CN103450197B - 环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸,其合成,抗血栓作用和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)，公开了它们的合成方法，公开了它们的体外抗血小板聚集实验，进一步公开了它们在大鼠颈动静脉旁路插管血栓形成模型的抗血栓活性，因而本发明公开了它们在制备抗血栓剂中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)，涉及它们的合成方法，涉及它们的体外抗血小板聚集实验，进一步涉及它们在大鼠颈动静脉旁路插管血栓形成模型的抗血栓活性，因而本发明涉及它们在制备抗血栓剂中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。血栓患者体内的血栓有两种，一种是由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓，另一种是由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。
血小板被激活时糖蛋白IIb/IIIa外化，与纤维蛋白原结合，使血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成血栓。目前知道的抗血栓剂，基本都是抑制由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓。
P-选择素以溶解型P-选择素和不溶型P-选择素两种形态存在。在血小板活化状态下，不溶型P-选择素从血小板内膜层快速移动到活化的血小板的表面表达并被切割为溶解型P-选择素进入血液循环。溶解型P-选择素介导形成大量稳定的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。选择性地抑制这种血栓形成是临床血栓治疗的重要目标之一。虽然抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素被认为是是设计抗血栓药物的重要靶点，但是目前几乎没有抗血栓化合物与这个靶点相关联。这种状况使得发明人把寻找抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素的化合物作为重要研究方向。在合理设计和广泛的筛选结果的支持下，结构式II代表的环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酸被确定为先导化合物之一。实验研究表明，在10-8M浓度下它能够使大鼠活化的血小板表达P-选择素的量从210.55±2.98ng/ml降低到120.00±4.14ng/ml(p＜0.001)。
按照咔氨基酸修饰啉-3-甲酸的经验，发明人认识到用氨基酸修饰环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚二酮乙酸，会产生一些剂量非常低的优秀的抗血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓的化合物。根据这些认识，发明人提出了与环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸相关的发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)。
本发明的第二个内容是提供通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸的制备方法，该方法包括：
(1)将L-色氨酸在浓硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与DCC缩合，生成2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮；
(3)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮与溴乙酸乙酯缩合，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯；
(4)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯皂化，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸；
(5)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸与HCl·AA-OBzl(AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)缩合，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰-AA-OBzl(AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)；
(6)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰-AA-OBzl氢解，得到通式I的2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰-AA(AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)。
本发明的第三个内容是提供通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸的体外抗血小板聚集活性。
本发明的第四个内容是提供通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸在大鼠颈动静脉旁路插管血栓形成模型上的抗血栓活性。
本发明的第五阐述式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸在制备抗血栓剂中的应用。
附图说明
图1环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸的合成路线。i)乙醛，浓硫酸，水；ii)DCC，DMSO，M.W.；iii)BrCH2CO2C2H5，丙酮，K2CO3；iv)NaOH/THF，0℃；v)EDC，HOBt，NMM，CH2Cl2；vi)NaOH/CH3OH，CH2Cl2，0℃.AA代表Val，Leu，Ile，Gly，Trp，Glu，Met，Phe，Lys，Tyr。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
搅拌中先向25ml硫酸(1N)加入5g(24.5mmol)L-色氨酸，再滴加75ml去离子水和4ml(45.6mmol)甲醛溶液(38％)，反应液很快变澄清，大约5分钟析出大量固体。反应6小时后滴入8ml浓氨水，调节pH至7。反应液静置过夜，抽滤，滤饼用5ml冷水洗，得4.1g(77％)标题化合物，为类白色粉末。Mp 280～282℃.EI-MS 217[M+H]+.(c＝0.5，CH3OH∶HCl(1N)＝1∶1，v/v).1H-NMR(500M，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.99(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，4.30(m，2H)；3.69(dd，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，2.83(ddd，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz，J＝2.4Hz，1H).
实施例2 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(2)
将0.554g(2.20mmol)3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)溶于15ml无水DMSO并置于茄形瓶中，冰浴条件下，将1.057g(5.13mmol)DCC溶于10ml无水DMSO后，滴入以上体系中。滴加完毕后将反应液转入微波反应罐中，微波70℃反应6h。反应结束后，冷却，反应液加水，水层用氯仿萃取3次，有机层合并，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.433g(50％)黄色粉末标题化合物B。Mp：228-230℃；EI-MS：323.4[M]+，346.3[M+Na]+；(c＝0.44，CHCl3∶CH3OH 1∶1(v/v))；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.03(s，1H)，7.49(d，J＝8.0HZ，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.5Hz，J＝16.0Hz，1H，)，7.14(t，J＝6.0Hz，1H)，5.09(d，J＝15.5Hz，1H)，4.39(d，J＝16.0，1H)，4.19(q，J＝5.5Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.38(dd，J＝5.7，J＝15.4HZ，1H)，2.72(m，1H)，2.17(m，2H)，1.53(m，8H).
实施例3 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯(3)
将1.84g(5.70mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮(2)溶于20ml丙酮中，加入2.36g(24mmol)碳酸钾及1.3ml(11.4mmol)溴乙酸乙酯回流反应过夜。反应结束，体系用200ml乙酸乙酯稀释，酯层用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2.33g(99％)标题化合物，为淡黄色油状物。ESI-MS(m/z)410[M+H]+.1HNMR(500M，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，2H)，7.15(m，1H)，5.07(d，J＝15.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.34(d，J＝12.0Hz，1H)，4.14(q，J＝5.5Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.38(dd，J＝5.5Hz，J＝15.5Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.18(m，2H)，1.78(m，3H)，1.38(m，7H).
实施例4 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)
将2.33g(5.69mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯(3)溶于60ml四氢呋喃中，冰浴下滴加15ml NaOH溶液(1N)，室温反应。TLC监测至3消失终止反应。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残留物加乙酸乙酯稀释，用稀盐酸酸化，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)纯化，得到2.01g(93％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/z)380[M-H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝6.6Hz，2H)，7.15(m，1H)，5.07(d，J＝15.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.34(d，J＝12Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.97(m，1H)，3.38(m，1H)，2.78(m，1H)，2.18(m，2H)，1.54(m，10H).
实施例5 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰异亮氨酸苄酯(5a)
冰浴下用20ml无水DMF将407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)溶解，置于冰浴，加入207mg(1.08mol)EDC及380mg(1.08mmol)HOBT，搅拌30分钟后，滴入500mg(1.17mmol)异亮氨酸苄酯和0.6ml氮甲基吗啉的DMF溶液。滴加完毕后，反应液于冰浴反应1小时后，再转为室温反应20小时。反应结束后，加二氯甲烷稀释，加水和稀盐酸洗涤，水层用二氯甲烷萃取三次，有机层合并，水洗，干燥，减压浓缩，残留物柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，得到335mg(49％)标题化合物。(c＝0.5，CH3OH).Mp 63.4-65.4℃.ESI-MS(m/z)585[M+H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.57(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(m，5H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，5.70(dd，，J＝9.6Hz，J＝18.0Hz，2H)，5.02(m，1H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.68(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)，0.82(m，6H).
实施例6 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰亮氨酸苄酯(5b)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和500mg(1.17mmol)亮氨酸苄酯得到370mg(54％)标题化合物，为无色固体。Mp 55-56℃.[α]D 25＝-13.8(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)585[M+H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(m，6H)，7.09(m，1H)，5.57(m，2H)，5.09(m，3H)，4.62(m，2H)，4.27(m，1H)，3.99(m，2H)，3.41(m，1H)，2.79(m，1H)，2.17(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)，0.80(m，6H)。
实施例7 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰谷氨酸苄酯(5c)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和298mg(1.1mmol)谷氨酸单苄酯得到403mg(61％)标题化合物，为无色固体。Mp：66-67℃.[α]D 25＝-9.8(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)601[M+H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.42(m，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(m，J＝7.5Hz，3H)，7.34(m，5H)，7.22(m，1H)，6.30(dd，1H，J＝8.7，16.4)，5.02(d，J＝16.4Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.40(s，1H)，4.34(d，J＝12.0，1H)，4.14(q，J＝5.5HZ，1H)，3.97(m，1H)，3.38(dd，J＝5.5，J＝15.5HZ，1H)，2.78(m，1H)，2.18(m，4H)，1.53(m，10H)。
实施例8 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰色氨酸苄酯(5d)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和369mg(1.10mmol)色氨酸单苄酯得到413mg(57％)标题化合物，为无色固体。Mp 75-77℃.[α]D 25＝34.8(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)658[M+H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)δ/ppm＝8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(m，5H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.70(s，1H)，5.02(m，2H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H).
实施例9 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰酪氨酸苄酯(5e)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和344mg(1.10mmol)酪氨酸苄酯得到370mg(53％)标题化合物，为无色固体。Mp：84-86℃.[α]D 25＝16.48(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)634[M+H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)δ/ppm＝7.80(m，1H)，7.53(m，2H)，7.37(m，4H)，7.29(m，3H)，7.21(m，2H)，6.64(m，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.17(s，1H)，5.08(d，J＝9.5Hz，2H)，4.87(m，1H)，4.74(s，2H)，4.34(d，J＝12.0，1H)，4.14(m，1H)，3.97(m，1H)，3.33(m，1H)，3.11(m，1H)，2.80(m，2H)，2.78(m，1H)，2.18(m，2H)，1.78(m，5H)，1.24(m，5H).
实施例10 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰甲硫氨酸苄酯(5f)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和309mg(1.12mmol)甲硫氨酸苄酯得到371mg(55％)标题化合物，为无色固体。Mp：77.4-79.2℃；[α]D 25＝-19.18(c＝0.6，CH3OH)；ESI-MS(m/z)：603.2[M+H]-；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝12.85(s，1H)，8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，6.53(m，2H)，5.02(m，1H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，5H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H).
实施例11 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰苯丙氨酸苄酯(5g)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和329mg(1.12mmol)苯丙氨酸苄酯得到423mg(61％)标题化合物，为无色固体。Mp 62-64℃.[α]D 25＝31.40(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)619[M+H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)δ/ppm＝8.34(m，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，5H)，7.33(m，3H)，7.27(m，5H)，7.22(m，1H)，5.20(m，2H)，4.74(s，2H)，4.34(d，J＝12.0Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.97(m，1H)，3.38(m，1H)，2.78(m，1H)，2.18(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H).
实施例12 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰丝氨酸苄酯(5h)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和254mg(1.10mmol)丝氨酸苄酯得到320mg(52％)标题化合物，为无色固体。Mp 77-79℃.[α]D 25＝-9.5(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)559[M+H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，5.66(m，2H)，5.02(m，1H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)。
实施例13 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b ]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰缬氨酸苄酯(5i)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和268mg(1.10mmol)缬氨酸苄酯得到295mg(47％)标题化合物，为无色固体。Mp 60-61℃.[α]D 25＝-10.31(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)571[M+H]-.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ/ppm＝8.55(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(m，5H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.95(m，3H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝7.3Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，2.02(s，1H)，1.80(d，J＝13.0Hz，3H)，1.65(t，J＝13.7Hz，3H)，1.44(m，1H)，1.25(m，6H)，0.86(m，6H)。
实施例14 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰甘氨酸苄酯(5j)
按照实施例5的方法，从407mg(1.06mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸(4)和221mg(1.10mmol)甘氨酸苄酯得到355mg(61％)标题化合物，为无色固体。Mp 63-65℃.[α]D 25＝-4.3(c＝0.6，CH3OH).ESI-MS(m/z)529[M+H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝12.80(s，1H)，8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，5.49(m，2H)，5.02(m，1H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，2.02(s，1H)，1.80(d，J＝13.0Hz，3H)，1.65(t，J＝13.7Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.25(m，6H)，0.86(m，6H)。
实施例15 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰异亮氨酸(6a)
将408mg(0.70mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰异亮氨酸苄酯(5a)溶于4ml甲醇中，然后加入15mg Pd/C(10％)，再连接一个氢气袋，室温反应5小时。反应结束后，抽滤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)得到286mg(83％)标题化合物，为无色固体。Mp 160-162℃.(c＝0.1，CH3OH)。ESI-MS(m/z)493[M-H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)δ/ppm＝12.85(s，1H)，8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4，1H)，7.05(t，J＝7.4，1H)，5.02(m，1H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(dd，J＝5.5，J＝15.5Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)。
实施例16 制备2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰亮氨酸(6b)
按照实施例15的方法，从382mg(0.65mmol)2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰亮氨酸苄酯(5b)得到301mg(93％)标题化合物，为淡黄色固体.Mp 145-146℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)493[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝12.87(s，1H)，8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.91(s，1H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝1.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，5H)，1.28(m，4H)0.85(m，3H)，0.81(m，3H)。
实施例17 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰谷氨酸(6c)
按照实施例15的方法，从362mg(0.62mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰谷氨酸苄酯(5c)得到279mg(91％)标题化合物，为淡黄色固体.Mp 162-163℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)493[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝12.83(s，2H)，8.53(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，5.02(d，J＝16.4Hz，1H)，4.87(m，2H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.19(m，J＝6.0Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.27(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)，1.66(m，4H)，1.30(m，4H)，1.18(m，2H).
实施例18 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰色氨酸(6d)
按照实施例15的方法，从390mg(0.59mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰色氨酸苄酯(5d)得到292mg(87％)标题化合物，为淡黄色固体.Mp 153-154℃.(c＝0.1，CH3OH)；ESI-MS(m/z)662[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝10.85(s，1H)，9.60(m，1H)，8.48(m，1H)，7.50(m，2H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，7.09(m，4H)，6.95(m，1H)，4.93(d，J＝16.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.40(s，1H)，4.23(m，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，2H)，2.69(m，1H)，2.07(m，3H)，1.80(m，2H)，1.67(m，3H)，1.32(m，3H)，1.16(m，2H)。
实施例19 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰酪氨酸(6e)
按照实施例15的方法，从382mg(0.60mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰酪氨酸苄酯(5e)得到288mg(88％)标题化合物，为淡黄色固体.Mp 177-179℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)543[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.80(s，1H)，8.85(m，1H)，7.52(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，7.01(m，2H)，6.65(m，2H)，5.30(s，1H)，5.02(m，1H)，4.91(m，2H)，4.40(s，1H)，4.34(m，2H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝12.1Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)。
实施例20 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰甲硫氨酸(6f)
将367mg(0.61mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰甲硫氨酸苄酯(5f)用20ml CH3OH溶解，冰浴下加入1ml NaOH水溶液(1N)，反应2小时，用稀盐酸调pH 7，减压浓缩，残留物干法柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)得到278mg(89％)标题化合物，为淡黄色固体.Mp 150-151℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)511[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.75(m，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(t，1H，J＝7.7)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，5.17(m，1H)，5.07(m，2H)，4.50(m，3H)，4.83(d，J＝16.4Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.23(t，J＝7.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.24(dd，J＝5.5，J＝15.5Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.07(m，2H)，2.02(s，1H)，1.80(d，3H，J＝13.0)，1.65(t，J＝13.7Hz，3H)，1.44(m，1H)，1.25(m，6H)，0.86(m，6H)。
实施例21 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰苯丙氨酸(6g)
按照实施例15的方法，从400mg(0.69mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰苯丙氨酸苄酯(5g)得到308mg(91％)标题化合物，为淡黄色固体.Mp 151-152℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)493[M-H]-.1HNMR(500M，DMSO-d6)δ/ppm＝12.35(s，1H)，8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，4.95(m，1H)，4.83(m，2H)，4.45(s，1H)，4.31(m，1H)，4.20(d，J＝16.3Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.67(m，1H)，2.09(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)。
实施例22 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰丝氨酸(6h)
按照实施例15的方法，从187mg(0.34mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰丝氨酸苄酯(5h)得到108mg(69％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp 163-164℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)467[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝8.70(s，1H)，8.08(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.05(m，1H)，4.99(m，2H)，4.34(m，3H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.61(m，1H)，3.24(m，1H)，2.07(m，2H)，1.76(m，5H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)。
实施例23 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰缬氨酸(6i)
按照实施例15的方法，从227mg(0.40mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰缬氨酸苄酯(5i)得到170mg(89％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp 147-148℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)479[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝12.74(s，1H)，8.57(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(t，J＝7.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，4.93(m，3H)，4.40(s，1H)，4.34(m，1H)，4.20(m，1H)，3.84(m，1H)，3.24(m，1H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.65(m，3H)，1.30(m，3H)，1.16(m，2H)，0.86(m，6H)。
实施例24 制备2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰甘氨酸苄酯(6j)
按照实施例15的方法，从202mg(0.36mmol)2-环己基-5，6，11，11a四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰甘氨酸苄酯(5j)得到146mg(86％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp 142-143℃.(c＝0.1，CH3OH).ESI-MS(m/z)437[M-H]-.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝12.55(s，1H)，8.58(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(m，2H)，4.96(m，3H)，4.34(m，2H)，3.84(m，3H)，2.07(m，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.65(m，3H)，1.30(m，3H)，1.15(m，2H)。
试验例2 化合物2，4和6a-j的口服抗血栓活性
实验前将6a-j配成0.33nmol/l生理盐水溶液(加入少量的吐温80润湿助溶)，用于体内的剂量为1nmol/kg。4配成0.33nmol/l生理盐水溶液(加入少量的吐温80润湿助溶)，用于体内的剂量为10nmol/kg。阳性药Asprin配成10g/l生理盐水溶液，即55.5mmol/l的浓度，用于体内的剂量为167mmol/kg。空白对照为生理盐水，抗凝剂为肝素钠2.4mg/ml生理盐水溶液。将雄性SD大鼠随机分组，n＝12，以(3ml/kg)给大鼠灌胃，30分钟后，用乌拉坦(20g/100ml，7ml/kg)，麻醉后，分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉。15min后取出附有血栓的丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的离心管中，精确称重并记录。减重法计算出血栓的湿重。并记录湿重。每个化合物给予10只大鼠。统计各组的血栓湿重并做t检验。结果表明1nmol/kg剂量下6a-j有良好的抗血栓活性(表1)。
表1 化合物2，4和6a-j的口服抗血栓活性
n＝10，血栓湿重用表示；a)与生理盐水比p＜0.01；b)与生理盐水和2比p＜0.01；c)与生理盐水比p＜0.01，与2比p＜0.05。
Claims (3)
1.通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸，式中AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基，
2.制备权利要求1所述通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸的方法，该方法包括：
(1)将L-色氨酸在浓硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与DCC缩合，生成2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮；
(3)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮与溴乙酸乙酯缩合，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯；
(4)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯皂化，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸；
(5)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸与HCl·AA-OBzl缩合，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰-AA-OBzl；
(6)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰-AA-OBzl氢解，得到通式I的2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酰-AA。
3.权利要求1所述的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸在制备抗血栓药物中的应用。
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