CN101497614A - 1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’,4’:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯及其制备和应用 - Google Patents
1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’,4’:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有舒血管活性的通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，其中，R为－CH(CH3)CH2CH3、－CH(CH3)2、－CH2CH(CH3) 2、－CH3、H、－CH2C6H5、－CH2C6H4－OH－p、吲哚－5－基亚甲基、咪唑－4－基亚甲基、－CH2CH2SCH3、－CH2CO2CH3、－CH2CH2CO2CH3、－CH2OH、－CH(OH)CH3、－CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、－CH2CONH2或－CH2CH2CONH2。
Description
技术领域
本发明涉及具有舒血管活性的1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯或其药物可接受的盐，以及其制备和在作为血管舒张剂的应用。
背景技术
血管痉挛是包括血栓、血管狭窄、高血压、偏头痛和肌体局部供血不足等多种疾病的重要病因。
寻找新型血管舒张剂是新药研究和开发的热点之一。发明人在吲哚类药物研究中发发现，1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚环是血管舒张药效团，可以作为一种血管舒张剂的母核结构。发明人由此提出了本发明的化合物，并经试验验证其确实具有舒血管活性，可以用作血管舒张剂。
发明内容
本发明提供了具有以下通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐
其中，R为-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH3、H、-CH2C6H5、-CH2C6H4-OH-p、吲哚-5-基亚甲基、咪唑-4-基亚甲基、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。
本发明还提供了上述通式(I)的化合物的制备方法，该方法可以以已知的化合物作为原料来进行。
本发明制备通式(I)的化合物的方法包括：通过已知化合物3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸(以下路线图中的式IV化合物)与氨基酸甲酯(以下路线图中的式III化合物)进行偶联得到3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯(式II化合物)，参见以下路线图中的步骤iii，缩合反应可以通过常规方法进行，例如可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N甲基吗啉(NMM)存在下进行；然后式II化合物脱去Boc保护基后与再与丙酮环合即得到通式(I)的化合物。所述脱去Boc保护基的反应可以用常规方法进行，例如用用氯化氢/乙酸乙酯溶液进行。所述与丙酮环合优选在PH9左右下进行。
其中，作为原料的式IV的3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸化合物也可以从已知化合物来制备得到，例如，通过在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸、然后3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸再与Boc2O反应来制得3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸(式IV化合物)。
作为本发明制备方法的一个优选实施方式，提供包括以下步骤的优选方法：
(1)在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Boc2O反应制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(3)3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸甲酯偶联制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；
(4)用氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)脱3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯的Boc基，制备3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；
(5)在大约pH9下将3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯与丙酮环合制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯。
上述优选方法参照以下线路图A进行说明：
其中，各步反应的具体条件为：i)稀硫酸、甲醛；ii)(Boc)2O、DCC；iii)DCC、HOBt、NMM；iv)4N HCl/EtOAc、甲醇、丙酮、三乙胺。
本发明提供的1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯化合物或其药学可接受的盐，具有良好的舒血管活性，可以用作血管舒张剂。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述通式(I)的1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯化合物或其药学可接受的盐，还含有药物可接受的载体和/或赋形剂。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步描述本发明，本发明的特点和有点会随着这些描述而更清楚。但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
制备实施例
实施例1 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的制备
1)制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸
将400ml水置于500ml的圆底烧瓶中，缓慢加入0.2ml浓硫酸。往得到的稀硫酸水溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸并超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml浓度为35％的甲醛溶液。反应混合物室温搅拌6小时，薄层层析监测到L-色氨酸消失，终止反应。往反应溶液中缓慢滴加浓氨水，调节反应混合物至pH 6，静置半小时。经减压滤出的缩生成沉淀用水洗涤，将滤出的无色固体平铺于培养皿，置于柜子中空气干燥后得S-咔啉羧酸，为无色固体5.05g(95.4％)。
Mp 280-282℃；EI/MS：217[M+H]+；IR(KBr)：3450，3200，3000，2950，2850，1700，1601，1452，1070，900cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.99(s，1H)，9.89(s，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.5Hz，J＝5.0Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，2.91(d，J＝10.5Hz，2H)，2.86(s，1H)。
元素分析：C12H12N2O2：理论值C 66.65，H，5.59，N 12.96；实测值C 66.45，H5.72，N 12.79。
2)制备N-Boc-S-咔啉羧酸
将4.0g(18.5mmol)S-咔啉羧酸悬浮于40ml DMF中。在冰浴中、搅拌下往该悬浮液中加入5.2g(23.9mmol)Boc2O。加三乙胺将反应混合物的pH值调至10，反应混合物在室温搅拌48小时，薄层层析监测至S-咔啉羧酸消失，终止反应。将反应液倒入表面皿，在风扇下吹约24小时至干。将吹干的油状物用200ml乙酸乙酯溶解，然后置于250ml分液漏斗中，用KHSO4(5％)水溶液洗涤(20ml×3)。分出合并的乙酸乙酯层，在250ml三角瓶中加入无水硫酸钠干燥0.5h，常压过滤。滤液减压浓缩至干，析出白色固体。得到的白色固体中加入氯仿，减压过滤，得到N-Boc-S-咔啉羧酸，为无色固体4.50g(76.9％)。
Mp165-170℃；TOF/MS：317[M+H]+339[M+Na]+，355[M+K]；IR(KBr)：3452，3205，3001，2952，2848，1705，1645，1600，1450，1072，901cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.873(s，1H)，9.862(s，1H)，7.325(t，J＝7.6Hz，1H)，7.214(t，J＝7.9Hz，1H)，7.006(d，J＝7.9Hz，1H)，6.844(t，J＝7.6Hz，1H)，4.841(t，J＝5.0Hz，1H)，4.202(dd，J＝10.2Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.980(dd，J＝10.2Hz，J＝3.2Hz，1H)，2.933(d，J＝10.2Hz，2H)，1.462(s，9H)。
元素分析：C17H20N2O4：理论值C 64.54，H，6.37，N 8.86；实测值C 64.41，H 6.25，N 8.74。
3)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯
在冰浴冷却下往置于150ml烧瓶中的由1.20g(6.61mmol)盐酸L-异亮氨酸甲酯、2.00g(6.33mmol)N-Boc-S-咔啉羧酸、0.90g(6.67mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和1.20g(6.61mmol)HCl·Ile-OMe与70ml THF构成的溶液中滴入1.70g(8.33mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)和5ml THF构成的溶液。往得到的溶液通过滴入N甲基吗啉(NMM)与THF的溶液调pH值到8。反应混合物在0℃搅拌2小时后抽滤，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用150ml乙酸乙酯溶解，置于250ml分液漏斗中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、5％硫酸氢钾水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)和饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到2.70g(99％)目标化合物，为无色固体。
IR(KBr)：3445，3203，3006，2953，2842，1727，1644，1607，1452，1394，1372，1062，900cm-1；ESI+-MS(m/e)444[M+H]+；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.045(s，1H)，7.965(s，1H)，7.293(t，J＝7.4Hz，1H)，7.214(t，J＝7.4Hz，1H)，7.007(d，J＝7.4Hz，1H)，6.895(d，J＝7.4Hz，1H)，4.842(t，J＝5.4Hz，1H)，4.425(d，J＝5.4Hz，1H)，4.226(dd，J＝10.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.039(dd，J＝10.2Hz，J＝3.7Hz，1H)，3.622(s，3H)，2.953(d，J＝6.7Hz，2H)，2.877(m，J＝6.0Hz，1H)，1.473(s，9H)，1.350(m，J＝5.4Hz，2H)，1.053(d，J＝5.4Hz，3H)，1.001(t，J＝5.4Hz，3H)。
元素分析：C24H33N3O5：理论值C 64.99，H7.50，N 9.47；实测值C 65.13，H7.61，N 9.33。
4)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯
将2.0g(4.51mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯置于100ml茄形瓶中并用8ml乙酸乙酯溶解。在冰浴下往得到的溶液中缓慢滴入16ml 4N HCl/EtOAc。反应混合物在0℃搅拌1.5小时后减压浓缩至干。残留物溶于60ml甲醇和20ml丙酮的混合溶剂中，用三乙胺调整pH值到9，避光反应7-10天，薄层层析监测至N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯消失，终止反应。反应混合物减压浓缩至干，残留物用200ml乙酸乙酯溶解，溶液置于250ml分液漏斗中并用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤(30ml×8)。洗涤后的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，0.5h后过滤。滤液减压浓缩至干。残留物用5ml甲醇溶解、静置、滤出0.8g(46％)目标化合物，为淡黄色固体。
ESI+-MS(m/e)384[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHzδ＝8.100(s，1H)，7.425(t，J＝7.5Hz，1H)，7.252(t，J＝7.5Hz，1H)，7.093(d，J＝7.5Hz，1H)，7.060(d，J＝7.5Hz，1H)，4.391(t，J＝6.6Hz，1H)，3.914(t，J＝6.6Hz，1H)，3.763(dd，J＝10.5Hz，J＝4.2Hz，2H)，3.666(s，3H)，2.931(m，J＝6.2Hz，1H)，2.725(d，J＝6.6Hz，2H)，1.489(m，J＝6.0Hz，2H)，1.440(s，3H)，1.209(s，3H)，0.922(d，J＝6.6Hz，3H)，0.853(t，J＝6.6Hz，3H)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝171.911，171.243，136.257，131.082，127.109，121.612，119.519，118.076，110.749，108.013，78.953，60.665，57.410，52.135，41.569，33.937，25.457，24.929，23.883，18.657，16.391，11.207。
元素分析：C22H29N3O3：理论值C 68.90，H 7.62，N 10.96；实测值C68.77，H 7.53，N 10.96。
实施例2 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-异丙基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-缬氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由2.00g(6.33mmol)盐酸L-缬氨酸甲酯制得2.65g(97.5％)目标化合物，为无色固体。
Mp 138-140℃；ESI/MS 430[M+H]+.IR(KBr)：3443，3202，3001，2951，2845，1729，1648，1602，1450，1392，1370，1067，902cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.043(s，1H)，7.962(s，1H)，7.295(t，J＝7.4Hz，1H)，7.211(t，J＝7.7Hz，1H)，7.004(d，J＝7.7Hz，1H)，6.892(d，J＝7.4Hz，1H)，4.840(t，J＝5.4Hz，1H)，4.423(d，J＝5.4Hz，1H)，4.225(dd，J＝10.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.037(dd，J＝10.2Hz，J＝3.7Hz，1H)，3.626(s，3H)，3.103(m，J＝5.4Hz，1H)，2.951(d，J＝6.7Hz，2H)，1.474(s，9H)，1.053(d，J＝5.4Hz，6H)。
元素分析：C23H31N3O5：理论值C 64.32，H 7.27，N 9.78；实测值C 64.43，H7.09，N 9.67。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-异丙基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.66mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-缬氨酸甲酯制得0.96g(56％)目标化合物，为无色固体。
ESI+-MS(m/e)370[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.251(s，1H)，7.503(t，J＝7.5Hz，1H)，7.313(t，J＝7.5Hz，1H)，7.127(d，J＝7.5Hz，1H)，7.102(d，J＝7.5Hz，1H)，3.981(d，J＝6.5Hz，1H)，3.844(t，J＝5.5Hz，1H)，3.735(s，3H)，3.477(dd，J＝4.5Hz，J＝10.8Hz，1H)，3.194(dd，J＝4.5Hz，J＝10.8Hz，1H)，2.951(m，J＝5.5Hz，1H)，2.726(d，J＝5.5Hz，2H)，1.505(s，3H)，1.442(s，3H)，1.206(m，J＝6.6Hz，3H)，0.999(m，J＝6.6Hz，3H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝172.637，170.185，136.249，130.974，127.175，121.736，119.650，118.183，110.700，108.326，78.846，61.728，57.393，52.193，41.652，33.937，27.773，23.899，20.504，19.828，18.814。
元素分析：C21H27N3O3：理论值C 68.27，H 7.37，N 11.37；实测值C68.14，H 7.25，N 11.23。
实施例3 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-(2’-甲基丙基)乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.20g(6.61mmol)盐酸L-亮氨酸甲酯制得2.78g(99.2％)目标化合物，为无色固体。
IR(KBr)：3443，3205，3002，2954，2845，1724，1642，1605，1455，1392，1370，1065，903cm-1；ESI+-MS(m/e)444[M+H]+；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.043(s，1H)，7.962(s，1H)，7.291(t，J＝7.4Hz，1H)，7.212(t，J＝7.4Hz，1H)，7.004(d，J＝7.4Hz，1H)，6.891(d，J＝7.4Hz，1H)，4.840(t，J＝5.4Hz，1H)，4.422(d，J＝5.4Hz，1H)，4.224(dd，J＝10.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.036(dd，J＝10.2Hz，J＝3.7Hz，1H)，3.625(s，3H)，2.950(d，J＝6.7Hz，2H)，1.877(d，J＝6.0Hz，2H)，1.473(s，9H)，1.852(m，J＝5.4Hz，1H)，1.055(d，J＝5.4Hz，6H)。
元素分析：C24H33N3O5：理论值C 64.99，H 7.50，N 9.47；实测值C 65.15，H7.63，N 9.60。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(2’-甲基丙基)乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.51mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-亮氨酸甲酯制得1.14g(65％)目标化合物，为无色固体。
Mp 204-206℃；ESI+-MS(m/e)384[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.503(s，1H)，7.434(t，J＝7.2Hz，1H)，7.254(d，J＝7.2Hz，1H)，7.064(d，J＝7.2Hz，1H)，7.007(d，J＝7.2Hz，1H)，4.438(t，J＝4.9Hz，1H)，3.997(t，J＝5.2Hz，1H)，3.664(s，3H)，3.430(dd，J＝4.2Hz，J＝10.5Hz，1H)，3.089(dd，J＝4.2Hz，J＝10.5Hz，1H)，2.734(d，J＝5.2Hz，2H)，2.189(m，J＝4.9Hz，2H)，1.888(m，J＝4.9Hz，1H)，1.432(s，3H)，1.273(s，3H)，0.921(d，J＝4.9Hz，6H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝171.647，171.342，136.266，131.123，127.159，121.637，119.535，118.093，110.758，108.087，78.475，57.360，52.852，52.465，41.668，39.064，25.210，25.061，23.611，22.473，22.374，19.787。
元素分析：C22H29N3O3：理论值C 68.90，H 7.62，N 10.96；实测值C68.79，H 7.75，N 11.17。
实施例4 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-甲基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-丙氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.20g(6.61mmol)盐酸L-丙氨酸甲酯制得2.43g(95.6％)目标化合物，为无色固体。
Mp 144-146℃；ESI/MS 402[M+H]+；IR(KBr)：3451，3011，2949，2847，1730，1604，1450，1392，1370，1066，897cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.891(s，1H)，7.980(s，1H)，7.323(t，J＝7.5Hz，1H)，7.235(t，J＝7.8Hz，1H)，6.972(d，J＝7.8Hz，1H)，6.813(d，J＝7.5Hz，1H)，4.884(d，J＝5.2Hz，1H)，4.591(m，J＝5.5Hz，1H)，4.255(dd，J＝10.0Hz，J＝4.7Hz，1H)，4.172(dd，J＝10.1Hz，J＝3.5Hz，1H)，3.644(s，3H)，2.94(d，J＝10.1Hz，2H)，1.556(d，J＝5.2Hz，3H)，1.437(s，9H)。
元素分析：C21H27N3O5：理论值C 62.83，H，6.78，N 10.47；实测值C 62.92，H 6.74，N 10.30。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-甲基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.99mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-丙氨酸甲酯制得0.69g(41％)目标化合物，为无色固体。
ESI+-MS(m/e)342[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.328(s，1H)，7.437(t，J＝7.2Hz，1H)，7.256(d，J＝7.2Hz，1H)，7.053(d，J＝7.2Hz，1H)，7.000(d，J＝7.2Hz，1H)，4.431(t，J＝4.8Hz，1H)，3.990(t，J＝5.4Hz，1H)，3.660(s，3H)，3.423(dd，J＝4.3Hz，J＝10.0Hz，1H)，3.088(dd，J＝4.3Hz，J＝10.0Hz，1H)，2.741(d，J＝5.4Hz，2H)，1.490(d，J＝4.8Hz，3H)，1.433(s，3H)，1.271(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝173.555，170.811，136.706，131.442，127.725，122.304，120.113，118.905，111.202，108.890，70.879，60.131，51.011，44.551，42.107，30.113，29.107，25.004，14.115。
元素分析：C19H23N3O3：理论值C 66.84，H 6.79，N 12.31；实测值C 66.73，H 6.67，N 12.48。
实施例5 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-(吲哚-5-基亚甲基)乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-色氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由2.00g(6.33mmol)盐酸L-色氨酸甲酯制得2.39g(97.6％)目标化合物，为无色固体。
Mp 133-135℃；ESI/MS 388[M+H]+。IR(KBr)：3448，3010，2945，2843，1732，1600，1453，1390，1371，1062，899cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.934(s，1H)，8.025(s，1H)，7.302(t，J＝7.5Hz，1H)，7.201(t，J＝7.6Hz，1H)，6.955(d，J＝7.6Hz，1H)，6.836(d，J＝7.6Hz，1H)，4.891(d，J＝5.4Hz，1H)，4.223(dd，J＝10.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.182(s，2H)，4.194(dd，J＝10.2Hz，J＝3.7Hz，1H)，3.663(s，3H)，2.95(d，J＝10.1Hz，2H)，1.455(s，9H)。[α]D 20＝-101°(c＝0.36，CHCl3:CH3OH，1:1，v/v)。
元素分析：C20H25N3O5：理论值C 62.00，H，6.50，N 10.85；实测值C 62.15，H 6.68，N 10.68。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(吲哚-5-基亚甲基)乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法作，由2.00g(5.17mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-色氨酸甲酯制得0.76g(45％)目标化合物，为无色固体。
ESI-MS(m/e)329[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.522(s，1H)，7.439(t，J＝7.4Hz，1H)，7.260(d，J＝7.4Hz，1H)，7.058(d，J＝7.4Hz，1H)，7.007(d，J＝7.4Hz，1H)，4.335(s，2H)，3.977(t，J＝5.6Hz，1H)，3.662(s，3H)，3.431(dd，J＝4.1Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.092(dd，J＝4.1Hz，J＝10.2Hz，1H)，2.744(d，J＝5.6Hz，2H)，1.430(s，3H)，1.276(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝172.167，170.825，136.651，131.224，124.333，121.922，120.400，119.113，111.363，109.223，71.112，61.166，50.958，44.551，42.867，30.200，29.535，25.531。
元素分析：C18H21N3O3：理论值C 66.04，H 6.47，N 12.84；实测值C 66.20，H 6.59，N 12.33。
实施例6 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-苄基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-苯丙氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.42g(6.61mmol)盐酸L-苯丙氨酸甲酯制得2.99g(99.0％)目标化合物，为无色固体。
Mp 150-152℃；ESI/MS 478[M+H]+；IR(KBr)：3446，3205，3006，2948，2847，1731，1645，1603，1451，1392，1370，1069，904cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.920(s，1H)，7.971(s，1H)，7.314(t，J＝7.5Hz，1H)，7.282(t，J＝7.9Hz，2H)，7.195(t，J＝7.6Hz，1H)，7.140(d，J＝7.6Hz，2H)，7.025(t，J＝7.6Hz，1H)，6.963(d，J＝7.8Hz，1H)，6.807(d，J＝7.6Hz，1H)，4.935(d，J＝5.4Hz，1H)，4.822(t，J＝5.4Hz，1H)，4.274(dd，J＝10.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.185(dd，J＝10.2Hz，J＝3.4Hz，1H)，3.625(s，3H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，2.930(d，J＝10.2Hz，2H)，1.483(s，9H)。
元素分析：C27H31N3O5：理论值C 67.91，H 6.54，N 8.80；实测值C 67.72，H6.62，N 8.67。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-苄基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.19mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-苯丙氨酸甲酯制得0.98g(56％)目标化合物，为无色固体。
ESI-MS(m/e)418[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.807(s，1H)，7.416(t，J＝7.2Hz，1H)，7.271(t，J＝7.5Hz，2H)，7.259(d，J＝7.2Hz，1H)，7.144(d，J＝7.5Hz，2H)，7.079(t，J＝7.5Hz，1H)，7.058(d，J＝7.2Hz，1H)，7.006(d，J＝7.2Hz，1H)，4.988(t，J＝4.5Hz，1H)，4.372(dd，J＝4.5Hz，J＝10.5Hz，1H，)，3.689(s，3H)，3.564(d，J＝4.5Hz，2H)，3.275(d，J＝5.5Hz，2H)，2.910(d，J＝4.5Hz，2H)，1.281(s，3H)，1.344(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.144，170.443，138.284，136.042，135.886，132.540，132.391，129.804，128.279，126.606，120.548，118.422，112.551，105.754，77.955，56.766，56.049，52.299，41.198，33.789，24.319，23.346，22.882。
元素分析：C25H27N3O3：理论值C 71.92，H 6.52，N 10.06；实测值C 71.79，H 6.44，N 10.20。
实施例7 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-对羟基苄基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-酪氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.53g(6.61mmol)盐酸L-酪氨酸甲酯制得2.87g(92％)目标化合物，为无色固体。
Mp 143-145℃；ESI-MS 494[M+H]+；IR(KBr)：3439，3203，3001，2955，2847，1732，1644，1601，1453，1391，1372，1062，903cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.990(s，1H)，8.024(s，1H)，7.371(t，J＝7.6Hz，1H)，7.223(t，J＝7.7Hz，1H)，7.152(d，J＝7.5Hz，2H)，7.024(d，J＝7.5Hz，1H)，6.961(d，J＝7.7Hz，1H)，6.915(d，J＝7.5Hz，2H)，4.980(s，1H)，4.935(d，J＝5.4Hz，1H)，4.806(t，J＝5.6Hz，1H)，4.292(m，J＝5.2Hz，2H)，3.643(s，3H)，3.157(d，J＝5.2Hz，2H)，2.975(d，J＝5.0Hz，2H)，1.493(s，9H)。
元素分析：C27H31N3O6：理论值C 65.71，H 6.33，N 8.51；实测值C 65.67，H6.50，N 8.67。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-对羟基苄基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.06mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-酪氨酸甲酯制得0.76g(43％)目标化合物，为无色固体。
Mp 212-214℃；ESI-MS(m/e)434[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.792(s，1H)，7.405(t，J＝7.2Hz，1H)，7.272(t，J＝7.2Hz，1H)，7.257(t，J＝7.5Hz，2H)，7.149(d，J＝7.5Hz，2H)，7.056(d，J＝7.2Hz，1H)，7.017(d，J＝7.2Hz，1H)，5.638(s，1H)，4.800(dd，J＝4.8Hz，J＝10.8Hz，1H)，3.823(t，J＝5.8Hz，1H)，3.664(s，3H)，3.661(d，J＝5.8Hz，2H)，3.237(d，J＝4.8Hz，2H)，2.890(d，J＝5.8Hz，2H)，1.433(t，3H)，1.268(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.003，170.534，155.987，136.034，132.573，130.710，128.271，126.688，120.540，118.414，117.466，115.035，110.897，105.804，78.021，56.807，56.321，52.217，41.255，30.681，24.841，23.355，17.989。
元素分析：C25H27N3O4：理论值C 69.27，H 6.28，N 9.69；实测值C 69.41，H 6.39，N 9.55。
实施例8 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-h]并吲哚-2S-(吲哚-5基-亚甲基)乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-色氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由2.00g(6.33mmol)盐酸L-色氨酸甲酯制得2.78g(85％)目标化合物，为无色固体。
Mp 161-163℃；ESI-MS 517[M+H]+；IR(KBr)：3442，3204，3000，2948，2839，1729，1642，1604，1448，1391，1372，1062，900cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.872(s，1H)，9.863(s，1H)，8.095(s，1H)，7.324(t，J＝7.5Hz，1H)，7.307(t，J＝7.4Hz，1H)，7.126(d，J＝7.8Hz，1H)，7.114(t，J＝7.8Hz，1H)，7.103(d，J＝7.6Hz，1H)，7.095(t，J＝7.8Hz，1H)，7.046(d，J＝7.6Hz，1H)，6.981(d，J＝7.5Hz，1H)，6.835(s，1H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，4.762(t，J＝5.3Hz，1H)，4.291(d，J＝5.2Hz，2H)，3.644(s，3H)，3.192(d，J＝5.4Hz，2H)，2.955(d，J＝6.4Hz，2H)，1.496(s，9H)。
元素分析：C29H32N4O5：理论值C 67.43，H 6.24，N 10.85；实测值C 67.55，H 6.34，N 10.72。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(吲哚-5基-亚甲基)乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(3.88mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-色氨酸甲酯制得0.80g(45％)目标化合物，为无色固体。
Mp 204-206℃；ESI-MS(m/e)457[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.862(s，1H)，8.775(s，1H)，7.567(t，J＝7.8Hz，1H)，7.415(t，J＝7.8Hz，1H)，7.325(t，J＝7.8Hz，1H)，7.268(t，J＝7.8Hz，1H)，7.262(d，J＝7.8Hz，1H)，7.247(t，J＝7.8Hz，1H)，7.022(d，J＝7.8Hz，1H)，7.010(d，J＝7.8Hz，1H)，6.779(s，1H)，4.691(dd，J＝4.5Hz，J＝9.9Hz，1H)，3.781(t，J＝4.7Hz，1H)，3.694(s，3H)，3.480(m，J＝4.0Hz，2H)，3.199(d，J＝4.5Hz，2H)，2.911(d，J＝4.7Hz，2H)，1.500(s，3H)，1.232(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝170.855，170.641，136.034，135.985，132.532，132.383，127.595，126.663，124.389，120.894，120.556，118.447，118.002，117.482，111.400，110.864，110.551，105.787，77.972，56.882，56.654，52.217，41.223，27.690，24.434，23.750，23.363。
元素分析：C27H28N4O3：理论值C 71.03，H 6.18，N 12.27；实测值C 71.15，H 6.10，N 12.11。
实施例9 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-(咪唑-4基-亚甲基)乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-组氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.36g(6.61
mmol)盐酸L-组氨酸甲酯制得2.36g(80％)目标化合物，为无色固体。
Mp 162-164℃；ESI-MS 454[M+H]+；IR(KBr)：3442，3206，3004，2949，2839，1730，1643，1601，1454，1391，1368，1062，902cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝12.980(s，1H)，9.962(s，1H)，8.053(s，1H)，7.475(s，1H)，6.85(s，1H)，7.362(t，J＝7.4Hz，1H)，7.206(t，J＝7.7Hz，1H)，7.164(d，J＝7.7Hz，1H)，6.985(t，J＝7.4Hz，1H)，4.937(t，J＝5.3Hz，1H)，4.835(t，J＝5.4Hz，1H)，4.266(d，J＝5.2Hz，2H)，3.645(s，3H)，3.194(d，J＝5.4Hz，2H)，2.925(d，J＝5.2Hz，2H)，1.493(s，9H)。
元素分析：C24H29N5O5：理论值C 61.66，H 6.25，N 14.98；实测值C 61.52，H6.38，N 14.77。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(咪唑-4基-亚甲基)乙酸甲酯
按照实施例11，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.28mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-组氨酸甲酯制得0.61g(35％)目标化合物，为无色固体。
Mp 204-206℃；ESI-MS(m/e)408[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝10.072(s，1H)，8.885(s，1H)，7.411(s，1H)，7.265(t，J＝7.3Hz，1H)，7.184(d，J＝7.3Hz，1H)，7.025(d，J＝7.3Hz，1H)，7.009(d，J＝7.3Hz，1H)，6.820(s，1H)，4.700(dd，J＝4.3Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.823(t，J＝4.8Hz，1H)，3.690(s，3H)，3.482(m，J＝4.3Hz，2H)，3.193(d，J＝4.3Hz，2H)，2.905(d，J＝4.8Hz，2H)，1.442(s，3H)，1.400(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.119，170.992，136.440，136.228，135.175，134.864，132.007，123.393，121.800，120.759，120.204，112.920，111.432，70.978，59.889，51.648，50.971，45.202，27.698，29.430，23.758，23.665。
元素分析：C22H25N5O3：理论值C 64.85，H 6.18，N 17.19；实测值C 64.73，H 6.10，N 17.32。
实施例10 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-h]并吲哚-2S-甲硫基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-蛋氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.32g(6.61mmol)盐酸L-蛋氨酸甲酯制得2.80g(96％)目标化合物，为无色固体。
Mp 159-161℃；ESI/MS 462[M+H]+；IR(KBr)：3441，3203，3004，2953，2847，1732，1641，1603，1454，1390，1372，1061，900cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.041(s，1H)，7.974(s，1H)，7.322(t，J＝7.5Hz，1H)，7.223(t，J＝7.8Hz，1H)，6.990(d，J＝7.8Hz，1H)，6.814(d，J＝7.5Hz，1H)，4.865(t，J＝5.3Hz，1H)，4.453(t，J＝5.5Hz，1H)，4.286(d，J＝5.1Hz，2H)，3.685(s，3H)，2.937(d，J＝5.3Hz，2H)，2.424(t，J＝5.4Hz，2H)，2.282(d，J＝5.6Hz，2H)，2.107(s，3H)，1.445(s，9H)。
元素分析：C23H31N3O5S：理论值C 59.85，H 6.77，N 9.10.实测值C 59.67，H6.59，N 9.04。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-甲硫基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.34mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-蛋氨酸甲酯制得1.11g(64％)目标化合物，为无色固体。
Mp 190-191℃；ESI-MS(m/e)402[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.997(s，1H)，7.473(t，J＝7.2Hz，1H)，7.292(t，J＝7.2Hz，1H)，7.088(d，J＝7.2Hz，1H)，7.023(d，J＝7.2Hz，1H)，4.137(t，J＝4.2Hz，1H)，3.928(t，J＝5.2Hz，1H)，3.721(s，3H)，3.480(dd，J＝4.5Hz，J＝10.8Hz，1H)，3.139(dd，J＝4.5Hz，，J＝10.8Hz，1H)，2.809(d，J＝5.2Hz，2H)，2.577(m，J＝4.2Hz，2H)，2.415(m，J＝4.2Hz，2H)，2.151(s，3H)，1.479(s，3H)，1.363(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.804，170.913，136.249，131.148，127.134，121.637，119.535，118.085，110.766，108.005，78.442，57.294，52.629，52.514，41.726，31.481，28.663，24.806，23.528，22.951，15.097。
元素分析：C21H27N3O3S：理论值C 62.82，H 6.78，N 10.47；实测值C 62.95，H 6.90，N 10.63。
实施例11 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-甲氧羰甲基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬氨酸二甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法作，由1.31g(6.61mmol)盐酸L-天冬氨酸二甲酯制得2.79g(96％)目标化合物，为无色固体。
Mp 158-160℃；ESI-MS 460[M+H]+；IR(KBr)：3441，3210，3004，2955，2841，1732，1643，1604，1453，1390，1371，1061，903cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.050(s，1H)，8.051(s，1H)，7.373(t，J＝7.4Hz，1H)，7.252(t，J＝7.4Hz，1H)，7.006(d，J＝7.6Hz，1H)，6.954(d，J＝7.4Hz，1H)，4.926(d，J＝5.5Hz，1H)，4.773(t，J＝5.5Hz，1H)，4.242(d，J＝5.6Hz，2H)，3.625(s，3H)，3.581(s，3H)，2.917(d，J＝5.2Hz，2H)，2.855(d，J＝5.4Hz，2H)，1.494(s，9H)。
元素分析：C23H29N3O7：理论值C 60.12，H 6.36，N 9.14.实测值C 60.03，H6.49，N 8.99。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-甲氧羰甲基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.36mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬氨酸二甲酯制得0.97g(56％)目标化合物，为无色固体。
Mp 234-236℃；ESI-MS(m/e)400[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.782(s，1H)，7.411(t，J＝7.5Hz，1H)，7.301(t，J＝7.5Hz，1H)，7.007(d，J＝7.5Hz，1H)，6.995(d，J＝7.5Hz，1H)，4.439(t，J＝4.5Hz，1H)，3.971(t，J＝5.4Hz，1H)，3.648(s，3H)，3.639(s，3H)，3.443(dd，J＝4.2Hz，J＝10.8Hz，1H)，3.274(dd，J＝4.2Hz，J＝10.8Hz，1H)，2.886(d，J＝4.5Hz，2H)，2.796(d，J＝4.2Hz，2H)，1.465(s，3H)，1.377(s，3H).13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.020，170.979，169.866，135.911，134.762，132.424，121.631，120.606，118.463，113.515，110.914，71.054，56.511，52.637，51.747，50.074，41.223，34.407，24.583，23.501，23.280。
元素分析：C21H25N3O5：理论值C 63.14，H 6.31，N 10.52；实测值C 63.30，H 6.45，N 10.37。
实施例12 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-甲氧羰乙基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酸二甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法作，由1.40g(6.61mmol)盐酸L-谷氨酸二甲酯制得2.93g(98％)目标化合物，为无色固体。
Mp 154-156℃；ESI-MS 474[M+H]+；IR(KBr)：3441，3203，3000，2944，2831，1731，1645，1604，1455，1390，1372，1067，903cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.890(s，1H)，8.044(s，1H)，7.393(t，J＝7.6Hz，1H)，7.282(t，J＝7.6Hz，1H)，7.015(d，J＝7.7Hz，1H)，6.844(d，J＝7.6Hz，1H)，4.906(d，J＝5.4Hz，1H)，4.437(t，J＝5.6Hz，1H)，4.225(d，J＝5.5Hz，2H)，3.663(s，3H)，3.647(s，3H)，2.968(d，J＝5.4Hz，2H)，2.281(t，J＝5.6Hz，2H)，2.245(t，J＝5.7Hz，2H)，1.434(s，9H)。
元素分析：C24H31N3O7。理论值C 60.88，H 6.60，N 8.87；实测值C 60.73，H6.49，N 8.69。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-甲氧羰乙基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.23mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酸二甲酯制得0.84g(48％)目标化合物，为无色固体。
Mp 234-236℃；ESI-MS(m/e)414[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.775(s，1H)，7.472(t，J＝7.5Hz，1H)，7.293(t，J＝7.5Hz，1H)，7.078(d，J＝7.5Hz，1H)，7.046(d，J＝7.5Hz，1H)，4.134(t，J＝4.7Hz，1H)，3.904(t，J＝5.6Hz，1H)，3.716(s，3H)，3.677(s，3H)，3.486(dd，J＝4.2Hz，J＝10.3Hz，1H)，3.116(dd，J＝4.2Hz，J＝10.3Hz，1H)，2.749(d，J＝5.6Hz，2H)，2.681(d，J＝4.7Hz，2H)，2.496(d，J＝4.7Hz，2H)，1.473(s，3H)，1.367(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.026，170.983，169.870，135.915，134.770，132.430，121.637，120.612，118.469，113.521，110.922，71.062，56.517，52.643，51.751，50.080，41.231，34.415，26.887，24.599，23.507，23.288。
元素分析：C22H27N3O5理论值C 63.91，H 6.58，N 10.16；实测值C 64.06，H 6.72，N 10.00。
实施例13 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-羟甲基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-丝氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.03g(6.61mmol)盐酸L-丝氨酸甲酯制得2.43g(92％)目标化合物，为无色固体。
Mp 139-141℃；ESI-MS 418[M+H]+.IR(KBr)：3442，3200，3001，2952，2845，1730，1644，1606，1455，1392，1370，1067，900cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.950(s，1H)，7.972(s，1H)，7.291(t，J＝7.6Hz，1H)，7.224(t，J＝7.9Hz，1H)，6.995(d，J＝7.9Hz，1H)，6.830(t，J＝7.6Hz，1H)，4.872(d，J＝5.4Hz，1H)，4.526(t，J＝5.6Hz，1H)，4.197(d，J＝5.2Hz，2H)，4.133(d，J＝5.6Hz，2H)，3.634(s，3H)，2.95(d，J＝5.6Hz，1H)，2.925(d，J＝5.6Hz，1H)，2.288(s，1H)，1.454(s，9H)。
元素分析：C21H27N3O6：理论值C 60.42，H 6.52，N 10.07；实测值C 60.31，H6.36，N 10.24。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-羟甲基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.80mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-丝氨酸甲酯制得0.89g(52％)目标化合物，为无色固体。
Mp 196-197℃；ESI-MS(m/e)358[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.857(s，1H)，7.409(t，J＝7.4Hz，1H)，7.293(t，J＝7.4Hz，1H)，7.014(d，J＝7.4Hz，1H)，6.971(d，J＝7.4Hz，1H)，5.012(t，J＝5.4Hz，1H)，4.176(t，J＝5.4Hz，2H)，4.094(t，J＝4.4Hz，1H)，3.814(dd，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.623(s，3H)，3.440(dd，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，2.879(d，J＝4.4Hz，2H)，2.453(s，1H)，1.375(s，3H)，1.307(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝170.987，169.446，135.911，132.556，126.663，120.573，118.438，117.499，110.897，105.886，78.137，58.390，56.816，56.511，52.044，41.445，24.492，23.338，19.275。
元素分析：C19H23N3O4：理论值C 63.85，H 6.49，N 11.76；实测值C 62.95，H 6.60，N 11.59。
实施例14 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-h]并吲哚-2S-(1’-羟乙基)乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-苏氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.12g(6.61mmol)盐酸L-苏氨酸甲酯制得2.37g(87％)目标化合物，为无色固体。
Mp 140-142℃；ESI-MS 432[M+H]+；IR(KBr)：3437，3200，3002，2951，2844，1735，1649，1600，1450，1392，1370，1065，901cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.981(s，1H)，7.870(s，1H)，7.343(t，J＝7.4Hz，1H)，7.254(t，J＝7.6Hz，1H)，6.952(d，J＝7.6Hz，1H)，6.724(d，J＝7.4Hz，1H)，4.870(t，J＝5.4Hz，1H)，4.673(m，J＝5.6Hz，1H)，4.485(t，J＝5.6Hz，1H)，3.991(m，J＝5.2Hz，2H)，3.653(s，3H)，2.974(d，J＝5.7Hz，2H)，2.195(d，J＝3.7Hz，1H)，1.474(s，9H)，1.19(d，J＝5.6Hz，3H)。
元素分析：C22H29N3O6。理论值C 61.24，H 6.77，N 9.74。实测值C 61.40，H6.91，N 9.55。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-羟乙基)乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.64mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-苏氨酸甲酯制得0.72g(42％)目标化合物，为无色固体。
Mp 196-197℃；ESI-MS(m/e)372[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.669(s，1H)，7.403(t，J＝7.5Hz，1H)，7.290(t，J＝7.5Hz，1H)，7.010(d，J＝7.5Hz，1H)，6.975(d，J＝7.5Hz，1H)，5.010(t，J＝5.5Hz，1H)，4.173(m，J＝5.6Hz，1H)，4.097(d，J＝4.6Hz，1H)，3.811(dd，1H，J＝4.3Hz，J＝10.1Hz，1H)，3.620(s，3H)，3.435(dd，1H，J＝4.3Hz，J＝10.1Hz，1H)，2.879(d，1H，J＝5.5Hz，2H)，2.453(s，1H)，1.375(s，3H)，1.307(s，3H)，1.286(d，J＝4.6Hz，3H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝171.544，170.135，136.037，132.598，126.685，120.623，118.608，117.637，111.229，106.104，78.715，65.466，58.412，57.159，56.573，52.119，41.607，24.513，23.357，19.286。
元素分析：20H25N3O4。理论值C 64.67，H 6.78，N 11.31；实测值C 64.84，H 6.90，N 11.20。
实施例15 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-h]并吲哚-2S-(3’-胍基丙基)乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-精氨酸甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.48g(6.61mmol)盐酸L-精氨酸甲酯制得2.43g(79％)目标化合物，为无色固体。
Mp 168-170℃；ESI-MS 487[M+H]+；IR(KBr)：3443，3207，3001，2948，2842，1731，1645，1602，1453，1390，1372，1061，904cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.221(s，1H)，8.452(s，2H)，8.270(s，1H)，8.224(s，1H)，8.017(s，1H)，7.293(t，J＝7.6Hz，1H)，7.185(t，J＝7.7Hz，1H)，7.044(d，J＝7.7Hz，1H)，6.961(d，J＝7.6Hz，1H)，4.905(d，J＝5.3Hz，1H)，4.426(t，J＝4.2Hz，1H)，4.251(d，J＝5.0Hz，2H)，3.655(s，3H)，2.947(d，J＝4.1Hz，2H)，2.680(t，J＝5.4Hz，2H)，1.925(m，J＝5.5Hz，2H)，1.583(m，J＝5.5Hz，2H)，1.576(s，9H)。
元素分析：C24H34N6O5。理论值C 59.24，H 7.04，N 17.27。实测值C 59.38，H7.19，N 17.31。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(3’-胍基丙基)乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.12mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-精氨酸甲酯制得0.79g(45％)目标化合物，为无色固体。Mp196-197℃、ESI-MS(m/e)427[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.787(s，2H)，8.722(s，1H)，8.224(s，1H)，7.360(t，J＝7.5Hz，1H)，7.279(t，J＝7.5Hz，1H)，7.003(d，J＝7.5Hz，1H)，6.957(d，J＝7.5Hz，1H)，6.504(s，1H)，4.661(t，J＝5.6Hz，1H)，4.018(t，J＝4.8Hz，1H)，3.815(dd，J＝4.2Hz，J＝10.3Hz，1H)，3.628(s，3H)，3.439(dd，J＝4.2Hz，J＝10.3Hz，1H)，2.863(d，J＝4.8Hz，2H)，2.589(t，J＝4.6Hz，2H)，1.900(m，J＝4.6Hz，2H)，1.574(m，J＝4.6Hz，2H)，1.376(s，3H)，1.313(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝173.402，173.337，172.194，135.748，135.100，132.499，122.600，120.679，119.643，113.555，111.717，71.333，60.706，51.903，50.417，47.007，40.665，27.334，27.008，25.884，24.510，23.362。
元素分析：C22H30N6O3。理论值C 61.95，H 7.09，N 19.70；实测值C 62.10，H 6.98，N 19.56。
实施例16 1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-氨羰甲基乙酯甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬酰胺甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.21g(6.61mmol)盐酸L-天冬酰胺甲酯制得2.13g(76％)目标化合物，为无色固体。
Mp 127-129℃；ESI-MS：444[M+H]+.IR(KBr)：3440，3203，3005，2942，2833，1735，1642，1604，1453，1394，1372，1067，903cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝8.871(s，1H)，8.012(s，1H)，7.296(t，J＝7.4Hz，1H)，7.217(t，J＝7.4Hz，1H)，7.008(d，J＝7.4Hz，1H)，6.827(d，J＝7.4Hz，1H)，6.053(s，2H)，4.927(d，J＝5.5Hz，1H)，4.422(t，J＝5.5Hz，1H)，4.246(d，J＝5.6Hz，2H)，3.674(s，3H)，2.942(d，J＝5.4Hz，2H)，2.688(t，J＝5.5Hz，2H)，1.466(s，9H)。[α]D 20＝-51°(c＝0.38，CHCl3:CH3OH，1:1，v/v)。
元素分析：C22H28N4O6。理论值C 59.45，H 6.35，N 12.60；实测值C 59.61，H6.50，N 12.47。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-氨羰甲基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.50mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬酰胺甲酯制得0.69g(40％)目标化合物，为无色固体。
Mp 196-197℃；ESI-MS(m/e)385[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.770(s，1H)，7.413(t，J＝7.4Hz，1H)，7.322(t，J＝7.4Hz，1H)，7.012(d，J＝7.4Hz，1H)，6.998(d，J＝7.4Hz，1H)，6.217(s，2H)，4.559(t，J＝4.7Hz，1H)，3.956(t，J＝5.6Hz，1H)，3.667(s，3H)，3.450(dd，J＝4.0Hz，J＝10.1Hz，1H)，3.277(dd，J＝4.0Hz，J＝10.1Hz，1H)，2.883(d，J＝5.6Hz，2H)，2.790(d，J＝4.7Hz，2H)，1.460(s，3H)，1.375(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝177.111，172.968，171.875，135.937，134.776，132.431，121.650，120.614，118.469，113.522，111.033，71.107，56.583，51.145，46.220，45.588，34.996，24.617，23.511，23.289。
元素分析：C20H24N4O4。理论值：C 62.49，H 6.29，N 14.57；实测值C 62.63，H 6.41，N 14.40。
实施例17 1，2，3，5，11，11a-六氢-33-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:12]并吡啶
[3，4-b]并吲哚-2S-氨羰乙基乙酸甲酯的制备
1)制备N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酰胺甲酯
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.30g(6.61mmol)盐酸L-谷氨酰胺甲酯制得2.38g(82％)目标化合物，为无色固体。
Mp 122-124℃；ESI-MS(m/e)459[M+H]+.IR(KBr)：3445，3200，3001，2940，2835，1733，1640，1602，1452，1391，1370，1065，900cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝9.916(s，1H)，8.007(s，1H)，7.292(t，J＝7.4Hz，1H)，7.203(t，J＝7.4Hz，1H)，7.005(d，J＝7.4Hz，1H)，6.806(d，J＝7.4Hz，1H)，6.054(s，2H)，4.925(d，J＝5.5Hz，1H)，4.413(t，J＝5.5Hz，1H)，4.245(d，J＝5.6Hz，2H)，3.677(s，3H)，2.945(d，J＝5.4Hz，2H)，2.186(t，J＝5.5Hz，2H)，2.140(t，J＝5.5Hz，2H)，1.464(s，9H)。[α]D 20＝-56°(c＝0.38，CHCl3:CH3OH，1:1，v/v)。
元素分析：C23H30N4O6。理论值：C 60.25，H 6.59，N 12.22。实测值：C 60.73，H 6.49，N 8.69。
2)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-氨羰乙基乙酸甲酯
按照实施例1制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(1’-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.37mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酰胺甲酯制得0.78g(45％)目标化合物，为无色固体。
Mp 234-236℃；ESI-MS(m/e)399[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.771(s，1H)，7.468(t，J＝7.5Hz，1H)，7.290(t，J＝7.5Hz，1H)，7.072(d，J＝7.5Hz，1H)，7.041(d，J＝7.5Hz，1H)，6.231(s，2H)，4.132(t，J＝4.8Hz，1H)，3.913(t，J＝5.5Hz，1H)，3.681(s，3H)，3.482(dd，J＝4.4Hz，J＝10.1Hz，1H)，3.120(dd，J＝4.4Hz，J＝10.1Hz，1H)，2.745(d，J＝5.5Hz，2H)，2.683(m，J＝4.8Hz，2H)，2.492(t，J＝4.8Hz，2H)，1.475(s，3H)，1.363(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝176.021，172.987，170.872，135.933，134.776，132.438，121.641，120.636，118.503，113.765，111.205，71.154，56.549，52.687，50.682，44.898，31.433，25.881，24.908，23.514，23.296。
元素分析：C21H26N4O4。理论值C 63.30，H 6.58，N 14.06；实测值C 63.45，H 6.70，N 14.22。
试验例
本发明化合物的舒张血管活性测定试验
体重250-300g雄性Wistar大鼠，术前禁食12小时，自由饮水，颈椎脱位致死，开胸迅速摘取胸主动脉，剥离附着的结缔组织，将血管剪成3-5mm长的动脉环，置于15ml灌流浴槽内。浴槽盛有15ml Krebs-Henseleit(KH)液，37℃恒温，通以95％O2-5％CO2气体。固定动脉环的挂钩连接张力换能器，在二道记录仪上描记血管舒缩曲线，纸速为1mm/min。调整静止张力为1.0g，平衡30min后给予NE(15μL，终浓度为0.1μM)使动脉收缩以起预激作用。洗去NE，平衡30min后给予NE(15μL，终浓度为0.1μM)，待收缩张力持续稳定于平台水平后，空白对照组加入无水乙醇15μl，测试组分别加入本发明实施例1-17的化合物与15μl无水乙醇的溶液(终浓度50μM)。本发明实施例化合物的血管舒张能力用降低NE(终浓度为0.1μM)最大收缩张力的百分比表示(n＝6，已扣除溶剂因素)，结果见下表1。
表1 50μM的实施例化合物拮抗去甲肾上腺素收缩血管的作用(x±SD)
类似地，对于不同浓度的实施例化合物进行上述测定试验，结果见下表2(n＝6)。
表2 不同浓度实施例1、4和8的化合物拮抗去甲肾上腺素收缩血管的作用(x±SD)
Claims (9)
1、通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐
其中，R为-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH3、H、-CH2C6H5、-CH2C6H4-OH-p、吲哚-5-基亚甲基、咪唑-4-基亚甲基、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。
2、制备权利要求1中所述通式(I)化合物的方法，包括：通过3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸甲酯进行偶联得到3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯，然后S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯脱去Boc保护基后再与丙酮环合即得到通式(I)的化合物。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述缩合反应可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N甲基吗啉(NMM)存在下进行。
4、如权利要求2或3所述的方法，其中脱去Boc保护基氯化氢/乙酸乙酯溶液进行，所述与丙酮环合在PH约为9时进行。
5、如权利要求2-4任一项所述的方法，其中作为原料的3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸化合物通过在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸、然后3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸再与Boc2O反应来制得。
6、如权利要求2-5任一项所述的方法，该方法包括：
(1)在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)3S-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Boc2O反应制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(3)3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-羧酸与氨基酸甲酯偶联制备3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；
(4)用氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)脱3S-N-Boc-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯的Boc基，制备3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯；
(5)在大约pH9下将3S-四氢-β-咔啉-3-酰基氨基酸甲酯与丙酮环合制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3，3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’，4’:1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯。
7、权利要求1的化合物或其药物可接受的盐在制备用来舒张血管的药物中的应用。
8、一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分，还包括药物可接受的载体和/或赋形剂。
9、权利要求8所述的药物组合物在制备用来舒张血管的药物中的应用。
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