JP2009102412A - 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 - Google Patents
糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009102412A JP2009102412A JP2009023152A JP2009023152A JP2009102412A JP 2009102412 A JP2009102412 A JP 2009102412A JP 2009023152 A JP2009023152 A JP 2009023152A JP 2009023152 A JP2009023152 A JP 2009023152A JP 2009102412 A JP2009102412 A JP 2009102412A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antagonist
- cortisol
- stress disorder
- glucocorticoid receptor
- stress
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、正常コルチゾールレベルまたは低下したコルチゾールレベルを有する患者におけるストレス障害の症状を改善する方法を提供する。本方法は、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、または顕著なストレッサーを伴う短期精神病性障害と診断され得る、患者に対する、治療有効な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与を包含する。本発明の1つの実施形態において、ストレス障害を処置する方法は、ステロイド骨格の11β位において少なくとも1つのフェニルを含む部分を有するステロイド骨格を含む糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを使用する。
【選択図】なし
Description
本願は、米国特許出願番号60/278,523(2001年3月23日出願)(これは、全ての目的に対してその全体が参考として本明細書中で明示的に援用される)に対する優先権を主張する。
本発明は、一般に、精神医学の分野に関する。特に、本発明は、糖質コルチコイドレセプターへのコルチゾールの結合を阻害する薬剤がストレス関連障害を処置する方法において使用され得るという発見に関する。
ストレス障害は、環境的に誘導された精神医学的状態である。1以上の外傷性ストレス事象に対する曝露によって、その犠牲者が解離性の症状を経験し、そしてその外傷性事象を再度経験する急性または長期間が生じ得る。いくつかの個体において、外傷性のストレス因子(ストレッサー)に対する曝露によって、精神病的であると分類されるほど重篤である精神的な機能障害および解体の短期のエピソードをさえも誘導され得る。抗うつ剤(例えば、選択的なセロトニン再取込み阻害剤、三環系剤、およびモノアミンオキシダーゼインヒビター)は、心的外傷後ストレス障害(Post−Traumatic Stress Disorder)に対する試みにおいて見込みがあったが、一般的な患者集団または混合患者集団におけるストレス障害に対して汎用的に有効である現在利用可能な薬物療法は存在しない。非特許文献1を参照のこと。
本発明は、正常コルチゾールレベルまたは低下したコルチゾールレベルを有する患者におけるストレス障害の症状を改善する方法を提供する。本方法は、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、または顕著なストレッサーを伴う短期精神病性障害と診断され得る、患者に対する、治療有効な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与を包含する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
ストレス障害の症状の改善を必要とする患者において、ストレス性障害の症状を改善するために有効な量のグルココルチコイドレセプターアンタゴニストを投与することによって、該ストレス障害の症状を改善する方法であって、ここで、該ストレス障害が、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および顕著なストレス因子を伴う短期精神病性障害からなる群から選択され、ただし、該患者は、他の場合には、グルココルチコイドレセプターアゴニストでの処置を必要としない、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の11β位に少なくとも1つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む、方法。
(項目3)
項目2に記載の方法であって、前記ステロイド骨格の11β位における前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、方法。
(項目4)
前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンを含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、RU009およびRU044からなる群から選択される、項目4に記載の方法。
(項目6)
項目1に記載の方法であって、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、約0.5mg/kg体重/日〜約20mg/kg体重/日の間の一日量で投与される、方法。
(項目7)
項目6に記載の方法であって、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、約1mg/kg体重/日〜約10mg/kg体重/日の間の一日量で投与される、方法。
(項目8)
項目7に記載の方法であって、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、約1mg/kg体重/日〜約4mg/kg体重/日の間の一日量で投与される、方法。
(項目9)
前記投与が、一日あたり一回である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記投与の様式が、経口的である、項目1に記載の方法。
(項目11)
項目1に記載の方法であって、前記投与の様式が、経皮的適用によって、噴霧懸濁液によって、またはエアロゾルスプレーによってである、方法。
(項目12)
外傷性ストレス因子に曝された患者におけるストレス障害の症状の出現を予防または改善する方法であって、該方法は、該外傷性ストレスに曝された30日以内に、有効量のグルココルチコイドレセプターアンタゴニストを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目13)
ヒトにおけるストレス障害を処置するためのキットであって、該キットは、以下:
特定のグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト;および
心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および顕著なストレス因子を伴う短期精神病性障害からなる群から選択されるストレス障害を有する患者への、該グルココルチコイドレセプターアンタゴニストの投与の指示、投薬量およびスケジュールを教示する指示書、を含む、キット。
(項目14)
項目13に記載のキットであって、前記指示書が、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、約0.5mg/kg体重/日〜約20mg/kg体重/日の一日量で投与され得ることを示す、キット。
(項目15)
項目13に記載のキットであって、前記指示書が、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、約1mg/kg体重/日〜約10mg/kg体重/日の一日量で投与され得ることを示す、キット。
(項目16)
項目13に記載のキットであって、前記指示書が、前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、約1mg/kg体重/日〜約4mg/kg体重/日の一日量で投与され得ることを示す、キット。
(項目17)
前記グルココルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、項目13に記載のキット。
(項目18)
前記ミフェプリストンが、錠剤形態である、項目13に記載のキット。
用語「処置(する)」とは、損傷、病理または状態の処置または改善の成功の任意の徴候をいい、この徴候は、任意の主観的または客観的なパラメータ(例えば、減退;症状の消失もしくはその損傷、病理または状態を患者によってより許容できるものにすること;変性または衰退の速度を遅くすること;変性の最終的な点でより衰弱させないこと;患者の身体的または精神的な健康状態(well−being)の改善)を含む。症状の処置または回復は、身体検査、神経精神医学的検査、および/または精神医学的評価の結果を含む客観的および主観的パラメーターに基づき得る。例えば、本発明の方法は、解離症状の発症率、外傷性事象の再経験、または精神病的な挙動を首尾よく減少することによって患者のストレス障害を処置する。
Disorders,Fourth Edition,Text Revision,
Washingthon,D.C.,2000)(「DSM−IV−TR」)に規定されるようなその広義における精神医学的状態をいう。このDSM−IV−TRは、不安症、解離症(dissociative)、および極度の外傷性ストレッサーに対する曝露後の1月以内に生じる他の症状によって特徴付けられると「急性ストレス障害」を定義している。このDSM−IV−TRは、急性ストレス障害を診断し、そして、分類するために一般的受け入れられた基準を示している。
本発明は、グルココルチコイドレセプター媒介性の生物学的応答を阻害し得る薬剤が、ストレス障害を処置するために有効であるという、驚くべき発見に関する。ストレス障害の処置において、本発明の方法は、ストレス障害の症状を優先的に緩和し得るか、または根本的な障害自体の完全な解決を導き得る。1つの実施形態において、本発明の方法は、グルココルチコイドレセプター(GR)とのコルチゾールの相互作用をブロックする、GRアンタゴニストとして作用する薬剤を使用して、ストレス障害またはストレス障害に関連する症状を処置または緩和する。本発明の方法は、天然かまたは合成の、コルチゾールまたは他のグルココルチコイドの、減少、正常または増加したレベルのいずれかに罹患したストレス障害患者の症状を緩和する際に有効である。
急性ストレス障害(ASD)は、少なくとも2日間続き、そして過剰な心的外傷ストレスへの曝露の1ヶ月以内に出現および解決する、症状の布置によって特徴付けられる。症状が、心的外傷ストレスへの曝露後1ヶ月を超えて出現または持続する場合、この患者は、ASDではなく、心的外傷後ストレス障害に罹患しているとみなされ得る。ASDは、心的外傷後ストレス障害への一般的な前兆であり、そして最初にASDに罹患した外傷生存者の80%までが、6ヶ月後に心的外傷後ストレス障害の診断基準を満たす(Brewinら、Am J Psychiatry 156:360−6、1999を参照のこと)。
急性ストレス障害のように、心的外傷後ストレス障害(PTSD)は、過剰な心的外傷ストレッサーへの曝露後に出現し、そして外傷性事象の持続的な再経験、心的外傷に伴う刺激の回避および不安感または増大した興奮によって特徴付けられる。PTSDおよびPTSD症状の出現を生じる心的外傷ストレッサーの型は、ASDについての上記の型と同一であるが、3つの差異が存在する。第一に、ASDの診断のために必要な解離性症状は、PTSDの診断のためには必要でないが、解離性症状は、PTSD患者において一般的に見られ得る。第二に、PTSDは、心的外傷ストレッサーへの曝露の1ヶ月以内に生じる必要はなく、そして外傷性事象の数ヵ月後または数年後に生じ得る。第三に、ASDの診断のために、最大で1ヶ月の症状の持続期間が必要とされるのと対照的に、症状は、PTSDの診断がなされるために、少なくとも1ヶ月間にわたって持続しなければならない。
177:336−41 (1989))、Clinician Administered PTSD Scale(CAPS;Blakeら、Behavior Therapist 13:187−8(1990))およびShort Screening Scale for DSM−IV PTSD(Breslauら、Am J Psychiatry 156:908−11(1999))。適切な自己報告評定尺度としては、以下が挙げられる:完全または短縮形態のMississippi Scale for
Combat−Related PTSD(Keaneら、J Consult Clin Psychol 56:85−90(1988);FontanaおよびRosenbeck、J Traumatic Stress 7:407−14(1994))、Revised Civilian Mississippi Scale for PTSD(NorrisおよびPerilla、J Traumatic Stress
9:285−98(1996))およびDavidson Trauma Scale(Davidsonら、Psychological Med 27:153−60(1997))。ASDへの評定基準と同様に、PTSD診断についてのカットオフスコアは、最適な感受性、選択性、ポジティブ予測値およびネガティブ予測値を生じるスコアを選択することによって決定される(例えば、DSM−IV PTSDについてのShort
Screening Scaleに対して4以上のスコア;Breslauら、前出)。
Disorder with Marked Stressor)の診断)
短期精神病性障害は、短期間(1日と1ヶ月との間)の障害であり、少なくとも1つの精神病性症状(例えば、妄想、幻覚、でたらめな会話またはひどく無秩序な挙動もしくは緊張した挙動)の突然の発症を含む。短期精神病性障害は、一般的な医学的状態によって誘導される障害を除く。精神病的症状が、1以上のひどくストレス性の事象に応答して、その直後に明らかに発症する場合、その障害は、顕著なストレッサーによる短期精神病性障害(以前に、DSM−III−Rにおいて「短期反応性精神病」と名付けた)として診断される。顕著なストレッサーによる短期精神病性障害は、本発明のグルココルチコイドレセプターアンタゴニストによって処置可能である。
Psychotic Screen(SCID−I/P W/PSY SCREEN)、New York:Biometrics Research、New York State Psychiatric Institute(1997)である。
本発明の方法を実施する場合、多数の一般的実験室試験を用いて、ストレス障害を有する患者の診断、進行および予後(血液コルチゾール、薬物代謝、脳の構造および機能などのようなパラメーターのモニタリングを含む)を補助し得る。これらの手順は、有用であり得る。なぜなら、全ての患者は、薬物を代謝してその薬物に対して独特に反応するからである。さらに、このようなモニタリングは、重要であり得る。なぜなら、各GRアンタゴニストは、異なる薬物動態を有するからである。異なる患者および疾患状態は、異なる投薬レジメンおよび処方を必要とし得る。投薬レジメンおよび処方を決定するためのこのような手順および手段は、科学文献および特許文献に充分に記載されている。いくつかの例示的な例を以下に示す。
種々のレベルの血液コルチゾール(特に、高レベルのコルチゾール)は、ストレス障害と関連しているが、本発明はまた、明らかに正常レベルの血液コルチゾールを有する患者に対して実施され得る。Mazureら,Biol Psychiatry 41:865−70(1997)を参照のこと。従って、血液コルチゾールのモニタリングおよびベースラインコルチゾールレベルの決定は、ストレス障害患者の診断、処置および予後を補助するに有用な実験室試験である。個体が正常であるか、低コルチゾール血症(hypocortisolemic)であるか、または高コルチゾール血症(hypercortisolemic)であるかを決定するために用いられ得る、広範な種々の実験室試験が存在する。ストレス障害患者は代表的に、しばしば、午後には25μg/dl未満であり、そして午後には頻繁に約15μg/dl未満である正常レベルのコルチゾールを有するが、この値はしばしば、午後には一般に5〜15μg/dlと考えられる、正常範囲のハイエンドで低下する。
患者の代謝、クリアランス速度、毒性レベルなどは、根底の一次疾患状態または二次疾患状態、薬物歴、年齢、全身的医学状態などにバリエーションがあって異なるので、GRアンタゴニストの血液レベルおよび尿レベルを測定することが必要であり得る。このようなモニタリングのための手段は、科学文献および特許文献に充分に記載されている。ストレス障害を処置するためにミフェプリストンを投与する本発明の1つの実施形態においてと同様に、血液および尿のミフェプリストンレベルを決定する例示的な例を、以下の実施例に示す。
ストレス障害は不均質であり得るので、多数のさらなる実験室試験が、診断、処置効力、予後、毒性などを補助するために本発明の方法において補助的に用いられ得る。例えば、増大した高コルチゾール血症はまた、ストレス障害と関連しているので、診断および処置評価は、グルココルチコイド感受性変数(空腹時血糖、経口グルコース投与後の血糖、血漿濃度(甲状腺刺激ホルモン(TSH)、コルチコステロイド結合グロブリン、黄体形成ホルモン(LH)、テストステロン−エストラジオール結合グロブリン、ならびに/または総テストステロンおよび遊離テストステロン)を含むがこれらに限定されない)のモニタリングおよび測定によって増強され得る。
本発明は、GRへのコルチゾールまたはコルチゾールアナログの結合に関連した生物学的応答をブロックし得る任意の組成物または化合物を利用してストレス障害を処置するための方法を提供する。本発明の方法において利用されるGR活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献に充分に記載される。いくつかの例示的な例を以下に示す。
ステロイド性グルココルチコイドアンタゴニストは、本発明の種々の実施形態においてストレス障害の処置のために投与される。ステロイド性アンチグルココルチコイドは、グルココルチコイドアゴニストの基本構造の改変(すなわち、種々の形態のステロイド骨格)によって入手され得る。コルチゾールの構造は、種々の方法で改変され得る。グルココルチコイドアンタゴニストを作製する、コルチゾールステロイド骨格の最も普通に公知のクラスの2つの構造的改変としては、11−βヒドロキシ基の改変および17−β側鎖の改変(例えば、Lefebvre,J.Steroid Biochem.33:557−563,1989を参照のこと)が挙げられる。
11−βヒドロキシ基の除去または置換を含む、改変されたステロイド骨格を有するグルココルチコイドアゴニストは、本発明の1つの実施形態において投与される。このクラスは、天然のアンチグルココルチコイド(コルテキソロン、プロゲステロンおよびテストステロンの誘導体を含む)、および合成組成物(例えば、ミフェプリストン(Lefebvreら、前出))を含む。本発明の好ましい実施形態としては、全ての11−β−アリールステロイド骨格誘導体が挙げられる。なぜなら、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター(PR)結合活性(Agarwal,FEBS 217:221−226,1987)がないからである。別の好ましい実施形態としては、有効なアンチグルココルチコイド剤および抗プロゲステロン剤の両方である、11−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格融合体(すなわち、ミフェプリストン)が挙げられる。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイドレセプターアンタゴニストとして作用する。例えば、11−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合した場合、このステロイドレセプターは、その天然のリガンド(例えば、GRの場合、コルチゾール)に結合できないコンフォメーションで維持される(Cadepond,1997,前出)。
コルチゾールのα−ケト−メタンスルホネート誘導体(コルチゾール−21−メシレート(4−プレグネン−11−β,17−α,21−トリオール−3,20−ジオン−21−メタン−スルホネートおよびデキサメタゾン−21−メシレート(16−メチル−9α−フルオロ−1,4−プレグナジエン−11β,17−α,21−トリオール−3,20−ジオン−21−メタン−スルホネート)が挙げられる。Simons,J.Steroid Biochem.24:25−32 1986;Mercier,J.Steroid Biochem.25:11−20,1986;米国特許第4,296,206号を参照のこと。
17−β側鎖の種々の構造改変によって獲得され得るステロイドアンチグルココルチコイドもまた、本発明の方法において用いられる。このクラスとしては、合成アンチグルココルチコイド(例えば、デキサメタゾン−オキセタノン(oxetanone)、デキサメタゾンの種々の17,21−アセトニド(acetonide)誘導体および17−β−カルボキサミド誘導体(Lefebvre,1989,前出;Rousseau,Nature 279:158−160,1979)が挙げられる。
本発明の種々の実施形態において用いられるGRアンタゴニストとしては、GR−アゴニスト相互作用から生じる生物学的応答に影響を与える任意のステロイド骨格改変が挙げられる。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチゾールの任意の天然または合成のバリエーション(例えば、C−19メチル基のない副腎ステロイド(例えば、19−ノルデオキシコルチコステロンおよび19−ノルプロゲステロン(Wynne,Endocrinology 107:1278−1280,1980))であり得る。
Mol Biol.67(3):213−22(1998)を参照のこと)、RU28362およびZK98299が挙げられる。
非ステロイド性グルココルチコイドアンタゴニストもまた、ストレス障害を処置するために本発明の方法において用いられる。これらとしては、合成模倣物およびタンパク質アナログ(部分的にペプチド性の分子実体、偽ペプチド性分子実体および非ペプチド性分子実体を含む)が挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣物としては、(α−β不飽和)ペプチドスルホンアミド、N−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴウレアペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる(例えば、Amour,Int.J.Pept.Protein Res.43:297−304,1994;de Bont,Bioorganic & Medicinal Chem.4:667−672,1996を参照のこと)。合成分子の大きなライブラリーの作製および同時スクリーニングは、コンビナトリアル化学における周知技術(例えば、van Breemen,Anal Chem 69:2159−2164,1997;およびLam,Anticancer Drug Des 12:145−167,1997を参照のこと)を用いて実施され得る。GRに特異的なペプチド模倣物の設計は、コンビナトリアル化学(コンビナトリアルライブラリー)スクリーニングアプローチと関連してコンピュータプログラム(Murray,J.of Computer−Aided Molec.Design 9:381−395,1995;Bohm,J.of Computer−Aided Molec.Design 10:265−272,1996)を用いて設計され得る。このような「合理的薬物設計」は、ペプチド異性体およびペプチド配座異性体(環状異性体(cycloisomer)、逆−逆異性体(retro−inverso isomer)、逆異性体(retro isomer)などを含む)の開発を補助し得る(Chorev,TibTech 13:438−445,1995において考察される通り)。
任意の特異的GRアンタゴニストが、本発明の方法においてストレス障害の処置のために用いられ得るので、上記の化合物および組成物に加えて、さらなる有用なGRアンタゴニストは、当業者によって決定され得る。種々のこのような慣用的な周知の方法が用いられ得、そして科学文献および特許文献に記載される。これらとしては、さらなるGRアンタゴニストの同定のための、インビトロアッセイおよびインビボアッセイが挙げられる。いくつかの例示的な例を以下に記載する。
抗グルココルチコイド(例えば、ミフェプリストン)は、ストレス障害を処置するための本発明の方法において使用される医薬として処方される。GRへのコルチゾールまたはコルチゾールアナログの結合と関連する生物学的応答をブロックし得る任意の組成物または化合物は、本発明における医薬として使用され得る。本発明の方法を実施するために、GRアンタゴニスト薬物レジメンおよび処方を決定するための慣用的な手段は、特許および科学文献に十分に記載され、そしていくつかの代表例は、上記に示される。
本発明の方法において使用されるGRアンタゴニストは、当該分野で公知の任意の手段によって(例えば、非経口投与、局所投与、経口投与、または局部投与(例えば、エアロゾルによってかまたは経皮的に))、投与され得る。本発明の方法は、予防処置および/または治療処置を提供する。薬学的処方物としてのGRアンタゴニストは、状態または疾患および痴呆の程度、各患者の一般的な医学状態、結果として好ましい投与方法などに依存して、種々の単位投薬形態で投与され得る。処方および投与のための技術に関する詳細は、科学文献および特許文献において十分に記載され、例えば、Remington’s
Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA(「Remington’s」)の最新版を参照のこと。
669−674,1997を参照のこと)投与され得る。経皮経路および皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月の間、一定の送達を提供する。
本発明の方法は、ストレス障害を処置、すなわち、解離性症状および再体験症状(re−experiencing symptom)の発生および重篤度を軽減する。これを達成するために適切なGRアンタゴニストの量は、「治療的有効用量」として定義される。この使用に有効な投薬スケジュールおよび量、すなわち「投薬レジメン」は、その疾患または状態の段階、その疾患または状態の重篤度、一般的な患者の健康状態、患者の身体的状態、年齢などを含む種々の因子に依存する。患者の投薬レジメンを見積もる際に、投与様式もまた、考慮される。
以下の実施例は、本発明の方法をどのように実施するのかを示す。
個体を、上記のように、DSM−IV−TRにより記載されるような基準を含む主観的基準および客観的基準を使用して、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、または顕著なストレス因子を伴う短期精神病性障害と診断する。このストレス障害の患者は、代表的に、この患者の年齢に対して正常であるか、増加しているかまたは減少したレベルのコルチソルを有するが、急性ストレス因子に最近曝された患者は、特に増加したコルチソルレベルを有し得る。
グルココルチコイドレセプター(GR)アンタゴニストであるミフェプリストンを、この研究で使用する。これを、一日あたり200mgの投薬量で投与する。個体に、一日あたり200mgのミフェプリストンを6ヶ月間投与し、そして以下に記載されるように評価する。必要ならば、投薬量を調整し、そして処置の間中、さらなる評価を定期的に実施する。
ストレス障害の症状の改善におけるミフェプリストンの有効性を示しそして評価するために、形式的精神医学的評価、ならびに一連の神経心理学的試験および神経心理学的評価を、全ての患者に対して行う。研究中のストレス障害に適切な標準化された試験機器に対する患者の動作を決定する。これらの試験および診断的評価を、ベースライン(処置への患者の参加)において、および処置の間中、定期的に行う。
実施例1の患者のコルチソルレベルを測定するために、午後のコルチソル試験測定値をとり、そしてベースラインのコルチソル測定値として使用する。0日目、投薬を受けた2週間後(14日目)、および6ヶ月までは各往診時に、そしてその後は定期的に、コルチソルレベルをとる。
Claims (1)
- ストレス障害の症状の改善を必要とする患者において、ストレス性障害の症状を改善するために有効な量のグルココルチコイドレセプターアンタゴニストを投与することによって、該ストレス障害の症状を改善する方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27852301P | 2001-03-23 | 2001-03-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002574906A Division JP2004525135A (ja) | 2001-03-23 | 2002-03-19 | 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009102412A true JP2009102412A (ja) | 2009-05-14 |
Family
ID=23065304
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002574906A Pending JP2004525135A (ja) | 2001-03-23 | 2002-03-19 | 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 |
JP2009023152A Pending JP2009102412A (ja) | 2001-03-23 | 2009-02-03 | 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002574906A Pending JP2004525135A (ja) | 2001-03-23 | 2002-03-19 | 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6964953B2 (ja) |
EP (1) | EP1370268B1 (ja) |
JP (2) | JP2004525135A (ja) |
KR (1) | KR100895662B1 (ja) |
CN (2) | CN1820756A (ja) |
AU (1) | AU2002255845B2 (ja) |
CA (1) | CA2440605C (ja) |
DE (1) | DE60232956D1 (ja) |
DK (1) | DK1370268T3 (ja) |
ES (1) | ES2326364T3 (ja) |
IL (2) | IL157770A0 (ja) |
NO (1) | NO334745B1 (ja) |
NZ (1) | NZ528147A (ja) |
PT (1) | PT1370268E (ja) |
WO (1) | WO2002076390A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200307066B (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005512949A (ja) * | 2001-05-04 | 2005-05-12 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | グルココルチコイドレセプターに特異的なアンタゴニストを使用して、せん妄を処置する方法 |
US7163934B2 (en) | 2001-05-04 | 2007-01-16 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods for treating delirium glucocorticoid receptor-specific antagonists |
WO2003037354A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Akzo Nobel N.V. | USE OF (11β, 17β)-11-(1,3-BENZODIOXOL-5-YL)-17-HYDROXY-17-(1-PROPYNYL)-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE IN THE TREATMENT OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER |
EP1453495A2 (en) | 2001-11-23 | 2004-09-08 | Akzo Nobel N.V. | Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists |
AU2004249295A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Viral Genomix, Inc. | Compositions for and methods for treating HIV |
US8097606B2 (en) * | 2003-07-23 | 2012-01-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia |
US20050080061A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-04-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoid therapy for the prevention of neurological damage in premature infants |
GB0400031D0 (en) | 2004-01-03 | 2004-02-04 | Univ Sheffield | Depression treatment |
US20090081243A1 (en) | 2004-06-03 | 2009-03-26 | Athlomics Pty Ltd. | Agents and methods for diagnosing stress |
WO2008137270A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | H. Lundbeck A/S | Methods of diagnosing and monitoring of npy y5 based disorders |
US8598149B2 (en) | 2007-08-30 | 2013-12-03 | Corcept Therapeutics, Inc. | Optimizing mifepristone levels in plasma serum of patients suffering from mental disorders treatable with glucocorticoid receptor antagonists |
PL2576582T3 (pl) * | 2010-05-26 | 2020-06-29 | Corcept Therapeutics, Inc. | Leczenie dystrofii mięśniowej |
US8658128B2 (en) | 2011-02-03 | 2014-02-25 | Pop Test Cortisol Llc | System and method for diagnosis and treatment |
US9314473B2 (en) * | 2011-02-03 | 2016-04-19 | Pop Test Oncology Limited Liability Company | System and method for diagnosis and treatment |
US10500216B2 (en) | 2011-11-18 | 2019-12-10 | Corcept Therapeutics, Inc. | Optimizing mifepristone absorption |
US9943526B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-04-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Optimizing mifepristone levels for cushing's patients |
EP3231421A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
CN110475558A (zh) | 2017-03-09 | 2019-11-19 | 科赛普特治疗学股份有限公司 | 糖皮质激素受体调节剂在儿茶酚胺分泌型肿瘤治疗中的应用 |
JP2022515528A (ja) * | 2018-12-28 | 2022-02-18 | パンダ コンサルティング エルエルシー | 短時間作用型選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーター |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999017779A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1261165B (it) * | 1993-01-25 | 1996-05-09 | Polifarma Spa | Agente attivo per ridurre il livello ematico di glucocorticoidi e prevenire disturbi cerebrali da stress e senilita'. |
NZ334627A (en) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | Horticulture & Food Res Inst | A therapeutic composition containing a therapeutic agent such as an anthelmintic and an antistress agent such as metyrapone or a nitric oxide promoter for increasing efficacy of therapeutic agents and animal growth |
US6620802B1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-16 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating mild cognitive impairment using a glucocorticoid-specific receptor antagonist |
EP1127882A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-29 | Pfizer Products Inc. | Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands |
IL142707A0 (en) * | 2000-04-27 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand |
-
2002
- 2002-03-19 PT PT02725270T patent/PT1370268E/pt unknown
- 2002-03-19 DE DE60232956T patent/DE60232956D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 ES ES02725270T patent/ES2326364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 NZ NZ528147A patent/NZ528147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 DK DK02725270T patent/DK1370268T3/da active
- 2002-03-19 US US10/102,448 patent/US6964953B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 KR KR1020037012301A patent/KR100895662B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-19 CA CA2440605A patent/CA2440605C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 WO PCT/US2002/008622 patent/WO2002076390A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-19 EP EP02725270A patent/EP1370268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 CN CNA2005101082508A patent/CN1820756A/zh active Pending
- 2002-03-19 AU AU2002255845A patent/AU2002255845B2/en not_active Ceased
- 2002-03-19 IL IL15777002A patent/IL157770A0/xx unknown
- 2002-03-19 CN CNA028071263A patent/CN1556709A/zh active Pending
- 2002-03-19 JP JP2002574906A patent/JP2004525135A/ja active Pending
-
2003
- 2003-09-04 IL IL157770A patent/IL157770A/en unknown
- 2003-09-10 ZA ZA200307066A patent/ZA200307066B/en unknown
- 2003-09-23 NO NO20034232A patent/NO334745B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-03 JP JP2009023152A patent/JP2009102412A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999017779A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO334745B1 (no) | 2014-05-19 |
IL157770A (en) | 2010-11-30 |
KR20030093266A (ko) | 2003-12-06 |
JP2004525135A (ja) | 2004-08-19 |
KR100895662B1 (ko) | 2009-05-07 |
IL157770A0 (en) | 2004-03-28 |
CA2440605A1 (en) | 2002-10-03 |
NO20034232D0 (no) | 2003-09-23 |
WO2002076390A2 (en) | 2002-10-03 |
ZA200307066B (en) | 2004-09-10 |
PT1370268E (pt) | 2009-08-26 |
EP1370268B1 (en) | 2009-07-15 |
CN1556709A (zh) | 2004-12-22 |
CA2440605C (en) | 2012-01-10 |
AU2002255845B2 (en) | 2006-11-23 |
DE60232956D1 (de) | 2009-08-27 |
ES2326364T3 (es) | 2009-10-08 |
US20020169152A1 (en) | 2002-11-14 |
NO20034232L (no) | 2003-11-21 |
EP1370268A4 (en) | 2005-02-09 |
DK1370268T3 (da) | 2009-09-14 |
NZ528147A (en) | 2005-06-24 |
WO2002076390A3 (en) | 2003-05-22 |
EP1370268A2 (en) | 2003-12-17 |
US6964953B2 (en) | 2005-11-15 |
CN1820756A (zh) | 2006-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009102412A (ja) | 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 | |
AU2002255845A1 (en) | Methods for treating stress disorders using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
JP2009102343A (ja) | ダウン症候群を有する成人において認知低下を阻害する方法 | |
US6620802B1 (en) | Methods of treating mild cognitive impairment using a glucocorticoid-specific receptor antagonist | |
US7884091B2 (en) | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
JP2009102346A (ja) | グルココルチコイドレセプターに特異的なアンタゴニストを使用して、せん妄を処置する方法 | |
AU2006233254B8 (en) | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
AU2002303652A1 (en) | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
AU2002335678B2 (en) | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome | |
ZA200308910B (en) | Method for treating delerium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
AU2002335678A1 (en) | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110921 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110927 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120305 |