CN106146542A

CN106146542A - 姜黄素硼酸衍生物,其制备方法和应用

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Publication number: CN106146542A
Application number: CN201510194415.1A
Authority: CN
Inventors: 李润涛; 白贺元; 韩利强; 葛泽梅; 王欣; 程铁明
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2015-04-23
Filing date: 2015-04-23
Publication date: 2016-11-23

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还涉及上述化合物的制备方法及其在制备作为19S蛋白酶体抑制剂的药物方面的用途。

Description

姜黄素硼酸衍生物,其制备方法和应用

技术领域

背景技术

19S蛋白酶体抑制剂的研究刚刚起步，截止目前，已经有多个化合物被证实有抑制19S蛋白酶体的作用，尤其是一类姜黄素衍生物-3，5-二(亚芳基)-4-哌啶酮结构，如化合物b-AP15(Nature Medicine 2011，17，1636-1641)。

在肽硼酸类蛋白酶体抑制剂的结构中，α-氨基硼酸(酯)是一个重要的活性结构片段，通过与蛋白酶体端基的丝氨酸羟基作用而对蛋白酶体产生抑制作用。

发明内容

本发明的发明人经过大量的实验研究，将3，5-二(亚芳基)-4-哌啶酮与α-氨基硼酸(酯)通过适当的连接臂结合起来，发现了一类具有抗肿瘤活性的新型姜黄素硼酸(酯)衍生物类化合物。

在本发明的第一方面，提供了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，R₁至R₁₀各自独立地选自于由氢、芳基、杂芳基、苯并、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、卤代烷基、卤素、硝基、亚硝基、硫烷基和甲硅烷基所组成的组，并且任选被独立选自于下组中的一个或多个基团进一步取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组。

R₁₁选自于由烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基所组成的组；

R₁₂和R₁₃各自独立地选自于由氢、烷基所组成的组；或者，R₁₂和R₁₃与它们所连接的-OBO-部分共同形成5-8元环状硼酸酯；

L表示或

n₁为选自于0-10的整数，R₁₄选自于由氢、芳基烷基、烷基、杂芳基烷基、所组成的组；n₂和n₃各自独立地为选自于1-10的整数。

在优选的实施方式中，通式(I)的定义满足以下限定条件(1)至(5)中的一项或多项：

(1)n₁为0-2的整数，优选n₁为0或1；任选n₂、n₃为1-3的整数，优选n₂＝n₃＝2。

(2)任选存在的取代基R₁-R₁₀为卤素，优选氟；

(3)任选存在的取代基R₁₁为烷基，更优选异丁基；

(4)任选存在的取代基R₁₂和R₁₃与它们所连接的-OBO-部分共同形成5_-8元环状硼酸酯，更优选频哪醇硼酸酯；

(5)任选存在的取代基R₁₄为芳基烷基，更优选苯乙基。

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：本发明第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体。

在本发明的第三方面，提供了制备本发明第一方面所述化合物的方法。

在本发明的第四方面，提供了本发明第一方面所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。

在优选的实施方式中，所述肿瘤选自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和上皮癌所组成的组。

具体实施方式

在本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。

本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。

本发明中使用的术语“烯基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。

本发明中使用的术语“环烯基”是指在上述环烷基基团中存在一个或多个双键的情况下所形成的基团。

本发明中使用的术语“炔基”是指在上述烷基基团中(除甲基外)存在一个或多个叁键的情况下所形成的基团。

本发明中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。

本发明中使用的术语“芳基”是指由至少6个碳原子组成的芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、萤蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亚苯基、基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四邻亚苯基、己芬基、并六苯基、蔻基、三亚萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、联苯基、联萘基。

本发明中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。

本发明中使用的术语“杂环基”是指由碳原子和独立选自N、O或S的杂原子组成的非芳香族3-15元环系，该环系可以是单环、双环或多环，也可以是稠环、桥环、螺环，并且可以任选地包含一个或多个双键。作为杂环基的非限制性实例，可以列举以下基团：氮杂基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧磷杂环戊基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。

本发明中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定义。

本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的烷基，其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。

本发明中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

本发明中使用的术语“苯并”是指苯环以两个相邻碳原子稠合至被取代的环状基团的两个相邻碳原子的情况。

在本发明中对取代基加以描述时，所使用的“任选”一词表示取代基可以存在，也可以不存在。例如，“五元杂芳环上任选存在的取代基”表示该五元杂芳环既可以是取代的，也可以是未取代的。

本发明中的药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物作为活性成分。此外，该药物组合物还可包含药学上可接受的载体，包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、渗透压调节剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意组合。

本发明的药物组合物可以制成任何形式的制剂，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软膏剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂、泡沫剂。根据给药途径，本发明的药物可以制成口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制剂、口腔含化制剂、皮下给药制剂、皮内给药制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、鼻内给药制剂、眼部给药制剂、硬膜外给药制剂或局部给药制剂。

本发明中的“癌症”包括本领域中已知的各种癌症，包括但不限于：肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或累色素瘤、脑癌、皮肤癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、生殖器官癌、甲状腺癌。

实施例

接下来，通过实施例对本发明进行进一步详细地说明，但本发明不仅限于这些实施例。

在以下实施例中，所有原料试剂均为市售化学纯或分析纯试剂，不经处理直接使用。其它相关实验仪器条件如下：

柱层析：青岛海洋化工厂硅胶200-300目。

熔点仪：X-4型显微熔点仪。

质谱仪：APEX IV型傅立叶变换高分辨质谱。

核磁共振仪：Bruker-400MHz

显色：碘、紫外。

本实施例中，都用到了中间体BHY，如下所示：

中间体BHY的制备：

3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮(DAP-1)

将4-哌啶酮盐酸盐一水合物(3.07g，20mmol)和对氟苯甲醛(5.08g，41mmol)加入20mL冰醋酸中，通入干燥的HCl气体，室温反应1h后反应体系由浑浊变澄清，继续同HCl气体2h，逐渐析出黄色固体，室温反应至24h。抽滤，得到黄色固体，加入25％W/V的K₂CO₃水溶液40mL和丙酮40mL，搅拌30min，抽滤，固体用水洗涤、干燥，得到黄色固体5.08g，收率82％，熔点：200-203℃。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.62-7.50(m，6H)，7.30(t，J＝8.7Hz，4H)，3.97(s，4H)，2.85(s，1H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)：δ188.00，162.69(d，J＝248.46Hz)，136.22，132.54(d，J＝8.08Hz)，133.06，131.94(d，J＝3.03Hz)，116.14(d，J＝22.22Hz)，47.92.

3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-酰氯(BHY)

首先，将三光气(2.23g，7.5mmol)加入20mL无水THF中。然后在冰浴下，缓慢滴入化合物DAP-1(3.11g，10mmol)和DIEA(3.9mL，22.5mmol)的无水THF混合泥浆，逐渐升至室温，搅拌反应24h。加入少量水淬灭，体系很快变澄清，减压蒸除THF，固体粗产物加水搅拌30min，抽滤、用水洗涤、干燥，得到黄色固体3.66g，收率98％，熔点：155-158℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.87(s，2H)，7.45-7.40(m，4H)，7.21-7.14(m，4H)，4.99(s，2H)，4.90(s，2H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ185.39，163.42(d，J＝252.50Hz)，148.54，138.23，137.65，132.54(d，J＝8.08Hz)，132.27(d，J＝9.09Hz)，130.33(d，J＝3.03Hz)，129.90，129.58，116.23(d，J＝22.22Hz)，49.07，46.82.

实施例1：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)-4-哌啶酮-1-酰胺

将化合物BHY(374mg，1mmol)溶于20mLDCM中，加入化合物B-1(250mg，1mmol)和DIEA(0.35mL，2mmol)，室温搅拌24h。反应液用水洗3次，饱和氯化钠溶液洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析得黄色颗粒状固体230mg，收率42％，熔点：178-181℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.78(s，2H)，7.43-7.34(m，4H)，7.20-7.14(m，4H)，5.00(s，1H)，4.63(s，4H)，2.64(m，1H)，1.28-1.24(m，2H)，1.16(m，1H)，1.10(d，J＝4HZ，12H)，0.83(m，3H)，0.78(m，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ185.91，163.37(d，J＝253.51Hz)，160.51，137.47，132.32(d，J＝9.09Hz)，130.36(d，J＝3.03Hz)，130.27，116.15(d，J＝22.22Hz)，80.19，46.06，40.86，26.11，25.07，24.96，23.46，21.68.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₁H₃₈BF₂N₂O₄(M+H)⁺551.28927，found：551.28925.

实施例2：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-2-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-2为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色泡沫状固体，收率39％，熔点：69-74℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.71(s，2H)，7.36-7.32(m，4H)，7.13-7.08(m，4H)，5.22(s，1H)，4.66-4.56(m，4H)，2.47(m，1H)，1.75(m，1H)，1.09(d，J＝4HZ，12H)，0.81(d，J＝8Hz，3H)，0.76(d， J＝4Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.05，163.28(d，J＝253.51Hz)，159.99，137.19，132.42(d，J＝8.08Hz)，130.51，130.48(d，J＝3.03Hz)，116.06(d，J＝21.21Hz)，80.80，45.16，29.64，25.26，25.07，20.68，19.42.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₀H₃₆BF₂N₂O₄(M+H)⁺537.27362，found：537.27426.

实施例3：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-2，2-二甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-3为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色泡沫状固体，收率40％，熔点：76-80℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.79(s，2H)，7.41-7.38(m，4H)，7.16-7.12(m，4H)，4.81(s，1H)，4.71-4.59(m，4H)，2.47(m，1H)，1.12(d，J＝8HZ，12H)，0.79(s，9H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.20，163.32(d，J＝253.51Hz)，159.78，137.10，132.37(d，J＝8.08Hz)，130.86，130.48(d，J＝4.04Hz)，116.09(d，J＝22.22Hz)，81.18，45.34，33.20，27.13，25.37，25.18.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₁H₃₈BF₂N₂O₄(M+H)⁺551.28927，found：551.28929.

实施例4：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-4为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色泡沫状固体，收率37％，熔点：81-85℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(s，2H)，7.38-7.35(m，4H)，7.15-7.11(m，4H)，5.52(s，1H)，4.62(s，4H)，2.56(m，1H)，1.34-1.23(m，2H)，1.19-1.13(m，2H)，1.09(d，J＝8HZ，12H)，0.85-0.81(t，J＝8.0Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ185.93，163.34(d，J＝253.51Hz)，160.45，137.43，132.47(d，J＝9.09Hz)，130.35(d，J＝3.03Hz)，130.21，116.12(d，J＝22.22Hz)，80.24，45.03，34.14，25.10，24.92，21.01，14.13.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₀H₃₆BF₂N₂O₄(M+H)⁺537.27362，found：537.27376.

实施例5：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-5为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色泡沫状固体，收率57％，熔点：78-82℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，2H)，7.39-7.35(m，4H)，7.16-7.11(m，4H)，5.26(s，1H)，4.63(s，4H)，2.50(m，1H)，1.57-1.26(m，2H)，1.09(d，J＝8HZ，12H)，0.82-0.78(t，J＝8.0Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ185.89，163.35(d，J＝253.51Hz)，160.42，137.45，132.37(d，J＝8.08Hz)，130.36(d，J＝4.04Hz)，130.17，116.13(d，J＝22.22Hz)，80.28，45.05，25.15，24.93，24.91，12.19.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₂₉H₃₄BF₂N₂O₄(M+H)⁺523.25797，found：523.25783.

实施例6：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-环己基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)甲基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-6为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色泡沫状固体，收率61％，熔点：80-84℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.73(s，2H)，7.37-7.34(m，4H)，7.14-7.09(m，4H)，5.11(s，1H)，4.61(s，4H)，2.47(m，1H)，1.70-1.50(m，5H)，1.21-1.14(m，4H)，1.09(d，J＝4HZ，12H)，0.81-0.75(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.17，163.29(d，J＝253.51Hz)，159.82，137.14，132.39(d，J＝9.09Hz)，130.66，130.42(d，J＝3.03Hz)，116.06(d，J＝22.22Hz)，80.93，45.15，39.46，31.06，29.83，26.50，26.25，25.22，25.12，24.83.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₃H₄₀BF₂N₂O₄(M+H)⁺577.30492，found：577.30474.

实施例7：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-3-苯基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-7为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色泡沫状固体，收率50％，熔点：77-82℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(s，2H)，7.36-7.33(m，4H)，7.19-7.13(m，8H)，6.99(m，1H)，4.76(s，1H)，4.51-4.37(m，4H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，2.53(m，1H)，1.96(m，1H)，1.70(m，1H)，1.10(d，J＝8HZ，12H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ185.82，163.39(d，J＝253.51Hz)，160.29，142.95，137.51，132.42(d，J＝8.08Hz)，130.32(d，J＝3.03Hz)，129.82，128.52，128.41，125.80，116.12(d，.J＝22.22Hz)， 80.03，44.71，35.21，33.30，25.19，24.99.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₅H₃₈BF₂N₂O₄(M+H)⁺599.28927，found：599.28861.

实施例8：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-2-苯基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)乙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

该目标化合物以B-8为原料，参照[实施例1]的合成方法制备，得到黄色颗粒状固体，收率34％，熔点：207-210℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.77(s，2H)，7.32-7.29(m，4H)，7.17-7.00(m，9H)，4.84(s，1H)，4.60-4.49(m，4H)，2.81(m，2H)，2.54(m，1H)，1.13(d，J＝4Hz，12H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ185.37，163.34(d，J＝253.51Hz)，160.51，141.45，137.71，132.24(d，J＝8.08Hz)，130.23(d，J＝3.03Hz)，129.72，128.54，128.52，125.93，116.12(d，J＝22.22Hz)，80.10，44.95，37.96，25.11，24.89.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₄H₃₆BF₂N₂O₄(M+H)⁺585.27362，found：585.27317.

实施例9：4-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-羰基)-N-((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基哌嗪-1-酰胺

Reagents and conditions：(a)1-boc-piperazine，DIEA，CH₂Cl₂；(b)(1)HCl/EA；(2)K₂CO₃/H₂O；(c)BTC，DIEA，THF；(d)B-1，DIEA，CH₂Cl₂.

1-叔丁氧羰基-4-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-羰基)哌嗪的制备：将BHY(1.12g，3mmol)与1-Boc-哌嗪(558mg，3mmol)加入30mL二氯甲烷中，加入DIEA(0.520mL，3mmol)，室温反应过夜，加蒸馏水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，柱层析得到黄色固体1.50g，收率95％，熔点：206-209℃。

3，5-二(4-氟亚芳基)-1-(哌嗪-1-羰基)哌啶-4-酮的制备：将1-叔丁氧羰基-4-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-羰基)哌嗪(1.50g，2.87mmol)溶入15mL乙酸乙酯中，加入2NHCl/EA溶液(6mL，12mmol)，很快析出大量固体，室温反应至完全。抽滤，用乙酸乙酯洗涤，将固体加入乙酸乙酯和碳酸钾水溶液的混合溶液中，搅拌2小时，分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，蒸馏水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固体1.05g，收率86％，熔点：190-192℃。

4-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-羰基)哌嗪-1-酰氯的制备：将三光气(527mg，1.77mmol)溶入20mL无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴入3，5-二(4-氟亚芳基)-1-(哌嗪-1-羰基)哌啶-4-酮(1.00g，2.36mmol)和DIEA(0.93mL，5.31mmol)的混合溶液，逐渐升至室温，反应过夜。加少量水淬灭反应，减压蒸除THF，加50mL蒸馏水搅拌30min，抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥，得到黄色固体1.05g，收率91％，熔点：178-182℃。

目标化合物的制备：将4-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-羰基)哌嗪-1-酰氯(486mg，1mmol)和化合物B-1(250mg，1mmol)加入30mL二氯甲烷中，加入DIEA(0.35mL，2mmol)，室温反应至完全。用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液各洗3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到黄色颗粒状固体约300mg，收率45％，熔点：225-228℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.84(s，2H)，7.43-7.40(m，4H)，7.19-7.15(m，4H)，5.09(s，1H)，4.51(s，4H)，3.08(s，8H)，2.66(m，1H)，1.39-1.32(m，3H)，1.17(s，12H)，0.90(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.19，163.30(d，J＝253.51Hz)，162.52，160.91，136.61，132.37(d，J＝8.08Hz)，131.46，130.64(d，J＝4.04Hz)，116.19(d，J＝22.22Hz)，79.81，48.24，45.68，43.11，41.05，26.30，25.26，25.06，23.70，21.62.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₆H₄₆BF₂N₄O₅(M+H)⁺663.35293，found：663.35257.

实施例10：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-(2-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

Reagents and conditions：(a)DIEA，CH₂Cl₂；(b)(1)NaOH/H₂O，THF；(2)HCl/H₂O；(c)B-1，EDC，HOBT，DIEA，CH₂Cl₂.

2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)乙酸甲酯的制备：将化合物BHY(748mg，2mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(251mg，2mmol)加入30mL二氯甲烷中，加入DIEA(0.69mL，4mmol)，室温反应24h。用蒸馏水、饱和氯化钠水溶液各洗3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到黄色固体682mg，收率80％，熔点181-184℃。

2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)乙酸的制备：将2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)乙酸甲酯(618mg，1.45mmol)溶入30mL四氢呋喃中，加入水(30mL)和氢氧化钠(68mg，1.7mmol)，室温反应0.5h反应完全，减压蒸除THF，缓慢地滴加HCl/H₂O，待有较多固体析出时，轻轻震荡反应瓶，使固体分散，反复上述操作至没有固体析出，然后静置过夜，抽滤，得到黄色固体约466mg，收率78％，熔点：176-178℃。

目标化合物的制备：将2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)乙酸(247mg，0.60mmol)加入40mL二氯甲烷中，加入HOBT(89mg，0.66mmol)，搅拌5分钟后加入EDC(138mg，0.72mmol)，30min后加入α-氨基硼酸B-1(150mg，0.60mmol)和DIEA(0.12mL，0.72mmol)，室温反应24h。用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液各洗3次，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得粗品，用很小极性的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液溶解该粗品，经硅胶抽滤，然后逐步增大乙酸乙酯的比例，洗去小极性的杂质，直至流出的液体呈黄色，开始收集，尽可能得多地收集纯的终产物，得黄色泡沫固体约149mg，收率41％，熔点：88-92℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.75(s，2H)，7.42-7.39(m，4H)，7.15-7.11(m，4H)，6.91(d，J＝4Hz，1H)，5.65(t，J＝4Hz，1H)，4.64(s，4H)，3.80(d，J＝8Hz，2H)，2.93(m，1H)，1.55(m，1H)，1.37(m，2H)，1.19(s，12H)，0.86(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.61，171.34，163.23(d，J＝252.50Hz)，156.89，136.55，132.50(d，J＝9.09Hz)，131.24，130.65(d，J＝4.04Hz)，116.08(d，J＝22.22Hz)，82.66，45.16，43.03，39.91，25.65，24.87，23.05，22.04.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₃H₄₁BF₂N₃O₅(M+H)⁺608.31073，found：608.30969.

实施例11：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-1-氧代-3-苯丙基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯的制备：以L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率78％，熔点：134-137℃。

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-苯基丙酸的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率82％，熔点：129-133℃。

目标化合物的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-苯基丙酸为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色泡沫固体，收率36％，熔点：82-86℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.78(s，2H)，7.42-7.38(m，4H)，7.21-7.08(m，9H)，6.12(d，J＝4Hz，1H)，5.01(d，J＝4Hz，1H)，4.61(m，4H)，4.46(m，1H)，2.94(m，3H)，1.40(m，1H)，1.31(m，2H)，1.23(s，12H)，0.82(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.48，172.25，163.35(d，J＝252.50Hz)，156.18，136.64，136.53，132.46(d，J＝8.08Hz)，131.21，130.65(d，J＝4.04Hz)，129.34，128.58，126.92，116.11(d，J＝22.22Hz)，82.87，54.45，45.27，39.66，38.22，25.46，24.92，24.86，23.05，21.89.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₄₀H₄₇BF₂N₃O₅(M+H)⁺698.35768，found：698.35625.

实施例12：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-4-甲基-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-1-氧代戊基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-4-甲基戊酸甲酯的制备：以L-亮氨酸甲酯盐酸盐为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率70％，熔点： 98-101℃。

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-4-甲基戊酸的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-4-甲基戊酸甲酯为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率95％，熔点：113-116℃。

目标化合物的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-4-甲基戊酸为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色泡沫固体，收率39％，熔点：84-87℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(s，2H)，7.45-7.41(m，4H)，7.19-7.15(m，4H)，6.48(d，J＝4Hz，1H)，4.74-4.56(m，5H)，4.22(m，1H)，2.98(m，1H)，1.46(m，2H)，1.35(m，4H)，1.21(d，J＝4Hz，12H)，0.88(m，6H)，0.82(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.69，173.78，163.26(d，J＝253.51Hz)，156.49，136.61，132.43(d，J＝9.09Hz)，131.47，130.64(d，J＝3.03Hz)，116.13(d，J＝22.22Hz)，82.58，51.47，45.36，40.72，39.73，25.73，24.98，24.85，24.49，23.05，22.72，22.22，22.08.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₇H₄₉BF₂N₃O₅(M+H)⁺664.37333，found：664.37224.

实施例13：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-3-甲基-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-1-氧代丁基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯的制备：以L-缬氨酸甲酯盐酸盐为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率72％，熔点：106-110℃。

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率87％，熔点：110-115℃。

目标化合物的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色泡沫固体，收率41％，熔点：87-90℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(s，2H)，7.45-7.41(m，4H)，7.17-7.13(m，4H)，6.09(d，J＝4Hz，1H)，4.94(d，J＝8Hz，1H)，4.76-4.58(m，4H)，4.00(m，1H)，3.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.57(m，1H)，1.40(m，2H)，1.21(d，J＝4Hz，12H)，0.88(m，6H)，0.82(d，J＝4Hz，3H)，0.71(d，J＝4Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.77，172.44，163.24(d，J＝252.50Hz)，156.67，136.54，132.40(d，J＝8.08Hz)，131.61，130.70(d，J＝3.03Hz)，116.06(d，J＝22.22Hz)，82.95，58.60，45.40，39.70，30.97，25.67，24.92，24.79，22.97，22.09，18.92，17.81.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₆H₄₇BF₂N₃O₅(M+H)⁺650.35768，found：650.35764.

实施例14：3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-3-(萘-2-基)-1-氧代丙基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯的制备：以L-萘丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率62％，熔点：145-150℃。

(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-(2-萘基)丙酸的制备：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色固体，收率91％，熔点：150-153℃。

目标化合物的合成：以(S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-甲酰胺基)-3-(2-萘基)丙酸为原料，参照[实施例10]的合成方法制备，得到黄色泡沫固体，收率33％，熔点：82-86℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.81-7.09(m，17H)，6.05(d，J＝4Hz，1H)，5.12(d，J＝8Hz，1H)，4.65-4.54(m，5H)，3.32-3.05(m，2H)，2.91(m，1H)，1.30(m，1H)，1.26(m，2H)，1.21(d，J＝4Hz，12H)，0.74(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.51，172.11，163.21(d，J＝252.50Hz)，156.18，136.62，134.07，133.41，132.41(d，J＝8.08Hz)，132.39，131.20，130.60(d，J＝4.04Hz)，128.29，128.13，127.63，127.36，126.19，125.78，116.06(d，J＝21.21Hz)，82.93，54.61，45.25，39.62，38.57，25.42，24.89，24，82，22.90，21.87.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₄₄H₄₉BF₂N₃O₅(M+H)⁺748.37333，found：748.37169.

实施例15：((R)-1-((S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-酰胺)-3-苯基丙酰胺)-3-甲基丁基)硼酸

Reagents and conditions：(a)diethanolamine，CH₃CN；(b)EA，HCl/H₂O.

目标化合物的制备：将实施例11(170mg，0.24mmol)溶入10mL乙腈中，搅拌下加入二乙醇胺(0.03mL，0.29mmoL)，室温反应24h，析出大量黄色固体，抽滤，用乙腈洗涤。将所得固体加入20mL乙酸乙酯中，加入10mL2N盐酸，室温反应3h，分液，有机层用饱和碳酸氢钠、蒸馏水、饱和氯化钠水溶液各洗3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体约70mg，收率61％，熔点：134-138℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.68(s，2H)，7.36-7.28(m，4H)，7.18-7.00(m，10H)，5.18(d，J＝4Hz，1H)，4.50(m，5H)，2.94(m，3H)，1.36(m，1H)，1.20(m，2H)，0.75(m，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ186.61，174.10，163.23(d，J＝253.51Hz)，156.39，136.60，136.04，132.53(d，J＝9.09Hz)，131.18，130.54(d，J＝3.03Hz)，129.22，128.57，127.01，116.08(d，J＝22.22Hz)，53.53，45.28，40.02，37.55，25.82，22.95，22.55.

HRMS(ESI⁺)Caled for：C₃₅H₃₇BF₂N₃O₄(M-OH+CH₂)⁺612.28452，found：612.28370.

试验列1

我们选取化合物BHY-1进行了细胞筛选，测试了该化合物对A549(人肺腺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)、95D(人肺癌细胞)的细胞毒性.

实验方法如下：

MTT法：96孔板每孔加入浓度为4-5×10⁴个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO₂培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO₂作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用全波长多功能酶标仪测570nm OD值，结果如下表1：

表1：

试验例2

我们选取HCT116细胞，检测15个化合物对HCT116细胞增殖的影响，将不同终浓度的药物作用于细胞，比较不同化合物对HCT116细胞的作用效果。

实验方法：

体外培养人结肠癌细胞株HCT116，当细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5min，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5×10⁴/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔100μl，放置细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养24h后，加入不同终浓度的待测药物，阴性对照组加入终浓度为0.5％DMSO，各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl，于37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO，37℃摇床振荡5min，492nm测吸光度(OD)。运用Prism Graphpad统计软件计算IC₅₀值，如表2：

表2：

Claims

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

L表示或

n₁为选自于0-10的整数，R₁₄选自于由氢、芳基烷基、烷基、杂芳基烷基所组成的组；n₂和n₃各自独立地为选自于1-10的整数。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，通式(I)的定义满足以下限定条件(1)至(5)中的一项或多项：

(1)n₁为0-2的整数，优选n1为0或1；任选n₂、n₃为1-3的整数，优选n₂＝n₃＝2。

(2)任选存在的取代基R₁-R₁₀为卤素，优选氟；

(3)任选存在的取代基R₁₁为烷基，更优选异丁基；

(4)任选存在的取代基R₁₂和R₁₃与它们所连接的-OBO-部分共同形成5-8元环状硼酸酯，更优选频哪醇硼酸酯；

(5)任选存在的取代基R₁₄为芳基烷基，更优选苯乙基。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述化合物选自于由下述化合物(1)至(15)所组成的组：

(1)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)-4-哌啶酮-1-酰胺；

(2)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-2-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺；

(3)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-2，2-二甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(4)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(5)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(6)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-环己基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)甲基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(7)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-3-苯基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(8)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((R)-2-苯基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)乙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(9)4-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-羰基)-N-((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基哌嗪-1-酰胺

(10)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-(2-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(11)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-1-氧代-3-苯丙基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(12)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-4-甲基-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-1-氧代戊基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(13)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-3-甲基-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-1-氧代丁基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺

(14)3，5-二(4-氟亚芳基)-N-((S)-1-(((R)-3-甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)丁基)氨基)-3-(萘-2-基)-1-氧代丙基-2-基)-4-哌啶酮-1-酰胺。

(15)((R)-1-((S)-2-(3，5-二(4-氟亚芳基)-4-哌啶酮-1-酰胺)-3-苯基丙酰胺)-3-甲基丁基)硼酸

4.一种药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体。

5.制备权利要求1-3中任一项所述化合物的方法。

6.权利要求1-3中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤的药物方面的用途。

7.如权利要求9所述的用途，所述肿瘤选自于由肺癌、肺腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和上皮癌所组成的组。