JPH09104696A

JPH09104696A - １１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体

Info

Publication number: JPH09104696A
Application number: JP8212824A
Authority: JP
Inventors: Ronald Gebhard; ロナルデ・ヘベハルデ
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1996-08-12
Publication date: 1997-04-22
Anticipated expiration: 2016-08-12
Also published as: CA2182771C; GR3031116T3; HK1002010A1; NO963427L; HU9602269D0; TW464654B; AR003982A1; ZA966555B; JP3977462B2; NO963427D0; PL315733A1; CN1129602C; PL183468B1; AU6211996A; EP0763541B1; IL118974A; AU711369B2; CZ287740B6; ES2137625T3; EP0763541A1

Abstract

(57)【要約】【課題】高い糖質コルチコイド受容体結合親和性を有
する上に高いｉｎｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性も
有し、その一方で他のホルモン活性は低い１１−（置換
フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、及び該
誘導体の製造方法の提供。【解決手段】本発明は、式Ｉ【化１】〔式中Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ及び破線は請求項１に規定した
とおりである〕の１１−（置換フェニル）−エストラ−
４，９−ジエン誘導体を提供する。この誘導体は、式Ｉ
Ｉ【化２】〔式中Ａ、Ｒ₂及び破線は請求項１に規定したとおりで
あり、Ｒ₁はＨであり、Ｐは保護されたケト基である〕
の化合物を脱水及び脱保護し、その後場合によっては１
７β−ＯＨをエステル化し、また場合によっては３−オ
キソ基を変換することによって製造し得る。本発明の誘
導体は糖質コルチコイド依存性疾患の治療または予防に
用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１１−（置換フェ
ニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、該誘導体を
製造する方法、該誘導体を含有する医薬組成物、並びに
医薬の製造への該誘導体の使用に係わる。

【０００２】

【従来の技術】様々な１１−（置換フェニル）−エスト
ラ−４，９−ジエン誘導体が当業者に公知である。例え
ばドイツ特許第３３０７１４３号には、１１、１３、１
６及び１７位に様々な置換基を有し得るステロイドが開
示されている。この特許によれば、開示されたステロイ
ド誘導体は糖質コルチコイド及びプロゲステロン受容体
に対して顕著な親和性を有し、加えてアンドロゲン受容
体に対しても相当の親和性を有する。このドイツ特許に
は、上記ステロイド誘導体が抗糖質コルチコイド活性を
有することも示されている。

【０００３】しかし、Ｐｈｉｌｉｂｅｒｔ等（Ｍ．
Ｋ．Ａｇａｒｗａｌ編，Ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎｅｓ
ｉｎＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ，Ｆ
ｒｏｎｔＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａ
ｒｇｅｒ，１９９１，ｖｏｌ．１９，ｐｐ．１−
１７）は、上記ドイツ特許に開示された１１−（置換フ
ェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体はｉｎｖ
ｉｖｏでさほど活性でない抗糖質コルチコイドステロイ
ドである［例えば１１−（ｍ−メトキシフェニル）−及
び１１−（ｍ−メチルチオフェニル）−誘導体］か、ま
たは比較的高いプロゲステロン受容体結合親和性を有す
る［１１−（ｐ−メトキシフェニル）−及び１１−（ｐ
−メチルチオフェニル）−誘導体など］ことを発見し
た。このような特性は化合物の治療能を甚だしく制約す
る。ｉｎｖｉｖｏ活性が低い誘導体は治療に用いる場
合大量に投与しなければならない。その結果有害な副作
用の発生率が上昇する恐れは大きい。そのうえ、高いプ
ロゲステロン受容体結合親和性は（抗）プロゲスタゲン
（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｉｃ）活性をもたらしかね
ず、このことは化合物が２種以上の（抗）ホルモン活性
を示し得、それによって当該化合物の、特に長期治療へ
の臨床使用が制限されることを意味する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】即ち、高い糖質コルチ
コイド受容体結合親和性を有する上に高いｉｎｖｉｖ
ｏ抗糖質コルチコイド活性も有し、その一方でアンドロ
ゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ）活性及びプロゲスタゲン
活性といった他のホルモン活性は低い化合物が必要とさ
れている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、式Ｉ

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中Ａは、独立にＯまたはＳである、互
いに結合しない２個のヘテロ原子を有する５または６員
環の残基であり、この環は場合によっては１個以上のハ
ロゲン原子で置換されており、またはＡは、星印で示し
た位置でフェニル基に結合するＯまたはＳである１個の
ヘテロ原子を有する、炭素−炭素二重結合を有しない５
または６員環の残基であり、この環は場合によっては１
個以上のハロゲン原子で置換されており、Ｒ₁はＨまた
は１−オキソ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ₂はＨ、
（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ₃であり、
Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯＨの中から選択され、破
線は、場合によっては存在する結合を表わす〕の１１−
（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は
特異的でかつ高い糖質コルチコイド受容体結合親和性を
有し、しかもｉｎｖｉｖｏで高活性であり、優勢な抗
糖質コルチコイド活性を示すことを発見した。

【０００８】

【発明の実施の形態】この化合物は、無機質コルチコイ
ド、プロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲン受
容体に対しては明らかな親和性を有せず、完全な（ｃｌ
ｅａｎ）副作用プロフィールを示す。

【０００９】本発明の１１−（置換フェニル）−エスト
ラ−４，９−ジエン誘導体は、クッシング症候群、糖尿
病、緑内障、睡眠障害、抑鬱症、不安症、アテローム性
動脈硬化症、高血圧症、脂肪症、骨粗鬆症、及び麻薬禁
断症状、並びにこれらの併発状態（ｍｉｘｔｕｒｅｓ）
などの糖質コルチコイド依存性疾患または症状の予防及
び治療に用い得る。

【００１０】好ましい本発明による化合物は、１個以上
のヘテロ原子がＯであり、５または６員環は１個以上の
フッ素原子で任意に置換されており、Ｒ₁はＨであり、
ＸはＯまたはＮＯＨである１１−（置換フェニル）−エ
ストラ−４，９−ジエン誘導体である。

【００１１】更に好ましい化合物は、Ａが５員環の残基
である１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジ
エン誘導体である。ＡがＯである２個のヘテロ原子を有
する１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエ
ン誘導体が特に好ましい。

【００１２】Ｒ₂がメチルであり、破線が結合を表わす
１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘
導体は特に好ましい。

【００１３】最も好ましい化合物は、（１１β，１７
β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンである。

【００１４】「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素原子を意味する。環Ａにおいて好まし
いハロゲンはフッ素であり、またＲ₂がハロゲンである
場合好ましいのは塩素である。

【００１５】Ｒ₁及びＲ₂の定義において用いた「（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルキル」及び「（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル」とい
う語は、１〜４個及び１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基をそれぞれ意味し、それらは例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチ
ルなどである。

【００１６】本発明による１１−（置換フェニル）−エ
ストラ−４，９−ジエン誘導体は、式ＩＩ

【００１７】

【化４】

【００１８】〔式中Ａ、Ｒ₂及び破線は請求項１に定義
したとおりであり、Ｒ₁はＨであり、Ｐは保護されたケ
ト基である〕の化合物を脱水及び脱保護し、その後場合
によっては１７β−ＯＨを適当なカルボン酸との反応に
よりエステル化してＲ₁が１−オキソ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キルである誘導体を得、また場合によっては３−オキソ
基を対応する３−ヒドロキシまたは３−オキシムに変換
する方法によって製造し得る。３−オキソ基をホウ水素
化ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて還元すれば、
３−ヒドロキシ誘導体を製造することができる。３−オ
キシム誘導体は、ピリジンなどの適当な溶媒中でのヒド
ロキシルアミン処理によって製造可能である。

【００１９】式ＩＩの誘導体は、ステロイドの製造に関
して開示及び使用されている周知の方法で製造し得る。

【００２０】式ＩＩの誘導体の製造に適する一方法は、
エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンから出発
する。１７−ケト基を例えばホウ水素化ナトリウムで選
択的に還元して１７β−ＯＨ、１７α−Ｈとし、次に３
−ケト基を例えばエチレングリコール、トリエチルオル
トホルメート及びｐ−トルエンスルホン酸でのケタール
化によって保護し、かつ１７−ヒドロキシ基を例えばク
ロロクロム酸ピリジニウムで酸化することによって３−
ケト保護エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオンを得る。１７位をアルキニル化し（１
７α−アルキニル、１７β−ＯＨ誘導体が得られる）、
次に５（１０）二重結合を、例えばヨーロッパ特許出願
第０２９８０２０号に開示された方法に従いジクロ
ロメタン中で過酸化水素、トリフルオロアセトフェノン
及びピリジンでエポキシ化して３−ケト保護５α，１０
α−エポキシ−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキ
シ−エストル−９（１１）−エン−３−オンを得る。そ
の後このエポキシド誘導体から、例えば式

【００２１】

【化５】

【００２２】〔式中Ｘはリチウムなどの（アルカリ）金
属であるか、またはマグネシウムハロゲン化物、好まし
くは臭化マグネシウムである〕の有機金属化合物と反応
させることによって式ＩＩの化合物を製造する。

【００２３】適当な保護基、及びそれらの基を除去する
方法は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１
から当業者に公知である。ケト基の保護に特に適する保
護基はアセタールで、例えば１，２−エチレンケタール
である。

【００２４】本発明の化合物は、好ましくはヒトに対し
て体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましく
は０．０１〜１０ｍｇの１日投与量で経口または非経口
投与し得る。本発明の化合物は、例えば標準的な参考文
献であるＧｅｎｎａｒｏ等，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，
１８ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（特にＰａｒｔ８：Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｓａｎｄＴｈｅｉｒＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参
照）に記載されているような、医薬に適した補助物質と
混合して、丸剤、錠剤といった固体投与単位に圧縮成形
したり、カプセル剤または坐剤に加工したりすることが
できる。医薬に適した液体を用いれば、本発明の化合物
を、例えば注射剤もしくは点眼剤として、または鼻内噴
霧剤などの噴霧剤として用いる溶液、懸濁液、乳濁液の
形態で適用することも可能である。

【００２５】投与単位、例えば錠剤の製造では、賦形
剤、着色剤、ポリマー結合剤等といった通常の添加物の
使用が考えられる。通常、医薬に許容可能で、かつ活性
化合物の機能を妨げないものであれば任意の添加物を用
い得る。

【００２６】本発明の化合物の投与を可能にする組成物
中に用いるのに適したキャリヤには、適量で用いられる
ラクトース、澱粉、セルロース誘導体等、またはこれら
の混合物が含まれる。

【００２７】

【実施例】本発明を、以下の実施例によって更に詳述す
る。

【００２８】実施例１（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンａ）１９．３ｇ（７８８ｍｍｏｌ）のＭｇと、５８ｍ
ｌ（７７５ｍｍｏｌ）の臭化エチルとを反応させて製造
した臭化エチルマグネシウムを１ｌのＴＨＦに溶解させ
た溶液を０〜５℃に冷却した。このグリニャール溶液に
８３ｍｌ（１．４６ｍｏｌ）の（ドライアイス／アセト
ン冷却シリンダー内で予め凝縮させた）プロピンをゆっ
くり通気した。その後、２００ｍｌのＴＨＦに溶解させ
た５０ｇ（１５９ｍｍｏｌ）のエストラ−５（１０），
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン−３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）（ヨーロッパ特許第
０６８３１７２号参照）を、氷冷しながら上記溶液に滴
下し加えた。攪拌を周囲温度で１時間継続した。混合物
を塩化アンモニウムの飽和水溶液中へ注ぎ、続いて酢酸
エチルで抽出する（２回）ことによって後処理を行なっ
た。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて５８．４ｇの粗な１
７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５
（１０），９（１１）−ジエン−３−オン−３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を得た。

【００２９】ｂ）ａ）で得られた生成物を８０９ｍｌ
のジクロロメタンに溶解させた。これに、４．８ｍｌの
ピリジン、１５．２ｍｌのトリフルオロアセトフェノン
及び２１９ｍｌの３０％過酸化水素を添加し、得られた
二相系を周囲温度で３６時間激しく攪拌した。混合物を
水中へ注ぎ、有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽
和溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、かつ蒸発させて半固体の残留物を得た。ジ
エチルエーテルから結晶化させて、ｍ．ｐ．１９１℃の
５α，１０α−エポキシ−１７α−プロピニル−１７β
−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン
−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を２
９．４ｇ得た。

【００３０】ｃ）１．９ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）のＭ
ｇと９．２７ｍｌ（７７．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−
１，２−（メチレンジオキソ）ベンゼンとから製造した
３，４−（メチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブ
ロミドを１２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に０
〜５℃において５３４ｍｇのＣｕＣｌを添加した。０〜
５℃で３０分間攪拌後、１２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解
させた９．５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の５α，１０α−
エポキシ−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−
エストル−９（１１）−エン−３−オン−３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を、温度を１０℃よ
り低く維持しながら添加した。攪拌を周囲温度で１時間
継続した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中へ注
ぎ、酢酸エチルで抽出する（２回）ことによって後処理
を行なった。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し
た。残留物をヘプタンと共に粉砕して、次のステップで
用いるのに十分な純度の５α，１７β−ジヒドロキシ−
１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１
７α−プロピニル−エストル−９−エン−３−オン−３
−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を１２．２
５ｇ得た。

【００３１】ｄ）ｃ）で得られた化合物５ｇ（１０．
２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのアセトンに溶解させた。溶
液を０〜５℃に冷却し、１０ｍｌの６ＮＨ₂ＳＯ₄添加
後、混合物を１時間攪拌した。次に、低温のこの溶液を
重炭酸ナトリウムの飽和溶液中へ注ぎ、混合物を酢酸エ
チルで抽出した（２回）。一つに合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン−酢酸エチル［８
０：２０（ｖ／ｖ％）］を用いるクロマトグラフィー
によって３ｇの（１１β，１７β）−１１−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１
７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オンを得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、
ｍ．ｐ．２１２．６〜２１４℃の結晶２．４ｇを得た。

【００３２】実施例２３Ｅ−及び３Ｚ−（１１β，１７β）−１１−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−
１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オンオキシム実施例１のｄ）で得られた生成物１．３ｇ（３ｍｍｏ
ｌ）を３３ｍｌのピリジンに溶解させた。これに１．０
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを添加
し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水中へ注
ぎ、稀塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、蒸発乾固した。粗なオキシムを、シリカゲルと、溶
離剤としてのヘプタン−酢酸エチル［７０：３０（ｖ／
ｖ％）］とを用いるクロマトグラフィー分離に掛け
た。その結果、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋６４°（ｃ＝
０．５；ジオキサン）の（３Ｅ，１１β，１７β）−１
１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−
ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オンオキシム１ｇと、比旋光度［α］
_D ²⁰＝＋３６°（ｃ＝０．５；ジオキサン）の（３
Ｚ，１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンオキシ
ム４００ｍｇとを得た。

【００３３】実施例３（１１β，１７β）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ
−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オンａ）実施例１のｃ）に述べた操作に従い、６．０２ｇ
（２８ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１，４−ベンゾジオキ
サンと、７２９ｍｇ（３０ｍｍｏｌ）のＭｇと、９０ｍ
ｇのＣｕＣｌと、２．５ｇ（７ｍｍｏｌ）の、実施例１
のｂ）で製造したエポキシドとから２．８ｇの５α，１
７β−ジヒドロキシ−１１β−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７α−プロ
ピニル−エストル−９−エン−３−オン−３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を得た。

【００３４】ｂ）実施例１のｄ）に述べた操作に従
い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマ
トグラフィー精製に掛けて２．２２ｇの（１１β，１７
β）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを得
た。ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて、ｍ．ｐ．２００〜２０２℃の結晶１．７８
ｇを得た。

【００３５】実施例４（１１β，１７β）−１１−（２，２−ジフルオロ−
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロ
キシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オンａ）実施例１のｃ）に述べた操作に従い、５．２ｇの
２，２−（ジフルオロメチレン−ジオキソ）フェニルマ
グネシウムブロミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３
７，ｐ．６７３，１９７２参照）を２ｇの５α，１
０α−エポキシ−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロ
キシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン−３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）とＣｕ触媒下
にグリニャール反応させて、２．７ｇの１１β−（２，
２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イ
ル）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−プロピニ
ル−エストル−９−エン−３−オン−３−（環状１，２
−エタンジイルアセタール）を得た。

【００３６】ｂ）実施例１のｄ）に述べた操作に従
い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマ
トグラフィー精製に掛けて、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋１
４°（ｃ＝１；ジオキサン）の（１１β，１７β）−
１１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン１．５ｇ
を得た。

【００３７】実施例５（１１β，１７β）−１１−［６−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラニル）］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンａ）実施例１のｃ）に述べた操作に従い、４．８ｇ
（２４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン（下記参照）と、５８３ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）
のＭｇと、１２０ｍｇのＣｕＣｌと、２．２２ｇ（６ｍ
ｍｏｌ）の、実施例１のｂ）で製造したエポキシドとか
ら２．１ｇの５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１７α
−プロピニル−エストル−９−エン−３−オン−３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）を白色の非晶
質物質として得、この物質はジエチルエーテルから結晶
化させることができた。

【００３８】ｂ）実施例１のｄ）に述べた操作に従
い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマ
トグラフィー精製に掛けて１．４６ｇの（１１β，１７
β）−１１−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラニ
ル）］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オンを、比旋光度
［α］_D ²⁰＝＋４８°（ｃ＝１；ジオキサン）の白色
の非晶質物質として得た。

【００３９】６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンａ）２，３−ジヒドロ−６−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ−ベンゼン４．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の６
−ヒドロキシクマラン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．７０，ｐ．３６２０，１９４８）及び２
３．６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンを４００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ
た。溶液を−６０℃に冷却し、これに、１２０ｍｌの乾
燥ジクロロメタンに溶解させた８．５２ｍｌのトリフル
オロメタンスルホン酸無水物をゆっくり滴下し加えた。
−６０℃で４５分間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液中へ注ぐことによって反応を停止させ
た。ジクロロメタンで抽出し、かつ硫酸ナトリウムで脱
水して粗なトリフレートを得た。［溶離剤として９０：
１０（ｖ／ｖ％）のヘプタン−酢酸エチルを用いるシ
リカゲル上での］カラムクロマトグラフィーによって精
製して、８．４ｇの純粋なトリフレートを得た。

【００４０】ｂ）２，３−ジヒドロ−６−トリメチル
スタンニル−ベンゼン上述のように製造したトリフレート８．０４ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）を１３５ｍｌのジオキサンに溶解させ、これに
１５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジチン、３．８
１ｇ（９０ｍｍｏｌ）の塩化リチウム及び７００ｍｇの
Ｐｄ（φ₃Ｐ）₄（φ＝フェニル）を添加し、混合物を１
７時間還流させた。追加分として５００ｍｇのＰｄ（φ
₃Ｐ）₄を添加し、還流を更に１５時間継続した。ＧＣ分
析によって反応の完了を確認した。４５ｍｌの１Ｍフッ
化カリウム水溶液を添加し、１時間攪拌し、かつセライ
トで濾過することによって後処理を行なった。蒸発、及
びカラムクロマトグラフィーでの精製によって８．１ｇ
の２，３−ジヒドロ−６−トリメチルスタンニル−ベン
ゼンを得た。

【００４１】ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン８．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−６
−トリメチルスタンニル−ベンゼンを１００ｍｌの乾燥
ジクロロメタンに溶解させた。混合物を氷冷し、これに
Ｂｒ₂のジクロロメタン溶液を、橙色が残るまでゆっく
り添加した（約１当量添加）。混合物を濃縮し、溶離剤
として９５：５（ｖ／ｖ％）のヘプタン−酢酸エチル
を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して
４．５ｇの６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
を無色の油として得た。

【００４２】実施例６（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７
−トリノルコレスタ−４，９−ジエン−２０（２２）−
イン−３−オンａ）１１．５２ｇ（４７３ｍｍｏｌ）のマグネシウム
と５７．６４ｍｌ（４６５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−
１，２−メチレンジオキソベンゼンとから製造した３，
４−（メチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブロミ
ドを２３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を０〜５℃に
おいて、４６ｇ（１３９．５ｍｍｏｌ）の５α，１０α
−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−３，１７−
ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
及び２．１ｇのＣｕＣｌを４６５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶
解させた溶液に滴下し加えた。０〜５℃で１時間攪拌
後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液へ注ぐことに
よって後処理を行なった。酢酸エチルで抽出し、かつ硫
酸マグネシウムで脱水して粗な５α−ヒドロキシ−１１
β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−エスト
ル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を得た。カラムクロ
マトグラフィーで精製して、５６．３ｇの純粋な生成物
を非晶質の泡として得た。

【００４３】ｂ）７．１ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のヘキ
シンを１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えた溶液を−５０℃
において３５．８ｍｌの１．４Ｍｎ−ＢｕＬｉで処理
し、これに、ａ）で得られた生成物４．５２ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を滴
下し加えた。溶液を−２０℃に加温し、２時間後ＴＬＣ
によって反応の完了を確認した。通常の後処理を行なっ
て、次のステップで用いるのに十分な純度の５α，１７
β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−１７α−ヘキシニル−エストル−９
（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２
−エタンジイルアセタール）を４．９ｇ得た。

【００４４】同様にして、ｂ１）５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−１７α−ペンチニル−エストル−９（１０）−
エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジ
イルアセタール）；ｂ２）５α，１７β−ジヒドロキ
シ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１７α−オクチニル−エストル−９（１０）−エン−
３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルア
セタール）；及びｂ３）５α，１７β−ジヒドロキ
シ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１７α−イソペンチニル−エストル−９（１０）−エ
ン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）も製造した。

【００４５】ｃ）ｂ）で得られた生成物１．２ｇを６
０ｍｌのアセトンに溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却
し、２．４ｍｌの６ＮＨ₂ＳＯ₄溶液を添加した。１時
間後、混合物を１ＮＮａＯＨ溶液で中和し、続いて酢
酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒を蒸発させた。クロマ
トグラフィーで精製して、［α］_D ²⁰＝２６°（ｃ＝
１；ジオキサン）の純粋な（１１β，１７α）−１１
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒ
ドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，
９−ジエン−２０（２２）−イン−３−オンを６６０ｍ
ｇ得た。

【００４６】同様にして、ｃ１）［α］_D ²⁰＝２５．
８°（ｃ＝１；ジオキサン）の（１１β，１７β）−
１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７
−ヒドロキシ−１７−（１−ペンチニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン；ｃ２）［α］_D ²⁰＝１
３．４°（ｃ＝０．５；ジオキサン）の（１１β，１
７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イ
ル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−オクチニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン；及びｃ３）
［α］_D ²⁰＝２２．７°（ｃ＝０．５；ジオキサン）
の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１−ジ
ノルコレスタ−４，９−ジエン−２０（２２）−イン−
３−オンを製造した。

【００４７】実施例７（１１β，１７α，２０Ｅ）−１１−（１，３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２
１，２７−トリノルコレスタ−４，９，２０（２２）−
トリエン−３−オンａ）３４２ｍｇ（９ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ₄を３５
ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に懸濁させた。氷冷下に、実施例６
のｂ）で得られた物質１．６ｇの溶液を添加し、混合物
を２４時間還流させた。硫酸マグネシウムの飽和溶液
１．７５ｍｌを注意深く添加することによって後処理を
行ない、攪拌を１時間継続し、その後固体硫酸マグネシ
ウムを添加し、混合物をセライトで濾過した。蒸発、及
びカラムクロマトグラフィーでの精製によって７００ｍ
ｇの粗な２０Ｅ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−
（１−ヘキセニル）−エストル−９（１０）−エン−
３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルア
セタール）を得た。

【００４８】ｂ）実施例１のｄ）に述べた操作に従
い、先に得られた上記物質を（１１β，１７α，２０
Ｅ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレ
スタ−４，９，２０（２２）−トリエン−３−オンに変
換した。この物質は［α］_D ²⁰＝７５．７°（ｃ＝１；
ジオキサン）の非晶質固体として得られた。

【００４９】実施例８（１１β，１７α，２０Ｚ）−１１−（１，３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２
１，２７−トリノルコレスタ−４，９，２０（２２）−
トリエン−３−オンａ）実施例６のｂ）で得られた物質１．９ｇを５０ｍ
ｌの酢酸エチルに溶解させた。１７１ｍｇのリンドラー
触媒を添加し、混合物を吸収が停止するまで水素雰囲気
中で振盪した。混合物をセライトで濾過し、かつ蒸発さ
せてほぼ純粋な２０Ｚ，５α，１７β−ジヒドロキシ−
１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１
７α−（１−ヘキセニル）−エストル−９（１０）−エ
ン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）を得た。

【００５０】ｂ）実施例１のｄ）に述べた操作に従
い、先に得られた上記物質を所望の（１１β，１７α，
２０Ｚ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イ
ル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノル
コレスタ−４，９，２０（２２）−トリエン−３−オン
に変換した。この物質は［α］_D ²⁰＝１０７°（ｃ＝
０．５；ジオキサン）の非晶質固体として得られた。

【００５１】実施例９（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−２１−クロロ− １７−ヒドロキシ−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−
オンａ）メチルリチウムの２．２Ｍジエチルエーテル溶液
１２ｍｌを０℃に冷却した。この溶液に、５．５ｍｌの
ジエチルエーテルに溶解させた１．３２ｇのトランス−
１，２−ジクロロエテンをゆっくり添加し、それによっ
て温度を１０℃より低く維持した。攪拌を周囲温度で
１．５時間継続した。この間にＬｉＣｌの白色懸濁液が
生じた。次に、実施例６のａ）で得られたステロイド
１．５ｇを乾燥トルエンに溶解させたものを添加し、混
合物を２．５時間還流させた。ＴＬＣで反応の完了を確
認した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液へ注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、脱水し、かつ蒸発させることによ
って後処理を行ない、それによって１．５ｇの粗な５
α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）−１７α−クロロエチニル−エ
ストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）を白色のガラ
スとして得た。

【００５２】ｂ）前の実験で得られた物質を、実施例
１のｄ）に述べた操作に従い粗な（１１β，１７α）−
１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１
−クロロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−３−オンに変換した。ジ
エチルエーテルから結晶化させて、ｍ．ｐ．２０９℃の
純粋な化合物を４６４ｍｇ得た。

【００５３】実施例１０（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−２１−トリフルオロメチル−１７−ヒ
ドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン−３−オンａ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９，ｐ．６０
５１，１９９５に記載された操作に従い、実施例６の
ａ）で製造したステロイド２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）と、
１．９４ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−１−トリフ
ルオロメチルエテンと、２０ｍｍｏｌのＬＤＡ（ｎ−Ｂ
ｕＬｉの１．６Ｍ溶液１２．５ｍｌと、３．１ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンとから製造）とを５α，
１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオ
キソル−５−イル）−１７α−トリフルオロプロピニル
−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３
−（環状１，２−エタンジイルアセタール）に変換し
た。カラムクロマトグラフィー［５０：５０（ｖ／ｖ
％）のヘプタン−酢酸エチル使用］で精製後の収量は２
ｇであった。

【００５４】ｂ）前のステップで得られた物質を、実
施例１のｄ）に述べた操作に従い粗な（１１β，１７
α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−２１−トリフルオロメチル−１７−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ンに変換した。クロマトグラフィーで精製後、８００ｍ
ｇの純粋な化合物を非晶質物質として得た。［α］_D ²⁰
＝３８．１°（ｃ＝０．５；ジオキサン）。

【００５５】実施例１１次表に、本発明の化合物が糖質コルチコイド受容体（Ｇ
Ｒ）に対して有する受容体親和性をプロゲステロン受容
体（ＰＲ）に対する親和性と関連付けて示す。本発明の
化合物の、無傷のヒト多発性骨髄腫細胞に存在する糖質
コルチコイド受容体に対する親和性を測定し、デキサメ
タゾンの親和性と比較した（Ｈ．Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅ
ｒｂｏｅｒ等，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅ
ｍ．３１，ｐｐ．５６７−５７１，１９８８に記載
の操作による）。本発明の化合物の、ヒト乳癌（ｂｒｅ
ａｓｔｔｕｍｏｒ）細胞に存在する細胞質プロゲステ
ロン受容体に対する親和性を測定し、（１６α）−１６
−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ−４−
エン−３，２０−ジオンの親和性と比較した（Ｅ．
Ｗ．Ｂｅｒｇｉｎｋ等，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢ
ｉｏｃｈｅｍ．１９，ｐｐ．１５６３−１５７０，
１９８３に記載の操作による）。

【００５６】

【表１】実施例ＧＲＰＲＧＲ／ＰＲ１１８９６．４３０３３１２５．９５３この表から、本発明の１１−（置換フェニル）−エスト
ラ−４，９−ジエン誘導体は特異的でかつ高い糖質コル
チコイド受容体親和性を示すと結論し得る。

【００５７】実施例１２本発明の化合物の抗糖質コルチコイド活性は幾つかの試
験、例えばＨ．Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ等，
Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．３１，ｐ
ｐ．５６７−５７１，１９８８に記載の操作に従って
行なう試験によって証明できた。パラメーターとしては
体重、副腎重量、胸腺重量及び脾臓重量を用いた。この
試験の結果は、実施例１の化合物は２０ｍｇ／ｋｇの投
与量で、前記４種のパラメーターの総てにおいてデキサ
メタゾンの作用を著しく抑制するというものであった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/58 ＡＢＵＡ６１Ｋ 31/58 ＡＢＵＡＢＸＡＢＸＡＣＮＡＣＮＡＤＤＡＤＤＡＤＰＡＤＰＡＤＲＡＤＲＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｊ 33/00 Ｃ０７Ｊ 33/00 41/00 41/00 75/00 75/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中Ａは、独立にＯまたはＳである、互いに結合しな
い２個のヘテロ原子を有する５または６員環の残基であ
り、この環は場合によっては１個以上のハロゲン原子で
置換されており、またはＡは、星印で示した位置でフェ
ニル基に結合するＯまたはＳである１個のヘテロ原子を
有する、炭素−炭素二重結合を有しない５または６員環
の残基であり、この環は場合によっては１個以上のハロ
ゲン原子で置換されており、Ｒ₁はＨまたは１−オキソ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ₂はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）
アルキル、ハロゲンまたはＣＦ₃であり、Ｘは（Ｈ，Ｏ
Ｈ）、Ｏ及びＮＯＨの中から選択され、破線は、場合に
よっては存在する結合を表わす〕の１１−（置換フェニ
ル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体。
【請求項２】１個以上のヘテロ原子がＯであり、５ま
たは６員環は１個以上のフッ素原子で任意に置換されて
おり、Ｒ₁はＨであり、ＸはＯまたはＮＯＨであること
を特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】Ａが５員環の残基であることを特徴とす
る請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】ＡがＯである２個のヘテロ原子を有する
ことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載
の誘導体。
【請求項５】Ｒ₂がメチルであり、破線は結合を表わ
すことを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記
載の誘導体。
【請求項６】式（１１β，１７β）−１１−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−
１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オンを有することを特徴とする請求項１に記載の誘
導体。
【請求項７】請求項１から６のいずれか１項に記載の
誘導体を製造する方法であって、式ＩＩ【化２】〔式中Ａ、Ｒ₂及び破線は請求項１に定義したとおりで
あり、Ｒ₁はＨであり、Ｐは保護されたケト基である〕
の化合物を脱水及び脱保護し、その後場合によっては１
７β−ＯＨをエステル化してＲ₁が１−オキソ（Ｃ₁〜Ｃ
₄）アルキルである誘導体を得、また場合によっては３
−オキソ基を変換して対応する３−ヒドロキシまたは３
−オキシムを有する誘導体を得ることを特徴とする方
法。
【請求項８】請求項１から６のいずれか１項に記載の
誘導体と、医薬に適する補助物質とを含有する医薬組成
物。
【請求項９】治療用であることを特徴とする請求項１
から６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１０】糖質コルチコイド依存性疾患の治療ま
たは予防用の医薬の製造への請求項１から６のいずれか
１項に記載の誘導体の使用。