NO327233B1

NO327233B1 - Anvendelse av en glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament til forbedring av psykose hos en pasient.

Info

Publication number: NO327233B1
Application number: NO20001744A
Authority: NO
Inventors: Alan F Schatzberg; Joseph K Belanoff
Original assignee: Univ Leland Stanford Junior
Priority date: 1997-10-06
Filing date: 2000-04-05
Publication date: 2009-05-18
Also published as: JP5180125B2; CY1106330T1; ES2268792T3; KR100804558B1; KR20010024431A; CN1187053C; NO20001744L; CN1528315A; EP1023074B1; CA2302586C; DE69835225T2; US6362173B1; KR20070032822A; AU747956B2; US6150349A; WO1999017779A1; NZ503250A; IL135469A; AU9683298A; JP2009051858A

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament til forbedring av psykose hos en pasient.

INTRODUKSJON

Denne oppfinnelse angår anvendelse av en glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament for å behandle psykoser der patogenesen er forbundet med glukokortikoid regulatorisk dysfunksjon. Typene av psykose som behandles må skilles fra den eldre definisjon av psykoser, som refererer til schizofreni og maniske tilstander. Schizofreni og maniske tilstander er ikke forbundet med dysfunksjon av den glukokortikoidregulerende reaksjonsvei og det er ikke grunnlag til å tro på den mulighet. Følgelig omfatter behandlingsmetodene ifølge oppfinnelsen den moderne bruk av betegnelsen psykose, dvs. psykoser ikke assosiert med schizofreni og maniske tilstander.

Det har eksistert en historisk forvirring ved definisjon av psykoser. Dette baseres delvis på mangel på forståelse av en felles patofysiologisk mekanisme som medfører psykose i ulike tilstander. F.eks. Oberlander, et al, WO 98/26785 belærer anvendelse av et anti-glukokorikoid for å behandle schizofreni og maniske tilstander. Imidlertid antas schizofreni og maniske tilstander å være et resultat av unormal nervestruktur, dvs. "hard-wiring"-problemer. I motsetning antas det at pato-fysiologien til psykoser (betegnelsen anvendt i sin moderne betydning, som anvendt ifølge oppfinnelsen) er forbundet med nevrokjemiske (glukokorikoidregulerende) problemer. Denne teori er utvidet ifølge oppfinnelsen, der det overraskende ble funnet at stoffer som inhiberer binding av kortisol til dens reseptor kan anvendes til å behandle psykoser.

I dag er det kjent at psykotiske pasienter kan atskilles fra andre psykiatriske problemer ved at de har en glukokorikoidregulerende dysfunkjson. Motsatt har pasienter med schizofreni og maniske tilstander ikke glukokortikoidregulerende dysfunksjon (se f.eks. Rothschild (1982) Br. J. Psychiatry 141:471-474; Clower

(1986) J. Clin. Psychopharmacol. 6:363-365). Følgelig er schizofrene og maniske tilstander ikke innenfor rammen av definisjonen "psykose" (definert enten ved den medisinske profesjon eller som anvendt her i dokumentet), og følgelig behandles ikke ved hjelp av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen.

I de fleste arter, inkludert menneske, er det fysiologiske glukokortikoid kortisol (hydrokortison). Glukokortikoider utskilles på respons fra ATCH (kortikotropin), som viser både døgnrytmevariasjon og økning som respons på stress og mat. Kortisolnivået svarer innen minutter på mange fysikalske og psykologiske og mat. Kortisolnivået svarer innen minutter på mange fysikalske og psykologiske belastninger, inkludert traumer, kirurgi, trening, bekymring og depresjon. Kortisol er et steroid og virker ved å binde til en intracellulær glukokortikoidreseptor (GR). Hos menneske er glukokortikoidreseptorer til stede i to former: en ligandbindende GR-a og 777 aminosyrer; og en GR-(3-isoform som er forskjellig i bare de femten siste aminosyrer. De to typer GR har høy affinitet for deres spesifikke ligander, og antas å fungere gjennom de samme transduksjonsveier.

De biologiske effekter av kortisol, inkludert de forårsaket av hyper-kortisolemi, kan moduleres ved GR-nivået ved hjelp av reseptorantagonister. Flere ulike klasser av stoffer er i stand til å blokkere de fysiologiske effekter av GR-agonistbinding. Disse antagonister omfatter preparater som, ved å binde til GR, blokkerer evnen til en agonist til effektivt å binde til og/eller aktivere GR. En slik kjent GR-antagonist, mifepriston, er funnet å være et effektivt anti-glukokortikoid-middel hos menneske (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). Mifepriston binder til GR med høy affinitet, med en K dissosiasjonskonstant < IO'<9 >M (Cadepond ( Annu. Rev. Aferf48:129).

Pasienter med noen former for psykiatrisk sykdom er blitt funnet å ha økte nivåer av kortisol (Krishnan (1992) Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 16:913-920). F.eks. har noen pasienter med nedtrykt humør fått et bedre humør med behandling med lave nivåer av kortisol. Hos noen individer kan det å reversere økte kortisolnivåer ved hjelp av inhibitorer for steroid biosyntesen være effektivt til å behandle depresjon Murphy (1991) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 39:239; Murphy (1991) /. Clin Psychopharmcol. 11:121; Dhar (1989) Clin. Invest. Med. 12:B27). Alternativt kan noen deprimerte individer respondere på behandling som blokkerer effekten av kortisol, som ved å administrere GR-antagonister (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). I en studie responderte en pasient med depresjon sekundært til Cushings syndrom (hyperadrenokortisisme) på en høy dose, opp til 1400 mg per dag av GR-antagonisten mifepriston (Nieman

(1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). En annen studie som anvendte mifepriston til å behandle Chushings syndrom viste at de forbedret pasientens tilstand, inkludert dens psykiatriske status (Chrousos, s 273-284, In: Baulieu, red. Antiprogestin Steroid RU 486 og Human Fertility Control. Plenum Press, New York

(1989), Sartor (1996) Clin. Obsterics and Gynecol. 39:506-510). Mifepriston er blitt anvendt for å behandle større depresjon. Ved bruk av fra 2,5 til 4,4 mg/kg per dag i perioder opp til åtte uker fant en gruppe at fire pasienter med kronisk alvorlig depresjon, som var resistente mot konvensjonelle terapier, responderte på behandling (Murphy (1993)7. Psychiatr. Neurosci. 18:209).

Psykoser er også blitt forbundet med Cushings syndrom (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (\ 9% A) Am. J. Med. 76:759-766). Mifepriston er blitt anvendt for å behandle akutte psykiatriske forstyrrelser sekundært til Cushings syndrom. En studie viste at en relativ høy dose av mifepriston (400 til 800 mg per dag) var nyttig for raskt å reversere akutt psykose hos pasienter med alvorlig Cushings syndrom på grunn av binyrecanser og ektopisk sekresjon av ACTH fra lungecanser (Van der Lely (1991) Ann. Intern. Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-90; Sartor (1996) supra).

Psykotisk alvorlig depresjon er lenge blitt gjenkjent som en særskilt psykiatrisk sykdom, som både har psykotiske og depressive komponenter. Med en differensiert diagnose er det viktig at psykotisk alvorlig depresjon skyldes fra ikke-psykotisk alvorlig depresjon, fordi effektive behandlinger og responsmønstre på farmakologiske terapier for psykotisk alvorlig depresjon er svært forskjellig fra de som angår ikke-psykotisk alvorlig depresjon. Vellykket behandling avhenger av nøyaktigheten av den initielle diagnose. (Glassman (1981) Arch. Gen. Psychiatry 38:424-427, Schatzberg (1992) Am. J. Psychiatr. (149:733-745, Schatzberg (1988) Annals N. YAcad of Sei. 537:462). Psykotisk alvorlig depresjon er svært vanlig. Det er blitt beregnet at 25 % av depressive pasienter innlagt på sykehus har psykotisk alvorlig depresjon (Coryell (1984) J. Nerv. Ment. Dis. 172:521).

Før denne oppfinnelse var det ingen hurtigvirkende effektiv behandling uten betydelige bivirkninger for behandling av psykoser eller av den psykotiske komponent av sykdommer eller tilstander forbundet med psykose, slik som psykotisk alvorlige depresjon. Individer som lider av psykotisk alvorlig depresjon har en lav placeboresponsrate og responderer dårlig på antidepressiv terapi alene, dvs. uten samtidig behandling med antipsykotisk medisinering (Glassman (1975) Am. J. Psychiatry 132:716-719; Avery (1979) Am. J. Psychiatry 135:559-562). Mens psykotisk depresjon kan respondere på elektrokrampeterapi (ECT), denne form for behandling er kontroversiell, kan ha betydelige bivirkninger, har en relativ langsom responsrate og har et høyt nivå av beslektet sykelighet. Tilsvarende har en annen vanlig anvendt behandling for psykotisk alvorlig depresjon, en kombinasjonsterapi av tilgjengelige antipsykotiske og antidepressive medisineringer, har en langsom start på virkning og en relativ høy rate av sykelighet (Minter (1979) J. Nerv. Ment. Dis. 167:726-733).

Følgelig eksisterer det et stort behov for en mer effektiv og sikrere behandling av psykoser og sykdommer og tilstander forbundet med psykoser, inkludert psykotisk alvorlig depresjon. Det er et stort behov for en ny behandling for psykotisk alvorlig depresjon som har en rask responstid, har færre bivirkninger, reduserer den tid en pasient må være på institusjon og har en lavere rate av sykelighet. Videre eksisterer det flere tilstander som har et psykotisk element der det ikke er noen kjent kurering eller effektiv behandling. Disse omfatter schizoaktive forstyrrelser, Alzheimers sykdom, og kokainavhenighet. Følgelig eksisterer det et stort behov for en sikker og effektiv behandling for disse tilstander. Foreliggende oppfinnelse oppfyller disse og andre behov.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen angår anvendelse av en glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament til forbedring av psykose hos en pasient, med det forbehold at pasienten ikke lider av Cushings syndrom. I alternative utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er psykosen forbundet med psykotisk alvorlig depresjon, schizoaffektiv forstyrrelse, Alzheimers sykdom og kokainavhenigighet.

I ytterligere utførelsesformer kan den anvendte glukokortikoid-reseptorantagonist ifølge oppfinnelsen omfatte et steroidskjelett med minst en fenylinneholdende enhet i 11-P-posisjon av steroidskjelettet. Den fenylinneholdende enhet i 11-P-posisjon av steroidskjelettet kan være en dimetylaminfenylenhet.

I alternative utførelsesformer ifølge oppfinnelsen kan glukokortikoidreseptorantagonisten omfatte mifepriston (RU486), RU009 eller RU044. Glukokortikoid reseptorantagonisten kan administreres i en daglig mengde på mellom 8 til 20 mg per kg kroppsvekt per dag, eller i en daglig mengde på 8 til 12 mg per kg kroppsvekt per dag. Glukokotrikoidreseptorantagonisten kan administreres i ca. 4 dager. Den kan administreres i en daglig mengde på 600 mg per dag. Administreringen kan være en gang per dag. Administrasjonsmåten kan være oral eller transdermal.

I en fordrukken utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse for fremstilling av et medikament for å forbedre psykotisk depresjon omfattende administrering av mifepriston i en daglig mengde på 8 til 12 mg per kg kroppsvekt per dag, der administreringen fortsetter i en periode på fire dager.

DEFINISJONER

Betegnelsen "forbedring" eller "forbedre" viser til ethvert tegn på vellykkethet ved behandling av en sykdom eller tilstand, inkludert enhver objektiv eller subjektiv parameter slik som demping, remisjon eller reduksjon av symptomer eller en forbedring av en pasients fysiske eller mentale velvære. Forbedring av symptomer kan baseres på objektive eller subjektive parametre; inkludert resultatene fra en fysisk undersøkelse og/eller en psykiatrisk evaluering. F.eks. finnes en klinisk rettledning for å kontrollere den effektive forbedring av en psykiatrisk forstyrrelse, slik som psykose eller depresjon, i "Structured Clinical Interview for DSM-V Axis I mood disorders ("SCID-P") (se fjerde utgave av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (1994) Task Force on DSM-IV, American Psychiatric Association ("DSM-IV"); Kaplan, red. (1995) Comprehensive Textbook of Psychiatry/ VI, vol. 1, sjette utgave, s 621-627, Williams & Wilkins, Balt., MD).

Betegnelsen "glukokortikoidreseptorantagonist" viser til hvert preparat eller forbindelse som delvis eller fullstendig inhiberer (motvirker) bindingen av en glukokortikoid reseptor (GR)-agonist, slik som kortisol, eller kortisol analoger, syntetisk eller naturlig, til en GR. En "glukokortikoid reseptorantagonist" viser også til ethvert preparat eller forbindelse som inhiberer enhver biologisk respons forbundet med bindingen av en GR til en agonist.

Betegnelsen "glukokortikoid reseptor" ("GR") viser til en familie av intracellulære reseptorer som også betegnes som kortisol reseptoren, som spesifikt binder til kortisol og/eller kortisol analoger. Betegnelsen omfatter isoformer av GR, rekombinant GR og mutert GR.

Betegnelsen "kortisol" viser til en familie av preparater som også betegnes hydrokortison, og hvilke som helst syntetiske eller naturlige analoger av denne.

Betegnelsen "mifepriston" viser til en familie av preparater også betegnet som RU486, eller RU38,486, eller 17-p-hydroksy-l l-p-(4-dimetyl-aminofenyl)-17-a-(l-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on), eller 1 l-p.(4-dimetyl-aminofenyl)-17-P-hydroksy-17-a-(l-propynyl-østra-4,9-dien-3-on), eller analoger av disse, som binder til glukokrotikoid reseptoren, typisk med høy affinitet, og inhiberer de biologiske effekter initiert/mediert med bindingen av enhver kortisol eller kortisolanalog til en reseptor. Kjemiske navn på RU-486 varierer; f.eks. RU486 er også blitt betegnet: I lB-[p-(dimetylamino)fenyl]-17B-hydroksy-17-(l -propynyl)-østra-4,9-dien-3-on; II B-(4-dimety 1-aminofeny 1)-17B-hy droksy-17 A-(prop-1 -yny l)-østra-4,9-dien-3 -on; 17B-hydroksy-11 B-(4-dimetylaminofenyl-1)-17 A-(propynyl-1 )-estra-4,9-dien-3-on; 17B-hydroksy-llB-(4-dimetylaminofenyl-l)-17A-(propynyl-l)-E; (11B,17B)-11-[4-dimetylamino)-fenyl]-17-hydroksy-17-(l-propynyl)østra-4,9-dien-3-on; og 1 lB-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17A-(pro-1 -ynyl)-D-4,9-østradien-17B-ol-3-on.

Betegnelsen "psykotisk" anvendt som i dette dokument viser til en psykiatrisk tilstand i sin videste betydning, som definert i DSM-IV (Kaplan, red.

(1995) supra og beskrevet nedenfor. Betegnelsen "psykotisk" har historisk sett fått et antall ulike definisjoner, varierende fra smalt til bredt beskrevet. En psykotisk tilstand kan omfatte illusjoner eller fremtredende hallusinasjoner, omfattende fremtredende hallusinasjoner som individet gjenkjenner som hallusinatoriske opplevelser og de med hallusinasjoner som fremtrer i fravær av innsikt i deres patologiske tilstand. Til slutt omfatter betegnelsen en psykotisk tilstand kjennetegnet ved tap av ego-grenser og en alvorlig svekkelse av realitetstesting. Til forskjell fra denne definisjon, som er bred og primært basert på symptomer, var karakteriseringen av psykoser i tidligere klassifisering (f.eks. DSM-II og ICD-9) mer omfattende og fokusert på alvorlighetsgraden av funksjonell svekkelse (slik at en mental forstyrrelse ble betegnet "psykotisk" dersom den medførte "svekkelse" som i stor grad interfererer med evnen til å imøtekomme ordinære livskrav). Ulike forstyrrelser som har en psykotisk komponent omfatter ulike aspekter av definisjon av "psykotisk". F.eks. ved schizofrene forstyrrelser, schizoaffektive forstyrrelser og kortvarige psykotiske forstyrrelser, viser betegnelsen "psykotisk" til illusjoner, enhver fremtredende hallusinasjon, usammenhengende tale eller uorganisert eller kataton adferd. Ved psykotisk forstyrrelse forårsaket av en generell medisinsk tilstand og ved substansindusert psykotisk forstyrrelse viser "psykotisk" til illusjoner eller bare til de hallusinasjoner som ikke følges av innsikt. Til slutt, ved illusjonsforstyrrelser og delvis psykotiske forstyrrelser, er "psykotisk" ekvivalent med "illusjon" (se DSM-IV, supra s 273).

Objektive tester kan også anvendes for å bestemme om et individ er psykotisk og å måle og vurdere vellykketheten av en spesiell behandlingsplan eller - regime. F.eks. hjelper måling av endring i kognitiv evne ved diagnostisering og behandlingsvurdering av den psykotiske pasient. Enhver test kjent innen teknikken kan anvendes, slik som den såkalte "Wallach test", som vurderer gjenkjennelseshukommelse (se nedenfor, Wallach (1980)7. Gerontol. 35:371-375). F.eks., som beskrevet i eksempel 1, når Wallach gjenkjennelsestest ble anvendt for å måle graden av forbedring av psykosen hos de studerte individer, identifiserte forsøkspersonene i gjennomsnitt færre forvirringer over ord de virkelig hadde hørt tidligere. Antall forvirrende ord feilidentifisert som ord som virkelig ble presentert i testen falt mellom 25 og 100 % etter behandling. Et annet eksempel på en objektiv tekst som kan anvendes for å bestemme om et individ er psykotisk og for å måle effektiviteten av en antipsykotisk behandling er "Stroop Color og Word test" ("Stroop Test") (se Golden, C.J., Cat. nr. 30150M, i A Manual for Clinical and Experimental Uses, Stoelting, Wood Dale, IL). "Stroop testen" er en objektiv nevropsykiatrisk test som kan skille mellom individer med psykose og de uten, og er beskrevet i detalj nedenfor.

Betegnelsen "psykose" viser til et psykiatrisk symptom, tilstand eller syndrom i sin videste betydning, som definert i DSM-IV (Kaplan, red. (1995) supra), omfattende en "psykotisk" komponent som i store trekk er definert ovenfor. Betegnelsen psykose kan vise til et symptom forbundet med en generell medisinsk tilstand, en sykdomstilstand eller andre tilstander, slik som en bivirkning av et medikamentmissbruk (en substansindusert forstyrrelse) eller som en bivirkning av en medisinering. Alternativt kan betegnelsen psykose vise til en tilstand eller syndrom som ikke er forbundet med en sykdomstilstand, medisinsk tilstand, medikament-inntak eller liknende. Psykose defineres typisk som en mental forstyrrelse eller tilstand som medfører store fordreininger eller desorganisasjon av en persons mentale kapasitet, følelsesmessig respons og kapasitet til å gjenkjenne virkeligheten, kommunisere og forholde seg til andre i den grad at det interferer med hans kapasitet til å klare de vanlige krav ved hverdagslivet.

Historisk ble betegnelsen "psykose" anvendt for å beskrive schizofreni og maniske tilstander (disse tilstander er beskrevet separat i DSM-IV, supra). Dagens medisinske syn, omfattet av DSM-IV, supra, inkluderer imidlertid ikke disse psykiatriske tilstander som å inkludere psykose. Det er en fysiologisk grunn for denne forskjell, som ble gjenkjent så tidlig som av Rothschild, et al. (1982) "The dexamethasone suppression test as a discriminator among subtypes of psychotic patients", Br. J. Psychiatry 141:471-474; og Clower (1986) "The 2-mg dexamethasone supppression test in differentiating major depression with psychosis from schizophrenia," J. Clin. Psychopharmacol. 6:363-365. Dexametasonsuppresjons-testen (DS) indikerer en dysfunksjon i den regulatoriske tilbakemeldingsvei for glukokortikoid, som kontrolleres av hypotalamus-hypofyse-binyre (HPA)-aksen (ingen tendens til å reagere i testen betyr at en pasient ikke kan nedtrykke (negativ tilbakemelding) kortisolproduksjonen når han utfordres med en testdose av et syntetisk glukokortikoid, dexametason. De fleste psykotiske pasienter har en glukokortikoid regulerende dysfunkjson (som antydet ved en tendens til ikke å reagere i DS-testen). I motsetning har pasienter med f.eks. schizofreni inkludert de som historisk beskrives som "psykotisk schizofrene") og maniske tilstander, ikke glukokortikoid regulerende dysfunksjon indikert ved tendens til å reagere i DS-testen. Det er en bred oppfatning om at schizofrene og maniske tilstander forårsakes av unormal nervestruktur, dvs. "hard wiring"-problem. I motsetning antas det at patafysiologien til psykoser er forbundet med nevrokjemiske problemer, spesielt HPA-akse regulerende dysfunksjon (denne teori er utvidet ifølge foreliggende oppfinnelse, der det ble funnet at de stoffer som inhiberer binding av kortisol til sin reseptor vil behandle psykoser). Følgelig er schizofreni og maniske tilstander ikke innen rammen for definisjon av "psykose" (som definert enten ved den medisinske profesjon, eller som anvendt her i dokumentet), og følgelig behandles ikke ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen.

Betegnelsen "psykotiske alvorlig depresjon" også henvist til som "psykotisk depresjon" (Schatzberg (1992) Am. J. Psychiatry 149:733-745), "psykotisk (illusjons) depresjon" ( Ibid.) "illusjonsdepresjon" (Glassman (1981) supra) og "alvorlig depresjon med psykotiske trekk" (se DSM-III-R), viser til en særskilt psykiatrisk forstyrrelse som omfatter både depressive og psykotiske trekk. Individer som manifisterer både depresjon og psykose, dvs. psykotisk depresjon er her i dokumentet referert til som "psykotisk depressive". Det har lenge vært kjent innen teknikken som et distinkt syndrom, som beskrevet f.eks. av Schatzberg (1992) supra. Illustrerende for denne tydelighet er studier som har funnet betydelige forskjeller mellom pasienter med psykotisk og ikke-psykotisk depresjon i glukokortikoid aktivitet, dopamin-P-hydroksylaseaktivitet, nivåer av dompamin og serotonin-metabolitter, søvnmålinger og forhold mellom ventrikkel og hjerne. Psykotisk depressive responderer svært forskjellig på behandling sammenliknet med individer med andre former for depresjon, slik som "ikke-psykotisk alvorlig depresjon". Psykotisk depressive har en lav placeboresponsrate og responderer dårlig på anti-depressiv terapi alene (uten samtidig anti-psykotisk behandling). Psykotisk depressive reagerer tydelig ikke på trisyklisk (anti-depressiv) medikamentterapi (Glassman, et al. (1975) supra). Mens psykotisk depressive kan respondere på elektrokrampeterapi (ECT), er deres responstid svært langsom og ECT har et høyt nivå av beslektet sykelighet. Kliniske manifestasjoner og diagnostiske parametre på "psykotisk alvorlig depresjon" er beskrevet i detalj i DSM-IV (kaplan, red. (1995) supra. Følgelig er det på grunn av dens unike patofysiologi, høy sykelighetsrate og respons på behandling, et stort praktisk behov for differensiert diagnose og spesifikk behandling av psykotisk alvorlig depresjon sammenliknet med ikke-psykotisk depresjon.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår det funn at stoffer som kan inhibere en biologisk respons forårsaket av en agonistokkupert glukokortikoid reseptor (GR) er effektive til å forbedre den mentale forstyrrelse, eller syndromet ved psykose. Fordi tilstanden av psykose kan være forbundet med eller forårsaket av ulike tilstander og sykdomsprosesser, anvendes fremgangsmåten ifølge oppfinnelsene også for å forbedre den psykotiske komponent ved patologier eller tilstander som involverer psykose. Disse patologier eller tilstander omfatter psykotisk alvorlig depresjon, schizoaffektiv forstyrrelse, Alzheimers sykdom, kokainavhengighet, medikament-bieffekter og liknende.

I en utførelsesform anvendes stoffer som virker som GR-antagonister, blokker interaksjon av kortisol med GR, dermed forbedres psykosen. I en annen utførelsesform anvendes mifepriston, en potent GR-antagonist, for å forbedre psykosen. Oppfinnelsen frembringer en ny effektiv anvendelse for fremstilling av et medikament, der medikamentet er ment for psykotisk alvorlig depresjon som er relativt rask, har færre bivirkninger, reduserer den tiden en pasient må være på institusjon og har en lavere sykdomsrate sammenlignet med alternative behandlings-former.

Da psykose kan manifesteres som en mental sykdom i form av et syndrom eller som et element ved en sykdomsprosess eller annen tilstand, vises flere ulike måter for å diagnostisere og vurdere vellykkethet av behandling, dvs. vellykkethet og i hvilken utstrekning psykosen er forbedret nedenfor. Disse metoder omfatter klassisk psykologisk evaluering og ulike laboratorieundersøkelser. Da fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen omfatter anvendelse av ethvert middel for å inhibere den biologiske effekt av et GR for å forbedre psykosen, vises også illustrerende forbindelser og preparater som kan anvendes til å behandle psykoser. Rutinefremgangsmåter som kan anvendes for å identifisere ytterligere forbindelser og preparater som er i stand til å blokkere den biologiske respons forårsaket av en GR-agonist-interaksjon for anvendelse ved utøvelse av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er også beskrevet. Da det frembringes disse forbindelser og preparater som farma-søytiske preparater for administrering, vises nedenfor måter å bestemme GR-anta-gonistmedikamentregimer og formuleringer for å utøve anvendelsen ifølge oppfinnelsen.

1. GENERELLE LABORATORIEFREMGANGSMÅTER

Et antall generelle laboratorietester kan anvendes for å hjelpe til ved diagnostisering, progresjon og prognosen til pasienten. Kontrollering av parametre slik som blodkortisol, medikamentmetabolisme, hjernefunksjon og liknende kan være nødvendig fordi alle pasienter har en unik metabolisme og reaksjon på medikamenter. I tillegg kan slik kontroll være viktig fordi hver GR-antagonist har ulik farmakokinetikk. Ulike sykdomstilstander kan kreve ulike doseringsregimer og formuleringer. Slike fremgangsmåter er godt beskrevet i vitenskapelig- og patentlitteratur. Noen få illustrerende eksempler vises nedenfor.

a. Bestemmelse av blodkortisolnivåer

Fordi nivået av blodkortisol er blitt forbundet med psykose og depresjon, kan kontrollering av blodkortisol være en nyttig laboratorietest for å hjelpe til ved diagnostisering, behandling og prognose for pasienten. En stor variasjon av laboratorietester finnes som kan anvendes for å bestemme om et individ er normal, hypo- eller hyperkortisolemisk. Immunanalyser slik som radioimmunanalyser er alminnelig anvendt fordi de er nøyaktige, enkle å utføre og relativt billige. Fordi nivåer av sirkulerende kortisol er en indikator på adrenkortisolfunksjon, kan flere stimulerings- og suppresjonstester, slik som ACTH-stimulering, ACTH-reserve, dexametasonsuppresjon, også frembringe informasjon om diagnose og prognose eller annen informasjon som anvendes i tillegg ved fremgangsmåtene.

En slik analyse tilgjengelig i form av et sett er radioimmunanalysen tilgjengelig som "Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, (1984) Acta Psychiatr. Scand. 70:239-247). Denne test er en kompetitiv radioimmunanalyse der <125>J-merket kortisol konkurrerer med kortisol fra en klinisk prøve for antistoffseter. I denne testen krever serum- og plasmaprøver hverken forekstraksjon eller fortynning på grunn av spesifisiteten til antistoffene og mangel på noen betydelig proteineffekt. Denne analysen er beskrevet i ytterligere detalj i eksempel 1 nedenfor.

i. Bestemmelse av blod/urin mifepristonnivåer

Fordi en pasients metabolisme, clearancehastighet, toksisitetsnivå etc. er forskjellige med variasjoner i underliggende primære eller sekundære sykdomstilstander, medikamenthistorie, alder, generell medisinsk tilstand og liknende, kan det være nødvendig å måle blod- og urinnivået av GR-antagonisten. Metoder for slik overvåking er godt beskrevet i vitenskapelig og patentlitteratur, som i en utførelses-form administreres mifepriston for å forbedre psykosen, et illustrerende eksempel for å bestemme blod- og urinmifepirstonnivåer vises nedenfor.

ii. Andre laboratoriefremgangsmåter

Fordi psykose kan være forbundet med et utall sykdommer, tilstander og medikamenteffekter, kan et antall ytterligere laboratorietester anvendes tilleggsvis ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen for å hjelpe til med diagnostisering, behandlingseffektivitet, prognose, toksisitet og lignende. F.eks., siden økt hyper-kortisolemi er blitt forbundet med psykose og depresjon, kan diagnose og behandlingsvurdering forsterkes ved kontroll og måling av glukokortikoid sensitive variabler og omfattende men ikke begrenset til fastende blodsukker, blodsukker etter oral glukoseadministrering, plasmakonsentrasjoner av tyroidstimulerende hormon (TSH), kortikosteroidbindende globulin, luteiniserende hormon (LH), testosteron-østratdiolbindende globulin, og/eller totalt og fritt testosteron. Laboratorieunders-økelser som kontrollerer og måler GR-antagonistmetabolittdannelsen, plasmakonsentrasjoner og clearance-hastighet, omfatter urinkonsentrasjon av antagonisten og metabolitter, kan også være nyttige ved utøvelsen av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. F.eks. har mifepriston to hydrofile, N-monometylert og N-dimetylert metabolitter. Plasma- og urinkonsentrasjoner av disse metabolitter (i tillegg til RU486) kan bestemmes ved hjelp av f.eks. tynnsjiktkromatografi som beskrevet i Kawai (1987) Pharmacol. and Experimental Therapeutics 241:401-406.

2. GLUKOKORTIKOIDRESEPTORANTAGONISTER FOR Å BEHANDLE PSYKOSE

Det frembringes fremgangsmåter for å behandle psykose ved hjelp av ethvert preparat eller forbindelse som kan blokkere en biologisk respons forbundet med binding av kortisol eller en kortisolanalog til en GR. Antagonister med GR-aktivitet som utnyttes ved fremgangsmåten er godt beskrevet i den vitenskapelige litteratur og patentlitteraturen. Noen få illustrerende eksempler vises nedenfor,

a. Steroide anti-glukokortikoider som GR-antagonister

I en utførelsesform er steroide glukokortikoidantagonister administrert for å forbedre psykosen. Steroide anti-glukokortikoider kan frembringes ved å modifisere gmrmstrukturen til glukokortikoidagonistene, dvs. ullike former av steroidskjelettet. Strukturen til kortisol kan modifiseres på mange måter. De to mest vanlig kjente klasser av strukturelle endringer av kortisolsteroidskjelettet for å danne glukokortikoidantagonister omfatter modifiseringer av 11-P-hydroksygruppen og modifisering av 17-p-sidekjeden. (Lefebvre (1989)7. SteroidBiochem. 33-557-563).

i. Fjerning eller substitusjon av 11-P-hydroksygruppen

I en annen utførelsesform administreres glukokortikoidantagonister med modifisert steroidskjelett omfattende fjerning eller substitusjon av 11-P-hydroksygruppen. Denne klasse omfatter naturlig anti-glukokortikoider, omfattende cortexolon, progesteron- og testosteronderivater og syntetiske preparater slik som mifepriston (Lefebvre, et al. (1989) Ibid). Foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen omfatter alle 11-P-arylsteroidskjelettderivater fordi disse forbindelser er fri for progesteronreseptor (PR)-bindende aktivitet (Agarwal (1987) FEBS 217-221-226). En annen foretrukken utførelsesform omfatter et 11-p-fenyl-aminodimetyl-steroidskjelettderivat, dvs. mifepriston, som er både et effektivt anti-glukokortikoid og anti-progesteronsubstans. Disse preparater virker ved reversibelt å binde steroidreseptorantagonister. F.eks. når de er bundet til et 11-P-fenyl-aminodi-metylsteorid, opprettholder steroidreseptoren i en konformasjon som gjør at den ikke kan binde til naturlige ligand, slik som kortisol i tilfelle av GR (Cadepond, et al.,

(1997), supra).

Syntetiske 11-P-fenyl-aminodimetylsteroider omfatter mifepriston, også kjent som RU486 eller 17-P-hydroksy-ll-P-(4-dimetyl-aminofenyl)17-a-(l-propynyl)østra-4,9-dien-3-on). Den er blitt vist å være en effektfull antagonist av både progesteron- og glukokortikoid (GR)-reseptorene. Andre 11-P-fenyl-aminodimetylsteroider vist å ha GR-antagonisteffekter omfatter RU009 (RU39,009), 11 -p-(4-dimetyl-aminoetoksyfenyl)-17-o>(propynyl-17-P-hydroksy-4,9-østradien-3-on) (se Bocquel (1993) 7. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45:205-215). En annen GR-antagonist beslektet med RU486 er RU044 (RU43,044) 17-P-hydroksy-17-a-19-(4-metyl-fenyl)-androsta-4,9 (1 l)-dien-3-on)(Bocquel (1993) supra). Se også Teutsch

(1981) Steroider 38:651-665; U.S. patent nr. 4 386 085 og 4 912 097.

En utførelsesform omfatter preparater inneholdende den grunnleggende glukokortikoidsteroidstrukturen som er irreversible anti-glukokortikoider. Slike forbindelser omfatter a-keto-metansulfonatderivater av kortisol, omfattende kortisol-21-mesylat (4-pregnen-l 1-P, 17-a, 21-triol-3, 20-dion-21-metansulfonat og dexametason-21-mesylat(16-metyl-9 a-fluor-l,4-pregnadien-ll p, 17-a, 21-triol-3, 20-dion-21-metansulfonat). Se Simons (1986)7. Steroid Biochem. 24:25-32 (1986); Mercier (1986) 7. Steroid Biochem. 25:11-20; U.S. Patent nr. 4 296 206.

ii. Modifisering av 17-P-sidekjedegruppen

Steroide anti-glukokortikoider som kan frembringes ved ulike strukturelle endringer av 17-P-sidekjeden er også anvendt ved fremgangsmåten. Denne klasse omfatter syntetiske anti-glukokortikoider slik som dexametason-oxetanon, ulike 17, 21-acetonidderivater og 17-P-karboksamidderivater av dexametason (Lefebvre (1989) supra; Rousseau (1979) Nature 279:158-160).

iii. Andre steroidskjelettmodifiseringer

GR-antagonister anvendt ved ulike utførelsesformer omfatter enhver steroidskjelettmodifisering som påvirker en biologisk respons resulterende en GR-agonistintinteraksjon. Steroidskjelettantagonister kan være enhver naturlig eller syntetisk variasjon av kortisol, slik som binyresteroider som mangler C-19-metylgruppen, slik som 19-nordeoksykortikosteron og 19-progesteron (Wynne

(1980) Endocrinology 107:1278-1280).

11-P-sidekjedesubstituenten og spesielt størrelsen på den substituent kan vanligvis spille en nøkkelrolle ved å bestemme omfanget av et steroids anti-gluko-kortikoide aktivitet. Substitusjoner i A-ringen av steroidskjelettet kan også være viktig. 17-hydroksypropenylsidekjeder nedsetter vanligvis anti-glukokortikoid-aktiviteten sammenlignet med 17-propinylsidekjedeinnholdende forbindelser.

b. Ikke-steroid anti-glukokortikoider som antagonister.

Ikke-steroid glukokortikoid antagonister anvendes også ved fremgangsmåten for å forbedre psykoser. Disse omfatter syntetiske etterlignere og analoger av proteiner, omfattende partielle peptidaktige, pseudopeptidaktige og ikke-peptidaktige molekylære enheter. F.eks. omfatter oligomere peptidetterlignere nyttige ifølge oppfinnelsen (a-P-umettet) peptidsulfonamider, N-substituerte glysinderivater, oligokarbamater, oligo urea peptidetterlignere, hydrazinpeptider, oligosulfoner og liknende (de Bont (1996) Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672). Dannelsen og samtidig screening av store biblioteker av syntetiske molekyler kan utføres ved hjelp av vel kjente teknikker innen kombinasjonskjemi, se f.eks. Breemen (1997) Anal Chem 69:2159-2164; Lam (1997) Anticancer Drug Des 12:145-167 (1997). Utforming av peptidetterliknere spesifikke for GR kan utføres ved hjelp av dataprogrammer i sammenheng med kombinatorisk kjemi (kombinatoriske bibliotek) screeningsfremgangsmåter (Murray (1995) J. of Computer- Aided Molec. Design 9:381-395); Bohm (1996)7. of Computer- Aided Molec. Design 10:265-272). Slik "rasjonell medikamentutforming" kan hjelpe til å utvikle peptidisomere og konformer omfattende sykloisomere, retro-invers isomere, retro isomere og lignende (som diskutert av Chorev (1995) TibTech 13:438-445).

c. Identifisering av glukokortikoidreseptorantagonister

Da enhver GR-antagonist kan være nyttig for å forbedre psykose ved fremgangsmåter, i tillegg til forbindelser og preparater beskrevet ovenfor, kan ytterligere nyttige GR-antagonister bestemmes av fagpersonen. Mange slike vel kjente rutinefremgangsmåter kan anvendes og er beskrevet i vitenskapelig litteratur og patentlitteratur. De omfatter in vitro og in vivo analyser for identifisering av ytterligere GR-antagonister. Noen få illustrerende eksempler beskrives nedenfor.

En analyse som kan anvendes for å identifisere en GR-antagonist måler effekten av en antatt GR-antagonist på tyrosin amino-transferaseaktivitet ifølge fremgangsmåten til Granner (1970) Meth. Enzymol. 15:633. Denne analyse baseres på måling av aktiviteten av leverenzymet tyrosin aminotransferase (TAT) i kulturer av rotteheptomceller (RHC). TAT katalyserer det første trinn i metabolismen av tyrosin og induseres av glukokortikoider (kortisol) både i lever og hepatomceller. Denne aktivitet måles enkelt i rotteekstrakter. TAT konverterer aminogruppen til tyrosin til 2-oksoglutarsyre og p-hydroksyfenylpyruvat dannes også, som konverteres til den mer stabile p-hydroksybenzaldehyd i alkalisk løsning, som kan måles ved 331 nm. Den antatte GR-antagonist administreres sammen med kortisol til hele leveren, in vivo eller ex vivo, eller til hepatomceller eller cellekstrakter. En forbindelse identifiseres som en GR-antagonist når dens administrering nedsetter mengden indusert TAT-aktivitet, sammenlignet med kontrollen (dvs. bare tilsatt kortisol eller GR-agonist) (se også Shirwany (1986) "Glucocorticoid regulation of hepatic cytosolic glucocorticoid receptors in vivo and its relationship to induction of tyrosine aminotransferase," Biochem. Biophys. Acta 886:162-168).

Et annet eksempel på de mange analyser som kan anvendes for å identifisere preparater nyttige ved fremgangsmåten i tillegg til TAT-analysen, er analyser basert på glukokortikoidaktiviteter in vivo. F.eks. analyser som vurderer evnen til en antatt GR-antagonist til å inhibere opptak av 3H-tymidin i DNA i celler som stimuleres av glukokortikoider kan anvendes. Alternativt kan den antatte GR-antagonist konkurrere med <3>H-dexametaon for binding til en hepatomvevskultur-GR (se f.eks. Choi (1992) "Enzyme induction and receptor-binding affinity of steroidal 20-carboxamides in rat hepatoma tissue culture cells, " Steroids 57:313-318). Som et annet eksempel kan evnen en antatt GR-antagonist har til å blokkere kjernebinding av <3>H-dexametason-GR-kompleks anvendes (Alexandrova (1992) "Duration of antagonizing effect of RU486 on the agonist induction of tyrosine aminotransferase via glucocorticoid receptor," J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:723-725). For ytterligere å identifisere antatte GR-antagonister kan også kinetiske analyser som er i stand til å skille mellom glukokortikoid agonister og antagonister ved hjelp av reseptorbindingskinetikk også anvendes (som beskrevet av Jones (1982) Biochem J. 204:721-729).

I et annet illustrerende eksempel kan analysen beskrevet av Daune (1977) Molec. Pharm. 13:948-955 og i US patent nr. 4 386 085 også anvendes for å identifisere anti-glukokortikoid aktivitet. Kortfattet inkuberes thymocytter fra surrenalektomiserte rotter i næringsmedium inneholdende dexametason med testforbindelsen (den antatte GR-antagonist) ved ulike konsentrasjoner. H-uridin tilsettes cellekulturen, som inkuberes videre, og omfanget av inkorporering av radioaktivitet i polynukleotidet måles. Glukokortikoidagonister nedsetter mengden <3>H-uridin som inkorporeres. Følgelig vil en GR-antagonist motvirke denne effekt. radioaktivitet i polynukleotidet måles. Glukokortikoidagonister nedsetter mengden <3>H-uridin som inkorporeres. Følgelig vil en GR-antagonist motvirke denne effekt.

For ytterligere forbindelser som kan benyttes ved fremgangsmåten og fremgangsmåter for å identifisere og lage slike forbindelser se US patent nr. 4 296 206 (se ovenfor); 4 386 085 (se ovenfor); 4 447 424; 4 477 445;

4 519 946; 4 540 686; 4 547 493; 4 634 695; 4 634 696; 4 753 932; 4 774 236; 4 808 710; 4 814 327; 4 829 060; 4 861 763; 4 912 097; 4 921 638; 4 943 566; 4 954 490; 4 978 657; 5 006 518; 5 043 332; 5 064 822; 5 073 548; 5 089 488; 5 089 635; 5 093 507; 5 095 010; 5 095 129; 5 132 299; 5 166 146; 5 166 199; 5 173 405; 5 276 023; 5 380 939; 5 348 729; 5 426 102; 5 439 913; og 5 616 458; og

WO 96/19458 som beskriver ikke-steroidforbindelser som er

høyaffinitetsmodulatorer, svært selektive modulatorer (antagonister) for steroidreseptorer, slik som 6-substituert-l,2-dihydro N-l-beskyttet kinoliner.

3. DIAGNOSTISERING OG VURDERING AV TILSTANDER OG SYKDOMMER OMFATTENDE PSYKOSE

Psykose kan manifesteres som en mental sykdom i form av et syndrom eller som et element ved flere sykdomsprosesser. Det er ulike måter å diagnostisere disse forskjellige former for psykose og vurdere vellykketheten av behandling. Disse måter omfatter klassisk psykologisk evaluering i tillegg til flere laboratorieprosedyrer beskrevet ovenfor. Slike måter er vel beskrevet i den vitenskapelige litteratur og patentlittereaturen, og noen illustrerende eksempler gis nedenfor.

a. Vurdering og diagnostisering av psykose

Psykosene som forbedres ved fremgangsmåten utgjør et bredt spekter av mentale tilstander og symptomer, som i store trekk er beskrevet i DSM-IV (Kaplan, red. (1995) supra). Psykose kan refereres til et symptom forbundet med en generell medisinsk tilstand en sykdomstilstand eller andre tilstander slik som bivirkninger av medikamentmisbruk (en substansindusert forstyrrelse) eller som en bivirkning av en medisinering. Mens legene kan benytte ethvert sett av foreskrevne eller empiriske kriterier for å diagnostisere tilstedeværelsen av en psykose som en indikasjon for å utøve fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, beskrives noen illustrerende diagnostiske retningslinjer og eksempler på relevante symptomer og tilstander nedenfor.

Psykoser kan diagnostiseres ved formell psykiatrisk vurdering ved bruk av f.eks. et delvis strukturert klinisk intervju beskrevet som "The Structured Clinical Interview for DSM-II-R, eller "SCID". SCID er utformet for å bli administrert av klinikere og forskere som er kjent med diagnostiske kriterier anvendt i DMS-II-R (deri reviderte tredje utgave av DSM). SCID har to deler, en for akse 1 forstyrrelser (kliniske forstyrrelser og andre tilstander som kan være et fokus for klinisk oppmerksomhet) og en annen for akse II personlighetsforstyrrelser (personlighetsforstyrrelser og mental tilbakeståendhet) (s DSM-IV, supra, se 25-31 for en generell beskrivelse av et a"fleraksevurderingssystem" for å rettlede klinikere i planlegging av behandling og rettlede klinikere i planlegging av behandling og forutsi resultater. Ved starten av SCID-intervjuet, frembringes et overblikk over nåværende sykdom, hovedplager og tidligere episoder av viktig psykopatologi før pasienten systematisk blir spurt om spørsmål angående spesifikke symptomer. Intervjuplanen selv har mange spørsmål som har en åpen ende slik at pasientene har en mulighet til å beskrive symptomer med sine egne ord.

Ved avslutning av intervjuet fullfører også intervjueren "den globale funksjonsvurderings-skalaen (GAF), den femte ("V")-akse på DSM-IVs aksevurderingssystem. Akse V er for å rapportere klinikerens antakelser angående individets totale funksjonsnivå. Denne informasjon er nyttig ved planlegging av behandling og måling av dens effekt, og ved å forutsi resultater. GAF-skalaen er særdeles nyttig til å følge den kliniske progresjon til individer i vid forstand ved hjelp av en enkelt måling (se DSM-IV s 30-31; Kaplan, red. (1995), supra). I noen tilfeller kan det være nyttig å vurdere sosial og yrkesmessig inkompetanse og for å følge progresjonen i rehabilitering uavhengig av alvorligheten av de psykologiske symptomer. I denne hensikt anvend f.eks. den forslåtte sosiale og yrkesmessige funksjons-vurderingsskala Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) DSM-IV, supra s 760, appendiks B. Ytterligere vurderingsskjemaer kan anvendes, f.eks. den globale relasjonsfunksjonsvurderingsskalaen "the Global Assessment of Relational Functioning (GARF)-skala" (DSM-IV, supra, s 758, appendiks B) eller den defensive funksjonsskala (DSM-IV, supra, s 751, appendiks B).

For å vurdere progresjonen av en behandling for psykose eller hjelp til dens diagnostisering eller prognose, kan den kortfattede psykiatriske vurderingsskala ("Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)" også anvendes etter det semistrukturerte intervjuet med pasienten. BPRS er en 18-dimensjonsvurderingsskala. Hver dimensjon representerer et domene for adferd og psykiatriske symptomer slik som bekymring, fiendtlighet, affekt, skyldfølelse og orientering. Disse verdisettes på en syvpunkts "Likert-skala" fra "ikke tilstede" til "ekstremt alvorlig". BPRS er kortfattet, lettlært og gir kvantitativt mål som gjengir den globale patologi. BPRS er nyttig i å frembringe et grovt barometer på en pasients samlede nytte av behandling, og følgelig er det nyttig til å vurdere endringer i et individs tilstand etter behandling og forbedring ved hjelp av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. (Overall (1962) Psychol. Rep. 10:799; Kaplan (1995), supra).

Objektive tester kan også anvendes med disse subjektive, diagnostiske kriterier for å bestemme om et individ er psykotisk og for å måle og vurdere vellykketheten av en spesiell behandlingsplan eller -regime. Diagnose, gruppering og vurdering av behandling av psykose eller enhver psykiatrisk tilstand kan vurderes objektivt ved hjelp av enhver undersøkelse kjent innen teknikken, slik som den beskrevet av Wallach (1980) J. Gerontol. 35:371-375, eller Stroops farge og ordtest.

Den såkalte "Wallach test" kan måle tilstedeværelse eller grad av psykose ved å evaluere kognitive endringer hos individet. Testen vurderer gjenkjennelseshukommelse, som beskrevet ovenfor. Som diskutert i eksempel 1, ble Wallach gjenkjennelsestest anvendt for å måle graden av forbedring av psykose hos de studerte individer.

Stroops farge og ordtest ("Stroop test") er en annen måte å objektivt bestemme om et individ er psykotisk og å måle effektiviteten av behandlingen (se Golden, supra). Stroop-testen kan skille mellom individer med psykose og de uten. Kortfattet utviklet testen seg fra observasjonen om at det å si en farges navn er alltid langsommere enn å lese fargenavnet hos skrive og lesekyndige voksne. F.eks. tar det alltid mindre tid å lese det skrevne ord "gul" enn det gjør å gjenkjenne hvilken farge et ord er skrevet i "XXX" skrevet med gult blekk). Videre, dersom fargede ord skrives ut i ikke-passende farget blekk (som ordet gult i rødt blekk), tar det normalt et individ 50 % lenger å navngi den riktige farge (rød) enn om de bare ble vist ved farge (slik som et rødt rektangel eller "XXX" i rødt). Denne forsinkelse i fargegjen-kjennelse kalles "farge- ord interferenseffekten" og tiden er den variable parameter målt i Stroop testen. Jo større forsinkelse desto lavere er Stroop testscoringen (se også Uttl (1997) J. Clin. Exp. Neuropsychol. 19:405-420). Individer med psykose har statistisk signifikant lavere scoring på Stroop testen enn individer uten psykose. Viktig er det at pasienter med psykotisk alvorlig depresjon har statistisk signifikant lavere scoringer enn de med alvorlig depresjon, hvilket ytterligere bekrefter det funn at psykotisk alvorlig depresjon er en adskilt tilstand sammenlignet med ikke-psykotisk alvorlig depresjon.

Psykiatriske tilstander slik som psykose, kan ytterligere diagnostiseres og evalueres ved hjelp av enhver av de mange tester og eller kriterier vel kjent og akseptert innen området psykologi eller psykiatri.

Trekkene (symptomene) på og kriteriene for diagnostisering av psykotiske forstyrrelser, slik som psykotisk alvorlig depresjon er ytterligere beskrevet i DSM-IV, supra. Mens praktikeren kan anvende ethvert kriterie eller enhver måte å evaluere om et individ er psykotisk for å utøve fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, viser DSM-IV en vanlig akseptert standard for slik diagnostisering, gruppering og behandling av psykiatriske forstyrrelser, omfattende psykose. Flere illustrerende eksempler på slike kriterier benyttet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vises nedenfor.

Psykose kjennetegnes typisk som en mental forstyrrelse eller tilstand som medfører store fordreininger eller disorganisering av en persons mentale kapasitet, følelsesrespons og kapasitet til å gjenkjenne virkelighet, kommunisere og forholde seg til andre i den grad at det interfererer med hans kapasitet til å mestre de vanlige krav til hverdagsliv. I en tilstand eller sykdom som omfatter psykose, kan illusjoner eller hallusinasjon være til stede. Innholdet av illusjonene eller hallusinasjonene har mange depressive motiv. Ved psykotisk alvorlig depresjon kan det være "humør-kongruente" psykotiske trekk, omfattende f.eks. vrangforestillinger om skyld, illusjoner om at man fortjener straff (f.eks. på grunn av en personlig utilstrekkelighet eller moralsk overskridelse), nihilistiske illusjoner (f.eks. av verden eller person destruksjon), somatiske illusjoner (f.eks. det å ha cancer), eller illusjoner om fattigdom. Hallusinasjoner når de er til stede ved psykotisk alvorlig depresjon er vanligvis forbigående og ikke innviklede og kan omfatte stemmer som rakker ned på pasienten for svakheter eller på grunn av synd. Sjeldnere har innholdet av illusjonene eller hallusinasjonene ingen tydelig sammenheng med depressive motiv. I denne situasjon omfatter disse "humørinkongruente" psykotiske trekk, f.eks. store illusjoner.

Psykose kan omfatte dipolar I forstyrrelse med psykotiske trekk. Det viktigste trekk med denne forstyrrelse er et klinisk forløp som kjennetegnes ved forekomst av en eller flere maniske episoder eller blandede episoder. Ofte har individer også hatt en eller flere alvorlig depressive episoder. I tillegg gjøres ikke episodene bedre rede for ved schizoaffektive forstyrrelser og er ikke innbefattet i schizofreni, form for schizofreniforstyrrelse, illusjonsforstyrrelse eller psykotisk forstyrrelse om ikke annet er spesifisert (se DSM-IV, supra, s 350-352, 320, 328, 333). Ved bipolar I-forstyrrelse med psykotiske trekk, er illusjoner eller hallusinasjoner, typisk omkring hørselsfornemmelser, også til stede. Innholdet av illusjonene eller hallusinasjonene har vanligvis et manisk motiv. Trekkene kan være "humør-kongruente" psykotiske trekk, omfattende f.eks. illusjoner om at guds stemme kan høres som forklarer at personen har en spesiell misjon eller forfølgelses-illusjoner. Sjeldnere hår innholdet av illusjonene eller hallusinasjonene ingen tydelig sammenheng med maniske motiv. I denne situasjon omfatter disse "humørin-kongruente" psykotiske trekk de somme som de beskrevet "humør-kongruente" trekk av alvorlig depresjon med psykotiske trekk.

En tilstand eller sykdom som omfatter psykose kan også omfatte korte psykotiske forstyrrelser, der en eller flere av de følgende symptomer kan være til stede: illusjoner, hallusinasjoner, usammenhengende snakk (f.eks. hyppig avsporing eller mangel på sammenheng) og kraftig uorganisert eller katatonsk adferd. Varig-heten på en episode med forstyrrelse er minst en dag, men mindre enn en måned.

Psykose kan også klassifiseres som "illusjonsforstyrrelse". Ifølge DSM-IV, omfatter diagnostiske kriterier for illusjonsforstyrrelser "ikke-bisarre illusjoner av minst en måneds varighet; kriterie A for schizofreni er aldri bitt imøtekommet, bortsett fra innvirkning av illusjoner; funksjon er ikke betydelig svekket; og adferd er ikke åpenbar merkelig eller bisarr.

En tilstand eller sykdom som omfatter psykoser kan klassifiseres som "delt psykotisk forstyrrelse". Ifølge DSM-IV omfatter de diagnostiske kriterier for delt psykotisk forstyrrelse: en illusjon i sammenheng med et nært forhold med en annen person som har en allerede etablert illusjon; illusjonen er tilsvarende i innhold som den som personen som allerede har den etablerte illusjon; og forstyrrelsen er ikke gjort bedre rede for ved en annen psykotisk forstyrrelse (f.eks. schizofreni) eller en humørforstyrrelse med psykotiske trekk, og er ikke forårsaket av direkte fysiologiske effekter av en substans eller generell medisinsk tilstand.

En tilstand eller sykdom som omfatter psykose kan klassifiseres som en "substansindusert" psykotisk forstyrrelse Ifølge DSM-IV-kriteriene, må det være bevis for nylig eller vedvarende substansbruk, fjerning av en substans eller eksponering for et toksin. Alternativt kan en tilstand eller sykdom som omfatter psykose også klassifiseres som en "psykotisk forstyrrelse forårsaket av en generell medisinsk tilstand". Ifølge DSM-IV-kriteriene må det være: bevis fra historie, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn for at forstyrrelsen er direkte fysiologisk resultat av en generell medisinsk tilstand, utpregede hallusinasjoner eller illusjoner, forstyrrelsen er ikke bedre gjort rede for ved en annen mental forstyrrelse og forstyrrelsen oppstår ikke utelukkende under et forløp av delirium.

En tilstand eller sykdom som omfatter psykose kan klassifiseres som en psykotisk forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte. Ifølge DSM-IV-kriterier omfatter denne kategori psykotisk symptomologi (dvs. illusjoner, hallusinasjoner, usammenhengende tale, kraftig uorganisert eller kataton adferd) rundt hvilket det er en utilstrekkelig informasjon for å stille en spesifikk diagnose eller omkring hvilket det er motstridende informasjon, eller forstyrrelser med psykotiske symptomer som ikke imøtekommer kriteriene for noen spesifikk psykotisk forstyrrelse. Eksempler omfatter: postpartum psykose som ikke imøtekommer andre DSM-IV-kategorier; psykotiske symptomer som har vart i mindre enn en måned men som ennå ikke er dempet; vedvarende hørselshallusinasjoner i fravær av andre trekk; vedvarende ikke-bisarre illusjoner med perioder av overlappende humørepisoder som har vært til stede under den vesentligste del av illusjonsforstyrrelsen; og situasjoner der klinikeren har konkludert med at en psykotisk forstyrrelse er til stede men ikke er i stand til å bestemme om den er primær, forårsaket av en generell medisinsk tilstand eller er substansindusert.

b. Vurdering og diagnostisering av depresjon

Den psykotiske komponent av psykotisk alvorlig depresjon, som har elementer av psykose og depresjon forbedres ved fremgangsmåtene. Andre tilstander eller sykdommer med noen grad eller form for depresjon forbundet med psykoser forbedres også ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Følgelig ved å utøve noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen bør praktikeren være klar over måter å vurdere og diagnostisere depresjon. Slike kriterier er velkjente innen teknikken, og noen illustrerende eksempler vises nedenfor.

Diagnostisering av depresjon kan assisteres ved formell psykiatrisk vurdering ved hjelp av et strukturert intervjuinstrument som SCID (diskutert ovenfor), så vel som en måling av graden av depressive symptomer som f.eks. Hamiltons vurderingsskala for depresjon ("HAM-D") (Hamilton (1962) J. Neurol. Psychiatry 23:56-62, Avery (1979) Am. J. Psychiatry 135:559-562) en bredt anvendt skala. HAM-D bedømmes på bakgrunn av et semistrukturert intervju. Pasienten vurderes på depresjonsrelaterte symptomer, omfattende psykomotorisk retardasjon, søvnløshet, humør og innsikt, flere former for depresjon med forskjellig antall symptom-vurderinger eksisterer, hvilket medfører noe forvirring. Imidlertid korrelerer den kombinerte bedømming sterkt med alvorlighetsgraden av depresjonen. Vurderingsskalaen er effektiv til å kontrollere en depresjonstilstand over tid og er nyttig som en indeks for behandlingseffektivitet. Hamiltons vurderingsskala kan anvendes med et tilleggsvis vurderingsredskap som fokuserer på humør, følelser og kognitive endringer kjent å ledsage alvorlig depresjon (Kaplan, et al, (1995), supra).

Som for psykose kan kortfattet psykiatrisk vurderingsskala "Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)" også anvendes for å diagnostisere eller evaluere effektiviteten av en behandling for depresjon i forbindelse med det semistrukturerte intervju. BPRS er nyttig for å få et grovt mål på en pasients samlede fordel av behandling og forbedring ved bruk av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra). Også som for psykose, kan depresjon vurderes ved å evaluere kognitive endringer ved hjelp av enhver test kjent innen teknikken slik som den beskrevet av Wallach (1980) J. Gerontol 35:375. Den såkalte "Wallach-test" vurderer gjenkjennelseshukommelse. Psykiatriske tilstander, slik som depresjon, kan ytterligere diagnostiseres og evalueres ved hjelp av noen av de mange tester eller kriterier vel kjente og akseptert innen området psykologi og psykiatri.

c. Vurdering og diagnostisering av schizoaffetive forstyrrelser

Den psykotiske komponent av schizoaffektiv forstyrrelse forbedres ved fremgangsmåten. Diagnostiske kriterier for schizoaffektiv forstyrrelse omfatter: en uavbrutt periode med sykdom der det noen ganger er enten en alvorlig depressiv episode, en manisk episode eller en blandet episode sammenfallende med symptomer som imøtekommer kriteriene for schizofreni. Ved schizoaffektiv forstyrrelse må det være: en humørepisode som er sammenfallende med symptomene på aktiv fase av schizofreni; humørsymptomer må være til stede over en vesentlig del av den totale varighet av forstyrrelsen, og illusjoner eller hallusinasjoner må være til stede i minst to uker med fravær av dominerende humørsymptomer. Motsatt har humørsymptomer ved schizofreni enten en varighet som er kort i forhold til den totale varighet av forstyrrelsen, oppstår bare under <*-> eller restfasene, eller imøtekommer ikke kriteriene for en humørepisode. De diagnostiske kriterier for schizofreni omfatter karakteristiske symptomer, sosial eller yrkesmessig dysfunksjon, og/eller vedvarende symptomer. "Schizofreni"-kriteriene for schizoaffektiv forstyrrelse kan også klassifiseres som "schizofreniformforstyrrelse" som blir diagnostisert dersom DSM IV kriterie A, D og E for schizofreni imøtekommes. En episode med denne forstyrrelse varer minst en måned men mindre enn seks måneder. Se også Sharma (1979 Am. J. Psychiatry 154:1019-1021; McElroy (1991)7. Clin. Psychiatry 52:411-414. ;Den "korte psykiatriske vurderingsskala (BPRS)" kan også anvendes etter det semistrukturerte intervju med pasienten for å evaluere schizofreni og skille den fra schizofreniformforstyrrelsen (SD) og psykosen forbundet med SD, som behandles ved fremgangsmåtene (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra). Kaplan (1995), supra). Den kan også anvendes for å få adgang til endringer i tilstand etter behandling og forbedring når fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen benyttes (Kaplan ( 1995) , supra). ;d. Diagnostisering og vurdering av psykose relatert til Alzheimers sykdom ;Psykose forbundet med senil demens og Alzheimers sykdom forbedres ved fremgangsmåte. Adferdsendringer er vanlig ved Alzheimers sykdom og omfatter psykose, rastløshet, depresjon, bekymring, personlighetsforandringer og nevrove-getative endringer. Se Engelborghs (1997) Acta Neurol. Belg.97:67-84; Cummings ;(1996) Neurology 47:876-883; Samson (1996) Eur. Neurol. 36. 103- 106. ;Kriterier for å vurdere og diagnostisere psykose forbundet med Alzheimers sykdom er de samme som de som anvendes for psykose som beskrevet i avsnitt 3 a ovenfor. ;e. Diagnostisering og vurdering av medikamentrelaterte psykoser ;Psykose forbundet med substansmisbruk eller psykoser som en bivirkning av medisinering forbedres ved fremgangsmåten. F.eks. er psykose forbundet med kokainmisbruk og avhengighet. Følgelig kan GR-antagonistene ifølge oppfinnelsen, slik som mifepriston, anvendes som en behandling ved kokainindusert psykose. I en annen utførelsesform kan fremgangsmåten behandle cannabisindusert kronisk psykose, se Longhurst (1997) Aust. N. Z. J. Psychiatry 31:304-305. Se også Evans ;(1997) "Drug induced psychosis with doxazosin, "5M/314:1869; Bhatia (1996) "Chloroquine-induced recurrent psychosis, " Indian J. Med. Sei. 50:302-304; Scurlock (1996) "Another case of nicotine psychosis" Addicion 91:1388; Cohen ;(1996) "substance-induced psychosis" Br. J. Psychiatry 168:651-652; popli (1997) "Sertraline and psychotic symptoms: a case series," Ann. Clin. Psychiatry 9:15-17; Schreiber(1997) "Metronidazole-inducedpsychotic disorder, " Am. J. Psychiatry 154:1170-1171. ;Kriterier for å vurdere og diagnostisere psykose forbundet med stoffmisbruk og stoffavhengighet er de samme som de anvendt for psykose, som beskrevet i avsnitt 3.a ovenfor. ;f. Andre psykose-assosierte tilstander ;Anti-psykose GR-antagonister og fremgangsmåter kan være effektive ved behandling av psykotisk aggressive pasienter, barn med adferdsforstyrrelser og mentalt tilbakestående pasienter. Se Fava (1997) Psychiatr. Clin. North Am. 20:427-451.1 en annen utførelsesform kan fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen anvendes som et supplement ved behandling av AIDS-pasienter med psykiatriske forstyrrelser, som psykoser sekundært til AIDS-infeksjon er vanlig (se Susser (1997) Am. J. Psychiatry 154:864-866; Schiff (1997) N. Engl. J. Med. 336:1190). I en annen utførelsesform kan fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle psykoseassosiert med Parkinsons sykdom. Mange pasienter med Parkinsons sykdom og demens opplever psykose og psykotiske symptomer. Ved Parkinsons sykdom er demens assosiert med store adferds, kognitive og funkjsonelle problemer (Naimark ;(1996) "Psychotic symptoms in Parkinson's diseasepatients with dementia."/. Am. Geriatr. Soc. 44:296-299. Måter å diagnostisere disse tilstander er vel kjente innen teknikken og er beskrevet i disse referanser og annen relevant tekst. ;4. BEHANDLING AV TILSTANDER OG SYKDOMMER FORBUNDET MED PSYKOSE VED ANVENDELSE AV GLYKOKROTIKOIDRESEPTOR-ANTAGONISTER ;Antiglukokortikoider, slik som mifepriston formuleres som farmasøytiske preparater for anvendelse ved fremgangsmåtene. Ethvert preparat eller forbindelse som kan blokkere en biologisk respons forbundet med binding av kortisol eller en kortisolanalog til en GR kan anvendes som et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen. Rutinemetoder for å bestemme GR-antagonistmedikamentregimene og formuleringene for å utøve fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er vel beskrevet i patentlitteraturen og vitenskapelig litteratur, og noen illustrerende eksempler vises nedenfor. ;a. Glukokortikoidreseptorantagonister som farmasøytiske preparater ;GR-antagonistene anvendt ved fremgangsmåten kan administreres parenteralt, topisk, oralt eller ved lokal administrering, slik som ved aerosol eller transdermalt. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen frembringer profylaktisk og/eller terapeutisk behandling. GR-antagonistene som farmasøytiske formuleringer kan administreres i flere enhetsdoseformer avhengig av tilstanden eller sykdommen og graden av psykose, den generelle medisinske tilstand til den enkelte pasient, den foretrukne fremgangsmåten for administrering og liknende. Detaljer vedrørende teknikker for formulering og administrering er vel beskrevet i vitenskapelig litteratur og patentlitteratur, se f.eks. siste utgave av "Remington's Pharmaceutical Sciences" ;(Maack Publishing Co., Easton PA). ;Farmasøytiske formuleringer omfattende GR-antagonister kan fremstilles ifølge enhver fremgangsmåte kjent innen teknikken for fremstilling av farmasøytiske preparater. Slike medikamenter kan inneholde søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler. Enhver GR-antagonistformulering kan blandes med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling. ;Farmasøytiske formuleringer for oral administrering kan formuleres ved hjelp av farmasøytisk akseptable bærere vel kjent innen teknikken i doser egnet for oral administrering. Slike bærere gjør det mulig å formulere de farmasøytiske preparater i enhetsdoseformer som tabletter, piller, pulver, drops, kapsler, flytende form, pastiller, geler, siruper, velling, suspensjoner etc, egnet for å svelges av pasienten. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan frembringes ved kombinasjon av GR-antagonistforbindelser med en fast eksipiens, eventuelt knusing av den resulterende blanding, og bearbeide granulatblandingen, etter tilsetting av egnede tilleggsforbindelser, om ønskelig, å frembringe tabletter eller dropskjerner. Egnede faste eksipienser er karbohydrat- eller proteinfyllstoff omfattende, men ikke begrenset til sukkere, inkludert laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; stivelse fra mais, hvete, ris, poteter eller andre planter; cellulose slik som metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose; og gummi omfattende arabisk og tragant; så vel som proteiner slik som gelatin og kollagen. Om ønskelig kan desintegrerings- eller løseliggjøringsmidler tilsettes, slik som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt av denne, slik som natriumalginat. ;Dropskjerner forsynes med egnede beleggingsmaterialer slik som konsentrerte sukkerløsninger, som også kan inneholde gummiarabikum, talkum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol, og/eller titandioksid, lakkløsninger og egnede organiske løsningsmidler og løsningsmiddelblandinger. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes tablettene eller droprsbeleggingsmaterialene for produktidentifisering eller for å karakterisere mengden av aktiv forbindelse (dvs. dosen). Farmasøytiske preparater kan også anvendes oralt ved bruk av f.eks. "push-fit"-kapsler laget av gelatin, så vel som myke, forseglede kapsler laget av gelatin og et belegg slik som glyserol eller sorbitol. Push-fit-kapslene kan inneholde GR-antagonisten blandet med et fyll- eller bindemiddel slik som laktose eller stivelse, smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan GR-antagonistforbindelsene være oppløst eller suspendert i egnede flytende materialer, slik som fete oljer, flytende parafin eller flytende polyetylenglykol med eller uten stabilisatorer. ;Vandige suspensjoner inneholder en GR-antagonist i blanding med eksipienser egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et suspenderingsmiddel slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og acaciagummi, og dispergering til fuktemidler slik som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av en alkyloksid med en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat) et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en langkjedet alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksyetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en partiell ester derivert fra en fettsyre og en hexitol (f.eks. polyoksyetylensorbitolmonooleat), eller et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en partiell ester avledet fra fettsyre og et hexitolanhydrid (f.eks. polyoksylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjon kan også inneholde en eller flere konserveringsmidler slik som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, en eller flere fargestoffer, en eller flere smaksstoffer og en eller flere søtningsstoffer slik som sukrose, aspartam eller sakkarin. Formuleringer kan tilpasses med hensyn til osmolaritet. ;Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere en GR-antagonist i en vegetabilsk olje, slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i en mineralolje slik som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, slik som bivoks, hard parafin eller etylalkohol. Søtningsstoffer kan tilsettes for å frembringe et velsmakende oralt preparat. Disse formuleringer kan konserveres ved tilsetting av en antioksidant slik som askorbinsyre. Som et eksempel på en oljevehikkel som kan injiseres, se Minto (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102. ;Finfordelte pulvere eller granulater egnet for tilberedelse av en vandig suspensjon ved tilsetting av vann kan formuleres fra en GR-antagonist i blanding med et dispergerings-, suspenderings- og/eller fuktemiddel, og en eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtningsstoffer, smaksstoffer og fargestoffer kan også være til stede. ;Farmasøytiske formuleringer kan også være i form av olje- i vannemulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, en mineralolje slik som flytende parafin eller en blanding av disse. Egnede emulgerings-midler omfatter naturlig forekommende gummi slik som acacigummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider slik som soyabønnelecitin, estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, slik som sorbitan monooleat, og kondensasjonsprodukter av disse partielle estere med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitonmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings-stoffer og smaksstoffer. Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsstoffer slik som glycerol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, et smaksstoff eller et fargestoff. ;Farmasøytiske formuleringer inneholdende GR-antagonister kan være i form av et sterilt preparat for injeksjon, slik som en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved hjelp av egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt aksepterbart fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, slik som en løsning av 1,3-butandiol. Blant akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er vann og Ringers løsning, og isoton natriumklorid. I tillegg kan sterile faste oljer anvendes tradisjonelt som et løsnings-eller suspenderingsmedium. I denne hensikt kan enhver blandet fast olje anvendes omfattende syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer slik som oleinsyre anvendes på tilsvarende måte i injiserbare preparater. ;GR-antagonistene kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrering av medikamentet. Disse formuleringer kan tilberedes ved å blande medikamentet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlig temperatur men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slike stoffer er kakaosmør og polyetylenglykoler. ;De kan også administreres ved intranasal, intraokular, intravaginal, og intrarektale ruter omfattende stikkpiller, inhalasjon, pulvere og aerosolformuleringer (f.eks. steroidinhaleringsmidler, se Rohatagi (1995) J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa (1995) Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111). ;Preparter som fortrinnsvis administreres topisk kan administreres som klebende applikator, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, geler, kremer, salver, pastaer, geleer, sminke, pulvere og aerosoler. GR-antagonisten ifølge oppfinnelsen, slik som mifepriston, kan avleveres transdermalt eller via intradermal injeksjon av medikament (mifepriston)-inneholdende mikrosfærer, som langsomt frigis subkutant (se Rao (1995) J. Biomater Sei. Polym. red. 7:623-645; for biodegradable and injectable gel formulations se Gao (1995) Pharm Res. 12:857-863 (1995); for anvendelse av mikrosfærer for oral administrering se Eyles (1997) J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674). Både transdermal og intradermal rute medfører konstant avlevering i uker eller måneder. ;De farmasøytiske formuleringer inneholdende GR-antagonist ifølge oppfinnelsen kan frembringes som et salt og kan formes med mange syrer, omfattende men ikke begrenset til saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, tartarsyre, eplesyre, ravsyre etc. Salter tenderer til å være mer løselige i vann eller andre protonske løsningsmidler enn de tilsvarende frie baseformer. I andre tilfeller kan foretrukne preparater være et lyofilisert pulver i 1 mM -50 mM histidin, 0,1 % - 2 % sukrose, 2 % - 7 % mannitol ved et pH-område fra 4,5 til 5,5 som kombineres med buffer før anvendelse. ;I en annen utførelsesform er GR-antagonistformuleringene nyttig parenteral administrering, slik som intravenøs administrering eller administrering i en kroppshule eller hulrommet i et organ. Formuleringene for administrering vil vanligvis omfatte en løsning av mifepriston oppløst i en farmasøytisk akseptabel bærer fortrinnsvis en vandig bærer. Flere vandige bærere kan anvendes, f.eks. bufret saltvann og liknende. Disse løsninger er sterile og vanligvis fri for uønskede substanser. Disse formuleringer kan steriliseres ved konvensjonelle, vel kjente steriliseringsteknikker. Formuleringene kan inneholde farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som er nødvendig for å tilnærme fysiologiske tilstander slik som pH-justering og bufferstoffer, toksisitetsjusterende midler og liknende f.eks. natriumacetat, natriumklorid, kaliumklorid, kalsiumklorid, natriumlaktat og liknende. Konsentrasjonen av GR-antagonisten i disse formuleringer kan variere mye, og vil velges primært på bakgrunn av flytende volum, viskositet, kroppsvekt og liknende i henhold til den spesielle administreringmetode som er valgt og pasientens behov. ;I en annen utførelsesform kan GR-antagonistformuleringene avleveres ved anvendelse av liposomer som fuserer med cellemembranen eller endocyteres, dvs. ved å anvende ligander festet til liposomene, eller festet direkte til oligonukleotidet, som kan binde til overflatemembranproteinreseptoren av cellen resulterende i endocytose. Ved hjelp av liposomer, spesielt der liposomoverflaten bærer ligander spesifikke for målceller eller på annen måte fortrinnsvis dirigeres til et spesifikt organ, kan avleveringen av GR-antagonisten fokuseres til målceller in vivo. Se Al-Muhammed (1996) J. Microencapsul. 13:293-306; Ostro (1989) Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587. ;b. Bestemmelse av doseregimer for glukokortikoidreseptorantagonister ;Fremgangsmåten forbedrer psykoser, dvs. forebygger, utsetter starten av, reduserer hyppigheten av, demper alvorligheten av eller helbreder en psykose og/eller dens komplikasjoner. Mengden GR-antagonist adekvat for å oppnå dette defineres som en "terapeutisk effektiv dose". Doseringsplanen og mengdene effektive ved denne anvendelse, dvs. "doseringsregime" vil avhenge av flere faktorer, omfattende stadiet av sykdommen eller tilstanden, alvorligheten av sykdommen eller tilstanden, pasientens generelle helsetilstand, pasientens fysikalske status, alder og liknende. Ved beregning av doseregimet for en pasient, tas også administreringsmåten til vurdering. ;Doseregimet må også vurdere farmakokinetikken, dvs. GR-antagonistens absorpsjonshastighet, biotilgjengelighet, metabolisme, clearance og liknende (se f.eks. Hidalgo-Aragones (1996)7 Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning ;(1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson ;(1995)7 Pharm. Sei. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; den siste Remingtons supra). I en studie ble mindre enn 0,5 % av den daglige dose av mifepriston utskilt i urinen; medikamentet bandt i stor utstrekning til sirkulerende albumin (se Kawai (1989) supra). Teknikkens stand tillater klinikeren å bestemme doseregimet for hver enkelt pasient, GR-antagonist og sykdom eller tilstand som skal behandles. Som et illustrerende eksempel kan retningslinjene gitt nedenfor for mifepriston anvendes som en rettledning for å bestemme doseregimet, dvs. doseringsplan og dosenivå av enhver GR-antagonist som administreres når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utøves. Enkle eller flere administreringer av mifepristonformuleringer kan administreres avhengig av dosen og frekvensen som kreves og tolereres av pasienten. Formuleringene bør gi en tilstrekkelig mengde mifepriston til effektivt å forbedre psykosen. Følgelig vil en typisk farmasøytisk formulering for oral administrering av mifepriston være ca. 8 til 20 mg/kg kroppsvekt per pasient per dag. Doseringer fra ca. 2 mg til ca. 30 mg per kg kroppsvekt per pasient per dag kan anvendes, spesielt når medikamentet administreres på et anatomisk adskilt sted, slik som cerebral spinalvæske (CSF)-rommet, i motsetning til administrering oralt, til blodstrømmen, til et kroppshulrom eller til lumen av et organ. Vesentlig høyere doseringer er mulig ved topisk administrering. Aktuelle fremgangsmåter for å tilberede parenteralt administrerbare GR-antagonistformuleringer vil være kjent eller opplagte for fagpersoner innen teknikken og er beskrevet i større detalj i slike publikasjoner som Remington ' s Pharmaceutical Science, 15. utgave, Maack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980). I en fordrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen frembringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle psykose ved å administrere mifepriston i en daglig mengde på ca. 8 til 12 mg per kg kroppsvekt per dag. Ved anvendelse av denne dosering kan administreringen fortsette over en periode på ca. 4 dager. Alternativt administreres mifepriston i en annen utførelsesform i en daglig mengde på ca. 600 mg per dag. Se også Nieman, In "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al, red., De Gruyter, New York (1987). Etter at et farmasøytisk preparat omfattende en GR-antagonist er blitt formulert i en akseptabel bærer, kan den plasseres i en egnet beholder og merkes for behandling av en indikert tilstand. For administrering av GR-antagonister, vil slik merking omfatte f.eks. instruksjoner angående mengden, hyppigheten og fremgangsmåten for administrering. I en utførelsesform frembringer oppfinnelsen et sett for bedring av psykose hos et menneske som omfatter en glukokortikoidreseptorantagonist og informasjonsmateriale som forteller om indikasjonene, doseringer og plan for administrering av glukokortikoidreseptorantagonisten. Når mifepriston er den anvendte GR-antagonist, antyder informasjonsmaterialet at GR-antagonisten kan anvendes i en daglig mengde på ca. 8 til 12 mg per kg kroppsvekt per dag, og administreringen av glukokortikoidreseptorantagonisten fortsetter i en periode på ca. ;4 dager. ;EKSEMPLER ;De følgende eksempler gis for å illustrere, men ikke for å begrense kravomfanget til oppfinnelsen. ;Eksempel 1; Behandling av psykotisk alvorlig depresjon med mifepriston ;Det følgende eksempel beskriver detaljert studier som viser at fremgangsmåten, som beskrevet heri, er en effektiv behandling for psykose. ;Studiebakgrunn ;Denne studie viser at en glukokortikoidreseptorantagonist mifepriston, administrert i doser av opp til 10 mg per kg per dag over en relativ kort behandlings-periode, er en effektiv behandling for en psykotisk alvorlig depresjon. Den grunnleggende strategi for å demonstrere at høy dose mifepriston, i området på 600 mg per dag, over en relativt kort tidsperiode, omtrent 4 dager, er en effektiv behandling for psykotisk alvorlig depresjon. Studien krever en periode på 9 dager med tette observasjoner med sykehusopphold. ;Pasientutvelgelse ;Individer innbefattet i denne studie ble diagnostisert som psykotisk depressive ved hjelp av kriteriene vist i DSM-IV, som beskrevet ovenfor. Diagnosen ble bekreftet av psykiatrikere. Alle var mellom 18 og 75 år, bortsett fra hyper-kortisolemi, hadde de ingen alvorlige medisinske problemer. De har ingen tegn på Cushings syndrom. Ingen barn med potensiale for selv å bære på et barn omfattes i studien. Individer som innrømmer å ha brukt ulovlige medikamenter innenfor en måned før opptak til studien ekskluderes. Individer som innrømmer å drikke mer enn ca. 60 ml alkohol daglig ekskluderes fra studien. Ingen anti-psykotisk medisinering ble tatt innenfor tre dager før inngangen til studien. Mens samtidig bruk av anti-depressiva ikke var et kriterium for å ekskludere noen fra studien, startet ingen individer på en anti-depressiv medisinering mens de deltok i studien. Alle pasienter ga sitt skriftlige samtykke til en protokoll godkjent av Human Subjects Committee at Stanford University Medical Center. ;Alle deltakere ble gitt Hamiltons vurderingsskala for depresjon (HAM-D, Hamilton (1962) J. Neurol. Psychiatry, supra, som beskrevet ovenfor) og de strukturerte kliniske intervju for DSM-IV akse 1 humørforstyrrelsestester (som beskrevet ovenfor). Bare individer som fikk en poengsum større enn 21 på HAM-D-testen fortsatte i studien (en HAM-D-poengsum >21 antyder moderat til alvorlig depresjon). HAM-D-vurderingsskalaen ble ofte gitt etter administrering av mifepriston, som beskrevet ovenfor. ;På bakgrunn av disse kriterier, ble seksten (16) individer med psykotisk alvorlig depresjon utvalgt. ;Måling av blodnivået av kortisol ;Den "Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Comporation, Los Angeles, CA) ble anvendt for å måle blodkortisolnivåer. Denne test er en kompetitiv radioimmunanalyse der <125>J-merket kortisol konkurrerer med kortisol fra en klinisk prøve om antistoffseter, og utføres i hovedsak ifølge produsentens brukerveiledning ved bruk av reagenser levert fra produsenten. ;Kortfattet ble blod samlet ved venefunksjon og serum separert fra cellene. Prøvene ble lagret ved 2 til 8 °C i opp til 7 dager, eller opp til 2 måneder fryst ved -20 °C. Før analysen ble prøvene tilpasset romtemperatur (15-28 °C) ved forsiktig virvling eller vipping. Seksten rør i duplikater av 25 mikroliter serum per tube ble tilberedt. Kortisolkonsentrasjoner ble beregnet fra tilberedte kalibreringsrør. Nettotellinger var lik gjennomsnittlig CPM minus gjennomsnittet av ikke-spesifikk CPM. Kortisolkonsentrasjoner for de ukjente ble estimert ved interpolasjon med kalibreringskurven (Dudley, et al. (1985) Clin. Chem. 31:1264-1271). ;Vurdering av forbedring av psykose ;Formell psykiatrisk vurdering, omfattende HAM-D-vurderingsskalaen (Overall (1962) supra; Kaplan (1995), supra, omtalt ovenfor), the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (Overall (1962) supra; Kapalan (1995), supra, omtalt ovenfor) og the Clinical Global Impression (GAF) evaluering (DSM-IV, supra, s 30 til 31; Kaplan, red. (1995), supra) ble utført på dagene en, tre, fem, syv og ni av studien klokken 10:00. En husketest fra et avsnitt (se nedenfor) ble gitt klokken 11:30 på dagene en, fem og ni. Kortisolnivåene ble målt fortløpende hver halvtime fra 13:30 til 16:00 på dagene en, fem og ni. Plasma ACTH og plasma HVA ble målt fortløpende hver time fra 13:00 til 16:00 på dagene en, fem og ni. Biologiske og hematologiske rutinestudier ble utført daglig, spesielt for å screene for bevis for relativ adrenal insuffisiens, dvs. hypoglysemi, eosinofili. ;En måte å vurdere/måle utvikling eller forbedring av psykose i studien var Wallachs gjenkjennelsestest (en avsnittshusketest). Nylig undersøkte individer med en inital diagnose på psykotisk alvorlig depresjon, diagnostisert som beskrevet ovenfor ble gitt en gjenkjennelsesoppgave tilpasset fra Wallach (1980) supra. Individene lyttet til et lydbåndopptak av en seksten-ords liste presentert med en hastighet på ett ord hvert 10. sekund. Individet gjentok hver av de seksten ordene og ble spurt om å tenke på hva ordet betydde for dem. Etter presentasjonen av listen, ble individet opptatt med en tyve minutters bevegelsesdistraheringsoppgave. Individet lyttet deretter på en femti-ords liste inneholdende de seksten opprinnelige ordene pluss 34 avledende ord. Individet ble deretter spurt om å sjeldne mellom målordene og avledningene. ;Doseregime og administrering av mifepriston ;Seksten nylig godkjente pasienter med inngangsdiagnose av psykotisk alvorlig depresjon bekreftet av to psykiatrikere ble innskrevet i studien. Hver pasient var i overensstemmelse med alle de ovenfor beskrevne kriterier. Individet ble gitt enten: 600 milligram mifepriston per dag oralt i en dose over fire dager etterfulgt av fire dager med placebo; eller fire dager med placebo etterfulgt av den samme dose og regime av mifepriston (pasientene fungerer som sin egen kontroll i denne over-kryssingsstudie). Hos pasientene administrert med mifepriston ble tre 200 milligrams tabletter gitt hver dag i fire dager. Mifepriston (RU486)-tablettene ble levert av The Population Council og Roussel Uclaf, Hoechst Marion Roussel USA, Kansas City, MO. Tablettene ble produsert av Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai, China (for tiden den eneste kommersielle til RU486). ;Både pasienter og forskere er ikke kjent med hvilken forbindelse ;(mifepriston eller placebo) som pasienten fikk. ;Resultater ;Protokollen ble fullført for tre pasienter. Selv om studien er en dobbel blind placebo kontrollstudie, og frem til nå er koden ikke brutt, kan to foreløpige observasjoner gjøres. For det første, hvert individ som fikk mifepriston som ovenfor viste en betydelig forbedring i deres psykiatriske tilstand. For det andre ble ingen skadelige effekter rapportert subjektivt fra pasienten eller objektivt observert av personer i staben. ;Når Wallachs gjenkjennelsestest ble anvendt for å måle graden av forbedring av psykosen hos individene i studien, viste alle individer som fikk mifepriston en forbedring i deres psykse. Gjennomsnittlig ble antall ganger individet oppfattet avledende ord som ord de virkelig hadde hørt før (i testens båndopptak) redusert mellom 25 % og 100 % etter behandling. ;Gjennomsnittlig reduserte HAM-D-skåringene fra ca. 26 til ca. 13,5. Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)-skåringen ble redusert fra ca. 40,5 til ca. 28,5. ;Clinical Global Impression (CGI-skala, basert på en GAF evaluering, diskutert nedenfor, se DSM-IV, supra, s 30 til 31; Kaplan, red. (1995) skåringene ble redusert fra ca. 5 (hvilket antyder "betydelig deprimert") til ca. 3 ("mildt deprimert").. Som diskutert ovenfor er GAF-skalaen særlig nyttig ved oppfølging av den kliniske progresjonen av individene generelt ved en enkelt måling. ;Disse data viser at høy dose mifepriston, i området på 600 mg per dag, over en relativt kort tidsperiode, ca. 4 dager er en effektiv og sikker behandling for psykotisk alvorlig depresjon. ;Det skal forstås at eksemplene og utførelsesformene beskrevet her i dokumentet har bare til hensikt å illustrere og at ulike modifiseringer eller endringer i lys av disse vil foreslås av fagpersonell innen teknikken og skal omfattes av rammen og ånden innenfor søknaden og rammen av de etterfølgende krav. *

Claims

1. Anvendelse av en glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament til forbedring av psykose hos en pasient, med det forbehold at pasienten ikke lider av Cushings syndrom.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der psykosen er forbundet med en tilstand utvalgt fira gruppen bestående av psykotisk alvorlig depresjon, schizoaffektiv forstyrrelse, Alizheimers sykdom eller kokainavhengighet.

3. Anvendelse ifølge krav 1, der glukokortikoidreseptorantagonisten omfatter et steroidskjelett med minst en fenylinneholdende enhet i 11-P-posisjon av steroidskjelettet.

4. Anvendelse ifølge krav 3, der den fenylinneholdende enhet i 11-P-posisjon av steroidskjelettet er en dimetylaminofenylenhet.

5. Anvendelse ifølge krav 3, der glukokortikoidreseptorantagonisten omfatter mifepriston.

6. Anvendelse ifølge krav 3, der glukokortikoidreseptorantagonisten er utvalgt fra gruppen bestående av gruppen bestående av RU009 og RU044.

7. Anvendelse ifølge krav 1, der glukokortikoidreseptorantagonisten administreres i en daglig mengde på 8 til 20 mg per kg kroppsvekt per dag.

8. Anvendelse ifølge krav 1, der glukokortikoidreseptorantagonisten administreres i en daglig mengde på 8 til 12 mg per kg kroppsvekt per dag.

9. Anvendelse ifølge krav 1, der glukokortikoidreseptorantagonisten administreres i omtrent fire dager.

10. Anvendelse ifølge krav 1, der glukokortikoidreseptorantagonisten administreres i en daglig mengde på 600 mg per dag.

11. Anvendelse ifølge krav 1, der det administreres en gang per dag.

12. Anvendelse ifølge krav 1, der administreringsmåten er oral.

13. Anvendelse ifølge krav 1, der administreringsmåten er transdermal.

14. Anvendelse ifølge krav 5 for fremstilling av et medikament til forbedring av psykotisk depresjon, der mifepriston administreres i en daglig mengde på 8 til 12 mg per kg kroppsvekt per dag, der administreringen fortsetter i en periode på 4 dager.