ES2268792T3 - Metodos para el tratamiento de la psicosis asociada cuya patogenesis esta relacionada con la disfuncion de la via reguladora de clucocorticoides. - Google Patents

Abstract

Utilización de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la elaboración de un medicamento para mejorar la psicosis asociada con la depresión severa psicótica, a condición de que el tratamiento no se realice en un paciente que padezca el síndrome de Cushing.

Description

Métodos para el tratamiento de la psicosis asociada cuya patogénesis está relacionada con la disfunción de la vía reguladora de glucocorticoides.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la psiquiatría. En particular, esta invención atañe al descubrimiento de que agentes que inhiben la unión del cortisol con su receptor pueden utilizarse en la fabricación de medicamentos para mejorar la psicosis, incluyendo el componente psicótico de patologías o condiciones con síntomas psicóticos.

Introducción

La presente invención está dirigida a la utilización de compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis cuya patogénesis está relacionada con la disfunción de la vía reguladora de glucocorticoides. Los tipos de tratamiento de la psicosis por los procedimientos de la invención deben diferenciarse de la definición antigua de psicosis, que hace referencia a la esquizofrenia y a los estados maníacos. La esquizofrenia y los estados maníacos no están asociados con la disfunción de la vía reguladora de glucocorticoides y no existe ninguna base que lo argumente. En consecuencia, la presente invención abarca el uso moderno del término psicosis, es decir, el estado no esquizofrénico y no maníaco asociado con la psicosis.

Ha existido una confusión histórica en la definición de psicosis. Debido, en parte, a una falta de conocimiento de un mecanismo patopsicológico común causante de la psicosis en diversas condiciones. Por ejemplo, Oberland y col., patente internacional WO 98/26785, demuestran la utilización de un antiglucocorticoide para tratar la esquizofrenia y los estados maníacos. Sin embargo, la esquizofrenia y los estados maníacos se cree que son el resultado de una estructura nerviosa anormal, es decir, problemas importantes "de conexión". Por el contrario, se cree que la patofisiología de la psicosis (término utilizado en su sentido moderno, tal como se utiliza en la presente invención) está relacionada con problemas de neuroquímica (regulación de glucocorticoides). Esta teoría se amplía en la presente invención, en la que se descubrió de forma sorprendente que los agentes que inhiben la unión del cortisol con su receptor pueden utilizarse para tratar la psicosis.

En la actualidad se sabe que es posible diferencial los pacientes psicóticos de los pacientes con otros problemas psiquiátricos en que los primeros tienen una disfunción de la vía reguladora de glucocorticoides. Por el contrario, los pacientes con esquizofrenia y estados maníacos no tienen una disfunción de la vía reguladora de los glucocorticoides (véase, por ejemplo, Rothschild (1982), Br. J. Psychiatry 141:471-474; Clower (1986) J. Clin. Psychopharmacol. 6:363-365). En consecuencia, la esquizofrenia y los estados maníacos no se hallan dentro del ámbito de la definición de "psicosis" (tal como se define por el profesional médico, o tal como se utiliza aquí), y por tanto no se tratan por los procedimientos de la invención.

En muchas especies, incluyendo el hombre, el glucocorticoide fisiológico es el cortisol (hidrocortisona). Los glucocorticoides se secretan en respuesta a la ACTH (corticotropina), que expresa tanto la variación del ritmo circadiano como las variaciones en la respuesta al estrés y a los alimentos. Los niveles de cortisol son sensibles a los pocos minutos de una gran parte del estrés fisiológico, incluyendo el trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad y depresión. El cortisol es un esteroide y actúa mediante la unión a un receptor de glucocorticoides intracelular (GR). En el hombre, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: una forma GR-alfa de unión al ligando de 777 aminoácidos; y, una isoforma GR-beta que se diferencia en sólo los últimos 15 aminoácidos. Los dos tipos de GR tienen una alta afinidad por sus ligandos específicos, y se consideran que funcionan a través de las mismas vías de transducción de señal.

Los efectos biológicos del cortisol, incluyendo los causados por la hipercolesterolemia, pueden ser modulardos al nivel del GR utilizando antagonistas del receptor. Clases diversas y distintas de agentes son capaces de bloquear los efectos fisiológicos de la unión del agonista de GR. Estos antagonistas incluyen las composiciones que, mediante su unión a GR, bloquean la capacidad de un agonista para unirse eficazmente y/o activar el GR. Uno de los antagonistas conocidos de GR, la mifepristona, se ha hallado que es un agente anti-glucocorticoide eficaz en humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). La mifepristona se une al GR con afinidad elevada, con una K de disociación \leq 10^{-9}M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).

Se ha hallado que los pacientes con algunas formas de enfermedad psiquiátrica presentaban niveles aumentados de cortisol (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 16:913-920). Por ejemplo, en algunos pacientes con ánimo depresivo, éste mejoró con tratamientos que disminuían los niveles de cortisol. En algunos individuos, puede ser eficaz invertir los niveles de cortisol aumentados mediante la utilización de inhibidores de la biosíntesis de esteroides en el tratamiento de la depresión (Murphy (1991) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 39.239; Murphy (1991) J. Clin. Psychopharmacol. 11:121; Dhar (1989) Clin Invest. Med. 12:B27). Alternativamente, algunos individuos depresivos pueden ser sensibles a tratamientos que bloqueen el efecto del cortisol, como la administración de antagonistas de GR (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1: 19-34). En un estudio, un paciente con depresión secundaria al síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo) fue sensible a una dosis elevada, de hasta 1400 mg diarios, del antagonista de GR, mifepristona (Nieman (1985) J. Clin. Endocrinol. Metab. 61:536). Otro estudio que utilizó mifepristona para tratar el síndrome de Cushing halló una mejoría en las condiciones de los pacientes, incluyendo su estado psiquiátrico (Chrousos, pp 273-284, En: Baulieu, ed. The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510). La mifepristona se ha utilizado para tratar la depresión grave. Mediante la utilización de aproximadamente 2,5 a 4,4 mg/K diarios durante períodos de hasta 8 semanas, un grupo halló que en cuatro pacientes con depresión severa crónica, y que eran resistentes a terapias convencionales, respondían al tratamiento (Murphy (1993) J. Psychiatr. Neurosci. 18:209).

La psicosis también se ha asociado con el síndrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766). La mifepristona se ha utilizado para tratar las alteraciones psiquiátricas secundarias al síndrome de Cushing. Un estudio mostró que una dosis relativamente alta de mifepristona (400 a 800 mg diarios) era útil en revertir rápidamente la psicosis aguda en pacientes con el síndrome de Cushing debido a cánceres adrenales y secreción ectópica de ACTH de cáncer de pulmón (Van der Lely (1991) Ann. Intern. Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-90; Sartor (1996) supra).

Desde hace tiempo la depresión grave psicótica está reconocida como una enfermedad psiquiátrica distinta, con componentes tanto psicóticos como depresivos. En Un diagnóstico diferencial, es importante que la depresión severa psicótica se diferencie de la depresión severa no psicótica, ya que tratamientos eficaces y patrones de respuesta a terapias farmacológicas para la depresión severa psicótica son muy diferentes de las relacionadas con la depresión severa no psicótica. El éxito del tratamiento depende de la exactitud del diagnóstico inicial (Glassman (1981) Arch. Gen. Psychiatry 38:424-427, Schatzberg (1992) Am J. Psychiatr. 149:733-745, Schatzberg (1988) Annals N.Y. Acad. Sci. 537:462). La depresión severa psicótica es muy común. Se ha estimado que el 20 por ciento de los pacientes depresivos admitidos en el hospital tienen una depresión severa psicótica (Coryell (1984) J. Nerv. Ment. Dis. 172:521).

Antes de la presente invención, no existía ningún tratamiento eficaz de acción rápida y sin efectos secundarios importantes para el tratamiento de la psicosis o el componente psicótico de una enfermedad y las condiciones asociadas con la psicosis, como la depresión severa psicótica. Los individuos que padecen de depresión severa psicótica tienen una respuesta pobre al placebo y a la terapia única de antidepresivos, es decir, sin tratamientos concurrentes con medicación antipsicótica (Glassman (1975) Am. J. Psychiatry 132:716-719; Avery (1979) Am. J. Psychiatry 135:559-562). Mientras que la depresión psicótica puede responder a la terapia electroconvulsiva (ECT), forma de tratamiento controvertida, puede tener efectos secundarios importantes, tiene una tasa de respuesta relativamente pobre y un nivel elevado de morbilidad relacionada. De forma similar, otro tratamiento utilizado comúnmente para la depresión severa psicótica, una terapia de combinación de las medicaciones antipsicóticas y antidepresivas actualmente disponibles, tiene un comienzo de acción lento y una tasa de morbilidad relativamente elevada (Minter (1979) J. Ner. Ment. Dis. 167:726-733).

Existe una necesidad de conseguir un tratamiento más eficaz y seguro para la psicosis y la enfermedad mental y las condiciones asociadas con la psicosis, incluyendo la depresión severa psicótica. Existe una gran necesidad para un tratamiento nuevo contra la depresión severa psicótica que tenga un tiempo de respuesta rápido, pocos efectos secundarios, disminuya la cantidad de tiempo que deba hospitalizarse un paciente y tenga una tasa de morbilidad inferior. Además, existen diversas condiciones que presentan un elemento psicótico para las cuales no existe una cura conocida o un tratamiento eficaz. En ellas se incluyen los trastornos esquizofrénicos, la enfermedad de Alzheimer y la adicción a la cocaína. Por lo tanto, existe una gran necesidad por conseguir un tratamiento seguro y eficaz para estas condiciones. La presente invención logra estas y otras necesidades.

Resumen de la invención

La invención está dirigida a la utilización de un antagonista de un receptor de glucocorticoides para la fabricación de un medicamento que mejore la psicosis asociada con la depresión severa psicótica, siempre y cuando el paciente no sufra del síndrome de Cushing.

En otras realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides utilizado en los procedimientos puede comprender un esqueleto esteroideo con al menos una porción que contenga un grupo fenil en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo. La porción que contiene fenil en la posición 11-beta del esqueleto puede ser una porción dimetilaminofenil.

En realizaciones alternativas de la invención, el antagonista del receptor de glucocorticoides puede comprender la mifepristona (RU486), RU009 o RU044. El antagonista del receptor de glucocorticoides puede administrarse en una cantidad diaria de entre aproximadamente 8 a 20 mg por Kg de peso corporal diarios, o, en una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 12 mg por Kg de peso corporal diarios. El antagonista del receptor de glucocorticoides puede administrarse durante aproximadamente 4 días. Puede administrarse en una cantidad diaria de aproximadamente 600 mg diarios. La administración puede ser de una vez al día. El modo de administración puede ser oral o
transdérmico.

En una realización preferida, la invención hace referencia a la utilización de mifepristona en la fabricación de un medicamento para mejorar la psicosis asociada con la depresión psicótica, dicho tratamiento comprende la administración de una mifepristona en una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 12 mg por Kg de peso corporal diarios, en donde la administración continúa durante un período aproximado de 4 días.

La invención también hace referencia a un equipo para mejorar la psicosis en el hombre. Dicho equipo comprende: un antagonista del receptor de glucocorticoides; y, un material con las instrucciones de utilización, la dosificación y el esquema de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides. Las instrucciones del equipo pueden indicar que el antagonista del receptor de glucocorticoides puede administrarse en una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 12 mg por Kg de peso corporal diarios. Las instrucciones pueden indicar que la administración del antagonista del receptor de glucocorticoides puede continuarse por un período de aproximadamente 4 días.

En una realización, el equipo es para mejorar la psicosis como un componente de la depresión severa psicótica y las instrucciones indican que el antagonista del receptor de glucocorticoides puede utilizarse para el tratamiento de la depresión severa psicótica. En una realización preferida, el antagonista del receptor de glucocorticoides es la mifepristona, la cual puede hallarse en forma de tabletas.

La invención también hace referencia a un medio nuevo de diagnóstico y valoración de los tratamientos para la psicosis mediante la utilización de pruebas de reconocimiento de letras de color. En una realización, se utiliza la prueba de Stroop de la palabra y el color, o variaciones de lo mismo, para determinar objetivamente si un individuo es psicótico, el grado de psicosis y la eficacia de un régimen de tratamiento psicótico. La invención también proporciona una prueba de la palabra y el color para diagnosticar diferencialmente la depresión severa psicótica de la depresión severa no psicótica.

Un mayor conocimiento de la naturaleza y las ventajas de la presente invención se muestra en las restantes partes de la especificación, las figuras y las reivindicaciones.

Definiciones

El término "mejora" o "mejoramiento" hace referencia a cualquier indicio de éxito del tratamiento de una patología o condición, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo como el abatimiento, la remisión o la disminución de los síntomas o una mejora en el bienestar físico o mental del paciente. La mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico y/o la evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, una guía clínica para monitorizar la mejora eficaz de un trastorno psiquiátrico, como la psicosis o la depresión, se halla en la Entrevista Clínica Estructurada para los trastornos del humor DSM-IV, Eje I ("SCID-P") (véase la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (1994) Task Force on DSM-IV, American Psychiatric Assciation ("DSM-IV"); Kaplan, Ed. (1995) Comprehensive Textbook of Psychiatriy VI, vol. 1, sexta edición, pp 621-627, Williams & Wilkins, Balt., M.D.).

El término "antagonista del receptor de glucocorticoides" hace referencia a cualquier composición o compuesto que inhibe completa o parcialmente (antagoniza) la unión de un agonista del receptor de glucocorticoides (GR), como el cortisol, o los análogos del cortisol, sintéticos o naturales, con un GR. Un "antagonista del receptor de glucocorticoides" también hace referencia a cualquier composición o compuesto que inhiba cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR y un antagonista.

El término "receptor de glucocorticoides" ("GR") hace referencia a una familia de receptores intracelulares también referidos como el receptor de cortisol, que se unen específicamente al cortisol y/o análogos del cortisol. El término incluye las isoformas del GR, GR recombinante y GR mutado.

El término "cortisol" hace referencia a una familia de compuestos también referidos como la hidrocortisona, y cualquiera de los análogos sintéticos o naturales de lo mismo.

El término "mifepristona" hace referencia a una familia de compuestos también referidos como RU486, o
RU38.486, o 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetil-aminofenil)-17-alfa-(1-proinil)-estra-4,9-dien-3-ona), o 11-beta-(4-dimetilaminofenil)-17-beta-hidroxil-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona), o análogos de lo mismo, los cuales se unen al receptor de glucocorticoides, típicamente con una afinidad alta e inhiben los efectos biológicos iniciados/mediados por la unión del cortisol o de un análogo del cortisol a un receptor. Los nombres químicos para RU-486 varían, por ejemplo, RU486 también se ha denominado 11-B-[p-(Dimetilamino) fenil]-17B-hidroxi-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11 B-(4-dimetil-aminofenil)-17B-hidroxi-17A-(prop-1-inil)-estra-4,9-dien-3-ona; 17B-hidroxi-11 B-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)-estra-4,9-dien-3-ona; 17B-hidroxi-11 B-(4-dimetilaminofenil1)-17A-(propinil-1)-estra-4,9-diene-3-ona; 17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)-E; (11-B,17B)-11-[4-dimetilamino)-fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; y 11B-[4-(N-,N-dimetilamino) fenil]-17A-(prop-1-inil)-D-4, 9-estradi ene-17B-ol-ona.

El término "psicótico", tal como se utiliza aquí, hace referencia a una condición psiquiátrica en su sentido más amplio, tal como se define en DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra) y se describe más adelante. El término "psicótico" ha recibido históricamente diferentes definiciones abarcando desde definiciones limitadas a otras más amplias. Una condición psicótica puede inducir delirios o alucinaciones importantes, incluyendo las alucinaciones importantes que el individuo percibe como experiencias alucinatorias, y las alucinaciones que tienen lugar en ausencia de conocimiento de su propia naturaleza patológica. Por último, el término incluye una condición psicótica caracterizada por una pérdida de las fronteras del ego o una gran alteración en la percepción de la realidad. Al contrario de esta definición, la cual es amplia y está basada principalmente en síntomas, la caracterización de psicosis en las clasificaciones más recientes (p.ej., DSM-II e ICD-9) fueron más incluyentes y focalizadas en la gravedad de la alteración funcional (por lo que un trastorno mental se denomina "psicótico" si resulta en una "alteración" que interfiere en gran manera con la capacidad de enfrentarse a los problemas ordinarias de la vida diaria). Trastornos distintos que tienen un componente psicótico comprenden aspectos distintos de esta definición de "psicótico". Por ejemplo, en el trastorno de la esquizofrenia y el trastorno psicótico breve, el término "psicótico" hace referencia a los delirios, cualquier alucinación importante, discurso desorganizado, o comportamiento desorganizado o catatónico. En el trastorno psicótico debido a una condición médica general y en el trastorno psicótico inducido por sustancias, "psicótico" hace referencia a los delirios o únicamente a las alucinaciones que no se acompañan por el conocimiento. Por último, en el trastorno delirante y el trastorno psicótico compartido, "psicótico" es equivalente a "delirante" (véase DSM-IV, supra, pp 273).

Las pruebas objetivas también pueden utilizarse para determinar si un individuo es psicótico y para cuantificar y valorar el éxito de un esquema de tratamiento o régimen particular. Por ejemplo, la cuantificación de los cambios de la capacidad cognitiva ayuda al diagnóstico y la valoración del tratamiento del paciente psicótico. Puede utilizarse cualquier prueba conocida en la materia, como la denominada "Wallach-test" que valora la memoria de reconocimiento (véase más adelante, Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375). Por ejemplo, tal como se describe en el Ejemplo 1, cuando se utilizó la Prueba del Reconocimiento de Wallach para cuantificar el grado de mejora de la psicosis en los sujetos a estudio, como promedio, los individuos a estudio identificaron pocas palabras "falsos amigos" que habían oído antes. El número de palabras "falsos amigos" no identificadas en la prueba disminuyó entre un 25% y un 100% después del tratamiento. Otro ejemplo de un texto objetivo que puede utilizarse para determinar si un individuo es psicótico y para cuantificar la eficacia de un tratamiento anti-psicótico es la Prueba de las palabras y del color de Stroop ("Stroop-Test") (véase Golden, C.J., Cat. No. 30150M, en A Manual for Clinical and Experimental Uses, Stoelting, Wood Dale, IL). La prueba de Stroop es una prueba neuropsiquiátrica objetiva que puede diferenciar entre individuos con y sin psicosis, y se describe más adelante.

El término "psicosis" hace referencia a un síntoma, condición o síndrome psiquiátrico en su sentido más amplio, tal como se define en el DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra), que comprende un componente "psicótico", definido de forma amplia más arriba. El término psicosis puede referirse a un síntoma asociado con una condición médica general, un estado de la enfermedad u otra condición, como un efecto secundario o drogadicción (trastorno inducido por una sustancia) o un efecto secundario a una medicación. Alternativamente, el término psicosis puede hacer referencia a una condición o síndrome no asociado con ninguna enfermedad, condición médica, ingesta de drogas o similar. La psicosis se define de forma característica como un trastorno mental o una condición que causa graves trastornos o desorganización de la capacidad mental de la persona, de su respuesta afectiva y de su capacidad para reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse con otros hasta el punto de interferir con su capacidad para solucionar los problemas ordinarios de la vida diaria.

Históricamente, el término "psicosis" se ha utilizado a veces para describir la esquizofrenia y los estados maníacos (estas condiciones se describen de forma separada en el DSM-IV, supra). Sin embargo, el punto clínico actual, tal como se indica en el DSM-IV, supra, no incluye estas condiciones psiquiátricas como la psicosis. Existe una base fisiológica para esta discriminación, la cual fue pronto puesta de manifiesto por Rothschild y col., (1982) "The dexamethasone suppresion test as a discriminator among subtypes of psychotic patients", Br. J. Psychiatry 141:471-472; y Clower (1986) "The 2-mg dexamethasone suppression test in differentiating major depression with psychosis from schizophrenisa", J. Clin. Psych. Opharmacol. 6:363-365. La prueba de supresión de dexametasona (DS) indica una disfunción en la vía de regulación por retroalimentación de los gluococorticoides, la cual está controlada por el eje hipotálamo-pituitaria-glándulas adrenales (HPA) (la no respuesta en la prueba significa que un paciente no puede suprimir (retroalimentación negativa) la producción de cortisol cuando se le estimula con una dosis de prueba de un glucocorticoide sintético, la dexametasona). Los pacientes psicóticos tienen una disfunción en la regulación de los glucocorticoides (tal como se indica por la falta de respuesta en la prueba DS). Por el contrario, los pacientes con, por ejemplo, esquizofrenia (incluyendo los descritos históricamente como "esquizofrénicos psicóticos") y los estados maníacos, no presentan una disfunción de la regulación de glucocorticoides (tal como se indica por la falta de respuesta en la prueba de DS). Está ampliamente aceptado que la esquizofrenia y los estados maníacos están causados por una estructura nerviosa anómala, es decir, un problema "de conexión neuronal". Por el contrario, se cree que la patofisiología de la psicosis está relacionada con problemas neuroquímicos en particular, la disfunción de la vía reguladora del eje HPA (esta teoría se amplía por la presente invención, en la que se ha descubierto que los agentes que inhiben la unión del cortisol a su receptor serán útiles para el tratamiento de la psicosis). Por tanto, la esquizofrenia y los estados maníaco depresivos no se hallan dentro del ámbito de la definición de "psicosis" (tal como se define por la profesión médica, o tal como se utiliza aquí), y en consecuencia no se tratan por los procedimientos de la presente
invención.

El término "depresión severa psicótica", también referida como "depresión psicótica" (Schatzberg (1992) Am. J. Psychiatry 149:733-745), "depresión psicótica (delirante) (ibid)", "depresión delirante" (Glassman (1981) supra) y, "depresión severa con características psicóticas" (véase el DSM-III-R), hace referencia a un trastorno psiquiátrico distinto que incluye tanto las características depresivas como las psicóticas. Los individuos que manifiestan tanto depresión como psicosis, es decir, depresión psicótica, son referidos aquí como "depresivos psicóticos". Durante mucho tiempo se ha reconocido en la materia como un síndrome distinto, tal como se describe, por ejemplo, por Schatzberg (1992) supra. Un ejemplo de esta diferencia se muestra en los estudios que hallaron diferencias significativas entre los pacientes con depresión psicótica y no psicótica en la actividad glucocorticoidea, actividad dopamino-beta-hidroxilasa, niveles de dopamina y metabolitos de la serotonina, mediciones del sueño y proporciones del ventrículo respecto al cerebro. Los depresivos psicóticos responden de forma muy diferente al tratamiento comparado con los individuos con otras formas de depresión, como la "depresión severa no-psicótica". Los depresivos psicóticos tienen una tasa de respuesta pobre al placebo y también a la terapia antidepresiva única (sin tratamiento anti-psicótico concurrente). Los depresivos psicóticos son marcadamente insensibles a la terapia con fármacos tricíclicos (antidepresivos) (Glassman y col., (1975) supra). Mientras que los depresivos psicóticos pueden responder a la terapia electroconvulsiva (ECT), su tiempo de respuesta es relativamente lento y el ECT tiene un nivel elevado de morbilidad relacionada. Las manifestaciones clínicas y los parámetros diagnósticos de "depresión severa psicótica" se describen con detalle en el DSM-IV (Kaplan, ed. (1995) supra). Por lo tanto, debido a su patofisiología única, la elevada tasa de morbilidad y la respuesta al tratamiento, existe una gran necesidad para diagnosticar diferencialmente y tratar específicamente la depresión severa psicótica comparada con la depresión no-psicótica.

Descripción detallada de la invención

La presente invención atañe al descubrimiento de que agentes que pueden inhibir una respuesta biológica causada por un receptor de glucocorticoides ocupado por un agonista (GR) son eficaces para la mejora del trastorno, o el síndrome mental o psicosis. Ya que la psicosis puede estar asociada con o estar causada por una diversidad de condiciones y procesos de enfermedad, los procedimientos de la invención también pueden utilizarse para mejorar el componente psicótico de patologías o condiciones que impliquen psicosis. Estas patologías o condiciones incluyen la depresión severa psicótica, los trastornos esquizofrénicos, la enfermedad de Alzheimer, la adicción a la cocaína, los efectos secundarios de fármacos y otros similares.

En una realización, los procedimientos de la invención utilizan agentes que actúan como antagonistas de GR, bloqueando la interacción del cortisol con GR, y mejorando la psicosis. En otra realización, la mifepristona, un potente antagonista de GR, se utiliza en procedimientos para mejorar la psicosis. La invención proporciona un tratamiento nuevo y eficaz para la depresión severa psicótica que es relativamente rápido, tiene efectos secundarios adversos, disminuye la cantidad de tiempo que un paciente debe estar hospitalizado y tiene una tasa de menor de morbilidad en comparación con otros tratamientos alternativos.

Como la psicosis puede manifestarse como una enfermedad mental en la forma de un síndrome o un elemento de una enfermedad u otra condición, varios medios de diagnóstico y valoración del éxito del tratamiento, es decir, el éxito y magnitud de la mejora de la psicosis, se exponen más adelante. Estos medios incluyen las evaluaciones psicológicas clásicas y diversos procedimientos de laboratorio. Como los procedimientos de la invención incluyen la utilización de cualquier medio para inhibir el efecto biológico de un GR para mejorar la psicosis, también se exponen los compuestos y las composiciones a modo de ejemplo que pueden utilizarse para tratar la psicosis. También se describen los procedimientos de rutina que pueden utilizarse para identificar otros compuestos y composiciones capaces de bloquear la respuesta biológica causada por una interacción de agonistas de GR, para utilizar en la práctica de los procedimientos de la invención. La invención proporciona la administración de estos compuestos y composiciones como productos farmacéuticos, se describen más adelante los medios de rutina para determinar los regímenes del fármaco antagonista de GR y las formulaciones para la práctica de los procedimientos de la invención.

1. Procedimientos generales de laboratorio

Pueden utilizarse diversas pruebas generales de laboratorio para ayudar al diagnóstico, progreso y pronóstico del paciente. La monitorización de los parámetros como el cortisol en sangre, el metabolismo de fármacos, la función cerebral y otros pueden ser necesarios, ya que todos los pacientes metabolizan y reaccionan únicamente a dichos fármacos. Además dicha monitorización puede ser importante porque cada antagonista de GR tiene farmacocinéticas distintas. Las condiciones distintas de la enfermedad pueden requerir regimenes de dosificación y formulaciones distintas. Dichos procedimientos están bien descritos en la literatura científica y de patentes. Unos pocos ejemplos ilustrativos se describen más adelante.

a. Determinación de los niveles de cortisol en sangre

Ya que los niveles de cortisol en sangre se han asociado con la psicosis y la depresión, la monitorización de los niveles de cortisol puede ser una prueba útil de laboratorio para ayudar en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico del paciente. Una gran variedad de pruebas de laboratorio puede utilizarse para determinar si un individuo es normal, hipo- o hipercortisolémico. Los inmunoensayos como los radioinmunoensayos se utilizan comúnmente porque son exactos, fáciles de realizar y relativamente baratos. Dado que los niveles de cortisol circulante son un indicador de la función adrenocorticol, diversas pruebas de estimulación y supresión, como la estimulación de ACTH, la reserva de ACTH, la supresión de dexametasona, también pueden ser de ayuda en el diagnóstico, pronóstico u otra información a utilizar conjuntamente en los procedimientos de la invención.

Un ensayo de este tipo disponible en forma de equipo es el radioinmunoensayo disponible como el "Equipo de doble anticuerpo contra cortisol^{TM}" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA (1984) Acta Psychiatr. Scand. 70:239-247). Esta prueba es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con I^{125} compite con el cortisol de una muestra clínica por los sitios del anticuerpo. En esta prueba, debido a la especificidad del anticuerpo y a la falta de ningún efecto proteico significativo, las muestras de plasma y suero no requieren ni una pre-extracción ni predilución. Este ensayo se describe con mayor detalle en el Ejemplo 1 de más adelante.

i. Determinación de los niveles de Mifepristona en sangre/orina

Ya que el metabolismo del paciente, la tasa de aclaramiento, los niveles de toxicidad, etc. difieren con las variaciones en las condiciones de la enfermedad subyacente primaria o secundaria, la historia de fármacos, la edad, la condición médica general y otros, puede ser necesario cuantificar los niveles de sangre y orina del antagonista de GR. Los medios para dicha monitorización están bien descritos en la literatura científica y de patentes. Al igual que en una realización de la invención, la mifepristona se administra para mejorar la psicosis, un ejemplo ilustrativo para determinar los niveles de mifepristona en sangre y orina se describe más adelante.

ii. Otros procedimientos de laboratorio

Dado que la psicosis puede asociarse con diversas enfermedades, condiciones, efectos de fármacos, es posible utilizar diversas pruebas adicionales de laboratorio conjuntamente con los procedimientos de la invención para ayudar al diagnóstico, eficacia de tratamiento, pronóstico, toxicidad y otros. Por ejemplo, ya que un aumento de la hipercortisolemia se ha asociado con la psicosis y la depresión, la valoración del diagnóstico y tratamiento puede incrementarse mediante la monitorización y cuantificación de las variables sensibles a los glucocorticoides, incluyendo pero sin limitarse al nivel de azúcar en sangre en ayunas, al nivel de azúcar en sangre después de la administración de glucosa oral, las concentraciones de plasma de la hormona estimulante del tiroides (TSH), la globulina de unión al corticosteroide, la hormona luteinizantes (LH), la globulina de unión a testosterona-estradiol, y/o la testosterona total y libre. La monitorización de las pruebas de laboratorio y la cuantificación de la generación de metabolitos antagonistas de GR, las concentraciones de plasma y las tasas de aclaramiento, incluyendo la concentración de orina del antagonista y de los metabolitos, también pueden ser de utilidad para la práctica de los procedimientos de la presente invención. Por ejemplo, la mifepristona tiene dos metabolitos hidrofílicos, N-monometilado y N-dimetilado. Las concentraciones en plasma y orina de estos metabolitos (además de RU486) pueden determinarse utilizando, por ejemplo, la cromatografía en capa fina, tal como se describe en Kawai (1987) Pharmacol. And Experimental Therapeutics 241:401-406.

2. Antagonistas del receptor de glucocorticoides para tratar la psicosis

La invención proporciona los procedimientos para el tratamiento de la psicosis utilizando cualquier composición o compuesto que pueda bloquear una respuesta biológica asociada con la unión del cortisol o un análogo del cortisol a un GR. Los antagonistas de la actividad de GR utilizados en los procedimientos de la invención están bien descritos en la literatura científica y de patentes. Unos pocos ejemplos ilustrativos se describen más adelante.

a. Anti-glucocorticoides esteroideos como antagonistas de GR

En una realización de la invención, los antagonistas de glucocorticoides esteroideos se administran para mejorar la psicosis. Los glucocorticoides esteroideos pueden obtenerse mediante modificación de la estructura básica de los agonistas de gluococorticoides, es decir, formas variadas del esqueleto esteroideo. La estructura del cortisol puede modificarse de diversas formas. Las dos clases comunes más conocidas de modificaciones estructurales del esqueleto esteroideo del cortisol para crear antagonistas de glucocorticoides incluyen la modificación del grupo 11-beta hidroxi y la modificación de la cadena lateral 17-beta (Lefebure (1989) J. Steroid. Biochem. 33:557-563).

I. Eliminación o sustitución del grupo 11-beta hidroxi

En otra realización de la invención, se administraron agonistas del glucocorticoide con esqueletos esteroideos modificados que comprenden la eliminación o sustitución del grupo 11-beta hidroxi. Esta clase incluye los antiglucocorticoides naturales, incluyendo los derivados de la cortexolona, la progesterona y la testosterona, y composiciones sintéticas, como la mifepristona (Lefebure y col., (1989) ibid). Las realizaciones preferidas de la invención incluyen todos los derivados del esqueleto esteroideo 11-beta-aril porque estos compuestos están desprovistos de la actividad de unión al receptor de progesterona (PR) (Agarwal (1987) FEBS 217:221-226). Otra realización preferida comprende un derivado del esqueleto esteroideo 11-beta fenil-aminodimetil, es decir, la mifepristona, la cual es un agente anti-glucocorticoide y anti-progesterona eficaz. Estas composiciones actúan como antagonistas del receptor de esteroides de unión reversible. Por ejemplo, cuando están unidas a un esteroide 11-beta fenil-aminodimetil, el receptor de esteroides se mantiene en una conformación que no puede unir su ligando natural, como el cortisol en el caso de GR (Cadepond y col., (1997), supra).

Los esteroides sintéticos 11-beta fenil-amonodimetil también son conocidos como RU486, o 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetil-aminofenil)17-alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona). Se ha demostrado que es un antagonista potente tanto del receptor de la progesterona como del glucocorticoide (GR). Otros esteroides 11-beta-fenil-aminodimetil que han demostrado tener efectos antagonistas de GR incluyen el RU009 (RU39.009), la 11-beta-4(4-dimetil-aminoetosifenil)-17-alfa-(propinil-17-beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) (véase Bocquel (1993) J. Steroi Biochem. Molec. Biol. 45:205-215). Otro antagonista de GR relacionado con RU486 es RU044 (RU43.044) 17-beta-hidroxi-17-alfa-19-(4-metilfenil)-androsta-4,9(11)-dien-3-ona (Bocquel (1993) supra). Véase también Teutsch (1981) Steroids 38:651-665; patentes americanas U.S. 4.386.085 y 4.912.097.

Una realización incluye las composiciones que contienen la estructura esteroidea básica, las cuales son anti-glucocorticoides irreversibles. Dichos compuestos incluyen los derivados alfa-ceto-metanosulfonato del cortisol, incluyendo el cortisol-21-mesilato (4-pregnene-11-beta, 17-alfa, 21-triol-3, 20-diona-21-metano-sulfonato y dexametasona-21-mesilato (16-metil-9 alfa-fluoro-1,4-pregnadiene-11-beta, 17-alfa, 21-triol-3, 20-diona-21-metano-sulfonato). Véase, Simons (1996) J. Steroid Biochem. 24:25-32 (1986); Mercier (1986) J. Steroid. Biochem. 25:11-20; patente americana U.S. 4.296.206.

II. Modificaciones del grupo de la cadena lateral 17-beta

Los antiglucocorticoides esteroideos que pueden obtenerse mediante modificaciones diversas estructurales de la cadena lateral 11-beta también se utilizan en los procedimientos de la invención. Esta clase incluye los antiglucocorticoides sintéticos como la dexametasona-oxetanona, diversos derivados 17, 21-acetonidos y derivados 17-beta-carboxamida de la dexametasona (Lefebure (1989) supra; Rousseau (1979) Nature 279:158-160).

III. Otras modificaciones del esqueleto esteroideo

Los antagonistas de GR utilizados en diversas realizaciones de la invención incluyen cualquier modificación del esqueleto esteroideo que ejerza una respuesta biológica como resultado de una interacción GR-agonista. Los antagonistas del esqueleto esteroideo pueden ser cualquier variación natural o sintética del cortisol, como los esteroides adrenales carentes del grupo C-19 metil, como la 19-nordesoxicorticosterona y la 19-norprogesterona (Wynne (1980) Endocrinology 107:1278-1280).

En general, el sustituyente de la cadena lateral 11-beta, y particularmente su tamaño, pueden desempeñar un papel clave en la determinación de la magnitud de la actividad de un antiglucocorticoide esteroidea. Las sustituciones en el anillo A del esqueleto esteroideo también son importantes. Las cadenas laterales 17-hidroxipropenil disminuyen generalmente la actividad anti-glucocorticoidal en comparación con la cadena lateral 17-propinil de los compuestos que las contienen.

b. Anti-glucocorticoides no-esteroideos como antagonistas

Los antagonistas glucocorticoides no esteroideos también se utilizan en los procedimientos de la invención para mejorar la psicosis. Estos incluyen los miméticos sintéticos y los análogos de las proteínas, incluyendo parcialmente las entidades moleculares peptídicas, pseudopeptídicas y no-peptídicas. Por ejemplo, los péptidomiméticos oligoméricos de utilidad en la presente invención incluyen las péptidosulfonamidas(alfa-beta-insaturadas), los derivados N-sustituidos, los oligo carbamatos, los oligo urea péptidomiméticos, los hidrazinopéptidos, las oligosulfonas y otros (de Bont (1996) Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672). La creación y el cribado simultáneo de librerías grandes de moléculas sintéticas puede llevarse a cabo utilizando técnicas bien conocidas en la química combinatorial, por ejemplo, véase van Breemen (1997) Anal Chem 69:2159-2164; Lam (1997) Anticancer Drug Des 12:145-167 (1997). El diseño de péptidomiméticos específicos para GR puede diseñarse utilizando programas informáticos junto con aproximaciones de cribado de química combinatorial (librerías de combinación) (Murray (1995) J. of Computer-Aided Molec. Design 9:381-395); Bohm (1996) J. of Computer-Aided Molec. Design 10:265-272). Dicho "diseño racional de fármacos" puede ayudar a desarrollar péptidos isoméricos y de conformación incluyendo los cicloisómeros, los isómeros retro-inverso, los retro-isómeros y otros (tal como se discute en Chorev (1985) Tib Tech 13:438-445).

c. Identificación de antagonistas del receptor de glucocorticoides

Ya que es posible utilizar cualquier antagonista de GR para la mejora de la psicosis en los procedimientos de la invención, además de los compuestos y composiciones descritas anteriormente, también pueden seleccionarse antagonistas de GR adicionales por el experto en la materia. Pueden utilizarse diversos procedimientos bien conocidos en la materia y descritos en la literatura científica y de patentes. Se incluyen los ensayos in vitro e in vivo para la identificación de antagonistas de GR adicionales. Más adelante se describen unos pocos ejemplos a modo ilustrativo.

Un ensayo que puede utilizarse para identificar un antagonista de GR de la presente invención cuantifica el efecto de un antagonista putativo de GR sobre la actividad tirosina amino-transferasa de acuerdo con el procedimiento de Granner (1970) Meth. Enzymol. 15:633. Este análisis se basa en la cuantificación de la actividad de la enzima hepática tirosina aminotransferasa (TAT) en cultivos de células de hepatoma de rata (RHC). TAT cataliza la primera etapa en el metabolismo de la tirosina y está inducida por glucocorticoides (cortisol) tanto en las células del hígado como de hepatoma. La actividad se cuantifica fácilmente en los extractos crudos. TAT convierte el grupo amino de la tirosina al ácido 2-oxoglutárico y también se forma p-hidroxifenilpiruvato, el cual se convierte en la forma más estable p-hidroxbenzaldehido en solución alcalina, que puede cuantificarse a continuación a 331 nm. El antagonista de GR putativo se co-administra con cortisol al hígado entero, in vivo o ex vivo, o a las células de hepatoma o extractos celulares. Un compuesto se identifica como un antagonista de GR cuando su administración disminuye la cantidad de actividad TAT inducida, comparada con el control (es decir, se añade únicamente cortisol o el agonista de GR) (véase también Shirwany (1986) "Glucocorticoid regulation of hepatic cytosolic glucocorticoid receptors in vivo and its regulationship to induction of tyrosin aminotransferase, "Biochem Biophys. Acta 886:162-168).

Otros ejemplos de los muchos ensayos que pueden utilizarse para identificar las composiciones utilizadas en los procedimientos de la invención, además del ensayo TAT, son los ensayos basados en las actividades glucocorticoides in vivo. Por ejemplo, pueden utilizarse ensayos que valoran la capacidad de un antagonista de GR putativo para inhibir la incorporación de timidina-H^{3} en el DNA en las células que se estimulan por glucocorticoides. Alternativamente, el antagonista de GR putativo puede competir con la dexametasona-H3 por la unión a un GR de cultivo de tejidos de hepatoma (véase por ejemplo, Choi (1992) "Enzyme induction and receptor-binding affinity of steroidal 20-carboxamides in rata hepatoma tissue culture cells", Steroids 57:313-318). Como otro ejemplo, puede utilizarse la capacidad de un antagonista de GR para bloquear la unión nuclear del complejo GR-dexametasona-H^{3} (Alexandrova (1992) "Duration of antagonizing effect of RU486 on the agonist induction of tyrosine aminotransferase via glucocorticoid receptor", J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:723-725). Para identificar los antagonistas putativos de GR, también es posible utilizar ensayos cinéticos capaces de discriminar entre agonistas de glucocorticoides y antagonistas por medios de cinética de unión al receptor (tal como se describe en Jones (1982) Biochem J. 204:721-729).

En otro ejemplo, para identificar la actividad antiglucocorticoide, es posible utilizar el ensayo descrito por Daune (1977) Molec. Pharm. 13:948-955, y en la patente americana U.S. 4.386.085. En resumen, se incuban timocitos de ratas surralenoctimizadas en medio nutritivo con dexametasona y el compuesto a ensayo (el antagonista putativo de GR) a concentraciones diversas. Se añade uridina-H^{3} al cultivo celular y se incuba de nuevo. Por último, se cuantifica la magnitud de la incorporación de radiomarcaje en el polinucleótido. Los agonistas de glucocorticoides disminuyen la cantidad de uridina-H^{3} incorporada. Por ello, un antagonista de GR se opondrá a este efecto.

Para compuestos adicionales que puedan utilizarse en los procedimientos de la invención y procedimientos de identificación y generación de dichos compuestos, véanse las patentes americanas U.S. 4.296.206 (véase más arriba); 4.386.085 (véase más arriba); 4.447.424; 4.447.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696;
4.53.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566; 4.954.490;
4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129;
5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; y 5.616.458; y la patente internacional 96/19458, que describe los compuestos no esteroideos que tienen una alta afinidad, los moduladores altamente selectivos (antagonistas) para los receptores esteroideos, como las quinolinas 6-sustituidas-1,2-dihidro N-1 protegidas.

Diagnóstico y valoración de las condiciones y enfermedad que implican psicosis

La psicosis puede manifestarse como una enfermedad mental en la forma de un síndrome o como un elemento de diversas dolencias. Estos son varios de los medios para diagnosticar las diversas formas de psicosis y valorar el éxito del tratamiento. Estos medios incluyen evaluaciones psicológicas clásicas además de los diversos procesos de laboratorio descritos más arriba. Dichos medios se describen en la literatura científica y de patentes, y más adelante en la presente invención se proporcionan algunos ejemplos ilustrativos.

a. Valoración y diagnóstico de la psicosis

La psicosis mejorada gracias a los procedimientos de la presente invención abarca un intervalo amplio de condiciones mentales y síntomas, tal como se describe en el DSM-IV (Kaplan, ed. (1995), supra). La psicosis puede referirse a un síntoma asociado con una condición médica general, un estado de la enfermedad u otra condición, como un efecto secundario de la drogadicción (enfermedad inducida por una sustancia) o como un efecto secundario de la medicación. Aunque el médico puede utilizar cualquier conjunto de datos prescritos o empíricos para diagnosticar la presencia de una psicosis, como una indicación para la práctica de los procedimientos de la presente invención, se describen más adelante algunas guías y ejemplos del diagnóstico de los síntomas y condiciones más relevantes.

La psicosis puede diagnosticarse mediante la valoración psiquiátrica formal utilizando, por ejemplo, una entrevista clínica semi-estructurada como la "Entrevista Clínica Estructural para DSM-II-R", o "SCID". SCID está pensada para ser utilizada por los médicos e investigadores familiarizados con los criterios diagnósticos utilizados en el DSM-II-R (tercera edición revisada de DSM). La SCID tiene dos partes, una para los trastornos del Eje I (trastornos clínicos y otras condiciones que pueden ser un foco de atención clínica) y otra para los trastornos de la personalidad del Eje II (trastornos de la personalidad y el retraso mental) (véase DSM-IV, supra, pp. 25-31, para una descripción general de un "sistema de valoración multiaxial" para guiar a los clínicos en la planificación del tratamiento y la predicción del resultado). Al inicio de la entrevista SCID, se obtiene en primer lugar una idea global de la enfermedad actual, las molestias principales y episodios anteriores, y la fisiopatología principal antes de preguntar sistemáticamente al paciente cuestiones sobre síntomas específicos. El programa de la propia entrevista tiene muchas preguntas que son abiertas, de modo que los pacientes tienen una oportunidad de traducir los síntomas con sus propias palabras.

Al término de la entrevista, el entrevistador también completa la escala del Global Assessment of Functionning (GAF), el quinto eje ("V") del sistema multiaxial de valoración DSM-IV. El eje V hace referencia al informe del juicio clínico sobre el nivel global de funcionamiento del individuo. Esta información se utiliza para la planificación del tratamiento y la cuantificación de su impacto, y la predicción del resultado. La escala GAF es particularmente útil en trazar el progreso clínico de los individuos en términos globales utilizando una sola cuantificación (véase DSM-IV, supra, páginas 30 a 31; Kaplan, ed. (1995), supra). Algunas veces, puede ser útil valorar la discapacidad social y ocupacional y trazar el progreso de la rehabilitación independientemente de la gravedad de los síntomas psicológicos. Con este propósito, se utiliza por ejemplo la escala Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) DSM-IV, supra, pp. 760, anexo B. Es posible utilizar esquemas de valoración adicionales, por ejemplo, la escala del Global Assessment of Relational Functioning (GARF) (DSM-IV, supra, pp. 758, anexo B).

Para valorar el progreso de un tratamiento para la psicosis o para ayudar en su diagnóstico o pronóstico, también puede utilizarse la escala Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) después de realizar la entrevista semi-estructurada al paciente. La BPRS es una escala con un índice de valoración de 18 niveles. Cada nivel representa un dominio de comportamiento y síntomas psiquiátricos, como la ansiedad, hostilidad, afecto, culpa y orientación. Éstos se valoran en una escala, "Likert-Scale", de 7 puntos desde "no presente" a "extremadamente grave". La BPRS es breve y de fácil comprensión, y proporciona una valoración cuantitativa que refleja la patología global. La BPRS es útil para proporcionar un barómetro crudo del beneficio global del tratamiento en un paciente, y por tanto es útil para valorar los cambios en una condición individual después del tratamiento y mejora utilizando los procedimientos de la invención (Overall (1962) Psychol. Rep. 10:799; Kaplan (1995), supra).

También se pueden utilizar pruebas objetivas junto con las subjetivas, criterios diagnósticos para determinar si un individuo es psicótico y para cuantificar y valorar el éxito de un programa o régimen de tratamiento particular. El diagnóstico, categorización o valoración del tratamiento de la psicosis o de cualquier condición psiquiátrica puede valorarse objetivamente utilizando cualquier prueba conocida en la materia, como el descrito por Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375, o la prueba del Color y la palabra de Stroop.

El denominado "Wallach-Test" puede cuantificar la presencia o el grado de psicosis mediante la evaluación de los cambios cognitivos en el individuo. La prueba valora la memoria de reconocimiento, tal como se describió más arriba. Tal como se discute en el ejemplo 1, La Prueba de Reconocimiento de Wallach se utilizó para cuantificar el grado de mejora de la psicosis en los individuos a estudio.

La prueba de Stroop de la Palabra y el color ("Stroop-Test") es otro medio para determinar objetivamente si un individuo es psicótico y para cuantificar la eficacia del tratamiento (véase Golden, supra). La prueba de Stroop puede diferenciar entre individuos con y sin psicosis. En resumen, la prueba se desarrolló a partir de la observación de que siempre era más lento nombrar los colores que la lectura de los nombre del color en adultos alfabetizados. Por ejemplo, siempre se requiere menos tiempo para leer la palabra escrita "amarillo" que para reconocer el color en que una palabra se ha impreso (por ejemplo, "XXX" escrito con tinta amarilla). Además, si las palabras de los colores están impresas en colores no relacionados con el propio (por ejemplo, la palabra amarillo en rojo), un individuo normal requiere un 50% de tiempo suplementario para nombrar el color adecuado (rojo) que si se mostrara únicamente el color (es decir un rectángulo rojo, o "XXX" en rojo). Esta demora en el reconocimiento del color se denomina "efecto de interferencia color-palabra" y es el tiempo, parámetro variable, cuantificado en la Prueba de Stroop. Cuanto mayor es la demora, menor es la puntuación en la Prueba de Stroop (véase también Utti (1997) J. Clin. Exp. Neuropsychol. 19:405-420). Los individuos con psicosis tienen puntuaciones menores estadísticamente significativas que los individuos sin psicosis en la Prueba de Stroop. Los pacientes con depresión severa psicótica tienen puntuaciones significativamente inferiores que los de depresión severa, lo que confirma además el hecho de que la depresión severa psicótica es una condición psicótica a la depresión severa no psicótica.

Las condiciones psiquiátricas, como la psicosis, también pueden diagnosticarse y evaluarse mediante la utilización de cualquiera de las pruebas o criterios bien conocidos y aceptados en los campos de psicología o psiquiatría.

Las características (síntomas) de los criterios para el diagnóstico de los trastornos psicóticos, como la depresión severa psicótica, se describen además en DSM-IV, supra. Mientras que el clínico puede utilizar cualquier criterio o medio para evaluar si un individuo es psicótico para la práctica de los procedimientos de la invención, el DSM-IV determina un estándar aceptado de forma general para dicho diagnóstico, determinando categorías y tratando los trastornos psiquiátricos, incluyendo la psicosis. Algunos ejemplos ilustrativos como los criterios utilizados en los procedimientos de la invención se describen más adelante.

La psicosis se caracteriza típicamente como un trastorno mental o condición que causa una distorsión o desorganización grave de la capacidad mental de una persona, de su respuesta afectiva y capacidad para el reconocimiento de la realidad, comunicarse y relacionarse con otros hasta el punto de interferir con su capacidad para solucionar los problemas ordinarios de la vida diaria. En una condición o enfermedad que implica psicosis, pueden presentarse delirios o alucinaciones. El contenido de las visiones o alucinaciones abarca diversos temas depresivos. En la depresión psicótica severa pueden existir características psicóticos de "humores congruentes", incluyendo, por ejemplo, los delirios de sentimiento de culpa, delirios que merecen castigo (por ejemplo, debido a una insuficiencia personal o transgresión moral), delirios nihilísticos (por ejemplo, de destrucción del mundo o personal), delirios somáticos (por ejemplo, tener cáncer), o delirios de poder. Las alucinaciones, cuando se presentan en la depresión psicótica severa son generalmente transitorias y no complicadas y pueden implicar voces que reprenden al paciente por defectos o faltas. Más raramente, el contenido de los delirios o alucinaciones no tiene ninguna relación con temas depresivos. En esta situación estos hechos psicóticos de "humor incongruente" incluyen, por ejemplo, delirios de grandeza.

La psicosis puede incluir el trastorno bipolar I con características psicóticas. La característica esencial de este trastorno es una trayectoria clínica que se caracteriza por la ocurrencia de uno o más episodios maníacos o episodios mixtos. A menudo, los individuos también han padecido uno o más de un episodio depresivo. Además, los episodios no están mejor justificados en el trastorno esquizofrénico ni superimpuestos en la esquizofrenia, trastorno esquizofrénico, trastorno delirante o trastorno psicótico, salvo que se especifique lo contrario (véase DSM-IV, supra, pp. 350-352, 320, 328, 333). En el trastorno bipolar I con características psicóticas, también están presentes los delirios o las alucinaciones, típicamente auditivas. El contenido de los delirios o las alucinaciones tiene generalmente un tema maníaco común. Las características pueden ser psicóticas "de humor congruente", incluyendo por ejemplo los delirios que escuchan la voz de Dios diciendo que la persona tiene una misión especial, o delirios persecutorios. Más raramente, el contenido de los delirios o alucinaciones no tiene una relación aparente con los temas maníacos. En esta situación, estas características psicóticas de "humor incongruente" incluyen las mismas descritas para las características "de humor congruente" de la depresión severa con características psicóticas.

Una condición o enfermedad que implica psicosis también puede incluir un trastorno psicótico breve, en el que pueden estar presentes uno o más de los síntomas siguientes: delirios, alucinaciones, discurso desorganizado (por ejemplo, desajuste o incoherencia) y un comportamiento gravemente desorganizado o catatónico. La duración de un episodio de la alteración es de al menos un día pero inferior a un mes.

La psicosis también puede clasificarse como "trastorno delirante". De acuerdo con el DSM-IV, los criterios diagnósticos para el trastorno delirante incluyen: delirios no estrambóticos de al menos un mes de duración; el criterio A para la esquizofrenia no se alcanza nunca, aparte del impacto de los delirios; el funcionamiento no está alterado de forma marcada; y, el comportamiento no es raro ni estrafalario de forma obvia.

Una condición o enfermedad que implique psicosis puede clasificarse como un "trastorno psicótico compartido". De acuerdo con el DSM-IV, los criterios diagnósticos para el trastorno psicótico compartido incluyen: un delirio en el contexto de una relación estrecha con otra persona que tenga un delirio ya establecido; el delirio es similar en contenido con el de la otra persona que ya padece el delirio; y, la alteración no se justifica mejor por otra enfermedad psicótica (por ejemplo la esquizofrenia) o un trastorno del humor con características psicóticas, y, no es debida a efectos fisiológicos directos de una sustancia o condición médica general.

Una condición o enfermedad que implique psicosis puede clasificarse como un trastorno psicótico "inducido por una sustancia". De acuerdo con los criterios DSM-IV, debe existir la evidencia de la utilización reciente o prolongada de una sustancia, retirada de una sustancia o exposición a una toxina. Alternativamente, una condición o enfermedad que implique una psicosis también puede clasificarse como un "trastorno psicótico debido a una condición médica general". De acuerdo con los criterios DSM-IV, deben existir pruebas que demuestren que la alteración es la consecuencia fisiológica directa de una condición médica general, bien por la historia clínica, el examen físico o los resultados del laboratorio; exista presencia de alucinaciones o delirios importantes; la alteración no se justifique mejor por otro trastorno mental, y, que la alteración no suceda exclusivamente durante el curso del delirio.

Una condición o enfermedad que implique psicosis puede clasificarse como un trastorno psicótico salvo que se especifique lo contrario. De acuerdo con los criterios DSM-IV, esta categoría incluye la sintomatología psicótica (es decir, los delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento altamente desorganizado o catatónico) sobre el que exista una información inadecuada para realizar un diagnóstico específico o sobre el que exista información contradictoria, o trastornos con síntomas psicóticos que no concuerden con los criterios de ningún otro trastorno psicótico específico. Los ejemplos incluyen: la psicosis postparto que no satisface otras categorías del DSM-IV; síntomas psicóticos que se han prolongado durante al menos un mes pero que ya remitieron; alucinaciones auditivas persistentes en ausencia de otras características; delirios no estrafalarios persistentes con períodos de episodios de humor solapantes que han estado presentes durante una parte importante de la alteración delirante; y, situaciones en las que el clínico ha concluido que un trastorno psicótico está presente pero es incapaz de determinar si es primario, debido a una condición médica general o ha sido inducido por una sustancia.

b. Valoración y diagnóstico de la depresión

El componente psicótico de la depresión severa psicótica, que tiene elementos de psicosis y depresión, se mejora por los procedimientos de la invención. Otras condiciones y enfermedad con algunos grados o formas de depresión asociadas con la psicosis también se mejoran por los procedimientos de la invención. Por lo tanto, en la práctica de algunas realizaciones de la invención, el médico debería estar al corriente de los medios para valorar y diagnosticar la depresión. Dichos criterios son bien conocidos en la materia, y a modo ilustrativo se exponen algunos ejemplos más adelante.

El diagnóstico de la depresión puede valorarse mediante la valoración psiquiátrica formal utilizando entrevistas estructuradas como las del SCID (discutido más arriba), así como una cuantificación del grado de los síntomas depresivos, tal como, por ejemplo, la escala de valores de Hamilton para la depresión ("HAM-D") (Hamilton (1962) J. Neurol. Psychiatry 23:56-62, Avery (1979) Am. J. Psychiatry 135:559-562), una escala ampliamente utilizada. La HAM-D se valora en base de una entrevista semiestructurada. El paciente es valorado según los síntomas relacionados con la depresión, incluyendo el retraso psicomotor, el insomnio, el humor y comprensión. Existen diversas formas de depresión con distinta valoración de los síntomas, lo que conduce a cierta confusión. Sin embargo, la valoración combinada se correlaciona altamente con el grado de gravedad de la depresión. La escala de valores es efectiva en la monitorización de un estado depresivo con el tiempo y es útil como un índice de la eficacia de tratamiento. La escala de valoración de Hamilton puede utilizarse con dispositivo de valoración adicional que se centre sobre los cambios afectivos, cognitivos y de humor conocidos por acompañar la depresión severa (Kaplan y col., (1995), supra).

Al igual que con la psicosis, "The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)" también puede utilizarse para diagnosticar o evaluar la eficacia de un tratamiento para la depresión junto con la entrevista semi-estructurada. La BPRS es útil para proporcionar un barómetro crudo de un beneficio global del tratamiento en el paciente, y por tanto es útil en la valoración de los cambios en la condición de un individuo utilizando los procedimientos de la presente invención (Overall (1962) supra, Kaplan (1995), supra). Al igual que con la psicosis, la depresión puede valorarse mediante la evaluación de los cambios cognitivos utilizando cualquier prueba conocida en la materia, tal como se describió por Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375. La prueba denominada "Wallach-Test" valora la memoria de reconocimiento. Las condiciones psiquiátricas, como la depresión, pueden además diagnosticarse y evaluarse utilizando cualquiera de las muchas pruebas o criterios bien conocidos y aceptados en las materias de psicología o psiquiatría.

c. Valoración y diagnóstico del trastorno esquizofrénico

El componente psicótico de los trastornos esquizofrénicos se mejora con los procedimientos de la presente invención. Los criterios diagnósticos para el trastorno esquizofrénico incluye: un período ininterrumpido de enfermedad durante el cual, en algún momento, se presenta un episodio depresivo severo, un episodio maníaco o un episodio mixto concurrente con síntomas que satisfacen los criterios para la esquizofrenia. En el trastorno esquizoafectivo debe existir: un episodio de humor concurrente con los síntomas de fase activa de la esquizofrenia; deben estar presentes síntomas de humor para una porción esencial de la duración total de la alteración; y, delirios o alucinaciones durante al menos dos semanas en ausencia de síntomas de humor predominantes. Por el contrario, los síntomas de humor en la esquizofrenia tienen una duración relativamente corta respecto a la duración total de la alteración, suceden únicamente durante las fases prodrómicas o residuales, o no satisfacen los criterios completos para un episodio de humor. Los criterios diagnósticos para la esquizofrenia incluyen síntomas característicos, disfunción social u ocupacional, y/o persistencia de síntomas. Los criterios de la "esquizofrenia" para el trastorno esquizoafectivo también pueden clasificarse como "trastorno esquizofrénico", el cual se diagnostica si se cumplen los criterios DSM-IV A, D y E de la esquizofrenia. Un episodio de este trastorno dura al menos un mes, pero menos de 6 meses. Véase también: Sharma (1997) Am. J. Psychiatry 154:1019-1021; McElroy (1991) J. Clin Psychiatry 52:411-414.

También puede utilizarse la escala "Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)" después de la entrevista semi-estructurada con el paciente para evaluar la esquizofrenia y diferenciarla del trastorno esquizofréniforme (SD) y de la psicosis asociada SD, tal como se trata por los procedimientos de la presente invención (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra). Puede utilizarse para consultar los cambios de la condición después del tratamiento y mejora cuando se utilizan los procedimientos de la invención (Kaplan (1995), supra).

d. Diagnóstico y valoración de la psicosis relacionada con la enfermedad de Alzheimer

La psicosis asociada con la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer se mejoran con los procedimientos de la presente invención. Los cambios del comportamiento son comunes en la enfermedad de Alzheimer e incluyen la psicosis, la agitación, la depresión, la ansiedad, las alteraciones de la personalidad y los cambios neurovegetativos. Véase, Engelborghs (1997) Acta Neurol Belg. 97:67-84; Cummings (1996) Neurology 47:876-883; Samson (1996) Eur. Neurol. 36:103-106.

Los criterios para valorar y diagnosticar la psicosis asociados con la enfermedad de Alzheimer son los mismos que los utilizados para la psicosis, tal como se describieron en la Sección 3.a, de más arriba.

e. Diagnóstico y valoración de la psicosis relacionada con fármacos

La psicosis asociada con el abuso de sustancias o la psicosis como un efecto secundario de medicación se consiguen tratar y mejorar por los procedimientos de la invención. Por ejemplo, la psicosis se asocia con el abuso y la adicción de cocaína. Por tanto, los antagonistas de GR de la presente invención, como la mifepristona, pueden utilizarse como un tratamiento para la psicosis inducida por cocaína. En otra realización, los procedimientos de la invención pueden tratar la psicosis crónica inducida por cannabis, véase Longhurst (1997) Aust. N. Z. J Psychiatry 31:304-305. Véase también Evans (1997) "Drug induced psychosis with doxazosin, "BMJ 314:1869; (1996)"Chloroquines-induced recurrent psychosis", Indian J. Med. Sci. 50:302-304; Scurlock (1996) "Another case of nicotine psychosis" Addiction 91:1388; Cohen (1996) "Substance-induced psychosis", Br. J. Psychiatry 168:651-652; Popli (1997) "Sertraline and psychotic symptoms: a case series, "Ann. Clin. P sychiatry 9:15-17; Schreiber (1997) "Metronidazole-induced psychotic disorder", A, J. Psychiatry 154:1170-1171.

Los criterios para valorar y diagnosticar la psicosis asociada con el abuso de fármacos y la drogadicción son los mismos que los utilizados para la psicosis, tal como se describe en la Sección 3.a, anterior.

f. Otras condiciones asociadas con la psicosis

Los antagonistas de GR anti-psicóticos y los procedimientos de la presente invención pueden ser efectivos en el tratamiento de pacientes psicóticos agresivos, niños con desórdenes de conducta, y pacientes con retraso mental. Véase Fava (1997) Psychiatr. Clin. North. Am. 20:427-451. En otra realización, los procedimientos de la invención pueden utilizarse conjuntamente en el tratamiento de pacientes con SIDA y con trastornos psiquiátricos, como la psicosis secundaria a la infección por SIDA es frecuente (véase Susser (1997) Am. J. Psychiatry 154:864-866; Schiff (1997) N. Engl. J. Med. 336:1190). En otra realización, los procedimientos de la invención pueden utilizarse para tratar la psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson. Muchos pacientes con Parkinson y demencia experimentan psicosis y síntomas psicóticos. En la enfermedad de Parkinson, la demencia está asociada con problemas graves de comportamiento, cognitivos y funcionales (Naimark (1996) "Psychotic symptoms in Parkinson's disease patients with dementia". J. Am. Geriatr. Soc. 44:296-299. Los medios para diagnosticar estas condiciones son bien conocidos en la materia y se describen en estas referencias y otros textos relevantes.

4. Tratamiento de las condiciones y enfermedades asociadas con la psicosis mediante la utilización de antagonistas del receptor de los glucocorticoides

Los antiglucocorticoides, como la mifepristona, se formulan como sustancias farmacéuticas a utilizar en los procedimientos de la presente invención. Cualquier composición o compuesto que pueda bloquear una respuesta biológica asociada con la unión del cortisol o un análogo del cortisol con un GR puede utilizarse como un compuesto farmacéutico en la invención. Los medios rutinarios para determinar los regimenes y las formulaciones de los fármacos antagonistas de GR para poner en práctica los procedimientos de la presente invención son bien conocidos en la literatura científica y de patentes, y en los ejemplos se muestran a modo ilustrativo algunos de ellos más adelante.

a. Antagonistas del receptor de glucocorticoides como composiciones farmacéuticas

Los antagonistas de GR utilizados en los procedimientos de la presente invención pueden administrarse por vía parenteral, tópica, u oral, o mediante administración local, como por aerosol o transdérmica. Los procedimientos de la presente invención proporcionan tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. Los antagonistas de GR como las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en diversas formas de unidades de dosificación dependiendo de la condición o enfermedad y del grado de psicosis, la condición médica general de cada paciente, el procedimiento preferido resultante de la administración y otros. Los detalles de las técnicas para la formulación y la administración se describen en la literatura científica y de patentes, véase, por ejemplo, la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Maack Publishing Co, Easton PA).

Las formulaciones farmacéuticas antagonistas de GR pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la materia para la fabricación de sustancias farmacéuticas. Tales fármacos pueden contener agentes edulcorantes, sazonantes, colorantes y conservantes. Cualquier formulación antagonista de GR puede mezclarse con excipientes aceptables farmacéuticamente y no tóxicos que sean adecuados para la fabricación.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral pueden formularse utilizando vehículos aceptables farmacéuticamente bien conocidos en la materia en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Dichos vehículos permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosificación unitarias como tabletas, píldoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, pasta en suspensión, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por el paciente. Las preparaciones farmacéuticas para utilización oral pueden obtenerse mediante combinación de compuestos antagonistas de GR con un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener los núcleos de las tabletas o grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidratos o proteínas incluyen, pero no se limitan a los azúcares, incluyendo la lactosa, sacarosa, el manitol o el sorbitol; el almidón de maíz, trigo, arroz, patatas u otras plantes; la celulosa como la metil celulosa, la hidroxipropilmetil-celulosa, o el sodio carboximetilcelulosa; y las gomas incluyendo la arábiga y la de tragacanto; así como las proteínas como la gelatina y el colágeno. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes o solubilizantes, como los polímeros tales como el polivinil pirrolidona, el agar, el ácido algínico o una sal del mismo como el alginato sódico.

Los núcleos de las grageas se suministran con recubrimientos adecuados tales como soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener también goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilén glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad de compuesto activo (es decir, la dosis). Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden usarse por vía oral, usando, por ejemplo, cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas y hechas de gelatina con un recubrimiento como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener antagonistas de GR mezclados con un relleno o aglutinante como lactosa o almidón, lubricantes como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos antagonistas de GR pueden disolverse o resuspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilén glicol líquido con o sin estabilizantes.

Las suspensiones acuosas de la invención contienen un antagonista de GR junto con una mezcla con excipientes idóneos para la fabricación de suspensiones acuosas. Entre dichos excipientes se incluyen un agente de antisedimentación, tal como la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el alginato sódico, el polivinilpirrolidona, la goma de tragacanto y la goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como los fosfátidos de origen natural (por ejemplo, la lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, el estearato de polioxietileno), un producto de condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, el oxicetanol de heptadecaetileno), un producto de condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitol), o un producto de condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitano). La solución acuosa también puede contener uno o más conservantes, tales como el etil o el n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como la sacarosa, el aspartamo o la sacarina. Las formulaciones deben ajustarse por su osmolaridad.

Las suspensiones oleosas deben ser formuladas mediante la suspensión de un antagonista de GR en un aceite vegetal, tal como el aceite de cacahuete, de oliva, de sésamo, o de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como la cera de abejas, la parafina dura o el alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas formulaciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Como ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, véase Minto (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102.

Los polvos y gránulos dispersables de la invención y adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua pueden formularse a partir de un antagonista de GR junto con un agente dispersante, antisedimentante y/o humectante, y uno o más conservantes. Ejemplos de dispersantes o humectantes y antisedimentantes adecuados incluyen los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como el aceite de oliva o de cacahuete, un aceite mineral, tal como la parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Entre los agentes emulsionantes adecuados se incluyen las gomas de origen natural, como la goma de acacia y la goma de tragacanto, los fosfátidos de origen natural como la lecitina de soja, los ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como el monooleato de sorbitán, y los productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de polioxietileno sorbitano. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y aromatizantes. Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, como el glicerol, el sorbitol o la sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un agente emoliente, conservante, aromatizante o colorante.

Las formulaciones farmacéuticas del antagonista de GR de la presente invención pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, tales como suspensiones inyectables estériles acuosas u oleosas. Esta suspensión puede formularse según lo conocido en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y antisedimentantes adecuados, los cuales han sido mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico adecuado para la vía parenteral como una solución de 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes adecuados puede emplearse agua y solución de Ringer, un cloruro sódico isotónico. Además pueden emplearse convencionalmente como medios disolventes o antisedimentantes, aceites fijos estériles. Para este propósito puede usarse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oléico pueden asimismo usarse en la preparación de inyectables.

Los antagonistas de GR de esta invención pueden administrarse también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones pueden prepararse mezclando el fármaco con excipientes adecuados no irritantes, sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a las temperaturas rectales y por tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son la manteca de coco y el polietilén glicol.

También pueden administrarse por vía intranasal, intraocular, intravaginal e intrarectal, incluyendo supositorios, insuflación, formulaciones de polvos y aerosoles (para ejemplos de inhaladores de esteroides véase Rohatagi (1995) J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa (1995) Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111).

Los productos de la presente invención que se administran preferentemente por vía tópica pueden administrarse como bastones aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, tinturas, polvos y aerosoles. Los antagonistas de GR de la invención, tales como la mifepristona, pueden liberarse por vía transdérmica o mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco (mifepristona) y lo liberan de forma lenta subcutáneamente (véase Rao (1995) HJ. Biomater. Sci. Polym. Ed.7:623-645; para formulaciones en gel biodegradables e inyectables véase Gao (1995)Pharm. Res. 12:857-863 (1995); para el uso de microesferas para administración oral, véase Eyles (1997) J. Pharm. Pharmacol.49:669-674). Tanto la vía transdérmica como la intradérmica permite la liberación constante durante semanas o meses.

Las formulaciones farmacéuticas del antagonista de GR de la invención pueden proporcionarse como una sal y pueden estar formadas con muchos ácidos, incluyendo, pero sin limitarse al, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que son las correspondientes formas de bases libres. En otros casos, la preparación preferente puede ser un polvo liofilizado en histidina 1mM-50mM, 0,1%-2% de sacarosa, 2%-7% de manitol a un intervalo de pH de entre 4,5 a 5,5, que se combina con tampón antes de usarse.

En otra realización, las formulaciones del antagonista de GR de la invención son útiles para la administración parenteral, tal como al administración intravenosa o la administración en una cavidad del cuerpo o en el lumen de un órgano. Las formulaciones para la administración comprenderán comúnmente una solución de mifepristona disuelta en un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferentemente un vehículo acuoso. Puede usarse una variedad de vehículos acuosos, por ejemplo, tampón salino y similar. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante técnicas convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según sea necesario aproximarse a las condiciones fisiológicas, tal como agentes tamponantes para ajustar el pH, agentes para ajustar la toxicidad, y similares, por ejemplo, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, lactato sódico y similares. La concentración del antagonista de GR en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará en primer lugar atendiendo a los volúmenes de fluido, viscosidad, peso corporal y similar en concordancia con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente.

En otra realización, las formulaciones del antagonista de GR de la invención pueden liberarse mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o son endocitados, por ejemplo, mediante el uso de ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se une a receptores proteicos de la superficie de la membrana, dando como resultado la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular si la superficie del liposoma transporta ligandos específicos para células diana, o por el contrario están dirigidos preferentemente a un órgano específico, es posible focalizar la liberación del antagonista de GR en las células diana in vivo. Véase Al-Muhammed (1996) J. Microencapsul. 13:293-306; Ostro (1989) Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587.

b. Determinación de los regimenes de dosificación para los antagonistas del receptor de glucocorticoides

Los métodos de la presente invención mejoran la psicosis, es decir, previenen, atrasan el comienzo de, disminuyen la frecuencia de, reducen la severidad de o curan una psicosis y/o sus complicaciones. La cantidad adecuada del antagonista de GR para lograrlo se define como la "dosis terapéuticamente efectiva". El programa de dosificación y las cantidades efectivas para este uso, es decir, el "régimen de dosis" dependerá de una variedad de factores, incluyendo el estadio de la enfermedad o condición, el estado de salud general del paciente, el estado físico del paciente, la edad y similar. Para calcular el régimen de dosificación de un paciente, se tiene en consideración la vía de administración.

El régimen de dosificación también debe tener en consideración la farmacocinética, es decir, la tasa de absorción del antagonista de GR, la biodisponibilidad, el metabolismo, el aclaramiento, y similar (véase, por ejemplo, Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341;Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995)Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; el último Remington's supra). En un estudio, menos del 0,5% de la dosis diaria de mifepristona se excretó en la orina; el fármaco se unió extensamente a la albúmina circulante (véase Kawai (1989) supra).

El estado de la materia permite al clínico determinar el régimen de dosificación para cada paciente individualmente, el antagonista de GR y la enfermedad o condición a tratar. Como ejemplo ilustrativo, las directrices proporcionadas a continuación para la mifepristona pueden usarse como orientación para determinar el régimen de dosificación, es decir, el programa de dosis y los niveles de dosificación, de cualquier antagonista de GR administrado en el ejercicio de los procedimientos de la invención.

Pueden realizarse una o múltiples administraciones de formulaciones de mifepristona, dependiendo de la dosis y la frecuencia requeridas y toleradas por el paciente. Las formulaciones deberían proporcionar suficiente cantidad de mifepristona para mejorar efectivamente la psicosis. Por tanto, una formulación farmacéutica típica para la administración oral de mifepristona estará alrededor de 8 a 20 mg/kg de peso corporal por paciente y día. Pueden utilizarse dosis de alrededor de 2 mg a de 30 mg por Kg de peso corporal por paciente y día, en particular el fármaco se administra en una zona anatómicamente aislada, como el espacio del fluido cerebroespinal (CSF), en contraste con la administración oral, en la corriente sanguínea, en una cavidad corporal o en el lumen de un órgano. En la administración tópica, son posibles dosis esencialmente más altas. Los procedimientos actuales para la preparación de formulaciones de antagonistas de GR administrables por vía parenteral serán conocidos por los expertos en la materia y se describen con mayor detalle en publicaciones como Remington's Pharmaceutical Science, 15^{th} ed., Maack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980). En una realización preferente de la invención, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de la psicosis a través de la administración de mifepristona en una cantidad diaria de alrededor de 8 a 12 mg por kilogramo de peso corporal y día. Usando esta dosificación, la administración puede continuar durante un periodo de alrededor de cuatro días. Alternativamente, en otra realización, la mifepristona se administra en una cantidad diaria de alrededor de 600 mg y día. Véase también Nieman, En "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, y col., eds., De Gruyter, New York (1987).

Después de que una formulación farmacéutica que comprenda un antagonista GR de la invención se haya formulado en un vehículo adecuado, ésta puede colocarse en un envase apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una condición indicada. Para la administración de antagonistas de GR, dicho etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones acerca de la cantidad, la frecuencia y el método de administración. En una realización, la invención proporciona un equipo para mejorar la psicosis en un humano lo que incluye un antagonista del receptor de glucocorticoides y material de instrucciones enseñando las indicaciones, dosificación y la pauta de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides. Si la mifepristona es el antagonista utilizado, el material de instrucciones indica que el antagonista de GR puede usarse en una cantidad diaria de alrededor de 8 a 12 mg por kilogramo de peso corporal por día, y, la administración del antagonista del receptor de glucocorticoides continuar por un periodo de alrededor de 4 días.

Ejemplos

Ejemplo 1

Tratamiento de una depresión severa psicótica con mifepristona

Los siguientes ejemplos detallan estudios en los que se demuestra que los compuestos utilizados en la presente invención son un tratamiento efectivo para la psicosis.

Antecedentes del Estudio

Este estudio demuestra que un antagonista del receptor de glucocorticoides, la mifepristona, administrado en dosis de aproximadamente 10 mg por Kg por día durante un período de tratamiento relativamente corto es un tratamiento efectivo para la depresión severa psicótica. La estrategia básica fue demostrar que una dosis alta de mifepristona, en el intervalo de 600 mg por día durante un período de tratamiento relativamente corto de unos cuatro días, era un tratamiento efectivo para la depresión severa psicótica. El estudio requirió una estancia hospitalaria de 9 días bajo estrecha vigilancia.

Selección de pacientes

Los individuos incluidos en este estudio fueron diagnosticados como depresivos psicóticos utilizando el criterio expuesto por el DSM-IV, tal como se describió anteriormente. Todos tienen entre 18 y 75 años de edad. A parte de una hipercortisolemia, no mostraron graves problemas médicos. No presentaron signos del síndrome de Cushing. No se incluyeron en el estudio niños ni mujeres potencialmente embarazadas. Se excluyeron del estudio los individuos que admitieron haber utilizado drogas ilícitas dentro del mes previo a la admisión para el estudio. Los individuos que admitieron beber más de dos onzas de alcohol diarios también se excluyeron del estudio. No se tomó medicación anti-psicótica los 3 días anteriores a entrar en el estudio. Aunque el consumo de antidepresivos concurrentes no fue un criterio usado para excluir a nadie del estudio, ningún individuo inició un tratamiento antidepresivo mientras participó en el estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito de un protocolo aprobado por el Comité de Asuntos Humanos del Stanford University Medical Center.

A todos los participantes se les clasificó según la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D, Hamilton (1962) J. Neurosl. Psychiatry, supra, tal como se indicó anteriormente) y la Entrevista Clínica Estructurada para la prueba de alteraciones del humor de DSM-IV, Eje I (tal como se describió anteriormente). Sólo los individuos con una puntuación superior a 21 en la prueba de HAM-D continuaron en el estudio (una puntuación de HAM-D > 21 indica depresión de moderada a grave). La puntuación de la escala de HAM-D también se asignó tras la administración de mifepristona, tal como se describe más adelante.

En base a estos criterios, se seleccionaron dieciséis (16) individuos con depresión severa psicótica.

Cuantificación de los niveles de cortisol en sangre

Para determinar los niveles de cortisol en sangre, se utilizó el equipo "Double Antibody Cortisol kit^{TM}" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA). Esta prueba es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con I^{125} compite con el cortisol de una muestra clínica por los sitios del anticuerpo. El ensayo realizó esencialmente según las instrucciones del fabricante usando los reactivos suministrados por el fabricante.

En resumen, se recogió sangre por venipunción y se separó el suero de las células. Las muestras se guardaron a 2-8ºC hasta siete días, o hasta un mes congeladas a -20ºC. Antes del ensayo, las muestras se atemperaron a temperatura ambiente (15-28ºC), mediante agitación suave o inversión. Se prepararon 16 tubos por duplicado con 25 microlitros de suero por tubo. Las concentraciones de cortisol se calcularon a partir de los tubos preparados para la calibración. Las cuentas netas, equivalen a la media de CPM menos la media de CPM inespecíficos. Las concentraciones de cortisol para las muestras desconocidas se estimaron por interpolación a partir de la curva de calibración (Dudley, y col., (1985) Clin. Chem. 31:1264-1271).

Valoración de la mejora de la psicosis

La evaluación psiquiátrica formal, incluyendo la puntuación de la clasificación de HAM-D (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra, descrita anteriormente), la clasificación del Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra, descrito anteriormente) y la evaluación de la Clinical Global Impression (GAF)(DSM-IV, supra, páginas 30 a 31; Kaplan, ed. (1995), supra) se llevó a cabo en los días uno, tres, cinco, siete y nueve del estudio a las 10:00 AM (a 1000 horas). Una prueba de memorización de un párrafo (véase más adelante) se aplicó a las 11:30 (a 1130 horas) en los días uno, cinco y nueve. Los niveles de cortisol se cuantificaron de forma seriada cada media hora desde las 1:30 a las 4:00 PM (1300 a 1600 horas) en los días uno, cinco y nueve. Los niveles de ACTH y HVA en plasma se cuantificaron de manera seriada cada hora entre las 1300 y 1600 en los días uno, cinco y nueve. Diariamente se realizaron estudios biológicos y hematológicos de rutina, en particular para determinar la existencia de evidencias de insuficiencia adrenal relativa, es decir, hipoglicemia, eosinofilia.

Una de las maneras de analizar/cuantificar la mejora, o de mejorar la psicosis en el estudio fue la prueba de reconocimiento de Wallach, "Wallach Recognition Test", (una prueba de memorización de un párrafo). Los individuos evaluados de nuevo con un diagnóstico inicial de depresión mayor psicótica, diagnosticados tal como se describió anteriormente, recibieron una tarea de reconocimiento adaptada a partir de la prueba de Wallach (1980) supra. Los sujetos escucharon una grabación de una lista de dieciséis palabras presentadas a una velocidad de una palabra cada diez segundos. Los sujetos repiten cada una de las dieciséis palabras y se les pide que piensen en lo que las palabras significan para ellos. Tras la presentación de la lista, el sujeto se dedica a una tarea de distracción motora. El sujeto entonces escucha una lista de cincuenta palabras que contiene las dieciséis palabras diana originales más treinta y cuatro palabras de distracción de fondo. Al sujeto se le solicita que distinga entre las palabras diana y las de distracción.

Régimen de dosificación y administración de Mifepristona

Se incluyeron en el estudio dieciséis pacientes de nueva admisión con diagnóstico admitido de depresión mayor psicótica, confirmada por dos psiquiatras. Cada paciente cumplió con todos los criterios descritos anteriormente. Los sujetos recibieron: 600 miligramos de mifepristona por día por vía oral, en una sola dosis, durante cuatro días, seguido por cuatro días de placebo; o cuatro días de placebo seguido por el mismo régimen y dosis de mifepristona (los pacientes sirven como su propio control en este estudio "cruzado"). En los pacientes a quienes se administra mifepristona, se les da 3 comprimidos de doscientos miligramos por día durante cuatro días. Los comprimidos de mifepristona (RU486) son suministrados por The Population Council and Roussell Uclaf, Hoechst Marion Roussel USA, Kansas City, MO. Los comprimidos son fabricados por Shanghai HuanLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai, China (actualmente la única fuente comercial de RU486).

Tanto los pacientes como los investigadores son "ciegos" respecto a qué compuesto (mifepristona o placebo) recibieron los pacientes.

Resultados

El protocolo se completó en tres pacientes. En tanto en cuanto el estudio es un estudio de placebo-control a doble ciego, y así ha continuado hasta la fecha, se pueden hacer dos observaciones preliminares. La primera, que cada sujeto que recibió mifepristona, tal y como se describió anteriormente, mostró una mejora significativa en su condición psiquiátrica. Segundo, no se han descrito efectos adversos subjetivamente por parte del paciente u objetivamente observados por los evaluadores o por el personal.

Cuando se usó la prueba de reconocimiento de Wallach para determinar el grado de mejoría de la psicosis en los sujetos de estudio, todos los individuos que recibieron mifepristona mostraron una mejora de su psicosis. De promedio, el número de veces que los sujetos de estudio percibieron palabras de distracción como palabras que realmente habían oído anteriormente (en la grabación de prueba) disminuyó entre un 25 y un 100% tras el tratamiento.

De promedio la puntuación de HAM-D disminuyó desde aproximadamente 26 a 13,5. La puntuación del Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) disminuyó desde aproximadamente 40,5 a 29,5.

La puntuación de la Clinical Global Impression (clasificación CGI, basada en una evaluación GAF, tal como se describió anteriormente, véase DSM-IV, supra, páginas 30 a 31; Kaplan, ed. (1995) decayó aproximadamente de 5 (lo que indica "marcadamente depresivo") a alrededor de 3 ("medianamente depresivo"). Como se indicó anteriormente, la clasificación GAF es particularmente útil para seguir el progreso clínico de los individuos en términos globales usando una única medida.

Estos resultados demuestran que una dosis alta de mifepristona, en el intervalo de 600 mg por día, durante un período de tiempo relativamente corto -alrededor de cuatro días- es un tratamiento efectivo y seguro para la depresión severa psicótica.

Claims (19)

1. \global\parskip0.950000\baselineskip

   1. Utilización de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la elaboración de un medicamento para mejorar la psicosis asociada con la depresión severa psicótica, a condición de que el tratamiento no se realice en un paciente que padezca el síndrome de Cushing.
2. 2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos un grupo que contenga un fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo.
3. 3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el grupo que contiene el fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo es un grupo dimetilaminofenilo.
4. 4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides incluye la mifepristona.
5. 5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona de entre el grupo que consiste en RU009 y RU044.
6. 6. Utilización de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día.
7. 7. Utilización de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 12 mg por kilogramo de peso corporal por día.
8. 8. Utilización de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoide se administra durante aproximadamente cuatro días.
9. 9. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 600 mg por día.
10. 10. Utilización de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra una vez al día.
11. 11. Utilización de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se administra por vía oral.
12. 12. Utilización de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor glucocorticoide se administra por vía transdérmica.
13. 13. Utilización de la mifepristona para la elaboración de un medicamento para mejorar la psicosis asociada a la depresión severa psicótica; dicha utilización comprende la administración de una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 12 mg por kilogramo de peso corporal por día, en donde la administración continua durante un periodo aproximado de cuatro días.
14. 14. Equipo para la mejora de la psicosis asociada con la depresión severa psicótica en un humano, donde dicho equipo comprende:

    un antagonista del receptor de glucocorticoides; y, material de instrucciones que indique las indicaciones, dosis y patrón de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides.

15. 15. Equipo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el material de instrucciones indica que la administración del antagonista del receptor de glucocorticoides puede administrarse en una cantidad diaria de aproximadamente 8 a 12 mg por kilogramo de peso corporal por día.
16. 16. Equipo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el material de instrucciones indica que la administración del antagonista del receptor de glucocorticoides continúe por un período de aproximadamente cuatro días.
17. 17. Equipo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la psicosis es un componente de la depresión severa psicótica y el material de instrucciones indica que el antagonista del receptor de glucocorticoides puede utilizarse para el tratamiento de la depresión severa psicótica.
18. 18. Equipo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides es la mifepristona.
19. 19. Equipo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mifepristona se halla en forma de comprimidos.