ES2314103T3 - Metodo para inhibir deterioro cognitivo en adultos con sindrome de down. - Google Patents
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Abstract
Uso de un antagonista de receptor de glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para inhibir o invertir deterioro cognitivo en un paciente adulto con síndrome de Down, con la condición de que el paciente no necesitaría de otro modo tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides.
Description
Método para inhibir deterioro cognitivo en
adultos con síndrome de Down.
La presente solicitud reivindica prioridad
frente al documento USSN 60/316.653 presentado el 31 de agosto del
2001.
Esta invención se refiere al descubrimiento de
que se pueden usar agentes capaces de inhibir la acción biológica
del receptor de glucocorticoides en métodos para prevenir, invertir
o inhibir el deterioro cognitivo en adultos con síndrome de
Down.
El síndrome de Down (DS) es la causa genética
más común de retraso mental y probablemente la afección identificada
más tempranamente asociada a retraso mental (Pulsifer, J Int
Neuropsychol Soc 2: 159-76 (1996)). El DS surge de
una de tres anormalidades cromosómicas. Más frecuentemente (el 95%
de los casos), el DS es el resultado de trisomía 21 o la presencia
de un cromosoma 21 adicional en células por lo demás diploides. La
trisomía 21 se produce habitualmente por la no disyunción del
cromosoma 21 durante la meiosis de los gametos y convierte el
número total de cromosomas en la descendencia adulta en 47. El DS
también se puede producir (en aproximadamente el
2-4% de los casos) por acontecimientos de
translocación, que sucede cuando un fragmento del cromosoma 21 se
une a otro cromosoma, más típicamente el cromosoma 14. La forma más
rara de DS (aproximadamente el 1-4% de los casos)
se produce por la no disyunción del cromosoma 21 durante la
embriogénesis temprana. Tales individuos son mosaicos, estando
presentes células tanto normales como trisómicas.
Los individuos con DS están alterados
cognitivamente prácticamente de forma invariable, teniendo la
mayoría un CI entre 40 y 60, aunque son posibles puntuaciones de CI
dentro del intervalo normal (Epstein, en Scriver et al.,
eds. The metabolic basis of inherited diseases, Nueva York;
McGraw-Hill (1989)). Generalmente se presentan
retrasos en el desarrollo significativos en niños con DS en la
infancia y la niñez temprana (véase Pulsifer,
anteriormente).
anteriormente).
Sin embargo, superpuesto a esta alteración
cognitiva temprana hay un deterioro más grave de la cognición que
comienza a aparecer cuando los individuos con DS envejecen. Los
adultos con DS tienen un elevado riesgo de desarrollar demencia
clínica similar a la observada en la enfermedad de Alzheimer. La
demencia clínica se observa en el 25-30% de los
individuos con DS de 40 años y en el 75% de los individuos con DS de
60 años (Lai & Williams, Arch Neuro 46: 849-53
(1989); Johanson et al., Dementia 2: 159-168
(1991)). Otros individuos muestran un deterioro cognitivo marcado
pero no cumplen los criterios diagnósticos de demencia clínica.
(Johannsen et al., Dementia 7: 221-5 (1996);
Burt et al., Am J Ment Retard 103: 140-45
(1998)). Las manifestaciones descritas del deterioro cognitivo en
adultos con DS incluyen pérdida de memoria, anomia, apraxia y
declive de habilidades de autosuficiencia (Lott & Lai, Annals
Neurology 12: 210-215 (1982); Young & Kramer,
Mental Retard 29: 75-9 (1991); Haxby & Shapiro,
en Nadel & Epstein eds., Alzheimer's disease and Down síndrome,
Nueva York: Wiley-Liss (1992)). Con el tratamiento
médico moderno, más de la mitad de los individuos con DS
sobrevivirán a los 50 y el 13,5% todavía vivirá con 68 años (Baird
& Sadovnick, Hum Genet. 82: 291-2 (1989)). En
consecuencia, el problema del deterioro cognitivo en adultos con DS
es grave y creciente.
No se conoce ningún tratamiento eficaz para la
alteración cognitiva y el declive de los individuos con DS.
Mientras que se han descrito múltiples intentos de tratar el
deterioro cognitivo en individuos con DS, ninguno ha conseguido un
éxito significativo. Geldmacher et al. (J Geriatr Psychiatry
Neurol 10: 99-104 (1997)) trataron adultos con DS
con inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRI),
pero solamente describieron mejora de síntomas conductuales no
cognitivos. Basándose en la teoría de que los déficits cognitivos
observados en DS pueden estar vinculados a la disfunción del
sistema colinérgico, se han descrito resultados esperanzadores en
experimentos a pequeña escala de donezepil (Kishani et al.,
Lancet 353: 1064 (1999)) y nicotina (Seidl et al., Lancet
356: 1409-10 (2000)). Sin embargo, experimentos
clínicos aleatorizados todavía tienen que validar estos estudios y
tanto la nicotina como el donezepil tienen desventajas como agentes
terapéuticos. El piracetam, un fármaco que actúa sobre la
neurotransmisión glutamatérgica y que se ha descrito que mejora la
función cognitiva, se ha evaluado en niños con DS pero no ha
conseguido mejorar la función cognitiva (Lobaugh et al., Arch
Pediatr Adolesc Med 155: 442-8 (2001)). Por tanto,
hay una necesidad de una terapia eficaz para prevenir, inhibir o
invertir el deterioro cognitivo observado en adultos con DS.
El cortisol, una hormona glucocorticoide que se
secreta en respuesta a ACTH (corticotropina) muestra variación de
ritmo circadiano y, además, es un elemento importante en la
capacidad de respuesta a muchos estreses físicos y psicológicos. Se
ha propuesto que, con la edad, el sistema regulador del cortisol se
hiperactiva en algunos individuos, dando como resultado
hipercortisolemia. Se ha postulado adicionalmente que niveles
elevados de cortisol son neurotóxicos, particularmente en el
hipocampo, una estructura cerebral que se piensa que es fundamental
en el procesamiento y el almacenamiento temporal de información
compleja y memoria (véase, por ejemplo, Sapolsky et al.,
Ann. NY Acad. Sci. 746: 294-304, 1994; Silva, Annu.
Rev. Genet. 31: 527-546, 1997; de Leon et
al., J. Clin. Endocrinol & Metab. 82: 3251, 1997; Maeda
et al., anteriormente).
Los estudios de sujetos humanos que han recibido
tratamiento con glucocorticoides exógenos a niveles terapéuticos
han sugerido que los glucocorticoides pueden desempeñar un papel en
la alteración de la memoria a corto plazo, reversible (véase, por
ejemplo, Wolkowitz et al., Am J. Psychiatry 147:
1297-1303, 1990; Keenan et al., Neurology
47: 1396-1402, 1996; Newcomer et al., Arch
Gen. Psychiatry 56: 527-533, 1999). Además, se ha
sugerido que los niveles basales de cortisol que están crónicamente
en el extremo superior del intervalo normal, es decir, niveles que
se corresponden a valores circadianos máximos o aproximadamente a
los niveles observados durante estrés contribuyen al rendimiento
cognitivo alterado y a la pérdida de función de memoria mediada por
hipocampo observada en el envejecimiento (véase, por ejemplo,
Lupien et al., J. Neurosci 14: 2893-2903,
1994; Lupien et al., Nat. Neurosci 1: 69-73,
1998).
Los niveles de cortisol basales son similares en
individuos con DS y sin DS (Murdoch et al., J Ment Defic Res
23: 157-62 (1979); Ramunni et al., J
Endocrinol Invest 22S 10: 5708 (1999)). La actividad alterada del
eje HPA en respuesta a ACTH se ha descrito en individuos con DS
(Murdoch, et al., supra), pero el significado de
esta observación es desconocido. Por tanto, no ha habido evidencia
antes de esta invención de que un antagonista del receptor de
glucocorticoides pueda ser un agente eficaz para prevenir o invertir
el deterioro cognitivo en adultos con DS, especialmente en
pacientes que tienen niveles de cortisol que entran dentro de un
intervalo normal. Muchas de las acciones de cortisol están mediadas
por la unión al receptor de tipo I (mineralocorticoide), que se
ocupa de forma preferente, con respecto al receptor de tipo II
(glucocorticoide) a niveles de cortisol fisiológicos. Cuando los
niveles de cortisol aumentan se ocupan y se activan más receptores
de glucocorticoides. Ya que el cortisol desempeña un papel esencial
en el metabolismo, la inhibición de todas las actividades mediadas
por cortisol, sin embargo, sería fatal. Por lo tanto, los
antagonistas que evitan específicamente las funciones del receptor
de glucocorticoides de tipo II, pero que no antagonizan
funciones de receptor mineralocorticoide de tipo I son de uso
particular en esta invención. RU486 y antagonistas similares son
ejemplos de esta categoría de antagonistas del receptor.
Los presentes inventores han determinado que
antagonistas del receptor de corticoides tales como RU486 son
agentes eficaces para prevenir o invertir el deterioro cognitivo en
adultos con DS con niveles de cortisol normales, aumentados o
disminuidos. Por lo tanto, la presente invención cumple la necesidad
de una medida preventiva eficaz para el deterioro cognitivo en
pacientes con DS administrando antagonistas del receptor de
glucocorticoides para mejorar la función cognitiva en pacientes con
DS.
La invención proporciona el uso de un
antagonista de receptor de glucocorticoides en la fabricación de un
medicamento para inhibir o invertir el deterioro cognitivo en un
adulto con síndrome de Down. El uso implica una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista de receptor de
glucocorticoides, con la condición de que el paciente de otro modo
no necesitaría tratamiento con un antagonista de receptor de
glucocorticoides.
En otra realización de la invención, el
antagonista de receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto
esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición
11-beta del esqueleto esteroideo. El resto que
contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto
esteroideo puede ser un resto dimetilaminofenilo. En realizaciones
alternativas, el antagonista de receptor de glucocorticoides
comprende mifepristona o el antagonista del receptor de
glucocorticoides se selecciona del grupo compuesto por RU009 y
RU044.
En otras realizaciones, el antagonista del
receptor de glucocorticoides es
4a(S)-benxil-2(r)-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a
(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol,
4a (S)-benzil-2
(R)-cloroetinil-1,2,3,4,4a,9,10,10a(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol
o
(11\beta,17\beta)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
En otras realizaciones, el antagonista del
receptor de glucocorticoides se tiene que administrar en una
cantidad diaria entre 0,5 y 20 mg por kilogramo de peso (corporal);
entre 1 y 10 mg por kilogramo de peso corporal por día; o entre 1 y
4 mg por kilogramo de peso corporal por día. La administración puede
ser una vez por día. En realizaciones alternativas, el medicamento
que contiene antagonista de receptor de glucocorticoides es para
administración oral o por una aplicación transdérmica, mediante una
suspensión nebulizada o por un pulverizador de aerosol.
También se proporciona un kit para inhibir o
invertir el deterioro cognitivo en un ser humano con DS,
comprendiendo el kit un antagonista del receptor de
glucocorticoides y un material de instrucciones que describe las
indicaciones, la dosificación y el protocolo de administración del
antagonista de receptor de glucocorticoides. Alternativamente, el
material de instrucciones indica que el antagonista del receptor de
glucocorticoides se puede administrar en una cantidad de 0,5 a 20
mg por kilogramo de peso corporal por día o de 1 a 4 mg por
kilogramo de peso corporal por día. El material de instrucciones
puede indicar que el cortisol contribuye al deterioro cognitivo en
pacientes con DS y que el antagonista de receptor de
glucocorticoides se puede usar para prevenir o invertir tal
deterioro. El antagonista del receptor de glucocorticoides en el kit
puede ser mifepristona. La mifepristona puede estar en forma de
comprimido.
Una comprensión adicional de la naturaleza y las
ventajas de la presente invención se realiza por referencia a las
partes restantes de la memoria descriptiva y las
reivindicaciones.
El término "tratar" se refiere a cualquier
indicio de éxito en el tratamiento o la mitigación de una lesión,
patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o
subjetivo tal como alivio; remisión; disminución de síntomas o
hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el
paciente; ralentización de la velocidad de degeneración o declive;
hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante;
mejorar el bienestar físico o mental de un paciente; o, en algunas
situaciones, evitar la aparición de demencia. El tratamiento o la
mitigación de síntomas se puede basar en parámetros objetivos o
subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, exámenes
neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo,
los métodos de la invención tratan de forma exitosa el deterioro
cognitivo en un paciente con DS mejorando el rendimiento de ensayos
de tarea de memoria y/o ralentizando o evitando la velocidad o la
extensión de declive cognitivo.
La expresión "síndrome de Down" se refiere
a una afección provocada por aneuploidía parcial o completa del
cromosoma 21 humano o regulación errónea de la expresión génica del
cromosoma 21. La trisomía, la translocación o el mosaicismo del
cromosoma 21 producen el síndrome de Down.
El término "adulto" se refiere a una
persona de 18 años o más.
La expresión "deterioro cognitivo" se
refiere a una pérdida de capacidad de recordar hechos concretos
(nombres u objetos) o de resolver problemas lógicos.
El término "demencia" se refiere a una
afección psiquiátrica en su sentido más amplio, como se define por
la Asociación Psiquiátrica Americana: Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición, Washington, D.C., 1994
("DSM-IV"). El DSM-IV define
"demencia" como caracterizada por múltiples déficits cognitivos
que incluyen alteraciones en la memoria y enumera diversas
demencias de acuerdo con la etiología supuesta. El
DSM-IV indica una normalización generalmente
aceptada para tal diagnóstico, categorización y tratamiento de
demencia y trastornos psiquiátricos asociados.
El término "cortisol" se refiere una
familia de composiciones también denominadas hidrocortisona y
cualquier análogo sintético o natural de las mismas.
La expresión "receptor de glucocorticoides"
("GR") se refiere a una familia de receptores intracelulares
también denominados el receptor de cortisol, que se une
específicamente a cortisol y/o análogos de cortisol. La expresión
incluye isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado.
El término "mifepristona" se refiere a una
familia de composiciones también denominadas RU486 o RU38.486 o
17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetilaminofenil)-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona)
u
11-beta-(4dimetilaminofenil)-17-beta-hidroxi-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona)
o análogos de las mismas que se unen al GR, típicamente con elevada
afinidad, e inhiben los efectos biológicos iniciados/mediados por
la unión de cualquier cortisol o análogo de cortisol a un receptor
de GR. Los nombres químicos de RU-486 varían; por
ejemplo, RU486 también se ha denominado:
11B-(p-(Dimetilamino)fenil]-17B-hydroxi-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona;
11B-(4-dimetilaminofenil)-17B-hidroxi-17A-(prop-1-inil)-estra-4,9-dien3-ona;
17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17-A-(propinil-1)-estra-4,9-dien-3-ona;
17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17-A-(propinil-1)-E;
(11B-17B)-11-[4-di-metilamino)-fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona;
y
11B-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17A-(prop-1-inil)-D-4,9-estradieno-17B-ol-3-ona.
La expresión "antagonista de receptor de
glucocorticoides específico" se refiere a cualquier composición o
compuesto que inhibe parcialmente o completamente (antagoniza) la
unión de un agonista de receptor de glucocorticoides (GR), tal como
cortisol, o análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un GR.
Un "antagonista de receptor de glucocorticoides específico"
también se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe
cualquier respuesta biológica asociada a la (unión)
de un GR a un agonista. Mediante "específico" se
pretende decir que el fármaco se une de forma preferente al GR en
vez de al receptor mineralocorticoide (MR) con una afinidad de al
menos 100 veces, y frecuentemente 1000 veces.
Un paciente "que no necesita de otro modo
tratamiento con un antagonista de receptor de
glucocorticoides" es un paciente que no padece una afección que
se conoce en la técnica que se puede tratar de forma eficaz con
antagonistas de receptor de glucocorticoides. Las afecciones que se
conocen en la técnica que se pueden tratar de forma eficaz con
antagonistas de receptor de glucocorticoides incluyen enfermedad de
Cushing, retirada de fármacos, psicosis, demencia, trastornos por
estrés y depresiones severas psicóticas.
Esta invención se refiere al descubrimiento
sorprendente de que agentes capaces de inhibir respuestas biológicas
inducidas por glucocorticoides son eficaces para tratar deterioro
cognitivo en individuos con síndrome de Down. El paciente diana es
uno que no ha comenzado con el deterioro cognitivo relacionado con
la edad o que ha comenzado a deteriorarse solamente a partir de un
nivel basal ajustado como adulto joven. Al tratar el deterioro
cognitivo, los agentes de la invención pueden prevenir
preferiblemente la alteración de la memoria y/o la velocidad o el
alcance de cualquier declive adicional de la función de memoria. En
una realización, la invención implica el uso de agentes que actúan
como antagonistas de GR, bloqueando la interacción de cortisol con
GR en la fabricación de un medicamento para tratar o mitigar el
deterioro cognitivo como se define en la reivindicación 1. Los
medicamentos de la invención son eficaces para mejorar el
rendimiento de memoria o evitar o ralentizar alteración adicional
de la memoria o función cognitiva en un paciente individual con DS
que padece niveles normales o aumentados de cortisol u otros
glucocorticoides, naturales o sintéticos.
El cortisol actúa uniéndose a un receptor de
glucocorticoides (GR) intracelular. En seres humanos, los receptores
de glucocorticoides están presentes en dos formas: un GR alfa de
unión a ligando de 777 aminoácidos; y una isoforma de GR beta que
difiere en solamente en los últimos quince aminoácidos. Los dos
tipos de GR tienen una alta afinidad por sus ligandos específicos y
se considera que funcionan mediante las mismas vías de transducción
de señal.
Los efectos biológicos del cortisol, incluyendo
patologías o disfunciones provocadas por hipercortisolemia, se
pueden modular y controlar a nivel de GR usando antagonistas del
receptor. Varias clases diferentes de agentes son capaces de actuar
como antagonistas de GR, es decir, para bloquear los efectos
fisiológicos de la unión de GR-agonista (el
agonista natural es cortisol). Estos antagonistas incluyen
composiciones que, por la unión a GR, bloquean la capacidad de un
agonista de unirse de forma eficaz y/o activar el GR. Una familia
de antagonistas de GR conocidos, mifepristona y compuestos
relacionados, son agentes anti-glucocorticoides
eficaces y potentes en seres humanos (Bertagna, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 59: 25, 1984). La mifepristona se une al GR con una alta
afinidad, con una K de disociación <10^{-9} M (Cadepond, Annu.
Rev. Med. 48: 129, 1997). Por lo tanto, en una realización de la
invención, la mifepristona y compuestos relacionados se usan para
evitar el deterioro cognitivo en adultos con DS.
La invención incluye el uso de cualquier medio
para inhibir los efectos biológicos de un GR unido a agonista como
se define en la reivindicación 1. También se indican compuestos y
composiciones ilustrativas que se pueden usar para tratar deterioro
cognitivo en pacientes con DS. También se describen procedimientos
de rutina que se pueden usar para identificar compuestos y
composiciones adicionales capaces de bloquear la respuesta biológica
provocada por una interacción GR-agonista para usar
en la práctica de los métodos de la invención. Ya que la invención
proporciona la administración de estos compuestos y composiciones
como agentes farmacéuticos, se indican a continuación medios de
rutina para determinar los protocolos de fármaco antagonista de GR y
formulaciones para practicar la invención.
Los pacientes con síndrome de Down se
diagnostican habitualmente al nacimiento, debido a los rasgos
físicos característicos asociados a trisomía 21. El fenotipo físico
de DS incluye microcefalia, ojos almendrados hacia arriba, cuello
ancho y manos que son pequeñas con el quinto dedo curvado hacia
dentro y un único pliegue de simio cruzando la palma. Los
individuos con DS son significativamente más bajos que la población
sin DS, con una altura promedio para hombres adultos de alrededor
de 1,52 metros y alrededor de 1,37 metros para mujeres.
Neuropsicológicamente, los individuos con DS
presentan un habla alterada de forma desproporcionada y habilidades
de lenguaje expresivo, especialmente en articulación, fonología y
sintaxis expresiva (Flower, en Cicchetti & Beeghly eds.,
Children with Down Síndrome: A development perspective (págs.
302-328) Nueva York: Cambridge University Press,
1990) y déficits en la memoria a corto plazo verbal (Marcell &
Armstrong, Am J Mental Deficiency 87: 86-95 (1982);
Varnhagen et al., Am J Mental Deficiency 91:
398-405 (1987)). La formación de imágenes en
pacientes con DS muestra que típicamente tienen un tamaño cerebral
reducido (aproximadamente el 76% del normal) y complejidad reducida
del patrón de circonvoluciones (Coyle et al., Brain Res Bull
16: 773-87 (1986); Wisniewski, Am J Med Genet 7:
274-81 (1990)). Son típicos lóbulos frontales
pequeños, un opérculo pequeño, un giro temporal superior estrecho y
un volumen reducido del hipocampo, cerebelo y tronco encefálico.
Aunque los rasgos de DS son evidentes en el
nacimiento, los declives significativos en la cognición y el
comportamiento adaptativo no son más comunes en pacientes con DS
menores de 50 años que en adultos con otras formas de retraso
mental. Por el contrario, los individuos con DS mayores de 50
mostrarán mucho más probablemente deterioro cognitivo marcado
(Zigman et al., Am J Ment Retard 100: 403-12
(1996)). Por tanto, en un uso de la invención se proporciona
terapia antiglucocorticoide para un paciente con DS que comienza
aproximadamente a los 50 años para evitar la aparición de deterioro
cognitivo. Sin embargo, ya que los mecanismos neuropatológicos del
deterioro cognitivo pueden comenzar antes de que los síntomas del
deterioro cognitivo sean evidentes, la terapia con antagonistas de
GR puede iniciarse a una edad más temprana, por ejemplo,
aproximadamente a los 45, 40, 35 ó 30 años. El desarrollo en el
tiempo del envejecimiento precoz observado en pacientes con DS (es
decir, cambios en el pelo, elasticidad cutánea, habilidades motoras
y estructura esquelética; véase Oliver & Holland, Psychological
Medicine 16: 307-12 (1986)) se puede usar para
juzgar cuándo debe iniciarse terapia con antagonista de GR para un
individuo particular con DS.
Hay varios medios para diagnosticar la aparición
de deterioro cognitivo en un paciente con DS y para evaluar la
eficacia de tratamiento usando los medicamentos de la invención. Los
mismos incluyen la administración de ensayos psiquiátricos para
determinar la CDR, la administración de ensayos de memoria y la
administración de ensayos psiquiátricos para demencia. Los
resultados de estos ensayos se pueden considerar junto con otros
ensayos objetivos como se describe a continuación. Estos medios
también son útiles para evaluar la eficacia de los medicamentos de
la invención para mejorar la memoria o disminuir o reducir la
alteración adicional en la memoria o el declive cognitivo en un
paciente con DS. Mientras que el facultativo puede usar cualquier
conjunto de criterios prescritos o empíricos que se definen en la
bibliografía científica y de patentes para diagnosticar la
presencia de DS como una indicación para practicar los usos que se
describen en este documento, a continuación se describen algunas
directrices diagnósticas ilustrativas y ejemplos de síntomas y
afecciones pertinentes. Se pueden usar criterios subjetivos y
objetivos para medir y evaluar el éxito de un antagonista de GR
particular, formulación farmacéutica, dosificación, programa o
protocolo de tratamiento.
Los adultos con DS, si no se tratan, desarrollan
frecuentemente deterioro cognitivo que puede progresar o no hasta
demencia clínica. En consecuencia, el deterioro cognitivo en adultos
con DS se puede medir mediante ensayos que evalúan la alteración
cognitiva. La alteración cognitiva se puede diagnosticar por
evaluación psiquiátrica formal usando diagnostico subjetivo o
criterios de ensayo objetivos para determinar si un individuo está
afectado de alteración cognitiva. Los usos descritos en este
documento se practican preferiblemente de forma temprana en el
desarrollo de (en las etapas tempranas de) deterioro cognitivo
relacionado con DS y, mucho más preferiblemente, antes de que
aparezca el deterioro cognitivo en adultos. Esto es especialmente
crítico en el caso de pacientes con DS que pueden tener un riesgo
elevado de progresión a enfermedad de Alzheimer, por ejemplo,
pacientes que llevan el genotipo de apolipoproteína \varepsilon4
(véase, por ejemplo, Tierney et al., Neurology 45:
149-154 (1996).
El funcionamiento cognitivo se puede
diagnosticar y evaluar usando cualquiera de los muchos ensayos
objetivos o criterios bien conocidos y aceptados en los campos de
la psicología o psiquiatría. Se pueden usar ensayos objetivos para
determinar si un individuo padece función de memoria alterada o
demencia y para medir y evaluar el éxito de un antagonista de GR
particular, formulación farmacéutica, dosificación, programa o
protocolo de tratamiento. Por ejemplo, el medir cambios en la
capacidad cognitiva y la memoria ayuda al diagnostico y la
evaluación del tratamiento de un paciente con DS que padece o está
en riesgo de deterioro cognitivo. Se puede usar cualquier ensayo
conocido en la técnica.
Las Escalas de Comportamiento Adaptativo
Vineland (VABS) son un conjunto de ensayos que miden la función
cognitiva y la adaptación social (Sparrow et al, Vineland
Adaptive Behavior Scales - interview Edition
(Psychological Measure). Circle Pines, MN: American Guidance
Service, 1984). Los pacientes se clasifican en tres subescalas
(comunicación, habilidades de la vida diaria y socialización) y
también reciben una puntuación compuesta de comportamiento
adaptativo. Aunque los individuos con DS muestran una fuerza
significativa en habilidades de vida diaria y socialización con
respecto a habilidades de comunicación en la VABS (Dykens et
al., Am J Ment Retard 98: 580-7 (1994)), las
puntuaciones en la VABS se usan a menudo para evaluar los efectos
terapéuticos de posibles tratamientos para DS (véase, por ejemplo,
Kishani et al., Lancet 353: 1064 (1999)). Las disminuciones
en cualquiera de las puntuaciones normalizadas de VABS pueden ser
indicios de deterioro cognitivo relacionado con DS; por el
contrario, la mejora en cualquiera de las subescalas de VABS o la
puntuación compuesta de comportamiento adaptativo son indicios de
mejora de la función cognitiva o adaptativa.
Una medición del deterioro cognitivo en
pacientes con DS es la Clasificación Clínica de Demencia (CDR; véase
Hughes et al., Brit. J. Psychiat. 140:
566-572, 1982 y Morris Neurology 43:
2412-2414, 1993). Al determinar la CDR, un paciente
se evalúa y clasifica típicamente en cada una de seis categorías
cognitivas y conductuales: memoria, orientación, criterio y
resolución de problemas, asuntos de comunidad, hogar y aficiones y
cuidado personal. La evaluación puede incluir información de
historial proporcionada por el paciente o, preferiblemente, una
persona de confirmación que conozca bien al paciente. El paciente se
evalúa y se clasifica en cada una de estas áreas y se determina la
clasificación global (0, 0,5, 1,0, 2,0 ó 3,0). Una clasificación de
0 se considera normal. Se considera que una clasificación de 1,0 se
corresponde a demencia leve. Un paciente con una CDR de 0,5 se
caracteriza por falta de memoria constante leve, recuerdo parcial de
acontecimientos y falta de memoria "benigna". El paciente está
completamente orientado y muestra poca alteración al determinar
similitudes y diferencias y otras habilidades de resolución de
problemas o alteración en la función en términos de comunidad,
hogar o cuidado personal.
Otro rasgo del deterioro cognitivo es
rendimiento alterado en un ensayo de tareas de memoria. La memoria
se puede medir mediante tales ensayos conocidos en la técnica como
la Escala de Memoria de Wechsler o una tarea de memoria asociada a
pares. Se considera que un paciente muestra rendimiento alterado en
un ensayo de este tipo si la puntuación está por debajo del punto
de corte ajustado a educación y a edad para ese ensayo. El
deterioro cognitivo se caracteriza típicamente por alteración en
funciones de memoria de recuerdo retardadas, que se pueden abordar
específicamente como un componente de un ensayo de tareas de
memoria. Por ejemplo, la función de memoria alterada se puede
documentar puntuando en o por debajo del punto de corte de educación
de la subescala II de Memoria Lógica (Recuerdo de Párrafo
Retardado) de la Escala de Memoria de Wechsler Revisada, en la que
la puntuación máxima es 25. Los puntos de corte ajustados a edad y
educación se determinan usando métodos conocidos en la técnica
(véase, por ejemplo, Ivnik. et al., Clinc. Neuropsychol 6
(Supl): 1-30 y 49-82, 1992; Ivnik.
et al., J. Consult Clin. Psicol. 3: 1991; Ivnik et
al., Clin. Neuropsychol. 10: 262-276, 1996). Un
ejemplo de estos puntos de corte son: a) menor o igual a 8 para 16
años o más de educación; b) menor o igual a 4 para
8-15 años de educación y c) menor o igual a 2 para
0-7 años de educación. Se puede determinar un valor
de punto de corte, por ejemplo, seleccionando un valor que sea 1,
preferiblemente 1,5 o más desviaciones típicas de la norma para esa
cohorte de educación y edad.
La "mejora" en la memoria está presente en
el contexto de la presente invención si hay una diferencia
estadísticamente significativa en la dirección de normalidad entre
el rendimiento de pacientes tratados usando las medicaciones de la
invención en comparación con miembros de un grupo placebo o entre
ensayos posteriores dados al mismo paciente.
Cuando el deterioro cognitivo en adultos con DS
es grave, los pacientes pueden cumplir los criterios para demencia
clínica, como se indica en el
DSM-IV-TR. Un beneficio de la
presente invención es la prevención de demencia en pacientes con
DS. Los pacientes con síndrome de Down con demencia están fuera del
alcance de esta invención ya que se conocía previamente que la
demencia se puede tratar con antagonistas de glucocorticoides. Un
ensayo objetivo de demencia es el denominado Examen Breve del Estado
Mental (MMSE), como se describe por Folstein
"Mini-mental state. A practical method for grading
the cognitive state of patients for the clinician". J.
Psychiatr. Res. 12: 189-198, 1975. El MMSE evalúa la
presencia de deterioro intelectual global. Véase también Folstein
"Differential diagnosis of dementia. The clinical process.
"Psychiatr Clin North Am. 20: 45-57, 1997. El
MMSE es un medio reconocido desde hace tiempo para evaluar la
aparición de demencia y la presencia de deterioro intelectual
global como se observa en enfermedad de Alzheimer y demencia
multi-infarto. Véase, por ejemplo Kaufer, J.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10: 55-63, 1998;
Becke, Alzheimer Dis Assoc Disord. 12: 54-57, 1998;
Ellis, Arch. Neurol. 55: 360-365, 1998; Magni, Int.
Psychogeriatr. 8: 127-134, 1996; Monsch, Acta
Neurol. Scand. 92: 145 150, 1995. El MMSE se puntúa de 1 a 30. El
MMSE no evalúa el potencial cognitivo básico como, por ejemplo, el
denominado ensayo de CI. En vez de esto ensaya las habilidades
intelectuales. Una persona con capacidades intelectuales
"normales" puntuará con "30" en el ensayo objetivo de MMSE
(sin embargo, una persona con una puntuación de MMSE de 30 también
podría puntuar bastante por debajo de "normal" en un ensayo de
CI). En consecuencia, los métodos de la invención se administran de
forma apropiada cuando un individuo puntúa con 30 en el MMSE. Ya
que es posible que un individuo "normal" puntué con menos de 30
después de una administración única de un ensayo, una indicación
"normal" del ensayo se considera que es una puntuación de 30
en al menos un ensayo en tres administraciones del ensayo.
Otro medio para evaluar demencia es la Escala de
Evaluación de Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog) o
una variación denominada la Escala de Evaluación de Enfermedad de
Alzheimer Normalizada (SADAS). Se usa de forma común como una
medida de eficacia en experimentos de fármacos clínicos de
enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados caracterizados
por declive cognitivo. La SADAS y la ADAS-Cog no se
diseñaron para diagnosticar enfermedad de Alzheimer; las mismas son
útiles para caracterizar síntomas de demencia y son un indicador
relativamente sensible de la progresión de demencia. (Véase, por
ejemplo, Doraiswamy, Neurology 48: 1511-1517, 1997;
y Standish, J. Am. Geriatr. Soc. 44: 712-716,
1996).
La evaluación de la presencia de deterioro
cognitivo también puede utilizar una combinación de diagnóstico
subjetivo y ensayo objetivo. Por ejemplo, se puede usar el historial
familiar y el historial proporcionado por el paciente así como
otros individuos como un componente en la determinación del
deterioro cognitivo. También se pueden considerar otros ensayos
para el diagnóstico del deterioro cognitivo. En un estudio (Petersen
et al., Arch Neurol. 56: 303-308, 1999), los
pacientes se entrevistaron con un neurólogo conductual que obtuvo
un historial médico de los pacientes y fuentes de confirmación y
realizó una diversidad de ensayos incluyendo el Ensayo Breve del
Estado Mental, la Escala Isquémica de Hachinski y un examen
neurológico. Otros datos recogidos incluyeron el Registro de la
Vida Independiente, la Escala de Depresión Geriatrica e información
de historial adicional así como ensayos de laboratorio tales como
grupo químico, recuento celular de sangre completa, niveles de
vitamina B12 y ácido fólico y niveles de hormona estimuladora de
tiroides. En este estudio, el primer conjunto de ensayos usados
para propósitos de diagnóstico incluía la Escala Revisada de
Inteligencia en Adultos de Wechsler, la Escala Revisada de Memoria
de Wechsler, el Ensayo de Aprendizaje Verbal Auditivo y el Ensayo
de Logros de Amplio Intervalo III. Un segundo conjunto de ensayos,
que se usaron con propósitos de investigación, incluía el Examen
Breve del Estado Mental, la Escala de clasificación de demencia, el
ensayo de Recuerdo Selectivo Libre y Facilitado, el Ensayo de
Denominación de Boston, el Ensayo de Asociación de Palabras Oral
controlado y procedimientos de fluidez de categorías.
Cuando se practican los usos descritos en este
documento, se pueden usar varios ensayos de laboratorio generales
para ayudar al progreso del paciente con DS que se está tratando con
antagonistas de GR, incluyendo el control de parámetros tales como
cortisol en sangre, metabolismo de fármacos, etc. Estos
procedimientos pueden ser útiles ya que todos los pacientes
metabolizan y reaccionan a fármacos de forma única. Además, tal
control puede ser importante ya que cada antagonista de GR tiene
diferente farmacocinética. Diferentes pacientes y medicaciones AP
pueden requerir diferentes protocolos de dosificación y
formulaciones. Tales procedimientos y medios para determinar los
protocolos de dosificación y formulaciones están bien descritos en
la bibliografía científica y de patentes. A continuación se indican
unos pocos ejemplos ilustrativos.
Niveles variables de cortisol en sangre se han
asociado a DS, aunque la invención también puede ser para el
tratamiento de pacientes con niveles aparentemente normales de
cortisol en sangre. Por tanto, el control de cortisol en sangre y
la determinación de los niveles de cortisol basales son ensayos de
laboratorio útiles para ayudar a evitar el deterioro cognitivo en
pacientes con DS. Existe una amplia diversidad de ensayos de
laboratorio que se pueden usar para determinar si un individuo es
normal, hipo- o hipercortisolémico. Los pacientes con DS
tienen típicamente niveles normales de cortisol que a menudo son
inferiores a 25 \mug/dl por la mañana y frecuentemente
aproximadamente 15 \mug/dl o menos por la tarde, aunque los
valores a menudo entran dentro del extremo superior del intervalo
normal, que se considera generalmente que es 5-15
\mug/dl por la tarde.
Se usan de forma común inmunoensayos tales como
radioinmunoensayos ya que son precisos, fáciles de realizar y
relativamente económicos. Ya que los niveles de cortisol circulante
son un indicador de función adrenocortical, una diversidad de
ensayos de estimulación y supresión, tales como Estimulación con
ACTH, Reserva de ACTH o supresión con dexametasona (véase, por
ejemplo, Greenwald, Am. J Psychiatry 143: 442-446,
1986), también pueden proporcionar información diagnóstica, de
pronóstico u otra que se puede usar de forma auxiliar en los usos
descritos en este documento.
Uno de tales ensayos disponibles en forma de kit
es el radioinmunoensayo disponible como "Double Antibody Cortisol
Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), (Acta
Psychiatr. Scand. 70: 239-247, 1984). Este ensayo
es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado
con ^{125}I compite con el cortisol de una muestra clínica por
sitios de anticuerpo. En este ensayo, debido a la especificidad del
anticuerpo y ausencia de un efecto de proteína significativo, las
muestras séricas y plasmáticas no requieren ni
pre-extracción ni predilución. Este ensayo se
describe con más detalle a continuación en el Ejemplo 2.
Ya que el metabolismo de un paciente, la
velocidad de aclaramiento, los niveles de toxicidad, etc., difieren
con variaciones en afecciones patológicas subyacentes primarias o
secundarias, historial de fármacos, edad, estado médico general y
similares, puede ser necesario medir los niveles sanguíneos y en
orina de antagonista de GR. Los medios para tal control están bien
descritos en la bibliografía científica y de patentes. Ya que en
una realización de la invención se usa mifepristona en la
fabricación de un medicamento para prevenir el deterioro cognitivo
en un paciente con DS, un ejemplo ilustrativo para determinar
niveles de mifepristona en sangre y orina se indica a continuación
en el Ejemplo.
Ya que el mecanismo de deterioro cognitivo en
pacientes con DS puede ser complejo, se pueden usar varios ensayos
de laboratorio adicionales de forma auxiliar en la invención para
ayudar al diagnóstico, eficacia del tratamiento, pronóstico,
toxicidad y similares. Por ejemplo, la evaluación diagnóstica y de
tratamiento se pueden aumentar controlando y midiendo variables
sensibles a glucocorticoides, incluyendo, pero sin limitación,
azúcar en sangre en ayunas, azúcar en sangre después de la
administración oral de glucosa, concentraciones plasmáticas de
hormona estimulante de tiroides (TSH), globulina de unión a
corticosteroides, hormona luteinizante (LH), globulina de unión a
testosterona-estradiol, leptina, insulina y/o
testosterona total y libre.
Los ensayos de laboratorio que controlan y miden
la generación de metabolitos de antagonista de GR, concentraciones
plasmáticas y velocidades de aclaramiento, incluyendo concentración
en orina de antagonista y metabolitos, también pueden ser útiles en
la práctica de la invención. Por ejemplo, mifepristona tiene dos
metabolitos hidrófilos, N-monometilados y
N-dimetilados. Las concentraciones plasmáticas y en
orina de estos metabolitos (además de RU486) se pueden determinar
usando, por ejemplo, cromatografía de capa fina, como se describe en
Kawai Pharmacol. And Experimental Therapeutics 241:
401-406, 1987.
La invención prevé inhibir o invertir deterioro
cognitivo en adultos con DS utilizando cualquier composición o
compuesto que puede bloquear una respuesta biológica asociada a la
unión de cortisol o un análogo de cortisol a un GR como se define
en la reivindicación 1. Los antagonistas de la actividad de GR
utilizados en la invención se describen bien en la bibliografía
científica y de patentes. A continuación se indican unos pocos
ejemplos ilustrativos.
Se usan antagonistas de glucocorticoides
esteroideos en la fabricación de medicamentos para inhibir o
invertir el deterioro cognitivo en diversas realizaciones de la
invención. Se pueden obtener antiglucocorticoides esteroideos por
modificación de la estructura básica de los agonistas de
glucocorticoides, es decir, formas variadas de la estructura
esteroide. La estructura del cortisol se puede modificar de diversas
maneras. Las dos clases más comúnmente conocidas de modificaciones
estructurales de la estructura esteroide de cortisol para crear
antagonistas de glucocorticoides incluyen modificaciones del grupo
hidroxi 11-beta y modificación de la cadena lateral
17 beta (véase, por ejemplo, Lefebre, J. Steroid Biochem. 33:
557-563, 1989).
Los ejemplos de antagonistas de GR esteroideos
incluyen compuestos esteroideos de tipo andrógeno como se describe
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.929.058 y los compuestos
descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.296.206;
4.386.085; 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493;
4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327;
4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566; 4.954.490;
4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488;
5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299; 5.166.146;
5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102;
5.439.913; 5.616.458 y 5.696.127. Tales antagonistas de GR
esteroideos incluyen cortexolona,
dexametasona-oxetanona,
19-nordesoxicorticoesterona,
19-norprogesterona,
cortisol-21-mesilato;
dexametasona-21-mesilato,
11\beta-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17\alpha-propinil-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona
(RU009) y
17\beta-hidroxi-17\alpha-19-(4-metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona
(RU044).
Se administran agonistas de glucocorticoides con
estructuras esteroideas modificadas que comprenden la retirada o
sustitución del grupo hidroxi 11-beta en una
realización de la invención. Esta clase incluye antiglucocorticoides
naturales, incluyendo cortexolona, progesterona y derivados de
testosterona, y composiciones sintéticas, tales como mifepristona
(Lefebvre, et al. anteriormente). Las realizaciones
preferidas de la invención incluyen todos los derivados de
estructura esteroidea 11-beta-arilo
debido a que estos compuestos están desprovistos de actividad de
unión al receptor de progesterona (PR) (Agarwal, FEBS 217:
221-226, 1987). Otra realización preferida
comprende un derivado con estructura esteroidea
11-beta fenil-aminodimetilo, es
decir, mifepristona, que es un agente eficaz tanto
anti-glucocorticoide como
anti-progesterona. Estas composiciones actúan como
antagonistas de receptor esteroideo de unión reversible. Por
ejemplo, cuando se une a un esteroide 11-beta
fenil-aminodimetilo, el receptor de esteroide se
mantiene en una conformación que no se puede unir a su ligando
natural, tal como cortisol en el caso de GR (Capedon, 1997,
anteriormente).
Los esteroides sintéticos
11-beta fenil-aminodimetilo incluyen
mifepristona, también conocida como RU486, o
17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetil-aminofenil)17-alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona).
Se ha demostrado que la mifepristona es un antagonista potente
tanto de los receptores de progesterona como de glucocorticoides
(GR). Otro esteroide 11-beta
fenil-aminodimetilo que ha demostrado tener efectos
de antagonista de GR incluye RU009 (RU39.009),
11-beta-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-alfa-(propinil-17beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona)
(véase Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45:
205-215, 1993). Otro antagonista de GR relacionado
con RU486 es RU044 (RU43.044)
17-beta-hidroxi-17-alfa-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9
(11)-dien-3-ona)
(Bocquel, 1993, supra). Véase también Teutsch, Steroids 38:
651-665, 1981; Patentes de Estados Unidos Nº
4.386.085 y 4.912.097.
Una realización incluye composiciones que
contienen la estructura esteroide de glucocorticoide básica que son
anti-glucocorticoides irreversibles. Tales
compuestos incluyen derivados de
alfa-ceto-metanosulfonato de
cortisol incluyendo
cortisol-21-mesilato
(4-pregneno-11-beta,
17-alfa, 21-triol-3,
20-diona-21-metano-sulfonato
y dexametasona-21-mesilato
(16-metil-9
alfa-fluoro-1,4-pregnadieno-11
beta, 17-alfa,
21-triol-3,20-diona-21-metano-sulfonato).
Véase Simons, J. Steroid Biochem. 24: 25-32, 1986;
Mercier, J. Steroid Biochem. 25: 11-20, 1986;
Patente de Estados Unidos Nº 4.296.206.
También se usan
anti-glucocorticoides esteroideos que se pueden
obtener por diversas modificaciones estructurales de la cadena
lateral 17-beta en la invención. Esta clase incluye
antiglucocorticoides sintéticos tales como
dexametasona-oxetanona, diversos derivados de 17,
21-acetonida y derivados de
17-beta-carboxamida de dexametasona
(Lefebvre, 1989, anteriormente; Rousseau, Nature 279:
158-160, 1979).
Los antagonistas de GR usados en las diversas
realizaciones de la invención incluyen cualquier modificación de
estructura de esteroide que realiza una respuesta biológica que se
produce a partir de una interacción de GR-agonista.
Los antagonistas de estructura de esteroide pueden ser cualquier
variación natural o sintética de cortisol, tal como esteroides
adrenales que carecen del grupo metilo C-19, tales
como 19-nordesoxicorticoesterona y
19-norprogesterona (Wynne, Endocrinology 107:
1278-1280, 1980).
En general, el sustituyente de cadena lateral
11-beta y particularmente el tamaño de ese
sustituyente, puede desempeñar un papel clave para determinar el
alcance de la actividad antiglucocorticoide de un esteroide. Las
sustituciones en el anillo A de la estructura esteroide también
pueden ser importantes. Las cadenas laterales
17-hidroxipropenilo generalmente disminuyen la
actividad anti-glucocorticoide en comparación con
compuestos que contienen una cadena lateral
17-propilino.
Los antagonistas de receptor de glucocorticoides
adicionales conocidos en la técnica y adecuados para la práctica de
la invención incluyen
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(véase Vicent, Mol. Pharm. 52: 749-753, 1997),
Org31710 (véase Mizutani, J Steroid Biochem Mol Biol 42(7):
695-704, 1992), RU43044, RU40555 (véase Kim, J
Steroid Biochem Mol Biol. 67(3): 213-22,
1998), RU28362 y ZK98299.
También se usan antagonistas de glucocorticoides
no esteroideos en la invención para inhibir o invertir el deterioro
cognitivo en individuos con DS. Estos incluyen miméticos sintéticos
y análogos de proteínas, incluyendo entidades moleculares
parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas. Por
ejemplo, los peptidomiméticos oligoméricos útiles en la invención
incluyen péptidosulfonamidas
(alfa-beta-insaturadas), derivados
de glicina N-sustituidos, oligo carbamatos, oligo
urea peptidomiméticos, hidrazinopéptidos y oligosulfonas (véase, por
ejemplo, Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43:
297-304, 1994; de Bont, Bioorganic & Medicinal
Chem. 4: 667-672, 1996). La creación y la
exploración simultánea de grandes bibliotecas de moléculas
sintéticas se puede realizar usando técnicas bien conocidas en la
química de combinación, por ejemplo, véase van Breemen, Anal Chem
69: 2159-2164, 1997; y Lam, Anticancer Drug Des 12:
145-167, 1997. El diseño de peptidomiméticos
específicos para GR se puede diseñar usando programas de ordenador
junto con estrategias de exploración de química de combinación
(bibliotecas de combinación) (Murray, J. of
Computer-Aided Molec. Design 9:
381-395, 1995; Bohm, J. of
Computer-Aided Molec. Design 10:
265-272, 1996). Tal "diseño racional de
fármacos" puede ayudar a desarrollar isoméricos de péptidos e
isómeros conformacionales que incluyen cicloisómeros, isómeros
retro-inversos y retroisómeros (como se discute en
Chorev, TibTech 13: 438-445, 1995).
Los ejemplos de antagonistas de GR no
esteroideos incluyen ketoconazol, clotrimazol;
N-(trifenilmetil)imidazol;
N([2-fluoro-9-fenil]fluorenil)imidazol;
N([2-piridil]difenilmetil)imidazol;
N(2-[4,4',4''-triclorotritil]oxietil)morfolina;
dimaleato de
1-(2[4,4',4''-triclorotritil]oxietil)-4-(2-hidroxietil)piperazina;
N-([4,4',4'']-triclorotritil)imidazol;
9-(3-mercapto-1,2,4-triazolil)-9-fenil-2,7-difluorofluorenona;
1-(2-clorotritil)-3,5-dimetilpirazol;
4-(morfolinometil)-A-(2-piridil)benzhidrol;
5-(5-metoxi-2-(N-metilcarbamoil)-fenil)dibenzosuberol;
acetato de
N-(2-clorotritil)-L-prolinol;
1-(2-clorotritil)-2-metilimidazol;
1-(2-clorotritil)-1,2,4-triazol;
1-S-bis(4,4',4''-triclorotritil)-1,2,4-triazol-3-tiol;
y
N-((2,6-dicloro-3-metilfenil)difenil)metilimidazol
(véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.051.573); los compuestos
antagonistas de GR descritos en la Patente de Estados Unidos Nº
5.696.127; los antagonistas de receptor de glucocorticoides
descritos en Bradley et al., J. Med. Chem. 45,
2417-2424 (2002), por ejemplo,
4a(S)-Benzil-2(R)-cloroetinil-1,2,3,4,4a,
9,10,10a
(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol
("CP 394531") y
4a(S)-Benzil-2(R)-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a
(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol
("CP 409069"); el compuesto
(11b,17b)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona
("ORG 34517") descrito en Hoyberg et al., Int'l J. of
Neuro-psychopharmacology, 5: Sup. 1, S148
(2002); los compuestos descritos en la Solicitud Internacional PCT
Nº WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son
antagonistas de alta afinidad, altamente selectivos para receptores
de esteroides, tales como quinolinas
6-sustituidas-1,2-dihidro-N-protegidas;
y algunos ligandos del opioide \kappa, tales como los compuestos
de opioide \kappa
dinorfin-1,13-diamida U50.488
(trans-(1R,2R)-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]bencenoacetamida),
bremazocina y etilketociclazocina; y el ligando de receptor opioide
no específico, naloxona, como se describe en Evans et al.,
Endrocin 141: 2294-2300 (2000).
Ya que se puede usar cualquier antagonista de GR
específico para inhibir o invertir el deterioro cognitivo en
adultos con DS en los usos descritos en este documento, además de
los compuestos y las composiciones que se han descrito
anteriormente, se pueden determinar antagonistas de GR útiles
adicionales por el especialista en la técnica. Se puede usar una
diversidad de tales métodos rutinarios bien conocidos y se describen
en la bibliografía científica y de patentes. Estos incluyen ensayos
in vitro e in vivo para la identificación de
antagonistas de GR adicionales. A continuación se describen unos
pocos ejemplos ilustrativos.
Un ensayo que se puede usar para identificar un
antagonista de GR de la invención mide el efecto de un antagonista
de GR supuesto sobre la actividad de tirosina
amino-transferasa de acuerdo con el método de
Granner, Meth. Enzymo 15: 633, 1970. Este análisis se basa en la
medición de la actividad de la enzima hepática tirosina
amino-transferasa (TAT) en cultivos de células de
hepatoma de rata (RHC). La TAT cataliza la primera etapa del
metabolismo de la tirosina y está inducida por glucocorticoides
(cortisol) tanto en el hígado como en células de hepatoma. Esta
actividad se mide fácilmente en extractos celulares. La TAT
convierte el grupo amino de la tirosina en ácido
2-oxoglutárico. También se forma
p-hidroxifenilpiruvato. Se puede convertir en el
p-hidroxibenzaldehído más estable en una solución
alcalina y cuantificar por absorbancia a 331 nm. El supuesto
antagonista de GR se coadministra con cortisol al hígado completo,
in vivo o ex vivo o a células de hepatoma o extractos
celulares. Se identifica un compuesto como un antagonista de GR
cuando su administración disminuye la cantidad de actividad de TAT
inducida en comparación con el control (es decir, solamente cortisol
o agonista de GR añadido) (véase también Shirwany, Biochem.
Biophys. Acta 886: 162-168, 1986).
También son ilustrativos de los muchos ensayos
que se pueden usar para identificar composiciones utilizadas en la
invención, además del ensayo de TAT, los ensayos basados en
actividades de glucocorticoides in vivo. Por ejemplo, se
pueden usar ensayos que evalúan la capacidad de un supuesto
antagonista de GR para inhibir la captación de
^{3}H-timidina en el ADN en células que se
estimulan con glucocorticoides. Alternativamente, el supuesto
antagonista de GR puede competir con
^{3}H-dexametasona para la unión a GR de cultivo
tisular de hepatoma (véase, por ejemplo, Choi et al.,
Steroids 57: 313-318, 1992). Como otro ejemplo se
puede usar la capacidad de un supuesto antagonista de GR para
bloquear la unión nuclear de complejo
^{3}H-dexametasona-Gr
(Alexandrova et al., J. Steroid Biochem Mol. Biol. 41:
723-725, 1992). Para identificar adicionalmente
supuestos antagonistas de GR se pueden usar también ensayos
cinéticos capaces de diferenciar entre agonistas y antagonistas de
glucocorticoides mediante cinéticas de unión a receptor (como se
describe en Jones, Biochem J. 204: 721-729,
1982).
En otro ejemplo ilustrativo, el ensayo descrito
por Daune Molec, Pharm. 13: 948-955, 1977; y en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.386.085 se puede usar para
identificar actividad anti-glucocorticoide. En
resumen, los timocitos de ratas con adrenalectomía se incuban en
medio nutritivo que contiene dexametasona con el compuesto de
ensayo (el supuesto antagonista de GR) a concentraciones variables.
Se añade ^{3}H-uridina al cultivo tisular, que se
incuba adicionalmente, y se mide el alcance de incorporación de
radiomarcador en polinucleótidos. Los agonistas de glucocorticoides
disminuyen la cantidad de ^{3}H-uridina
incorporada. Por lo tanto, un antagonista de GR se opondrá a este
efecto.
Para compuestos adicionales que se pueden
utilizar en los métodos de la invención y métodos para identificar
y producir tales compuestos, véanse las Patentes de Estados Unidos
Nº 4.296.206 (véase anteriormente); 4.386.085 (véase
anteriormente); 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686;
4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710;
4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566;
4.954.490; 4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548;
5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299;
5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729;
5.426.102; 5.439.913; y 5.616.458; y el documento WO 96/19458, que
describe compuestos no esteroides que son moduladores (antagonistas)
de alta afinidad, altamente selectivos para receptores de
esteroides, tales como quinolinas
6-sustituidas-1,2-dihidro,
N-1 protegidas.
La especificidad del antagonista para el GR con
respecto al MR se puede medir usando una diversidad de ensayos
conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, se
pueden identificar antagonistas específicos midiendo la capacidad
del antagonista para unirse al GR en comparación con el MR (véase,
por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.606.021;
5.696.127; 5.215.916; 5.071.773). Un análisis de este tipo se puede
realizar usando ensayo de unión directa o evaluando la unión
competitiva al GR o MR purificado en presencia de un antagonista
conocido. En un ensayo ilustrativo se usan células que expresan de
forma estable el receptor glucocorticoide o el receptor
mineralocorticoide (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos
Nº 5.606.201) a elevados niveles como una fuente de receptor
purificado. La afinidad del antagonista por el receptor se mide
después de forma directa. Los antagonistas que muestran al menos una
afinidad 100 veces mayor, a menudo 1000 veces, para el GR con
respecto al MR se seleccionan después para el uso en la
invención.
Un antagonista específico de GR también se puede
definir como un compuesto que tiene la capacidad de inhibir
actividades mediadas por GR, pero no actividades mediadas por MR. Un
método para identificar tal antagonista específico para GR es
evaluar la capacidad del antagonista para evitar la activación de
construcciones de indicador usando ensayos de transfección (véase,
por ejemplo, Bocquel et al, J. Steroid Biochem Molec. Biol.
45: 205-215, 1993; Patentes de Estados Unidos Nº
5.606.021, 5.929.058). En un ensayo de transfección ilustrativo, un
plásmido de expresión que codifica el receptor y un plásmido
indicador que contiene un gen indicador unido a elementos
reguladores específicos de receptor se cotransfectan en células
hospedadoras negativas a receptor adecuadas. Las células
hospedadoras transfectadas se cultivan después en presencia y
ausencia de una hormona, tal como cortisol o un análogo del mismo,
capaz de activar el elemento promotor/potenciador de respuesta a
hormona del plásmido indicador. A continuación, las células
hospedadoras transfectadas y cultivadas se controlan para la
inducción (es decir, la presencia) del producto de la secuencia del
gen indicador. Finalmente se miden la expresión y/o capacidad de
unión a esteroide de la proteína receptora de hormona (codificada
por la secuencia de ADN de receptor en el plásmido de expresión y
producida en las células hospedadoras transfectadas y cultivadas)
determinando la actividad del gen indicador en presencia y ausencia
de un antagonista. La actividad antagonista de un compuesto se
puede determinar en comparación con antagonistas conocidos de los
receptores GR y MR (véase, por ejemplo, la Patente de Estados
Unidos Nº 5.696.127). Después se describe la eficacia como el
porcentaje de respuesta máxima observado para cada compuesto en
relación a un compuesto antagonista de referencia. Se considera que
un antagonista específico de GR muestra al menos una actividad de
100 veces, a menudo de 1.000 veces o más, con respecto al GR con
relación al MR.
Los antiglucocorticoides, tales como
mifepristona, se formulan como agentes farmacéuticos que se tienen
que usar en la invención para inhibir o invertir el deterioro
cognitivo en pacientes con DS. Cualquier composición o compuesto
que pueda bloquear una respuesta biológica asociada a la unión de
cortisol o un análogo de cortisol a un GR se puede usar como un
agente farmacéutico en la invención. Los medios de rutina para
determinar los protocolos de fármaco de antagonista de GR y
formulaciones para practicar los usos descritos en este documento
están bien descritos en la bibliografía de patentes y científica, y
se indican a continuación algunos ejemplos ilustrativos.
Los antagonistas de GR usados en los la
invención se pueden administrar mediante cualquier medio conocido
en la técnica, por ejemplo, por vía parenteral, por vía tópica, por
vía oral o mediante administración local, tal como por aerosol o
por vía transdérmica. Los métodos de la invención proporcionan
tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. Los antagonistas de GR
como formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en una
diversidad de formas de dosificación unitarias dependiendo de la
afección o la enfermedad y el grado de psicosis, el estado médico
general de cada paciente y el modo preferido resultante de
administración. Los detalles de técnicas para formulación y
administración se describen bien en la bibliografía científica y de
patentes, véase, por ejemplo, la última edición de Remington's
Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA
("Remington's"). Las cantidades terapéuticamente eficaces de
bloqueantes de glucocorticoides adecuadas para la práctica de la
invención pueden variar de 0,5 a 25 miligramos por kilogramo
(mg/kg). Un especialista en la técnica será capaz sin
experimentación innecesaria, teniendo en cuenta la especialidad y
esta descripción, de determinar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto bloqueante de glucocorticoide particular para
la práctica de esta invención. Por ejemplo, un bloqueante de
glucocorticoide particular puede ser más eficaz a dosis mayores o
inferiores. Evaluando un paciente como se describe en este
documento, un facultativo especialista será capaz de determinar si
un paciente está respondiendo al tratamiento y conocerá cómo ajustar
en consecuencia los niveles de dosificación.
En general, los compuestos bloqueantes de
glucocorticoides se pueden administrar como composiciones
farmacéuticas mediante cualquier método conocido en la técnica para
administrar fármacos terapéuticos. Las composiciones pueden adoptar
la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones,
elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y
comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación
con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los
excipientes adecuados se conocen bien por los especialistas en la
técnica, y estos y los métodos para formular las composiciones se
pueden encontrar en referencias convencionales tales como Alfonso
AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing
Company, Easton PA, 1985. Los vehículos líquidos adecuados,
especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución
salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen un antagonista de GR en una mezcla con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales
excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma acacia y agentes disgregantes o humectantes
tales como un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina),
un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido
graso (por ejemplo, esterato de polioxietileno), un producto de
condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena
larga (por ejemplo, oxicetanol de heptadecaetileno), un producto de
condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de
un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, polioxietileno sorbitol
mono-oleato) o un producto de condensación de óxido
de etileno con un éster parcial obtenido de ácido graso y un
anhídrido de hexitol (por ejemplo, polioxietileno sorbitán
mono-oleato). La suspensión acuosa también puede
contener uno o más conservantes tales como etil o
n-propil p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las
formulaciones se pueden ajustar para la osmolaridad.
Las suspensiones oleosas se pueden formular por
suspensión de un antagonista de GR en un aceite vegetal, tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una
mezcla de los mismos. Las suspensiones oleosas pueden contener un
agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol
cetilo. Los agentes edulcorantes se puedan añadir para proporcionar
una preparación oral con palatabilidad tal como glicerol, sorbitol o
sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar por la adición de
un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un
vehículo de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol Exp. Ther.
281: 93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas
de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de
aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un
aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de los mismos.
Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen
natural tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos de
origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres
parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales
como sorbitán mono-oleato y productos de
condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales
como polioxietileno sorbitán mono-oleato. La
emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes
aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales
formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante
o un agente colorante.
Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas
de bloqueantes de glucocorticoides de acuerdo con cualquier método
conocido en la técnica para la fabricación de agentes farmacéuticos.
Tales fármacos pueden contener agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Se puede
mezclar cualquier formulación de bloqueante de glucocorticoides con
excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean
adecuados para la fabricación.
Típicamente, los compuestos de bloqueante de
glucocorticoides adecuados para usar en la práctica de esta
invención se administrarán por vía oral. La cantidad de un
compuesto de esta invención en la composición puede variar
ampliamente dependiendo del tipo de composición, el tamaño de una
dosificación unitaria, el tipo de excipientes y otros factores bien
conocidos por los especialistas en la técnica. En general, la
composición final puede comprender del 0,000001 por ciento en peso
(%p) al 10% p de los compuestos bloqueantes de glucocorticoides,
preferiblemente del 0,00001% p al 1% p, siendo el resto el o los
excipientes. Por ejemplo, el antagonista de GR mifepristona se
administra por vía oral en forma de comprimido, con dosificaciones
en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 25 mg/kg, más
preferiblemente entre aproximadamente 0,75 mg/kg y 15 mg/kg, mucho
más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración oral se pueden formular usando vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en
dosificaciones adecuadas para la administración oral. Tales
vehículos permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen
en formas de dosificación unitarias como comprimidos, píldoras,
polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes,
pastas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por el
paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden
obtener por la combinación de compuestos bloqueantes de
glucocorticoides con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo
una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de
añadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener
comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados
son carbohidratos o cargas de proteínas que incluyen, pero sin
limitación, azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas;
celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o
carboximetilcelulosa sódica; gomas incluyendo arábiga y tragacanto;
así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea se
pueden añadir agentes disgregantes o solubilizantes, tal como
polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del
mismo, tal como alginato sódico.
Los antagonistas de GR de esta invención también
se pueden administrar en la forma de supositorios para
administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden
preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no
irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a
temperaturas rectales y, por lo tanto, se fundirá en el recto para
liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Los antagonistas de GR de esta invención también
se pueden administrar por vías intranasal, intraocular, intravaginal
e intrarrectal incluyendo supositorios, insuflación, polvos y
formulaciones de aerosol (para ejemplos de inhaladores de
esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:
1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.
75:107-111, 1995).
Los antagonistas de GR de la invención se pueden
suministrar por vía transdérmica, por una vía tópica, formular como
lápices aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles,
cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y
aerosoles.
Los antagonistas de GR de la invención también
se pueden suministrar como microesferas para liberación lenta en el
cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se puedan administrar por
inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco (por
ejemplo, mifepristona), que lo liberan lentamente por vía subcutánea
(véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645,
1995); como formulaciones biodegradables e inyectables de gel
(véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12: 857-863,
1995) o como microesferas para administración oral (véase, por
ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol 49: 669-674,
1997). Tanto las vías transdérmicas como intradérmicas proporcionan
un suministro constante durante semanas o meses.
Las formulaciones farmacéuticas de antagonista
de GR de la invención se pueden proporcionar como una sal y se
pueden formar con muchos ácidos, incluyendo clorhídrico, sulfúrico,
acético, láctico, tartárico, málico y succínico. Las sales tienden
a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que son
las formas de bases libres correspondientes. En otros casos, la
preparación preferida puede ser un polvo liofilizado en histidina 1
mM-50 mM, sacarosa al 0,1%-2%, manitol al 2%-7% a un
intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con tampón antes del
uso.
En otra realización, las formulaciones de
antagonista de GR de la invención son útiles para administración
parenteral, tal como administración intravenosa (IV). Las
formulaciones para la administración comprenderán de forma común
una solución del antagonista de GR (por ejemplo, mifepristona)
disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el
agua y la solución de Ringer, un cloruro sódico isotónico. Además
se pueden emplear de forma convencional aceites fijos estériles
como un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito se
puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo
mono- o diglicéridos sintéticos. Además se pueden usar
ácidos grasos tales como ácido oleico de forma similar en la
preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y
generalmente carecen de material indeseable. Estas formulaciones se
pueden esterilizar por técnicas de esterilización convencionales
bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias
auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requiere para
adaptarse a condiciones fisiológicas tales como agentes de ajuste de
pH y de tampón, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo,
acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico y
lactato sódico. La concentración de antagonista de GR en estas
formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará basándose
principalmente en los volúmenes de fluido, viscosidades y peso
corporal, de acuerdo con el modo de administración particular
seleccionado y las necesidades del paciente. Para administración IV,
la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal
como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida
usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes
de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable tal como una solución
de 1,3-butanodiol.
En otra realización, las formulaciones de
antagonista de GR de la invención se pueden suministrar mediante el
uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se
introducen por endocitosis, es decir, empleando ligandos unidos al
liposoma o unidos directamente al oligonucleótido, que se une a
receptores de proteína de membrana de superficie de la célula dando
como resultado endocitosis. Usando liposomas, particularmente donde
la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células
diana, o que se dirigen de forma preferente de otro modo hasta un
órgano específico, se puede abordar el suministro del antagonista de
GR en células diana in vivo (véase, por ejemplo,
Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:
293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:
698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.
46:1576-1587, 1989).
Los medicamentos fabricados mediante esta
invención inhiben o invierten el deterioro cognitivo en adultos con
DS. La cantidad de antagonista de GR adecuada para conseguir esto se
define como una "dosis terapéuticamente eficaz". El protocolo
de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir,
el "protocolo de dosificación", dependerá de una diversidad de
factores, incluyendo la gravedad del deterioro cognitivo, el estado
físico del paciente y la edad. Durante el cálculo del protocolo de
dosificación de un paciente también se tiene en cuenta el modo de
administración.
El protocolo de dosificación también tiene en
cuenta parámetros farmacocinéticos bien conocidos en la técnica, es
decir, la velocidad de absorción del antagonista de GR, la
biodisponibilidad, el metabolismo, el aclaramiento y similares,
(véase, por ejemplo, Hidalgo-Aragones, J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 58: 611-617, 1996; Groning,
Pharmazie 51: 337-341, 1996; Fotherby, Contraception
54: 59-69, 1996; Johnson, J. Pharm. Sci. 84:
1144-1146, 1995; Rohatagi, Pharmazie 50:
610-613, 1995; Brophy, Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:
103-108, 1983; el último Remington, anteriormente).
Por ejemplo, en un estudio se excretó menos del 0,5% de la dosis
diaria de mifepristona en la orina; el fármaco se unió de forma
amplia a albúmina circulante (véase Kawai, anteriormente, 1989). El
estado de la técnica permite al médico determinar el protocolo de
dosificación para cada paciente individual, antagonista de GR,
enfermedad o afección tratada. Como un ejemplo ilustrativo, las
directrices que se proporcionan a continuación para mifepristona se
pueden usar como una guía para determinar el régimen de
dosificación, es decir, el protocolo de dosis y los niveles de
dosificación de cualquier antagonista de GR administrado cuando se
practican los métodos de la invención.
Se pueden administrar administraciones únicas o
múltiples de formulaciones de antagonista de GR dependiendo de la
dosificación y la frecuencia como se requiera y tolere por el
paciente. Las formulaciones deben proporcionar una cantidad
suficiente de agente activo, es decir, mifepristona, para inhibir o
invertir de forma eficaz el deterioro cognitivo en un adulto con
DS. Por ejemplo, una formulación farmacéutica preferida típica para
la administración oral de un antiglucocorticoide tal como
mifepristona u ORG 34517 sería de 5 a 15 mg/kg de peso corporal por
paciente por día, más preferiblemente entre 8 y 12 mg/kg de peso
corporal por paciente por día, mucho más preferiblemente 10 mg/kg
de peso corporal por paciente por día, aunque se pueden usar
dosificaciones entre 0,5 y 25 mg/kg de peso corporal por día. Se
pueden usar dosificaciones inferiores, particularmente cuando el
fármaco se administra en un sitio separado anatómicamente, tal como
el espacio del líquido cefalorraquídeo (LCR), en comparación con la
administración por vía oral, en la corriente sanguínea, en una
cavidad corporal o en un lumen de un órgano. Se pueden usar
dosificaciones sustancialmente mayores en administración tópica.
Los métodos reales para preparar formulaciones de antagonista de GR
que se pueden administrar por vía parenteral serán conocidas o
evidentes para los especialistas en la técnica y se describen con
más detalle en tales publicaciones como Remington's, anteriormente.
Véase también Nieman, en "Receptor Mediated Antisteroid
Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New
York,
1987.
1987.
Después de que se haya formulado un agente
farmacéutico que comprende un antagonista de GR en un vehículo
aceptable, se puede poner en un recipiente apropiado y marcar para
el tratamiento de una afección indicada. Para la administración de
antagonistas de GR, tal etiqueta incluiría, por ejemplo,
instrucciones con respecto a la cantidad, la frecuencia y el modo
de administración. También se proporciona un kit para inhibir o
invertir el deterioro cognitivo en un adulto con DS que incluye un
antagonista de GR y material de instrucciones que describe las
indicaciones, la dosificación y el programa de administración del
antagonista de GR.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar
la invención reivindicada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El siguiente ejemplo demuestra cómo practicar el
uso de medicamentos obtenidos por la invención.
Adultos (de más de 18 años de edad) a los que se
había diagnosticado síndrome de Down. El paciente tiene típicamente
niveles de cortisol normales para su edad.
En este estudio se usa el antagonista del
receptor de glucocorticoides (GR) mifepristona. Se administra en
dosificaciones de 200 mg diarios. Se administrarán 200 mg de
mifepristona diariamente a los individuos durante seis meses y se
evaluarán como se describe a continuación. Se ajustarán las
dosificaciones si es necesario y se realizarán periódicamente
evaluaciones adicionales a lo largo del tratamiento.
Los comprimidos de mifepristona están
disponibles en fuentes disponibles en el mercado tales como Shanghai
HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai, China.
Para delinear y evaluar la eficacia de
mifepristona para inhibir o invertir el deterioro cognitivo se
determina el funcionamiento cognitivo del paciente mediante
criterios objetivos y subjetivos como se describe en este documento
y se mide a nivel basal a los 3 meses y a los 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Para medir los niveles de cortisol de los
pacientes del Ejemplo 1, se toman mediciones de Ensayo de Cortisol
por la tarde y se usan como la medición de cortisol basal. Los
niveles de cortisol se toman el Día 0, dos semanas después de
recibir la medicación (Día 14) y en cada consulta hasta seis meses y
después de esto periódicamente.
Se usa el "Double Antibody Cortisol Kit"
(Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) para medir los
niveles de cortisol en sangre. Este ensayo es un radioinmunoensayo
competitivo en el que el cortisol marcado con ^{125}I compite con
cortisol de una muestra clínica para sitios de anticuerpo y se
realiza esencialmente de acuerdo con las instrucciones del
fabricante usando reactivos suministrados por el fabricante. En
resumen, se recoge sangre por venopunción y se separa suero de las
células. Las muestras se almacenan de 2 a 8ºC hasta siete días o
hasta dos meses congeladas a -20ºC. Antes del ensayo se
deja que las muestras alcancen la temperatura ambiente
(15-28ºC) por agitación o inversión suave. Se
preparan dieciséis tubos por duplicado con 25 microlitos de suero
por tubo. Se calculan concentraciones de cortisol a partir de los
tubos de calibrado preparados. Los recuentos netos igualan el CPM
promedio menos CPM no específico promedio. Se estiman
concentraciones de cortisol para los desconocidos por interpolación
de la curva de calibrado (Dudley et al., Clin. Chem. 31:
1264-1271, 1985).
Claims (16)
1. Uso de un antagonista de receptor de
glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para inhibir o
invertir deterioro cognitivo en un paciente adulto con síndrome de
Down, con la condición de que el paciente no necesitaría de otro
modo tratamiento con un antagonista de receptor de
glucocorticoides.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
antagonista de receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto
esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición
11-beta del esqueleto esteroideo.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que el
resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del
esqueleto esteroideo es un resto dimetilaminofenilo.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que el
antagonista específico para un receptor de glucocorticoides es
mifepristona.
5. El uso de la reivindicación 3, en el que el
antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del
grupo que consiste en
11-\beta-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17-\alpha-propinil-17-(3-hidroxi-4,9
estradien-3-ona y
17-\betahidroxi-17-\alpha-19-(4-metilfenil)
androsta-4,9(11)-dien-3-ona.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que el
antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del
grupo que consiste en
4a(S)-benxil-2(R)-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a(12)-octahidro-fenantreno-2,7-diol
y
4a(S)-benzil-2(R)-cloroetinil-1,2,3,4,4a,9,10,10a(R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que el
antagonista del receptor de glucocorticoides es
(11\beta,17\beta)-11-(1,3-benzodioxol-5-il)-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administrar el antagonista de receptor de
glucocorticoides en una cantidad diaria entre 0,5 y 20 mg por
kilogramo de peso corporal.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
medicamento es para administrar el antagonista de receptor de
glucocorticoides en una cantidad diaria de 1 a 10 mg por kilogramo
de peso corporal.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el
medicamento es para administrar el antagonista de receptor de
glucocorticoides en una cantidad diaria entre 1 y 4 mg por kilogramo
de peso corporal.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración una vez por día.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración oral.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que el
paciente es un adulto joven entre 21 - 35 años
de edad.
14. El uso de la reivindicación 1, en el que el
paciente es un adulto joven entre 21 - 35 años
de edad y no tiene evidencia de ensayo de deterioro cognitivo.
15. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración por una aplicación transdérmica,
por una suspensión nebulizada o por un pulverizador de aerosol.
16. El uso de la reivindicación 1, en el que el
antagonista del receptor de glucocorticoides es un antagonista
específico para un receptor de glucocorticoides que evita
específicamente la función del receptor de glucocorticoides de tipo
II pero no antagoniza la función del receptor mineralocorticoide de
tipo I.
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