JP2010523622A - 結核の治療用のピロロ(3,2,1−ij)キノリン−4−オン誘導体 - Google Patents

結核の治療用のピロロ(3,2,1−ij)キノリン−4−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

式(I)の三環式含窒素化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシド、および該化合物を含有する組成物、結核の治療における使用、ならびに該化合物の製法を提供する。

Description

本発明は結核を治療するためのピロロ(3,2,1−ij)キノリン−4−オン誘導体に関する。
WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、WO2006081182、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172およびWO2006046552は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。WO2004104000は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用しうる三環式縮合環化合物を開示する。PCT出願番号PCT/US2006/060023は抗菌剤としての用途を有する三環式縮合環を開示する。
結核(TB)を治療するための合成薬が半世紀にわたって利用されてきたが、該疾患の発生率が世界中で伸び続けている。2004年には、24,500人が活動性疾患を発症し、 people developed active diseaseおよび約5,500の人が毎日TBで死んでいる(World Health Organization、Global Tuberculosis Control:Surveillance、Planning、Financing. WHO RepoRt 2006、Geneva、Switzerland、ISBN 92−4 156314−1)。HIVによる同時感染が発生率の増加に追い打ちをかけており(Williams, B.g.;Dye, C.、Science、2003、301、1535)、アフリカにおけるエイズ患者の31%の死亡原因がTBによるものである(Corbett, E. L.;Watt, C. J.;Catherine, J.;Walker, N.;Maher D.;Williams, B.g.;Raviglione, M. C.;Dye, C.、Arch. Intl. Med.、2003、163、1009:Septkowitz, A.;Raffalli, J.;Riley, T.;Kiehn, T. E.;Armstrong, D.、Clin. Microbiol. Rev. 1995、8、180)。マイコバクテリウム・ツベルカロシス(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性菌(MDR−TB)の出現と相俟って、この問題の規模が増幅された。WHOがTBの「世界的衛生緊急事態」(World Health Organization、Global Tuberculosis Control:Surveillance、Planning、Financing. WHO RepoRt 2006、Geneva、Switzerland、ISBN 92−4 156314−1)を宣言してから、10年以上が経過している。
結核治療および予防の限界は周知である。現在入手可能なワクチン、BCGが1921年に導入されたが、それでは小児期を過ぎた人々の大部分を保護できない。活動性疾患に感染するようになった患者は、現在、イソニアジド、リファムピン、ピラジンアミド、およびエタンブトールとの併用療法を2ヶ月間維持し、ついでさらに4ヶ月間イソニアジドおよびリファムピンを摂取し続ける。日々の投与が必要であり、低コンプライアンスが治療に対して反発している多剤耐性菌の出現および蔓延に追い打ちをかける。最近になって公開された詳細な報文では、今までの発病、疫学、創薬およびワクチン開発などのTBの多くの態様について検討している(Nature Medicine、Vol 13(3)、pages 263−312)。
それほど頻繁には摂取されず、耐性の発生に対して高いバリアを有するより活性な薬剤、すなわち、TBの多剤耐性菌に対して効果的である薬剤の短期療法が急ぎ必要とされている。したがって、TBを治療するための新規な化学物質を創製かつ開発する必要がある(最近の合成リード化合物がBallell, L.;Field, R. A.;Duncan, K.;Young, R.、J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005、49、2153に報告されている)。
本発明は式(I):
Figure 2010523622
(I)
[式中:
1aおよびR1bは、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ置換の(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ置換の(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1個または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基でN−置換されていてもよいアミノ基;またはアミノカルボニル(ここで、アミノ基は(C1−4)アルキルで置換されていてもよい)から独立して選択され;
a)Rは水素または(C1−4)アルキルであるか、Rと一緒になって後記のYを形成し;および
1)Aは基(ia)または(ib):
Figure 2010523622


ここで、RはR1aまたはR1bと同意義であるか、またはオキソであり、nは1または2であるか;あるいは
2)Aは基(ii):
Figure 2010523622
(ii)
ここで:
、WおよびWはCRであるか、またはWおよびWはCRであり、WはWとNの間の結合であり;
XはO、CRまたはNRであり;
一のRはR1aおよびR1bと同意義であり、残りのRおよびRはすべて水素であるか、あるいは一のRとRが一緒になってオキソを形成し、残りのRとRが水素であり;
は水素または(C1−6)アルキルであるか;あるいはRと一緒になってYを形成し;
は水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
YはCRCH;CHCR;C=O;CR;CR(C=O);または(C=O)CRであるリンカーであり;
あるいはXがCRである場合、RとRが一緒になって結合を表す;
あるいは
b)A、NおよびRは一緒になってピペラジン環を形成し;
Uは(C=O)QまたはCHから選択され:ここで、
は結合手、CHまたはCHZであり;
は結合手、CHZ、CH=CHまたは(CHR16であり;
ZはO、SまたはN(R17)であり;
16はH、F、OHまたはNR17であり;
17はHまたはC1−4アルキルであり;
pは1または2であり;
は二環式炭素環または複素環系(B):
Figure 2010523622
(B)
であり、各環が4個までのヘテロ原子を含有し、
環(a)および(b)のうち少なくとも一つは芳香族であり;
はCあるいは芳香族環の一部である場合にN、または非芳香族環の一部である場合にCR14であり;
はN、NR13、O、S(O)、C=O、あるいは芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよく;
およびXは、独立して、NまたはCであり;
は0ないし4個の原子のリンカー基であり、その各々の原子が、N、NR13、O、S(O)、C=O、および芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよい群より独立して選択され;
は2ないし6個の原子のリンカー基であり、Yの各々の原子が、N、NR13、O、S(O)、C=O、芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよい群より独立して選択され;
14およびR15の各々は、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;アミノ、または(C1−4)アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか;あるいは
14およびR15は一緒になってオキソを表してもよく;
13は、独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノカルボニル(ここで、アミノ基は(C1−4)アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい)であり;
xは、各々独立して、0、1または2であり;および
は水素またはヒドロキシを意味する]
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
本発明はさらには、式(I)の化合物またはその製薬としての誘導体の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらには、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明はさらには、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを提供する。
本発明はその上さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
本発明はその上さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドと、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
特定の態様において、R1aおよびR1bは、独立して、水素、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキルチオ、(C1−4)アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン;さらには水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。
特定の実施形態において、R1aおよびR1bは、各々、水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、例えばクロロまたはフルオロである。ある実施形態において、一方の基R1aまたはR1bだけが水素以外の基である。特定の実施形態において、R1aはメトキシ、フルオロまたはシアノであり、R1bは水素であって、さらに具体的にはR1aはフルオロであって、R1bは水素である。
特定の態様において、Rは水素である。
特定の態様において、Rは水素である。
の一例として、水素;置換されていてもよいヒドロキシ;置換されていてもよいアミノ;ハロゲン;(C1−4)アルキル;1−ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、R基は水素;CONH;1−ヒドロキシアルキル、例えばCHOH;置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ;置換されていてもよいアミノ;およびハロゲン、特にフルオロである。最も具体的には、Rは水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
具体的な態様において、Aが(ia)の場合、nは1である。さらなる態様において、Rは3−または4−位にある。より具体的な態様において、Aは(ia)であって、nは1であり、RはNR基に対して3−位にあり、さらに具体的にはシス位にある。
具体的な実施形態において、Aは基(ia)であって、nは1であり、Rは水素またはヒドロキシである。
ある態様において、Aが(ii)である場合、XはCRであり、RはHまたはOHであり、より具体的にはOHはRに対してトランス位にある。さらなる態様において、Wは結合手である。もう一つ別の態様において、RはHである。ある実施形態において、Wは結合手であり、X、WおよびWは、各々、CHであって、RはHである。
ある実施形態において、UはCHである。
ある実施形態において、Rは、2−4個のヘテロ原子を含む8−11個の環原子を有し、そのうちの少なくとも1個はNまたはNR13であり、ここである実施形態において、Yは2−3個のヘテロ原子を含有し、そのうちの1個がSで、1−2個がNであって、一のNがXと結合する。
もう一つ別の実施形態において、複素環式環(B)は置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族の環(a)と、Yが少なくとも1個のヘテロ原子を含む3−5原子を、さらに具体的には4個の原子を有し、O、S、CHまたはNR13でXに結合し、ここでR13は水素以外の基であり、Nを介してXに結合するか、O、S、CHまたはNHを介してXに結合するNHCOのいずれかである、非芳香族の環(b)を有する。ある態様において、環(a)は芳香族窒素を含有し、さらに具体的には、環(a)はピリジンまたはピラジンである。環(B)の例として、置換されていてもよい以下の環:
(a)および(b)が芳香族の環:
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフル−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンズオキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、インダン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シンノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリダジン−2−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル
(a)が非芳香族の環:
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、(7S)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イル
(b)が非芳香族の環:
1,1,3−triオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ1 l−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾールe−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル (3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−2−オン−7−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]チアジン−7−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]チアジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル、7−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル
が挙げられる。
ある実施形態において、R13が、環(a)にあるならばHであり、あるいは付加的に環(b)にある場合にはメチルまたはイソプロピルなどの(C1−4)アルキルである。より具体的には、環(b)において、R13はNR13がXに結合する場合にはHであり、NR13がXに結合する場合には(C1−4)アルキルである。
さらなる実施形態において、R14およびR15は、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される。より具体的には、R15は水素である。
より具体的には、R14は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロまたはシアノより選択される。さらに具体的には、R14は水素、フッ素またはニトロより選択される。
最も具体的には、R14およびR15は、各々、Hである。
特定の基Rは:
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル
7−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル
5−カルボニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシノ−7−イル
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル
2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イル
2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル
5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−7−イル
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
7−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
を包含する。
特に、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル
を包含する。
発明の一の態様において、R1aは水素;ハロゲン(例えば、フルオロ);シアノ;および(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ(例えば、CHで置換されているヒドロキシ)より選択される。
本発明の一の態様において、R1bは水素である。
本発明の一の態様において、
a)Rは水素であり、そして
1)Aは式(ia):
Figure 2010523622
式中:RはR1aまたはR1bと同意義であり(例えば、水素またはヒドロキシ)、nは1である
で示される基であるか;
または
2)Aは式(ii):
Figure 2010523622
(ii)
式中:WおよびWはCRであり、WはWとNの間の結合手を表し;
XはCRであり;
一のRはR1aおよびR1bと同意義であり(例えば、水素またはヒドロキシ)、残りのRおよび全てのRは水素である
で示される基であるか;
あるいは
b)A、NおよびRは一緒になってピペラジン環を形成する
かのいずれかである。
本発明の一の態様において、
は水素であり、そして
1)Aは式(ia):
Figure 2010523622
式中:RはR1aまたはR1bと同意義であり(例えば、水素またはヒドロキシ)、nは1である
で示される基であるか;
または
2)Aは式(ii):
Figure 2010523622
(ii)
式中:WおよびWはCRであり、WはWとNの間の結合手を表し;
XはCRであり;
一のRはR1aおよびR1bと同意義であり(例えば、水素またはヒドロキシ)、残りのRおよびあらゆるRは水素である
で示される基である。
本発明の一の態様において、Rは水素である。
本発明の一の態様において、Rは水素または(C1−6)アルキルである。
本発明の一の態様において、UはCHであり、ここで:
は結合手または(CHR16であり;
16はHまたはOHであり;
pは1または2である。
本発明の一の態様において、Rは二環式炭素環または複素環式環(B):
Figure 2010523622
(B)
であり、各環は4個までのヘテロ原子を含有し、
環(a)および(b)の少なくとも一つは芳香族環であり;
、X、X、XおよびYは上記と同意義であり;
は2ないし6個の原子のリンカー基であり、Yの各原子はN、NR13、O、S(O)、C=O、芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよい群より独立して選択される;ただし、Yは1個だけOリンカー原子を含有する。
本発明の一の態様において、XはCである。
本発明の一の態様において、XはNまたはCR14である。
一の態様において、本発明において有用な化合物は実施例にて列挙される化合物およびその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを包含する。
もう一つ別の態様において、本発明において有用な化合物は、以下のものを包含する:
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩
1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン ジアステレオマー2;
1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)一塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE1)塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−({4−[(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE2)二塩酸塩;
9−フルオロ−1−[(4−{[(5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−7−インドリジニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)二塩酸塩;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
9−フルオロ−1−[((3R)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−{[(3R)−3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
9−フルオロ−1−{[(3R)−3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
9−フルオロ−1−{[(3R)−3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−[((3R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
9−フルオロ−1−[(3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−{[3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−[(3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
9−フルオロ−1−{[3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
9−フルオロ−1−[(4−{[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
1−[(4−{[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩;
1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(±)−9−フルオロ−1−{[(3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(±)−1−{[(3S*,4S*)−3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(±)−9−フルオロ−1−{[(3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−[((3S,4S)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−1−({4−[(2H−クロメン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({4−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(4−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[(4−{[(4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−({4−[(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−1−({4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({4−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{[4−(2−ヒドロキシ−2−[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル−エチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−イソキノリニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;および
1−({4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩。
もう一つ別の態様において、本発明の新規な化合物は、リストAの化合物を包含する:
リストA
(±)−9−フルオロ−1−{[(3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(±)−1−{[(3S*,4S*)−3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(±)−9−フルオロ−1−{[(3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
1−[((3S,4S)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−1−({4−[(2H−クロメン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({4−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1S)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(4−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[(4−{[(4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−({4−[(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−1−({4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
(1R)−9−フルオロ−1−({4−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
9−フルオロ−1−{[4−(2−ヒドロキシ−2−[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル−エチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−イソキノリニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;および
1−({4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩。
本発明はさらには、療法にて用いるためのリストAの化合物を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物において、結核を含む細菌感染の治療に用いるためのリストAの化合物を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物において、結核を含む細菌感染の治療に用いるための医薬の製造におけるリストAの化合物の使用を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、結核を含む細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量のリストAの化合物を投与することを含む方法を提供する。
語句および定義
本明細書中で基または基の一部として使用される「C1−Xアルキル」なる語は、1ないしX個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。かかる基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、teRt−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中で使用される「C2−Xアルケニル」なる語は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有し、2ないしX個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。かかる基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」なる語はフルオロ(f)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)およびヨード(I)を包含する。
本明細書中で使用される「(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」または「C1−6アルコキシ」なる語は共に、(C1−6)アルキルO−基であって、C1−6アルキルが上記と同意義である基を意味する。かかる基の一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキサオキシ等が挙げられる。同様に、「(C1−6)アルコキシ置換の(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」なる語は(C1−6)アルキルO(C1−6)アルキルO−基、例えば、CHOCHO−基を意味する。
本明細書中で使用される「医薬上許容される誘導体」なる語は、医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えばレシピエントに投与すると、式Iの化合物を(直接または間接的に)供給しうる式Iの化合物のエステルまたはカルバマート、あるいはその活性な代謝物または残基を意味する。かかる誘導体は、当業者であれば、過度の実験を行うことなく、認識されうる。それでも、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery、5th Edition、Vol 1:Principles and Practiceの教示について言及します。かかる誘導体の内容について該文献を出典明示により本明細書の一部とします。本発明の一の態様において、医薬上許容される誘導体は塩、溶媒和物およびN−オキシドである。本発明のもう一つ別の態様において、医薬上許容される誘導体は塩およびN−オキシドである。さらなる態様において、医薬上許容される誘導体は塩である。
さらには、「式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体」なる語は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の医薬上許容される誘導体またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図とすることが理解されるであろう。かくして、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体」は、溶媒和物としてさらに存在する式(I)の化合物の医薬上許容される塩を包含してもよい。
本発明にて有用である化合物は炭素環または複素環式環系を含んでもよく、炭素環または複素環式環系の性質に応じて2種またはそれ以上の互変異性形態にて存在しうる。このような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明にて有用な化合物のいくつかは水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。そのような場合には溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成されうる可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
式(I)の化合物は医薬組成物で用いることを目的とするため、ある実施形態において、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも60%の純度、より適当には少なくとも75%の純度、とりわけ少なくとも85%、特に少なくとも98%の純度(%は重量に対する重量を基準とする)にて提供されることは容易に理解されよう。純粋でない化合物の調製物は医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するのに使用されうる;これらのあまり純粋でない化合物の調製物は少なくとも1%、より適当には少なくとも5%、とりわけ10ないし59%の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する必要がある。
上記した式(I)の化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または第4級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸、あるいは酢酸、フマル酸((2E)−2−ブテン二酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸(4−メチルベンゼンスルホン酸)、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。本発明はこのようなすべての塩の形態を使用するものである。一の実施形態において、上記した式(I)の化合物の医薬上許容される塩は塩酸塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩である。
式(I)の化合物のあるものは、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーならびにすべての割合での異性体の混合物、例えばラセミ体混合物にて存在してもよい。本発明はそのようなすべての形態、特に純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明はエナンチオマーおよびNR、Rおよび/またはRの結合点でのジアステレオマーを包含する。異なる異性体の形態は慣用的方法により一方を他方から分離または分割してもよく、あるいは所定の異性体を慣用的合成方法または立体特異的合成または不斉合成により得てもよい。
式(I)の化合物(ここで、RはHである)およびその医薬上許容される誘導体は、式(IIA):
Figure 2010523622
(IIA)
[式中、R21はメチルなどの(C1−6)アルキルであり、R20はURまたはそれに変換可能な基であり、R’はRまたはそれに変換可能な基であり、A、R1a、R1b、R、UおよびRは式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物を環化し、式(IIB):
Figure 2010523622
(IIB)
[式中、RはHを意味する]
で示される化合物を得、その後所望によりまたは必要に応じて、R20およびR’をURおよびRに変換し、いずれの可変基も相互変換し、および/またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法により調製されうる。
環化反応は、式(IIA)の化合物を、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水メタンスルホン酸または無水p−トルエンスルホン酸などの活性化剤、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と反応させることによりなされる。メシラートまたはトシラートの調製が標準条件下で生じ、式(IIB)の化合物が系内で形成される。
本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物(ここで、RはOH)およびその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式(IIC):
Figure 2010523622
(IIC)
[式中、R21はメチルなどの(C1−6)アルキルであり、R22はHまたはメチルなどの(C1−6)アルキルであり、R1a、R1bは式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物を環化し、式(IID):
Figure 2010523622
(IID)
で示される化合物を得、その後、−COHを−CH−A−NR−URに変換し、いずれの可変基も相互変換し、および/またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法が提供される。
環化反応は、式(IIC)の化合物を、アセトニトリル中、過塩素酸リチウムで、あるいは水中、水酸化リチウムで処理し、三環式ヒドロキシ−カルボン酸(IID)を得ることでなされうる。−COHの−CH−A−NR−URへの変換は硫酸中メタノールを用いてメチル化し、つづいてメタノール中のホウ水素化ナトリウムでジオールに還元し、そして塩化トシル/酸化ジブチルスズでトシル誘導体に変換することでなされる。
アミン HN−A−NR20’ R20(ここで、R20はURまたはそれに変換可能な基であり、R’はRまたはそれに変換可能な基である)との反応により、式(IIB)の化合物(ここで、RはOHである)を得る。
20およびR’の一方はt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどのN−保護基であるのが都合がよい。これは当業者に周知のいくつかの方法(例えば、「Protectivegroups in Organic Synthesis、T.W.greeneおよびP.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、1999」を参照のこと)、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸で通常の酸加水分解に付すことにより除去することができる。本発明はさらに式(IIB)の化合物(ここで、R20は水素である)を提供する。
式(IIB)の遊離アミン(ここで、R20は水素である)は、一般的条件下、UがCOまたはSOである化合物の場合、アシル誘導体 RCOWまたはRSOWでアミドまたはスルホンアミド形成に付し、あるいはUがCHである場合、塩基の存在下でハロゲン化アルキル RCH−ハライドでアルキル化し、アシル誘導体 RCOWでアシル化/還元に、またはアルデヒド RCHOで還元アルキル化に付すなどの通常の手段によりNRURに変換されうる(例えば、Smith、M.B.;March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと)。必要とされるR基を含有する適当な試薬は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物と同様に調製されうる。例えば、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561およびEP0559285を参照のこと。
がNH基を含有する場合、この基は、R誘導体と式(IIB)の遊離アミンとのカップリングの間、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルカルボニルなどのN−保護基で保護されうる。該保護基はトリフルオロ酢酸で処理するような、一般的方法により除去されうる。
の結合位置でのエナンチオマーの分割は、式(IIB)の化合物で、分取性高性能液体クロマトグラフィーなどの一般的方法により実施される。
式(IIA)の化合物は以下のスキーム1により調製されうる:
Figure 2010523622
スキーム1
一般構造式(III)の化合物は、マイケル付加反応についての一般的条件下(例えば、Smith、M.B.;March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと)、アクリル酸エステル(IV)を、化合物 HA−N(R20)R’、例えばBoc保護のアミノ−ピペリジン、またはBoc−保護のピペラジンと反応させ、あるいはBOc−保護のピペラジン(A、NおよびRが一緒になって式(I)の最終化合物のピペラジン環を形成する場合)と反応させることにより調製されてもよい。(III)の(IIA)への還元は、通常の条件下(例えば、Smith、M.B.;March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと)、水素化アルミニウムリチウムで処理すると生じる。
式(IIC)の化合物は、ビニルエステル(IV)を通常のエポキシ化に付すことにより、例えばm−クロロ過安息香酸または過酸化水素t−ブチルで酸化することにより調製されうる。
中間体(IV)に至る経路がスキーム2に示される:
Figure 2010523622
(CHO)n= パラホルムアルデヒド
NBS=N−ブロモスクシンイミド
TMSCl=クロロトリメチルシラン
BnEt3NCl=ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
スキーム2
アニリン(XI)をシンナミド(X)に変換し、それを塩化アルミニウムで環化し(フェニル部分の喪失を伴う、M.C. Elliotら、J. Med. Chem. 47(22),5405−5417(2004)、S.R. Inglisら、Synlett、5、898−900 (2004)を参照のこと)、(IX)を得る。これを、例えばヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用いて選択的にO−アルキル化に付し、(VIII)を得、そのメチル基にN−ブロモスクシンイミドを用いて官能基を付与し、ブロモメチル類似体(VII)を得る。これをKCNで処理し、あるいはNaCNおよび臭化テトラブチルアンモニウムで処理してニトリル(VI)に変換し、それを酸触媒メタノリシス(TMS−クロリドまたはHCl/メタノール)に付してメチルエステル(V)とし、ついでパラホルムアルデヒドでビニル化する。(V)である程度の脱メチル化物質が形成されるが、これはTMS−ジアゾメタンで再びメチル化することができる。この経路はR1a=Fの場合に特に適している。
中間体(IV)に至る別の経路をスキーム3に示す:
Figure 2010523622
スキーム3
市販のアニリン(XVI)を塩化シンナモイルと反応させることでキノリノン(XIV)を調製して(XV)を得、その後で環化する(この操作の一例として、Cottet, F.;Marull, M.;Lefebvre, O.;Schlosser, M、European Journal of Organic Chemistry(2003)、8、1559を参照のこと)。(XIV)は標準的条件下でブロモキノリンに変換されうる(例えば、Smith, M.B.;March, J.M.、Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと)。ボロン酸(XII)は標準的条件下で(XIII)より合成できる(例えば、Li, W.;Nelson, D.;Jensen, M.;Hoerrner, R.;Cai, D.;Larsen, R.;Reider, P.、J. Org. Chem.(2002)、67(15)、5394を参照のこと)。(XII)を既知のアクリル酸ブロモ(合成については、Rachon, J.;Goedken, V.;Walborsky, H.、J. Org. Chem.(1989)、54(5)、1006を参照のこと)とカップリングさせて(IV)を得ることはスズキカップリング反応を用いて達成されうる(条件については、Littke, A.;Dai, C.;Fu,g.、J. Am. Chem. Soc.(2000)、122(17)、4020を参照のこと)。この経路はR1a=Hの場合に特に適している。
スキーム2および3において、第一段階のRCOCl試薬、塩化シンナモイルは(2E)−3−エチルオキシ−2−プロペノイルクロリドと置き換えられてもよく、その後でトリ塩化アンモニウムの代わりにトリフルオロ酢酸または硫酸を用いて環化を行ってもよい(E. Bastonら、European J. Med. Chem.、2000 35(10)、931)。
式(I)の化合物(ここで、Aは(ia)であり、nは1であって、RはHで、UはCHである)に至る別の経路は、式(IIE):
Figure 2010523622
(IIE)
[式中、R1aおよびR1bは式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物を、化合物 RCHNHと還元的アルキル化により反応させることを含む。
式(IIE)の化合物は、以下のスキーム4で調製されうる:
Figure 2010523622
スキーム4
(IV)を1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]などの適当な保護ケトピペリジンと反応させ、つづいて該エステルを還元し、無水メタンスルホン酸で環化し、三環式中間体を得る。アセタールを塩酸を用いて脱保護し、ケトンを遊離させる。
式(IIB)の化合物(ここで、R1aはFで、R1bはHで、RはHで、R20はHで、R’はBocで、Aは(ia)で、nは1で、RはHである(化合物5))に至るもう一つ別の経路はスキーム5Aからなる:
Figure 2010523622
DMSO=ジメチルスルホキシドe
Ms2O=無水メタンスルホン酸
pyr=ピリジン
DCE=ジクロロエタン
スキーム5A
ジオール3を酵素的対称化に付し、リパーゼTLおよびビニルエステル(酢酸ビニルまたはピバル酸ビニルなど)で処理し、つづいて無水メタンスルホン酸で環化し、メタノール中ナトリウムメトキシドでエステル加水分解に付し、得られたアルコールを一般的方法によりメシラート4に活性化することで、化合物4の所望のE1エナンチオマーを生成してもよい。
この工程の変形をスキーム5Bに示す:
Figure 2010523622
1a、R1b、R、AおよびRの相互変換は一般的な操作である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を分裂させることなく除去されうる適当かつ一般的なヒドロキシ保護基として、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。N−保護基は一般的操作により除去される。
式(I)または(IIB)の化合物で、R1aおよびR1b基の相互変換を慣用的に行うことができる。例えば、R1aまたはR1bメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン(Irelandら、J. Amer. Chem. Soc.、1973、7829に記載の一般的方法)またはHBrで処理することによりR1aまたはR1bヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハライドなどの脱離基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、R1aまたはR1b置換のアルコキシを得る。R1aハロゲンは一般的手段により他のR1aに、例えば、金属触媒カップリング反応、一例としてSynlett(2003)、15、2428−2439およびAngewandte Chemie、International Edition、2003、42(44)、5400−5449に報告されるように銅を用いて、ヒドロキシ、アルキルチオール(チオールを介して)およびアミノに変換可能である。ブロモなどのR1bハロは、M. A. Alonsoら、Tetrahedron 2003、59(16)、2821の方法により導入されてもよい。ブロモなどのR1aまたはR1bハロは、N,N−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅(I)で処理することによりシアノに変換されてもよい。R1aまたはR1bカルボキシはR1aまたはR1bシアノを通常の加水分解に付すことで得ることができ、そのカルボキシは一般的還元によりヒドロキシメチルに変換される。
式:HA−N(R20)R’および(V)の化合物は既知の化合物であるか、既知の化合物と同様にして調製することができる:例えば、WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047およびWO06014580を参照のこと。
スキーム6に示されるように、式(XIII)のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン(HA−NH(R20))(ここで、Aは(ii)で、XはCRで、Wは結合手で、WおよびWは共にCHで、RおよびRはHであり、RはOH)は二重に保護されたキラル中間体(XVI)より調製でき、分取性HPLCにより分離される。ベンジルオキシカルボニル保護基は水素添加により除去されて(XV)を得、そのアミノ官能基がトリフルオロアセトアミド(XIV)に変換される。t−ブトキシカルボニル(Boc)保護基をHClを用いて除去し、ピロリジン塩酸塩(III)を得る。
Figure 2010523622
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
スキーム6
中間体(XVI)はスキーム7の一般的方法により調製されてもよい:
Figure 2010523622
試薬と条件:(a)N−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、EtOH、80℃;(b)Pd(OH)2、H(50psi)、MeOH、室温;(c) ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド、Et3N、ジクロロメタン、室温
スキーム7
スキーム8において、式(XVII)のアミノメチルピロリジン(HA−NH(R20)、Aは(ii)で、XはCRで、Wは結合手で、WおよびWは共にCHで、R、RおよびRはすべてHである)は市販されているBoc−保護のアミノメチルピロリジンより調製され、トリフルオロアセトアミドに変換されうる。
Figure 2010523622
式(XXI)のアミノメチルモルホリン中間体(HA−NH(R20)、Aは(ii)で、XはOで、W、WおよびWは各々CHである)は、まず、キラルジクロロベンジル中間体(XXIII)(WO2003082835)(スキーム9)のアミノ官能基をBoc−保護基(XXII)で保護し、水素添加でジクロロベンジル基を除去して(XXI)を得、(クロマトグラフィーで精製できるように)モルホリンのN−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護して(XX)とし、それを水素添加に付して所望のモルホリン誘導体(XXI)を得ることにより調製されうる。
Figure 2010523622
式(I)の化合物を調製するためのさらなる詳細は実施例に記載される。
本願発明において有用な化合物は、他の抗菌剤、特に他の抗結核剤と同様に、ヒトまたは動物医薬にて用いるための一般的方法にて投与できるように処方されうる。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的使用に適する形態の組成物を包含し、ヒトを含む哺乳動物の結核の治療に用いることができる。
組成物はいずれの経路による投与にも処方されうる。組成物は、錠剤、散剤、顆粒、ロゼンジまたは経口もしくは滅菌非経口液剤または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
本発明の処方は、例えば、エアロジルとして投与されてもよく、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒などの適当な一般的添加剤を含有してもよい。
処方はまた、混和性の一般的な担体を含有してもよい。かかる担体は組成物の約1%から約98%までとして配合されてもよい。より有用には、該担体は組成物の約80%までを形成するであろう。
経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えばイモ澱粉;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の薬務にて周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、例えば落花生油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
坐剤は慣用的な坐剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位剤形は化合物と滅菌ビヒクル(水が好ましい)を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させるかのいずれかとすることができる。液剤の調製において、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌処理に付し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するのに、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、その中の水を真空下で除去することができる。ついで、凍結乾燥散剤をバイアルに密封し、注射用水の付属したバイアルを供給し、使用前に液体を復元してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにバイアルに懸濁させ、滅菌処理を濾過で行うことができない、ことを除いて実質的に同様の方法にて調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分布を促進する。
組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%からの、好ましくは10−60重量%の活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは50−1000mgの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、100−3000mg/日の範囲にある、例えば1500mg/日であることが好ましい。かかる用量は1.5−50mg/kg/日に相当する。適当には、用量は5−30mg/kg/日である。
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドは本発明の組成物の唯一の治療薬であってもよく、あるいは1または複数の付加的な治療剤と組み合わせて処方に配合してもよい。かくして、本発明は、さらなる態様にて、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドと、1または複数の付加的な治療剤とを一緒に含む組み合わせを提供する。
1または複数の治療薬は、例えば、哺乳動物における結核の治療に有用な薬剤である。かかる治療薬の例として、イソニアジド、エタモブトール、リファムピン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレマイシン、シプロフロキサシン、およびクロファジミンが挙げられる。
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドがその同じ病態に対して活性な第2の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量はその化合物を単独で使用する場合の用量とは異なるかもしれない。適当な用量は当業者であれば容易に判るであろう。治療で用いるのに要求される本発明の化合物の量は、治療されている症状の特性ならびに患者の年齢および状態で変わるし、最終的に顧問医または獣医の裁量によるであろう。
該組み合わせは医薬処方の形態での使用に配合されるのが都合がよい。哺乳動物における結核の治療に用いるための医薬の製造における、一の組み合わせと医薬上許容される担体とを含む医薬処方の使用は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれか都合のよい経路により、別々のまたは併用した医薬処方にて連続的に、または同時に投与されてもよい。
投与を連続的に行う場合、本発明の化合物または第2の治療薬のいずれを先に投与してもよい。投与が同時になされる場合、その組み合わせは同じまたは別個の医薬組成物のいずれで投与されてもよい。同じ処方で組み合わされる場合、2つの化合物は安定しており、相互におよび処方中の他の成分と混和性がなければならない。別個に処方される場合、該化合物はいずれか都合のよい処方にて、都合よくは当該分野にてかかる化合物について公知のように提供されてもよい。
次に実施例を用いて、式(I)の特定の化合物の製造および式(I)の特定の化合物のMycobacterium tuberculosisに対する活性を説明する。
実施例および実験
概要
実施例における略語:
Rt=室温
MS=質量スペクトル
ES=電子噴射質量分光法
LCMSまたはLC−MS=液体クロマトグラフィー質量分光法
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー(Rtは保持時間をいう)
MDAPまたはマスダイレクテッド自動分取=質量ダイレクテッド分取性HPLC(ZQマススペクトロメータ(水s)を用いる)
特定の試薬もまた、本明細書にて略して使用する。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドをいい、TFAはトリフルオロ酢酸をいい、THFはテトラヒドロフランをいい、Pd/Cは炭素上パラジウム触媒をいい、DCMはジクロロメタンをいい、BocはteRt−ブトキシカルボニルをいい、MeOHはメタノールをいう。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは400または250MHzで記録されており、化学シフトは内部標準のテトラメチルシラン(TMS)から低磁場への百万分の値(δ)で報告される。NMRに関する略語は次のとおりである:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、dd=二重項の二重項、dt=三重項の二重項、app=見かけ、br=広範な。CDClは重水素クロロホルムであり、DMSO−dはヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、およびCDODはテトラ重水素メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ES)イオン化技法を用いて得られた。温度はすべて摂氏で報告される。
MP−カルボナートはマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボナート(Argonaut Technologies)をいう。Chiralpak ADおよびAD-Hカラムは、アミロース トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバマート)(Chiral Technologies、USA)でコーティングされた分取性カラム用シリカ(5μmの粒径のAD-Hおよび10μmの粒径のAD、21x250mm;20μmの粒径のAD、101.1x250mm)からなる。Chiralpak AS-Hカラムは5μmのシリカ上にコーティングされたアミロース トリス[(S)−アルファ−メチルベンジルカルバマート)からなる。Chiralpak IAカラムは5μmのシリカに固定されたアミロース トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバマート)からなる。LunaTMC18セミ−分取性逆相カラムはC18アルキル鎖で高密度にコーティングされたシリカ粒子からなり、広いpH範囲で良好な酸安定性を有する(pH1.5ないしpH10)。SCX(Strong Cation eXchange)カラムは、シリカ支持体に共有結合したベンゼンスルホン酸を有し、それ自体がアミンなどの有機分子の高pKa(すなわち、塩基性)を強く保持し、それは後で適当な溶媒中にて過剰量のアンモニアで遊離され得る。保持時間の測定はクロマトグラフィー操作の正確な条件に依存する。以下の実施例にて引用される場合、それは溶出の順序の指標である。
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む、金属水素化物の関与する反応はアルゴン下でなされる。
示差走査熱量測定(DSC)
方法A
DSCをTA Instrument model Q100 Differential Scanning Calorimeterで行う。試料をAl DSCパンに置いて秤量する。該パンを業者により供給されるハンドプレスを用いて密封する。該試料を25℃から300℃まで15℃/分の速度で昇温させる。
方法B
DSCをTA Instruments Q1000 Differential Scanning Calorimeterで行う。試料を秤量して該DSCパンに置く(試料の重量をDSCプロットに記録する)。手で加圧し、パンと一緒に各部分を押すことで該パンを密封する。(リッド構造でなくなる)。該試料を25℃から300℃まで10℃/分の速度で昇温させる。
X−線粉末回折(XRPD)
方法A:PXRD General Area Detector Diffraction System
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする:
スキャンの範囲:2−40° 2−シータ
ジェネレーターの出力:40kV、40mA
照射源:CuKa
スキャンの型:カップルドスキャン
フレームの数:3フレーム
フレーム当たりの時間:5分
試料の振幅:試料の大きさに応じて0.1−0.5mmの振幅
検出器の距離:25cm
フィルター/モノクロメーター:Single Goebel Mirror
検出器の型:General Area Detector Diffraction
方法B:PXRD PANalytical X'Pert Pro MPDw/Alpha-1 Monochrometer
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする:
スキャンの範囲:2−40° 2−シータ
ジェネレーターの出力:40kV、45mA
照射源:CuKa
スキャンの型:連続型
一工程当たりの時間:30秒
工程サイズ:一工程当たり0.017°の2−シータ
試料回転:1秒の回転時間
入射ビーム光学:0.04ラジアンソリュル(soller)スリット、自動発散スリット
回折ビーム光学:自動スリット(X'Celerator module w/Alpha-1 Monochrometer)、0.04ラジアンソリュルスリット
検出器の型:Philips X'Celerator
方法C:PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD w/Alpha-1 Monochrometer
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする:
スキャンの範囲:2−40° 2−シータ
ジェネレーターの出力:40kV、40mA
照射源:CuKa
スキャンの型:連続型
一工程当たりの時間:10秒
工程サイズ:一工程当たり0.017°の2−シータ
試料回転:1秒の回転時間
入射ビーム光学:0.04ラジアンソリュルスリット、0.25°の発散スリット、10mmビームマスク、0.5°抗散乱スリット
回折ビーム光学:固定スリット(X'Celerator module)、0.04ラジアンソリュルスリット
検出器の型:Philips X'Celerator RTMS(Real Time Multi Strip)
当業者であれば認識するように、他の調製と同様の方法にて実施されるか、または一般的方法による調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変更などの慣用的なパラメータの変更を包含しうる。
実施例1 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)(2E)−N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
塩化シンナミル(100g、610ミリモル)の酢酸エチル(400ml)中溶液を3−フルオロ−2−メチルアニリン(75g、600ミリモル)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(850ml)、氷(約100g)および酢酸エチル(400ml)の激しく攪拌した混合物に2分間にわたって添加した。0.25時間後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、濾液より固体をさらに析出させ、それを再び濾過した。得られた固体をを真空下で乾燥させた(約160g、100%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 256(MH+)。
(b)7−フルオロ−8−メチル−2(1H)−キノリノン
(2E)−N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(75g、305ミリモル)のクロロベンゼン(400ml)中スラリーを、温度を<30℃に維持しながら三塩化アルミニウム(163g、1.2モル)でゆっくりと処理した。反応物を激しく攪拌し、65℃(内部温度)に1時間加熱し、ついで75℃(内部温度)に0.5時間加熱した。混合物を冷却し(約40℃)、ついで攪拌しながら過剰量の氷に添加した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。真空下での乾燥に付し、生成物(42.5g、79%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 178(MH+)。
(c)7−フルオロ−8−メチル−2−(メチルオキシ)キノリン
粗7−フルオロ−8−メチル−2(1H)−キノリノン(46g、260ミリモル)をDMSO(300ml)に懸濁させ、35℃に加温し、ついでアルゴン下でt−ブトキシカリウム(32g、286ミリモル)で処理した(内部温度が45℃に上昇した)。15分後、ヨウ化メチル(21ml、48g、338ミリモル)を2分間にわたって添加した。(内部温度が60℃に上昇した)。30分後、混合物を水(2リットル)に添加し、ヘキサン(1.5リットル)で抽出した。ヘキサン抽出液をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1:1のヘキサン:ジクロロメタン(500ml)で溶出するセライトのプラグを介して濾過した。蒸発により生成物(36.8g、74%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 192 (MH+)。
(d)8−(ブロモメチル)−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)キノリン
7−フルオロ−8−メチル−2−(メチルオキシ)キノリン(36.7g、192ミリモル)のトリフルオロメチルベンゼン(500ml)中溶液をN−ブロモスクシンイミド(37.6g、211ミリモル)および過酸化ベンゾイル(243mg、1ミリモル)と反応させ、120ワットのタングステンランプを1時間照射しながら70℃(油浴温度)に加熱した。冷却混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合した有機フラクションを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで乾燥させた。該溶液をセライトプラグを介して濾過し、蒸発させて淡黄色固体(51.4g、99%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 271 (MH+)。
(e)[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセトニトリル
8−(ブロモメチル)−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)キノリン(22.6g、84ミリモル)のDMF(600ml)中溶液をシアン化カリウム(25g、385ミリモル)で処理し、70℃(油浴温度)で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、セライトプラグを介して濾過し、蒸発させて淡褐色固体(17.6g、97%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 217 (MH+)。
(f)メチル[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセタート
(i)[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセトニトリル(50g、0.231モル)の乾燥メタノール(850ml)中溶液を塩化トリメチルシリル(100ml;0.78モル)で処理し、79℃で2.25時間加熱した。混合物を蒸発させ、ついで酢酸エチル(1L)と水(700ml)の間に分配させた。混合物を濾過し、メチル(7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセタートを取り出し、水層を酢酸エチル(2x300ml)で再び抽出した。合した有機フラクションを2N水酸化ナトリウム、水(x2)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。上記と同じ規模で反応を繰り返した。
合した反応生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲル(1.5kg)上のクロマトグラフィに付し、(83.3g;72%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 250 (MH+)。
(ii)回収したメチル(7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−8−キノリニル)アセタート(11g、46.8ミリモル)をメタノール(20ml)、アセトニトリル(200ml)およびトリエチルアミン(8ml、57ミリモル)に、2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン/ヘキサン(30ml、60ミリモル)と一緒に攪拌しながら懸濁させ、その混合物を室温で3時間攪拌させた。該混合物を蒸発乾固させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してDCMで溶出し、さらなる量のメチル[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセタート(10.8g)を得た。[総收率81%]
(g)メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート
メチル[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセタート(48g;0.193モル)、パラホルムアルデヒド (41g;1.37モル)、炭酸カリウム(41g;0.295モル)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(70g;0.307モル)のシクロヘキサン(1.2L)中混合物を、激しく攪拌しながら86℃で5時間加熱した。該混合物を冷却し、水を加え、該混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。混合物を濾過し、酢酸エチル(x3)で再び抽出した。合した有機フラクションを水(x2)、ブラインで洗浄し、乾燥させた。上記と同じ規模で反応を繰り返し、生成物を合し、蒸発させ、次工程で用いるのに十分に純粋な(NMRによれば約90%)の固体(97.9g;粗收率97%)を得た。他の10%の物質は主に出発物質である。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 262(MH+)。
(h)メチル3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート
メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート(90%純度;106g;0.367モル当量)、1,1−ジメチルエチル4−ピペリジニルカルバマート(80.75g;0.404モル)および 1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(13ml)の乾燥DMF(1.2L)中溶液を80℃で2時間加熱し、ついで50℃で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固させて、トルエンと共沸蒸留に付し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してヘキサンで、ついで酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出し、生成物(155.4g;92%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 462(MH+)。
(i)1,1−ジメチルエチル(1−{2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−4−ピペリジニル)カルバマート
メチル3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート(76g、0.165モル)の乾燥テトラヒドロフラン(900ml)中溶液を−70℃で、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液(1M、196ml、0.196モル)で処理し、この温度で1時間攪拌し、ついで0−10℃で1時間攪拌した。水(18ml)を注意して添加し、つづいて水酸化ナトリウム水溶液(2M、33ml、0.196モル)および水(38ml)を添加した。該混合物を0.5時間攪拌し、ついでエーテルおよび硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を0.5時間攪拌した。その混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶に付し、白色固体を2つのクロップにて得た(57.7g;81%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 434(MH+)。
(j)1,1−ジメチルエチル{1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバマート
1,1−ジメチルエチル(1−{2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−4−ピペリジニル)カルバマート(67.35g、0.156モル)のクロロホルム(1L)中溶液をジイソプロピルエチルアミン(60ml、0.34モル)および無水メタンスルホン酸(32.6g、0.187モル)で処理した。該混合物を室温で0.5時間攪拌し、ついで65℃で3時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(2x1L)、ブライン(1L)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて固体(54.75g;88%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 402(MH+)。
(k)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1およびE2)
方法A
1,1−ジメチルエチル{1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバマート(54.75g、0.14ミリモル)をジクロロメタン(300ml)およびトリフルオロ酢酸(100ml)に溶かし、室温で3時間攪拌し、蒸発乾固させ、トルエンとの共沸蒸留に付した。残渣をエーテルでトリチュレートし、桃色固体を得、それを濾別し、さらにエーテルで洗浄し、真空下、35℃で一夜乾燥させ、固体(62.35g;110%、過剰量のTFAを含有する)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 302(MH+)。
ラセミ物質(トリフルオロ酢酸塩として;114g)を、20μmのChiralpak ADカラムを用い、80:20:0.1のCHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する分取性キラルHPLCに付して2つのエナンチオマーE1およびE2に分離した。E1の保持時間7.2分およびE2の保持時間8.3分であった。
回収量はE1:29.3g(97.4% ee)およびE2:30.2g(94.4% ee)であった。
方法B
1,1−ジメチルエチル{1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバマート(92g、229ミリモル)を、氷浴中で外部冷却しながら、濃塩酸(370ml)および水(300ml)で処理した。該混合物を一夜攪拌し、室温に加温した。ついで、混合物を真空下50℃で3時間濃縮した。得られた非晶質ゲルをエタノール(1リットル)でトリチュレートし、激しく攪拌して細かな白色固体を得た。この固体を濾過により単離し、エーテル(3x500ml)で洗浄した。真空下45℃で乾燥させ、白色固体(70.56g、82%)を得た。
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体、二塩酸塩)(30g)を、20μmのChiralpak ADカラムを用い、80:20:0.1のアセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミンで溶出する分取性キラルHPLCクロマトグラフィーに付して、灰白色固体としてE1エナンチオマー(Rt:3.6分)(9.42g)を得た。
分取性HPLC段階にて、イソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いることもできる。
(l)標記化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2、67mg、0.22ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例2(c)を参照のこと)(37mg)のジクロロメタン/メタノール(3ml/0.2ml)中混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(141mg、0.66ミリモル)で処理した。一夜攪拌した後、該混合物を5%メタノール/ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相を5%メタノール/ジクロロメタンで数回抽出し、ついで合した有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−20%メタノール/DCMで、ついで20−50%勾配のメタノール/酢酸エチルで溶出し、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た(71mg、71%)。
δH(CDCl、250MHz) 1.40−1.55(2H,m)、1.80−1.95(2H,m)、2.08(1H,dt)、2.22(1H,dt)、2.45−2.55(2H,m)、2.75−2.90(2H,m)、2.95−3.05(1H,bd)、3.78(2H,s)、3.95−4.05(1H,m)、4.28−4.35(4H,m)、4.40−4.50(2H,m)、6.60(1H,d)、6.80−6.90(2H,m)、7.40(1H,dd)、7.65(1H,d)、8.10(1H,s)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 451(MH+)。
この物質に過剰量の塩化水素/エーテル(86mg)を添加することで標記化合物に変換した。
実施例2 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩
Figure 2010523622
E1エナンチオマー遊離塩基(63mg)を実施例1(l)の一般的方法(シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出する操作)により、1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(64mg)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(35mg)から調製し、それは同じNMRおよびMS分光学特性を示した。
メタノール中の遊離塩基に、過剰量の1M塩化水素/メタノールを添加し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートすることで二塩酸塩に変換し、固体(61mg)を得た。
実施例3 1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン ジアステレオマー1・二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
これを、実施例1(h)、1(i)、1(j)および1(k)の一般的方法に従って、メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアートおよび1,1−ジメチルエチル[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバマート(合成については、WO2004058144、実施例34(a)(シスエナンチオマー1)を参照のこと)より調製し、白色固体として、ベンジル中心でラセミ体である生成物を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 318(MH+)。
該物質(ベンジル中心でラセミ体の物質)を実施例1(k)と同様の方法にて分取性キラルHPLCで2つのジアステレオマーD1およびD2に分離した。固定相は5μmChiralpak AD−Hであり、50 :50:0.1−CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出した。Rt D1 3.0分およびRt D2 27分。
回収量は400mgのジアステレオマーアミンより、D1 222mg(>99%de)およびD2 123mg(>99%de)であった。
(b)標記化合物
1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(222mg、0.7ミリモル、D1ジアステレオマー)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例2(c)を参照のこと)(115mg、0.7ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(445mg、2.1ミリモル)で処理した。1日経過後、該混合物を蒸発させ、残渣を後処理し、実施例1(l)と同様の方法にてクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を無色油として得た(202mg、62%)。
δH(CDCl、250MHz)1.70−1.80(2H,m)、2.20−2.30(2H,m)、2.50−2.65(2H,m)、2.70−2.95(3H,m)、3.00−3.10(1H,m)、3.85(2H,s)、3.95−4.05(1H,m)、4.25−4.35(4H,m)、4.40−4.55(2H,m)、6.62(1H,d)、6.85(1H,t)、6.85(1H,s)、7.58(1H,dd)、7.65(1H,m)、8.10(1H,s)。
この物質をジクロロメタンに溶かし、ついで過剰量の塩化水素/エーテルを実施例1と同様の方法にて添加することで標記化合物(220mg)に変換した。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 467(MH+)。
実施例4 1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン ジアステレオマー2・二塩酸塩
Figure 2010523622
標記化合物の遊離塩基(93mg)を、実施例3の一般的操作(シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出する操作)により、1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(D2ジアステレオマー)(122mg)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例2(c)を参照のこと)(64mg)より調製し、実施例3と同じNMRおよびMS分光学的データを有する物質を得た。
該遊離塩基/メタノールに過剰量の1M塩酸/メタノールを加え、つづいて蒸発乾固に付すことで二塩酸塩に変換し、固体(87mg)を得た。
実施例5 9−フルオロ−1−({(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・二塩酸塩
Figure 2010523622
標記化合物の遊離塩基(41mg)を、実施例3(b)の一般的方法により、ジアステレオマーの1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンおよび[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例61を参照のこと)から55%の收率にて調製した。
δH(CDCl、250MHz)1.70−1.80(2H,m)、2.20−2.60(4H,m)、2.70−3.00(3H,m)、3.00−3.10(1H,m)、3.87(2H,s)、3.95−4.05(1H,m)、4.40−4.55(2H,m)、5.75(2H,s)、6.62(1H,d)、6.85(1H,t)、7.25(1H,s)、7.58(1H,dd)、7.65(1H,m)、8.00(1H,s)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 469(MH+)。
該遊離塩基を実施例1と同様の方法にて標記の二塩酸塩に変換した。
実施例6 9−フルオロ−1−[((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・二塩酸塩
Figure 2010523622
標記化合物の遊離塩基(12mg)を、実施例3(b)の一般的方法により、ジアステレオマーの1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(122mg)および6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例58(d)を参照のこと)(75mg)から收率6%にて調製した。
δH(CDCl、250MHz)1.70−1.80(2H,m)、2.20−2.60(4H,m)、2.70−3.00(3H,m)、3.00−3.10(1H,m)、3.78(2H,s)、3.90−4.00(1H,m)、4.05(2H,s)、4.40−4.55(2H,m)、6.62(1H,d)、6.95(1H,t)、7.16(1H,s)、7.58(1H,dd)、7.90(1H,d)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 497(MH+)。
該遊離塩基を実施例1と同様の方法にて表記の二塩酸塩(9mg)に変換した。
実施例7 1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・二塩酸塩
Figure 2010523622
(a){5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}メチルアセタート
トリフェニルホスフィン(39.3g、150ミリモル)のテトラヒドロフラン(600ml)中溶液を、0℃でビス(1−メチルエチル)(e)−1,2−ジアゼンジカルボキシラート(30ml、152ミリモル)を用いて処理した。10分後、[5−({[4−(メトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2−ピリジニル]メチルアセタート(33.5g、110ミリモル)(合成については、WO2004058144、実施例60(c)を参照のこと)を添加した。10分後、ベンジルアルコール(13g、120ミリモル)を加え、該混合物を一夜攪拌した。蒸発および20−40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油(26.3g、67%)(トリフェニルホスフィンオキシドを不純物としていくらか含有する)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 394(MH+)。
(b){5−ヒドロキシ−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩
{5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}メチル アセタート(トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含有する)(20g、50.8ミリモル)のジクロロメタン(500ml)中溶液をトリエチルシラン(10ml、62.6ミリモル)で処理した。トリフルオロ酢酸(35ml、0.45モル)のジクロロメタン(200ml)中溶液を1時間にわたって添加した。2時間後、該混合物を蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、50−100%酢酸エチル−ヘキサン、ついで5−10%メタノール−DCMで溶出してTFA塩としての固体をトリフェニルホスフィンオキシドとの1:1混合物で得た(8.33g)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 274(MH+)。
(c)(5−{[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]オキシ}−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2−ピリジニル)メチルアセタート
トリフェニルホスフィン(24.1g、92ミリモル)のテトラヒドロフラン(600ml)中溶液を0℃でビス(1−メチルエチル)(e)−1,2−ジアゼンジカルボキシラート(18.1ml、92ミリモル)を用いて処理した。30分後、トリフェニルホスフィンオキシドとの1:1混合物としての5−ヒドロキシ−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2−ピリジニル}メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩(23.8g、61.3ミリモル)およびトリエチルアミン(8.6ml、61.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を添加した。30分後、該反応物を室温に加温し、さらに放置して30分間攪拌した。1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(9.5ml、61.3ミリモル)を添加し、該混合物を一夜攪拌した。蒸発および0−100%酢酸エチル/ペトロールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油(40.2g)を得た。該(40.2g)をEtOH(300ml)に溶かし、活性炭上10%パラジウム(20g)で16時間水素化した。該混合物を濾過し、蒸発させて黄色油を得た(44.4g)。
該黄色油(44.4g)のジクロロメタン(500ml)中溶液をトリエチルアミン(9.41ml)で、ついで1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(21.9g)で処理した。16時間後、該混合物を水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。0−100%酢酸エチル/ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油(19.7g、70%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 459(MH+)。
(d)1,1−ジメチルエチル 7−[(アセチルオキシ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート
(5−{[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]オキシ}−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2−ピリジニル)メチルアセタート(1.58g、3.4ミリモル)、(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAP)(110mg、0.2ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(25mg、0.1ミリモル)および炭酸セシウム(1.57g、4.8ミリモル)のトルエン(20ml)中混合物をアルゴン下で16時間100℃に加熱し、ついで濾過して蒸発させた。(当該操作については、S. L. Buchwald、Org Letts、1999、1、35−37を参照のこと)。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−100%酢酸エチル/ペトロールで溶出し、白色固体を得た(0.84g、79%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 309(MH+)。
(e)1,1−ジメチルエチル7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル 7−[(アセチルオキシ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(0.84g、2.7ミリモル)のジオキサン(20ml)および水(5ml)中溶液を2M水酸化ナトリウム溶液(2.72 ml、5.4ミリモル)で処理した。0.5時間後、該混合物を容量5mlに濃縮し、ついで酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させて、無色油を得た(0.78g、105%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 267(MH+)。
(f)1,1−ジメチルエチル7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(0.78g、2.9ミリモル)のジクロロメタン(100ml)中溶液を酸化マンガン(IV)(2.02g、23.3ミリモル)で処理し、一夜攪拌した。濾過および蒸発に付して、白色固体を得た(0.62g、81%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 265(MH+)。
(g)1,1−ジメチルエチル7−[({(3R,4S)−1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート
ジアステレオマーの1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(50mg)を、実施例3(b)の一般的方法により、1,1−ジメチルエチル7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(40mg)と反応させ、クロマトグラフィーに付した後、0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、白色固体(62mg、69%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 566(MH+)。
(h)標記化合物
1,1−ジメチルエチル7−[({(3R,4S)−1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(62mg)のジクロロメタン(1.5ml)中溶液をトリフルオロ酢酸(1.5ml)で処理した。1時間後、該混合物を蒸発させて、該残渣をトルエンとの共沸蒸留に付した。残りのトリフルオロ酢酸塩を、過剰量のMP−カルボナート樹脂塩基と一緒にpHが7になるまで攪拌することで粗遊離塩基に変換し、濾過し、蒸発乾固させた。それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中10−40%2Mアンモニア/メタノールで溶出し、つづいてさらにマスダイレクテッドコレクションを(MDAP)を備えた逆相HPLC上で精製し(溶出液:アセトニトリル/水/ギ酸、m/z 466についてモニター観察する)、白色固体を得た(35mg、62%)。
δH(d−6メタノール、250MHz)1.70−1.90(2H,m)、2.20−2.60(4H,m)、2.70−3.00(2H,m)、3.10−3.25(1H,m)、3.50(2H,t)、4.00(2H,s)、4.05(2H,s)、4.20(2H,t)、4.40−4.55(2H,m)、6.60(1H,d)、6.72(1H,s)、7.00(1H,t)、7.60(1H,dd)、7.90(1H,d)、7.95(1H,d)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 466(MH+)。
該遊離塩基を実施例1と同様の方法にて表記の二塩酸塩(22mg)に変換した。
実施例8 1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
(a){5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−2−ピリジニル}メチルアセタート
(5−({[4−(メトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2−ピリジニル)メチルアセタート(合成については、WO2004058144、実施例60(d)を参照のこと)(10g、23ミリモル)をアセトニトリル(400ml)に溶かし、トリエチルアミン(65ml)およびヨウ化銅(I)(0.44g、2.3ミリモル)を添加した。該混合物を脱気し、アルゴンの雰囲気下に置いた。トリメチルシリルアセチレン(10ml、69ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.645g、0.9ミリモル)を加え、該混合物を45℃に18時間加熱した。ついで、該混合物を冷却して濾過した。濾液を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)させた。
40−60石油エーテル中20−75%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油を得た(8.45g、96%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 384(MH+)。
(b){5−ヒドロキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−2−ピリジニル}メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩
{5−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−2−ピリジニル}メチルアセタート(8.45g、22ミリモル)/ジクロロメタン(70ml)をトリフルオロ酢酸(9.4ml)およびトリエチルシラン(3.33ml)で処理し、外界温度で18時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中2−8%メタノールで溶出した。この操作で油(10g、100%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 264(MH+)。
(c)フロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチルアセタート
{5−ヒドロキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−2−ピリジニル}メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩(10g、22ミリモル)をピリジン(200ml)に溶かし、ヨウ化銅(I)(5.2g、27ミリモル)で処理し、ついで還流温度下で18時間加熱した。該混合物を冷却させ、蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。この混合物を珪藻土を介して濾過し、銅残留物を除去した。有機層を濾液から分離し、乾燥させ、40−60石油エーテル中10−60%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作によりフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチルアセタート(1.15g、27%)およびあまり極性でない生成物[2−(トリメチルシリル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−イル]メチルアセタート(1.3g、23%)を油として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 192(MH+)およびMS(+ve イオン電子噴射)m/z 264(MH+)。
(d)フロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメタノール
フロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチルアセタート(1.15g)の1,4−ジオキサン(30ml)および水(10ml)中溶液を2M水酸化ナトリウム(12ml)で処理し、ついで外界温度で18時間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、ついで蒸発乾固させた。この操作により油(0.63g、70%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 150(MH+)。
(e)2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメタノール
フロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメタノール(1.29g、8.7ミリモル)をエタノール(50ml)に溶かし、活性炭上10%パラジウムペースト上、S.T.P(標準温度および圧力)で18時間水素化した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を蒸発乾固させて(1.31g、100%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 152(MH+)。
(f)2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボアルデヒド
2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメタノール(1.31g、8.7ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に溶かし、二酸化マンガン(IV)(6g、69ミリモル)で処理し、還流下で18時間加熱した。濾液の珪藻土を介する濾過および蒸発乾固に付し、油を得た(0.9g、70%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 150(MH+)。
(g)標記化合物
標記化合物の遊離塩基(65mg)を、実施例3(b)の一般的方法により、ジアステレオマーの1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(50mg)および2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボアルデヒド(23mg)より、收率91%にて調製した。
δH(d−6メタノール、250MHz) 1.70−1.90(2H,m)、2.20−2.60(4H,m)、2.70−3.00(2H,m)、3.10−3.25(1H,m)、3.50(2H,t)、4.10−4.20(2H,m)、4.30(2H,s)、4.50(2H,t)、4.60(2H,t)、6.60(1H,d)、7.00(1H,t)、7.40(1H,s)、7.60(1H,dd)、7.95(1H,d)、8.10(1H,s)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 451(MH+)。
該遊離塩基を実施例1と同様の方法にて表記の二塩酸塩(46mg)に変換した。
実施例9 9−フルオロ−1−[((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−{[(7−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・二塩酸塩
Figure 2010523622
標記化合物の遊離塩基(12mg)を、実施例3(b)の一般的方法により、ジアステレオマーの1−{[(3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(50mg)および7−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098、実施例307(f)(異名:7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−カルボキシアルデヒド)を参照のこと)(27mg)から16%の收率にて調製した。
δH(CDCl、250MHz)1.70−1.90(2H,m)、2.00−2.30(4H,m)、2.40−2.75(5H,m)、2.80−3.10(3H,m)、3.95−4.10(3H,m)、4.45(2H,m)、6.65(1H,d)、6.90(1H,t)、7.00(1H,dd)、7.35−7.45(2H,m)、7.68(1H,d)、8.30(1H,bs)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 478(MH+)。
該遊離塩基を実施例1と同様の方法にて表記の二塩酸塩(8mg)に変換した。
実施例10A 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)3,4,6−トリクロロピリダジン
これをKasnarら、Nucleosides & Nucleotides(1994)、13(1−3)、459−79の方法を少し変えて調製した。
ヒドラジン硫酸塩(51g)を水(250ml)に懸濁させ、還流温度に加熱し、無水ブロモマレイン酸(90.38g)を滴下した。該混合物を4時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応を29gのヒドラジン硫酸粘、53gの無水ブロモマレイン酸および130mlの水で繰り返した。沈殿物を濾過により集め、水およびアセトンで洗浄し、バッチを合わせて真空下で乾燥させ、4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオンを白色固体として得た(113g)。
2つのバッチの固体をオキシ塩化リン(2x200ml)で処理し、3.5時間加熱還流した。該混合物を冷却し、蒸発させて、トルエンとの共沸蒸留に付した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、DCMで2回以上抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶かし、シリカゲル(300g)上のクロマトグラフィーに付し(溶出液としてDCM)、白色固体を得た(101.5g、87%)。
(LC/MS分析は、約20−30%の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 184/185/186(MH+)、トリクロロピリダジン
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 228/229/231(MH+)、ブロモ−ジクロロピリダジン。
(b)2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール
エチレングリコール(55ml)のテトラヒドロフラン(200ml)中溶液を約0℃(氷浴冷却)にて水素化ナトリウム(油中60%分散液、5.9g)で40分間にわたって処理した。添加終了後、不純物としてのブロモ−ジクロロピリダジンを含有する3,4,6−トリクロロピリダジン(27g)を少しづつ加え、より乾燥したTHF(50ml)で洗浄し、該混合物を0℃で1時間、ついで室温で一夜攪拌した。混合物を(1/3の容量まで)濃縮し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム(5x)および酢酸エチル(x3)で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、固体を濾過し、CHCl(x3)で洗浄し、真空下、40℃で一夜乾燥させて、ある種のブロモ−誘導体(10−15%)を含有する白色固体(25.5g、83%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 209/211(MH+)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 255/7(MH+)、ブロモ−誘導体。
(c)3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
ある種のブロモ−誘導体をを含有する2−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]エタノール(15.46g;0.0703モル)の乾燥ジオキサン(1.2L)中溶液を水素化リチウム(2.3g;0.28モル)で少しずつ処理し、アルゴン下、室温で1時間攪拌し、ついで110℃で一夜加熱した。反応混合物をウエットジオキサンで、ついで氷水でクエンチした。該溶液を半分の容量まで蒸発させて5M塩酸でpHを8にし、蒸発乾固させた。水を加え、残渣をクロロホルムで5回抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ蒸発させて白色固体を得た(12.4g、約77%)(約15%のブロモ種を含有する)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 173/5(Cl MH+);217/9(Br MH+)。
(d)3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
約15%のブロモ種を含有する3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(13.6g、0.079モル)のジメトキシエタン(400ml)中溶液をアルゴン下で10分間脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)、炭酸カリウム(10.33g)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(11.32g)および水(55ml)を加えた。該混合物を95℃で48時間加熱し、冷却して、蒸発乾固させた。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出(x5)した。抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し(500g)、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、生成物(6.43g、50%)[またある種の不純フラクション(1.8g)]を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 165(MH+)。
(e)6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
方法A
氷冷した3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(11.58g)のジオキサン/水(600ml/180ml)中溶液を、四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、25ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(43g)で処理した。この混合物を室温にまで加温し、攪拌下で7時間経過後、該混合物を蒸発乾固させ、ジオキサンとの共沸混合に付した。シリカゲル、ジオキサンおよびクロロホルムを加え、該混合物を一夜蒸発乾固させ、ついでシリカカラム(400g)に加え、クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで、ついで0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、白色固体を得た(7.55g、64%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 167(MH+)。
方法B
(i)ブチル6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボキシラート
一酸化炭素を、3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(100mg、0.58ミリモル)およびn−ブタノール(2.5ml)の混合液に10分間通気し、ついで塩化パラジウム(II)(5mg、0.03ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(24mg、0.06ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.1ml、0.64ミリモル)を添加した。該混合物を、一酸化炭素流の下、100℃で5時間加熱し、冷却し、ついで蒸発させた。ヘキサン中75%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、不純物をわずかに有する生成物(99mg)を得た。この物質を酢酸エチルに溶かし、濾過して少量の不溶性黄色固体を除去した。濾液を蒸発させて生成物を得た(90mg、65%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 239(MH+)。
(ii)6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
ブチル6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボキシラート(570mg、2.39ミリモル)のTHF(10ml)中溶液を約−50ないし−40℃(二酸化炭素固体/アセトニトリル冷却浴)に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1M;4.6ml、4.6ミリモル)で処理した。2時間後、水酸化ナトリウム水溶液(2M、12滴)を加え、つづいてDCM(10ml)を添加した。該混合物を−40℃で15分間攪拌し、ついで温度を加温した。硫酸ナトリウムを加え、該混合物を45分間攪拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、1:1 THF:DCMで3回洗浄し、合した濾液を蒸発させた。0−20%メタノール/DCMで溶出する10gシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物(290mg、73%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 167(MH+)。
別の後処理操作は、水酸化ナトリウムおよびDCMの代わりにメタノールでクエンチすることを含む。該反応混合物を蒸発乾固させ、ついでDCMに溶かし、水を加えてゲル様沈殿物を形成させる。濃HClを添加し、該混合物を攪拌し、ついで相を分配させて分離した。塩を水相に加え、つづいてDCM、水およびメタノールを添加した。攪拌後、層を分離し、水層をDCMで抽出し、合したすべての有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
方法C
(i)6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボニトリル
3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(2g、11.6ミリモル)のDMF(40ml)中溶液をアルゴン下で10分間脱気し、ついでシアン化亜鉛(II)(0.82g、7ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(266mg)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(322mg)を添加した。混合物を120℃で一夜加熱し、ついで蒸発乾固させた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とDCMの間に分配させ、DCMで3回抽出した。そのDCM相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで濾過して蒸発させた。ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出する50gシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(1.5g、79%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 164(MH+)。
(ii)ブチル6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボキシラート
6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボニトリル(0.5g、3.1ミリモル)および炭酸セシウム(1.5g、4.6ミリモル)をn−ブタノール(5ml)に懸濁させた。5時間攪拌させた後、、塩酸(0.1M、15ml)を、ついで2M塩酸をpHが3−3.5になるまで添加した。1時間後(pHがもはや上がらなくなるまで、塩酸をさらに添加した)、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、DCMで3回抽出した。合したDCM抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで蒸発乾固させた。ヘキサン中0−100%酢酸エチルで溶出する20gシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物(0.55g、77%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 239(MH+)。
(iii)6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
ブチル6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボキシラートを上記した方法B(ii)と同様の方法にて標記化合物に還元した。
方法D
3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジンを、ブチロニトリルなどの適当な溶媒中、モルホリンおよびCOと、PdClおよびリガンド(ジフェニルホスフィノフェロセン)による触媒作用により処理し、モルホリンアミドに変換する。ついで、該アミドを水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる還元によりカルボアルデヒドに還元する。
(f)1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(方法A)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(16.5g、55ミリモル)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(10.0g、60.3ミリモル)のジクロロメタン/メタノール(220ml/60ml)中溶液を氷浴中にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(29g、135ミリモル)で処理した。冷却浴を取り外した。3時間後、さらに6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(1.5g、9.1ミリモル)を添加し、一夜攪拌した。さらにアルデヒド(1.5g、9.1ミリモル)を加え、1時間後にさらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.5g、11.8ミリモル)を添加した。さらに2時間後、該混合物を激しく攪拌した炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)にゆっくりと添加した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタン中15%メタノール(2x150ml)で抽出した。有機抽出液を合し、蒸発させて、ジクロロメタン中0−25%メタノールの勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物(遊離塩基)を黄色固体として得た(18.1g、73%)。
δH(d−DMSO、250MHz)1.20−1.35(2H,m)、1.75−1.85(2H,m)、1.92(1H,t)、2.10(1H,t)、2.30−2.40(1H,m)、2.52(1H,m,部分的に溶媒のピークにより不明瞭)、2.65(1H,m)、2.75(1H,m)、2.98(1H,m)、3.85(2H,s)、4.05(1H,m)、4.20(1H,dd)、4.35(1H,dd)、4.40(2H,m)、4.48(2H,m) 6.50(1H,d)、7.00(1H,t)、7.60(1H,dd)、7.91(1H,d)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 452(MH+)。
(g)1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1およびE2)(方法B)
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(TFA塩をいくらか含む、ラセミ体遊離塩基)(3.5g、11.63ミリモル、すべてが遊離塩基であると想定した場合)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(1.93g、11.63ミリモル)のDMF(50ml)中溶液を氷浴中にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.1g、29ミリモル)で処理した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウム(約20ml)および水(200ml)で処理し、0℃に冷却し、固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、固体としてラセミ体の遊離塩基を得た(3.6g;69%)。
これを分取性キラルHPLCで2つのエナンチオマー、E1およびE2に、20μmのChiralpak ADカラムを用い、80:20:0.1− CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出して分離した。Rt:E1=10.2分;およびRt:E2=12.4分。
E1の回収量は1.3g(98%ee)で、E2は1.3g(96%ee)であった。
(h)標記化合物
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(約100mg)を実施例1と同様の方法にて二塩酸塩(132mg)に変換した。
実施例10B 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)一塩酸塩
方法A
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(55.6g;0.123モル )を無水エタノール(700ml)でスラリー状にし、加熱還流して完全に溶液にし、ついで67℃に冷却し、水性6.0N塩酸(20.5ml;0.123モル)を一度に添加した。溶液状態が約2分間維持され、ついで結晶化が始まった。該懸濁液を外界温度で0.5時間攪拌し、ついで3℃に冷却し、2時間攪拌した。該固体を濾過し、冷エタノール(100ml)で洗浄し、高真空下、50℃で18時間乾燥させ、57.2gの物質を得た。水性HClの代わりにジオキサン中1M HClを用いてもよい。
方法B
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(3.9g;8.64ミリモル)をアセトン(66ml)中25℃で30分間攪拌してスラリー状にした。この懸濁液に、数個の標記化合物の結晶種を加え、つづいてジオキサン中1.0M HCl(8.64ml;1.0当量)を添加した。攪拌を18時間続けた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷アセトンで洗浄した。得られた灰白色固体を0.5mm真空下、50℃で4時間乾燥させ、4.07g(96%)の標記化合物を得た。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)一塩酸:融解開始点249℃(DSC 方法A)
実施例10C 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ4−メチルベンゼンスルホン酸塩
(a) 結晶体1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(244mg、0.54ミリモル)およびアセトニトリル(4ml)のスラリーを30分間攪拌し、ついでトルエンスルホン酸のTHF中溶液(1M、0.54ml、0.54ミリモル)で処理し、一夜放置した。固体を濾過し、317mgの標記化合物を得た。該固体をアセトニトリルで洗浄し、窒素をゆっくりと流しながら50℃で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た。
(b)1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(1.0g;2.21ミリモル)をアセトニトリル(15ml)中25℃で30分間攪拌してスラリーにした。この懸濁液に、数個の標記化合物の結晶種を加え、つづいてTHF中1.0Mp−トルエンスルホン酸(2.21ml;1.0当量)溶液を添加した。攪拌を18時間続けた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷アセトニトリルで洗浄した。得られた白色固体を0.5mm真空下50度で4時間乾燥させ、1.14g(83%)の標記化合物を得た。アセトニトリルおよびTHFの代わりにアセトンを用いて同様の収率で生成物を得ることもできる。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ4−メチルベンゼンスルホン酸塩:融解開始温度 245℃(DSC 方法A)
実施例10D 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ 安息香酸塩
アセトニトリル(10mL)を結晶体1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基1(458.0mg)に加えた。該スラリーに、安息香酸(1.0当量、テトラヒドロフラン中1.0溶液)を添加した。このスラリーを室温で24時間攪拌した。ついで、固体を濾過し、真空オーブン中、50℃で一夜乾燥させ、約512.5mgの標記化合物を得た。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ安息香酸塩:融解開始温度 154℃(DSC 方法A)
実施例10E 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩
(a)無水物I
エタノール(60ml)を結晶体1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(2.052g)に加えた。該スラリーを、その結晶体の遊離塩基が溶媒に完全に溶解する間、50℃で60分間加熱した。該溶液に、フマル酸を(1.0当量、527.5mg)を添加した。該溶液を再び50℃に10時間加熱し、冷却して室温に戻した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブン中窒素をゆっくりと供給しながら50℃で乾燥させた。フマル酸塩結晶体無水物Iの収率は94%(2.4275g)であった。
フマル酸は、添加前にDMSOに溶かしてもよく、結晶種を遊離塩基の溶液に加えるならば、これらはフマル酸の添加直前に加えることが好ましい。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸無水物I:融解開始温度 227℃、融解ピーク温度 228℃(DSC 方法A)。
XRPDピーク(2θ°で示される値):7.9±0.2(2θ)、8.9±0.2(2θ)、9.5±0.2(2θ)、10.5±0.2(2θ)、11.7±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.8±0.2(2θ)。(XRPD 方法A)。
(b)三水和物
(i)2.224gの1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩を50mlの反応器に充填した。9倍容量のアセトンおよび3倍容量の水を該反応器に充填した。スラリーを60℃に加熱した。さらに4倍容量のアセトンおよび3.6倍容量の水を充填した。60℃での溶解を観察した。45℃に冷却した。45℃で1時間保持した。0℃に冷却した。0℃で固体を単離した。該固体をアセトンですすいだ。真空下30℃で乾燥させた。
(ii)65gの1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩を1L反応器に充填した。4倍容量のアセトンおよび4倍容量の水を該反応器に充填した。該溶液を55℃に加熱した。50℃に冷却し、1%(重量/重量)の三水和物の種を蒔いた。50℃で1時間保持した。50℃から100分間にわたって40℃に冷却した。40℃から60分間にわたって25℃に冷却した。25℃から30分間にわたって0℃に冷却した。6倍容量のアセトンをスラリーに充填し、その間に該スラリーを2℃に加温した。固体を2℃で単離した。固体を5倍容量のアセトンですすいだ。真空下35℃で一夜乾燥させた。最終収量が58gの三水和物を得た。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩・三水和物:50−150℃の広範に及ぶ融解/脱水吸熱、つづいて鋭い溶融開始温度 222℃(DSC 方法A).
XRPDピーク(2θ°で示される値):5.7±0.2(2θ)、6.7±0.2(2θ)、8.1±0.2(2θ)、9.3±0.2(2θ)、9.9±0.2(2θ)、11.0±0.2(2θ)、11.5±0.2(2θ)。(XRPD 方法B)。
(c)無水物II
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩・三水和物を真空オーブン中80℃で乾燥させ、標記の蒸す異物IIを得た。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩・無水物II:融解開始温度 225℃、融解ピーク 227℃ ΔHf137J/g(DSC 方法B)。
XRPDピーク(2θ°で示される値):6.1±0.2(2θ)、10.5±0.2(2θ)、10.9±0.2(2θ)、16.0±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)。(XRPD 方法C)。
(d)二水和物
メタノール:5容量%の水(0.5ml)を、結晶体1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)遊離塩基(約30mg)に加えた。得られたスラリーを750rpmの攪拌速度の下で40℃で1時間保持し、ついで0−40℃の温度サイクルに約48時間供した(0℃まで−1℃/分の温度傾斜で冷却し、1時間保持し、40℃まで+1℃/分の温度傾斜で加温し、1時間保持する)。最後に、生成物を500rpmの攪拌速度で23℃まで−1℃/分の温度傾斜で冷却し、1時間保持した。得られた固体および上澄みを室温で濾過により分離し、冷蔵庫に入れ、約4℃で一夜冷却させた。上澄みを室温にまで加温し、外界の実験条件下でゆっくりと蒸発させ、それにより二水和物の固体を生成した。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)モノ(2E)−2−ブテンジ酸塩・二水和物:20〜120℃の広範な融解/脱水吸熱、つづいて鋭い融解開始温度 173℃(DSC 方法A)。
XRPDピーク(2θ°で示される値):6.1±0.2(2θ)、6.9±0.2(2θ)、7.9±0.2(2θ)、10.6±0.2(2θ)、12.2±0.2(2θ)、12.9±0.2(2θ)。(XRPD 方法A)。
実施例11 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)(100mg、0.33ミリモル)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(56mg、0.332ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(216mg、0.997ミリモル)と室温で16時間反応させた。該混合物を蒸発乾固させて、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中10%メタノールで処理し、合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで、つづいてジクロロメタン中0−30%メタノールで溶出し、遊離塩基を白色固体として得た(101mg、66%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 452(MH+)。
遊離塩基/メタノールに過剰量のメタノール中1M塩化水素を添加することで二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体(114mg)を得た。
実施例12 9−フルオロ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(50mg;0.17ミリモル)および 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144の実施例1(l)を参照のこと)(30mg;0.17ミリモル)のジクロロメタン/メタノール(5ml/0.5ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(212mg、1.0ミリモル)で処理し、室温で攪拌した。1時間後、炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、該混合物を少容量にまで蒸発させた。得られた固体を集め、水で洗浄して遊離塩基を得た(60mg;79%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 464(MH+)。
δH(CDCl/CDOD、250MHz)1.52(2H,m)、1.95(2H,m)、2.10(1H,t)、2.25(1H,t)、2.48−2.71(2H,m)、2.90(2H,m)、3.10(m,水のピークで部分的に不明瞭となる)、3.85(2H,s)、4.05(1H,m)、4.48(2H,m)、4.62(2H,s)、6.63(1H,d)、6.90(2H,m)、7.22(1H,d)、7.42(1H,m)、7.75(1H,d)。
メタノール/DCM中の遊離塩基にジオキサン中4N塩化水素を添加することで二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た(60mg)。
実施例13 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE1)二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)(2E)−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
塩化シンナミル(89.6g、536ミリモル)の酢酸エチル(400ml)中溶液を3−ブロモ−2−メチルアニリン(99.8g、536ミリモル)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(850ml)、氷(約100g)および酢酸エチル(400ml)の激しく攪拌した混合物に加えた。1時間後、該混合物を濃縮し(大部分の酢酸エチルを除去し)、濾過した。残渣をメタノールの水中5%溶液(500mL)に再び懸濁させ、1時間攪拌し、濾過して真空下で乾燥させた(170g、100%)。MS(+ve イオン電子噴射)m/z 317(MH+)。
(b) 7−ブロモ−8−メチル−2(1H)−キノリノン
(2E)−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(50g、160ミリモル)のクロロベンゼン(206ml)中懸濁液を三塩化アルミニウム(128g、960ミリモル)でゆっくりと処理した。反応物をアルゴン下125℃に0.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、ついで水(約2L)中氷に加えた。該混合物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて灰白色固体を得た(59.2g、定量)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 239(MH+)。
(c)7−ブロモ−8−メチル−2−(メチルオキシ)キノリン
粗7−ブロモ−8−メチル−2(1H)−キノリノン(25g、105ミリモル)をDMSO(138ml)に懸濁させ、ついでアルゴン下、t−ブトキシドカリウム(11.8g、115ミリモル)と反応させた(内部温度は30℃で安定していた)。10分後、ヨウ化メチル(8.5ml、136ミリモル)を加えた(内部温度は40℃に上昇し、10分後35℃で落ち着いた)。反応混合物を35℃で30分間攪拌した。該混合物を水(1L)に加え、ヘキサン(2x300ml)で2回抽出した。そのヘキサン抽出液をさらにブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて淡黄色固体を得た(19.3g、73%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 253(MH+)。
(d) 7−ブロモ−8−ブロモメチル−2−(メチルオキシ)キノリン
7−ブロモ−8−メチル−2−(メチルオキシ)キノリン(19.3g、76.6ミリモル)のトリフルオロメチルベンゼン(292ml)中溶液をN−ブロモスクシンイミド(27.3g、153.2ミリモル)および過酸化ベンゾイル(117mg)で処理し、100ワットのタングステンランプで照射しながら還流温度で2時間加熱した。その冷却した混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンの石油エーテル中0−100%勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して白色固体を得た(23.2g、91%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 332(MH+)。
(e)7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセトニトリル
7−ブロモ−8−ブロモメチル−2−(メチルオキシ)キノリン(19.3g、58.3ミリモル)のDMF(345ml)中溶液をシアン化カリウム(15.2g、233ミリモル)で処理し、25℃で一夜攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、浅黒い残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタンで2回以上抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンの石油エーテル中0−100%勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して白色固体を得た(12.8g、79%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 277(MH+)。
(f)メチル[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセタート
7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセトニトリル(12.8g、46.2ミリモル)の乾燥メタノール(200ml)中溶液を塩化トリメチルシリル(20ml;157.1ミリモル)で処理し、60℃で3時間加熱した。メタノールを真空下で部分的に蒸発させた。水(60ml)を、ついで炭酸カリウム(13g)を加えた。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して白色固体を得た(13.1g、91%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 311(MH+)。
(g)メチル2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート
メチル[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセタート(13.1g;42.2モル)、パラホルムアルデヒド(8.8g;295ミリモル)、炭酸カリウム(5.8g;63ミリモル)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(15.4g;67.6ミリモル)のシクロヘキサン(275ml)中混合物を激しく攪拌しながら85℃で18時間加熱した。さらにパラホルムアルデヒド(8.8g;295ミリモル)、炭酸カリウム(2.9g;29.5ミリモル)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(7.7g;33.8ミリモル)を添加し、該反応混合物を85℃でさらに5時間、ついで90℃で18時間攪拌した。該混合物を冷却し、水(200ml)を加え、該混合物を酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。合した有機層をブライン(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて白色固体を得た(12.4g、91%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 323(MH+)。
(h)メチル2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−[4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノアート
メチル2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート(1g、3.1ミリモル)、1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバマート(合成については、WO 2004058144 実施例99(h)を参照のこと)(2.2g;6.2ミリモル)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(15滴)の乾燥DMF(9.5ml)中溶液を90℃で24時間、ついで100℃でさらに23時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させて、ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して黄色油を得た(1.7g;81%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 672(MH+)。
(i)1,1−ジメチルエチル(1−{2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−4−ピペリジニル)(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバマート
メチル2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−[4−((2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル){[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノアート(1.7g、2.5ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(18.5ml)中溶液を−78℃にて水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液(1M、3ml、3ミリモル)で処理し、この温度で1時間攪拌し、ついで30分間にわたって室温とした。該反応混合物を再び−78℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液(1M、3ml、3ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温とし、1時間攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、メタノールのジクロロメタン中1−40%勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色固体を得た(835mg、51%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 644(MH+)。
(j)1,1−ジメチルエチル{1−[(9−ブロモ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバマート
1,1−ジメチルエチル(1−{2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−4−ピペリジニル)(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバマート(835mg、1.29ミリモル)のクロロホルム(17ml)中溶液を、アルゴン下0℃にて、クロロホルム(3ml)中のジイソプロピルエチルアミン(0.48ml、2.85ミリモル)およびメタンスルホン酸無水物(271mg、1.55ミリモル)で処理した。該混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を約10mlに濃縮し、メタノールの酢酸エチル中0−30%勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油を得た(641mg、58%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 612(MH+)。
(k)1,1−ジメチルエチル{1−[(9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバマート
1,1−ジメチルエチル{1−[(9−ブロモ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバマート(461mg、0.75ミリモル)およびシアン化銅(I)(16mg、1.88ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2ml)中混合物を140℃で2時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン/濃アンモニア/ブラインの間に分配させた。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。褐色の油状残渣をメタノールのジクロロメタン中0−30%勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た(203mg、48%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 558(MH+)。
(l)標記化合物
1,1−ジメチルエチル{1−[(9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバマート(203mg、0.36ミリモル)のジクロロメタン(9ml)中溶液をトリフルオロ酢酸(9ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をメタノール:ジクロロメタンの1:1混合液(20ml)に溶かし、MP−カルボナート樹脂(3ミリモル/g)で処理した。30分後、該混合物を真空下で濾過した。濾液を蒸発乾固させ、その遊離塩基を無色油として得た(141mg、85%)。
δH(CDCl、250MHz)1.40−1.55(2H,m)、1.80−1.95(2H,m)、2.1−2.4(2H,m)、2.5(2H,dt)、2.8(1H,m)、2.9−3.1(2H,m)、3.79(2H,s)、4.00−4.08(1H,m)、4.25−4.35(4H,m)、4.43−4.60(2H,m)、6.84(1H,d)、7.34−7.36(2H,d)、7.47−7.51(1H,d)、7.71−7.74(1H,d)、8.10(1H,s)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 458(MH+)。
ラセミ物質(遊離塩基として;200mg)を、5μmのChiralpak AD−Hカラムを用い、50:50:0.1− CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する、分取性キラルHPLCで2つのエナンチオマー、E1およびE2に分離した。Rt E1:7分、およびRt E2:13.8分。
回収量はE1:80mg (>99.5%純度)およびE2:86mg(>99.4%純度)であった。
その遊離塩基を少量のメタノールおよび過剰量の6N塩酸に溶かすことで、E1エナンチオマーを二塩酸塩に変換した。ついで、該溶液を真空下で蒸発させて固体を得た。
実施例14A 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−オキシランカルボキシラート
m−クロロ過安息香酸(50%;6.95g;0.0201モル)をメチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート(2.63g;0.0101モル)およびメチル[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]アセタートのジクロロメタン(60ml)の1:1 混合物(5.251g)中溶液に加え、該混合物を50℃で6.5時間、ついで40℃で16時間まで加熱した。[さらなるm−クロロ過安息香酸(3.5g)を2時間で添加した。]該混合物を冷却し、水およびDCMで希釈し、過剰量の亜硫酸ナトリウムで処理し、つづいて水性炭酸水素ナトリウムでpH約8に処理し、ついでジクロロメタンで(3回以上)抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−100%酢酸エチル−石油エーテルで、ついで0−20%メタノール−酢酸エチルで溶出し、生成物(2.614g;メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート出発物質に基づいて94%)を得た。
(b)9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボン酸
メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−オキシランカルボキシラート(3.105g;0.012モル)および過塩素酸リチウム(2.38g;0.0224モル)のアセトニトリル(30ml)および水(30ml)中混合物を85℃で120時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン中10%メタノールを加え、得られた固体を集め、乾燥させて標記生成物を得た(1.4g;51%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 249(MH+)。
(c)メチル9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボキシラート
9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボン酸(1.30g)のメタノール(52ml)中溶液を濃硫酸(0.52ml)で処理し、室温で1.5時間攪拌した。該溶液を過剰量のMPカルボナート樹脂と一緒にpHが約7になるまで攪拌することでクエンチし、濾過かつ蒸発させて黄色固体を得た(0.855g;62%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 264(MH+)。
(d)9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
メチル9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボキシラート(0.855g;3.25ミリモル)のメタノール(85ml)中溶液を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(0.123g;3.25ミリモル)を添加した。該混合物をこの温度で2時間攪拌した。それを塩化アンモニウム(5ml)でクエンチし、蒸発乾固させ、残渣をメタノールで処理し、ついで再び蒸発乾固させた。水およびジクロロメタンを加え、水性フラクションを蒸発乾固させ、再びメタノールで処理した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、次の反応に行うに十分に純粋である標記化合物(0.765g)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 236(MH+)。
(e)9−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル4−メチルベンゼンスルホナート
9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(0.765g; 3.25ミリモル)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.62g、3.25ミリモル)およびジ−n−ブチル(オキソ)スタンナン(40.5mg;0.1626ミリモル)のジクロロメタン(30ml)、テトラヒドロフラン(30ml)、DMF(3ml)およびトリエチルアミン(0.68ml)中混合物を室温で16時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム溶液を加え、該混合物を10%メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥かつ蒸発させて黄色油を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−100%酢酸エチル−石油エーテルで、つづいて0−20%メタノール−酢酸エチルで溶出し、黄色油を得た(0.968g)(2工程で77%収率)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 390(MH+)。
(f)1,1−ジメチルエチル{1−[(9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバマート
9−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル4−メチルベンゼンスルホナート(0.968g;2.49ミリモル)、1,1−ジメチルエチル4−ピペリジニルカルバマート(0.47g;2.35ミリモル)および無水炭酸ナトリウム(0.746g;7.04ミリモル)のエタノール(100ml)中混合物を室温で16時間攪拌した。水を加え、該混合物を10%メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させて黄色油を得た(1.038g;100%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 418(MH+)。
(g)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
1,1−ジメチルエチル{1−[(9−フルオロ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバマート(1.038g)のジクロロメタン(5ml)およびトリフルオロ酢酸(2.5ml)中溶液を室温で2時間攪拌し、その間にさらに2mlのトリフルオロ酢酸を添加して蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン/メタノール(1:1)に溶かし、過剰量のMP−カルボナート樹脂と一緒にpHが約8になるまで攪拌し、濾過し、蒸発させて黄色油を得た(0.638g;81%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 318(MH+)。
ラセミ物質(0.90g)を、Chiralpak AD10μm(21x250mm)カラムを用い、80:20:0.1−CHCN:CHOH:イソプロピルアミン(20ml/分)で溶出する、分取性キラルHPLCで2つのエナンチオマー、E1およびE2に分離した。Rt:E1 5.5分、およびRt:E2 7.0分であった。
回収量はE1で379mg(>99%ee)およびE2で395mg(>99%ee)であった。
(h)標記化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ナンチオマーE2)(40mg、0.13ミリモル)および 2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例2(c)を参照のこと)(20mg、0.13ミリモル)のDCM(0.5ml)およびメタノール(0.10ml)中溶液を、室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(85mg、0.40ミリモル)と一緒に4時間攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウム(2ml)で処理し、ジクロロメタン中5%メタノール(2ml)で抽出し、有機相をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出して該遊離塩基を黄色油として得た(30mg、49%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 467(MH+)。
δH(CDOD、400MHz)1.13−1.25(1H,m)、1.40−1.50(1H,m)、1.70−1.78(1H,m)、1.85−1.93(1H,m)、2.18−2.25(1H,t)、2.28−2.35(1H,t)、2.50−2.58(1H,m)、2.65−2.70(1H,m)、3.00(2H,s)、3.10−3.18(1H,m)、3.80(2H,s)、4.20(1H,d)、4.25−4.30(2H,m)、4.32−4.38(2H,m)、4.65(1H,d)、6.62(1H,d)、6.95(1H,s)、7.05(1H,t)、7.68−7.72(1H,m)、7.95(1H,d)、8.00(1H,s)。
メタノール−DCM(0.5ml/0.5ml)中の遊離塩基に、過剰量のエーテル中1M塩化水素(2ml)を、つづいてさらにエーテル(3ml)を添加することにより、その二塩酸塩に変換し、固体を沈殿させた(34mg)。
実施例14B 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
標記化合物を、本明細書に記載されている操作と同様の方法にて、9−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル4−メチルベンゼンスルホナートおよび1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバマート(合成については、WO 2004058144、実施例99(h)を参照のこと)より調製した。
実施例14C 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)塩酸塩
標記化合物を、本明細書に記載されている操作と同様の方法にて、9−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル4−メチルベンゼンスルホナートおよび1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバマート(合成については、WO 2004058144 実施例99(h)を参照のこと)より調製し、つづいてエナンチオマーE2を分離し、その塩酸塩を調製した。
実施例15 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(39mg、0.12ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144 実施例60(i)を参照のこと)(22mg、0.12ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(79mg、0.37ミリモル)で18時間にわかって60℃で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン5%メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム)かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中0−50%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに2回供し、遊離塩基を無色油として得た(56mg、94%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 483(MH+)。
δH(CDCl、250MHz)最初の方のシグナルは水のピークにより部分的に不明瞭にされている、1.40 −1.65(4H,m)、1.95(2H,m)、2.35(1H,t)、2.55(2H,m)、2.82(1H,d)、3.0(2H,m)、3.15(2H,m)、3.35(2H,d)、3.79(2H,s)、4.40(4H,m)、6.62(1H,d)、6.88(1H,t)、7.00(1H,s)、7.49(1H,dd)、7.69(1H,d)、8.03(1H,s)。
遊離塩基/メタノールに過剰量のエーテル中1M塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た(40mg)。
実施例16 9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(44mg、0.138ミリモル)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成については、WO2003087098 実施例31(e)を参照のこと)(25mg、0.138ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(87mg、0.414ミリモル)を用いて室温で16時間処理した。該混合物を蒸発乾固させて、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出し、合した有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム)かつ蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、遊離塩基を無色油として得た(34mg、52%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 480(MH+)。
δH(CDOD、250MHz) 1.10−1.30(1H,m)、1.35−1.55(1H,m)、1.70−2.00(4H,m)、2.15−2.40(2H,m)、2.50−2.75(2H,m)、3.0(2H,m)、3.10−3.20(2H,m)、3.30(1H,m)、3.81(2H,s)、4.20(1H,d)、4.62(2H,s)、6.61(1H,d)、6.94(1H,d)、7.04(1H,t)、7.25(1H,d)、7.69(1H,dd)、7.95(1H,d)。
遊離塩基/メタノールに過剰量のメタノール中1M塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た(42mg)。
実施例17 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)2−[(3,6−クロロ−4−ピリダジニル)チオ]エタノール
3,4,6−トリクロロピリダジン(25g)のテトラヒドロフラン(200ml)およびトリエチルアミン(19ml)中溶液を0℃(氷浴冷却)にて2−メルカプトエタノール(8.33ml)で5分間にわたって処理した。添加終了後、該混合物を室温で72時間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと一緒に攪拌し、固体を集め、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物を得た(22.9g)。水性および有機フラクションを合わせ、その容量を半分まで蒸発させて更なる固体を得、それを洗浄し、上記のように乾燥させた(5.0g)。全収量の固体(27.9g;91%)は、NMRによればある種のブロモ類似体(5−10%)を含有した。
(b)3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン
2−[(3,6−クロロ−4−ピリダジニル)チオ]エタノール(13g)(真空下50℃で予め乾燥させた)の乾燥ジオキサン(250ml)中溶液を水素化リチウム(3g)で少しずつ処理し、105 −110℃で24時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。該溶液を5M塩酸でpH10−11にし、蒸発させた。水を加え、混合物をジクロロメタンで4回抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−100%酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、白色固体を得た(1.61g)(約10%のブロモ種を含有する)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 189/91(Cl MH+);233/5(Br MH+)。
δH(CDCl、400MHz) 3.23(2H,m)、4.67(2H,m)、7.26(1H,s)(主たるクロロ化合物について)。
(c)3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン
3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(1.0g) のジメトキシエタン(25ml)中溶液をアルゴン下で脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135mg)、炭酸カリウム(0.695g)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体(0.8g)および水(3.7ml) を加えた。該混合物を105℃で一夜加熱した。さらに2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体(0.4g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)を加え、加熱を24時間続けた。該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出(4x)し、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ蒸発させ、シリカゲル(70g)上のクロマトグラフィーに付し、0−100%酢酸エチルヘキサンで溶出して固体を得た(0.56g)(LC−MSによれば87%の純度)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 181(MH+)。
(d)6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(320mg)のジオキサン/水(20ml/5ml)中溶液を四酸化オスミウム水溶液(4%w/v、2ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(1.08g)で処理し、最初に氷浴にて攪拌し、ついで室温に加温した。2.5時間後、該混合物を蒸発乾固させ、ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、該混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム(50g)に加え、クロマトグラフィーに付して0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、白色固体を得た(116mg、36%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 183(MH+)。
(e)標記化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(40mg、0.133ミリモル)および6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(24mg、0.133ミリモル)のジクロロメタン/メタノール(1ml/0.3ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(93mg、0.44ミリモル)で室温にて一夜処理した。さらに6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(8mg)を添加し、該混合物を1時間攪拌した。さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(93mg)を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物を10%メタノール/ジクロロメタン(4x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)かつ蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノールのジクロロメタン中0−20%勾配で溶出し、標記化合物の遊離塩基を固体として得た。
δH(CDCl、400MHz) 1.42(2H,m)、1.85(2H,t)、1.98(2H,brs)、2.05(1H,t)、2.23(1H,t)、2.45−2.55(2H,m)、2.75(1H,brd)、2.85(1H,dd) 3.00(1H,brd)、3.21(2H,m)、4.00(2H,m)、4.40−4.50(2H,m)、4.65(2H,m)、6.60(1H,d)、6.86(1H,t)、7.40(2H,m)、7.67(1H,d)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
遊離塩基/メタノール−クロロホルムを過剰量の4M塩化水素/ジオキサンで処理し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、標記化合物を固体として得た(43mg)。
実施例17B 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)塩酸塩
1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(890mg、1.9ミリモル)のメタノール中溶液を5M塩酸(0.4ml、2ミリモル)で処理し、蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートし、白色固体を得た(950mg)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
実施例18 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(44mg、0.138ミリモル)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(23mg、0.138ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(87mg、0.414ミリモル)で室温にて20時間処理した。さらに6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(12.5mg) およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(43.5mg)を加え、該混合物を室温にてさらに12時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム)かつ蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−30%メタノール/ジクロロメタンで溶出し、遊離塩基を無色油として得た(25mg、40%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
δH(CDOD、250MHz) 1.10−1.30(1H,m)、1.30−1.50(1H,m),1.60−1.95(2H,m)、2.15−2.40(2H,m)、2.45−2.75(2H,m)、3.06(1H,s)、3.14(1H,m)、3.31(2H,m)、3.96(2H,s)、4.20(1H,d)、4.30−4.60(4H,m)、4.66(1H,d)、6.62(1H,d)、7.02(1H,d)、7.06(1H,d)、7.69(1H,dd)、7.95(1H,d)。
遊離塩基/メタノールに過剰量の1M塩化水素/メタノールを添加することで二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た。
実施例19 1−({4−[(2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
1,1−ジメチルエチル{1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバマート(316mg、0.79ミリモル)を、ジクロロメタン(2ml)およびトリフルオロ酢酸(1ml)中に溶解し、室温で3時間撹拌させ、次いで蒸発乾固させ、クロロホルムと共沸させた。残渣をDCM/メタノール(1:1)中に溶解し、pH7〜8まで過剰量のMPカルボネート樹脂で撹拌した。ろ過と蒸発により黄色の油状物を得た(238mg、100%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 302(MH+)。
(b)1,1−ジメチルエチル7−[({1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(1.5ml)およびメタノール(0.1ml)中の1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(40mg、0.132ミリモル)および1,1−ジメチルエチル7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(35mg、0.132ミリモル)の溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(84mg、0.398ミリモル)と室温で一晩処理した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン中の5%メタノールで処理し、合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の0〜30% メタノールで溶出し、遊離塩基を得た(82mg)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 550(MH+)。
(c)標記化合物
ジクロロメタン(2ml)中の溶液1,1−ジメチルエチル 7−[({1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(82mg)を、トリフルオロ酢酸(1ml)で処理した。3時間後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと共沸させた。残渣のトリフルオロ酢酸塩を、DCM:MeOH(1:1)中に溶解し、過剰量のMP−カルボネート樹脂塩基でpH7〜8まで撹拌し、ろ過および蒸発乾固させることにより、粗遊離塩基に変換し、透明な油状物を得た(ca.44mg)。
δH(CDCl,250MHz)1.30〜1.55(2H,m)、1.70〜2.00(2H,m)、2.07(1H,m)、2.23(1H,m)、2.40〜2.70(2H,m)、2.70〜2.90(2H,m)、2.90〜3.10(1H,m)、3.45(2H,m)、3.70(2H,s)、3.90〜4.10(1H,m)、4.15〜4.30(2H,m)、4.35〜4.55(2H,m)、4.61(1H,s)、6.50(1H,s)、6.62(1H,d)、6.86(1H,t)、7.38(1H,dd)、7.66(1H,d)、7.90(1H,s)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 450(MH+)。
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のメタノール(0.3ml)中の1M 塩化水素を添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより、二塩酸塩に変換し、固体を得た(44mg)。
実施例20 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
(a)エチル5−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中にヨウ化銅(I)(20mg、0.105ミリモル)、炭酸カリウム(0.55g、3.96ミリモル)、2−メルカプトエタノール(1ml、14.3ミリモル)を一緒に含む(I. Houpis et al, Tet. Lett. 1994, 9355の方法により調製された)エチル5−ヨード−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(0.59g、2.01ミリモル)を、マイクロ波(150W)に付して170℃の最大内部温度に20分間達した。反応物を冷却し、同一規模と同一方法で実施された第2の反応からの反応混合物と合した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水およびジクロロメタン中の10% メタノールに分配した。相を分離させ、水相をジクロロメタン中の10% メタノールで抽出した(4x)。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0〜10% 酢酸エチルで溶出し、白色固体を得た(0.86g、88%)。
MS(−ve イオン電子噴射)m/z 242(M−H)。
(b)エチル2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシラート
トリフェニルホスフィン(0.796g、3.03ミリモル)を、テトラヒドロフラン(75ml)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.60ml、3.05ミリモル)の溶液に0℃で添加し、15分間撹拌した。次いで、エチル5−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(0.52g、2.14ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに付し、ヘキサン中の0〜100% 酢酸エチルで溶出し、白色固体を得た(0.25g、52%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 226(MH+)。
(c)2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメタノール
乾燥テトラヒドロフラン中のエチル2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキシラート(0.25g、1.11ミリモル)を、氷/水中で冷却し、テトラヒドロフラン(3.75ml)中の1.0M ジイソブチルアルミニウム水素化物で処理した。混合物を一晩撹拌し、さらにジイソブチルアルミニウム水素化物水溶液(2ml)を0℃で添加した。1時間後、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(25ml)で処理し、1時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに付し、ヘキサン中の1〜100% 酢酸エチルで溶出し、白色固体を得た(60mg、30%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 184(MH+)。
(d)2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボアルデヒド
ジクロロメタン(20ml)中の2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメタノール(0.14g、0.765ミリモル)を、酸化マンガン(IV)(0.60g、3.8ミリモル)と一緒に一晩撹拌し、珪藻土を通してろ過し、蒸発させ、白色固体を得た(100mg、72%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 182(MH+)。
(e)標記化合物
メタノール(7ml)および酢酸(3滴)中の1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(150.5mg、0.5ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボアルデヒド(100mg、0.55ミリモル)を、室温で6時間撹拌しながら、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノホウ水素化物(0.49g、2ミリモル)で処理した。室温で6日間放置後、混合物を濾過し、蒸発乾固させて橙色油状物を得た(282mg)。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0〜10% 2M アンモニア−メタノール/ジクロロメタンで溶出し、無色油状物として遊離塩基を得た(149mg;64%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 467(MH+)。
δH(CDCl、400MHz)1.40(2H,m)、1.88(2H,t)、2.08(1H,t)、2.23(1H,t)、2.50(2H,m)、2.78(1H、br.d)、2.85(1H,dd)、3.02(1H、br.d)、3.12(2H,m)、3.70(2H,s)、4.0(1H,m)、4.45(2H,m)、4.60(2H,m)、6.60(1H,d)、6.85(1H,t)、7.38(1H,m)、7.42(1H,s)、7.65(1H,d)、7.88(1H,s)。
ジクロロメタン中の遊離塩基を、エーテル中の1M 塩化水素の溶液の1当量を添加し、蒸発乾固に付することにより塩酸塩に変換し、固体を得た(150mg)。
実施例21 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
これを、実施例15の一般的方法により、1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1(39mg、0.12ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2003087098の実施例20(e)を参照)(20mg、0.12ミリモル)から調製して遊離塩基を得た(22mg;38%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 467(MH+)。
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のエーテル中の1M 塩化水素に添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより二塩酸塩に変換し、固体を得た(21mg)。
実施例22 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
これを、(反応混合物を一晩撹拌した後にろ過したことを除いて)実施例20(e)の一般的方法により、1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(20.0mg、0.66ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2003087098の実施例20(e)を参照)(109.6mg、0.66ミリモル)から調製し、固体として遊離塩基を得た(217mg)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 451(MH+)。
δH(CDCl、400MHz)1.40(2H,m)、1.88(2H,t)、2.08(1H,t)、2.23(1H,t)、2.50(2H,m)、2.78(1H、br.d)、2.85(1H,dd)、3.02(1H、br.d)、3.72(2H,s)、4.0(1H,m)、4.23(2H,m)、4.40(4H,m)、6.60(1H,d)、6.85(1H,t)、7.21(1H,s)、7.38(1H,m)、7.68(1H,d)、7.74(1H,s)。
ジクロロメタン中の遊離塩基を、エーテル中の1M 塩化水素溶液に添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより二塩酸塩に変換し、固体を得た(186mg)。
実施例23 1−({4−[(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
ジクロロメタン(3ml)およびメタノール(1ml)中の1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(48mg、0.15ミリモル)および(合成については、WO2003087098の実施例6(a)を参照、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−メタノールの酸化マンガン(IV)の酸化により調製された)1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−カルボアルデヒド(25mg、0.15ミリモル)の溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(95mg、0.45ミリモル)と室温で5時間処理した。過剰な重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の0〜50% メタノールで溶出し、油状物として遊離塩基を得た(25mg、36%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 466(MH+)。
δH(CDCl、250MHz)1.51(2H,m)、1.95〜2.25(m、水のピークにより一部不明瞭となったシグナル)、2.38(1H,t)、2.55(1H,t)、2.65(2H,m)、2.85(1H,d)、3.0(2H、br.d)、3.36(1H,d)、4.05(2H,s)、4.40(2H,m)、6.62(1H,d)、6.90(1H,t)、7.50(1H、q)、7.70(2H,m)、8.05(1H,d)、8.60(1H,s)。
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のエーテル中の1M 水素を添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより二塩酸塩に変換し、固体を得た(30mg)。
実施例24 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル エナンチオマーE2二塩酸塩
Figure 2010523622
実施例13からのE2エナンチオマーを、少量のメタノール中の遊離塩基に溶解し、塩酸の6N溶液を添加することにより塩酸塩に変換した。次いで、溶液を減圧下で蒸発させて固体を得た。
実施例25A 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1(40mg、0.12ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144の実施例2(c)を参照)(20mg、0.12ミリモル)の溶液を、エナンチオマーE2(実施例14)に関して記載される一般的方法によりトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(85mg、0.40ミリモル)と反応させ、黄色油状物として遊離塩基を得た(36mg、60%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 467(MH+)。
δH(CDOD、400MHz):E2エナンチオマー(実施例14)と同一のNMR。
メタノール−DCM中の遊離塩基を、過剰量のエーテル中の1M 塩化水素、つづいてよりエーテルを添加することにより二塩酸塩に変換し、固体を沈殿させた(52mg)。
実施例25B 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1塩酸塩
標記化合物を、9−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル 4−メチルベンゼンスルホネートおよび1,1−ジメチルエチル(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバマート(合成については、WO2004058144の実施例99(h)を参照)から調製し、つづいて本明細書に記載される一般的な手順と同様の方法でエナンチオマーE1の分離を行った。
実施例26 9−フルオロ−1−[(4−{[(5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−7−インドリジニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
(a)2−クロロ−4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)ピリジン
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中の[2−クロロ−6−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]メタノール(合成については、Adamczyk, M.; Akireddy, S. R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34), 6951を参照)(8.02g、46.22ミリモル)を、塩化tert−ブチルジメチルシリル(8.36g、55.46ミリモル)およびイミダゾール(3.77g、55.46ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で処理してジクロロメタンで3x抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、シリカゲル(100g)上のクロマトグラフに付し、1:4 酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得た(12.38g、93%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 288/290(MH+)。
(b)ブチル(2E)−3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−2−プロペノアート
1,4−ジオキサン(100ml)中の2−クロロ−4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)ピリジン(9.20g、32.01ミリモル)の溶液を、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(327mg、0.64ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(293mg、0.32ミリモル)、ジシクロヘキシルメチルアミン(7.53ml、35.21ミリモル)およびアクリル酸ブチル(5.96ml、41.62ミリモル)で処理した。反応物を120℃で1時間加熱し、次いで水で処理し、ジエチルエーテルで3x抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、シリカゲル(250g)上のクロマトグラフに付し、1:4 酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得た(8.25g、68%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 380(MH+)。
(c)ブチル3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]プロパノアート
メタノール(200ml)中のブチル(2E)−3−[4−({[(1,1 ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−2−プロペノアート(4.84g、12.49ミリモル)および炭酸における10%パラジウムを室温で3時間撹拌した。混合物を、珪藻土を通してろ過し、蒸発させて所望の生成物を得た(4.76g、98%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 382(MH+)。
(d)3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリルl]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−1−プロパノール
THF(120ml)中のブチル3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]プロパノアート(4.76g、12.49ミリモル)の溶液を、−78℃においてLiAlH溶液(THF中1M、12.49ml、12.49ミリモル)で処理した。反応混合物を、−20℃まで温め、−20℃で15分間撹拌後、混合物を水(9ml)で処理し、ろ過前に1時間撹拌させ、蒸発させてわずかに不純な生成物を得た(3.98g、102%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 312(MH+)。
(e)7−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,3−ジヒドロ−5(1H)−インドリジノン
ジクロロメタン(250ml)中の3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]−1−プロパノール(5.16g、16.59ミリモル)の溶液を、ピリジン(2.94ml、36.47ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.1ml、19.88ミリモル)で処理し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(30.61g、82.95ミリモル)で処理される前10分間室温で撹拌し、室温でさらに4時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出し(x3)、合した有機抽出物を再度水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の0〜10% メタノールで溶出し、所望の生成物を得た(3.93g、14.09ミリモル)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 280(MH+)。
(f)7−(ヒドロオキシメチル)−2,3−ジヒドロ−5(1H)−インドリジノン
テトラヒドロフラン(100ml)中の7−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,3−ジヒドロ−5(1H)−インドリジノン(3.93g、14.09ミリモル)の溶液を、酢酸(1.61ml、28.17ミリモル)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中に1M、21ml、21.13ミリモル)で処理し、蒸発させる前に室温で1時間撹拌した。残渣をシリカ上でクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の0〜20% メタノールで溶出し、所望の生成物を得た(1.87g、80%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 166(MH+)。
(g)5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−7−インドリジンカルボアルデヒド
アセトン(12ml)中の7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−5(1H)−インドリジノン(237mg、1.44ミリモル)の溶液を、オルソーヨードキシ安息香酸(603mg、2.16ミリモル)で処理し、1時間還流加熱した。次いで、混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、ろ過し、ジクロロメタン中に再溶解し、再度ろ過して所望の生成物が供された(238mg、101%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 164(MH+)。
(h)標記化合物
クロロホルム(5ml)およびDMF(0.2ml)中の1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(ラセミ体)(97mg、0.322ミリモル)、5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−7−インドリジンカルボアルデヒド(52mg、0.322ミリモル)および3A分子篩の混合物を、還流下で2時間加熱し、室温まで冷却し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.137gg、0.644ミリモル)を添加し、混合物を50℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0〜20% メタノール−DCMで溶出し、白色固体を得た(66mg、46%)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 449(MH+)。
δH(CDCl、400MHz)1.35−1.50(2H,m)、1.80〜2.00(2H,m)、2.05〜2.10(1H,m)2.15〜2.25(3H,m)、2.45〜2.55(2H,m)、2.73〜2.82(1H,m)、2.83〜2.89(1H,m)、2.98〜3.10(3H,m)、3.57(2H,s)、3.99〜4.07(1H,m)、4.10〜4.17(2H,t)、4.40〜4.52(2H,m)、6.21(1H,s)、6.35(1H,s)、6.62(1H,d)、6.87(1H,t)、7.79(1H,m)、7.67(1H,d)。
メタノールおよびクロロホルム中の遊離塩基を、ジオキサン中の4M 塩化水素の溶液の1当量を添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより塩酸塩に変換し、固体を得た(50mg)。
実施例27 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE2二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE2 (39mg、0.12ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144 実施例60(i)を参照のこと)(22mg、0.12ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(79mg、0.37ミリモル)で、室温にて、16時間処理した。混合物を蒸発乾固させて、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン中10% メタノールにて抽出した。合した有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム)および蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、0−30%ジクロロメタン中メタノールを用いて溶出し、遊離塩基を無色油(48mg)として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 483(MH+).
δH(CD3OD、250MHz) 1.12 (1H,m)、1.38(1H,m)、1.65(1H、br.d)、1. 80(1H、br.d)、2.10−2.45 (3H,m) 2.62(1H、br.d)、2.99(2H,s)、3.08(1H,d)、3.20(2H,m)、3.65(2H,s)、4.17(1H,d)、4.37(2H,m)、4.62(1H,d)、6.60(1H,d)、7.02(1H,t)、7.08(1H,s)、7.68(1H,dd)、7.84(1H,s)、7.92(1H,d).
メタノール中遊離塩基を、メタノール中1M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付し、クリーム色の固体(51mg;86%)を得た。
実施例28 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE2二塩酸塩
Figure 2010523622
表題化合物を、1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE2(39mg、0.12ミリモル)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2003087098 実施例20(e)を参照のこと)(20mg;0.12ミリモル)から、実施例27の一般的方法によって調製し、クロマトグラフィーの後で、黄色油として、遊離塩基(40mg)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 467(MH+).
δH(CD3OD、250MHz) 1.20 (1H,m)、1.45(1H,m)、1.75(1H、br.d)、1. 91(1H、br.d)、2.24 (2H,m) 2.65(2H,m)、3.11(2H,s)、3.18(1H,d)、3.80(2H,s)、4.22(3H,m)、4.40(2H,m)、4.64(1H,d)、6.61(1H,d)、7.03(1H,t)、7.33(1H,d)、7.70(2H,m)、7.94(1H,d).
メタノール中遊離塩基を、過剰量のメタノール中1M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付し、クリーム色の固体(41mg)を得た。
実施例29 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1 (40mg、0.126ミリモル)および6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(27.5mg、0.151ミリモル)のメタノール(0.3ml)およびジクロロメタン(1ml)中溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(95mg)で、室温にて、18時間処理した。さらに、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(10mg)を添加し、混合物を1時間、攪拌し、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(95mg)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン中10% メタノールで抽出した(3x)。合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中0−25% メタノールで溶出し、遊離塩基を無色油として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 484(MH+).
δH(CDCl3、400MHz) 1.48 (2H,m)、1.91(2H、br.t)、2.36(1H,t)、2.51(1H,t)、2.58(1H,m)、2.82(1H,d)、2.95(2H,m)、3.22(2H,m)、3.32(1H,d)、3.97(2H,s)、4.39(2H、q)、4.64(2H,m)、6.60(1H,d)、6.90(1H,t)、7.33(1H,s)、7.49(1H,m)、7.69(1H,d).
遊離塩基/メタノールを、ジオキサン中4M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付し、エーテルを用いて破砕し、 オフホワイト色の固体(34mg)を得た。
実施例30 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン
2−[(3,6−diクロロ−4−ピリダジニル)チオ]エタノール(34g、0.15モル)の乾燥ジオキサン(700ml)中の溶液を、水素化リチウム(1.52g、0.18モル)で処理し、還流で一晩加熱した。さらなる水素化リチウム(1.15g)を添加し、混合物を再度還流で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、氷−水で反応停止させ、濾過した。濾液を蒸発させて、体積を4分の1にした。水を添加し、水層を酸性にし、4xのジクロロメタンを用いて抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中0−50% 酢酸エチルで溶出して、黄色の固体(170mg、0.5%)を早い段階のフラクションにて得た。酢酸エチル−ヘキサンを用いた破砕により、純粋な生成物(98mg)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 189/91(MH+).
δH(CDCl3、400MHz) 3.29(2H,m)、4.51(2H,m)、6.86(1H,s).
[後のフラクションから、イソメル酸 3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン(4.2g)を得た実施例17(b)を参照のこと。]
(b) 3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン
3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン(450mg、2.4ミリモル)のジメトキシエタン(12ml)中溶液を、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61mg)、炭酸カリウム(313mg)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(375mg)および水(1.5ml)で処理した。混合物を96℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させて、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出し(4x)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させておよびシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し(50g)、1:1 酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、わずかに不純物の混じった固体(200mg、46%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 181(MH+).
(c) 6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン(200mg、1.11ミリモル)のジオキサン/水(10ml/2ml)中溶液を、四酸化オスミウム(4% w/v、1ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(0.55g)の溶液で処理し、まず、氷浴にて1.5時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。1.5時間後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、蒸発乾固させて、ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを添加し、混合物を蒸発乾固させて、シリカカラム(20g)に添加し、クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中0−100% 酢酸エチルで溶出し、淡黄色の固体(63mg、31%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 183(MH+).
(d) 表題化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1(53mg、0.176ミリモル)、6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(31mg、0.17ミリモル)のメタノール(0.5ml)およびジクロロメタン(3ml)中溶液を、3Aモレキュラーシーブ(molecular sieves)を用いて、一晩、室温にて攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.113g、0.53ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタン中10% メタノールで抽出した(4x)。抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中0−20%メタノールを用いて溶出し、遊離塩基を油として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+).
δH(CDCl3、400MHz) 1.35−1.50(2H,m)、1.85−2.05(4H,m)、2.07(1H,m)、2.22(1H,m)、2.45−2.60(2H,m)、2.77(1H,d)、2.84(1H,m)、3.02(1H,d)、3.28(2H,m)、4.02(2H,s)、4.40−4.55(4H,m)、6.62(1H,d)、6.86(1H,t)、6.91(1H,s)、7.39(1H,m)、7.67(1H,d).
遊離塩基/メタノールおよびクロロホルムを、過剰量のジオキサン中4M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換した。つづいて、蒸発乾固に付し、エーテルを用いた破砕によって、オフホワイト色の固体(60mg)を得た。
実施例31 1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)4−ブロモ−2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3(2H)−ピリダジノンおよび5−ブロモ−2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3(2H)−ピリダジノン
4−メトキシベンジルアルコール(6.2ml、50ミリモル)の乾燥エーテル(120ml)中の溶液を、三臭化リン(2.07ml、22ミリモル)で液滴により処理して、1時間還流し、冷却し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた4−メトキシベンジル臭化物を、4−ブロモ−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン(調製について、実施例10A(a)を参照のこと)(4g、21ミリモル)および炭酸カリウム(8.28g、60ミリモル)の乾燥DMF(60ml)中混合物に添加して、一晩、室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて体積を減らした。いくつかの固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。これにより、極性の小さい2つの所望の生成物(3.233g)、極性のより高い2つの所望の生成物(1.626g)およびこれらの混合物(1.351g)を得た。合計収量6.30g、70%。
極性の小さい生成物 MS(+ve イオン電子噴射)m/z 431および433(MH+、15%)、121(100%).
より極性の大きい生成物 MS(+ve イオン電子噴射)m/z 431および433(MH +、15%)、121(100%).
(b)ブチル(2E)−3−[2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4−ピリダジニル]−2−プロペノアートおよび ブチル(2E)−3−[2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−5−ピリダジニル]−2−プロペノアート
4−ブロモ−2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3(2H)−ピリダジノンおよび5−ブロモ−2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3(2H)−ピリダジノン(1.35g、3.14ミリモル)の乾燥ジオキサン(7.5ml)中の混合物にアルゴンを20分間通気させた。次いで、溶液を、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.0628ミリモル)、トリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg、0.0314ミリモル)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.74ml、3.45ミリモル)およびn−ブチルアクリラート(0.543ml、3.78ミリモル)で処理し、アルゴン下、室温で1時間攪拌し、95℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、残渣クロマトグラフィーに付し、15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、極性の低い生成物および極性のより高い生成物についての35% 酢酸エチル/ヘキサンを得た。
極性の低い生成物(ブチル(2E)−3−[2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4−ピリダジニル]−2−プロペノアート)(838mg、55%).
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 479(MH+、70%)、121(100%).
極性のより高い生成物(ブチル(2E)−3−[2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−5−ピリダジニル]−2−プロペノアート)(580mg、39%).
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 479(MH+、70%)、121(100%).
(c)ブチル 3−(2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)プロパノアート
ブチル(2E)−3−[2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4−ピリダジニル]−2−プロペノアート)(838mg)のエタノール(15ml)/ジオキサン(10ml)中溶液を、10% Pd/C(400mg)で処理し、水素下、大気圧下で室温にて2時間攪拌した。触媒を珪藻土を使用して濾取し、濾液を蒸発させて、生成物(0.56g、89%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 361(MH+、60%)、121(100%).
(d)5−(3−ヒドロキシプロピル)−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン
ブチル 3−(2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)プロパノアート(0.56g、1.56ミリモル)をジオキサンに溶かし、溶液を蒸発乾固させて、乾燥THF(30ml)に再度溶かした。溶液をアルゴン下で−30℃まで冷却して、1M水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液(1.8ml、1.8ミリモル)で滴下処理し、0℃まで徐々に温め、氷浴にて30分間攪拌した。2M 塩酸pHが3になるまで添加し、混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、生成物(300mg、67%)をを得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 291(MH+、30%)、121(100%).
(e) 4−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン
5−(3−ヒドロキシプロピル)−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン(2.734g9を、アニソール(10ml)およびTFA(100ml)で処理し、40℃で、一晩攪拌した。溶液を冷却し、蒸発乾固させて、減圧下、30分間放置した。残渣をメタノール(150ml)に取り出し、12時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を1時間減圧下に置き、エーテルを用いて破砕し、固体を濾取し、エーテルで洗浄した。減圧乾燥させ、固体(1.48g、92%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 171(MH+、100%).
(f)6,7−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3(5H)−オン
4−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン(1.48g、8.7ミリモル)のTHF(105ml)中溶液を超音波槽にて、5分間保持し、次いで、アルゴン下、氷浴にて冷却した。トリフェニルホスフィン(3.67g、14ミリモル)、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.76ml、14ミリモル)を添加した。30分後、溶媒を蒸発させて、残渣を減圧下で一晩置いた。クロマトグラフィーに付し、まず2.5% メタノール/ジクロロメタンでトリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで溶出し、次いで、5% メタノール/ジクロロメタンで溶出して、生成物をオフホワイト色の固体(1.049g、79%)として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 153(MH+、100%)
(g)ブチル 3−(1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)プロパノアート
ブチル(2E)−3−[2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−5−ピリダジニル]−2−プロペノアート)(580mg)のエタノール(15ml)/ジオキサン(5ml)中溶液を、10% Pd/C(400mg)で処理し、水素下、大気圧下、室温で2時間攪拌した。珪藻土を使用して触媒を濾取し、濾液を蒸発させて、生成物(0.43g、98%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 361(MH+、50%)、121(100%).
(h)4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン
ブチル 3−(1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)プロパノアート(0.43g、1.19ミリモル)をジオキサンに溶かし、溶液を蒸発乾固させて、次いで、乾燥THF(20ml)に再度溶かした。溶液を、アルゴン下で−30℃まで冷却し、1M水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液(1.4ml、1.4ミリモル)で滴下処理し、徐々に0℃まで温め、氷浴にて30分間攪拌した。2M 塩酸をpHが3になるまで添加し、混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルで破砕し、濾取市、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させ、生成物(241mg、70%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 291(MH+、10%)、121(100%).
(i)2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6,7−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3(5H)−オン
4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン(2.624g、9.1ミリモル)のTHF(100ml)中溶液を、超音波槽にて15分間保持し、次いで、アルゴン下、−10℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン(3.57g、13.6ミリモル)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.68ml、13.6ミリモル)と添加し、混合物を徐々に室温まで温めた。1時間後、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、まず、酢酸エチルで副産物を取り除き、次いで10% エタノール/酢酸エチルで溶出して、トリフェニルホスフィンオキシドがわずかに混入した生成物(2.55g)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 273(MH+、50%)、121(100%).
(j) 6,7−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3(5H)−オン
2−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6,7−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3(5H)−オン(2.75g、10.1ミリモル)をアニソール(10ml)およびTFA(100ml)で処理し、70℃で24時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を2.5% メタノール/ジクロロメタンにて取り出した。これをシリカゲルカラムに入れ、この溶媒混合物、続いて、5% メタノール/ジクロロメタンで溶出して、生成物(1.36g、88%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 153(MH+、100%).
(k)6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルトリフルオロメタンスルホナート
6,7−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3(5H)−オン(152mg、1ミリモル)のDMF(2.5ml)中溶液を、アルゴン下で氷冷し、水素化ナトリウム(油中60%分散液60mg、1.5ミリモル)で処理し、1時間攪拌し、室温まで温め、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(505mg、1.4ミリモル)を添加し、2時間攪拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液溶液および水で洗浄し(2回)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、生成物を白色の固体(228mg、80%)として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 285(MH+、100%).
(l)3−エテニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン
6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル トリフルオロメタンスルホナート(228mg、0.8ミリモル)の1,2−ジメトキシエタン(6.5ml)中溶液にアルゴンを15分間通気させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.0475ミリモル)を添加し、溶液を20分間アルゴン下で攪拌した。混合物を、炭酸カリウム(111mg、0.8ミリモル)、水(1.9ml)および2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(180mg、0.75ミリモル)(試薬の調製について、F. KerinsおよびD. F. O’Shea、J. Org. Chem. 2002、67、4968−4971を参照のこと)で処理した。2時間、80℃で攪拌した後で、混合物を冷却し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。層を分離し、水相フラクションを20% メタノール/ジクロロメタンで2回抽出した。合した有機溶液 を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、白色の固体として生成物(100mg、77%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 163(MH+、100%).
(m)6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド
3−エテニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン(100mg、0.617ミリモル)のジオキサン(5.5ml)/水(1.1ml)中溶液を、氷/水にて冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム(306mg、1.43ミリモル)および4%四酸化オスミウム水溶液(0.55ml)で処理した。1時間後、混合物を室温まで温め、合計4.75時間後、攪拌し、溶媒を蒸発させ. ジオキサン を添加し、蒸発させ、ジクロロメタンを添加し、混合物を超音波槽にて短時間保持した。全混合物をシリカゲルカラムに入れ、酢酸エチルで溶出して、生成物(55mg、54%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 165(MH+、100%)
(n)表題化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)(82mg、0.272ミリモル)および6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(50mg、0.305ミリモル)のクロロホルム/メタノール(1.6ml/ 1.6ml)中溶液を、3Aモレキュラーシーブを用いて、65℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(115mg、0.544ミリモル)で処理し、室温で一晩攪拌した。それを濾過し、重炭酸ナトリウムと20% メタノール−DCMの間で分配した(x3)。有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、DCM/メタノール/0.88アンモニア(95:5:0.5)で溶出し、白色の泡(92mg;75%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 450(MH+、20%)、226(100%).
δH(CDCl3、400MHz) 1.35−1.50(2H,m)、1.85−2.00(2H,m)、2.00−2.15(3H,m)、2.15−2.30(1H,m)、2.45−2.65(2H,m)、2.67(1H,d)、2.80−2.90(3H,m)、3.02(1H,d)、3.95−4.15(3H,m)、4.35−4.55(4H,m)、6.62(1H,d)、6.86(1H,t)、7.30(1H,s)、7.39(1H,dd)、7.67(1H,d).
遊離塩基のDCM中溶液を、過剰量のエーテル中1M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換した。つづいて、蒸発乾固に付し、淡黄色固体(110mg)を得た。
1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンを、本明細書に記載の手順と同様のやり方で塩酸塩に変換した。.
実施例32 9−フルオロ−1−[((3R)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)1,1−ジメチルエチル(3R)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
1,1−ジメチルエチル(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(2g、10ミリモル)、トリエチルアミン(2.9ml、21mモル)およびジメチルアミノピリジン(0.13g、1ミリモル)のDCM(100ml)中溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.5ml、10.5ミリモル)をアルゴン下、室温で添加した。2時間後、混合物を水(150ml)で処理し、DCM中10% メタノール(3x100ml)で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を0% − 20% メタノール−DCM勾配液を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、所望の化合物(3.12g、105%)を得た。
δH(CDCl3、400MHz) 1.5(9H,s)、1.64(2H,d)、2.04(1H,m)、2.48(1H,m)、3.01(0.5H,m)、3.10(0.5H,m)、3.20−3.60(4H,m)、6.50(0.5H、bs)、6.80(0.5H、bs).
(b) 2,2,2−トリフルオロN−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]アセトアミド塩酸塩
1,1−ジメチルエチル(3R)−3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(3.12g,10ミリモル)のDCM(50ml)中溶液 を、HClのジオキサン(25ml)中の4M 溶液で徐々に処理した。反応物を、室温で、3時間攪拌した。溶媒を除去し、淡黄色油(2.6g、112%)を得た。
δH(MeOD、400MHz) 1.77(1H,m)、2.18(1H,m)、2.64(1H,m)、2.99(1H,m)、3.30(1H,m)、3.70(5H,m)、9.5(1H、bs).
(c)メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−((3R)−3− {[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)プロパノアート
メチル 2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート(2.4g、9.2ミリモル)、2,2,2−トリフルオロN−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]アセトアミド塩酸塩(2.4g、10.12ミリモル)およびトリエチルアミン(3.4ml、23ミリモル)のDMF(30ml)中溶液を攪拌し、60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、0%−10% メタノール−DCM勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、褐色油(4.2g、100%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 458(MH+).
(d)メチル3−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート
メチル 2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−((3R)−3− {[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)プロパノアート(3.4g、7.4ミリモル)を、炭酸カリウムの2:5 水:メタノール(119ml)中の7% 溶液で4時間処理した。溶媒を蒸発させ、 残渣をDCM中20% メタノールに再度溶かした。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、DCM中0−20% 2M アンモニア−メタノールの勾配液を使用する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、所望の化合物(2.2g、82%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 362(MH+).
(e)メチル3−{(3R)−3−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート
メチル 3−[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート(2.2g、6.1ミリモル)およびトリエチルアミン(0.86ml、6.1ミリモル)のDCM(30ml)中溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボン酸(1.3g、6.1ミリモル)のDCM中溶液で、0℃で処理した。混合物を室温で1時間攪拌した後で、水(50ml)を添加し、水相フラクションをDCM中20% メタノールで抽出した(3x200ml)。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、0−10% メタノール−DCM勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物(2.56g、87%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 462(MH+).
(f) 1,1−ジメチルエチル [((3R)−1−{2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−3−ピロリジニル)メチル]カルバマート
メチル 3−{(3R)−3−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート(2.56g、5.55モル)の乾燥テトラヒドロフラン(60ml)中溶液を、−78℃で、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン(1 M、7.2ml、7.2ミリモル)中溶液で処理し、徐々に室温まで温めた。0.5時間後、水(0.5ml)、続いて水酸化ナトリウム溶液(2 M、0.9ml)および水(1ml)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。濾過し、蒸発させて、残渣を、0−20% メタノール−DCM勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物(1.88g、78%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 434(MH+).
(g)1,1−ジメチルエチル({(3R)−1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ピロリジニル}メチル)カルバマート
1,1−ジメチルエチル [((3R)−1−{2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−3−ピロリジニル)メチル]カルバマート(1.88g、4.4ミリモル)のクロロホルム(20ml)中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml、7.04ミリモル)およびメタンスルホニルクロライド(0.45ml、5.5ミリモル)で、0℃、アルゴン下で処理した。混合物を、0℃で、0.5時間攪拌し、室温まで温め、1時間攪拌し、45℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を、DCM10% メタノールで抽出した(3 x 80ml)。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、0−10% メタノール−DCM勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物(1.47g、84%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 402(MH+).
(h)1−{[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
1,1−ジメチルエチル({(3R)−1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−3−ピロリジニル}メチル)カルバマート(1.47g、3.7ミリモル)をジクロロメタン(15ml)およびトリフルオロ酢酸(15ml)に溶かし、室温で30分間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに再度溶かし、過剰量のAmberlyst(登録商標) A21イオン交換レジン(Aldrich: 弱塩基性、アルキルアミン官能性を有するマクロレティキュラーレジン(macroreticular resin))に1時間溶かし、濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣を、0−20% メタノール中2Mアンモニウム−DCM勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、所望の化合物(0.75g、68%)を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 302(MH+).
(i) 表題化合物
1−{[(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(100mg)および[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例61を参照のこと)(55mg)のメタノール(4ml)およびクロロホルム(4ml)中溶液を、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(210mg)を添加し、反応物を室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0−20% メタノール−DCM勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物(137mg)をアセタート塩として得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 453(MH+).
δH(CDCl3、400MHz) 1.53(1H,m)、2.00(2H,m)、2.30−3.00(8H,m)、3.80−4.10(3H,m)、4.50(2H,m)、4.88(2H、bs)、5.75(2H,s)、6.61(1H,d)、6.86(1H,t)、7.19(1H,s)、7.38(1H,m)、7.66(1H,d)、8.03(1H,d).
アセタート塩のDCM中溶液を、ジオキサン中4M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換した。、つづいて蒸発乾固に付し、エーテルを用いた破砕によって、固体を得た。
実施例33 1−{[(3R)−3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[(3R)−3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(50mg)および7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2003064421、実施例15(c)を参照)(35.2mg)から、実施例32(i)の一般法により調製した。生成物を、0−15%メタノール−DCM勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(66mg)を酢酸塩として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z498(MH+)
δH(CDCl,100MHz)1.55(1H,m),2.00(2H,m),2.30−3.00(8H,m),4.00(3H,m),4.50(2H,m),4.6(2H,s),5.79(2H,bs),6.62(1H,d),6.85(1H,m),7.23(1H,s),7.38(1H,m),7.66(1H,m)
DCM中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例34 9−フルオロ−1−{[(3R)−3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[(3R)−3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(100mg)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144A2、実施例7(d)を参照)(64.5mg)から、実施例32(i)の一般法により調製した。生成物を、0−20%メタノール−DCM勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(127mg)を酢酸塩として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z480(MH+)
δH(CDCl,400MHz)1.53(1H,m),2.00(2H,m),2.30−3.00(8H,m),3.15(1H,bs),3.86(2H,s),4.00(1H,m),4.49(2H,m),6.63(1H,m),6.87(1H,m),6.97(1H,d),7.39(1H,m),7.59(1H,d),7.67(1H,d)
DCM中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例35 9−フルオロ−1−{[(3R)−3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[(3R)−3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(50mg)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144、実施例1を参照)(30mg)から、実施例32(i)の一般法により調製した。生成物を、0−20%メタノール−DCM勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(63mg)を酢酸塩として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z464(MH+)
DCM中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例36 1−[((3R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[(3R)−3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(100mg)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098、実施例20(e)を参照)(54.8mg)から、実施例32(i)の一般法により調製した。生成物を、0−20%メタノール−DCM勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(140mg)を酢酸塩として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z451(MH+)
DCM中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例37 9−フルオロ−1−[(3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(1,1−ジメチルエチル 3−(アミノエチル)−1−ピロリジンカルボキシレートから、実施例32に記載の(R)−エナンチオマーに関する一般法により調製した)(100mg)および[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144、実施例61を参照)(55mg)から、実施例32(i)の一般法により調製した。生成物を、0−20%メタノール−DCM勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(110mg)を酢酸塩として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z453(MH+)
DCM中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例38A 1−{[3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(100mg)および7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2003064421、実施例15(c)を参照)(58mg)から、実施例32(i)の一般法により調製した。生成物を、0−20%メタノール−DCM勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(105mg)を酢酸塩として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z498(MH+)
DCM中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中4M塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例38B 1−{[3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン 異性体1、2、3および4,塩酸塩
1−{[3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩(40mg)を、80:20:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミンで溶出する5um Chiralpak AD−Hカラムの分取キラルHPLC精製に付して、異性体1(6.0mg)、異性体2(10.0mg)、異性体3(9.0mg)および異性体4(9.2mg)を、すべて>99.5%の純度で得た。これらの遊離塩基を塩酸塩に変換した。
実施例39 1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
(a)(2E)−N−(2−ブロモフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
2−ブロモアニリン(22.27g、0.13mol)および炭酸カリウム(26.8g、0.13mol)のアセトン(50ml)および水(65ml)中の溶液に、0℃で、塩化シンナモイル(21.57g、0.13mol)を、15分にわたって加えた。さらに、150mlのアセトンおよび水の両方を加え、撹拌を促進した。反応物を2時間0℃で撹拌し、ついで、氷水(400ml)に加えた。得られた固体を濾過し、水(500ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた固体を熱ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た(29.50g、75%)。
MS(ES+)m/z303(MH,100%)
(b)8−ブロモ−2(1H)−キノリノン
(2E)−N−(2−ブロモフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(22.9g、76.0mol)のクロロベンゼン(100ml)中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、三塩化アルミニウム(60.78g、133.34mmol)を加えた。反応物を、125℃で2時間加熱し、反応混合物を50℃に冷却し、ついで、注意深く、氷水(3L)に注いだ。得られた固体を濾過し、ついで、水(500ml)で洗浄し、熱エタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た(7.39g、75%)。
MS(ES+)m/z225(MH,100%)
(c)8−ブロモ−2−(メチルオキシ)キノリン
8−ブロモ−2(1H)−キノリノン(2.76g、12.32mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、炭酸カリウム(3.4g、24.63mmol)を加えた。ついで、反応物を15分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル(0.91ml、14.78mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、ついで、3時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水で処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出した。合した有機フラクションを乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を黄色固体として得た(2.16g、74%)。
MS(ES+)m/z239(MH,100%)
(d)[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]ボロン酸
文献公知の方法(Li,W.;Nelson,D.;Jensen,M.;Hoerrner,R.;Cai,D.;Larsen,R.;Reider,PJ.Org.Chem.(2002),67(15),5394)に従って、8−ブロモ−2−(メチルオキシ)キノリン(1.95g、8.19mmol)およびトリイソプロピルボレート(2.30ml、9.83mmol)のトルエン(20ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.9ml、9.83mmol)の溶液を、20分にわたって滴下した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、ついで、−20℃に加温した。ついで、反応物を2MのHCl溶液(10ml)でクエンチし、ジクロロメタンで処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出した。合した有機フラクションを、乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、所望の化合物を黄色固体として得た(453mg、40%)。
MS(ES+)m/z204(MH,100%)
(e)2−[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペン酸メチル
2−ブロモ−2−プロペン酸メチル(452mg、2.74mmol)(合成に関しては、Rachon,J.;Goedken,V.;Walborsky,H.J.Org.Chem.(1989),54(5),1006を参照)の脱気したテトラヒドロフラン(10ml)中溶液に、アルゴン雰囲気下、[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]ボロン酸(506mg、2.49mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(25mg、0.05mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(23mg、0.025mmol)およびフッ化カリウム(477mg、8.217mmol)を加えた。反応物を24時間70℃に加熱し、ついで、水およびジクロロメタンで処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出した。合した有機フラクションを乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を黄色固体として得た(381mg、63%)。
MS(ES+)m/z244(MH,100%),212(80%)
(f)3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパン酸エチル
2−[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペン酸メチル(381mg、1.57mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド(5ml)およびテトラメチルグアニジン(0.05ml)中溶液に、1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(345mg、1.73mmol)を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を黄色固体として得た(546mg、79%)。
MS(ES+)m/z444(MH,100%)
(g)1,1−ジメチルエチル (1−{3−ヒドロキシ−2−[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロピル}−4−ピペリジニル)カルバメート
3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパン酸メチル(546mg、1.23mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)中溶液に、−78℃で、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M、1.50ml、1.48mmol)を加えた。ついで、反応物を−78℃で0.5時間撹拌し、ついで、水(0.2ml)、ついで、2MのNaOH溶液(0.4ml)を加え、混合物を25℃に加温した。ついで、混合物を濾過し、乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を白色固体として得た(370mg、72%)。
MS(ES+)m/z416(MH,100%)
(h)1,1−ジメチルエチル {1−[(4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
1,1−ジメチルエチル (1−{3−ヒドロキシ−2−[2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロピル}−4−ピペリジニル)カルバメート(370mg、0.892mmol)のクロロホルム(20ml)中溶液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.33ml、1.96mmol)および無水メタンスルホン酸(0.186g、1.07mmol)を加えた。ついで、反応物を70℃で5時間加熱し、ついで、ジクロロメタンおよび水で処理した。水相を、ジクロロメタンで2回抽出し、合した有機相を乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物(0.276g、81%)を得た。
MS(ES+)m/z384(MH,10%),284(100%)
(i)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
1,1−ジメチルエチル {1−[(4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(276mg、0.721mmol)のクロロホルム(5ml)およびMeOH(5ml)中溶液を、ジオキサン中4MのHCl(10ml)で処理し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、所望の化合物(0.283g、110%)を、わずかに不純物を含む二塩酸塩として得、これをさらに精製することなく用いた。
MS(ES+)m/z306(M+Na,10%),284(MH+,100%)
(j)標題化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(32mg、0.089mmol)の二塩酸塩のメタノール(0.1ml)およびジクロロメタン(1ml)中溶液に、トリエチルアミン(24μl、0.178mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098、実施例301(d)を参照)(17mg、0.089mmol)を加えた。混合物を1時間室温にて撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリド(57mg、0.178mmol)を加え、反応物をさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を黄色固体として得た(39mg、95%)。
MS(ES+)m/z462(MH,100%)
δH(CDCl,400MHz)1.66−1.75(2H,m),2.03−2.22(3H,m),2.55(1H,dd),2.79(1H,dd),2.81−2.89(1H,m),2.96−3.11(3H,m),3.47(2H,s),3.84−3.89(1H,m),3.91(2H,s),4.28(1H,dd),4.50(1H,dd),6.69(1H,d),7.01(1H,d),7.16(1H,t),7.41(2H,d,),7.50(1H,brs),7.60(1H,d),7.72(1H,d)
この物質を、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、1当量の1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより、塩酸塩に変換した。
実施例40 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンの二塩酸塩(58mg、0.163mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアルデヒド(24mg、0.148mmol)(合成に関しては、WO2004058144、実施例2(c)を参照)から、実施例39(j)の一般法により標題化合物を調製して、所望の化合物(69mg、98%収率)を得た。
MS(ES+)m/z433(MH,100%),284(30%)
δH(CDCl,400MHz)1.64−1.75(2H,m),2.02−2.18(3H,m),2.56(1H,dd),2.73(1H,dd),2.78−2.84(1H,m),2.96−3.11(4H,m),3.85−3.95(1H,m),4.02(2H,s),4.25−4.35(4H,m),4.47−4.53(1H,m),6.68(1H,d),6.94(1H,s),7.16(1H,t),7.41−7.44(2H,m),7.97(1H,d),8.10(1H,s)
この物質を、ジクロロメタン/メタノール中に溶解し、1当量の1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより、塩酸塩に変換した。
実施例41 1−({4−[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンの二塩酸塩および[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144、実施例61を参照)から、実施例39(j)の一般法により、標題化合物を76%収率で調製した。
MS(ES+)m/z435(MH,100%),284(40%)
δH(CDCl,400MHz)1.64−1.73(2H,m),2.00−2.03(2H,m),2.11−2.21(2H,m),2.55(1H,dd),2.70−2.82(2H,m),2.96−3.11(2H,m),3.85−3.89(1H,m),4.00(2H,s),4.29(1H,dd),4.52(1H,dd),5.76(2H,s),6.69(1H,d),7.16(1H,t),7.29(1H,s),7.41−7.43(2H,m),7.71(1H,d),8.00(1H,s)
この物質を、ジクロロメタン/メタノール中に溶解し、1当量の1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
実施例42 1−[(4−{[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンの二塩酸塩および7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシアルデヒド(合成に関しては、WO2003064421、実施例15(c)を参照)から、実施例39(j)の一般法により、標題化合物を96%収率で調製した。
MS(ES+)m/z479(MH,100%)
δH(CDCl,400MHz)1.88−2.27(5H,m),2.57(1H,dd),2.78(1H,dd),3.01−3.14(4H,m),3.85−3.92(1H,m),4.19(2H,s),4.30(1H,dd),4.51(1H,dd),4.59(2H,s),6.67(1H,d),7.16(1H,t),7.24(1H,s),7.40−7.43(2H,m),7.71(1H,d)
この物質を、ジクロロメタン/メタノール中に溶解し、1当量の1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
実施例43 1−({4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンの二塩酸塩および3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144、実施例126(e)を参照)から、実施例39(j)の一般法に従って、標題化合物を100%収率で調製した。
MS(ES+)m/z431(MH,100%)
δH(CDCl,400MHz)1.85−1.88(2H,m),1.90−2.21(4H,m),2.55(1H,dd),2.72(1H,d),2.80(2H,t),2.94−3.15(5H,m),3.84−3.87(1H,m),4.02−4.29(5H,m),4.46(1H,dd),6.67(1H,d),7.16(1H,t),7.32(1H,s),7.41−7.44(2H,m),7.72(1H,d),8.06(1H,s)
この物質を、ジクロロメタン/メタノール中に溶解し、1当量の1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
実施例44 1−[(3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンおよび2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2003087098、実施例20(e)を参照)から、実施例36の一般法により調製した。
実施例45 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE2二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE2および6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒドから、実施例29の一般法により調製した。
実施例46 9−フルオロ−1−{[3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
1−{[3−(アミノエチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンおよび3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボアルデヒド(合成に関しては、WO2004058144A2実施例7(d)を参照)から、実施例34の一般法により調製した。
実施例47 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE1)塩酸塩
Figure 2010523622
(a)2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパン酸メチル
2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペン酸メチル(12.4g、38.5mmol)、1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(8.5g、42.3mmol)および1,1,3,3,テトラメチルグアニジン(10滴)の乾燥DMF(120mL)中溶液を、3日間70℃で加熱した。さらに、1,1−ジメチルエチル 4−ピペリジニルカルバメート(1.5g)を加え、混合物を100℃でさらに1日加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た(17.1g、85%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z523(MH+)
(b)1,1−ジメチルエチル (1−{2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−4−ピペリジニル)カルバメート
2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパン酸メチル(17g、32.5mmol)のTHF(300mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下、−78℃で、水素化アルミニウムリチウムのTHF(1M、39mL、39mmol)中溶液で処理した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、ついで、室温にて2時間撹拌した。水(18mL)、ついで、水酸化ナトリウム水溶液(2M、40mL)およびさらに水(20mL)を加えた。濾過し、蒸発させて、固体を得た。これを、ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た(9.9g、61%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z495(MH+)
(c)1,1−ジメチルエチル {1−[(9−ブロモ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
1,1−ジメチルエチル (1−{2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−4−ピペリジニル)カルバメート(9.9g、20mmol)、無水メタンスルホン酸(4.2g、24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.7mL、44mmol)のクロロホルム(260mL)中溶液を、60℃(油浴温度)で1時間加熱し、ついで、1.5時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中0−30%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た(4.7g、51%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z463(MH+)
(d)1,1−ジメチルエチル {1−[(9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート
1,1−ジメチルエチル {1−[(9−ブロモ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(4.7g、10.2mmol)、シアン化銅(I)(3.3g、36.6mmol)およびDMF(60mL)の混合物を、2時間135℃で加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、飽和アンモニア水溶液とジクロロメタン間で分配した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた(3.2g)。水相をさらに酢酸エチルで2回抽出し、これらの抽出物を合し、乾燥し、蒸発させた(0.5g)。残渣(合計3.7g)を合し、酢酸エチル中0−15%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た(2.7g、65%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z409(MH+)
(e)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル
1,1−ジメチルエチル {1−[(9−シアノ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}カルバメート(2.65g、6.5mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を、TFA(50mL)で処理した。30分後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと2回共沸させ、ついで、エーテル(3回)でトリチュレートした。得られた固体を、ジクロロメタン/メタノール(60mL/120mL)中に溶解し、MP−カルボネート樹脂で処理した(グラムあたり3mmolのカルボネート、22g、66mmol)。樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて白色固体を得た(2g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z309(MH+)
(f)1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE1)塩酸塩
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(200mg)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(100mg)のジクロロメタン/メタノール(4mL/1mL)中溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(400mg)で処理した。さらに、6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(100mg)およびさらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(200mg)を、6時間にわたって加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。固体を濾過により単離し、ついで、ジクロロメタン中0−40%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体として得た(110mg)。
δH(CDCl,250MHz)1.38−1.50(2H,m),1.85−2.00(2H,m),2.10−2.22(1H,dt),2.22−2.35(1H,dt),2.50−2.60(1H,m),2.75−2.85(1H,m),2.90−3.10(2H,m),4.00(2H,s),4.00−4.08(1H,m),4.35−4.40(2H,m),4.45−4.60(4H,m),6.82(1H,d),7.08(1H,s),7.38(1H,d),7.55(1H,d),7.78(1H,d)
これを、5umのChiralpak AD−Hカラムを用い、80:20:0.1−CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する、分取キラルHPLCにより2つのエナンチオマー、E1およびE2に分離した。最初に溶出されたエナンチオマー(E1)を、1当量の塩酸で処理することにより標題化合物に変換して固体を得た(50mg、>98%e.e.)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z459(MH+)
実施例48 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(エナンチオマーE2)塩酸塩
Figure 2010523622
ラセミ体を分取キラルHPLCにより標題化合物の遊離塩基を得た(遅く溶出されたエナンチオマー、実施例47を参照)。この物質を、1当量の塩酸により標題化合物に変換して固体を得た(54mg、>98%e.e.)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z459(MH+)
実施例49 1−(R/S)−[(4−{[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−(R/S)−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパン酸メチル
2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペン酸メチル(10.55g、40mmol)、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(6.28g、44mol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(2.4mL)のジメチルホルムアミド(200mL)中混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物(11.41g、71%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z405(MH+)
(b)3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−(R/S)−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−1−プロパノール
3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−(R/S)−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパン酸メチル(10.85g、27mmol)の無水THF(130mL)中溶液に、−70℃で、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M、14mL)を加えた。混合物を5時間撹拌し、この間−10℃に加温した。水(5.5mL)を注意深く加え、ついで、水酸化ナトリウム(2M、6.5mL)、エーテル(87mL)および硫酸ナトリウムを加えた。室温にて撹拌した後、混合物をkieselguhrで濾過し、酢酸エチルを洗浄し、濾液を蒸発させて、粗アルコール(11.25g)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z377(MH+)
(c)1−(R/S)−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルメチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−(R/S)−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−1−プロパノール(11.25g)の粗試料を、無水メタンスルホン酸(5.92g、34mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(11.4mL、67mmol)と一緒に乾燥クロロホルム(130mL)中、70℃で3日間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、褐色固体を得た(7.70g)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z345(MH+)
(d)9−フルオロ−1−(R/S)−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
1−(R/S)−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルメチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(7.70g、22mmol)のアセトン(600mL)および5M塩酸(300mL)中溶液を、一晩60℃で加熱した。混合物を、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た(4.44g、67%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z301(MH+)
(e)標題化合物
9−フルオロ−1−(R/S)−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(0.10g、0.33mmol)および[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]アミン(調製に関しては、EP0559285A1、Ex.5を参照)(0.055g、0.33mmol)を、乾燥ジクロロメタンおよびメタノール(各々5mL)中で、氷酢酸(10滴)および3Aモレキュラーシーブと一緒に、室温にて1時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.084g、1.33mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相を、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た(0.12g)。
δH(CDCl,250MHz)1.40(2H,m),1.86(2H,m),2.09(1H,t),2.23(1H,t),2.50(2H,m),2.78(1H,m),2.85(1H,dd),2.97(2H,m),3.00(1H,m),4.02(1H,m),4.05(1H,dd),4.30(1H,dd),4.45(3H,m),6.62(1H,d),6.87(2H,m),7.20(1H,dd),7.39(1H,dd),7.67(1H,d),7.82(1H,dd)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z451(MH+)
遊離塩基を、1,4−ジオキサン中塩化水素(0.4M,1.33mL)で処理し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、二塩酸塩(0.12g)を得た。
実施例50 1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリルエナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル,エナンチオマー1および2
ラセミ体1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル(2.1g)を、95:5:0.1アセトニトリル:メタノール:イソプロピルアミンで溶出する、5um Chiralpak AD−Hカラムのキラルクロマトグラフィーに付して、エナンチオマーE1、750mg、>98%ee、ついで、エナンチオマーE2、760mg、98%eeを得た。
(b)標題化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル、エナンチオマー1(40mg;0.13mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(26.7mg、0.167mmol)のMeOH(1ml)およびクロロホルム(1ml)中溶液を、3Aシーブスと一緒に、Ar雰囲気下65℃で5時間処理した。冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(55mg;0.26mmol)を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。ついで、反応物をkieselguhrにより濾過し、1:1MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和NaHCO水溶液とDCM中20%MeOH間で分配した。水相をDCM中20%MeOHで2回以上抽出し、ついで、合した有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、DCM、MeOHおよび水性アンモニア勾配を用いるカラムシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た(39mg、66%)。
MS(ES+)m/z457(MH
HNMR(400MHz)δ(CDCl)1.38−1.52(2H,m),1.83−1.99(2H,m),2.01−2.11(2H,m),2.11−2.21(1H,m),2.22−2.32(1H,m),2.50−2.61(2H,m),2.72−2.82(1H,m),2.85−2.91(2H,m),2.96(1H,m),3.01−3.08(1H,s),3.92−4.07(3H,m),4.24−4.07(m,3H),4.51−4.61(1H,m),6.81(1H,d,J),7.30(1H,s),7.50(1H,d,),7.49(1H,d),7.73(1H,d)
この物質を、DCM中に溶解し、1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより、二塩酸塩に変換した。
実施例51 1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1(40mg;0.13mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(25.7mg、0.157mmol)のMeOH(1ml)およびクロロホルム(1ml)中溶液を、3Aシーブスと一緒に、Ar雰囲気下65℃で5時間加熱した。冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(55mg;0.26mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、反応物をkieselguhrにより濾過し、1:1MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和NaHCO水溶液とDCM中20%MeOH間で分配した。水相をDCM中20%MeOHで溶出し、ついで、合した有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、DCM、MeOHおよび水性アンモニア勾配を用いるカラムシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た(32mg、55%)。
MS(ES+)m/z466(MH
HNMR(400MHz)δ(CDCl)1.41−1.91(3H,m),1.91−2.02(2H,m),2.03−2.11(2H,m),2.31−2.41(1H,m),2.51−2.65(2H,m),2.78−2.90(3H,m),2.92−3.05(2H,m),3.56(1H,d),4.01(2H,s),4.34−4.49(4H,m),6.63(1H,d,J),6.89−6.93(1H,m),7.28(1H),7.48−7.51(1H,m),7.69(1H,dJ)
この物質を、DCM中に溶解し、1MのHCl/ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより、二塩酸塩に変換した。
実施例52 9−フルオロ−1−[(4−{[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1,45mg、0.15mmol)および6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−カルボキシアルデヒド(調製に関しては、WO2003087098、実施例312(d)を参照)(19mg、0.1mmol)のクロロホルム/メタノール(3ml/3ml)中溶液を、6時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムで処理した。72時間後、混合物を、水、炭酸ナトリウムおよびクロロホルム中10%メタノール間で分配した。水相を、クロロホルム中10%メタノールで3回抽出し、ついで、合した有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0−15%メタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た。
δH(d−6メタノール,400MHz)2.02−2.15(2H,m),2.55(2H,t),2.70(1H,t),2.85(1H,t),3.15(2H,t),3.35−3.55(3H,m),3.70(1H,m),4.30(2H,s),4.60(2H,s),4.70(2H,m),7.20(1H,d),7.55(1H,t),7.65(1H,s),8.10(1H,m),8.45(1H,d)
MS(ES+)m/z481(MH
この物質をメタノール/ジクロロメタン中に溶解し、ジオキサン中4M塩酸で処理した。蒸発させて、標題化合物をゲル状の白色固体として得た(28mg)。
実施例53および54 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリルエナンチオマーE1およびE2塩酸塩
Figure 2010523622
(a)2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−オキシランカルボン酸メチル
2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペン酸メチル(4.9g、15.2mmol)のDCM(100ml)中溶液を、メタ−クロロペル安息香酸(5.24g)で処理し、45℃で21時間加熱した。さらに1当量のメタ−クロロペル安息香酸を加え、4時間加熱した。さらに1当量のメタ−クロロペル安息香酸を加え、17時間加熱を続けた。水およびDCM、ついで、亜硫酸ナトリウム、ついで、炭酸水素ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をさらにDCM中10%メタノールで3回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。これを、ヘキサン中酢酸エチルの0−100%勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た(4.3g、84%)。
MS(ES+)m/z339(MH
(b)9−ブロモ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボン酸メチル
2−[7−ブロモ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−オキシランカルボン酸メチル(4.3g、12.7mmol)、過塩素酸リチウム(4.06g、38mmol、3当量)、アセトニトリル(43ml)および水(43ml)の混合物を、85℃で17時間撹拌した。さらに過塩素酸リチウム(2当量)を加え、混合物を85℃で7時間加熱した。さらに過塩素酸リチウム(2当量)を加え、混合物を85℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM中10%メタノールで処理した。水相をさらにDCMで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し(MgSO)、蒸発させて、黄色固体を得た(4.2g)。シリカのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た(3.07g、74%)。
MS(ES+)m/z327(MH
(c)1,1−ジメチルエチル {1−[(9−ブロモ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバメート
9−ブロモ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−カルボン酸メチル(1.56g、4.6mmol)のメタノール(50ml)中溶液を、ボロヒドリドナトリウム(528mg、13.9mmol)で処理した。1時間後、混合物を室温に加温した。室温にて1時間後、混合物を1時間40℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、さらにボロヒドリドナトリウム(528mg、13.9mmol)を加えた。混合物を、室温にて一晩撹拌し、ついで、水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、DCM中メタノールの10−30%勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体を得た(約10g)。この混合物を、DCM中10%メタノール(100ml)中に懸濁させ、一晩撹拌した。濾過し、蒸発させ、固体(4.2g)を得、これは9−ブロモ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンおよび無機物からなる。
MS(ES+)m/z297(MH
この物質の一部(推定1.5mmolの9−ブロモ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン)を、DCM(17ml)、THF(17ml)およびDMF(1.7ml)中に懸濁し、ついで、ジブチル(オキソ)スタンナン(19mg、0.07mmol)、4−メチルベンゼンスルホニルクロライド(293mg、1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.3ml、2.3mmol)で処理した。41時間後、クロロホルム(25ml)、4−メチルベンゼンスルホニルクロライド(95mg)およびジブチル(オキソ)スタンナン(25mg)を加えた。2時間後、混合物をシリカ上で蒸発させ、混合物を、酢酸エチル中メタノールの0−10%勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体(350mg)を得た。この物質は、(9−ブロモ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート[MS(ES+)m/z451(MH)]および9−ブロモ−1−(クロロメチル)−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン[MS(ES+)m/z315(MH)]の2:1混合物であった。
この物質(350mg、推定0.9mmol)を、1,1−ジメチルエチル (2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−4−ピペリジニルカルバメート(合成に関しては、WO2004058144実施例99(h)で参照)(453mg、1.3mmol)、炭酸ナトリウム(318mg、3mmol)およびエタノール10ml)で処理し、38℃で40時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、DCMと希ブラインで分配した。有機相を、シリカカラム上に置き、DCM中メタノールの0−20%勾配で溶出して、白色泡沫体(400mg)を得た。
MS(ES+)m/z629(MH
(d)1,1−ジメチルエチル {1−[(9−シアノ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバメート
1,1−ジメチルエチル {1−[(9−ブロモ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバメート(400mg、0.64mmol)、シアン化銅(I)(200mg、2.3mmol)およびDMF(6ml)の混合物を、130℃で16時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、酢酸エチル/ブライン/濃アンモニア水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色泡沫体を得た。DCM中のメタノールの0−30%勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物(220mg、60%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z574(MH
(e)標題化合物
1,1−ジメチルエチル {1−[(9−シアノ−1−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ピペリジニル}(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)カルバメート(220mg、0.38mmol)のTFA/DCM(5ml/5ml)中溶液を、45分間撹拌し、ついで、蒸発させ、クロロホルムと共沸させ、ついで、減圧下で乾燥した。残渣をDMF/メタノール(10ml/10ml)中で溶解し、MP−カルボネート樹脂(3g;グラムあたり3mmolのカルボネート、9mmol)で処理した。30分後、混合物を濾過し、蒸発させ、褐色油を得、DCM中メタノールの0−30%勾配で溶出する、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た(110mg、61%)。
HNMR(250MHz)δ(CDCl)1.40−1.65(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.35−2.70(3H,m),2.85(1H,d),2.92−3.10(2H,m),3.35(1H,d),3.80(2H,s),4.25−4.35(4H,m),4.40−4.50(2H,m),6.80−6.88(2H,m),7.45(1H,d),7.62(1H,d),7.78(1H,d),8.10(1H,s)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z474(MH
この物質の一部(90mg)を、最初に、50mmolのギ酸アンモニウム水溶液pH4.0およびアセトニトリルで溶出する、1インチLuna C18 semi−prepカラムを用いる分取C18 HPLCにより精製した。ついで、純粋な(>99%)ラセミ体を、90:10:0.1−CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する、5um ChiralpakI Aカラムを用いる分取HPLCにより分割した(E1に関してはRt2.6分、E2に関しては3.3分)。両方のエナンチオマーを、モノ塩酸塩エナンチオマーE1(40mg)およびエナンチオマーE2(39mg)に変換した。
実施例55 1−[(4−{[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンエナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1、70mg、0.23mmol)および7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボアルデヒド(調製に関しては、WO2006010040、Preparation 6(h)を参照)(49mg、0.23mmol)のクロロホルム/メタノール(3ml/3ml)中溶液を、2時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(146mg、0.65mmol)で処理した。2時間後、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの0−10%勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基の酢酸塩(105mg)を得た。
HNMR(400MHz)δ(CDCl)1.55−1.70(2H,m),1.95−2.05(5H,m),2.15(1H,t),2.25(1H,t),2.55(1H,t),2.70(1H,m),2.80−2.90(2H,m),3.10(1H,m),4.00−4.05(3H,m),4.45−4.50(2H,m),4.65(2H,s),6.65(2H,m),6.85(1H,t),7.38(1H,m),7.68(1H,d)
MS(+veイオンエレクトロスプレー)m/z498(MH
この物質を標題二塩酸塩に変換した。
実施例56および57 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン,エナンチオマーE1およびE2,塩酸塩、および1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン,エナンチオマーE1二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩(1.74g、4.64mmol)のメタノール(17mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、メタノール中25%ナトリウムメトキシド(2.5ml、11.5mmol)で処理した。ついで、反応物を2時間85℃で加熱し、ついで、さらにメタノール中25%ナトリウムメトキシド(5ml)を加えた。反応物を85℃で一晩(16時間)静置した。さらにメタノール中25%ナトリウムメトキシド(5ml)を朝に加え、反応物を最大1日85℃で静置した。反応混合物を塩化アンモニウム(飽和)で、pHが8になるまで処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、DCM中10%メタノール中に溶解し、硫酸ナトリウムと室温にて撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を除去して。黄色固体を得た(3.81g)。これを、メタノール、ついで、2Mのメタノール中アンモニアで溶出する10gのSCXカラムで精製して、黄色油性固体を得た(0.832、57%)。
MS(ES+)m/z314(MH
(b)標題化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(0.108g、0.345mmol)および2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(WO2004058144、実施例2(c)を参照)(0.057g、0.345mmol)を、クロロホルム(2.5ml)およびメタノール(0.25ml)中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.219g、1.03mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。この後、ジクロロメタン中0−30%メタノール勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー(20g)により精製して、標題化合物の遊離塩基の酢酸塩を透明油として得た(0.175g、100%)。
MS(ES+)m/z463(MH
HNMR(250MHz)δ(MeOD)1.55−1.97(2H,m),2.00(3H,s),2.05−2.38(4H,m),2.49(1H,t),2.90−3.30(5H,m),3.94(3H,s),4.19(2H,s),4.30−4.38(6H,m),6.43(1H,d),6.98(1H,d),7.03(1H,s),7.52(1H,d),7.81(1H,d),8.11(1H,s)
この物質の一部(60mg)を、最初に、80:20:0.1CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する、5um Chiralpak AD−Hカラムで、ついで、最後に、90:10:0.1CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する、5um Chiralpak AS−Hカラムで精製して、E1エナンチオマー遊離塩基(約10mg)(Rt4.8分、100%ee、99.5化学純度)、ついで、E2エナンチオマー遊離塩基(約10mg、Rt6.9分、100%ee、98.5%純度)を得た。
個々のエナンチオマーを、メタノール中に遊離塩基を溶解し、適当な量の6NのHClを加えることにより、別個に塩酸塩に変換した。反応物を約1時間撹拌し、メタノールを除去して、モノHCl塩を得た。また、エナンチオマーE1を二塩酸塩に変換した。
実施例58 1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン、エナンチオマー1 二塩酸塩
Figure 2010523622

1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン、エナンチオマーE1(0.301g、1.0mmol)のメタノール(3mL)中溶液を、アルゴン下室温でメタノール中25%ナトリウムメトキシド(0.432ml、2.0mmol)で処理した。次いで、反応物を85℃で2時間加熱し、さらに追加のメタノール中25%ナトリウムメトキシド(0.432ml)を加え、反応物を85℃で一晩(16時間)静置した。再度、メタノール中25%ナトリウムメトキシド(1.73ml)のさらなる添加を必要とし、反応物を85℃で数時間静置した。反応物を室温に冷却した。次いで、pHが8になるまで塩化アンモニウム(飽和)を加え、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCM中10%MeOHで再度溶解し、硫酸ナトリウムを加えてすぐに室温で1時間攪拌した。次いで、該混合物を濾過し、溶媒を除去し、黄色固体を得た(2.49g)。これを、メタノール、次いで、メタノール中2Mアンモニアで溶出する10gのSCXカラム上で精製し、油性固体を得た(0.693)。
該物質は、1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンおよび無機物の混合物と一致していた。
MS(ES+) m/z 314 (MH)。
一部の該物質(108mg)および6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(0.057g、0.345mmol)を、アルゴン下室温でクロロホルム(2.5ml)およびメタノール(0.25ml)で溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.219g、1.03mmol)を加え、反応物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応物を5mlの重炭酸ナトリウム(飽和)で希釈し、次いで、水層を分離し、次いで、DCM中10%メタノール(3x5ml)でさらに抽出した。有機層を合し、(NaSO)乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、黄色固体を得た(0.120g)。次いで、これを、ジクロロメタン中0−30%メタノール勾配を用いてシリカゲル(20g)のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物の遊離塩基を得た(54mg)。
H NMR(250MHz) δ(MeOD) 1.46−1.58(2H,m),1.82−2.26(5H,m),2.42(1H,t),2.49−2.62(1H,m),2.80(1H,br d),2.95(1H,dd),3.19(1H,br d),3.93(3H,s),3.97(1H,s),4.28−4.38(2H,m),4.39−4.47(2H,m),4.51−4.62(2H,m),6.42(1H,d),6.96(1H,d),7.24(1H,s),7.50(1H,d),7.79(1H,d)。
MS(ES+) m/z 464 (MH)。
メタノール中溶液(1ml)をメタノール中1M塩酸(0.1ml)で処理し、次いで、蒸発乾固することにより、該物質を二塩酸塩に変換した。
実施例59 9−フルオロ−1−{[4−({[(7R/S)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン ジアステレオマーD1 二塩酸塩
Figure 2010523622
(a)3,6−ジクロロ−4−({[(4R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}オキシ)ピリダジン
THF中の[(4R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メタノール(3.3ml)を氷で冷却し、内部温度10℃以下で水素化ナトリウム(1.2g、油中60%分散液)を加えた。15分後、3,4,6−トリクロロピリダジン(5g、27.2mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。氷/水を加え、混合物を蒸発させた。残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(4.78g、収率63%)。
MS(ES+) m/z 280 (MH)。
(b)(2R/S)−3−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]−1,2−プロパンジオール
3,6−ジクロロ−4−({[(4R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}オキシ)ピリダジン(4.78g、17.2mmol)のメタノール(100ml)およびジオキサン中4M塩化水素(100ml)中溶液を3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をDCM中\\\\\\(100ml10%メタノール(100ml)で溶解し、MP−炭酸塩(50g)で処理した。2時間、そして、一晩攪拌した後、さらにMP−炭酸塩(50gおよび25g)を加えた。さらに2時間後、混合物を濾過し、蒸発させた。DCM中10−20%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(1.89g、46%)。
MS(ES+) m/z 240 (MH)。
(c)[(7R/S)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イル]メタノール
(2R/S)−3−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]−1,2−プロパンジオール(1.89g)を、ジオキサン(20ml)と2回共沸させ、次いで、ジオキサンで溶解し、104℃で4日間水素化リチウムと攪拌した。混合物を、氷でクエンチし、2M塩酸でpH7−8に酸性化し、次いで、蒸発させた。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。DCM中1−3%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(147mg)。
MS(ES+) m/z 203 (MH)。
(d)[(7R/S)−3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イル]メタノール
1,2−ジメトキシエタン中の[(7R/S)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イル]メタノール(147mg、0.72mmol)をアルゴン流で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg)、トリエテニルボロキシン・ピリジン(110mg)、炭酸カリウム(100mg)および水(1.5ml)を加え、混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た(94mg、収率67%)。
MS(ES+) m/z 195 (MH)。
(e)(7R/S)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド
[(7R/S)−3−エテニル−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イル]メタノール(94mg)を、水性四酸化オスミウム(0.43ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(238mg)とジオキサン(4.4ml)および水(0.85ml)中で7時間攪拌した。混合物を蒸発させ、メタノール、酢酸エチルおよびDCMで希釈した。シリカを加え、混合物を蒸発させ、酢酸エチル中0−40%メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(19mg、収率20%)。
MS(ES+) m/z 197 (MH)。
(f)標記化合物
(7R/S)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(19mg、0.097mmol)および1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1(35mg、0.116mmol)を、3Aシーブとメタノール(0.5ml)およびクロロホルム(3ml)中で24時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62mg)を加え、混合物を、8時間後さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えて、72時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム(5滴)、次いで、シリカを加えた。次いで、混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中0−20%メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
H NMR(400MHz,CDCl+CDOD) 7.82(1H,s),7.51(1H,m),7.21(1H,m),6.97(1H,t),6.63(1H,d),4.60−4.40(3H,m),4.29(1H,m),4.73(3H,m),3.92(2H,m),3.36(1H,m),3.13(1H,m),2.91(2H,m),2.70(1H,m),2.58(1H,t),2.27(1H,t),2.14(1H,t) 1.56(2H,m)。
遊離塩基をメタノールおよびDCMで溶解し、ジオキサン中4M塩化水素(0.4ml)を加え、沈渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(32mg)
LC/MS(+ve イオン エレクトロスプレー):m/z 482 (MH)。
実施例60 1−({4−[(5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1 塩酸塩
Figure 2010523622
(a)(3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)酢酸
(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−3−フラニル)酢酸(9g)および硫酸ヒドラジン(7.2g)の水中混合物を、4時間還流温度に加熱し、次いで、常温に冷却した。水、次いで、アセトンで洗浄しながら、沈渣を濾過した。真空中で乾燥し、白色固体を得た(8.04g、82%)。
MS(ES+) m/z 171 (MH)。
(b)(3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)酢酸メチル
(3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)酢酸(5.0g)、メタノール(75ml)およびジオキサン中4M塩酸(20ml)の混合物を一晩攪拌した。蒸発させ、白色固体を得た。
MS(ES+) m/z 185 (MH)。
(c)4−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン
(3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリダジニル)酢酸メチル(11.1g、60.3mmol)のTHF(2リットル)中懸濁液を超音波分解し、微細分散液を得た。混合物を−15℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウムのTHF中溶液(1M、90ml、90mmol)で滴下処理した。混合物を0℃で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(2M、15ml、30mmol)を加え、次いで、混合物を5M塩酸で約pH4−5に酸性化した。上清を移し、廃棄した。油性残渣を、水/メタノール(500ml/1リットル)で抽出した。抽出液を、残りの残渣からデカントし、シリカで処理し、蒸発させた。シリカ残渣を、DCM中10−30%メタノールで溶出する、カラムの先端に加え、淡黄色油を得た(2.7g)。
MS(ES+) m/z 157 (MH)。
(d)5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3(2H)−オン
4−(2−ヒドロキシエチル)−1,2−ジヒドロ−3,6−ピリダジンジオン(2.7g)のTHF(200ml)中混合物を、トリフェニルホスフィン(6.6g)で処理し、(E)−1,2−ジアゼンジカルボン酸ビス(1−メチルエチル)(5.0ml)を40℃に加温した。3時間後、混合物を蒸発させ、カラムの先端に加えたシリカのクロマトグラフィーに付した。DCM中0−10%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、不純生成物(420mg)を得、同様の方法でクロマトグラフィーに付してさらに精製し、生成物を得た(390mg)。
MS(ES+) m/z 139 (MH)。
(e)トリフルオロメタンスルホン酸5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル
5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3(2H)−オン(780mg)のDMF(15ml)中溶液を水素化ナトリウム(435mg)で、次いで、2時間後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.62g)で処理した。2時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで(2回)さらに抽出し、合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(937mg)。
MS(ES+) m/z 271 (MH)。
(f)3−エテニル−5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン
5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(500mg、1.85mmol)のジメトキシエタン(20ml)中溶液を脱気し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg)、炭酸カリウム(257mg)、2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサン ピリジン複合体(416mg)および水(3.6ml)で処理した。混合物を80℃で2時間攪拌し、次いで、DCMと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水相をDCM中10%メタノールで抽出し、次いで、合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(111mg、36%)。
MS(ES+) m/z 149 (MH)。
(g)5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド
3−エテニル−5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン(110mg、0.74mmol)、水中4%四酸化オスミウム(0.66ml)、過ヨウ素酸ナトリウム(367mg)、ジオキサン(6.6ml)および水(1.3ml)の混合物を、3時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムで処理し、カラムの先端に加えた。酢酸エチルで溶出し、生成物を得た(23mg)。
MS(ES+) m/z 151 (MH)。
(h)標記化合物
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1(52mg、0.173mmol)および5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(23mg、0.153mmol)のDCM/メタノール(3ml/0.5ml)中溶液を一晩攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97mg)で処理した。8時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97mg)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とDCM中10%メタノールの間に分配した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、残渣をDCM中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(34mg)。
δH(CDCl,250MHz) 1.35−1.55(2H,m),1.80−2.10(4H,m) 2.20(1H,t),2.40−2.65(2H,m),2.75−2.90(2H,m),2.98−3.08(1H,m),3.32(2H,t),3.95−4.05(3H,m),4.40−4.55(2H,m),4.70(2H,t),6.65(1H,d),6.85(1H,t),7.35−7.42(1H,m),7.48(1H,s),7.78(1H,d)。
MS(ES+) m/z 436 (MH)。
遊離塩基をメタノール(2ml)で溶解し、0.1M塩酸(0.8ml)で処理し、次いで、蒸発させた。残渣をメタノールで溶解し、エーテルに加えた。得られた固体を遠心分離により単離し、真空中で乾燥した(26mg)。
実施例61 1−({4−[(5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1 塩酸塩
Figure 2010523622
1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1(48mg)および5,6−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(20mg、0.133mmol)のDCM/メタノール(3ml/0.5ml)中溶液を、一晩攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85mg)で処理した。7時間後、さらに一部のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85mg)を加えた。17時間後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とDCM中10%メタノールの間に分配した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、残渣を、DCM中0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(8mg)。
δH(CDCl,250MHz) 1.40−1.65(2H,m),1.90−2.70(5H,m) 2.80(1H,d),2.90−3.05(2H,m),3.30−3.40(3H,m),4.05(2H,s),4.30−4.45(2H,m),4.70(2H,t),6.62(1H,d),6.90(1H,t),7.45(1H,s),7.50(1H,m),7.70(1H,d)。
MS(ES+) m/z 452 (MH)。
該物質を、塩酸のメタノール溶液で処理し、蒸発させ、次いで、残渣をDCM中20%メタノールで溶解し、次いで、エーテルで沈殿し、遠心分離により単離し、白色固体(4.5mg)を得ることにより標記化合物に変換した。
実施例62 (1R/S)−1−[(4−{[(7S)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イルメチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン フマル酸塩
Figure 2010523622
(a)3,6−ジクロロ−4−{[(2S)−2−オキシラニルメチル]オキシ}ピリダジン
(2R)−2−オキシラニルメタノール(400mg)のTHF(50ml)中溶液を、氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(60%分散液、230mg)で処理した。添加終了後、3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0g)を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をDCMと水の間に分配した。水相を、DCMでさらに2回抽出し、次いで、合した残渣を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た(1.1g)。
MS(+ve イオン エレクトロスプレー) m/z 221 (MH+).
(b)(2S)−1−アジド−3−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]−2−プロパノール
3,6−ジクロロ−4−{[(2S)−2−オキシラニルメチル]オキシ}ピリダジン(1.1g)およびアジ化ナトリウム(600mg)のジオキサン/水(25ml/5ml)中混合物を、7時間還流温度に加熱し、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン、次いで、DCM中5%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(400mg)。
MS(+ve イオン エレクトロスプレー) m/z 264 (MH+)。
(c)(7S)−7−(アジドメチル)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン
(2S)−1−アジド−3−[(3,6−ジクロロ−4−ピリダジニル)オキシ]−2−プロパノール(400mg)および水素化リチウム(200mg)のジオキサン(50ml)中混合物を、週末にかけて加熱還流した。混合物を氷で処理し、次いで、5M塩酸で約pH7.5にし、次いで、低量に濃縮した。混合物を水とDCMの間に分配した。水相を、DCMでさらに3回抽出し、合した抽出液を乾燥し、蒸発させた。DCM中0−10%メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た(250mg)。
MS(+ve イオン エレクトロスプレー) m/z 228 (MH+)。
(d)[(7S)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イルメチル]アミン 塩酸塩
(7S)−7−(アジドメチル)−3−クロロ−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(250mg)のエタノール(15ml)中溶液を、炭素担体10%パラジウム(120mg)で18時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させ、生成物を得た(220mg)。
(e)標記化合物
[(7S)−6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−7−イルメチル]アミン 塩酸塩(220mg)、(1R/S)−9−フルオロ−1−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(330mg)、酢酸ナトリウム(540mg)、酢酸(30滴)および3Aモレキュラーシーブのメタノール/DCM(15ml/15ml)中混合物を、2時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(280mg)で処理し、一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、DCM中10%メタノールで処理し、次いで、乾燥し、蒸発させた。残渣を、0−50%メタノール/DCMで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た(29mg)。
δH(CDCl3,400MHz) 1.35−1.45(2H,m),1.85−1.95(2H,m),2.10−2.30(2H,m),2.45−2.55(2H,m),2.75−2.80(1H,m),2.88(1H,dd),2.95−3.05(3H,m),4.00−4.08(1H,m),4.20−4.55(5H,m),6.65(1H,d),6.90(1H,t),6.95(1H,d),7.45(1H,m),7.70(1H,d),8.68(1H,d)。
MS(+ve イオン エレクトロスプレー) m/z 452 (MH+)。
該物質(29mg)をメタノール/DCMで溶解し、フマル酸のメタノール溶液で、次いで、エーテルで処理した。得られた沈渣を、遠心分離により単離し、次いで、真空中で乾燥した(13mg)。
実施例63 (±)−9−フルオロ−1−{[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
Figure 2010523622
(a)N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド
Figure 2010523622
2−ブロモ−3−フルオロアニリン(5.29g、27.8mmol)のアセトン(12ml)中溶液に、炭酸カリウム(5.75g、41.8mmol)、次いで、水(15ml)を加え、攪拌した混合物を0℃に冷却した。塩化シンナモイル(4.63g、27.8mmol)を15分かけて少量ずつ加え、次いで、混合物をさらに2時間攪拌した。その後、反応混合物を、氷/水上に注ぎ、得られた沈渣を回収し、乾燥し、白色固体を得た(8.1g)。
MS(ES+) m/z 320/322 (MH)
(b)8−ブロモ−7−フルオロ−2(1H)−キノリノン
Figure 2010523622
N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニル−2−プロペンアミド(8.0g、25mmol)のクロロベンゼン(40ml)中攪拌懸濁液に、塩化アンモニウム(20.0g、150mmol)を約5分かけて少量ずつ加えた。次いで、混合物を、1.5時間120℃に加熱し、約50℃に冷却し、氷上に徐々に加えた。ピンク色油/固体を分離し、混合物を一晩静置した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、大部分が標記化合物である帯赤色固体(4.9g)に濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、ピンク色固体を得た(2.35g)。
MS(ES+) m/z 242/244 (MH)
(c)8−ブロモ−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)キノリン
Figure 2010523622
8−ブロモ−7−フルオロ−2(1H)−キノリノン(2.0g、8.3mmol)のDMF(30ml)中溶液に、炭酸カリウム(2.28g、16.6mmol)、次いで、ヨウ化メチル(1.0ml、9.9mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機相を単離し、乾燥し、濃縮し、暗色固体を得た(2.1g)。
MS(ES+) m/z 257 (MH)
(d)7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパン二酸ジメチル
Figure 2010523622
8−ブロモ−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)キノリン(20.10mmol、5.12g)をマロン酸ジメチル(36mL)で溶解し、溶液をNパージにより15分間脱気した。臭化銅(I)(24.00mmol、3.95g)を、次いで、ナトリウムメトキシド(48.00mmol、2.59g)を加えた。反応物を100℃で20時間加熱した。冷却した混合物を、100mLの1:1 MTBE:酢酸エチルで希釈し、溶液を2N水性HClでよく洗浄し、有機層をNaSOで乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1 ヘキサン:酢酸エチル)に付して精製した。マロン酸ジメチルの大部分を、減圧下で蒸留により除去し、高真空下で24時間乾燥し、灰白色固体を得た(5.47g、89%)。
MS(ES) m/z 308.2 [M+H]
(e)2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパンジオール
Figure 2010523622
Tert−アミルアルコール(40mL)を、N下で水素化ホウ素リチウム(40mmol、872mg)に加え、混合物を、7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパン二酸ジメチル(8.00mmol、2.46g)を少量ずつ加えながら常温で攪拌した。混合物を40℃に加熱し、MeOH(80.0mmol、3.2mL)のtert−アミルアルコール(12mL)中溶液を1時間かけて加えた。反応物を40℃で30分間攪拌し、その後、さらにMeOH(3.2mL)を30分かけてニートに加えた。反応物を常温で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、次いで、1N水性HClを加えた。反応物を1時間攪拌し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層をNaSOで乾燥した。ISCO Companionを用いてカラムクロマトグラフィー(Redi−Sep(商標)シリカゲルカラム、0%〜100%酢酸エチル:ヘキサン勾配)に付して精製し、白色固体を得た(1.214g、61%)。
MS(ES) m/z 252.2 [M+H]
(f)(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル メタンスルホン酸塩
Figure 2010523622
ジクロロエタン(18mL)中の2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパンジオール(3.59mmol、902mg)に、ピリジン(14.37mmol、1.16mL)、次いで、メタンスルホン酸無水物(10.76mmol、1.878g)を加えた。反応物を、70℃で70分間、次いで、75℃で30分間加熱した。冷却した反応物を、2N水性HClとCHClの間に分配した。層を分離し、水層をCHClで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥した。MTBEでトリチュレートし、灰白色固体を生成した(732mg、73%)。
MS(ES) m/z 300.2 [M+H]
(g)({(3S,4S)−1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)カルバミン酸フェニルメチル
Figure 2010523622
(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル メタンスルホン酸塩(2.26mmol、706mg)および{[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル]メチル}カルバミン酸フェニルメチル(4.60mmol、1.13g、WO2006/002047に記載の製法にしたがって調製)を、アセトニトリル(14ml)と一緒に80℃で24時間加熱した。冷却した反応物を濃縮し、残渣を、ISCO Companionを用いてカラムクロマトグラフィー(Redi−Sep(商標)シリカゲルカラム、0%〜20%メタノール:ジクロロメタン勾配)に付して精製し、琥珀油を得た(677mg、66%)。
MS(ES) m/z 452.2 [M+H]
(h)1−{[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
Figure 2010523622
({(3S,4S)−1−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−3−ピロリジニル}メチル)カルバミン酸フェニルメチル(1.50mmol、677mg)を、メタノール(20mL)中にて、140mgの炭素担体5%パラジウムの存在下30psi Hで常温にて6時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をメタノールでよく洗浄した。合した濾液および洗浄液を濃縮し、静置すると固化した淡琥珀油を得た(476mg、100%)。
MS(ES) m/z 318.1 [M+H]
(i)標記化合物
1−{[(3S,4S)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(107mg、0.30mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(58mg、0.30mmol)の溶液に、NaSO(355mg、2.50mmol)を加え、反応物を常温で18時間攪拌した。中間体イミンを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(180mg、0.75mmol)で処理し、さらに16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、有機層をNaSOで乾燥した。ISCO Companionを用いてカラムクロマトグラフィー(Redi−Sep(商標)シリカゲルカラム、1%〜20%メタノール(0.25%濃水酸化アンモニウム)/ジクロロメタン勾配)に付して精製し、淡黄色粉末として標記化合物を得た(111mg、47%)。H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ ppm 2.41−2.51(m,1H) 2.54−2.59(m,1H) 2.61−2.72(m,3H) 2.73−2.78(m,1H) 2.85−2.96(m,5H) 3.77−3.87(m,2H) 3.96(s,1H) 4.45−4.57(m,3H) 4.59−4.65(m,1H) 6.63−6.73(m,1H) 6.86−6.96(m,2H) 7.42(dd,J=4.80,3.54Hz,1H) 7.60(d,J=7.83Hz,1H) 7.70(dd,J=9.35,2.78Hz,1H) MS(ES) m/z 496.4 [M+H]
実施例64−77
実施例64−77を、以下の表に示される出発物質を用いて、上記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
Figure 2010523622
Figure 2010523622
Figure 2010523622
Figure 2010523622
Figure 2010523622
Figure 2010523622
Figure 2010523622
1.英国特許出願GB 0805311.8に記載の調製、実施例34中間体(f)、以下のとおり:
7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−カルバルデヒド 2−エテニル−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−7(6H)−オン(0.262g、1.356mmol)のメタノール/DCM中溶液を−78℃に冷却し、溶液が青色に変わるまでオゾンで処理した。溶液を−78℃でさらに5分間攪拌した。硫化ジメチル(5.0 ml, 67.6 mmol)を加え、溶液を室温に加温し、一晩攪拌した。溶液をシリカゲル上に濃縮し、粗物質を0−100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1)の勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として単離した。MS(ES+) m/z 195.9 (MH+)。
2.商業的に入手可能な[(E)−2−フェニルエテニル]ボロン酸および6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オンとの予備の鈴木カップリング、カルボニル基のさらなる還元、最終的に、対応するアルケンのOsOでの開裂によって調製した。
3.商業的に入手可能な[(E)−2−フェニルエテニル]ボロン酸および8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホン酸塩(7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンから2工程で調製)との予備鈴木カップリングによって調製した。カルボニル基の還元および対応するアルケンのOsOでの開裂は所望のアルデヒドをもたらした。
実施例78aおよび78b
9−フルオロ−1−{[4−(2−ヒドロキシ−2−[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル−エチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンのエナンチオマーおよびその塩
Figure 2010523622
(a) 1,1−ジメチルエチル 4−[2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]−1−piperazineカルボキシラート
メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート(5.38g、20.6ミリモル)(合成については、実施例1(g)を参照のこと)、1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(4.6g、24.7ミリモル)およびTMG(テトラメチルグアニジン)(0.5ml)のDMF(100ml)中溶液を80℃で8時間および室温で一夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を溶出液として0−10%MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た(8.4g、91%収率)。
MS(ES+)m/z 448(MH+)。
(b)1,1−ジメチルエチル4−{2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−1−ピペラジンカルボキシラート
1,1−ジメチルエチル4−[2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]−1−ピペラジンカルボキシラート(8.4g、18.8ミリモル)のTHF(200ml)中溶液に、−78℃にてAr下で、LiAlH(18.8ml、1M THF)を加え、該混合物を−10℃で30分間攪拌した。反応物を実質的にHO/NaOH/HOでクエンチし、室温で1時間攪拌し、濾過し、THF(100ml)ですすぎ、最後に有機物を合わせ、真空下で蒸発させ、7.65gの白色泡沫体(97%)を得た。
MS(ES+)m/z 420(MH+)。
(c)1,1−ジメチルエチル4−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−1−ピペラジンカルボキシラート
1,1−ジメチルエチル4−{2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−3−ヒドロキシプロピル}−1−ピペラジンカルボキシラート(7.65g、0.019モル)のクロロホルム(1L)中溶液をジイソプロピルエチルアミン(6.82ml、0.04モル)およびメタンスルホン酸無水物(3.82g、0.021モル)でアルゴン雰囲気下にて処理した。該混合物を室温で0.5時間攪拌し、ついで65℃で5時間加熱し、室温に冷却した。室温で12時間経過した後、該混合物を水(100ml)で洗浄し、抽出(3x200ml、10%MeOH/DCM)し、乾燥かつ蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー(0−10%MeOH/DCM)に付して精製した。所望の化合物を淡黄色固体として得た(6.43g;91%)。
MS(ES+)m/z 388(MH+)。
(d)9−フルオロ−1−(1−ピペラジニルメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンのエナンチオマーE1およびE2(キラルHPLCにより分離されたエナンチオマーであるが、その各々の絶対立体化学は明確ではない)
1,1−ジメチルエチル4−[(9−フルオロ−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)メチル]−1−ピペラジンカルボキシラート(6.43g、116ミリモル)/CHCl(50ml)を4M HCl/ジオキサン 溶液(50ml)で処理した。20分後に50mlのMeOHを加え、LCMS解析は反応の終了を示した。ついで、該混合物を濃縮し、50mlの飽和NaHCO3溶液で処理し、3x200ml(20%MeOH/DCM)で抽出した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。得られた4.6gの固体をキラルHPLCで精製した。
MS(ES+)m/z 288(MH+)。
ラセミ物質(塩酸塩として;4.1g)を、20μmのChiralpak ADカラムを用い、95:5:0.1−CHCN:CHOH:イソプロピルアミンで溶出する、分取性キラルHPLCで2つのエナンチオマー、E1およびE2に分離した。Rt:E1は4.1分およびE2は7.2分であった。
回収量はE1:1.75g(97.2%ee)およびE2:1.42g(97.2%ee)であった。
(e)6−(2−オキシラニル)[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン
アルゴン下、氷水で少し冷却したヨウ化トリメチルスルホキソニウム(484mg、2.2ミリモル)のDMSO(3ml) 中溶液に、NaH(鉱油中60%w:w分散液、88mg、2.2ミリモル)を添加した。室温で45分間攪拌した後、[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144、実施例61を参照のこと)を加えた。反応物を45分間攪拌し、HOおよびEtOAcを添加した。水相をEtOAcで2回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た(124mg、34%)。
MS(ES+)m/z 181(MH+)。
(f)標記化合物:実施例78a
6−(2−オキシラニル)[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジンおよび9−フルオロ−1−(1−ピペラジニルメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE1)の混合物をアルゴン下45℃で24時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。該混合物を96:4:4−CHCl/MeOH/MHOHで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムに付して精製し、実施例78aの遊離塩基を得た(103mg)。
遊離塩基/CHClに1M塩化水素/Et2O(0.2ml)を添加してそれを二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た。
MS(ES+)m/z 469(MH+)。その二塩酸塩をアッセイにて試験した。
(g)標記化合物:実施例78b
6−(2−オキシラニル)[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジンおよび9−フルオロ−1−(1−ピペラジニルメチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(エナンチオマーE2)の混合物をアルゴン下45℃で48時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。混合物を97:3:3−CHCl/MeOH/MHOHで溶出するクロマトグラフィーカラムで精製し、実施例78bの遊離塩基を得た(78mg)。
遊離塩基/CHClに1M塩化水素/Et2O(0.34ml)を添加してそれを二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た(93mg)。
MS(ES+)m/z 469(MH+)。該二塩酸塩をアッセイにて試験した。
実施例79 (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−イソキノリニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・塩酸塩
Figure 2010523622
標記化合物を、実施例32(i)に記載の方法と同様の方法を用いるが、NaBH(AcO)3の代わりに2当量のNaBHを用い、溶媒として2.5:1のジクロロメタン:MeOHの混合液を用いて、(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(本明細書中、実施例1(k)として記載されている調製物)と8−メトキシメトキシ−1,2−ジヒドロ−1−オキソ−3−イソキノリンカルボアルデヒドとの間の還元的アミノ化を用いて調製した(還元的アミノ化操作については、WO 2002008224、実施例622−(e)を参照のこと)。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、MOM(メトキシメチル)保護基を4N HCl/ジオキサンで切断し、さらに溶出液として2:20:78のNHOH:MeOH:CHClの混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製して標記化合物の遊離塩基を得た。これを、実施例78aおよび78bに記載の操作と同様の操作に従って、標記化合物としての対応する塩酸塩に変換した。
標記化合物(塩酸塩)[ES MS] m/z 475 (MH+)。
該二塩酸塩をアッセイにて試験した。
実施例80 (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
および
実施例81 (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン・塩酸塩
Figure 2010523622
標記化合物を、以下に示すように、一緒に合成し、ついで最終工程の後に分離した:
(a)5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
3−フルオロ−1,2−ベンゼンジオール(5.278g、41.2ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中溶液を炭酸カリウム(17.08g、124ミリモル)および1,2−ジブロモエタン(3.91ml、45.3ミリモル)で処理し、室温で72時間攪拌した。該反応物を水(200ml)で処理し、3x200mlのEtOAcで抽出した。合した有機物を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)かつ蒸発させ、クロマトグラフィー(ISCO、120g、0−20%EtOAc−シクロヘキサン、Rf=0.5/4:1 EtOAc−シクロヘキサン)に付して5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシンを無色油として得た。1H−NMR(δ、ppm、CDCl):6.78−6.65(m,3H);4.35−4.27(m,4H)。
(b)5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボアルデヒドおよび8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボアルデヒド
5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン(0.878g、5.70ミリモル)のジクロロメタン(20ml)中溶液を0℃にて塩化スズ(IV)(1.070ml、9.11ミリモル)で処理し、ついでジクロロメチルメチルエーテル(1.015ml、11.39ミリモル)を0.25時間にわたって滴下した。ついで、反応物を室温にまで10分間にわたって加温し、室温で1時間攪拌し、注意して200gの氷水上に注いだ。水(200ml)およびジクロロメタン(200ml)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2x200ml)で抽出した。合した有機物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させ、褐色固体として、8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボアルデヒドが約3:1の割合にて優勢の立体異性生成物の混合物を得た。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 183(MH+)。
(c)実施例80および81の標記化合物
(1R)−1−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(177mg、0.587ミリモル)のクロロホルム(5ml)およびメタノール(0.1ml)中懸濁液を、アルゴン下、室温にて、5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボアルデヒドおよび8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボアルデヒド(107mg、約1:3のアルデヒドの混合物で合計が0.587ミリモル)で処理し、室温で0.25時間攪拌した。ついで、該溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(747mg、3.52ミリモル)で処理し、さらに1時間攪拌した。
ついで、該反応物を飽和水性NaHCO3(50ml)で処理し、20%メタノール/ジクロロメタン(3x50ml)で抽出した。合した有機物を乾燥(MgSO4)させ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付し、実施例80の遊離塩基(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(Rf=0.5/15%メタノール:DCM、透明な油、35mg、0.075ミリモル)および実施例81の遊離塩基(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(Rf=0.4/15%メタノール:ジクロロメタン、透明な油、92mg、0.197ミリモル)を得た。
実施例80の遊離塩基(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:1H−NMR(δ、ppm、CDCl):7.70(d,1H);7.38(dd,1H)、6.85(t,1H)、6.79(t,1H)、6.65−5.90(m,2H)、4.51−4.40(m,2H);4.32−4.24(m,4H);4.05−3.95(m,1H);3.80(s,2H);3.04−2.97(m,1H)、2.86(dd,1H);2.79−2.73(m,1H);2.56−2.43(m,2H)、2.20(t,1H);2.08(t,1H);1.89(t,2H)、1.52−1.38(m,2H)。MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
ジクロロメタン/MeOH(2:1)の混合液中の実施例80の遊離塩基に1M塩化水素/Et2O(0.075ml)を添加することで、その遊離塩基を実施例80の二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た(37mg)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
実施例80の一塩酸塩をアッセイにて試験した。
実施例81の遊離塩基(1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン:1H−NMR(δ、ppm、CDCl):7.64(d,1H);7.36(dd,1H)、6.83(t,1H)、6.74(dd,1H)、6.61(dd,1H)、6.59(d,1H)、4.49−4.38(m,2H);4.33−4.28(m,4H);4.03−3.95(m,1H);3.73(s,2H);3.04−2.97(m,1H)、2.84(dd,1H);2.78−2.71(m,1H);2.53−2.42(m,2H)、2.19(t,1H);2.04(t,1H);1.87(t,2H)、1.51−1.38(m,2H)。MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
ジクロロメタン/MeOH(2:1)の混合液中の実施例81の遊離塩基に1M塩化水素/Et2O(0.2ml)を添加することで、その遊離塩基を実施例81の二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た(114mg)。
MS(+ve イオン電子噴射)m/z 468(MH+)。
実施例81の一塩酸塩をアッセイにて試験した。
実施例82aおよび82b
1−({4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンのエナンチオマーおよびその塩酸塩
Figure 2010523622
(a) 1−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−(トリメチルシリル)エタノール
2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(合成については、WO2004058144 実施例2(c)を参照のこと)(5g、30.3ミリモル)のTHF(80ml)中溶液を、0℃、アルゴン下にて、塩化[(トリメチルシリル)メチル]マグネシウム(1M、33.3ml、33.3ミリモル)で処理した。ついで、該混合物をEt2O(80ml)および塩化アンモニウム溶液(80ml)の間に分配した。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−(トリメチルシリル)エタノール(7.03g、27.7ミリモル)を得た。
LCMS:FHJ18089−1。MS(ES+)m/z 254(MH+)。
(b)7−エテニル−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン
1−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−(トリメチルシリル)エタノール(6.4g、25.3ミリモル)をTHF(80ml)に溶かし、0℃に冷却した。KOt−Bu(THF中1M溶液、30.4ml、30.4ミリモル)を滴下した。ついで、該混合物をEtOAcと塩化アンモニウム溶液の間に分配した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−エテニル−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン(4.08g、25.0ミリモル)を得た。
MS(ES+)m/z 164(MH+)。
(c)1,1−ジメチルエチル4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジンカルボキシラート
7−エテニル−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン(4.08g、25.0ミリモル)および1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(4.2g、22.72ミリモル)をエタノール(54ml)に溶かし、AcOH(1.31ml、22.72ミリモル)を添加した。該混合物を2日還流させ、蒸発乾固させ、10%メタノール/EtOAcに溶かし、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。0ないし5%メタノール/ジクロロメタンでクロマトグラフィー精製に付し、1,1−ジメチルエチル4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジンカルボキシラート(5.96g、17ミリモル)を得た。
MS(ES+)m/z 350(MH+)。
(d)7−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン
1,1−ジメチルエチル4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジンカルボキシラート(5.96g、17ミリモル)をCHCl(20ml)に溶かし、HCl(4M/ジオキサン、40ml、160ミリモル)を添加した。1時間攪拌した後、メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。残渣を再びメタノールに溶かし、pHが中性になるまでアンバーリスト(amberlyst)樹脂を添加した。該樹脂を濾過し、SCXカラムおよびメタノール中2Mアンモニアを用いて遊離塩基を放出させた。0−20%勾配のジクロロメタン中2Mメタノール性アンモニアを用いてクロマトグラフィー精製を行い、7−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン(2.9g、11.6ミリモル)を得た。
MS(ES+)m/z 250(MH+)。
(e)メチル3−{4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート
メチル2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−2−プロペノアート(940mg、3.6ミリモル)(合成については、実施例1(g)を参照のこと)、7−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン(1g、4.0ミリモル)およびTMG(テトラメチルグアニジン)(0.1ml)のDMF(15ml)中溶液を60℃で一夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を溶出液として0−15%MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た(1.19g、64%収率)。
MS(ES+)m/z 511(MH+)。
(f)3−{4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−1−プロパノール
メチル3−{4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]プロパノアート(1.14g、2.2ミリモル)のTHF(30ml)中溶液に、−78℃にてアルゴン下、LiAlH(2.9ml、1M/THF)を添加した。該混合物を室温に徐々に加温した。反応物をHO(0.2ml)、2M NaOH(0.36ml)およびHO(0.4ml)で連続してクエンチし、室温で1時間攪拌し、濾過し、最後に有機物を合わせ、真空下で蒸発させた。粗製物を溶出液として0−8%MeOH/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た(810mg、76%収率)。
MS(ES+)m/z 483(MH+)。
(g)標記化合物:実施例82aおよび82bの遊離塩基
3−{4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}−2−[7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−8−キノリニル]−1−プロパノール(810mg、1.6ミリモル)のクロロホルム(10ml)中溶液を、0℃にてアルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン(0.33ml、2.56ミリモル)およびメタンスルホン酸無水物(0.23ml、1.98ミリモル)で処理した。該反応混合物を45℃で1時間攪拌し、室温に冷却した。該混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で処理した。水層および有機層を分離し、さらに10%MeOH/DCMで3回抽出した。有機層を乾燥かつ蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー(0ないし10%MeOH/DCM)に付して精製し、標記化合物をエナンチオマー82aおよび82b(500mg)の混合物とし、遊離塩基として得た。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
DCM中の遊離塩基のエナンチオマー混合物に4M塩化水素/1,4−ジオキサン(0.56ml)を添加して二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た。LCMS:FHH19032−1。MS(ES+)m/z 451(MH+)。
ラセミ物質(実施例82aおよび82bの二塩酸塩として;474mg)を、Chiralpak ADカラムを用い、80:20:1− CHCN:イソプロパノール:イソプロピルアミンで溶出する、分取性キラルHPLCで2つのエナンチオマーに分離した。ただし、その各々の絶対立体化学は解明されていない。実施例82aの遊離塩基のRtは6.3分で、実施例82bの遊離塩基のRtは8.2分であった。
回収率は実施例82aの遊離塩基で153mg(>99.9%ee)、実施例82bの遊離塩基で160mg(>98%ee)であった。
実施例82aの遊離塩基および実施例82bの遊離塩基のエナンチオマーを少量のメタノールに溶かし、適量の6N塩酸溶液を添加することで、該遊離塩基を個々にその対応する一塩酸塩に変換した。ついで、該溶液を真空下で蒸発させて固体を得た。回収量は実施例82aの一塩酸塩で172mgであり、実施例82bの一塩酸塩で179mgであった。実施例82aおよび82bの各々の一塩酸塩をアッセイにて試験した。
生物学的活性
一般的抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性は、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) の推奨操作である、Document M7-A7、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いるブロスミクロダイリューションにより測定してもよい。0.016ないし16mcg/mLの範囲にある連続して4回の希釈にて化合物を試験してもよい。
化合物の活性をStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumを含む一群のグラム陽性微生物について評価した。
加えて、化合物の活性を、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、Legionella pneumophila、Chlamydia pneumoniae、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniaeおよびStenotrophomonas maltophiliaを含む一群のグラム陰性菌株について評価した。
可視的な増殖を阻害した化合物の最低濃度として最小阻害濃度(MIC)を測定してもよい。ミラーリーダーを用いてMICの終点を決定するのを助成してもよい。
Mycobacterium tuberculosisH37Rv阻害アッセイ
最小阻害濃度(MIC)の各試験化合物についての測定は96ウェルの平底のポリスチレン製マイクロタイタープレートにて行った。純粋なDMSO中、400μMで開始する、10回の2倍薬物希釈を行った。5μlのこれらの薬物溶液を95μlのMiddlebrook7H9培地に加えた。(プレートレイアウト:列A−H、行1−10)。陽性対照としてイソニアジドを用い、160μg/mlで開始してイソニアジドの8回の2倍希釈体を調製し、この対照曲線にある5μlを95μlのMiddlebrook7H9培地に加えた。(行11、列A−H)。純粋なDMSO5μlを行12に加えた(増殖およびブランク対照)。
接種材料を約1x10cfu/mlに標準化し、Middlebrook7H9ブロスにて100分の1に希釈し、H37Rv菌株(ATCC25618)の最終接種材料を生成した。100μlのこの接種材料をG−12とG−12ウェル(ブランク対照)以外のすべてのプレートに加えた。すべてのプレートを密閉したボックスに入れ、末梢(peripheral)ウェルが乾ききるのを防止し、それらを6日間振とうすることなく37℃でインキュベートした。1錠のアラマーブルー(alamar blue)(Ref 330884Y VWR International Ltd)を30mlの滅菌PBSに溶かすことでその溶液を調製した。この溶液25μlを各ウェルに加えた。48時間経過後に蛍光を測定し(Spectramax M5 molecular Devices、励起530nm、発光590nm)、MIC値を測定した。
Mycobacterium tuberculosisH37Rv阻害アッセイ
実施例2、4、8、10A、10B、13、14B、15−17、22−24、26、28−30、32−37、38A、44、46、50、52、55、56、57および63−82bをMycobacterium tuberculosisH37Rv阻害アッセイにて試験した。実施例2、8、10A、10B、13、15−17、22、23、29、30、33−35、38A、46、50、52、55、63−65、67−75、78a、78b、79および80は4.0μg/ml以下のMIC値を示した。実施例10B、13、15−17、23、30、34、38A、46、50、52、55、63−65、67−74、78aおよび79は1.7μg/ml以下のMIC値を示した。

Claims (12)

  1. 式(I):
    Figure 2010523622
    (I)
    [式中:
    1aおよびR1bは、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;カルボキシ;(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシ置換の(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ置換の(C1−6)アルキル;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;1個または2個の(C1−6)アルキル、ホルミル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基でN−置換されていてもよいアミノ基;またはアミノカルボニル(ここで、アミノ基は(C1−4)アルキルで置換されていてもよい)から独立して選択され;
    a)Rは水素または(C1−4)アルキルであるか、Rと一緒になって後記のYを形成し;および
    1)Aは基(ia)または(ib):
    Figure 2010523622

    ここで、RはR1aまたはR1bと同意義であるか、またはオキソであり、nは1または2であるか;あるいは
    2)Aは基(ii):
    Figure 2010523622
    (ii)
    ここで:
    、WおよびWはCRであるか、またはWおよびWはCRであり、WはWとNの間の結合であり;
    XはO、CRまたはNRであり;
    一のRはR1aおよびR1bと同意義であり、残りのRおよびRはすべて水素であるか、あるいは一のRとRが一緒になってオキソを形成し、残りのRとRが水素であり;
    は水素または(C1−6)アルキルであるか;あるいはRと一緒になってYを形成し;
    は水素;ハロゲン;(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ;または(C1−6)アルキルであり;
    YはCRCH;CHCR;C=O;CR;CR(C=O);または(C=O)CRであるリンカーであり;
    あるいはXがCRである場合、RとRが一緒になって結合を表す;
    あるいは
    b)A、NおよびRは一緒になってピペラジン環を形成し;
    Uは(C=O)QまたはCHから選択され:ここで、
    は結合手、CHまたはCHZであり;
    は結合手、CHZ、CH=CHまたは(CHR16であり;
    ZはO、SまたはN(R17)であり;
    16はH、F、OHまたはNR17であり;
    17はHまたはC1−4アルキルであり;
    pは1または2であり;
    は二環式炭素環または複素環系(B):
    Figure 2010523622
    (B)
    であり、各環が4個までのヘテロ原子を含有し、
    環(a)および(b)のうち少なくとも一つは芳香族環であり;
    はCあるいは芳香族環の一部である場合にN、または非芳香族環の一部である場合にCR14であり;
    はN、NR13、O、S(O)、C=O、あるいは芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよく;
    およびXは、独立して、NまたはCであり;
    は0ないし4個の原子のリンカー基であり、その各々の原子が、N、NR13、O、S(O)、C=O、および芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよい群より独立して選択され;
    は2ないし6個の原子のリンカー基であり、Yの各々の原子が、N、NR13、O、S(O)、C=O、芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよい群より独立して選択され;
    14およびR15の各々は、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;アミノ、または(C1−4)アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか;あるいは
    14およびR15は一緒になってオキソを表してもよく;
    13は、独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;アミノカルボニル(ここで、アミノ基は(C1−4)アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい)であり;
    xは、各々独立して、0、1または2であり;および
    は水素またはヒドロキシを意味する]
    で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用。
  2. 1aが水素;ハロゲン;シアノ;または(C1−6)アルキルで置換されていてもよいヒドロキシより選択され、R1bが水素である、請求項1記載の化合物の使用。
  3. が水素であり、
    1)Aが基(ia):
    Figure 2010523622
    ここで、RはR1aまたはR1bの記載と同意義であり(例えば、水素またはヒドロキシであり)、nは1であるか;
    あるいは
    2)Aが基(ii)
    Figure 2010523622
    (ii)
    ここで、WおよびWはCRであり、WはWとNの間の結合手であり;
    XはCRであり;
    の一つはR1aおよびR1bの記載と同意義であり(例えば、水素またはヒドロキシであり)、残りのRおよびRのすべては水素である、請求項1または2に記載の化合物の使用。
  4. が水素である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  5. が水素または(C1−6)アルキルである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  6. UがCHであり、ここで:
    が結合手または(CHR16であり;
    16がHまたはOHであり;
    pが1または2である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  7. が二環式炭素環または複素環式環系(B):
    Figure 2010523622
    (B)
    であり、各環が4個までのヘテロ原子を含有し、
    環(a)および(b)のうち少なくとも一つが芳香族環であり;
    、X、X、XおよびYが請求項1の記載と同意義であり;および
    が2ないし6個の原子のリンカー基であり、Yの各々の原子が、N、NR13、O、S(O)、C=O、芳香族または非芳香族環の一部である場合にCR14、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にCR1415であってもよい群より独立して選択される;ただし、YはOリンカー原子を1個だけ含有する、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  8. がCである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. がNまたはCR14である、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン ジアステレオマー2;
    1−({(3R,4S)−4−[(2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−5−イルメチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1一塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル エナンチオマーE1塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−({4−[(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル エナンチオマーE2二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−[(4−{[(5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−7−インドリジニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE2二塩酸塩;
    1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    1−({4−[(6,7−ジヒドロ[1,4]オキサチイノ[3,2−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−[((3R)−3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−{[(3R)−3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    9−フルオロ−1−{[(3R)−3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−{[(3R)−3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−[((3R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−[(3−{[([1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−{[3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−[(3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−{[3−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    1−({4−[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−4−オキソ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル エナンチオマーE1二塩酸塩;
    9−フルオロ−1−[(4−{[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    1−[(4−{[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン エナンチオマーE1二塩酸塩;
    1−({4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−(メチルオキシ)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    (±)−9−フルオロ−1−{[(3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    (±)−1−{[(3S*,4S*)−3−({[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]メチル}−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    (±)−9−フルオロ−1−{[(3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    1−[((3S,4S)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メチル]−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    (1R)−1−({4−[(2H−クロメン−3−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    (1R)−9−フルオロ−1−({4−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    (1S)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(4−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    9−フルオロ−1−[(4−{[(4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−ヒドロキシ−1−[(4−{[(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピリミド[5,4−b][1,4]チアジン−2−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−({4−[(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    (1R)−1−({4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    (1R)−9−フルオロ−1−({4−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン;
    9−フルオロ−1−{[4−(2−ヒドロキシ−2−[1,3]オキサチオロ[5,4−c]ピリジン−6−イル−エチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−イソキノリニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン二塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;
    (1R)−9−フルオロ−1−[(4−{[(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩;および
    1−({4−[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)エチル]−1−ピペラジニル}メチル)−9−フルオロ−1,2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン塩酸塩
    から選択される、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  11. 哺乳動物、特にヒトにおいて、結核を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1ないし10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシドを投与することを含む方法。
  12. 哺乳動物における結核の治療に用いるための請求項1ないし10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩および/またはN−オキシド。
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