PT1023074E - Métodos para tratamento de psicose associada a disfunção relacionada com glucocorticóides - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Métodos para tratamento de psicose associada a disfunção relacionada com glucocorticóides"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção genericamente pertence ao campo da psiquiatria. Em particular, a presente invenção refere-se à verificação de que agentes que inibem a ligação de cortisol ao seu receptor podem ser utilizados no fabrico de medicamentos para melhorar a psicose, incluindo a componente psicótica de patologias ou condições com sintomas psicóticos.

INTRODUÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de compostos no fabrico de um medicamento para o tratamento de psicose cuja patogénese está relacionada com a disfunção reguladora dos glucocorticóides. Os tipos de psicose tratados pelos métodos da invenção têm que ser distinguidos da antiga definição de psicose, que se referia a esquizofrenia e estados maníacos. A esquizofrenia e os estados maníacos não estão associados à disfunção da via reguladora dos glucocorticóides e não existem bases para acreditar nessa possibilidade. Assim, a presente invenção abrange a utilização moderna do termo psicose, i.e., psicose não associada a esquizofrenia nem a um estado maníaco.

Tem havido historicamente uma confusão na definição de psicose. Isto, em parte com base na falta de entendimento de um mecanismo patofisiológico comum causador da psicose em várias condições. Por exemplo, Oberlander, et ai., WO 98/26785, ensina a utilização de um anti-glucocorticóide para tratar a esquizofrenia e estados maníacos. Contudo, crê-se que a esquizofrenia e os estados maníacos são o resultado de uma estrutura anómala dos nervos, i.e., problemas de "cablagem". Em contraste, crê-se que a patofisiologia da psicose (o termo usado no seu sentido moderno, como usado na presente invenção) está relacionada com problemas neuroquímicos (reguladores de glucocorticóides). Esta teoria é estendida pela presente invenção, em que se verificou surpreendentemente que agentes que inibem a ligação de 2 ΕΡ 1 023 074 /PT cortisol ao seu receptor podem ser utilizados para tratar a psicose.

Sabe-se hoje que os pacientes psicóticos podem ser distinguidos de outros problemas psiquiátricos na medida em que possuem uma disfunção reguladora de glucocorticóides. Em contraste, pacientes com esquizofrenia e estados maníacos não possuem uma disfunção reguladora de glucocorticóides (veja-se, e.g., Rothschild (1982) Sr. J. Psychiatry 141:471-474; Clower (1986) J. Clin. Psychopharmacol. 6:363-365). Assim, a esquizofrenia e os estados maníacos não estão no âmbito da definição de "psicose" (como definida quer pela profissão médica, quer como aqui utilizada) , e assim não são tratados pelos métodos da invenção.

Na maioria das espécies, incluindo o Homem, o glucocorticóide fisiológico é o cortisol (hidrocortisona). Os glucocorticóides são segregados em resposta a ACTH (corticotropina), que apresenta tanto uma variação com o ritmo circadiano como elevações em resposta ao stress e à alimentação. Os níveis de cortisol são responsivos em minutos a muitos stresses físicos e psicológicos, incluindo traumatismos, cirurgia, exercício, ansiedade e depressão. O cortisol é um esteróide e actua por ligação a um receptor de glucocorticóides (GR) intracelular. No Homem, os receptores de glucocorticóides estão presentes em duas formas: um GR-alfa de ligação a ligandos de 777 aminoácidos; e, uma isoforma GR-beta que difere apenas nos últimos quinze aminoácidos. Os dois tipos de GR possuem elevada afinidade pelos seus ligandos específicos, e considera-se que funcionam através das mesmas vias de transdução.

Os efeitos biológicos do cortisol, incluindo os que são causados por hipercortisolemia, podem ser modulados ao nível dos GR utilizando antagonistas dos receptores. Várias diferentes classes de agentes são capazes de bloquear os efeitos fisiológicos da ligação a agonistas de GR. Estes antagonistas incluem composições que, por ligação aos GR, bloqueiam a capacidade de um agonista para se ligar eficazmente e/ou activar o GR. Verificou-se que um destes antagonistas de GR conhecidos, a mifepristona, é um eficaz agente anti-glucocorticóides em seres humanos (Bertagna (1984) 3

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J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). A mifepristona liga-se ao GR com elevada afinidade, com uma K de dissociação ^ÍCT9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).

Verificou-se que os pacientes com algumas formas de doenças psiquiátricas possuem níveis aumentados de cortisol (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.

Psychiat. 16:913-920). Por exemplo, alguns pacientes com humor deprimido vêm o seu humor melhorar com tratamentos que diminuem os níveis de cortisol. Em alguns indivíduos, a reversão dos níveis aumentados de cortisol utilizando inibidores da biossíntese de esteróides pode ser eficaz no tratamento da depressão (Murphy (1991) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 39:239; Murphy (1991) J. Clin. Psychopharmcol. 11:121; Dhar (1989) Clin. Invest. Med. 12:B27). Alternativamente, alguns indivíduos deprimidos podem ser

responsivos a tratamentos que bloqueiam o efeito do cortisol, como por administração de antagonistas de GR (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). Num estudo, um paciente com depressão secundária a Síndrome de Cushing (hiper-adrenocort icismo) foi responsivo a uma dose elevada, de até 1400 mg por dia, do antagonista de GR mifepristona (Nieman (1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). Outro estudo que utilizou mifepristona para tratar a síndrome de Cushing verificou que esta melhorava as condições dos pacientes, incluindo o seu estado psiquiátrico (Chrousos, pp 273-284, In: Baulieu, ed. The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510). A mifepristona tem sido utilizada para tratar depressão primária. Utilizando de cerca de 2,5 a 4,4 mg/kg por dia durante períodos até oito semanas, um grupo verificou que quatro pacientes com depressão crónica grave, que eram resistentes a terapias convencionais, responderam ao tratamento (Murphy (1993) J. Psychiatr. Neurosci. 18:209). A psicose foi também associada à síndrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychlatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766) . A mifepristona tem sido utilizada para tratar distúrbios psiquiátricos agudos secundários à síndrome de Cushing. Um estudo mostrou que uma dose relativamente elevada de mifepristona (400 a 800 mg por dia) era útil na 4 ΕΡ 1 023 074 /PT reversão rápida da psicose aguda em pacientes com Sindrome de Cushing grave devido a cancros supra-renais e secreção ectópica de ACTH do cancro do pulmão (Van der Lely (1991) Ann. Intern. Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-90; Sartor (1996) supra). A depressão psicótica primária foi há muito reconhecida como uma doença psiquiátrica distinta, possuindo componentes tanto psicóticas como depressivas. Num diagnóstico diferencial, é importante que a depressão psicótica primária seja distinguida da depressão não psicótica primária, porque os tratamentos e padrões de resposta eficazes a terapias farmacológicas para a depressão psicótica primária são muito diferentes dos relacionados com a depressão não psicótica primária. Um tratamento bem sucedido depende na exactidão do diagnóstico inicial. (Glassman (1981) Arch. Gen. Psychiatry 38:424-427, Schatzberg (1992) Am. J. Psychiatr. 149:733-745, Schatzberg (1988) Annals N.Y. Acad. of Sei. 537:462). A depressão psicótica primária é muito comum. Foi estimado que vinte e cinco porcento dos pacientes deprimidos admitidos no hospital têm depressão psicótica primária (Coryell (1984) J. Nerv. Ment. Dis. 172:521).

Antes da presente invenção, não havia um tratamento eficaz de actuação rápida sem efeitos secundários significativos para o tratamento da psicose ou da componente psicótica de doenças e condições associadas a psicose, tais como a depressão psicótica primária. Os indivíduos que sofrem de depressão psicótica primária têm uma taxa de resposta a placebos baixa e respondem fracamente a terapia antidepressiva sozinha, i.e., sem um tratamento simultâneo com medicação antipsicótica (Glassman (1975) Am. J. Psychiatry 132:716-719; Avery (1979) Am. J. Psychiatry 135:559-562). Embora a depressão psicótica possa responder a uma terapia electroconvulsivante (ECT), esta forma de tratamento é controvérsia, pode ter efeitos secundários significativos, tem uma taxa de resposta relativamente lenta e tem um elevado nível de morbidade relacionada. Similarmente, outro tratamento vulgarmente utilizado para a depressão psicótica primária, uma terapia de combinação de medicações antipsicótica e antidepressiva presentemente disponíveis, tem um lento início 5

ΕΡ 1 023 074 /PT de acção e uma taxa de morbidade relativamente elevada (Minter (1979) J. Nerv. Ment. Dis. 167:726-733).

Assim, existe uma grande necessidade de um tratamento mais eficaz e mais seguro para a psicose e doenças e condições associadas a psicose, incluindo a depressão psicótica primária. Existe uma grande necessidade de um novo tratamento para a depressão psicótica primária que tenha um rápido tempo de resposta, tenha poucos efeitos secundários, diminua a quantidade de tempo que um paciente tem que ser institucionalizado e tenha uma baixa taxa de morbidade. Adicionalmente, existe uma variedade de condições que têm um elemento psicótico para o qual não existe cura conhecida ou tratamento eficaz. Estas incluem a perturbação esquizoafectiva, a Doença de Alzheimer e a dependência de cocaína. Assim, existe uma grande necessidade de um tratamento seguro e eficaz para estas condições. A presente invenção cumpre estas e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se à utilização de um antagonista de receptores de glucocorticóides para o fabrico de um medicamento para melhorar a psicose associada a depressão psicótica primária com a condição de que o paciente não sofra de Síndrome de Cushing.

Em outras concretizações, o antagonista de receptores de glucocorticóides utilizado nos métodos pode compreender um esqueleto esteróide com pelo menos uma porção contendo fenilo na posição 11-beta do esqueleto esteróide. A porção contendo fenilo na posição 11-beta do esqueleto esteróide pode ser uma porção dimetilaminofenilo.

Em concretizações alternativas da invenção, o antagonista de receptores de glucocorticóides pode compreender mifepristona (RU486), RU009 ou RU044. O antagonista de receptores de glucocorticóides pode ser administrado numa quantidade diária entre cerca de 8 e 20 mg por quilograma de peso corporal por dia, ou, numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia. O antagonista de receptores de glucocorticóides pode ser 6 ΕΡ 1 023 074 /PT administrado durante cerca de quatro dias. Pode ser administrado numa quantidade diária de cerca de 600 mg por dia. A administração pode ser de uma vez por dia. O seu modo de administração pode ser oral ou transdérmico.

Numa concretização preferida, a invenção refere-se à utilização de mifepristona no fabrico de um medicamento para melhorar a psicose associada a depressão psicótica, compreendendo a referida utilização a administração de mifepristona numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia, em que a administração continua durante um período de cerca de quatro dias. A invenção também se refere a um kit para melhorar a psicose num ser humano, compreendendo o kit: um antagonista de receptores de glucocorticóides; e, um material de instruções que ensina as indicações, dosagem e esquema de administração do antagonista de receptores de glucocorticóides. O material de instruções do kit pode indicar que o antagonista de receptores de glucocorticóides pode ser administrado numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia. 0 material de instruções pode indicar que a administração do antagonista de receptores de glucocorticóides pode continuar durante um período de cerca de quatro dias.

Numa concretização, o kit é para melhorar a psicose enquanto uma componente da depressão psicótica primária e o material de instruções indica que o antagonista de receptores de glucocorticóides pode ser utilizado para o tratamento de depressão psicótica primária. Numa concretização preferida, o antagonista de receptores de glucocorticóides do kit é mifepristona, que pode estar na forma de comprimidos. A invenção também se refere a um novo meio de diagnóstico e avaliação de tratamentos para a psicose utilizando testes de reconhecimento de cores-palavras. Numa concretização, utiliza-se o teste de palavras e cores de Stroop, ou suas variações, para determinar objectivamente se um indivíduo é psicótico, o grau de psicose e a eficácia de um regime de tratamento anti-psicótico. A invenção também proporciona um teste de cores-palavras para diagnosticar diferencialmente a 7 ΕΡ 1 023 074 /PT depressão psicótica primária e a depressão não psicótica primária.

Um entendimento adicional da natureza e das vantagens da presente invenção é conseguido por referência às restantes partes da descrição, das figuras e reivindicações.

DEFINIÇÕES

Os termos "melhoria" ou "melhorar" referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento de uma patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objectivo ou subjectivo tal como abatimento, remissão ou diminuição de sintomas ou uma melhoria no bem-estar fisico ou mental de um paciente. A melhoria de sintomas pode ser baseada em parâmetros objectivos ou subjectivos; incluindo os resultados de um exame físico e/ou de uma avaliação psiquiátrica. Por exemplo, um guia clínico para monitorar uma melhoria eficaz de uma perturbação psiquiátrica, tal como psicose ou depressão, encontra-se na entrevista clínica estruturada para perturbações do humor de DSM-IV Eixo I ("SCID-P") (veja-se a quarta edição de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (1994) Task Force on DSM-IV, American Psychiatric Association ("DSM-IV"); Kaplan, Ed. (1995) Comprehensive Textbook of Psychiatry VI, vol. 1, sixth ed., pp 621-627, Williams & Wilkins, Balt., MD). A expressão "antagonista de receptores de glucocorticóides" refere-se a qualquer composição ou composto que inibe parcial ou completamente (antagoniza) a ligação de um agonista de receptores de glucocorticóides (GR), tal como cortisol, ou análogos de cortisol, sintéticos ou naturais, a um GR. Um "antagonista de receptores de glucocorticóides" também se refere a qualquer composição ou composto que inibe qualquer resposta biológica associada à ligação de um GR a um agonista. A expressão "receptor de glucocorticóides" ("GR") refere-se a uma família de receptores intracelulares também referidos como receptor de cortisol, que se ligam especificamente ao cortisol e/ou a análogos de cortisol. A expressão inclui isoformas de GR, GR recombinante e GR mutado. 8

ΕΡ 1 023 074 /PT Ο termo "cortisol" refere-se a uma família de composições também referida por hidrocortisona, e quaisquer seus análoqos sintéticos ou naturais. O termo "mifepristona" refere-se a uma família de composições também referidas como RU486 ou RU38.486, ou 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetilaminofenil)-17-alfa-(l-propinil)estra-4,9-dien-3-ona), ou ll-beta-(4- dimetilaminofenil)-17-beta-hidroxi-l7-alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona), ou seus análogos, que se ligam ao receptor de glucocorticóides, tipicamente com elevada afinidade, e inibem os efeitos biológicos iniciados/mediados pela ligação de qualquer cortisol ou análogo de cortisol a um receptor. Os nomes químicos para RU-486 variam; por exemplo, o RU486 foi também designado: 11B-[p-(Dimetilamino)fenil]-17B-hidroxi-l7-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; 11B-(4-dimetilaminofenil)-17B-hidroxi-l7A-(prop-l-inil)estra-4, 9-dien-3-ona; 17B- hidroxi-llB-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)estra-4,9-dien-3-ona; 17B-hidroxi-llB-(4-dimetilaminofenil-1)-17A- (propinil-l)-E; (llB,17B)-ll-[4-dimetilamino)fenil]-17- hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; e llB-[4-(N,N- dimetilamino)fenil]-17A-(prop-l-inil)-D-4,9-estradien-17B-ol-3-ona. O termo "psicótico", como aqui se utiliza, refere-se a uma condição psiquiátrica no seu sentido mais amplo, como definido em DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra) e se descreve adiante. O termo "psicótico" historicamente recebeu várias definições diferentes, variando desde uma descrição estrita a ampla. Uma condição psicótica pode incluir delírios ou alucinações proeminentes, incluindo alucinações proeminentes que o indivíduo percebe serem experiências alucinatórias, e aquelas em que as alucinações ocorrem na ausência de percepção da sua natureza patológica. Finalmente, o termo inclui uma condição psicótica caracterizada por uma perda dos limites do ego ou uma deficiência grosseira nos testes de realidade. Ao contrário desta definição, que é ampla e se baseia principalmente em sintomas, a caracterização da psicose em classificações mais antigas (e.g., DSM-II e ICD-9) era mais inclusiva e focada na gravidade da deficiência funcional (de modo que uma perturbação mental era designada "psicótica" se resultava em "deficiência" que interfere grosseiramente com a 9

ΕΡ 1 023 074 /PT capacidade de cumprir as exigências ordinárias da vida). As diferentes perturbações que possuem uma componente psicótica compreendem diferentes aspectos desta definição de "psicótico". Por exemplo, na perturbação esquizofreniforme, a perturbação esquizoafectiva e a perturbação psicótica breve, o termo "psicótico" refere-se a delírios, quaisquer alucinações proeminentes, discurso desorganizado ou comportamento desorganizado ou catatónico. Na perturbação psicótica devida a uma condição médica geral e na perturbação psicótica induzida por substâncias, "psicótico" refere-se a delírios ou apenas às alucinações que não são acompanhadas por percepção.

Finalmente, na perturbação delirante e na perturbação psicótica partilhada, "psicótico" é equivalente a "delirante" (veja-se DSM-IV, supra, página 273).

Podem também ser utilizados testes objectivos para determinar se um indivíduo é psicótico e para medir e avaliar o sucesso de um esquema ou regime de tratamento particular. Por exemplo, a medição de alterações nas capacidades cognitivas ajuda no diagnóstico e avaliação do tratamento do paciente psicótico. Qualquer teste conhecido na especialidade pode ser utilizado, tal como o denominado "Teste de Wallach", que avalia a memória de reconhecimento (veja-se adiante, Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375). Por exemplo, como descrito no Exemplo 1, quando se utilizou o teste de reconhecimento de Wallach para medir o grau de melhoria da psicose nos indivíduos do estudo, em média, os indivíduos do teste identificaram menos palavras distractivas como palavras que já tinham ouvido anteriormente. 0 número de palavras distractivas mal identificadas como palavras apresentadas no teste diminuiu entre 25% e 100% após o tratamento. Outro exemplo de um teste objectivo que pode ser utilizado para determinar se um indivíduo é psicótico e para medir a eficácia de um tratamento anti-psicótico é o teste de Stroop de cores-palavras ("Teste de Stroop") (veja-se Golden, C.J., Cat. N°. 30150M, em A Manual for Clinicai and Experimental Uses, Stoelting, Wood Dale, IL) . O teste de Stroop é um teste neuropsiquiátrico objectivo que pode diferenciar entre indivíduos com psicose e indivíduos sem psicose, e está descrito com detalhes adiante. 10

ΕΡ 1 023 074 /PT Ο termo "psicose" refere-se a um sintoma psiquiátrico, condição ou síndrome no seu sentido mais amplo, como definido em DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra), compreendendo uma componente "psicótica", como amplamente definido atrás. O termo psicose pode-se referir a um sintoma associado a uma condição médica geral, um estado de doença ou outra condição, tal como um efeito secundário do abuso de drogas (uma perturbação induzida por substâncias) ou como efeito secundário de uma medicação. Alternativamente, o termo psicose pode-se referir a uma condição ou síndrome não associada a nenhum estado de doença, condição médica, tomada de drogas ou semelhantes. A psicose é tipicamente definida como uma perturbação ou condição mental que causam uma distorção ou desorganização grosseiras da capacidade mental, da resposta afectiva e da capacidade de reconhecimento da realidade, de comunicar e se relacionar com os outros, de uma pessoa, num grau que interfere com a sua capacidade de lidar com as exigências normais da vida quotidiana.

Historicamente, o termo "psicose" foi por vezes utilizado para descrever esquizofrenia e estados maníacos (estas condições são separadamente descritas em DSM-IV, supra).

Contudo, o ponto de vista médico actual, como adoptado por DSM-IV, supra, não inclui estas condições psiquiátricas como incluindo psicose. Existe uma base fisiológica para esta discriminação, que foi reconhecida já em Rothschild, et al. (1982) "The dexamethasone suppression test as a discriminator among subtypes of psychotic patients," Br. J. Psychiatry 141:471-474; e, Clower (1986) "The 2-mg dexamethasone suppression test in differentiating major depression with psychosis from schizophrenia," J. Clin. Psych opharmacol. 6:363-365. O teste de supressão de dexametasona (DS) indica uma disfunção na via de resposta reguladora de glucocorticóides, que é controlada pelo eixo hipotalâmico-pituitário-supra-renal (HPA) (não responsividade no teste significa que um paciente não pode suprimir (resposta negativa) a produção de cortisol quando provocado com uma dose de teste de um glucocorticóide sintético, dexametasona). A maioria dos pacientes psicóticos têm uma disfunção reguladora de glucocorticóides (como indicado por não responsividade no teste DS). Em contraste, os pacientes com, e.g., esquizofrenia (incluindo os que são historicamente descritos como 11 ΕΡ 1 023 074 /PT "esquizofrénicos psicóticos") e estados maníacos, não têm disfunção reguladora de glucocorticóides (como indicado por responsividade no teste DS) . Crê-se amplamente que a esquizofrenia e os estados maníacos são causados por uma estrutura nervosa anómala, i.e., um problema de "cablagem". Em contraste, crê-se que a patofisiologia da psicose está relacionada com problemas neuroquímicos, particularmente, disfunção reguladora do eixo HPA (esta teoria é ampliada pela presente invenção, em que se verificou que os agentes que inibem a ligação de cortisol ao seu receptor tratará a psicose). Assim, a esquizofrenia e os estados maníacos não estão no âmbito da definição de "psicose" (como definido quer pela profissão médica, quer como aqui se utiliza), e assim não são tratadas pelos métodos da invenção. A expressão "depressão psicótica primária" (major psychotic depression), também referida como "depressão psicótica" (Schatzberg (1992) Am. J. Psychiatry 149:733-745), "depressão psicótica (delirante)" (Ibid.), "depressão delirante" (Glassman (1981) supra) e, "depressão primária com características psicóticas" (veja-se DSM-III-R), refere-se a uma perturbação psiquiátrica distinta que inclui tanto características depressivas como psicóticas. Os indivíduos que manifestam tanto depressão como psicose, i.e. depressão psicótica, são aqui referidos como "psicótico-depressivos". Há muito que se reconheceu na especialidade como uma síndrome distinta, como descrito, por exemplo, por Schatzberg (1992) supra. São ilustrativos desta distinção os estudos em que se encontraram diferenças significativas entre pacientes com depressão psicótica e não psicótica, na actividade de glucocorticóides, actividade de dopamina-beta-hidroxilase, níveis de dopamina e metabolitos de serotonina, medidas do sono e razões ventrículo para cérebro. Os psicótico-depressivos respondem de formas muito diferentes ao tratamento em comparação com indivíduos com outras formas de depressão, tais como "depressão não psicótica primária". Os psicótico-depressivos apresentam uma baixa taxa de resposta a placebos e respondem fracamente a terapia antidepressiva sozinha (sem tratamento anti-psicótico simultâneo). Os psicótico-depressivos são marcadamente não responsivos a terapia com drogas tricíclicas (antidepressivas) (Glassman, et al. (1975) supra). Embora os psicótico-depressivos possam responder a 12

ΕΡ 1 023 074 /PT terapia electroconvulsivante (ECT) , o seu tempo de resposta é relativamente lento e a ECT tem um nivel elevado de morbidade relacionada. As manifestações clinicas e os parâmetros de diagnóstico de "depressão psicótica primária" estão descritos com detalhes em DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra). Assim, devido à sua patofisiologia única, elevada taxa de morbidade e resposta ao tratamento, existe uma grande necessidade prática de diagnosticar diferencialmente e tratar especificamente a depressão psicótica primária em oposição à depressão não psicótica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à verificação de que agentes que conseguem inibir uma resposta biológica causada por um receptor de glucocorticóides (GR) ocupado por um agonista são eficazes para melhorar a perturbação mental, ou sindrome, de psicose. Como a condição de psicose pode estar associada com, ou ser causada por, uma variedade de condições e processos de doença, os métodos da invenção também são utilizados para melhorar a componente psicótica de patologias ou condições que envolvem psicose. Estas patologias ou condições incluem a depressão psicótica primária, as perturbações esquizoafectivas, a Doença de Alzheimer, a dependência de cocaína, efeitos secundários de drogas e semelhantes.

Numa concretização, os métodos da invenção utilizam agentes que actuam como antagonistas de GR, bloqueando a interacção do cortisol com o GR, melhorando desse modo a psicose. Noutra concretização, a mifepristona, um potente antagonista de GR, é utilizada em métodos para melhorar a psicose. A invenção proporciona um novo tratamento eficaz para a depressão psicótica primária que é relativamente rápido, possui menos efeitos secundários, diminui a quantidade de tempo que um paciente tem que estar institucionalizado e tem um mais baixa taxa de morbidade em comparação com tratamentos alternativos.

Como a psicose se pode manifestar como uma doença mental na forma de uma sindrome ou na forma de um elemento de um processo de doença ou outra condição, vários meios de 13

ΕΡ 1 023 074 /PT diagnóstico e avaliação do sucesso do tratamento, i.e., o sucesso e a extensão em que a psicose é melhorada, são descritos adiante. Estes meios incluem avaliações psicológicas clássicas e vários procedimentos laboratoriais. Como os métodos da invenção incluem a utilização de quaisquer meios para inibir o efeito biológico de um GR para melhorar a psicose, os compostos e composições ilustrativos que podem ser utilizados para tratar a psicose são também descritos. Procedimentos de rotina que podem ser utilizados para identificar compostos e composições adicionais capazes de bloquear a resposta biológica causada por uma interacção GR-agonista para utilização na aplicação dos métodos da invenção são também descritos. Como a invenção proporciona a administração destes compostos e composições na forma de produtos farmacêuticos, os meios de rotina para determinar regimes de drogas antagonistas de GR e formulações para aplicação dos métodos da invenção são estabelecidos adiante.

1. PROCEDIMENTOS LABORATORIAIS GERAIS

Podem-se utilizar vários testes laboratoriais gerais para ajudar no diagnóstico, progressão e prognóstico do paciente. A monitoração de parâmetros como o cortisol sanguíneo, o metabolismo de drogas, a função cerebral e semelhantes, pode ser necessária porque todos os pacientes metabolizam e reagem com drogas de forma única. Em adição, esta monitoração pode ser importante porque cada antagonista de GR possui diferentes farmacocinéticas. Diferentes condições de doença podem requerer diferentes regimes e formulações de dosagem. Estes procedimentos estão bem descritos na literatura científica e de patentes. Alguns exemplos ilustrativos são descritos adiante. a. Determinação dos Níveis de Cortisol no Sangue

Como os níveis de cortisol no sangue foram associados com psicose e depressão, a monitoração dos níveis sanguíneos de cortisol pode ser um teste laboratorial útil para ajudar no diagnóstico, tratamento e prognóstico do paciente. Existem uma ampla variedade de testes laboratoriais que podem ser utilizados para determinar se um indivíduo é normo-, hipo- ou hipercortisolémico. Imunoensaios como os radioimunoensaios são 14

ΕΡ 1 023 074 /PT vulgarmente utilizados porque são precisos, fáceis de realizar e relativamente baratos. Como os níveis de cortisol em circulação constituem um indicador da função do adrenocorticol, uma variedade de testes de estimulação e supressão, tais como a estimulação de ACTH, Reserva de ACTH, Supressão de Dexametasona, podem também proporcionar diagnóstico, prognóstico ou outra informação, para utilizar conjuntamente nos métodos da invenção.

Um tal ensaio disponível em forma de kit é o radioimunoensaio disponível como "Double Antibody Cortisol Kit™" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, (1984) Acta Psychiatr. Scand. 70:239-247). Este teste é um radioimunoensaio competitivo em que cortisol marcado com I compete com o cortisol de uma amostra clínica por locais de anticorpo. Neste teste, devido à especificidade do anticorpo e à falta de qualquer efeito de proteína significativo, as amostras de soro e plasma não requerem nem extracção prévia nem diluição prévia. Este ensaio é descrito com mais detalhes no Exemplo 1, adiante. i. Determinação dos Niveis de Mifepristona no Sangue/Urina

Como o metabolismo, a taxa de depuração, os níveis de toxicidade, etc., de um paciente, diferem com variações em condições de doença primária ou secundária subjacentes, o historial de drogas, a idade, a condição médica geral e semelhantes, pode ser necessário medir os níveis no sangue e na urina de antagonista de GR. Os meios para esta monitoração estão bem descritos na literatura científica e de patentes. Como numa concretização da invenção, é administrada mifepristona para melhorar a psicose, é descrito adiante um exemplo ilustrativo de determinação dos níveis de mifepristona no sangue e na urina. ii. Outros Procedimentos Laboratoriais

Como a psicose pode estar associada com uma variedade de doenças, condições e efeitos de drogas, podem-se utilizar vários testes laboratoriais adicionais nos métodos da invenção para ajudar no diagnóstico, eficácia de tratamento, como a prognóstico, toxicidade e semelhantes. Por exemplo, 15

ΕΡ 1 023 074 /PT hipercortisolemia aumentada tem sido associada com psicose e depressão, o diagnóstico e avaliação do tratamento podem ser aumentados através da monitoração e medição de variáveis sensíveis a glucocorticóides, incluindo, mas limitados a açúcar no sangue em jejum, açúcar no sangue após administração oral de glucose, concentrações no plasma de hormona estimulante da tiróide (TSH), globulina de ligação a corticosteróides, hormona luteinizante (LH), globulina de ligação a testosterona-estradiol, e/ou testosterona total e livre. Os testes laboratoriais que monitoram e medem a produção de metabolitos do antagonista de GR, as concentrações no plasma e as taxas de depuração, incluindo a concentração na urina de antagonista e metabolitos, podem também ser úteis na aplicação dos métodos da invenção. Por exemplo, a mifepristona tem dois metabolitos hidrófilos, N-monometilados e N-dimetilados. As concentrações no plasma e na urina destes metabolitos (em adição a RU486) podem ser determinadas utilizando, por exemplo, cromatografia de camada fina, como descrito em Kawai (1987) Pharmacol. and Experimental Therapeutics 241:401-406.

2. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE GLUCOCORTICÓIDES PARA TRATAR A PSICOSE A invenção proporciona métodos de tratamento de psicose utilizando qualquer composição ou composto que possa bloquear uma resposta biológica associada com a ligação de cortisol ou um análogo de cortisol a um GR. Os antagonistas de actividade de GR utilizados nos métodos da invenção estão bem descritos na literatura científica e de patentes. Alguns exemplos ilustrativos são adiante estabelecidos. a. Anti-Glucocorticóides Esteróides como Antagonistas de GR.

Numa concretização da invenção, antagonistas de glucocorticóides esteróides são administrados para melhorar a psicose. Os anti-glucocorticóides esteróides podem ser obtidos por modificação da estrutura básica de agonistas de glucocorticóides, i.e., formas variadas do esqueleto esteróide. A estrutura do cortisol pode ser modificada de várias maneiras. As duas classes mais vulgarmente conhecidas de modificações estruturais do esqueleto esteróide do cortisol 16

ΕΡ 1 023 074 /PT para criar antagonistas de glucocorticóides incluem modificações do grupo 11-beta-hidroxi e modificação da cadeia lateral 17-beta. (Lefebvre (1989) J. Steroidal Biochem. 33:557-563) . i. Remoção ou Substituição do Grupo 11-beta-Hidroxi

Noutra concretização da invenção, são administrados agonistas de glucocorticóides com esqueletos esteróides modificados compreendendo a remoção ou a substituição do grupo 11-beta-hidroxi. Esta classe inclui anti-glucocorticóides naturais, incluindo cortexolona, progesterona e derivados de testosterona, e composições sintéticas, tais como mifepristona (Lefebvre, et al. (1989) Ibid). As concretizações preferidas da invenção incluem todos os derivados do esqueleto esteróide 11-beta-arilo porque estes compostos estão desprovidos de actividade de ligação ao receptor de progesterona (PR) (Agarwal (1987) FEBS 217:221-226). Outra concretização preferida compreende um derivado de esqueleto esteróide 11-beta fenil-aminodimetilo, i.e., mifepristona, que é tanto um anti-glucocorticóide eficaz como um agente anti-progesterona. Estas composições actuam como antagonistas do receptor esteróide de ligação reversível. Por exemplo, quando ligado a um esteróide 11-beta fenil-aminodimetilo, o receptor de esteróides é mantido numa conformação que não pode ligar o seu ligando natural, tal como cortisol no caso de GR (Cadepond, et al., (1997), supra).

Os 11-beta-fenil-aminodimetil-esteróides sintéticos incluem mifepristona, também conhecida como RU486, ou 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetilaminofenil)17-alfa-(l-propinil)estra-4,9-dien-3-ona). Mostrou-se que é um poderoso antagonista tanto da progesterona como de receptores de glucocorticóides (GR) . Outros 11-beta-fenil-aminodimetil-esteróides que se sabe terem efeitos de antagonista de GR incluem RU009 (RU39.009), 11-beta-(4-dimetilaminoetoxifenil)- 17-alfa-(propinil-17-beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) (veja-se Bocquel (1993) J. Steroidal Biochem. Molec. Biol. 45:205-215). Outro antagonista de GR relacionado com RU486 é o RU044 (RU43.044) 17-beta-hidroxi-17-alfa-19-(4-metilfenil)- androsta-4,9(11)-dien-3-ona) (Bocquel (1993) supra). Veja-se 17 ΕΡ 1 023 074 /PT também Teutsch (1981) Steroids 38:651-665; Patente U.S. 4 386 085 e 4 912 097.

Uma concretização inclui composições contendo a estrutura esteróide básica dos glucocorticóides que são anti-glucocorticóides irreversíveis. Estes compostos incluem derivados alfa-ceto-metanossulfonato de cortisol, incluindo cortisol-21-mesilato(4-pregnen-ll-beta, 17-alfa, 21-triol-3,20-diona-21-metanossulfonato e dexametasona-21-mesilato(16-metil-9-alfa-fluoro-1,4-pregnadien-l1-beta, 17-alfa, 2l-triol-3,20-diona-21-metanossulfonato). Veja-se Simons (1986) J. Steroid Biochem. 24:25-32 (1986); Mercier (1986) J. Steroid Biochem. 25:11-20; Patente U.S. 4 296 206. ii. Modificação do Grupo de Cadeia Lateral 17-beta

Os anti-glucocorticóides esteróides que podem ser obtidos através de várias modificações estruturais da cadeia lateral 17-beta são também utilizados nos métodos da invenção. Esta classe inclui anti-glucocorticóides sintéticos tais como dexametasona-oxetanona, vários derivados 17,21-acetonida e derivados 17-beta-carboxamida de dexametasona (Lefebvre (1989) supra; Rousseau (1979) Nature 279:158-160). iii. Outras Modificações do Esqueleto Esteróide

Os antagonistas de GR utilizados nas várias concretizações da invenção incluem qualquer modificação do esqueleto esteróide que efectue uma resposta biológica resultante de uma interacção GR-agonista. Os antagonistas de esqueleto esteróide podem ser qualquer variação natural ou sintética do cortisol, tal como esteróides supra-renais a que falta o grupo metilo em C-19, tais como 19- nordesoxicorticosterona e 19-norprogesterona (Wynne (1980) Endocrinology 107:1278-1280).

Em geral, o substituinte da cadeia lateral 11-beta, e particularmente a dimensão desse substituinte, podem desempenhar um papel chave na determinação da extensão da actividade anti-glucocorticóide de um esteróide. As substituições no anel A do esqueleto esteróide podem também ser importantes. As cadeias laterais 17-hidroxipropenilo 18

ΕΡ 1 023 074 /PT geralmente diminuem a actividade anti-glucocorticóide em comparação com os compostos contendo cadeias laterais 17-propinilo. b. Anti-Glucocorticóides Não Esteróides como Antagonistas.

Os antagonistas de glucocorticóides não esteróides são também utilizados nos métodos da invenção para melhorar a psicose. Estes incluem miméticos sintéticos e análogos de proteínas, incluindo entidades moleculares parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas e não peptídicas. Por exemplo, os peptidomiméticos oligoméricos úteis na invenção incluem peptidossulfonamidas (alfa-beta-insaturadas), derivados de glicina N-substituídos, peptidomiméticos oligo-ureia, oligo-carbamatos, hidrazinopéptidos, oligossulfonas e semelhantes (de Bont (1996) Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672). A criação e pesguisa simultânea de grandes bibliotecas de moléculas sintéticas podem ser realizadas utilizando técnicas bem conhecidas em guímica combinatória, por exemplo, veja-se van Breemen (1997) Anal Chem 69:2159-2164; Lam (1997) Anticancer Drug Des 12:145-167 (1997). O desenho de peptidomiméticos específicos para GR pode ser desenhado utilizando programas de computador em conjunto com abordagens de pesquisa química combinatória (biblioteca combinatória) (Murray (1995) J. of Computer-Aided Molec. Design 9:381-395); Bohm (1996) J. of Computer-Aided Molec. Design 10:265-272). Este "desenho racional de drogas" pode auxiliar a desenvolver péptidos isoméricos e confórmeros incluindo cicloisómeros, isómeros retro-inversos, retro-isómeros e semelhantes (como discutido em Chorev (1995) TihTech 13:438-445). c. Identificação de Antagonistas de Receptores de Glucocorticóides

Como qualquer antagonista de GR pode ser utilizado para melhorar a psicose nos métodos da invenção, em adição aos compostos e composições atrás descritos, podem ser determinados pelo perito na especialidade antagonistas de GR úteis adicionais. Podem-se utilizar uma variedade de métodos de rotina bem conhecidos e estão descritos na literatura científica e de patentes. Estes incluem ensaios in vitro e in 19

ΕΡ 1 023 074 /PT vivo para a identificação de antagonistas de GR adicionais. Alguns exemplos ilustrativos estão descritos adiante.

Um ensaio gue pode ser utilizado para identificar um antagonista de GR da invenção mede o efeito de um antagonista de GR putativo sobre a actividade de tirosina-aminotransferase de acordo com o método de Granner (1970) Meth. Enzymol. 15:633. Esta análise baseia-se na medição da actividade da enzima hepática tirosina-aminotransferase (TAT) em culturas de células de hepatoma de rato (RHC) . A TAT catalisa o primeiro passo no metabolismo da tirosina e é induzida por glucocorticóides (cortisol) tanto no figado como em células de hepatoma. Esta actividade é facilmente medida em extractos brutos. A TAT converte o grupo amino da tirosina em ácido 2-oxoglutárico, e é também formado p-hidroxifenilpiruvato, que é convertido no p-hidroxibenzaldeido, mais estável, em solução alcalina, que pode ser medido a 331 nm. O antagonista de GR putativo é co-administrado com cortisol ao figado completo, in vivo ou ex vivo, ou a células de hepatoma ou extractos celulares. Um composto é identificado como antagonista de GR quando a sua administração diminui a quantidade de actividade de TAT induzida, em comparação com um controlo (i.e., apenas cortisol ou agonista de GR adicionado) (veja-se também

Shirwany (1986) "Glucocorticoid regulation of hepatic cytosolic glucocorticoid receptors in vivo and its relationship to induction of tyrosine amino transferase," Biochem. Biophys. Acta 886:162-168).

Mais ilustrativos dos muitos ensaios que podem ser utilizados para identificar composições utilizadas nos métodos da invenção, em adição ao ensaio de TAT, são os ensaios baseados em actividades de glucocorticóides in vivo. Por exemplo, podem-se utilizar ensaios que avaliam a capacidade de um antagonista de GR putativo para inibir a assimilação de 3H-timidina em ADN em células que são estimuladas por glucocorticóides. Alternativamente, o antagonista de GR putativo pode competir com 3H-dexametasona pela ligação a um GR em cultura de tecidos de hepatoma (veja-se, por exemplo, Choi (1992) "Enzyme induction and receptor-binding affinity of steroidal 20-carboxamides in rat hepatoma tissue culture cells," Steroids 57:313-318). Como outro exemplo, a capacidade de um antagonista de GR putativo para bloquear a ligação 20

ΕΡ 1 023 074 /PT nuclear de complexo 3H-dexametasona-GR, pode ser utilizada (Alexandrova (1992) "Duration of antagonizing effect of RU486 on the agonist induction of tyrosine amino transferase via glucocorticoids receptor", J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:723-725). Para adicionalmente identificar antagonistas de GR putativos, podem também ser utilizados ensaios cinéticos capazes de discriminar entre agonistas e antagonistas de glucocorticóides por meio de cinéticas de ligação ao receptor (como descrito em Jones (1982) Biochem J. 204:721-729) .

Noutro exemplo ilustrativo, o ensaio descrito por Daune (1977) Molec. Pharm. 13:948-955, e na Patente U.S. 4 386 085, pode ser utilizado para identificar actividade anti- glucocorticóide. Resumidamente, os timócitos de ratos surrenalectomizados são incubados em meio nutritivo contendo dexametasona com o composto de teste (o antagonista de GR putativo) em várias concentrações. Adiciona-se 3H-uridina à cultura celular, que é adicionalmente incubada, e mede-se a extensão da incorporação de marcador radioactivo no polinucleótido. Os agonistas de glucocorticóides diminuem a quantidade de 3H-uridina incorporada. Assim, um antagonista de GR opor-se-á a este efeito.

Para compostos adicionais que podem ser utilizados nos métodos da invenção e métodos de identificação e produção destes compostos, ' vejam- -se as patentes U. S. 4 296 206 (veja-se atrás) ; 4 386 085 (veja-se atrás); 4 447 42 4; 4 477 445; 4 519 9 46; 4 540 6 86; 4 547 493; 4 634 695; 4 634 696; 4 753 932; 4 774 236; 4 808 710; 4 814 32 7; 4 829 060; 4 861 763; 4 912 09 7; 4 921 63 8; 4 943 566; 4 954 490; 4 978 657; 5 006 518; 5 043 332; 5 064 822; 5 073 548; 5 089 488; 5 089 635; 5 093 5 0 7; 5 095 010; 5 095 129; 5 132 299; 5 166 146; 5 166 19 9; 5 173 405; 5 276 023; 5 380 83 9; 5 348 729; 5 426 102; 5 439 913; e 5 616 458; e WO 96/19458, que descrevem compostos não esteróides que são moduladores altamente selectivos e de alta afinidade (antagonistas) para receptores esteróides, tais como quinolinas 1,2-di-hidro substituídas em 6 e protegidas em N-l. 21

ΕΡ 1 023 074 /PT

3. DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO DE CONDIÇÕES E DOENÇAS QUE ENVOLVEM PSICOSE A psicose pode-se manifestar como uma doença mental na forma de uma sindrome ou na forma de um elemento de uma variedade de processos de doença. Existem vários meios para diagnosticar estas várias formas de psicose e avaliar o sucesso do tratamento. Estes meios incluem as avaliações psicológicas clássicas em adição aos vários procedimentos laboratoriais descritos acima. Estes meios estão bem descritos na literatura científica e de patentes, e alguns exemplos ilustrativos são proporcionados adiante. a. Avaliação e diagnóstico de psicose A psicose melhorada nos métodos da invenção abrange uma ampla gama de condições e sintomas mentais, como vastamente descrito em DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra). Psicose, pode-se referir a um sintoma associado com uma condição médica geral, um estado de doença ou outra condição, tal como um efeito secundário de abuso de drogas (uma perturbação induzida por substâncias) ou como efeito secundário de uma medicação. Embora o profissional médico possa utilizar qualquer conjunto de critérios prescritos ou empíricos para diagnosticar a presença de uma psicose como indicação para a aplicação dos métodos da invenção, descrevem-se adiante algumas orientações ilustrativas do diagnóstico e exemplos de sintomas e condições relevantes. A psicose pode ser diagnosticada através de avaliação psiquiátrica formal utilizando, por exemplo, uma entrevista clínica semi-estruturada descrita como "The Structured Clinicai Interview for DSM-II-R, ou "SCID". A SCID é concebida para ser administrada por médicos e investigadores familiares com os critérios de diagnóstico utilizados em DSM-II-R (a terceira edição revista de DSM). A SCID tem duas partes, uma para perturbações de Eixo I (perturbações clínicas e outras condições que podem ser um foco de atenção clínica) e outra para perturbações de personalidade de Eixo II (perturbações de personalidade e atraso mental) (veja-se DSM-IV, supra, pg. 25-31, para uma descrição geral de um “sistema de avaliação pluriaxial" para guiar os clínicos no planeamento do 22 ΕΡ 1 023 074 /PT tratamento e na previsão dos resultados). No início da entrevista SCID, obtêm-se uma visão global da doença presente, principais queixas e episódios anteriores de psicopatologia primária, antes das perguntas sistemáticas ao paciente acerca de sintomas específicos. O esquema da entrevista tem, ele próprio muitas questões que são abertas de modo a que os pacientes tenham oportunidade de descrever sintomas pelas suas próprias palavras.

Na conclusão da entrevista, o entrevistador também completa a escala de avaliação global do funcionamento (GAF -Global Assessment of Functioning) , o quinto ("V") Eixo no sistema de avaliação pluriaxial de DSM-IV. O Eixo V é para o relatório da opinião do clínico do nível global de funcionamento do indivíduo. Esta informação é útil no planeamento do tratamento e na medição do seu impacto, e na previsão dos resultados. A escala GAF é particularmente útil para seguir o progresso clínico de indivíduos em termos globais utilizando uma única medida (veja-se DSM-IV, supra, páginas 30 a 31; Kaplan, ed. (1995), supra). Em alguns cenários, pode ser útil avaliar a incapacidade social e ocupacional e seguir o progresso da reabilitação independentemente da gravidade dos sintomas psicológicos. Para este fim, utiliza-se, por exemplo, a escala de avaliação do funcionamento social e ocupacional (SOFAS) DSM-IV proposta, supra, pg. 760, Apêndice B. Podem-se utilizar esquemas de avaliação adicionais, por exemplo, a escala de avaliação global de funcionamento nas relações (GARF) (DSM-IV, supra, pag 758, Apêndice B) ou a escala de funcionamento defensivo (DSM-IV, supra, pag 751, Apêndice B).

Para avaliar o progresso de um tratamento para psicose ou auxiliar no seu diagnóstico ou prognóstico, pode-se também utilizar a escala de classificação psiquiátrica resumida (BPRS - Brief Psychiatric Rating Scale))" após a entrevista semi-estruturada com o paciente. A BPRS é uma escala de classificação de 18 dimensões. Cada dimensão representa um domínio de comportamento e sintomas psiquiátricos, tais como ansiedade, hostilidade, afecto, culpa e orientação. Estes são classificados numa escala de sete pontos "Escala de Likert" desde "não presente" até "extremamente grave". A BPRS é resumida, facilmente apreendida e proporciona uma 23 ΕΡ 1 023 074 /PT classificação quantitativa que reflecte a patologia global. A BPRS é útil para proporcionar um barómetro grosseiro do beneficio global que um paciente obtém de um tratamento, e assim é útil para avaliar alterações na condição de um indivíduo após o tratamento e melhoria utilizando os métodos da invenção (Overall (1962) Psychol. Rep. 10:799; Kaplan (1995), supra).

Podem também utilizar-se testes objectivos com estes critérios de diagnósticos subjectivos para determinar se um indivíduo é psicótico e para medir e avaliar o sucesso de um esquema ou regime de tratamento particular. O diagnóstico, a categorização ou a avaliação do tratamento da psicose ou de qualquer condição psiquiátrica, podem ser avaliados objectivamente utilizando qualquer teste conhecido na especialidade, tal como o descrito por Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375, ou o teste de Stroop de cores e palavras. O denominado "teste de Wallach" pode medir a presença e o grau de psicose avaliando alterações cognitivas no indivíduo. O teste avalia a memória de reconhecimento, como descrito acima. Como discutido no Exemplo 1, o Teste de Reconhecimento de Wallach foi utilizado para medir o grau de melhoria da psicose no indivíduo em estudo. O teste de Cores e Palavras de Stroop ("Teste de Stroop") é outro meio para determinar objectivamente se um indivíduo é psicótico e para medir a eficácia do tratamento (veja-se Golden, supra). O Teste de Stroop pode diferenciar entre indivíduos com psicose e sem psicose. Resumidamente, o teste desenvolvido a partir da observação de que o reconhecimento de cores é sempre mais lento do que a leitura dos nomes da cores em adultos alfabetizados. Por exemplo, demora sempre menos tempo a ler a palavra impressa "amarelo" do que a reconhecer em que cor uma palavra está impressa (por exemplo, "XXX" impresso com tinta amarela). Adicionalmente, se as palavras de cores estiverem impressas com tintas de cores não correspondentes (como a palavra amarelo em tinta vermelha), um indivíduo normal demora mais 50% para reconhecer a cor correcta (vermelho) do que se lhe for mostrada apenas a cor (tal como um rectângulo vermelho, ou "XXX" em vermelho). Este 24 ΕΡ 1 023 074 /PT atraso no reconhecimento da cor é denominado "o efeito de interferência cor-palavra" e o tempo é o parâmetro variável medido no Teste de Stroop. Quanto maior o atraso, menor a pontuação no Teste de Stroop (veja-se também Uttl (1997) J. Clin. Exp. Neuropsychol. 19:405-420). Os indivíduos com psicose têm estatisticamente pontuações significativamente inferiores no Teste de Stroop do que aqueles indivíduos sem psicose. É importante que os pacientes com depressão psicótica primária têm estatisticamente pontuações significativamente inferiores do que com depressão primária, o que confirma adicionalmente a verificação de que a depressão psicótica primária é uma condição distinta em comparação com a depressão não psicótica grave.

As condições psiquiátricas, como a psicose, podem ainda ser diagnosticadas e avaliadas utilizando qualquer dos muitos testes ou critérios bem conhecidos e aceites nos campos da psicologia ou da psiquiatria.

As características (sintomas) e critérios para o diagnóstico de perturbações psicóticas, tais como depressão psicótica primária, são adicionalmente descritas em DSM-IV, supra. Embora o profissional médico possa utilizar qualquer critério ou meio para avaliar se um indivíduo é psicótico para a aplicação dos métodos da invenção, DSM-IV estabelece um padrão genericamente aceite para o diagnóstico, categorização e tratamento de perturbações psiquiátricas, incluindo psicose. Vários exemplos ilustrativos destes critérios utilizados nos métodos da invenção são descritos adiante. A psicose é tipicamente caracterizada como uma perturbação ou condição mental que causa uma grosseira distorção ou desorganização da capacidade mental, da resposta afectiva, e da capacidade de reconhecer a realidade, de comunicar e de se relacionar com os outros, de uma pessoa, num grau que interfere com a sua capacidade de lidar com as exigências normais da vida quotidiana. Numa condição ou doença que envolve psicose, podem estar presentes delírios ou alucinações. O teor dos delírios ou das alucinações tem muitos temas depressivos. Na depressão psicótica primária podem haver características psicóticas "congruentes com o humor", incluindo, por exemplo, delírios de culpa, delírios de que se 25

ΕΡ 1 023 074 /PT merece uma punição (e.g. devido a uma inadequação pessoal ou transgressão moral), delírios niilistas (e.g. de destruição pessoal ou do mundo), delírios somáticos (e.g. ter cancro), ou delírios de pobreza. As alucinações, quando presentes na depressão psicótica primária são usualmente transientes e não elaboradas e podem envolver vozes que censuram o paciente por falhas ou pecados. Mais raramente, o teor dos delírios ou das alucinações não tem aparente relação com temas depressivos. Nesta situação estas características psicóticas "incongruentes com o humor" incluem, por exemplo, delírios de grandiosidade. A psicose pode incluir a perturbação bipolar I com características psicóticas. A característica essencial desta perturbação é um curso clínico que se caracteriza pela ocorrência de um ou mais episódios maníacos ou episódios mistos. Frequentemente os indivíduos tiveram também anteriormente um ou mais episódios depressivos primários. Em adição, os episódios não são mais bem atribuídos a perturbação esquizoafectiva e não se sobrepõem na esquizofrenia, perturbação esquizofreniforme, perturbação delirante ou perturbação psicótica não especificada de outro modo (veja-se DSM-IV, supra, páginas 350-352, 320, 328, 333) . Na perturbação bipolar I com características psicóticas, estão também presentes delírios ou alucinações, tipicamente auditivas. O teor dos delírios ou alucinações vulgarmente tem um tema maníaco. As características podem ser características psicóticas "congruentes com o humor", incluindo por exemplo delírios de que conseguem ouvir a voz de Deus a explicar que a pessoa tem uma missão especial ou delírios tormentosos. Mais raramente, o teor dos delírios ou alucinações não tem aparente relação com temas maníacos. Nesta situação estas características psicóticas "incongruentes com o humor" incluem as mesmas que se descreveram para as características "congruentes com o humor" da depressão grave com características psicóticas. A condição ou doença que envolve psicose pode também incluir uma perturbação psicótica breve, em que um ou mais dos seguintes sintomas podem estar presentes: delírios, alucinações, discurso desorganizado (e.g. frequentes descarrilamentos ou incoerências) e comportamento grosseiramente desorganizado ou catatónico. A duração de um 26 ΕΡ 1 023 074 /PT episódio do distúrbio é de pelo menos um dia mas menos de um mês. A psicose pode também ser classificada como "perturbação delirante". De acordo com DSM IV, os critérios de diagnóstico para a perturbação delirante incluem: delírios não bizarros com pelo menos um mês de duração; os critérios A para esquizofrenia nunca foram cumpridos, para além do impacto dos delírios; o funcionamento não é marcadamente insuficiente; e, o comportamento não é obviamente estranho ou bizarro.

Uma condição ou doença que envolve psicose pode ser classificada como "perturbação psicótica partilhada". De acordo com DSM IV, os critérios de diagnóstico para a perturbação psicótica partilhada incluem: um delírio no contexto de uma relação próxima com outra pessoa que tem um delírio já estabelecido; o delírio é similar em conteúdo ao da pessoa que tem já o delírio estabelecido; e, a perturbação não é mais bem atribuída a outra perturbação psicótica (e.g. esquizofrenia) ou uma perturbação do humor com características psicóticas, e, não é devida aos efeitos fisiológicos directos de uma substância ou condição médica geral.

Uma condição ou doença que envolve psicose pode ser classificada como uma perturbação psicótica "induzida por substâncias". De acordo com os critérios DSM IV, tem que haver evidência de utilização recente ou prolongada da substância, abstinência de uma substância ou exposição a uma toxina. Alternativamente, uma condição ou doença que envolve psicose pode também ser classificada como uma "perturbação psicótica devida a uma condição médica geral". De acordo com os critérios DSM IV, tem que haver: evidência, a partir da história, do exame físico ou de verificações laboratoriais, de que a perturbação é a consequência fisiológica directa de uma condição médica geral, alucinações ou delírios proeminentes, a perturbação não é mais bem atribuída a outra perturbação mental, e, a perturbação não ocorre exclusivamente durante o decorrer de um delírio.

Uma condição ou doença que envolve psicose pode ser classificada como uma perturbação psicótica não especificada de outro modo. De acordo com os critérios DSM IV, esta 27 ΕΡ 1 023 074 /PT categoria inclui sintomatologia psicótica (i.e. delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento grosseiramente desorganizado ou catatónico) acerca da qual há inadequada informação para fazer um diagnóstico específico ou acerca da qual há informação contraditória, ou perturbações com sintomas psicóticos que não cumprem os critérios de nenhuma perturbação psicótica específica. Os exemplos incluem: psicose pós-parto que não cumpre outras categorias de DSM IV; sintomas psicóticos que duraram menos de um mês mas ainda não remitiu; alucinações auditivas persistentes na ausência de outras características; delírios não bizarros persistentes com período de episódios de humor sobrepostos que estiveram presentes durante uma porção substancial da perturbação delirante; e, situações em que o clínico concluiu que uma perturbação psicótica está presente mas é incapaz de determinar se é primária, devida à condição médica geral ou induzida por substâncias. b. Avaliação e diagnóstico da depressão A componente psicótica da depressão psicótica primária, que tem elementos de psicose e depressão, é melhorada pelos métodos da invenção. Outras condições e doenças com alguns graus ou formas de depressão associada com psicose são também melhorados pelos métodos da invenção. Assim, na prática de algumas concretizações da invenção o profissional médico deverá estar ao corrente de meios para avaliar e diagnosticar a depressão. Estes critérios são bem conhecidos na especialidade, e alguns exemplos ilustrativos são estabelecidos adiante. O diagnóstico da depressão pode ser auxiliado por avaliação psiquiátrica formal utilizando um instrumento de entrevista estruturada como o SCID (discutido atrás), assim como uma medição do grau de sintomas depressivos, tais como, por exemplo, a escala de pontuações de Hamilton para a depressão ("HAM-D") (Hamilton (1962) J. Neurol. Psychiatry 23:56-62, Avery (1979) Am. J. Psychiatry 135:559-562), uma escala amplamente utilizada. A HAM-D é pontuada com base numa entrevista semi-estruturada. O paciente é pontuado consoante os sintomas relacionados com depressão, incluindo atraso psicomotor, insónia, humor e percepção. Existem várias formas 28

ΕΡ 1 023 074 /PT de depressão com diferentes números de pontuação de sintomas, o que leva a alguma confusão. Contudo, a pontuação combinada correlaciona-se altamente com o grau de gravidade da depressão. A escala de pontuações é eficaz para monitorar um estado deprimido ao longo do tempo e é útil como um índice de eficácia do tratamento. A escala de pontuações de Hamilton pode ser utilizada com um aparelho de avaliação adicional que se foca em alterações do humor, afectivas e cognitivas, que se sabe acompanharem uma depressão primária (Kaplan, et al., (1995), supra).

Tal como com a psicose, a "escala de classificação psiquiátrica resumida (BPRS)" pode também ser utilizada para diagnosticar ou avaliar a eficácia de um tratamento para a depressão em conjunto com a entrevista semi-estruturada. A BPRS é útil para proporcionar um barómetro grosseiro do benefício global que um paciente obtém de um tratamento, e assim é útil para avaliar as alterações numa condição de um indivíduo após o tratamento e a melhoria utilizando os métodos da invenção (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra). Também como na psicose, a depressão pode ser avaliada avaliando as alterações cognitivas utilizando qualquer teste conhecido na especialidade, tal como o descrito por Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375. 0 denominado "teste de

Wallach" avalia a memória de reconhecimento. As condições psiquiátricas, como a depressão, podem ainda ser diagnosticadas e avaliadas utilizando qualquer dos muitos testes ou critérios bem conhecidos e aceites nos campos da psicologia ou da psiquiatria. c. Avaliação e Diagnóstico da Perturbação Esquizoafectiva A componente psicótica da perturbação esquizoafectiva é melhorada pelos métodos da invenção. Os critérios de diagnóstico para a perturbação esquizoafectiva incluem: um período ininterrupto de doença durante o qual, em algum momento, há um episódio depressivo primário, um episódio maníaco ou um episódio misto em simultâneo com sintomas que cumprem os critérios para a esquizofrenia. Na perturbação esquizoafectiva tem que haver: um episódio de humor que é simultâneo com os sintomas de fase activa de esquizofrenia; os sintomas de humor têm que estar presentes durante uma porção 29

ΕΡ 1 023 074 /PT substancial da duração total da perturbação; e, delírios ou alucinações têm que estar presentes durante pelo menos duas semanas na ausência de sintomas de humor proeminentes. Em contraste, os sintomas de humor na esquizofrenia têm uma duração que é breve relativamente à duração total da perturbação, ocorrem apenas durante as fases prodromal ou residual, ou não cumprem todos os critérios de um episódio de humor. Os critérios de diagnóstico para esquizofrenia incluem sintomas caracteristicos, disfunção social ou ocupacional, e/ou persistência de sintomas. Os critérios de "esquizofrenia" para a perturbação esquizoafectiva podem também ser classificados como "perturbação esquizofreniforme", que é diagnosticada se são cumpridos os critérios A, D e E de DSM IV para esquizofrenia. Um episódio desta perturbação dura pelo menos um mês mas menos de seis meses. Veja-se também: Sharma (1997) Am. J. Psychiatry 154:1019-1021; McElroy (1991) J. Clin. Psychiatry 52:411-414. A "escala de classificação psiquiátrica resumida (BPRS)" pode também ser utilizada após a entrevista semi-estruturada com o paciente para avaliar a esquizofrenia e distingui-la da perturbação esquizofreniforme (SD) e a psicose associada a SD, como tratada pelos métodos da invenção (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra). Pode também ser utilizada para avaliar alterações na condição após o tratamento e a melhoria quando utilizando os métodos da invenção (Kaplan (1995), supra). d. Diagnóstico e Avaliação da Psicose Relacionada com a Doença de Alzheimer A psicose associada com demências senis e com a doença de Alzheimer é melhorada pelos métodos da invenção. As alterações comportamentais são comuns na doença de Alzheimer e incluem psicose, agitação, depressão, ansiedade, alterações de personalidade e alterações neurovegetativas. Veja-se Engelborghs (1997) Acta Neurol. Belg. 97:67-84; Cummings (1996) Neurology 47:876-883; Samson (1996) Eur. Neurol. 36:103-106.

Os critérios para avaliar e diagnosticar a psicose associada com a Doença de Alzheimer são os mesmos que se utilizam para a psicose, como descrito na Secção 3.a, acima. 30

ΕΡ 1 023 074 /PT e. Diagnóstico e Avaliação da Psicose Relacionada com Drogas A psicose associada com abuso de substâncias ou a psicose como efeito secundário de medicação é melhorada pelos métodos da invenção. Por exemplo, a psicose está associada com abuso e dependência de cocaina. Assim, os antagonistas de GR da invenção, tais como a mifepristona, podem ser utilizados como um tratamento para a psicose induzida por cocaina. Noutra concretização, os métodos da invenção podem tratar psicose crónica induzida por canábis, veja-se Longhurst (1997) Aust. N.Z. J Psychiatry 31:304-305. Veja-se também Evans (1997) "Drug induced psychosis with doxazosin," BMJ 314:1869; Bhatia (1996) "Chloroquine-induced recurrent psychosis", Indian J. Med. Sei. 50:302-304; Scurlock (1996) "Another case of nicotine psychosis" Addiction 91:1388; Cohen (1996) "Substance-induced psychosis" Br. J. Psychiatry 168:651-652; Popli (1997) "Sertraline and psychotic symptoms: a case series", Ann. Clin. Psychiatry 9:15-17; Schreiber (1997) "Metronidazole-induced psychotic disorder," Am. J. Psychiatry 154:1170-1171.

Os critérios para avaliar e diagnosticar a psicose associada com abuso de drogas e dependência de drogas são os mesmos que se utilizam para a psicose, como descrito na Secção 3.a, acima. f. Outras Condições Associadas a Psicose

Os antagonistas de GR antipsicóticos e métodos da invenção podem ser eficazes no tratamento de pacientes psicóticos agressivos, crianças com conduta desordenada e pacientes com atraso mental. Veja-se Fava (1997) Psychiatr. Clin. North Am. 20:427-451. Noutra concretização, os métodos da invenção podem ser utilizados como adjuntos no tratamento de pacientes de SIDA com perturbações psiquiátricas, como é comum na psicose secundária a infecção de SIDA (veja-se Susser (1997) Am. J. Psychiatry 154:864-866; Schiff (1997) N. Engl. J. Med. 336:1190). Noutra concretização, os métodos da invenção podem ser utilizados para tratar a psicose associada com a doença de Parkinson. Muitos pacientes com doença de Parkinson e demência sofrem de psicose e sintomas psicóticos. 31

ΕΡ 1 023 074 /PT

Na doença de Parkinson, a demência está associada com importantes problemas comportamentais, cognitivos e funcionais (Naimark (1996) "Psychotic Symptoms in Parkinson's disease patients with dementia." J. Am. Geriatr. Soc. 44:296-299. Os meios para diagnosticar estas condições são bem conhecidos na especialidade e estão descritos nestas referências e outros textos relevantes.

4. TRATAMENTO DE CONDIÇÕES E DOENÇAS ASSOCIADAS COM PSICOSE UTILIZANDO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE GLUCOCORTICÓIDES

Os anti-glucocorticóides, como a mifepristona, são formulados como produtos farmacêuticos para utilização nos métodos da invenção. Qualquer composição ou composto que possa bloquear uma resposta biológica associada com a ligação de cortisol ou um análogo de cortisol a um GR pode ser utilizado como produto farmacêutico na invenção. Os meios de rotina para determinar regimes de drogas antagonistas de GR e formulações para a prática dos métodos da invenção estão bem descritos na literatura de patentes e cientifica, e alguns exemplos ilustrativos estão estabelecidos adiante. a. Antagonistas de Receptores de Glucocorticóides como Composições Farmacêuticas

Os antagonistas de GR utilizados nos métodos da invenção podem ser administrados parentericamente, topicamente, oralmente, ou por administração local, tal como por aerossol ou transdermicamente. Os métodos da invenção proporcionam tratamentos profilácticos e/ou terapêuticos. Os antagonistas de GR na forma de formulações farmacêuticas podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem unitárias dependendo da condição ou doença e do grau de psicose, da condição médica geral de cada paciente, do resultante método preferido de administração e semelhantes. Os detalhes das técnicas para a formulação e administração estão bem descritos na literatura cientifica e de patentes, veja-se, por exemplo, a última edição de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Maack Publishing Co, Easton PA).

As formulações farmacêuticas de antagonistas de GR podem ser preparadas de acordo com quaisquer método conhecidos na 32 ΕΡ 1 023 074 /PT especialidade para o fabrico de produtos farmacêuticos. Estas drogas podem conter agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Qualquer formulação de antagonista de GR pode ser misturada com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados para o fabrico.

As formulações farmacêuticas para administração oral podem ser formuladas utilizando transportadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade em dosagens adequadas para administração oral. Estes transportadores permitem que as formulações farmacêuticas sejam formuladas em formas de dosagem unitárias na forma de comprimidos, pílulas, pó, drageias, cápsulas, líquidos, losangos, géis, xaropes, pastas, suspensões, etc., adequados para ingestão pelo paciente. As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas através da combinação de compostos antagonistas de GR com um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de compostos adicionais adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drageias. Os excipientes sólidos adequados são enchimentos de hidratos de carbono ou proteína e incluem, mas não se lhes limitam, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celulose tal como metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio; e gomas incluindo goma arábica e goma adragante; bem como proteínas tais como gelatina e colagénio. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes ou solubilizantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio.

Os núcleos de drageia são proporcionados com revestimentos adequados tais como soluções concentradas de açúcares, que podem também conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de vernizes e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Podem ser adicionados materiais corantes ou pigmentos aos comprimidos ou revestimentos de drageia para a identificação do produto ou para caracterizar a quantidade de composto activo (i.e., a 33

ΕΡ 1 023 074 /PT dosagem). As preparações farmacêuticas da invenção podem também ser utilizadas oralmente utilizando, por exemplo, cápsulas de encaixe (push-fit) feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas moles feitas de gelatina e um revestimento tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter o antagonista de GR misturado com um enchimento ou aglutinantes tais como lactose ou amidos, lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio, e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos antagonistas de GR podem ser dissolvidos ou suspensos em liguidos adequados, tais como óleos gordos, parafina liquida ou polietilenoglicol líquido com ou sem estabilizantes.

As suspensões aquosas da invenção contêm um antagonista de GR misturado com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Estes excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adragante e goma arábica, e agentes dispersantes ou molhantes como um fosfatido de ocorrência natural (e.g., lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (e.g., estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (e.g., heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um hexitol (e.g., mono-oleato de polioxietilenossorbitol), ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido gordo e um anidrido de hexitol (e.g., mono-oleato de polioxietilenossorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose, aspartame ou sacarina. As formulações podem ser ajustadas para obter osmolaridade.

As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo um antagonista de GR num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura 34

ΕΡ 1 023 074 /PT ou álcool cetílico. Podem ser adicionados agentes adulcorantes para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável. Estas formulações podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Como exemplo de um veiculo oleoso injectável, veja-se Minto (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102.

Os pós e grânulos dispersáveis da invenção adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água podem ser formulados a partir de um antagonista de GR misturado com um agente de dispersão, de suspensão e/ou molhante, e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes e de suspensão adequados são exemplificados pelos que foram descritos atrás. Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As formulações farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsionantes adequados incluem gomas de ocorrências natural, tais como goma arábica e goma adragante, fosfatidos de ocorrências natural, tais como lecitina de feijão de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como mono-oleato de polioxietilenossorbitano. A emulsão pode também conter agentes edulcorantes e aromatizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações podem também conter um agente demulcente, um conservante, um aromatizante ou um corante.

As formulações farmacêuticas de antagonistas de GR da invenção podem estar na forma de uma preparação injectável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados que foram atrás mencionados. A preparação injectável estéril pode também ser 35

ΕΡ 1 023 074 /PT uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água e a solução de Ringer, um cloreto de sódio isotónico. Em adição, os óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregues como solvente ou meio de suspensão. Para este fim pode ser empregue qualquer óleo fixo brando incluindo monoglicéridos e diglicéridos sintéticos. Em adição, ácido gordos como o ácido oleico podem, do mesmo modo, ser utilizados na preparação de injectáveis.

Os antagonistas de GR da presente invenção podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal da droga. Estas formulações podem ser preparadas misturando a droga com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais mas é líquido a temperaturas rectais e irá portanto derreter no recto para libertar a droga. Estes materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.

Podem também ser administrados pelas vias intranasal, intra-ocular, intravaginal e intra-rectal incluindo formulações de supositório, insuflação, pós e aerossol (para exemplos de inalantes esteróides, veja-se Rohatagi (1995) J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa (1995) Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111).

Os produtos da invenção que são preferivelmente administrados pela via tópica podem ser administrados na forma de barras aplicadoras, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, unguentos, pomadas, geleias, tintas, pós e aerossóis. Os antagonistas de GR da invenção, tais como a mifepristona, podem ser entregues por via transdérmica ou por injecção intradérmica de microesferas contendo a droga (mifepristona) , que a libertam lentamente subcutaneamente (veja-se Rao (1995) J. Biomater Sei. Polym. Ed. 7:623-645; para formulações biodegradáveis e em gel injectáveis veja-se Gao (1995) Pharm. Res. 12:857-863 (1995); para utilização de microesferas para administração oral, veja-se Eyles (1997) J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674). Ambas as vias transdérmica e intradérmica proporcionam uma entrega constante durante semanas ou meses. 36

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As formulações farmacêuticas de antagonistas de GR da invenção podem ser proporcionadas na forma de um sal e podem ser formadas com muitos ácidos, incluindo, mas não se lhes limitando, ácido clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protónicos do que as correspondentes formas de base livre. Noutros casos, a preparação preferida pode ser um pó liofilizado em histidina 1 mM-50 mM, sacarose a 0,l%-2%, manitol a 2%-7% numa gama de pH de 4,5 a 5,5, que é combinada com tampão antes da utilização.

Noutra concretização, as formulações de antagonistas de GR da invenção são úteis para administração parentérica, tal como administração intravenosa ou administração numa cavidade corporal ou lúmen de um órgão. As formulações para administração compreenderão vulgarmente uma solução da mifepristona dissolvida num transportador farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um transportador aquoso. Podem-se utilizar uma variedade de transportadores aquosos, e.g., solução salina tamponada e semelhantes. Estas soluções são estéreis e geralmente isentas de matéria indesejável. Estas formulações podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, bem conhecidas. As formulações podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário para as aproximar das condições fisiológicas tais como agentes tamponantes ou de ajuste do pH, agentes de ajuste da toxicidade e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e semelhantes. A concentração de antagonista de GR nestas formulações pode variar amplamente, e será seleccionada principalmente com base nos volumes de fluido, viscosidades, peso corporal e semelhantes, de acordo com o modo de administração particular seleccionado e as necessidades do paciente.

Noutra concretização, as formulações de antagonista de GR da invenção podem ser entregues através da utilização de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou são endocitados, i.e., empregando ligandos fixados no lipossoma, ou fixados directamente no oligonucleótido, que se ligam a receptores de proteínas em membranas de superfície da célula 37

ΕΡ 1 023 074 /PT resultando na endocitose. Utilizando lipossomas, particularmente quando a superfície do lipossoma transporta ligandos específicos para as células alvo, ou são de outro modo preferencialmente dirigidos para um órgão específico, pode-se focar a entrega do antagonista de GR nas células alvo in vivo. Veja-se Al-Muhammed (1996) J. Microencapsul. 13:293-306; Ostro (1989) Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587. b. Determinação de Regimes de Dosagem para Antagonistas de Receptores de Glucocorticóides

Os métodos da invenção melhoram a psicose, i.e., previnem, retardam o início, diminuem a frequência, diminuem a gravidade ou curam uma psicose e/ou as suas complicações. A quantidade de antagonista de GR adequada para o conseguir é definida como uma "dose terapeuticamente eficaz". O esquema de dosagem e as quantidades eficazes para esta utilização, i.e., o "regime de dosagem", dependerá de uma variedade de factores, incluindo a etapa da doença ou condição, a gravidade da doença ou condição, o estado geral de saúde do paciente, o estado físico do paciente, a idade e semelhantes. No cálculo do regime de dosagem para um paciente, o modo de administração também é tomado em consideração. O regime de dosagem tem também que ter em consideração a farmacocinética, i.e., a taxa de absorção, biodisponibilidade, metabolismo, depuração, e semelhantes do antagonista de GR (veja-se, por exemplo, Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sei. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; o Remington's mais recente, supra). Num estudo, menos de 0,5% da dose diária de mifepristona foi excretada na urina; a droga ligou-se extensamente a albumina em circulação (veja-se Kawai (1989) supra). O estado da arte permite ao clínico determinar o regime de dosagem para cada paciente individual, antagonista de GR e doença ou condição tratadas. Como exemplo ilustrativo, podem-se utilizar as orientações proporcionadas adiante para a mifepristona como guia para determinar o regime de dosagem, 38

ΕΡ 1 023 074 /PT i.e., o esquema de dosagem e níveis de dosagem, de qualquer antagonista de GR administrado aquando da aplicação dos métodos da invenção.

Podem ser administradas administrações únicas ou múltiplas de formulações de mifepristona dependendo da dosagem e da frequência necessárias e toleradas pelo paciente. As formulações deverão proporcionar uma quantidade suficiente de mifepristona para melhorar eficazmente a psicose. Assim, as formulações farmacêuticas típicas para administração oral de mifepristona serão de cerca de 8 a 20 mg/kg de peso corporal por paciente por dia. Podem-se utilizar dosagens de cerca de 2 mg a cerca de 30 mg por kg de peso corporal por paciente por dia, particularmente quando a droga é administrada num local anatomicamente escondido, tal como o espaço do fluido cerebrospinal (CSF), em contraste com a administração oral, na corrente sanguínea, numa cavidade corporal ou num lúmen de um órgão. São possíveis dosagens substancialmente maiores na administração tópica. Os métodos actuais para a preparação de formulações de antagonistas de GR parentericamente administráveis serão conhecidos ou evidentes para os peritos na especialidade e estão descritos com mais detalhes em publicações como Remington’s Pharmaceutical Science, 15th ed., Maack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980). Numa concretização preferida da invenção, a invenção proporciona um método de tratamento de psicose por administração de mifepristona numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia. Utilizando esta dosagem, a administração pode continuar durante um período de cerca de quatro dias. Alternativamente, noutra concretização a mifepristona é administrada numa quantidade diária de cerca de 600 mg por dia. Veja-se também Nieman, em "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987).

Após a formulação de um produto farmacêutico compreendendo um antagonista de GR da invenção num transportador aceitável, este pode ser colocado num recipiente apropriado e rotulado para tratamento de uma condição indicada. Para administração de antagonistas de GR, este rótulo incluirá, por exemplo, instruções relativas à quantidade, frequência e método de administração. Numa 39

ΕΡ 1 023 074 /PT concretização, a invenção proporciona um kit para melhorar a psicose num ser humano que inclui um antagonista de receptores de glucocorticóides e material de instruções que ensina as indicações, a dosagem e o esquema de administração do antagonista de receptores de glucocorticóides. Quando a mifepristona é o antagonista de GR utilizado, o material de instruções indica que o antagonista de GR pode ser utilizado numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia, e, a administração do antagonista de receptores de glucocorticóides continua durante um periodo de cerca de quatro dias.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Tratamento de Depressão Psicótica Primária com Mifepristona O exemplo seguinte detalha estudos que demonstram que os compostos utilizados na invenção são um tratamento eficaz para a psicose.

Antecedentes do Estudo

Este estudo demonstra que um antagonista de receptores de glucocorticóides, a mifepristona, administrada em dosagens de cerca de 10 mg por kg por dia ao longo de um período de tratamento relativamente curto, constitui um tratamento eficaz para a depressão psicótica primária. A estratégia básica foi demonstrar que uma dose elevada de mifepristona, na gama de 600 mg por dia, ao longo de um período de tempo relativamente curto de cerca de quatro dias - constitui um tratamento eficaz para a depressão psicótica primária. O estudo requer uma estadia no hospital de nove dias, com observação rigorosa.

Selecção dos Pacientes

Os indivíduos incluídos neste estudo foram diagnosticados como psicóticos depressivos utilizando critérios estabelecidos em DSM-IV, como descrito atrás. Este diagnóstico foi confirmado por dois psiquiatras. Todos estão entre as idades de 18 e 75. Para além de hipercortisolemia, não têm quaisquer problemas médicos importantes. Não têm sinais de Síndrome de 40

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Cushing. Não são incluídas crianças com potencial para engravidar no estudo. Os indivíduos gue admitiram ter utilizado drogas ilícitas num período de um mês antes da admissão ao estudo são excluídos. Os indivíduos gue admitiram beber mais de duas onças de álcool diariamente são excluídos do estudo. Não foi tomada medicação antipsicótica em três dias de entrada no estudo. Embora antidepressivos em simultâneo não fosse um critério utilizado para excluir ninguém do estudo, nenhum indivíduo iniciou uma medicação antidepressiva enguanto participava no estudo. Todos os pacientes deram o seu consentimento escrito a um protocolo aprovado pelo Human Subjects Committee of Stanford University Medicai Center.

Todos os participantes foram classificados pela escala de pontuações de Hamilton para a depressão (HAM-D, Hamilton (1962) J. Neurol. Psychiatry, supra, atrás discutida) e numa entrevista clínica estruturada para testes de perturbações do humor de Eixo I de DSM-IV (como descrito atrás) . Apenas os indivíduos com uma pontuação superior a 21 no teste HAM-D continuaram no estudo (uma pontuação HAM-D de >21 indica depressão moderada a grave). A escala de pontuações HAM-D foi também aplicada após a administração de mifepristona, como se descreve adiante.

Com base nestes critérios, seleccionaram-se dezasseis (16) indivíduos com depressão psicótica primária.

Medição dos Níveis de Cortisol no Sangue

Utilizou-se o "Double Antibody Cortisol Kit™ (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) para medir os níveis de cortisol no sangue. Este teste é um radioimunoensaio competitivo em que cortisol arcado com 125I compete com o cortisol de uma amostra clínica por locais do anticorpo, e foi realizado essencialmente de acordo com as instruções do fabricante utilizando reagentes fornecidos pelo fabricante.

Resumidamente, recolheu-se sangue por venipunctura e separou-se o soro das células. As amostras foram armazenadas a 2 a 8°C durante até sete dias, ou até dois meses congeladas a -20°C. Antes do ensaio, as amostras foram deixadas voltar à temperatura ambiente (15-28°C) por rotação suave ou inversão. 41

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Prepararam-se dezasseis tubos em duplicado com 25 microlitros de soro por tubo. As concentrações de cortisol foram calculadas a partir de tubos de calibração preparados. As contagens liquidas igualaram as CPM médias menos as CPM não especificas médias. As concentrações de cortisol para os desconhecidos foram estimadas por interpolação a partir da curva de calibração (Dudley, et al. (1985) Clin. Chem. 31:1264-1271).

Avaliação da Melhoria da Psicose A avaliação psiquiátrica formal, incluindo a escala de pontuações HAM-D (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra, discutido atrás), a escala de classificação psiquiátrica resumida (BPRS) (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra, discutido atrás) e a avaliação de impressão clínica global (GAF) (DSM-IV, supra, páginas 30 a 31; Kaplan, ed. (1995), supra), foi realizada nos dias um, três, cinco, sete e nove do estudo às 10:00 AM (às 1000 horas). Um teste de recordação de parágrafo (veja-se adiante) foi dado às 11:30 AM (às 1130 horas) nos dias um, cinco e nove. Os níveis de cortisol foram medidos em série de meia em meia hora desde as 1:30 às 4:00 PM (1300 a 1600 horas) nos dias um, cinco e nove. Mediram-se em série ACTH no plasma e HVA no plasma de hora a hora desde as 1300 às 1600 nos dias um, cinco e nove. Os estudos biológico e hematológico de rotina foram conduzidos diariamente, particularmente para pesquisar evidências de insuficiência supra-renal relativa, i.e., hipoglicemia, eosinofilia.

Um meio utilizado para avaliar/medir a melhoria da psicose no estudo foi o "teste de reconhecimento de Wallach" (um teste de recordação de parágrafo). Os indivíduos recém-avaliados com um diagnóstico inicial de depressão psicótica primária, diagnosticados como descrito atrás, foram submetidos a uma tarefa de reconhecimento adaptada de Wallach (1980) supra. Os indivíduos ouviram uma gravação de uma listagem de dezasseis palavras apresentada à velocidade de uma palavra em cada dez segundos. O indivíduo repete cada uma das dezasseis palavras e é-lhe pedido que pense o que cada uma das palavras significa para si. Após a apresentação da listagem, o indivíduo desempenha uma tarefa de distracção motora de vinte 42

ΕΡ 1 023 074 /PT minutos. O indivíduo ouve então uma listagem de cinquenta palavras contendo as dezasseis palavras alvo originais mais trinta e quatro palavras de distracção. Pede-se então ao indivíduo que distinga entre as palavras alvo e as de distracção.

Regime de Dosagem e Administração de Mifepristona

Dezasseis pacientes recém-admitidos com um diagnóstico de admissão de depressão psicótica primária confirmado por dois psiquiatras foram arrolados no estudo. Cada paciente estava conforme com todos os critérios descritos atrás. Deu-se ao indivíduo: 600 miligramas de mifepristona por dia oralmente, numa dose, ao longo de quatro dias, seguidos de quatro dias de placebo; ou, quatro dias de placebo seguidos pela mesma dose e regime de mifepristona (os pacientes servem como seu próprios controlos neste estudo "cruzado"). Nos pacientes a quem se administrou mifepristona, deram-se três comprimidos de duzentos miligramas por dia durante quatro dias. Os comprimidos de mifepristona (RU486) foram fornecidos por The Population Council and Roussel Uclaf, Hoechst Marion Roussel EUA, Kansas City, MO. Os comprimidos foram fabricados por Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai, China (presentemente a única fonte comercial de RU486).

Tanto os pacientes como os investigadores eram "cegos" relativamente a que composto (mifepristona de teste ou placebo) cada paciente recebia.

Resultados O protocolo foi completado para três pacientes. Embora o estudo seja um estudo controlado com placebo em dupla ocultação, e até à data não tenha sido levantada a ocultação, podem-se fazer duas observações preliminares. A primeira, cada indivíduo que recebeu mifepristona como descrito atrás apresentou uma melhoria significativa na sua condição psiquiátrica. A segunda, não foram relatados efeitos adversos subjectivamente pelos paciente nem foram objectivamente observados por avaliadores ou pessoal. 43

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Quando se utilizou o teste de reconhecimento de Wallach para medir o grau de melhoria da psicose nos indivíduos do estudo, todos os indivíduos que receberam mifepristona apresentaram uma melhoria da sua psicose. Em média, o número de vezes que os indivíduos de teste identificaram palavras de distracção como palavras que já tinham ouvido antes (na gravação do teste) diminuiu entre 25% e 100% após o tratamento.

Em média, as pontuações de HAM-D diminuíram de cerca de 26 para cerca de 13,5. As pontuações na escala de classificação psiquiátrica resumida (BPRS) diminuíram de cerca de 40,5 para cerca de 29,5.

As pontuações da impressão clínica global (escala CGI, baseadas numa avaliação GAF, discutido atrás, veja-se DSM-IV, supra, páginas 30 a 31; Kaplan, ed. (1995)) desceram de cerca de 5 (indicando "marcadamente deprimido") para cerca de 3 ("moderadamente deprimido"). Como discutido atrás, a escala GAF é particularmente útil para seguir o progresso clínico de indivíduos em termos globais utilizando uma única medida.

Estes resultados demonstram que uma dose elevada de mifepristona, na gama de 600 mg por dia, ao longo de um período de tempo relativamente curto - cerca de quatro dias -consiste num tratamento eficaz e seguro para a depressão psicótica primária.

Lisboa

Claims (19)

1. ΕΡ 1 023 074/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um antagonista de receptores de glucocorticóides para o fabrico de um medicamento para melhorar a psicose associada com depressão psicótica primária, com a condição de que o tratamento não seja num paciente que sofra de Síndrome de Cushing.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides compreende um esqueleto esteróide com pelo menos uma porção contendo fenilo na posição 11-beta do esqueleto esteróide.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a porção contendo fenilo na posição 11-beta do esqueleto esteróide é uma porção dimetilaminofenilo.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides compreende mifepristona.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é seleccionado do grupo que consiste em RU009 e RU044.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é administrado numa quantidade diária entre cerca de 8 e 20 mg por quilograma de peso corporal por dia.
7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é administrado numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é administrado durante cerca de quatro dias. ΕΡ 1 023 074/ΡΤ 2/3
9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é administrado numa quantidade diária de cerca de 600 mg por dia.
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é administrado uma vez por dia.
11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o antagonista de receptor de glucocorticóides é administrado oralmente.
12. 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é administrado transdermicamente.
13. 13. Utilização de mifepristona para o fabrico de um medicamento para melhorar a psicose associada com depressão psicótica primária, compreendendo a referida utilização a administração de uma quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia, em que a administração continua durante um período de cerca de quatro dias.
14. 14. Kit para melhorar a psicose associada com depressão psicótica primária num ser humano, o kit compreendendo: um antagonista de receptores de glucocorticóides; e, um material de instruções que ensina as indicações, a dosagem e esquema de administração do antagonista de receptores de glucocorticóides.
15. 15. Kit de acordo com a reivindicação 14, em que o material de instruções indica que o antagonista de receptores de glucocorticóides pode ser administrado numa quantidade diária de cerca de 8 a 12 mg por quilograma de peso corporal por dia.
16. 16. Kit de acordo com a reivindicação 14, em que o material de instruções indica que a administração do antagonista de receptores de glucocorticóides continua durante um período de cerca de quatro dias. ΕΡ 1 023 074/ΡΤ 3/3
17. 17. Kit de acordo com a reivindicação 14, em que a psicose é uma componente da depressão psicótica primária e o material de instruções indica que o antagonista de receptores de glucocorticóides pode ser utilizado para o tratamento de depressão psicótica primária.
18. 18. Kit de acordo com a reivindicação 14, em que o antagonista de receptores de glucocorticóides é mifepristona.
19. 19. Kit de acordo com a reivindicação 18, em que a mifepristona está na forma de comprimido. Lisboa,