TW464654B

TW464654B - 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives, their preparation process and pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: TW464654B
Application number: TW085110266A
Authority: TW
Inventors: Ronald Gebhard
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1996-08-22
Publication date: 2001-11-21
Also published as: HUP9602269A3; BR9603429A; PL183468B1; AU6211996A; AR003982A1; IL118974A; DE69603425T2; RU2135514C1; CA2182771C; KR970010784A; TR199600664A2; HK1002010A1; AU711369B2; HU229023B1; CA2182771A1; ES2137625T3; ATE182596T1; MX9603476A; NZ299181A; CZ287740B6

Description

6 Λ 465 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1 ) 本發明係關於1 1 一（經取代苯基）一雌一 4，9_ 二烯衍生物、彼之製備方法、含彼之藥學組成物，以及使用該衍生物供製造薬劑· 多種1 1一（經取代苯基）一雌一 4，9 一二烯衍生物爲此項技藝所已知，例如在德國專利 D E 3307143揭示之類固醇在11-、13-、 1 6 —及7 —位置上可帶有不同的取代基*根據DE 3 3 0 7 1 4 3的這些類固醇衍生物對糖皮質激素及黃體酮受體有明顯的親和力，此外對雄激索類受體也有相當的親和力►在DE 3307143中也顯示此類固醇衍生物具有抗糖皮質激素的活性· 但是，Philibert et al. [Agarva 1 MK (ed) ·· Antihormones in Health and Disease. Front Horm. Res. Base I, Karger, 1.991，19 冊，1 一 17 頁〕發現揭示在DE 3307143之11—(經取代苯基）一雌- 4，9 -二烯衍生物在活體內並不是非常有活性的抗糖皮質激素類固醇（例如1 1 _(間一甲氧苯基）一與 1 1 -(商一甲硫苯基）-衍生物）或具有相當髙的黃體酮受體結合親和力（例如1 1 一（對一甲氧苯基）一與 1 1 一（對一甲硫苯基）一衍生物），道些性質嚴重地限制此化合物之治療可行性，衍生物在活體內之低活性顯示在治療中使用時必須髙劑量用藥，非常有可能增加其副作用的影饗，而且高黃體酮受體結合親和力可導致抗孕激索活性，此表示該化合物可顯示一種以上的抗荷爾蒙活性，先 09 讀背面之注項貪〇本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ^6 465 4 A7 B7 五、發明說明（2 ) 因而限制其臨床用途，尤其是長期的治療· 因此需求具有髙糖皮質激素受體結合親和力及髙活髖內抗糖皮質激索活性並具有低的其他荷爾荤活性例如雄激素與孕激素活性之化合物* 目前頃經發現式I之1 1 一（經取代苯基）一雌一 4 ，9 —二烯衍生物 r2

(D 背面之注意項貪其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A爲含兩個彼此不相連接且獨立地選自0與S之雜原子的 5 —或6 —員環殘基*此環可視需要被一或多個鹵素原子取代，或A爲其中沒有C — C雙鍵存在並含一個選自0或 S之雜原子的5 —或6 —員環殘基·此雜原子在星號標記處與苯基連接，此環可視需要被一或多個鹵素原子取代： R1爲H或'1一酮基（1_4C)烷基；R2爲H、（1一 8C)烷基、鹵素或CF3;X係選自（H，OH) 、0 、及NOH :且虛線代表視需要選用的鍵，具有特定且髙的糖皮質激素受髖結合親和力並在活體內有髙度活性而顯示卓越的抗糖皮質激素活性· 本化合物對鹽皮質激素、黃體酮、雌激素與雄激素受體只有少許的親和力，顯示無副作用之優點· ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格<210 X 297公釐） '46465 4 A7 _______B7 _ —____五、發明說明（.3 ) 本發明之1 1一（經取代苯基〉一雌一 4，9 一二烯衍生物可用於預防或治療與糖皮質激素相關的疾病或症狀，例如Cushing氏症候群、糖尿病、青光眼、睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、動脈硬化症、髙血壓、肥胖症、骨質疏鬆症及從麻醉劑及其混合物之脫癱症狀· 根據本發明之較佳化合物爲1 1—(經取代苯基）-雌一 4，9 一二烯衍生物其中雜原子爲0，此5 —或6-員環可視需要被一或多個氟原子取代*11,· Η :且X爲 0 或 Ν Ο Η · 更佳的化合物爲1 1 一（經取代苯基）一雌一 4，9 一二烯衍生物其中Α爲5 —員環之殘基，特別適宜的爲 1 1 一（經取代苯基）一雌一 4，9 一二烯衍生物其中A 所含的兩個雜原子爲0。尤其適宜的爲1 1_ (經取代苯基）一雌一4，9 一二烯衍生物其中R2爲甲基且虛線代表一個鍵· 最適宜的化合物爲（1 1泠，17泠）一 1 1一（1 ，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基）一 1 7 —羥基— 請先閱讀背面之注意事項裝頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7— (1—丙炔基）雌—4 9 所稱的鹵素係指氟、氯、溴或碘原子•在環A中以氟爲較佳的阖素，且當尺£爲鹵素時，以氯較佳·在分別定義1^及112時，所使用的（1 一 4C)烷基與（1 一 8 C )烷基之稱呼係分別指含1 一 4個及1 一 8個碳原子之烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁 « 基、第三丁基、戊基、新戊基、己基、辛基· ™^tB.W(CNS)A4^(21〇,297 ^> _6 46 465 4 A7 B7 五、發明說明（4 ) 根據本發明之1 1 一（經取代苯基）一雌一 4 9 烯衍生物可用下列方法製Λ·其中使式] .· r2 化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Π) 其中A · R2及虛線相同於先前之定義，Ri爲Η且P爲經保護的酮基，進行脫水及去除保護Υ無後視裔要與適當的羧酸反應將17石一0Η進行酯化而得到衍生物其中Ri 爲1 一酮基（1 一 4C)烷基，並視需要將3 —酮基轉化成相對應的3-羥基一或3 —肟衍生物，將3 —酮基還原而形成3 -羥基衍生物可用適當的還原劑例如氫硼化鈉，製備3 -肟衍生物可在適當的溶劑例如肶啶中進行羥胺處理。式II衍生物可根據已經揭示的習知方法製備並用於製備類固一種製備式II衍生物二烯一 3，17 —二酮開始成 17/5-ΟΗ，17α-護3—酮基，例如用乙二醇進行縮酮反應，並氧化1 7 得到3 —酮基經保護的雌5 的合適方法是從雌一 4，9 一，選擇性地將17—酮基還原 Η，例如用氫硼化鈉，隨後保正甲酸三乙酯及對甲苯磺酸 -羥基，例如用氯鉻酸吡錠， (10) *9(11) —二烯本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐）先閲讀背面之注意事項裝頁訂 464654 A7 B7 五、發明說明（5 ) 一 3.，1 7_二酮，根據揭示在歐洲專利申請 E P 〇 29 8 020之方法，例如在二氣甲烷中用過氧化氫*三氟乙醯苯、及吡啶，在1 7_位置進行炔化反應（產生17α —炔基，17〆一〇 Η衍生物），隨後將5(10)雙鍵環氧化，得到3—酮基經保護的5σ ，：L θα —環氧一1 炔基一 1 7彡一羥基一雌一 9 (1 1 )-烯-3 —酮，隨後由此環氧化合物衍生物形成式II之化合物，例如經由與下式之有機金屬化合物反應閱讀背之注意事項

頁經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製其中X爲鹸金屬例如鋰，或爲鹵化鎂，以溴化鎂較隹* 合適的保護基及移除這些基圃之方法爲此項技藝中所習知，例如從T. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley，NY，1 9 8 1 )，供保護嗣基之特別合適的保護基爲縮醛類，例如1*2—伸乙基縮醛· 本發南'之化合物可經由腸道或不經腸道用薬，且人體之較隹每日劑量爲0. 001—100奄克每公斤體重，更宜爲0. 01—10奄克每公斤體重，摻混藥學上合適的輔劑，例如揭示在檫準文獻之Gennaro et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences， (18th ed.， Mack Publishing Company，1 9 9 0，尤其是參見 Part8 : Pharmaceutical Preparations and Their 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 4 6 4 6 5 4 ____B7________ 五、發明說明（6 )

Manufacture)，本化合物可壓製成固體劑量單位，例如丸劑、片劑，或加工成膠嚢或栓劑·藉由薬學上合適的液體，本化合物可製成溶液、懸浮液、乳化液之形式•例如作爲注射製劑或眼滴劑使用，或爲噴霧劑•例如作爲噴鼻劑使用* 製造劑量單位例如片劑時，可以使用習知的添加物例如填充劑、色素、聚合物接合劑等，一般而言，可以使用不會干擾活性化合物功能的任何藥學上可被接受的添加物〇可和本組成物一起用薬的合適載劑包括在適當劑量使用下的乳糖、澱粉、纖維素衍生物等、或其混合物* 本發明經由下列實例進一步說明。寳例1 (11汐，17彡）一 1 1 一（1 >3 —苯並間二氬雜現戊烯—5_某）一1 7 —羥某一 17 —（1 一丙炔甚）艄 ~ 4 ，9 —二嫌一3 —嗣 a)將乙基鎂化溴（從19. 3克Mg (788毫莫耳）與5 8毫升乙基溴（7 5 5毫莫耳..）製備）在1升 THF之溶液冷卻至〇 — 5°C，使83毫升（1. 46莫耳）之丙炔（先前凝結在乾冰/西酮之冷卻筒中）緩慢通氣至此Gri guard溶液，隨後將50克（1 59毫莫耳）雌-5 (10) ，9 (11) —二烯一 3 * 17 —二酮一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐）閲讀背面之注項

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46465 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7 ) 3 —（環1，2 —乙二基綰醛）（參見 EP 0 6 83172)溶解在200奄升T H F，並在冰冷卻下逐滴添加至溶液中•在環境溫度下持績攪拌歷時 1小時，處理之達成係經由將混合物傾倒至飽和的氯化銨水溶液，隨後用醋酸乙酯萃取（2次），用鹽水清洗有機 . 層*用無水硫酸鎂乾燥· ·過濾並蒸發而得到5 8. 4克粗的1 7 —丙炔基一17/S —羥基一雌5 (10) ，9 ( 1 1)—二嫌一 3 —嗣一 3 —（環1，2 —乙二基縮薛） | • b )將a )所得的產物溶解在8 0 9毫升二氣甲烷中，隨後加入4· 8毫升吡啶、15. 2毫升三氟乙藤苯及 2 1 9毫升之3 0%過氧化氫，在環境溫度下激烈攪拌所得的二相系統歷時3 6小時，將混合物倒入水中，分離有機層並用飽和的硫代硫酸鈉溶液清洗兩次，用無水的硫酸鎂乾燥’過濾並蒸發而得到半固體殘留物，從乙醚中再結晶而得到2 9· 4克之5a，1 0β-環氧一 17α —丙块基一 1卞召—經基—雌一9 ( 1 1 ) 一嫌~3 —酮一 3 —(環1，2 —乙二基縮醛），熔點191°C〇 c)在〇-5°C下，將534克CuCl添加至3 , 4 一（亞甲二酮基）苯基鎂化溴（從ι_ 9克（77. 6 毫莫耳）Mg與9. 27奄升（77. 0毫莫耳）4 一溴 —1 ’ 2 —(亞甲二酮基）苯製備）在125毫升無水 {請先閲讀背面 — — — — — —— * I · 之注意事項本頁：訂 p Ϊ線· 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -10 - 4 6 4 6 5 4 A7 _________五、發明說明（8 ) THF之溶液•在〇_ 5eC下經攪拌歷時3 0分鐘後•加入溶解在125毫升無水THF之9. 5克（25· 7奄莫耳）之5α，1〇α—環氣一 17β -丙炔基一17；5 —羥基一雌一 9 (1 1) 一烯一3 —酮一 3 —（環 1，2 一乙二基縮醛）*同時保持溫度低於10 °C，在環境溫度下持槙攪拌歷時1小時，處理之達成係經由將混合物傾倒至飽和的氯化銨水溶液並用醋酸乙酯萃取（2次），用Μ 水清洗合併的有機層*用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，殘留物與戊烷碾製而得到12. 25克的5α*17泠一二羥基一 1 1；S —〔1，3 — ¥並間二氧雜環戊烯一 5 — 基〕一 17 a—丙炔基一雌一 9 一嫌一 3 —銅一3 —（環 1，2 —乙二基縮醛），純度足以在下一步驟中使用· 明讀背面之注項裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d )將5 溶解在1 5 0 加1 0毫升6 小時，然後將醋酸乙酯¥取水硫酸鎂乾燥 8 / 2體積/ 克（10. 2毫莫耳）lc)所得的化合物毫升丙酮中，將此溶液冷卻至〇 — 5 eC，添當量濃度H2S 0«*後，將混合物攬拌歷時1 冷的溶液傾倒至飽和的碳酸氫鈉溶液中，用 (2次）》用鹽水清洗合併的有機層•用無，過浓並濃縮，層析並用庚烷/醋酸乙酯（體積％)作爲溶離液而得到3克的（1 1彡，：I 7彡）-1 1一（1，3-苯並間二氧雜環戊烯一 5 一基）—17 —羥基一 17— (1 —芮炔基）—雌一 4， 9一二烯一3—酮，從乙醚中再結晶而得到2. 4克晶體，熔點 212. 6 — 214eC· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 464654 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 實例2 3E —及？iZ_(lie，17占）一1 1-(1，3 — 笼並聞二氬雜環戊烯一5 —某）一 1 7—筠甚一 1 7 —（ 1-丙炔某）-雌-4，9-二嫌-3-酮肟將1. 3克（3毫莫耳）得自實例Id)之產物溶解在33毫升之肶啶中，隨後加入1. 05克（15毫莫耳 )羥基胺鹽酸鹽，並在室溫下攪拌混合物歷時2小時，將混合物倒入水中，用稀鹽酸中和並用醋酸乙酯萃取，用鹽水清洗有機層，用無水硫酸鎂乾燥*過濾並蒸乾，用矽膠將粗肟進行層析分離，用庚烷/醋酸乙酯7/3體稹/體積％作爲溶離液，得到1克的（3E，11;9，17彡） —11-(1，3 —苯並間二氧雜環戊烯—5 —基）-17—羥基—17 — (1 —丙炔基）一雌一 4，9 一二烯 -3 -酮肟，比旋轉度〔a〕2°D= + 64° (c = 0 . 5，二噁焼）及400毫克的（3Z，11彡，17 彡）一1 i — (1，3—苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基） —17 -羥基一 17 —（1一丙炔基）一雌—4，9 —二烯一 3 -酮肟，比旋轉度[α]2 % =+36° ( c = 0 . 5，二噁烷）· 實例3 (Ιΐβ · 1 7θ)-11-(2 ，3-二氫一1 ，4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — 111— — — — * 11 {請先閲讀背面之注意事項再ο本頁)

Ml". ;線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 -12 - 6 Δ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 46 5 4 ____B7__________ 五、發明說明（1G) 茏舱二Μ雜環B二烯一 6-甚）一 1 7 —羥某一 17 —（ 1 一丙炔某）一雌一 4，9 一二烯一 3 —醑 a)根據實例lc)所敘述之步驟*從6. 02克（ 28毫莫耳）之6 -溴一 1，4 一苯並二噁烷、729毫克（30毫莫耳）之鎂、90毫克CuC 1及2. 5克（ 7毫莫耳)從實例lb)所製備之環氧化物，得到2. 8 克之5α，17彡一二羥基一 11汐一〔2，3—二氫一 1，4一苯並二氧雜環己二嫌—6_基〕一1 7 α —丙炔基一雌一 9-烯一 3 —酮3 —（環1，2 —乙二基縮醛） b )根據實例1 d )所敘述之步驟，水解先前所得的物質，隨後經由層析純化而得到2. 22克之（11/5, 17泠）一 11- (2，3 —二氫一1 ，4 一苯並二氧雜環己二烯一6 —基）_17 —羥基—17 —（1 一丙決基 )一雌一4，9-二烯一3-酮，從乙醚/異丙醚中再結晶而得到ί' 78克晶體，熔點200-202 °C· 實例4 (11/S，17g)-ll-(2，2 —二氩一1 ，3 — 苯並間二氣雜環戊烯一 5 —某）一1 7 —趣基一1 7 —（ 1—两決基）一雌一4 ， 9 一二嫌一3 —嗣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- 請先閱讀背面之注意事項再本頁) --線 —13 _ ^64554 A7 B7 五、發明說明（11 ) a ) 根據寅例lc)所敘述之步驟，從5. 2克之 2，2 —（二氟亞甲基二酮基）苯基鎂化溴[參見J.

Org. Chem. 37*673 (1972)與2 克 5α，. 請先Μ讀背面之注意事項再本頁> 1 〇α —環氧一1.7α_丙炔基-1 7彡—羥基一雌一9 . (1 1)-烯一 3 —酮3—（環1，2 —乙二基縮醛）之 C u -催化Grignard反應，得到2. 7克之11/5 —（ 2，2 —二氟一 1，3-苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基） t 一 5α，17/5 -二羥基—17α —丙炔基一雌一 9 —烯一 3 —酮3 —（環1，2 —乙二基縮醛）* b )根據實例1 d )所敘述之步驟，水解先前所得的物質，隨後經由層析純化而得到1. 5克之（11/5， 17α) — 11- (2 * 2 —二氟一1，3-苯並間二氧雜環戊烯一5 —基）一 17 —羥基一 1 7 —（1 一丙炔基 )-雌一 4，9 一二烯_3 —酮，比旋轉度〔a〕2°D = +14° (c=l，二嚼燒）· 實例5 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (11占，17£：)_11—『6—（2，3—二氫苯並眹喃某）一1 7 —羥某—17 - (1 —丙炔基）_雌一_4_ ’ 9 一二嫌—3 - 醜 a)稂據實例lc)所敘述之步驟，從4· 8克（ 2 4毫莫耳）之6 -溴—2，3 -二氫苯並呋喃（ videinfra) 、5 8 3 奄克（2 4 毫莫耳）之鎂、1 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .. 4 6 4 6 5 4 A7 B7 五、發明說明（12 ) 毫克CuCl及2. 22克（6毫莫耳）從實例lb)所製備之環氧化物，得到2. 1克之5β，17/9 —二羥基一 lljS —（2，3 —二氫苯並呋喃一 6 — 基）一17α —丙炔基一雌—9 一烯一 3 —酮3 —（環1，2 —乙二基縮醛）的白色不規則物質，可從乙醚中再結晶· b )..根據實例1 d )所敘述之步驟*水解先前所得的物質，隨後經由層析純化而得到1. 46克之（11彡，1 7 /9〉一1 1— [6 —（2，3 —二氣苯並呋喃基）]. 一 1 7 —經基一17 — (1 —丙炔基）一雌一4 烯一 3 —酮之白色不規則物質；[α ]2%= + 4 8 =1，二噁烷）* 6 —溴一 2，3 —二氫苯並呋喃 9 (c

請先閲讀背. 之注意事項再0. 本 I 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 a) 2 · 3—二氫一 6_三氟甲磺醣氧基將4. 8克（10毫莫耳）之6_羥基香 J · Am · Chem. Soc. 70， 3620 (19 23. 6竟（192毫莫耳）之N*N_二甲解在4 0 0毫升無水二氯甲烷，將溶液冷卻至緩慢地逐滴加入溶解在1 2 0毫升無水二氯甲 8. 52毫升三氟乙酐，在一 60 °C下攪拌歷後*倒入飽和的碳酸氫鈉溶液而停止反應，用取並用硫酸鈉乾燥而得到粗的三氟甲基磺酸盥析法純化（在矽膠上，用庚烷/醋酸乙酯9/ 苯豆滿[ 4 8 )〕及胺基吡啶溶 -6 0 °C 並烷之時4 5分鐘二氣甲烷萃 *用管柱層 1體積/體私紙張尺度瑱用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐〉 15 - 46 465 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13) 積％作爲溶離液）而得到8. 4克純的三氰甲基磺酸鹽· b) 2，3 —二氫一 6 —三甲錫烷基苯將先前製備的8. 04克（30竈莫耳）三氟甲基擴酸鹽溶解在1 3 5毫升二噁烷中*加入1 5克六甲基二錫 (4 5毫莫耳）、3 . 8· 1克（9 0毫莫耳）氣化鋰及 700毫克Pd («»3Ρ)4(φ =苯基）並將混合物迴流歷時17小時，加入另一份的Pd (ρ3Ρ) 4並繼續迴流歷時1 5小時，GC —分析顯示反應已經完全，處理之達成係經由添加4 5毫升1篥耳濃度氟化鉀在水中之溶液，攪拌歴時1小時並經由矽藻土過濾*蒸發並經由管柱層析法純化而得到8· 1克之2，3 —二氫一 6 —三甲錫烷基苯· c) 6 —溴一 2，3 -二氫苯並呋喃將8. 1克（28. 5毫莫耳）之2，3 —二氫—6 -三甲錫烷基苯溶解在1 0 0毫升無水二無甲烷中，在冰中將混合杨冷卻並緩慢加入B 1*2在二氣甲烷之溶液直到保持橙色（約加入1當量），將混合物濃縮並經由管柱層析法純化，用庚烷/醋酸乙酯9 5/5體積/體稹％作爲溶離液，得到4. 5克無色油之6—溴一2，3—二氫苯並呋喃* 實例6 本紙張又度適用中國圈家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝— (請先明讀背面之注意事項再Q?本頁) 訂·· --線- 464654 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（14) 1 1 /? , 1 7g_l 1 —，3 —茏#捆二氣雜環戊烯 —S —甚）—1 7 —鄉某一1 9，21，97 —三原膽留_ 一4，9 一二烯一 20 (22) — 炔某一 3 —酮 a)將3，4 一（亞甲基二酮基）苯基鎂化溴（從 11. 52克（473毫莫耳）鎂及57. 64奄升（ 4 6 5毫莫耳）4 一溴一 1，2 —亞甲基二酮基苯製備）在2 3 0毫升THF之溶液，在0 — 5X下逐滴添加至 46克（139. 5毫莫耳）5α，1〇α_環氧_雌_ 9 (11) 一烯一3，17-二酮 3 —（環 1，2 —乙二基縮醛）與2·1克CuCl在465毫升無水THF的溶液，在0 - 5 °C下攪拌歷時1小時後，處理之達成是將混合物倒入飽和的氣化銨溶液中，用醋酸乙酯萃取並用硫酸鎂乾燥而得到粗的5α —羥基_11;9 一（1，3 —苯並間二氧雜環戊烯—5 —基）一雌一 9 (10)—烯—3 ，：L 7 —二酮，用管柱層析法純化後得到5 6· 3克不規則泡沬狀之純產物* b)在一 50勺下，將7. 1毫升己炔（60奄莫耳 )在100毫升無水THF之溶液用35. 8奄升 1. 4莫耳濃度之η— BuLi處理，然後再逐滴添加 4. 52克（10奄莫耳）得自a)之產物在50毫升無水THF之溶液，使溶液溫熱至一 2 0°C並經2小時後， TLC顯示反應已經完成，一般的處理得到4. 9克之本紙張尺度適用中國國家標準（CNSXA4規格（210 X 297公爱)~~~71 --------------裝— <請先明讀背面之注意事項再〇本頁) Ή · .線· A7 464654 _____B7____— ____ 五、發明說明（15) (請先閲讀背面之注意事項再一本頁) 5σ，17)5 —二羥基~11泠—（1，3 —苯並間二氧雜環戊嫌—5 —基）~1 7 α —己炔基一雌一 9 ( 1 0) —烯一 3，1 7 —二酮3 —（環1，2-乙二基縮醛）· 純度足以在下一步驟中使用* c)將1. 2克得自b)之產物溶解在60毫升丙酮中，將溶液冷卻至0 — 5 °C並加入2· 4毫升6當量濃度 H2S 04溶液，經1小時後，用1當量滇度N a Ο Η溶液將混合物中和，隨後用醋酸乙酯萃取、乾燥並將溶劑蒸發，用層析法純化後得到660毫克純的（11沒* 17α )-1 1 一（1，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基）一 17—羥基一 19，21，27 -三原膽甾一 4，9 一二烯一 20 (22) -炔基一3-酮：比旋轉度[a]2°D = 26° (〇 = 1，二噁烷）* —1 7 旋轉度 2 )( 同樣地可製備：cl) (lljS，17^)-11-(1 * 3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基）一 17 —羥基一（1—戊炔基）雌一 4，9 一二烯一 3 —酮，比經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔a〕2〇D=25. 8° (c = l，二噁烷）；c 11彡，17冷）一 11一（1 ，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基）—17 -羥基一 17-（1 一辛炔基 )雌一 4，9_二烯—3 一酮，比旋轉度〔α〕2〇β = 13. 4° (c = 0. 5，二噁烷）；c3) (11 召， 1 7彡）一 1 1 一（1，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 — 基）-17 —羥基一 19，21 —二原膽甾一 4，9 一二私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 - rc 4 465 4 A7 _ B7__________ 五、發明說明（16) 稀 — 2 0 ( 2 2 ) —块基_ 3 —萌’比旋轉度[a ]20d = 22.7° (〇;〇.5，二噁烷）。實例7 (1 1 g，17ct，20E)-11_ (1 ，3— 苯並間二氣雜環戊烯一 5_某）二1 7 —弊某一19，21，2 7 —三原腧甾一 4，9，20 (22) ~三烯一 3 —酮 a)將342毫克（9毫莫耳）L iAlH4懸浮在 35毫升無水THF中，在冰冷卻下加入1. 6克得自實例6 b )之物質的溶液並使混合物迴流歷時2 4小時，處理之達成係經由小心地加入1 . 7 5毫升飽和的硫酸鎂溶液*持續攪拌歷時1小時，然後加入固體的硫酸鎂，並將混合物經由矽藻土過濾，蒸發並經由管柱層析法純化而得到700毫克粗的20E — 5α，17冷一二羥基一 1 1泠一[1 ，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基]一 1 7 α— (1-己烯基）-雌一 9 (10)—烯一 3，17- 二酮3 —（環1，2_乙二基縮醛）。 b )根據實例1 d )所敘述之步驟，將先前所得的物質轉化成（llyS，17α，20E)—ll一（1，3 —苯並間一氧雜環戊嫌一 5 —基）—17 —經基一1 9 , 21，27 —三原膽甾一4，9，20 (22) —三嫌— 3—酮，所得的爲不規則狀固體：[a]2°D=75. 7。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐)：~~" " (猜先間讀背面之注意事項再ί本頁) J'SJ. --線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 464654 A7 _ __B7 五、發明說明（17) (c = 1，二噁烷）。實例8 (1 1 θ，17α，20Ζ) — 1 1— (1，3— 苯並間二氬雜環戊烯一 5-某）_17 —經某一19，21 »2 7 —三原膽甾~4，9，20 (22) _三烯一 3 —銅 a)將1. 9克得自實例6b)之物質溶解在50毫升醋酸乙酯中，加入17 1毫克Lind lar觸媒並將混合物在氫氣壓下搖動直到停止吸收，將混合物經由矽藻土過濾並蒸發而得到幾乎純的20Z，5α * 17)5 —二羥基一 11石-[1 * 3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基]一 17 α— (1— 己烯基）-雌_9 (10) —烯-3，17 — 二酮3 —（環1 ，2— Ζ二基縮醛）* b )根據實例1 d )所敘述之步驟，將先前所得的物質轉化成所需的（11)9，17α，20Z) — 11 一（ JL，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基）一 1 7 —羥基一 1 9，21 ，27 —三原膽甾一 4，9，20 (22) — 三烯一3 —酮，所得的爲不規則狀固體；[ap〇D = 107° (c = l，二噁烷）。實例9 (11 石，1 7α) — 1 1 —（1 ，3 —茏祐一氬雜環表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .. ' -20 - (請先閲讀背面之注意事項再I本頁) 訂·· .·線· 464654 A7 B7 Q —原娠一五、發明說明（18 ) 皮烯-5 -基）_ 2 1 —氣—1 7 -經_ 4，9 —二烯一 2 0 —炔某一 3 —蒯 (請先閱办背面之注意事項再本頁) a)將12毫升2. 2莫耳濃度甲基鋰在乙醚之溶液冷卻至OeC，在此溶液中緩慢地加.入1 . 3 2克反式—1 ，2—二氯乙烯溶解在5, 5毫升乙醚之溶液並保持溫度低於10 °C，在環境溫度下持績攪拌歷時1. 5小時，在此期間形成L i C 1之白色懸浮物，然後加入溶解在無水甲苯的得自實例6a)之1. 5克類固醇，使混合物迴流歷時2. 5小時，TLC顯示反應已經完成，處理之達成係將混合物倒入飽和的氯化銨溶液，用醋酸乙酯萃取、乾燥並蒸發而得到1. 5克粗的5α，17石一二羥基一 11沒一[1 ，3~苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基]—17 α —氯乙炔基一雌一 9 (10) -烯一3，17 —二酮3 一（環1 ，2 —乙二基縮醛）之白色玻璃物》經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

b )根據實例1 d )所敘述之步驟，將先前所得的物質轉化成粗的（11/3，17α)- 11 —（1，3 —苯並間二氧雜環戊烯一5—基）一21—氯—17—羥基一 19 一原娠一 4，9 一二燦一 2 0—炔基一 3 —酮，從乙醚中再結晶後得到4 6 4毫克純的化合物；熔點2 0 9 °C 實例1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 4654 A7 B7 五、發明說明（19) 1 . 1 7 a ) _1 1— Cl ，3 —架祐間二氣雜環戍嫌一5-某）_21—三氟申基_17—鰥基一19二振一 4，9_二嫌一 20—炔基一 3 —爾 a )根據揭示在 J. Org. Chem, 1 9，6 0 5 1，（ 1995)之方法，將2克（4· 4毫莫耳）在實例6a )製備之類固醇、1. 94克（11毫莫耳）1 一溴_1 —三氟甲基乙烷及20毫莫耳LDA(從12. 5毫升 1. 6莫耳濃度之η — BuLi及3_ 1毫升N，N —二異丙基胺製備）轉化成5α ’ 17 —二羥基一 1 1彡一 [1，3 -苯並間二氧雜環戊烯一 5 —基]一 1 7 α —三氟丙炔基一雌—9 (10) —烯一 3，17 —二酮3 —（環 1，2_乙二基縮醛）；經用管柱層析法純化（庚烷/醋酸乙酯1/1體積/體積％)後之產量· 2克》 b ) 根據實例Id)所敘述之步驟，將先前步驟所得的物質轉化成粗的（1 ，17α) — 1 1- (1 ’ 3 一苯並間二1氧雜環戊烯—5 -基）一 2 1 —三氟甲基一 17 —羥基一19 一原娠一4 » 9-二烯—20 —炔基一 3 —酮，用層析法純化後，得到8 0 0毫克不規則物質之純化和物，[a ]2°D= 38. 1° ( c = 0 . 5，二噁烷 )β 通常1H — NMR係相對於TMS在4 0 ΟΜΗ ζ於 CDC 13中加以測量，實例2及4 一 1 0中化合物之本紙張尺度適用中國國家(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~~ ' (請先閱讀背面之注意事項再W貧本頁) LSJ· ▼_線· A7 4 6 5 4 -----SZ__________ 五、潑:明說明（20) -NMR數據示於下：實例2之3E肟化合物：6. 72—6. 61(m· 芳族質子）：5.92(s，一OCH2〇-): 5. 8 7 ( b s * Η 4 ) :4. 2 8 ( m * Η 1 1 )： 2. 9 2 - 1. 29 (m* 甾族主幹質子）；1. 89( s，炔基一 CH3) ; 0. 54 (s，18-CH3) · 實例-2之3Z化合物：6. 72 — 6. 59 (m，芳族質子）；6. 51(bs，H4) :5. 92(s， -O C H aO - ) ； 4 . 2 7 ( m · H 1 1 ) ： 2 . 6 4 —1. 28 (m*笛族主幹質子）；1. 89 (s *炔基 -C Η 3) ； 0 . 55(s，18-CH3)- 實例4 :6. 97 — 6· 87 (m，芳族質子）； 5.81(bs*H4)；4.42(m»Hll)； 2. 8 0 - 1. 32 (m* 甾族主幹質子）；1. 90( s，炔基-CH3) ： 0. 54 (s · 18-CH3) e 實例5b:7. 07(d，芳族質子）；6· 6 9- 6. 61 (m，芳族質子）；5. 7 6 ( b s * Η 4 )： 4. 55(’t *-CH20- ) ； 4 . 3 7 ( m · Η 1 1 ):3，17(t，-CH2Ar) :2.79-1. 31 (m，甾族主幹質子）；1. 89 (s，炔基 -C H 3) ;0. 57(s，18-CH3)。實例6c :7. 2 9 - 7. 06 (m，芳族質子）； 5 . 7 7 ( b s · Η 4 ) ； 4 . 4 0 ( m * Η 1 1 )； 3. 3 0 ( s * - C H aN ) :2. 79-1. 25 (m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）〇_ -23 - -------裝 i I (請先Μ讀背面之注意事項<3>本頁) 訂： .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46465 4 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) ，甾族主幹質子）：2· 31 (S，一 N(CH3)2); 1 . 29(s，-tBu) ； Ο . 5 3 ( s * 1 8 - C Η 3)。實例6cl:6. 72 — 6. 58 (m，芳族質子）；5 . 93 (s *-0CH20-) ； 5 . 77(bs， H 4 ) ； 4 . 3 4 ( m * H 1 1 ) ； 2 . 79-1. 25 (m，甾族主幹質子）；2· 22 (t ，炔基_CH2) :1. 55(m，-CH2_ 鏈）；〇· 99 (t， -CH3鏈）；0. 58(s，18-CH3)。實例6c2:6. 7 2 - 6. 59 (m;芳族質子）；5 . 94 (s；-0CH20-) :5. 7 7 ( b s * H 4 ) ； 4 . 3 4 ( m · H 1 1 ) ； 2 . 7 9 - X . 27 (m，甾族主幹質子）；2. 24(t ，炔基_CH2) ;0 89(t，-CH3鏈）；〇. 57(s， 1 8 - C H 3)。實例6c3:6. 7 3 - 6. 59 (m，芳族質子）；5 . 9 4(s，-0CH20-) ； 5 . 7 7 ( b s * H 4 ) :4，34(m，Hll) ； 2 . 7 9-1. 25 (m，甾族主幹質子）：〇. 90(d，-C(CH3)2 )：0 . 57(s，18-CH3)。實例7 :6. 7 2 - 6. 57 (m，芳族質子）； 5. 93 (s *-0CH20-) ； 5 . 7 6 ( b s · H 4 ) ； 5 . 6 6 - 5. 54 (m，一CH = CH_)； 4. 2 7 ( m > H 1 1 ) ； 2 . 7 5 - 1. 26(m，甾 *-- 請先閱讀背面之注意事項再^本頁) 訂-

• P --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -24 — 464654 A7 B7 五、發明說明（22) 族主幹質子）：0. 91 (t，-CH3鏈）：〇 63 (s，18-CH3)。實例8:6.73 — 6_58(111，芳族質子）； 5. 93 (s *-0CH20) ; 5 . 7 6 ( b s · H 4 )；5 . 52-5. 42 (m，-CH=CH-); 4. 2 9 ( m » H 1 l ) r 2 . 7 7 - 1. 33(m，笛族主幹質子）：0. 94(m，— CH3鏈）：〇. 63 (s，1 8 — C Η 3)。實例9:6.72 — 6_58(111，芳族質子）；

5. 94(s，-OCH2〇-) ； 5 . 78(bs，H 4) :4. 3 6 ( m . H 1 1 ) ； 2 . 8 0 - 1. 32( m，甾族主幹質子）；〇. 58(s，18 — CH3)。實例10 :6. 7 2-6. 54 (m，芳族質子）； 5. 94(s，— 0CH20-) ; 5 . 7 8 ( b s · Η 4) ； 4 . 3 4 ( m . H 1 1 ) ； 2 . 8 0 - 1. 3 8 ( m，甾族主幹質子）；〇. 65(s，18 — CH3) » 實例1 1 在下表中’列出本發明之化合物對糖皮質激素受體（ GR)及黃體酮受體（PR)之受體親和力，化合物的糖皮質激素親和力係測量對存在於完整的人體多π骨髓瘤細胞之糖皮質激素受镫並與地塞米松（dexaraethasone)之親和力比較（根據 H . J . K 1 ο 〇 s t e r b 〇 e r e t a 1. , J .

SteroidBiochem. Yol. 31 * 567—571 ( 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 請閱讀背面之 I h ii 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 4 6 5 4- A7 B7 五、發明說明（23) 1 9 8 8 )所揭示的步驟），化合物的黃體酮親和力係測量對存在於人體乳房腫瘤細胞的細胞質間之黃體酮受體並與對（1 6 ct) — 1 6 —乙基一 2 1 —經基—1 9_原娠一4 一烯-3 * 2 0 —二酮之親和力比較（根據£_冒· Bergink et al., J- Steroid Biochem., Vol. 1 9 * 1563-1570 (1983)所揭示之步驟）· 實例 G R (¾) P R⑻ G R / P R 1 18 9 6 . 4 3 0 3 3 1 2 5 . 9 5 3 由此表中所得到的結論是根據本發明之11一（經取代苯基）雌一4·9_二烯衍生物可顯示獨特且高的糖皮質激素受體親和力。實例1 2 本發明化合物之抗糖皮質激素活性頃經由數種試驗加以證實，例如根據 H. J. Kloosterboer et al.，J. Steroid Biochem., Vol 31*567—571 ( 1 9 8 8 )所揭示的步驟，化合物在經地塞米松治療過之本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -^1 1 n n n « n n n <^1 I . <請先閱讀背面之注意事項再參^本頁) A7 4 6.4 6 5 4 ________B7_______ 五、發明說明（24) 未成熟老鼠之體重、腎上腺重、胸腺重及脾重上之效果係作爲測量抗糖皮質激素活性之參數。6組公鼠（重5 0-7 0克）口服地塞米松或地塞米松和測試化合物7天，之 .後，量測公鼠重置，然後以（：02將之毒死，將腎上腺、胸線及脾切出秤重。測試化合物在不同重量之效果係以單獨經地塞米松治療組之平均重量之％表示，經地塞米松治療組與經地塞米松和測試化合物治療組間之差異係用 Fiellers理論計算。下表中，實例1化合物，（1 1泠， 1 7石）一 1 1_ (1 ，3 —苯並間二氧雜環戊烯一 5 — 基）—17 -羥基一 17 -（1 一芮炔基）雌—4，9 一二烯—3 -酮，之結果係以相對於地塞米松（D e X)下之平均重量及百分比改變（9 5%可靠性限制）加以表示，結果顯示實例1化合物劑量爲2 0及4 Omg/k g時，在4個參數均顯示明顯地抑制地塞米松之效果》 -----------I — ------— II 訂 i! , ί (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ我張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27 - 464654 五、發明說明（25) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物每日月艮劑量（ mg/kg) 體重增加（g) 腎上腺 (mg ) 胸腺 Crag) 脾 (mg ) 控制組 —— 46 18. 7 396 359 地塞 0.1 30 9. 2 136 215 米松地塞米 10. 0 33 10. 9 151 236 松+ 5¾ 23¾ 10% 18¾ 實例化 (-26/ (-4/ (-8/ (-39/ 合物 30) 49) 26) 66) 20.0 39* 12.6* 2 78* 276* 53«( 44%( 67%( 49%( 27/82) 19/71) 50-86) 2/106) 40.0 43* 13.2* 320* 305* 76¾ 50%( 80% 68% (50/ 18/70) (63- (23/ 109) 100) 135) 經治療組及地塞米松組間有顯者萣異CP<0. 05) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再irk本頁) 訂 .線- -28 -

Claims

經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 1.—種式I之1 1—(經取代苯基）一雌一 4，9 -二烯衍生物

其中 A爲含兩個彼此不相連接之氧原子的5 -或6 —員環殘基，該環係未經取代或被一或兩個齒素原子取代，或A爲其中沒有C- C雙鍵存在並含一個氧原子的5 —或 6 -員環殘基，此氧原子在星號標記處與苯基連_ ; R& TJ - 1 厨 W ， · r2爲（Ci_s)烷基、鹵素或c f3; X爲◦或Ν Ο Η ; 且虛線代表視一個鍵或不存在鍵。 2. 如申請專利範圍第1項之1 1-(經取.代苯基 )一雌一4，9 一二烯衍生物，其中該含兩個氧原子之5 —或6 —員環係未經取代或被一或兩個氟原子取代：Ri 爲Η;且X爲0或NO Η。本紙張尺dt逋用中國國家梂芈（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-1 - ~ i I i ; 裝 "一訂 .~. ·、备 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1或2項之11—(經取代苯基）一雌—4，9 —二烯衍生物，其中A爲5 —員環之殘基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之11—(經取代苯基）一雌一4，9 一二烯衍生物，其中R2爲甲基且虛線代表一個鍵β 5. 如申請專利範圍第1項之1 1 一（經取代苯基） —雌—4，9_二烯衍生物，其化學式爲（1 1彡， 1 7召）一1 1 一（1 ，3 —苯並間二氧雜環戊烯一5 — 基）—17-羥基—17 -（1—丙炔基）雌—4，9 — 二烯—3 —酮。. 6. —種製備如申請專利範圍第1或2項之1 1—( 經取代苯基）一雌一 4，9 -二烯衍生物的方法》其特徵是使式II之化合物

其中A、1^2及虛線相同於申請專利範圍第1項之定義，只：爲！！且P爲環1，2 —乙二基縮醛，進行脫水及去除保護，然後選擇性地將3 -酮基轉化成3 —肟衍生物。 7.—種供治療或預防與糖皮質激索相關的疾病或症狀的藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1項之1 1 _ 本紙張尺度逋用中國Η家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐) I ! !, 裝訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 - ABCD #、申請專利範圍 (經取代苯基）一雌—4 > 9 一二烯衍生物及藥學上合適的輔藥。 8.如申請專利範圍第1項之11—(經取代苯基） -雌-4，9 一二烯衍生物·其係用於製造供治療或預防與糖皮質激素相關的疾病之藥劑。 II 裝訂· · · ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局負工消賁合作社印製本紙張尺度逍用t困國家梂率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 - 附件1: 第8S110266號專利申請案中文說明書修正本(含申請専利範圍）民國89年5月呈申請曰期 85年 8月22日案號類別 85110266 2Γ (以上各由;真兹）

翁|專利説明書 464654 發明新型名稱中文 1 1一（绖取代苯基> 一雌一4，9一二烯衍生物，彼之製備方# 及包含彼之藥學組成物英文 11~(substituted phenyl)_estpa_4i9'diene derivatives,their preparation process and pharaaceutical composition comprising the same ⑴羅瑞德•傑伯哈徳Gebhard, Ronald ->.:^-t贺内容經濟部智怂財走的肖工^費合作社印製發明創作x 三、申請人姓名國籍住 '居所姓名 (名稱）國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 ⑴荷蘭 ⑴荷蘭欺斯P V 5 3 4 5凱斯泰倫英史翠斯1 1 號 Kasteleinstraat 11, 5345 PV Oss, The netherlands (1)艾克佐諾貝爾公司 Akzo Nobel N.V* (1)荷蘭 ⑴荷藺六八二四亞漢維普路七十六號 Velperweg 76» 6824 BM Arnhem» The Netherlands ⑴佛•赫曼 Hernans, F. G. Μ, 庚*希洛恩斯Brons, Ρ· K. 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）裝訂線 ί

經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 1.—種式I之1 1—(經取代苯基）一雌一 4，9 -二烯衍生物

其中 A爲含兩個彼此不相連接之氧原子的5 -或6 —員環殘基，該環係未經取代或被一或兩個齒素原子取代，或A爲其中沒有C- C雙鍵存在並含一個氧原子的5 —或 6 -員環殘基，此氧原子在星號標記處與苯基連_ ; R& TJ - 1 厨 W ， · r2爲（Ci_s)烷基、鹵素或c f3; X爲◦或Ν Ο Η ; 且虛線代表視一個鍵或不存在鍵。 2. 如申請專利範圍第1項之1 1-(經取.代苯基 )一雌一4，9 一二烯衍生物，其中該含兩個氧原子之5 —或6 —員環係未經取代或被一或兩個氟原子取代：Ri 爲Η;且X爲0或NO Η。本紙張尺dt逋用中國國家梂芈（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-1 - ~ i I i ; 裝 "一訂 .~. ·、备 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)