ES2326364T3 - Metodos para el tratamiento de trastornos de estres usando antagonistas especificos de receptores de glucocorticoides. - Google Patents
Metodos para el tratamiento de trastornos de estres usando antagonistas especificos de receptores de glucocorticoides. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la fabricación de un medicamento para mejorar en un paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo o trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s) marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.
Description
Métodos para el tratamiento de trastornos de
estrés usando antagonistas específicos de receptores de
glucocorticoides.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 60/278.523, presentada
el 23 de marzo de 2001.
Esta invención se refiere en general al campo de
la psiquiatría. En particular, esta invención se refiere al
descubrimiento de que los agentes que inhiben la unión del cortisol
al receptor de glucocorticoides se pueden usar en el tratamiento de
los trastornos relacionados con el estrés.
Los trastornos de estrés son enfermedades
psiquiátricas inducidas ambientalmente. La exposición a uno o más
sucesos estresantes traumáticos puede conducir a periodos agudos o
prolongados en los que la víctima experimenta síntomas disociativos
y reexperimenta el suceso traumático. En algunos individuos, la
exposición a agentes estresantes traumáticos puede inducir incluso
episodios breves de disfunción y desorganización mental tan graves
como para clasificarlos como psicóticos. Aunque se ha demostrado que
los fármacos antidepresivos tales como los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina, los antidepresivos tricíclicos y
los inhibidores de la monoamina oxidasa son prometedores en los
ensayos contra el trastorno de estrés postraumático, actualmente no
hay disponible una farmacoterapia generalmente eficaz contra los
trastornos de estrés en general o en poblaciones mixtas de
pacientes. Véase Marshall y Pierce, Harvard Rev Psychiatry
7:247-55 (2000).
El cortisol, que se secreta en respuesta a ACTH
(corticotropina), muestra una variación circadiana, y además es un
elemento importante en la respuesta a muchos sucesos de estrés
físico y psicológico. Se ha propuesto que, con la edad, el sistema
regulador del cortisol se hace hiperactivo en ciertos individuos, lo
que da como resultado hipercortisolemia. También se ha postulado
que los niveles elevados de cortisol son neurotóxicos,
especialmente en el hipocampo, una estructura cerebral que se cree
que es fundamental para el procesamiento y el almacenamiento
temporal de información compleja y la memoria (véase, p. ej.,
Sapolsky et al., Ann. NY Acad. Sci.
746:294-304, 1994; Silva, Annu. Rev. Genet.
31:527-546, 1997; de Leon et al., J. Clin.
Endocrinol & Metab. 82:3251, 1997; Maeda et al.,
anteriormente mencionado).
Los niveles elevados persistentes de cortisol
circulante están asociados a la pérdida de volumen del hipocampo.
Véase Starkman et al., Biol Psychiatry
32:756-764, 1992. Además, el tratamiento quirúrgico
de las glándulas suprarrenales para reducir la secreción excesiva
de cortisol puede invertir la atrofia hipocámpica provocada por los
niveles elevados de cortisol. Véase Starkman et al., Biol
Psychiatry 46:1595-602, 1999. La atrofia
hipocámpica también es una característica del trastorno de estrés
postraumático, y existen indicios que sugieren que los niveles
elevados de glucocorticoides asociados a los trastornos de estrés
contribuyen a la pérdida de volumen hipocámpico. Véase Sapolsky,
Arch Gen Psychiatry 57:925-935 (2000).
A pesar de la asociación entre el estrés y la
secreción de cortisol, se han acumulado indicios de que muchos
pacientes que padecen trastornos de estrés persistente tienen
niveles disminuidos de cortisol, en vez de tener niveles elevados.
Véase Heim et al., Psychoneuroendocrinology
25:1-25 (2000). El hipocortisolismo en los
pacientes de trastornos de estrés se puede conciliar con los niveles
elevados de cortisol provocados por el estrés agudo suponiendo que
los trastornos de estrés persistente representan un estado
persistente de hipersensibilidad al cortisol. Es decir, la
exposición a agentes estresantes agudos puede desencadenar
mecanismos de autorregulación negativos que finalmente conducen a
una secreción disminuida de cortisol. Los niveles persistentemente
bajos de cortisol pueden dejar el eje
hipotalámico-adenohipofisario-suprarrenal
"sensibilizado" para responder incluso a elevaciones menores
de los niveles de glucocorticoides circulantes. Como resultado, los
agentes estresantes menores, que dan como resultado pequeñas
elevaciones de los niveles de glucocorticoides, pueden provocar
respuestas traumáticas en pacientes que padecen trastornos de
estrés persistente. Véase Yehuda, J Clin Psychiatry 61 Supl.
7(5): 14-21 (2000).
El documento
EP-A-1157695 (Pfizer), que no se
publicó hasta después de la fecha de prioridad de la presente
invención, se refiere a un método para tratar la obesidad mediante
el uso de un ligando del receptor de neurotensina. Se dice que el
ligando del receptor de neurotensina se puede usar en combinación
con un antagonista del receptor de glucocorticoides en el
tratamiento de enfermedades asociadas a un exceso o una deficiencia
de glucocorticoides en el organismo. Se menciona el síndrome de
estrés postraumático en una larga lista de enfermedades.
Van der Lely et al. (1991) Annals of
Internal Medicine 114(2), 143-144, describe
la reducción rápida de la psicosis aguda en el síndrome de Cushing
con el antagonista del receptor de cortisol mifepristona.
El documento WO 91/17779, que nombra a Alan
Schatzberg y Joseph Belanoff como inventores, describe métodos para
el tratamiento de la psicosis asociada a la disfunción relacionada
con los glucocorticoides.
El documento WO 00/54766 (The Horticulture and
Food Research Institute of New Zealand) describe la reducción del
estrés en animales por medio del uso de agentes
anti-estresantes.
No han existido pruebas antes de esta invención,
sin embargo, de que un antagonista del receptor de glucocorticoides
pueda ser un tratamiento eficaz para los trastornos de estrés,
especialmente en pacientes que tienen niveles de cortisol que están
dentro del intervalo normal. Muchas de las acciones del cortisol
están mediadas por la unión al receptor de tipo I
(mineralocorticoide), que se ocupa de forma preferente, respecto del
receptor de tipo II (glucocorticoide), a los niveles fisiológicos
de cortisol. A medida que se incrementan los niveles de cortisol,
se ocupan y se activan más receptores de glucocorticoides. Debido a
que el cortisol desempeña un papel esencial en el metabolismo, la
inhibición de todas las actividades mediadas por el cortisol, no
obstante, sería mortal. Por lo tanto, son de uso particular en esta
invención los antagonistas que evitan específicamente las funciones
de los receptores de glucocorticoides, pero que no antagonizan las
funciones de los receptores de mineralocorticoides. La mifepristona
y los antagonistas similares son ejemplos de esta categoría de
antagonistas de receptores.
Se ha indicado que la mifepristona es eficaz
para inhibir algunos de los cambios electrofisiológicos asociados a
la edad en el hipocampo de rata (Talmi et al., Neurobiol. of
Aging 17: 9-14, 1996), y también para
proporcionar protección contra la muerte de células neuronales
inducida por el estrés oxidativo en el hipocampo de rata (Behl
et al., European J. of Neurosci. 9: 912-920,
1997). No ha habido estudios, sin embargo, que hayan demostrado que
la mifepristona pueda prevenir o invertir la pérdida o atrofia del
hipocampo asociada a los trastornos de estrés.
El presente inventor ha determinado que los
antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como
mifepristona son agentes eficaces para el tratamiento específico de
los trastornos de estrés en pacientes con niveles normales o
disminuidos de cortisol. La presente invención satisface la
necesidad de un tratamiento eficaz para los trastornos de estrés al
proporcionar la administración de antagonistas del receptor de
glucocorticoides para tratar a pacientes diagnosticados con
trastornos de estrés.
La invención proporciona una manera de mejorar
los síntomas de un trastorno de estrés en un paciente que tiene
niveles normales o disminuidos de cortisol. La invención proporciona
el uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides para la
fabricación de un medicamento para mejorar en un paciente los
síntomas de un trastorno de estrés, en el que el trastorno de
estrés es un trastorno de estrés postraumático en un paciente con un
nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo o trastorno
psicótico breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra
parte tratamiento con un antagonista del receptor de
glucocorticoides.
En una realización de la invención, el
tratamiento del trastorno de estrés usa un antagonista del receptor
de glucocorticoides que comprende un esqueleto esteroideo con al
menos un resto que contiene fenilo en la posición
11-\beta del esqueleto esteroideo. El resto que
contiene fenilo en la posición 11-\beta del
esqueleto esteroideo puede ser un resto de dimetilaminofenilo. En
las realizaciones alternativas, el antagonista del receptor de
glucocorticoides comprende mifepristona, o el antagonista del
receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en
RU009 y RU044.
En otras realizaciones, el antagonista del
receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria
de entre alrededor de 0,5 a alrededor de 20 mg por kilogramo de peso
corporal por día; entre alrededor de 1 a alrededor de 10 mg por
kilogramo de peso corporal por día; o entre alrededor de 1 a
alrededor de 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. La
administración puede ser una vez al día. En las realizaciones
alternativas, el modo de administración del antagonista del
receptor de glucocorticoides es oral, o mediante una aplicación
transdérmica, mediante una suspensión nebulizada, o mediante un
pulverizador de aerosoles.
La invención también proporciona una manera de
prevenir, retrasar o disminuir la aparición de los síntomas de un
trastorno de estrés en un paciente expuesto a un agente estresante
traumático, pero que todavía no ha desarrollado los síntomas
característicos de un trastorno de estrés. Se administra una
cantidad eficaz de un antagonista del receptor de glucocorticoides
al paciente dentro de 30 días tras la exposición a un agente
estresante traumático.
La descripción proporciona también un equipo
para el tratamiento de un trastorno de estrés en un humano, y el
equipo comprende un antagonista del receptor de glucocorticoides; e
instrucciones que enseñan las indicaciones, la posología y el
calendario de administración del antagonista del receptor de
glucocorticoides. Las instrucciones pueden indicar que el
antagonista del receptor de glucocorticoides se puede administrar en
una cantidad diaria de alrededor de 0,5 a alrededor de 20 mg por
kilogramo de peso corporal por día, de alrededor de 1 a alrededor
de 10 mg por kilogramo de peso corporal por día, o alrededor de 1 a
alrededor de 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. Las
instrucciones pueden indicar que el cortisol contribuye a los
síntomas inducidos por el estrés en pacientes con trastornos de
estrés, y que se puede usar el antagonista del receptor de
glucocorticoides para tratar los trastornos de estrés. El
antagonista del receptor de glucocorticoides del equipo es, por
ejemplo, mifepristona. La mifepristona puede estar en forma de
comprimidos.
Se lleva a cabo una comprensión adicional de la
naturaleza y las ventajas de la presente invención con referencia a
las partes restantes de la memoria descriptiva y las
reivindicaciones.
El término "tratar" se refiere a cualquier
indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión,
patología o enfermedad, que incluye cualquier parámetro objetivo o
subjetivo tal como reducción; remisión; disminución de los
síntomas, o hacer que la lesión, patología o enfermedad sea más
tolerable para el paciente; frenar la velocidad de degeneración o
de declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos
debilitante; mejorar el bienestar físico o mental de un paciente.
El tratamiento o la mejora de los síntomas se pueden basar en
parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de un
examen físico, exámenes neuropsiquiátricos, y/o un estudio
psiquiátrico. Por ejemplo, los métodos de la invención tratan
satisfactoriamente los trastornos de estrés de un paciente
disminuyendo la incidencia de los síntomas disociativos, la
reexperimentación de los sucesos traumáticos, o el comportamiento
psicótico.
La expresión "trastorno de estrés" se
refiere a una enfermedad psiquiátrica precipitada por la exposición
a un suceso traumático o estresante. Los trastornos de estrés
incluyen el trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés
postraumático, y trastorno psicótico breve con agente(s)
estresante(s) marcado(s).
La expresión "trastorno de estrés agudo" se
refiere a una enfermedad psiquiátrica en su sentido más amplio, tal
como se define en la Asociación Psiquiátrica Americana: Manual
Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta Edición,
Texto Revisado, Washington, D.C., 2000
("DSM-IV-TR"). El
DSM-IV-TR define que el
"trastorno de estrés agudo" se caracteriza por ansiedad,
síntomas disociativos y otros síntomas que se dan dentro de un mes
tras la exposición a un agente estresante traumático extremo. El
DSM-IV-TR expone una norma aceptada
generalmente para diagnosticar y clasificar el trastorno de estrés
agudo.
La expresión "trastorno de estrés
postraumático" se refiere a una enfermedad psiquiátrica en su
sentido más amplio, tal como se define en el
DSM-IV-TR. El
DSM-IV-TR define que el "trastorno
de estrés postraumático" se caracteriza por la reexperimentación
persistente de un suceso traumático extremo. El
DSM-IV-TR expone una norma aceptada
generalmente para diagnosticar y clasificar el trastorno de estrés
postraumático.
La expresión "trastorno psicótico breve con
agente(s) estresante(s) marcado(s)" se
refiere a una enfermedad psiquiátrica en su sentido más amplio, tal
como se define en el DSM-IV-TR. El
DSM-IV-TR define el "trastorno
psicótico breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s)" como el inicio repentino pero breve de
síntomas psicóticos que se desarrollan poco después, y
aparentemente en respuesta hacia, uno o más sucesos estresantes. El
DSM-IV-TR expone una norma aceptada
generalmente para diagnosticar y clasificar el trastorno psicótico
breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s).
marcado(s).
El término "cortisol" se refiere a una
familia de composiciones también denominada hidrocortisona, y
cualquier análogo sintético o natural de la misma.
La expresión "receptor de glucocorticoides"
("RG") se refiere a una familia de receptores intracelulares
también denominados receptores de cortisol, que se unen
específicamente a cortisol y/o a los análogos de cortisol. La
expresión incluye las isoformas de RG, RG recombinante y RG
mutado.
El término "mifepristona" se refiere a una
familia de composiciones también denominadas RU486, o RU38.486, o
17-\beta-hidroxi-11-\beta-(4-dimetil-aminofenil)-17-\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona),
o
11-\beta-(4-dimetilaminofenil)-17-\beta-hidroxi-17-\alpha-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona),
o los análogos de las mismas, que se unen al RG, en general con una
afinidad elevada, y que inhiben los efectos biológicos
iniciados/mediados por la unión de cualquier cortisol o análogo de
cortisol a un receptor RG. Los nombres químicos de
RU-486 varían; por ejemplo, RU486 se ha denominado
también:
11B-[p-(dimetilamino)fenil]-17B-hidroxi-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona;
11B-(4-dimetil-aminofenil)-17B-hidroxi-17A-(prop-1-inil)-estra-4,9-dien-3-ona;
17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)-estra-4,9-dien-3-ona;
17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17A-(propinil-1)-E;
(11B,17B)-11-[4-dimetilamino)-fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona;
y 11B-[4-(N,N-dimetilamino)
fenil]-17A-(prop-1-inil)-D-4,9-estradien-17B-ol-3-ona.
La expresión "antagonista específico del
receptor de glucocorticoides" se refiere a cualquier composición
o compuesto que inhibe (antagoniza) parcialmente o completamente la
unión de un agonista del receptor de glucocorticoides (RG), tal
como cortisol, o los análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a
un RG. Un "antagonista específico del receptor de
glucocorticoides" se refiere también a cualquier composición o
compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada a la
unión de un RG a un agonista. "Específico" quiere decir que el
fármaco se une preferentemente al RG más que al receptor de
mineralocorticoides (RM) en una proporción de al menos 100 veces, y
con frecuencia 1000 veces.
Un paciente que "no necesita por otra parte
tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides"
es un paciente que no padece una enfermedad que se sabe en la
técnica que es tratable de manera eficaz con antagonistas del
receptor de glucocorticoides. Las enfermedades que se sabe o que se
ha informado en la técnica que son tratables de manera eficaz con
los antagonistas del receptor de glucocorticoides incluyen la
enfermedad de Cushing, esquizofrenia y manía, demencia, delirio, y
depresión grave psicótica.
La invención se refiere al descubrimiento
sorprendente de que los agentes que pueden inhibir las respuestas
biológicas mediadas por el receptor de glucocorticoides son eficaces
para el tratamiento de los trastornos de estrés. Al tratar los
trastornos de estrés, la invención puede aliviar preferiblemente los
síntomas de un trastorno de estrés o conducir a la resolución
completa del propio trastorno subyacente. En una realización, la
invención usa agentes que actúan como antagonistas del receptor de
glucocorticoides (RG), bloqueando la interacción del cortisol con
RG, para tratar o mejorar un trastorno de estrés o los síntomas
asociados a un trastorno de estrés. La invención es eficaz para
mejorar los síntomas de un paciente con trastorno de estrés que
padece niveles disminuidos, normales o incrementados de cortisol o
de otros glucocorticoides, naturales o sintéticos.
El cortisol actúa uniéndose a un receptor de
glucocorticoides (RG) intracelular. En el hombre, los receptores de
glucocorticoides están presentes en dos formas: un
RG-\alpha de 777 aminoácidos de unión al ligando;
y una isoforma RG-\beta que difiere solamente en
los últimos quince aminoácidos. Los dos tipos de RG tienen una
afinidad elevada por sus ligandos específicos, y se considera que
funcionan por medio de las mismas rutas de transducción.
Los efectos biológicos del cortisol, que
incluyen las patologías o las disfunciones provocadas por la
hipercortisolemia, se pueden modular y controlar a nivel de RG
mediante el uso de antagonistas del receptor. Varias clases
diferentes de agentes son capaces de actuar como antagonistas de
RG, es decir, de bloquear los efectos fisiológicos de la unión
RG-agonista (el agonista natural es el cortisol).
Estos antagonistas incluyen las composiciones que, mediante la
unión a RG, bloquean la capacidad de un agonista de unirse de manera
eficaz y/o activar el RG. Una familia de antagonistas de RG
conocidos, la mifepristona y los compuestos relacionados, son
agentes anti-glucocorticoides eficaces y potentes
en humanos (Bertagna, J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25,
1984). La mifepristona se une al RG con una afinidad elevada, con
una K de disociación < 10^{-9} M (Cadepond, Annu. Rev.
Med. 48:129, 1997). Así, en una realización de la invención, la
mifepristona y los compuestos relacionados se usan para tratar los
trastornos de estrés.
Los trastornos de estrés se manifiestan en
general con una diversidad de síntomas, que incluyen síntomas
puramente psicológicos tales como la reexperimentación de sucesos
traumáticos, reacciones fisiológicas tales como una excitación
persistente, y síntomas psiquiátricos tales como delirios
psicóticos. Así, se puede usar una diversidad de medios para
diagnosticar los trastornos de estrés y determinar la eficacia del
tratamiento, es decir, la eficacia y el grado de los síntomas de
los trastornos de estrés que se reducen mediante los métodos de la
invención, y se exponen unos cuantos medios ejemplares en el
presente documento. Estos medios pueden incluir estudios
psicológicos clásicos subjetivos, y exámenes neuropsiquiátricos tal
como se describen más adelante.
Ya que los métodos de la invención incluyen el
uso de cualquier medio para inhibir los efectos biológicos de un RG
asociado a un agonista, también se enumeran los compuestos y las
composiciones ilustrativas que se pueden usar para tratar los
trastornos de estrés. También se describen los procedimientos
rutinarios que se pueden usar para identificar los compuestos y
composiciones adicionales capaces de bloquear la respuesta biológica
provocada por una interacción RG-agonista para el
uso en la práctica de los métodos de la invención. Ya que la
invención prevé la administración de estos compuestos y
composiciones en forma de productos farmacéuticos, se exponen más
adelante medios rutinarios para determinar las pautas posológicas y
las formulaciones de antagonista de RG para poner en práctica los
métodos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El trastorno de estrés agudo (TEA) se
caracteriza por una constelación de síntomas, que duran al menos dos
días, que aparecen y se resuelven dentro de un mes tras la
exposición a un agente estresante traumático extremo. Si los
síntomas aparecen o persisten más de un mes después de la exposición
al agente estresante traumático, se puede considerar que el
paciente padece un trastorno de estrés postraumático en vez de TEA.
TEA es un precursor habitual del trastorno de estrés postraumático,
y hasta un 80% de los supervivientes del trauma que padecen
inicialmente TEA cumplirán los criterios diagnósticos del trastorno
de estrés postraumático seis meses más tarde (véase Brewin et
al., Am J Psychiatry 156:360-6, 1999).
Los pacientes desarrollan TEA tras la exposición
a un agente estresante traumático extremo (criterio A del
DSM-IV-TR). Una persona debe
responder al agente estresante con miedo intenso, impotencia u
horror para que se le diagnostique TEA. El TEA se puede desarrollar
a partir de la experiencia directa de sucesos traumáticos, que
incluyen los crímenes violentos, los traumas físicos, el combate, el
diagnóstico de una enfermedad potencialmente mortal, y los
desastres naturales o provocados por el hombre. Los pacientes pueden
desarrollar también TEA por presenciar o enterarse de sucesos
traumáticos que ocurren a otros, especialmente a miembros de su
familia o amigos cercanos. La exposición inesperada a la muerte, a
cadáveres o a fragmentos corporales puede inducir también TEA.
Un diagnóstico de TEA requiere que la persona
cumpla otros criterios sintomáticos. La persona debe experimentar
tres o más síntomas disociativos en conexión con el agente
estresante traumático (criterio B). Los síntomas disociativos
incluyen una sensación subjetiva de entumecimiento o
distanciamiento, una reducción del conocimiento del entorno,
desrealización, despersonalización, y amnesia disociativa. Además,
el TEA requiere que la víctima reexperimente persistentemente del
suceso traumático, por medio de imágenes recurrentes, pensamientos,
sueños, ilusiones, recuerdos repentinos, sensación de revivir el
suceso, o angustia tras la exposición a recuerdos del suceso
(criterio C). La persona debe exhibir una evitación notable de los
estímulos que suscitan el recuerdo del trauma (criterio D), y
síntomas notables de ansiedad o excitación incrementada (criterio
E). Finalmente, además de los requerimientos temporales descritos
anteriormente, un diagnóstico de TEA requiere que la alteración
provoque una angustia significativa o una disminución de la calidad
de vida, no debidas a otras alteraciones psiquiátricas o
fisiológicas (criterios F-H).
Se puede diagnosticar y evaluar el TEA con
cualquiera de varios instrumentos de examen objetivos estandarizados
conocidos en la técnica, aunque los médicos expertos pueden
diagnosticar fácilmente TEA por medio de interrelaciones clínicas
sin estructurar. Los investigadores clínicos experimentados
construyen los instrumentos de examen estandarizados basándose en
criterios diagnósticos de TEA, y se validan generalmente por medio
de estudios y comparaciones estadísticas de diversas poblaciones de
pacientes. En general, los instrumentos estandarizados estudian
tanto síntomas psicológicos o fisiológicos manifiestos como procesos
mentales internos. Los instrumentos de examen estandarizados pueden
comprender entrevistas clínicas estructuradas que son administradas
por un médico de atención sanitaria, o pueden comprender
cuestionarios auto-administrables que son rellenados
por el supuesto paciente. Se pueden usar los instrumentos de examen
administrados por el médico o auto-administrables
para identificar pacientes de TEA que se beneficiarán de la terapia
con anti-glucocorticoides.
Se pueden hallar consejos, procedimientos y
recomendaciones para los instrumentos de examen usados para
diagnosticar los trastornos de estrés en Standards of
Traumatology Practice, revisión de abril de 2000 (Academy of
Traumatology, Tallahassee, FL). Los instrumentos de examen
administrados por un médico para la identificación adecuada de los
pacientes que necesitan terapia con
anti-glucocorticoides para TEA incluyen la
entrevista para el trastorno de estrés agudo (ASDI; Bryant et
al., Psychological Assessment 10:215-20 (1998)).
Los instrumentos auto-administrables incluyen el
cuestionario de reacción de estrés agudo de Stanford (SASRQ;
Cardena et al., J Traumatic Stress 13:719-734
(2000)) y la escala del trastorno de estrés agudo (ASDS; Bryant
et al., Psychological Assessment 12:61-68
(2000)). Se han establecido e informado las puntuaciones de corte
que proporcionan la división de pacientes estadísticamente más
válida en poblaciones con TEA y sin TEA para cada examen (p. ej.,
una puntuación de 9 o más para el grupo disociativo y de 28 o más en
los grupos de reexperimentación, evitación, y excitación para la
ASDS), y se pueden usar para seleccionar los pacientes para la
terapia con anti-glucocorticoides.
\vskip1.000000\baselineskip
Como el trastorno de estrés agudo, el trastorno
de estrés postraumático (TEPT) surge tras la exposición a un agente
estresante traumático extremo, y se caracteriza por la
reexperimentación persistente del suceso traumático, la evitación
de los estímulos asociados a trauma, y ansiedad o excitación
incrementada. Los tipos de agentes estresantes traumáticos que dan
lugar a TEPT, y las manifestaciones de los síntomas de TEPT, son
idénticos a los descritos anteriormente para TEA, excepto por tres
diferencias. En primer lugar, los síntomas disociativos necesarios
para el diagnóstico de TEA no son necesarios para un diagnóstico de
TEPT, aunque se pueden observar habitualmente síntomas disociativos
en los pacientes de TEPT. En segundo lugar, no es necesario que
TEPT aparezca dentro de un mes tras la exposición al agente
estresante traumático, y puede surgir meses o años después del
suceso traumático. En tercer lugar, en contraste con la duración
máxima de un mes de los síntomas necesarios para el diagnóstico de
TEA, los síntomas deben persistir durante al menos un mes para que
se haga el diagnóstico de TEPT.
Los médicos expertos diagnostican de forma
rutinaria pacientes con TEPT basándose en interrelaciones clínicas
sin estructurar. Sin embargo, se pueden usar varias escalas de
puntuación auto-administrables y administradas por
un médico para diagnosticar TEPT, y son adecuadas para seleccionar
los pacientes que necesitan la terapia con
anti-glucocorticoides. Las escalas de puntuación
administradas por un médico incluyen la entrevista estructurada
para TEPT (SI-PTSD; Davidson et al., J Nervous
Mental Disease 177:336-41 (1989)), la escala
para TEPT administrada por un médico (CAPS; Blake et al.,
Behavior Therapist 13:187-8 (1990)) y la escala
abreviada de cribado para TEPT del DSM-IV (Breslau
et al., Am J Psychiatry 156:908-11 (1999)).
Las escalas de puntuación auto-administrables
adecuadas incluyen la escala Mississippi completa y abreviada para
el TEPT asociado al combate (Keane et al., J Consult Clin
Psychol 56:85-90 (1988); Fontana y Rosenbeck,
J Traumatic Stress 7:407-14 (1994)), la
escala Mississippi revisada para civiles para TEPT (Norris y
Perilla, J Traumatic Stress 9:285-98
(1996)), y la escala de trauma de Davidson (Davidson et al.,
Psychological Med 27:153-60 (1997)). De forma
similar a las escalas de puntuación para TEA, las puntuaciones de
corte para el diagnóstico de TEPT se determinan seleccionando una
puntuación que produzca una sensibilidad, especificidad, valor
predictivo positivo y valor predictivo negativo óptimos (p. ej.,
una puntuación de 4 o más en la escala abreviada de cribado para
TEPT del DSM-IV; Breslau et al.,
anteriormente mencionado).
\vskip1.000000\baselineskip
Un trastorno psicótico breve es una alteración a
corto plazo (entre un día y un mes) que implica el inicio repentino
de al menos un síntoma psicótico, tal como delirios, alucinaciones,
discurso desorganizado, o comportamiento sumamente desorganizado o
catatónico. Los trastornos psicóticos breves excluyen aquellos
inducidos por una condición médica general. Si los síntomas
psicóticos se desarrollan poco después de, y aparentemente en
respuesta hacia, uno o más sucesos gravemente estresantes, la
alteración se diagnostica como trastorno psicótico breve con
agente(s) estresante(s) marcado(s)
(anteriormente denominada "psicosis reactiva breve" en el
DSM-III-R). El trastorno psicótico
breve con agente(s) estresante(s) marcado(s) es
tratable mediante los antagonistas del receptor de glucocorticoides
de la presente invención.
El trastorno psicótico breve con
agente(s) estresante(s) marcado(s) se
diagnostica en general en interrelaciones clínicas sin estructurar,
en las que los médicos expertos determinan si los síntomas de un
paciente cumplen los criterios del
DSM-IV-TR para el trastorno. El
trastorno psicótico breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s) se puede diagnosticar también con un instrumento
de examen estandarizado en una entrevista clínica estructurada. Un
instrumento estandarizado adecuado es el de First et al.,
Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I
Disorders, Research Version, Patient Edition With Psychotic Screen
(SCID-I/P W/PSY SCREEN), Nueva York:
Investigación Biométrica, Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva
York (1997).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se pone en práctica la invención, se
pueden usar varios análisis generales de laboratorio para ayudar en
el diagnóstico, el progreso y el pronóstico del paciente con
trastornos de estrés, lo que incluye la monitorización de
parámetros tales como el cortisol sanguíneo, el metabolismo de
fármacos, la estructura y función cerebrales, y similares. Estos
procedimientos pueden ser de ayuda, porque todos los pacientes
metabolizan y reaccionan a los fármacos de forma distinta. Además,
tal monitorización puede ser importante porque cada antagonista de
RG tiene una farmacocinética diferente. Diferentes pacientes y
enfermedades pueden requerir diferentes pautas posológicas y
formulaciones. Tales procedimientos y medios para determinar las
pautas posológicas y las formulaciones se describen en la
bibliografía científica y de patentes. A continuación se exponen
unos cuantos ejemplos ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles variables de cortisol sanguíneo,
especialmente los niveles elevados de cortisol, se han asociado a
trastornos de estrés, aunque la invención se puede poner en práctica
también en pacientes con niveles aparentemente normales de cortisol
sanguíneo. Véase Mazure et al., Biol Psychiatry
41:865-70 (1997). Así, la monitorización del
cortisol sanguíneo y la determinación de los niveles basales de
cortisol son análisis de laboratorio útiles para ayudar en el
diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de un paciente con
trastorno de estrés. Existe una amplia diversidad de análisis de
laboratorio que se pueden usar para determinar si un individuo es
normo-, hipo- o hipercortisolémico. Los pacientes con trastorno de
estrés tienen en general niveles normales de cortisol, que a menudo
son menores de 25 \mug/dl por la tarde, y con frecuencia alrededor
de 15 \mug/dl o menos por la tarde, aunque los valores a menudo
se sitúan en el límite superior del intervalo normal, que
generalmente se considera que es 5-15 \mug/dl por
la tarde.
Normalmente se usan los inmunoensayos, tales
como los radioinmunoensayos, porque son precisos, fáciles de
realizar y relativamente baratos. Debido a que el nivel de cortisol
circulante es un indicador de la función de la corteza suprarrenal,
una diversidad de pruebas de estimulación e inhibición, tales como
la estimulación con ACTH, la reserva de ACTH, la prueba de
supresión con dexametasona (véase, p. ej., Greenwald, Am. J.
Psychiatry 143:442-446, 1986), pueden
proporcionar también información de diagnóstico, pronóstico o de
otro tipo a usar de manera conjunta en los métodos de la
invención.
Un ensayo disponible en forma de equipo es el
radioinmunoensayo disponible como "Equipo de Cortisol con
Anticuerpo Doble" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles,
CA), Acta Psychiatr. Scand. 70:239-247,
1984). Este análisis es un radioinmunoensayo competitivo en el que
el cortisol marcado con ^{125}I compite con el cortisol de una
muestra clínica por los sitios del anticuerpo. En este análisis,
debido a la especificidad del anticuerpo y a la ausencia de ningún
efecto proteico significativo, las muestras de suero y plasma no
requieren ni preextracción ni predilución. Este ensayo se describe
con más detalle en el Ejemplo 2, más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a que el metabolismo del paciente, la
velocidad de aclaramiento, los niveles de toxicidad, etc. difieren
con las variaciones de las enfermedades primarias o secundarias
subyacentes, el historial farmacológico, la edad, el estado médico
general y similares, puede ser necesario medir los niveles
sanguíneos y urinarios del antagonista de RG. Los medios para tal
monitorización se describen en la bibliografía científica y de
patentes. Como en una realización de la invención, se administra
mifepristona para tratar los trastornos de estrés, y se expone un
ejemplo ilustrativo de la determinación de los niveles de
mifepristona en sangre y orina en el Ejemplo más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a que los trastornos de estrés pueden ser
heterogéneos, se pueden usar varios análisis de laboratorio
adicionales de manera conjunta con los métodos de la invención para
ayudar en la determinación del diagnóstico, la eficacia del
tratamiento, el pronóstico, la toxicidad y similares. Por ejemplo,
ya que la hipercortisolemia se ha asociado también a los trastornos
de estrés, el diagnóstico y la determinación del tratamiento se
pueden ampliar monitorizando y midiendo las variables sensibles a
los glucocorticoides, que incluyen, pero sin limitación, la
glucemia en ayunas, la glucemia tras una administración oral de
glucosa, las concentraciones plasmáticas de tirotropina (TSH), de
globulina de unión a corticoesteroides, de hormona luteinizante
(LH), de globulina de unión a
testosterona-estradiol, y/o de testosterona total y
libre.
Los análisis de laboratorio que monitorizan y
miden la generación de metabolitos del antagonista de RG, las
concentraciones plasmáticas y las velocidades de aclaramiento, que
incluyen la concentración urinaria del antagonista y de los
metabolitos, pueden ser útiles también para poner en práctica los
métodos de la invención. Por ejemplo, la mifepristona tiene dos
metabolitos hidrófilos, N-monometilados y
N-dimetilados. Las concentraciones plasmáticas y
urinarias de estos metabolitos (además de mifepristona) se pueden
determinar mediante el uso, por ejemplo, de cromatografía en capa
fina, como se describe en Kawai Pharmacol. and Experimental
Therapeutics 241:401-406, 1987.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona el tratamiento de
trastornos de estrés mediante la utilización de cualquier
composición o compuesto que pueda bloquear una respuesta biológica
asociada a la unión del cortisol o de un análogo de cortisol a un
RG. Los antagonistas de la actividad de RG utilizados en los métodos
de la invención se describen en la bibliografía científica y de
patentes. A continuación se exponen unos cuantos ejemplos
ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas de glucocorticoides esteroideos
se administran para el tratamiento de los trastornos de estrés en
diversas realizaciones de la invención. Los antiglucocorticoides
esteroideos se pueden obtener mediante la modificación de la
estructura básica de los agonistas glucocorticoides, es decir,
formas variadas del esqueleto esteroideo. La estructura del
cortisol se puede modificar de varias maneras. Las dos clases
conocidas más habituales de modificaciones estructurales del
esqueleto esteroideo del cortisol para crear antagonistas
glucocorticoides incluyen las modificaciones del grupo hidroxilo de
la posición 11-\beta y la modificación de la
cadena lateral de la posición 17-\beta (véase, p.
ej., Lefebvre, J. Steroid Biochem.
33:557-563, 1989).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención se
administran agonistas glucocorticoides con esqueletos esteroideos
modificados que comprenden la eliminación o la sustitución del
grupo hidroxilo de la posición 11-\beta. Esta
clase incluye los antiglucocorticoides naturales, que incluyen los
derivados de cortexolona, progesterona y testosterona, y las
composiciones sintéticas, tales como mifepristona (Lefebvre, et
al., anteriormente mencionado). Las realizaciones preferidas de
la invención incluyen todos los derivados del esqueleto esteroideo
de 11-\beta-arilo, porque estos
compuestos están desprovistos de actividad de unión al receptor de
progesterona (RP) (Agarwal, FEBS
217:221-226, 1987). Otra realización preferida
comprende un derivado del esqueleto esteroideo de
11-\beta-fenil-aminodimetilo,
es decir, mifepristona, que es un agente
anti-glucocorticoide y
anti-progesterona eficaz. Estas composiciones
actúan como antagonistas de los receptores esteroides de unión
reversible. Por ejemplo, cuando está unido a un esteroide de
11-\beta-fenil-aminodimetilo,
el receptor de esteroide se mantiene en una conformación que no se
puede unir a su ligando natural, tal como el cortisol en el caso de
RG (Cadepond, 1997, anteriormente mencionado).
Los esteroides de
11-\beta-fenil-aminodimetilo
sintéticos incluyen mifepristona, también conocida como RU486, o
17-\beta-hidroxi-11-\beta-(4-dimetil-aminofenil)17-\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
Se ha demostrado que la mifepristona es un antagonista potente de
los receptores de progesterona y de glucocorticoides (RG). Otros
esteroides de
11-\beta-fenil-aminodimetilo
que se ha demostrado que tienen efectos antagonistas de RG incluyen
RU009 (RU39.009),
11-\beta-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-\alpha-(propinil-17-\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona)
(véase Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol.
45:205-215, 1993). Otro antagonista de RG
relacionado con RU486 es RU044 (RU43.044)
17-\beta-hidroxi-17-\alpha-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9(11)-dien-3-ona)
(Bocquel, 1993, anteriormente mencionado). Véase también Teutsch,
Steroids 38:651-665, 1981; patentes de EE.UU.
nºs 4.386.085 y 4.912.097.
Una realización incluye composiciones que
contienen la estructura básica esteroide de glucocorticoides que
son anti-glucocorticoides irreversibles. Tales
compuestos incluyen los derivados de
\alpha-ceto-metanosulfonato del
cortisol, que incluyen
cortisol-21-mesilato
(4-pregnen-11-\beta,
17-\alpha,
21-triol-3,
20-diona-21-metano-sulfonato
y dexametasona-21-mesilato
(16-metil-9
\alpha-fluoro-1,4-pregnadien-11-\beta,
17-\alpha,
21-triol-3,
20-diona-21-metano-sulfonato).
Véase Simons, J. Steroid Biochem. 24:25-32
1986; Mercier, J. Steroid Biochem. 25:11-20,
1986; patente de EE.UU. nº 4.296.206.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antiglucocorticoides esteroideos que se
pueden obtener mediante diversas modificaciones estructurales de la
cadena lateral de la posición 17-\beta se usan
también en los métodos de la invención. Esta clase incluye
antiglucocorticoides sintéticos tales como
dexametasona-oxetanona, diversos derivados de 17,
21-acetonida y derivados de
17-\beta-carboxamida de
dexametasona (Lefebvre, 1989, anteriormente mencionado; Rousseau,
Nature 279:158-160, 1979).
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas de RG usados en las diversas
realizaciones de la invención incluyen cualquier modificación del
esqueleto esteroideo que afecte a la respuesta biológica resultante
de una interacción RG-agonista. Los antagonistas
del esqueleto esteroideo pueden ser cualquier variación natural o
sintética del cortisol, tal como esteroides suprarrenales que
carecen del grupo metilo de la posición C-19, tales
como 19-nordesoxicorticosterona y
19-norprogesterona (Wynne, Endocrinology
107:1278-1280, 1980).
En general, el sustituyente de la cadena lateral
de la posición 11-\beta, y en particular el tamaño
de ese sustituyente, puede desempeñar un papel clave en la
determinación del grado de actividad antiglucocorticoide de un
esteroide. Las sustituciones en el anillo A del esqueleto esteroideo
también pueden ser importantes. Las cadenas laterales de
17-hidroxipropenilo disminuyen en general la
actividad antiglucocorticoide en comparación con los compuestos que
contienen una cadena lateral de 11-propinilo.
Los antagonistas del receptor de
glucocorticoides adicionales conocidos en la técnica y adecuados
para la práctica de la invención incluyen
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(véase Vicent, Mol. Pharm. 52:749-753
(1997)), Org31710 (véase Mizutani, J Steroid Biochem Mol Biol
42(7):695-704 (1992)), Org34517, RU43044,
RU40555 (véase Kim, J Steroid Biochem Mol Biol.
67(3):213-22 (1998)), RU28362, y ZK98299.
\vskip1.000000\baselineskip
También se usan antagonistas de glucocorticoides
no esteroideos en la invención para tratar los trastornos de
estrés. Estos incluyen las moléculas miméticas y los análogos
sintéticos de proteínas, que incluyen las entidades moleculares
parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas. Por
ejemplo, las moléculas peptidomiméticas oligoméricas útiles en la
invención incluyen las peptidosulfonamidas
(\alpha-\beta insaturadas), los derivados de
glicocola N-sustituidos, los oligo carbamatos, las
moléculas peptidomiméticas de oligo urea, los hidrazinopéptidos,
las oligosulfonas y similares (véase, p. ej., Amour, Int. J.
Pept. Protein Res. 43:297-304, 1994; de Bont,
Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672,
1996). La creación y el cribado simultáneo de grandes bibliotecas
de moléculas sintéticas se puede llevar a cabo mediante el uso de
técnicas bien conocidas de química combinatoria, por ejemplo, véase
van Breemen, Anal Chem 69:2159-2164, 1997; y
Lam, Anticancer Drug Des 12:145-167, 1997.
Se pueden diseñar moléculas peptidomiméticas específicas para RG
mediante el uso de programas informáticos junto con aproximaciones
de cribado de química combinatoria (bibliotecas combinatorias)
(Murray, J. of Computer-Aided Molec. Design
9:381-395, 1995; Bohm, J. of
Computer-Aided Molec. Design
10:265-272, 1996). Tal "diseño racional de
fármacos" puede ayudar a desarrollar isómeros y confórmeros
peptídicos que incluyen los cicloisómeros, isómeros
retro-inversos, retro-isómeros, y
similares (tal como se discute en Chorev, TibTech
13:438-445, 1995).
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a que se puede usar cualquier antagonista
específico de RG para el tratamiento de los trastornos de estrés en
la invención, además de los compuestos y las composiciones descritas
anteriormente, el experto en la técnica puede determinar
antagonistas de RG adicionales útiles. Se puede usar una diversidad
de tales métodos rutinarios conocidos, y se describen en la
bibliografía científica y de patentes. Estos incluyen ensayos in
vitro e in vivo para la identificación de antagonistas de
RG adicionales. Se describen unos cuantos ejemplos ilustrativos más
adelante.
Un ensayo que se puede usar para identificar un
antagonista de RG de la invención mide el efecto de un supuesto
antagonista de RG sobre la actividad tirosina
amino-transferasa de acuerdo con el método de
Granner, Meth. Enzymol. 15:633, 1970. Este análisis se basa
en la medida de la actividad de la enzima hepática tirosina
amino-transferasa (TAT) en cultivos de células de
hepatoma de rata (RHC). TAT cataliza la primera etapa del
metabolismo de la tirosina, y se induce por glucocorticoides
(cortisol) tanto en las células de hígado como de hepatoma. Esta
actividad se mide fácilmente en los extractos celulares. TAT
convierte el grupo amino de la tirosina en ácido
2-oxoglutárico. También se forma
p-hidroxifenilpiruvato. Se puede convertir en la
forma más estable p-hidroxibenzaldehído en una
disolución alcalina, y se cuantifica mediante la absorbancia a 331
nm. El supuesto antagonista de RG se co-administra
con cortisol al hígado completo, in vivo o ex vivo, o
a las células de hepatoma o extractos celulares. Un compuesto se
identifica como un antagonista de RG cuando su administración
disminuye la cantidad de actividad inducida de TAT, en comparación
con el control (es decir, solamente con cortisol o el agonista de
RG añadido) (véase también Shirwany, Biochem Biophys. Acta
886:162-168, 1986).
Los ejemplos ilustrativos adicionales de los
muchos ensayos que se pueden usar para identificar las composiciones
utilizadas en los métodos de la invención, además del ensayo de
TAT, son los ensayos basados en las actividades de glucocorticoides
in vivo. Por ejemplo, se pueden usar ensayos que determinan
la capacidad de un supuesto antagonista de RG de inhibir la
incorporación de ^{3}H-timidina en el ADN en las
células que se estimulan mediante glucocorticoides. De forma
alternativa, el supuesto antagonista de RG puede competir con la
^{3}H-dexametasona por la unión a un RG de
cultivo tisular de hepatoma (véase, p. ej., Choi, et al.,
Steroids 57:313-318, 1992). Como otro ejemplo,
se puede usar la capacidad de un supuesto antagonista de RG de
bloquear la unión nuclear del complejo
RG-^{3}H-dexametasona (Alexandrova
et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
41:723-725, 1992). Para identificar adicionalmente
los supuestos antagonistas de RG, también se pueden usar ensayos
cinéticos capaces de distinguir entre los agonistas y antagonistas
de glucocorticoides por medio de la cinética de unión al receptor
(como se describe en Jones, Biochem J.
204:721-729, 1982).
204:721-729, 1982).
En otro ejemplo ilustrativo, se puede usar el
ensayo descrito por Daune, Molec. Pharm.
13:948-955, 1977; y en la patente de EE.UU. nº
4.386.085 para identificar la actividad
anti-glucocorticoide. Brevemente, los timocitos de
ratas a las que se les habían extirpado las glándulas suprarrenales
se incuban en medio nutritivo que contiene dexametasona con el
compuesto de ensayo (el supuesto antagonista de RG) a
concentraciones variables. Se añade ^{3}H-uridina
al cultivo celular, que se incuba adicionalmente, y se mide el grado
de incorporación del radiomarcador en el polinucleótido. Los
agonistas de glucocorticoides disminuyen la cantidad de
^{3}H-uridina incorporada. Así, un antagonista de
RG se opondrá a este efecto.
Para los compuestos adicionales que se pueden
utilizar en los métodos de la invención y en los métodos de
identificación y producción de tales compuestos, véanse las patentes
de EE.UU. nºs: 4.296.206 (véase anteriormente); 4.386.085 (véase
anteriormente); 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686;
4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710;
4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566;
4.954.490;
4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129;
5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; y 5.616.458; y el documento WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son moduladores (antagonistas) muy selectivos, con una afinidad elevada hacia los receptores esteroideos, tales como quinolinas 6-sustituidas-1,2-dihidro
N-1 protegidas.
4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129;
5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; y 5.616.458; y el documento WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son moduladores (antagonistas) muy selectivos, con una afinidad elevada hacia los receptores esteroideos, tales como quinolinas 6-sustituidas-1,2-dihidro
N-1 protegidas.
La especificidad del antagonista por RG respecto
de RM se puede medir mediante el uso de una diversidad de ensayos
conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden
identificar los antagonistas específicos midiendo la capacidad del
antagonista de unirse al RG en comparación con el RM (véanse, p.
ej., las patentes de EE.UU. nºs 5.606.021; 5.696.127; 5.215.916;
5.071.773). Tal análisis se puede llevar a cabo mediante el uso de
un ensayo de unión directa o determinando la unión competitiva al RG
o RM purificado en presencia de un antagonista conocido. En un
ensayo ejemplar, se usan células que están expresando de manera
estable el receptor de glucocorticoides o el receptor de
mineralocorticoides (véase, p. ej., la patente de EE.UU. nº
5.606.021) a niveles elevados como fuente de receptor purificado.
La afinidad del antagonista por el receptor se mide después
directamente. Los antagonistas que exhiben al menos una afinidad 100
veces mayor, a menudo 1000 veces mayor, por el RG respecto del RM
se seleccionan para el uso en los métodos de la invención.
También se puede definir un antagonista
específico de RG como un compuesto que tiene la capacidad de inhibir
las actividades mediadas por RG, pero no las actividades mediadas
por RM. Un método para la identificación de tal antagonista
específico de RG es determinar la capacidad de un antagonista de
evitar la activación de construcciones indicadoras mediante el uso
de ensayos de transfección (véase, p. ej., Bocquel et al,
J. Steroid Biochem Molec. Biol 45:205-215,
1993, patentes de EE.UU. nºs 5.606.021, 5.929.058). En un ensayo de
transfección ejemplar, se cotransfectan un plásmido de expresión
que codifica el receptor y un plásmido indicador que contiene un
gen indicador unido a elementos reguladores específicos del receptor
en células hospedadoras adecuadas negativas para el receptor. Las
células hospedadoras transfectadas se cultivan después en presencia
y ausencia de una hormona, tal como cortisol o un análogo del
mismo, capaz de activar el elemento promotor/potenciador sensible a
hormonas del plásmido indicador. A continuación, se monitoriza la
inducción (es decir, la presencia) del producto de la secuencia del
gen indicador en las células hospedadoras transfectadas y
cultivadas. Finalmente, se mide la expresión y/o la capacidad de
unión de esteroides de la proteína receptora de hormonas (codificada
por la secuencia de ADN del receptor del plásmido de expresión y
producida en las células hospedadoras transfectadas y cultivadas)
determinando la actividad del gen indicador en presencia y ausencia
de un antagonista. La actividad de antagonista de un compuesto se
puede determinar en comparación con los antagonistas conocidos de
los receptores RG y RM (véase, p. ej., la patente de EE.UU. nº
5.696.127). La eficacia se informa después como la respuesta máxima
en porcentaje observada para cada compuesto respecto de un compuesto
antagonista de referencia. Se considera que un antagonista
específico de RG exhibe al menos una actividad 100 veces mayor, a
menudo 1000 veces mayor o más, hacia el RG respecto del RM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antiglucocorticoides, tales como la
mifepristona, se formulan como compuestos farmacéuticos a usar en
los métodos de la invención para tratar los trastornos de estrés.
Cualquier composición o compuesto que pueda bloquear una respuesta
biológica asociada a la unión del cortisol o de un análogo del
cortisol a un RG se puede usar como compuesto farmacéutico en la
invención. Los medios rutinarios para determinar las pautas
posológicas y las formulaciones de los antagonistas de RG para
poner en práctica la invención están bien descritos en la
bibliografía científica y de patentes, y más adelante se exponen
algunos ejemplos ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas de RG usados en la invención se
pueden administrar por cualquier medio conocido en la técnica, p.
ej., de forma parenteral, tópica, oral, o mediante administración
local, tal como mediante aerosol o de forma transdérmica. La
invención proporciona tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.
Se pueden administrar los antagonistas de RG en forma de
formulaciones farmacéuticas en una diversidad de formas
farmacéuticas unitarias dependiendo del trastorno o enfermedad y
del grado de demencia, el estado médico general de cada paciente,
la vía de administración preferida resultante, y similares. Los
detalles sobre las técnicas para la formulación y la administración
se describen en la bibliografía científica y de patentes, véase, p.
ej., la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences,
(Maack Publishing Co, Easton PA) ("Remington").
Las formulaciones farmacéuticas de antagonistas
de RG se pueden preparar según cualquier método conocido en la
técnica para la fabricación de compuestos farmacéuticos. Tales
fármacos pueden contener agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Cualquier
formulación de antagonista de RG puede mezclarse con excipientes
farmacéuticamente aceptables atóxicos que sean adecuados para la
fabricación.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración oral se pueden formular mediante el uso de vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosis
apropiadas y adecuadas. Tales vehículos permiten que las
formulaciones farmacéuticas se formulen en formas farmacéuticas
unitarias como comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas,
líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etc., adecuadas
para la ingestión por parte del paciente. Las preparaciones
farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener por medio de la
combinación de compuestos antagonistas de RG con un excipiente
sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando
la mezcla de gránulos, después de añadir compuestos adicionales
adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o
grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de
carbohidratos o proteínas que incluyen, pero sin limitación,
carbohidratos, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol;
almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otros vegetales; celulosa
tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o
carboximetilcelulosa sódica; y gomas, que incluyen la goma arábiga y
de tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno.
Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes o
solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar,
ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
Los núcleos de las grageas se proporcionan con
recubrimientos adecuados tales como disoluciones concentradas de
carbohidratos, que pueden contener también goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o
dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos
adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o
pigmentos a los revestimientos de los comprimidos o las grageas
para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad
de compuesto activo (es decir, la dosis). Las preparaciones
farmacéuticas de la invención se pueden usar también de forma oral,
mediante el uso, por ejemplo, de cápsulas duras hechas de gelatina,
así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un
recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el antagonista de RG mezclado con un relleno o
aglutinantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como
talco o estearato magnésico, y, opcionalmente, estabilizantes. En
las cápsulas blandas, los compuestos antagonistas de RG pueden estar
disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites
grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido, con o sin
estabilizantes.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen un antagonista de RG mezclado con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes
incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes
dispersantes o humectantes tales como fosfatos de origen natural
(p. ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de
alquileno con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno),
un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol
alifático de cadena larga (p. ej., heptadecaetilen oxicetanol), un
producto de condensación del óxido de etileno con un éster parcial
derivado de un ácido graso y un hexitol (p. ej., monooleato de
polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de
etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un
anhídrido de hexitol (p. ej., monooleato de polioxietilen
sorbitán). La suspensión acuosa puede contener también uno o más
conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo
o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o
más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales
como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden
ajustar en función de la osmolaridad.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo un antagonista de RG en un aceite vegetal, tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una
mezcla de los mismos. Las suspensiones oleosas pueden contener un
agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol
cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes para proporcionar
una preparación oral apetecible, tales como glicerol, sorbitol o
sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar mediante la
adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como ejemplo de
un vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones
farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de
emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite
vegetal o un aceite mineral, como se describió anteriormente, o una
mezcla de los mismos. Los agentes emulgentes adecuados incluyen
gomas naturales, tales como goma arábiga y goma de tragacanto,
fosfatos naturales, tales como lecitina de soja, ésteres y ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales
como mono-oleato de sorbitán, y productos de
condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales
como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La
emulsión puede contener también agentes edulcorantes y agentes
aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales
formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante,
o un agente
colorante.
colorante.
Los polvos y gránulos dispersables de la
invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua se pueden formular a partir de un
antagonista de RG mezclado con un agente dispersante, de suspensión
y/o humectante, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o
humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican
mediante los descritos anteriormente. También puede haber presentes
excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Los antagonistas de RG se pueden administrar
también en forma de supositorios para la administración rectal del
fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el fármaco
con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura
ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, y por tanto se
fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son
manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Los antagonistas de RG se pueden administrar
también por medio de las vías intranasal, intraocular, intravaginal
e intrarrectal, lo que incluye los supositorios, la insuflación, las
formulaciones de polvos y aerosoles (para los ejemplos de
inhaladores de esteroides, véase Rohatagi, J. Clin.
Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann.
Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).
Los antagonistas de RG se pueden administrar de
forma transdérmica, mediante una vía tópica, formulados como
bastoncillos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones,
geles, cremas, pomadas, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y
aerosoles.
Los antagonistas de RG se pueden administrar
también en forma de microesferas para la liberación lenta en el
organismo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar por
medio de la inyección intradérmica de microesferas que contienen el
fármaco (p. ej., mifepristona), que lo liberan lentamente de forma
subcutánea (véase Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed.
7:623-645, 1995); en forma de formulaciones en gel
biodegradables e inyectables (véase, p. ej., Gao, Pharm.
Res. 12:857-863, 1995); o en forma de
microesferas para la administración oral (véase, p. ej., Eyles,
J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto
las vías transdérmica como intradérmica proporcionan una
administración constante durante semanas o meses.
Las formulaciones farmacéuticas del antagonista
de RG se pueden proporcionar como una sal, y se pueden formar con
muchos ácidos, que incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico,
sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las
sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros
disolventes próticos que las formas de bases libres
correspondientes. En otros casos, la preparación preferida puede ser
un polvo liofilizado en histidina 1 mM-50 mM,
0,1%-2% de sacarosa, 2%-7% de manitol en un intervalo de pH de 4,5 a
5,5, que se combina con el tampón antes del uso.
En otra realización, las formulaciones del
antagonista de RG son útiles para la administración parenteral, tal
como la administración intravenosa (IV) o la administración en una
cavidad corporal o en la luz de un órgano. Las formulaciones para
la administración comprenderán habitualmente una disolución del
antagonista de RG (p. ej., mifepristona) disuelto en un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se puede emplear están el agua y la disolución de
Ringer, una disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se
pueden emplear de forma convencional aceites fijos estériles como
disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear
cualquier aceite fijo suave, lo que incluye los mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, se pueden usar de forma similar ácidos grasos,
tales como ácido oleico, en la preparación de las formulaciones
inyectables. Estas disoluciones son estériles y en general están
exentas de materias indeseables. Estas formulaciones se pueden
esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien
conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares
farmacéuticamente aceptables según sea necesario para aproximarse a
las condiciones fisiológicas, tales como agentes de ajuste del pH y
agentes tamponadores, agentes de ajuste de la toxicidad, p. ej.,
acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico,
lactato sódico y similares. La concentración del antagonista de RG
en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará
principalmente en base a los volúmenes de fluido, la viscosidad, el
peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo de administración
particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para la
administración IV, la formulación puede ser una preparación
inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa
inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la
técnica conocida, mediante el uso de los agentes dispersantes o
humectantes adecuados y los agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico
parenteralmente aceptable, tal como una disolución de
1,3-butanodiol.
En otra realización, las formulaciones de
antagonista de RG se pueden administrar mediante el uso de liposomas
que se fusionan a la membrana celular o que son endocitados, es
decir, mediante el empleo de ligandos unidos al liposoma, o unidos
directamente al oligonucleótido, que se unen a receptores proteicos
de la membrana superficial de la célula, lo que da como resultado
la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular si la
superficie del liposoma porta ligandos específicos para las células
seleccionadas como objetivo, o si por otra parte están dirigidos de
forma preferente hacia un órgano específico, se puede dirigir la
administración del antagonista de RG hacia las células
seleccionadas como objetivo in vivo. (Véase, p. ej.,
Al-Muhammed, J. Microencapsul.
13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin.
Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J.
Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos de la invención tratan los
trastornos de estrés, es decir, reducen la incidencia y la gravedad
de los síntomas disociativos y de reexperimentación. La cantidad del
antagonista de RG adecuado para conseguirlo se define como una
"dosis terapéuticamente eficaz". El calendario posológico y las
cantidades eficaces para este uso, es decir, la "pauta
posológica", dependerá de una diversidad de factores, que
incluyen la fase de la enfermedad o trastorno, la gravedad de la
enfermedad o el trastorno, el estado general de salud del paciente,
el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular la
pauta posológica para un paciente, también se tiene en cuenta el
modo de administración.
La pauta posológica también tiene en cuenta los
parámetros farmacocinéticos conocidos en la técnica, es decir, la
velocidad de absorción del antagonista de RG, la biodisponibilidad,
el metabolismo, el aclaramiento, y similares (véase, p. ej.,
Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol.
Biol. 58:611-617; Groning (1996)
Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996)
Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J.
Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995)
Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur.
J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; el último
Remington, anteriormente mencionado). Por ejemplo, en un estudio, se
excretó menos del 0,5% de la dosis diaria de mifepristona en la
orina; el fármaco se unió de forma exhaustiva a la albúmina
circulante (véase Kawai (1989), anteriormente mencionado). El
estado de la técnica permite que el médico determine la pauta
posológica para cada paciente individual, antagonista de RG y
enfermedad o trastorno a tratar. Como ejemplo ilustrativo, las
directrices proporcionadas más adelante para mifepristona se pueden
usar como guía para determinar la pauta posológica, es decir, el
calendario posológico y los niveles de dosis, de cualquier
antagonista de RG administrado cuando se ponen en práctica los
métodos de la invención.
Se pueden llevar a cabo administraciones simples
o múltiples de las formulaciones de antagonista de RG dependiendo
de la dosis y la frecuencia, según sean requeridas y toleradas por
el paciente. Las formulaciones deberían proporcionar una cantidad
suficiente de agente activo, es decir, mifepristona, para tratar de
forma eficaz la demencia. Así, una formulación farmacéutica típica
para la administración oral de mifepristona está en una cantidad
diaria de entre alrededor de 0,5 a alrededor de 20 mg por kilogramo
de peso corporal por día. En una realización alternativa, se usan
dosis de alrededor de 1 mg a alrededor de 4 mg por kg de peso
corporal por paciente por día. Se pueden usar dosis menores, en
particular cuando el fármaco se administra en una zona
anatómicamente aislada, tal como el espacio del líquido
cefalorraquídeo (LCR), en contraste con la administración oral, en
el torrente sanguíneo, en una cavidad corporal o en la luz de un
órgano. Se pueden usar dosis sustancialmente mayores en la
administración tópica. Los métodos concretos para la preparación de
formulaciones de antagonistas de RG administrables de forma
parenteral serán conocidos o evidentes para los expertos en la
técnica, y se describen con más detalle en publicaciones tales como
la de Remington, anteriormente mencionado. Véase también Nieman, en
"Receptor Mediated Antisteroid Action", Agarwal, et al.,
eds., De Gruyter, Nueva York (1987).
Después de formular una composición farmacéutica
que comprende un antagonista de RG en un vehículo aceptable, ésta se
puede colocar en un recipiente apropiado y etiquetarla para el
tratamiento de un trastorno indicado. Para la administración de los
antagonistas de RG, tal etiqueta incluiría, p. ej., instrucciones
sobre la cantidad, la frecuencia y el método de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se ofrecen para
ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo demuestra cómo poner en
práctica los métodos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diagnostica a los individuos el trastorno de
estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, o trastorno
psicótico breve con agente(s) estresante(s)
marcado(s) mediante el uso de criterios subjetivos y
objetivos, que incluyen los criterios expuestos en el
DSM-IV-TR, como se describió
anteriormente. El paciente de trastorno de estrés tiene en general
niveles de cortisol normales, incrementados o disminuidos para su
edad, aunque los pacientes expuestos recientemente a un agente
estresante agudo pueden tener niveles de cortisol especialmente
incrementados.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio se usa el antagonista del
receptor de glucocorticoides (RG) mifepristona. Se administra en
dosis de 200 mg por día. Se administrarán 200 mg de mifepristona a
los individuos diariamente durante seis meses y se estudiarán como
se describe más adelante. Si es necesario se ajustarán las dosis, y
se llevarán a cabo estudios adicionales periódicamente a lo largo de
todo el tratamiento.
Los comprimidos de mifepristona están
disponibles de Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai,
China.
\vskip1.000000\baselineskip
Para definir y determinar la eficacia de la
mifepristona en la mejora de los síntomas de los trastornos de
estrés, se administra a todos los pacientes un estudio psiquiátrico
formal y una batería de exámenes y estudios neuropsicológicos. Se
determinará el resultado de los pacientes en un instrumento de
examen estandarizado apropiado para el trastorno de estrés en
estudio. Estos exámenes y estudios diagnósticos tienen lugar al
inicio (en la incorporación del paciente al tratamiento) y
periódicamente a lo largo de todo el tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Para medir los niveles de cortisol de los
pacientes del Ejemplo 1, se toman medidas con el análisis de
cortisol por la tarde y se usan como medida basal de cortisol. Se
toman los niveles de cortisol en el día 0, dos semanas después de
recibir la medicación (día 14), y en cada visita durante un periodo
de hasta seis meses, y periódicamente a partir de entonces.
Se usó el "Equipo de Cortisol con Anticuerpo
Doble" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) para
medir los niveles de cortisol sanguíneos. Este análisis es un
radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con
^{125}I compite con el cortisol de una muestra clínica por los
sitios del anticuerpo, y se lleva a cabo esencialmente según las
instrucciones del fabricante mediante el uso de los reactivos
suministrados por el fabricante. Brevemente, se recoge sangre
mediante venipunción y se separa el suero de las células. Las
muestras se almacenan a una temperatura de 2 a 8ºC durante hasta
siete días, o hasta un mes congeladas a -20ºC. Antes del ensayo se
deja que las muestras alcancen la temperatura ambiente
(15-28ºC) mediante agitación suave o inversión. Se
preparan dieciséis tubos por duplicado con 25 microlitros de suero
por tubo. Las concentraciones de cortisol se calculan a partir de
los tubos preparados con calibradores. Las cuentas netas son igual a
la media de CPM menos la media de CPM inespecíficas. Las
concentraciones de cortisol para las muestras desconocidas se
estiman mediante la interpolación en la curva de calibración
(Dudley, et al., (1985) Clin. Chem.
31:1264-1271).
Claims (18)
1. El uso de un antagonista del receptor de
glucocorticoides para la fabricación de un medicamento para mejorar
en un paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el
trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un
paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo
o trastorno psicótico breve con agente(s)
estresante(s) marcado(s), y en el que el paciente no
necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor
de glucocorticoides.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un
esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la
posición 11-\beta del esqueleto esteroideo.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
el resto que contiene fenilo en la posición
11-\beta del esqueleto esteroideo es un resto de
dimetilaminofenilo.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el antagonista del receptor
de glucocorticoides comprende mifepristona.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
el antagonista del receptor de glucocorticoides es
11-\beta-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-\alpha-propinil-17-\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona
(RU009) o
17-\beta-hidroxi-17-\alpha-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9-(11)-dien-3-ona
(RU044).
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para la
administración al paciente de forma oral, transdérmica, mediante una
suspensión nebulizada o mediante un pulverizador de aerosoles.
7. El uso de un antagonista del receptor de
glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para prevenir o
mejorar la aparición de los síntomas de un trastorno de estrés en un
paciente expuesto a un agente estresante traumático, en el que el
medicamento es para la administración al paciente dentro de 30 días
tras la exposición al agente estresante traumático.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que
el antagonista del receptor de glucocorticoides es un antagonista
específico del receptor de glucocorticoides.
9. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides para el uso en un método para mejorar en un
paciente los síntomas de un trastorno de estrés, en el que el
trastorno de estrés es un trastorno de estrés postraumático en un
paciente con un nivel normal de cortisol, trastorno de estrés agudo
o trastorno psicótico breve con agente(s)
estresante(s)
marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.
marcado(s), y en el que el paciente no necesita por otra parte tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides.
10. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según la reivindicación 9, en el que el antagonista
del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo
con al menos un resto que contiene fenilo en la posición
11-\beta del esqueleto esteroideo.
11. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según la reivindicación 10, en el que el resto que
contiene fenilo en la posición 11-\beta del
esqueleto esteroideo es un resto de dimetilaminofenilo.
12. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en
el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende
mifepristona.
13. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según la reivindicación 9, en el que el antagonista
del receptor de glucocorticoides es
11-\beta-(4-dimetil-amino-etoxifenil)-17-\alpha-propinil-17-\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona
(RU009) o
17-\beta-hidroxi-17-\alpha-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9-(11)-dien-3-ona
(RU044).
14. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13
para el uso en dicho método, en el que el antagonista del receptor
de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de 0,5 a 20
mg, de 1 a 10 mg o de 1 a 4 mg por kilogramo de peso corporal por
día.
15. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14
para el uso en dicho método, en el que el antagonista se administra
al paciente una vez al día.
16. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15
para el uso en dicho método, en el que el antagonista se administra
al paciente de forma oral, transdérmica, mediante una suspensión
nebulizada o mediante un pulverizador de aerosoles.
17. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides para el uso en un método para prevenir o mejorar el
inicio de los síntomas de un trastorno de estrés en un paciente
expuesto a un agente estresante traumático, en el que el antagonista
se administra al paciente dentro de 30 días tras la exposición al
agente estresante traumático.
18. Un antagonista del receptor de
glucocorticoides según la reivindicación 9, que es un antagonista
específico del receptor de glucocorticoides.
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