CN107530339B - 糖皮质激素受体拮抗剂联合糖皮质激素用于治疗肾上腺功能不全 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗继发性肾上腺功能不全的方法，其通过对有此需要的患者联合给予治疗有效量的糖皮质激素和糖皮质激素受体拮抗剂。在一些实施方式中，所述方法包括前提条件，即若非本申请所需，所述患者不需要用糖皮质激素和糖皮质激素受体拮抗剂治疗。所述治疗方法能够提高所述患者的晨间或基础皮质醇水平到至少大约12μg/dL或标准对照水平，并由此显著地加快HPA轴的恢复。在此提供的方法可改善健康状况和与继发性肾上腺功能不全相关的危及生命的并发症。

Description

糖皮质激素受体拮抗剂联合糖皮质激素用于治疗肾上腺功能 不全

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年3月20日提交的美国临时申请62/140,317号的优先权，其通过引用纳入本文用于所有目的。

背景技术

肾上腺功能不全是一种内分泌紊乱，发生于肾上腺无法生成足够的类固醇激素例如皮质醇之时。原发性肾上腺功能不全发生于肾上腺被破坏或缺失之时。继发性肾上腺功能不全发生于肾上腺完整但由于促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏或水平低下而无法刺激肾上腺生成皮质醇之时。

ACTH是一种基于多肽的激素，其通常由垂体前叶腺生成并分泌。ACTH刺激肾上腺皮质的特化细胞分泌皮质醇和其它糖皮质激素(GCs)。在健康的哺乳动物内，ACTH分泌是被严格调控的。ACTH分泌受到由下丘脑释放的促肾上腺皮质素释放激素(CRH)的正向调节。ACTH分泌受到皮质醇和其它糖皮质激素的负向调节。对于该严格调控的下丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴的破坏可造成ACTH水平低下，并因此引起继发性肾上腺功能不全。

低ACTH分泌通常是由于长期受糖皮质激素药物作用，或由引起ACTH完全缺失或抑制ACTH生成/分泌的病症所导致的。这些病症包括：垂体瘤、颅咽管瘤、对垂体的放射性治疗、垂体内的囊肿、某些炎症性疾病以及ACTH分泌型肿瘤和皮质醇分泌型肿瘤的手术摘除。患有垂体ACTH分泌型肿瘤(库欣病)的患者以及患有非垂体ACTH分泌型肿瘤和皮质醇分泌型肿瘤(库欣综合症)的患者都可以通过肿瘤切除进行治疗。肿瘤的切除总是伴随着继发性肾上腺功能不全，并因此需要糖皮质激素替代治疗。

最为常见的导致继发性肾上腺功能不全的原因是糖皮质激素(GC)替代疗法的长期使用，该疗法用于治疗很多疾病和紊乱。例如，例如泼尼松、可的松、甲基泼尼松龙、氢化可的松和地塞米松等糖皮质激素被推荐用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症、溃疡性结肠炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、全身脉管炎、肌炎、哮喘、过敏性鼻炎、其它过敏、皮肤病症、炎性疾病等。合成的糖皮质激素是模拟皮质醇功能的类固醇激素，因此能降低内源性皮质醇水平。垂体将糖皮质激素识别为皮质醇，并因此降低ACTH的生产水平。ACTH抑制继而降低内源性皮质醇的生成/分泌。当糖皮质激素减退并且HPA轴无法生成足够水平的ACTH时，就会发生继发性肾上腺功能不全。肾上腺功能不全来源于慢性糖皮质激素过剩对下丘脑CRH分泌细胞的抑制，并因此损害垂体-肾上腺功能。此外，糖皮质激素抑制储存的ACTH的分泌，并且抑制编码ACTH肽的POMC基因的转录。在外源性库欣综合症中，糖皮质激素用药的时程和剂量是肾上腺功能恢复的独立预测因子。

继发性肾上腺功能不全目前用糖皮质激素药物替代类固醇进行治疗，直到所述HPA轴恢复至使ACTH和类固醇恢复至正常水平。HPA恢复的限时性步骤似乎是下丘脑的生产CRH的神经元。不幸地是，当使用高剂量或GC的给予时间不合适(例如，当其是每隔8或12小时给予)之时，糖皮质激素替代治疗会拖延HPA轴的恢复。继发性肾上腺功能不全患者最大的风险就是对于GC疗法的响应差。因此，急需能够促进继发性肾上腺功能不全患者HPA轴恢复的新的、有效的药物治疗。

发明内容

一方面，本发明提供了一种用于治疗疑患继发性肾上腺功能不全的患者的方法。在一些实施方式中，所述患者患有继发性肾上腺功能不全。所述方法包括对有需要的患者联合给予治疗有效量的糖皮质激素(GC)和糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)以升高所述患者的晨间血浆皮质醇水平到至少大约12μg/dL或标准皮质醇水平。某些情形中，所述患者的晨间血浆皮质醇水平升高至约12μg/dL、约13μg/dL、约14μg/dL、约15μg/dL、约16μg/dL、约17μg/dL、约18μg/dL、约19μg/dL、约20μg/dL、约21μg/dL、约22μg/dL、约23μg/dL、约24μg/dL、约25μg/dL或更高。在一些实施方式中，如果继发性肾上腺功能不全患者的皮质醇水平低于12μg/dL，例如约5μg/dL至约11.9μg/dL，那么在ACTH给药之后，GC联合GRA给药能升高所述患者的皮质醇水平至约18μg/dL或更高，例如，18μg/dL、约19μg/dL、约20μg/dL、约21μg/dL、约22μg/dL、约23μg/dL、约24μg/dL、约25μg/dL或更高(促皮质素刺激试验)。在一些实施方式中，若非本申请所需，所述对象不需要糖皮质激素和糖皮质激素受体拮抗剂联合治疗。

在一些实施方式中，所述患者疑患因外源性库欣综合症所致(例如，由于糖皮质激素的长期使用)继发性肾上腺功能不全。在一些实施方式中，所述患者疑患内源性库欣综合症手术后的继发性肾上腺功能不全。某些情形中，所述患者疑患垂体ACTH分泌型肿瘤成功手术后的继发性肾上腺功能不全。在其它某些情形中，所述患者疑患肾上腺外皮质醇分泌型肿瘤(例如，卵巢癌)成功手术后的继发性肾上腺功能不全。某些情形中，所述患者疑患自主性皮质醇分泌相关单侧增生肾上腺成功手术后的继发性肾上腺功能不全。例如，患者会在异位ACTH分泌型非垂体肿瘤成功手术后患上继发性肾上腺功能不全。在另一情形中，患者会在单侧肾上腺皮质皮质醇分泌型肿瘤成功手术后患上继发性肾上腺功能不全。

在一些实施方式中，患者不曾接受糖皮质激素和糖皮质激素受体治疗(例如，GC或GC联合GRA)。某些情形中，患者不曾接受糖皮质激素和糖皮质激素受体(例如，GC或GC联合GRA)用以治疗选自以下所述的紊乱或病症：青光眼、炎性疾病、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、慢性肺病、过敏性疾病和自身免疫疾病。某些情形中，所述患者不曾接受糖皮质激素和糖皮质激素受体治疗(例如，GC或GC联合GRA)用以降低糖皮质激素治疗的副作用。例如，所述副作用可以是体重增加、青光眼、体液潴流、血压升高、情绪波动、白内障、高血糖、糖尿病、感染、骨钙流失、骨质疏松、月经不规律、脂肪重分布、生长阻滞、库欣样外观，及它们的任意组合。

某些情形中，糖皮质激素受体拮抗剂是糖皮质激素受体的选择性抑制剂。在一些实施方式中，糖皮质激素受体拮抗剂具有类固醇骨架，所述类固醇骨架在其11-β位置具有至少一个含苯基基团。在一些实施方式中，类固醇骨架11-β位置的含苯基基团是二甲基氨基苯基。某些情形中，糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮(Mifepristion)。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂选自：11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9雌二烯-3-酮(11β-(4-dimethylaminoethoxyphenyl)-17α-propynyl-17β-hydroxy-4,9estradien-3-one)和(17α)-17-羟基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮((17α)-17-hydroxy-19-(4-methylphenyl)androsta-4,9(11)-dien-3-one)。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是(11β，17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮((11β,17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on e)。

在一些实施方式中，糖皮质激素受体拮抗剂具有非类固醇骨架。某些情形中，糖皮质激素受体拮抗剂的骨架是环己基嘧啶。某些情形中，其中，所述环己基嘧啶具有如下通式，或其盐和其异构体：

其中虚线表示不存在或是键；X选自：O和S；R¹选自：环烃基、杂环烷基、芳基和杂芳基，各自任选地被1到3个R^1a基团取代；各R^1a独立地选自：H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基OR^1b、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、OR^1b、NR^1bR^1c、C(O)R^1b、C(O)OR^1b、OC(O)R^1b、C(O)NR^1bR^1c、NR^1bC(O)R^1c、SO₂R^1b、SO₂NR^1bR^1c、环烃基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R^1b和R^1c各自独立地选自：H和C_1-6烷基；R²选自：H、C_1-6烷基、C_1-6烷基-OR^1b、C_1-6烷基NR^1bR^1c和C_1-6亚烷基杂环烷基；R³选自：H和C_1-6烷基；Ar是芳基，任选地被1至4个R⁴基团取代；各R⁴独立地选自：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；L¹是化学键或C_1-6亚烷基；下标n是0至3的整数。

某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂的骨架是稠合杂氮萘烷。某些情形中，所述稠合的氮杂萘烷是具有如下结构的化合物，或其盐及异构体：

其中L¹和L²独立地选自键和未取代的亚烷基；R¹选自：未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的杂环烷基、-OR^1A、NR^1CR^1D、-C(O)NR^1CR^1D和-C(O)OR^1A，其中R^1A独立地选自：氢、未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，R^1C和R^1D独立地选自：未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，其中R^1C和R^1D任选地与它们所连接的氮连接形成未被取代的环，其中所述环任选地包括另外的环氮；R²具有如下通式：

其中，R^2G选自：氢、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烃基、未取代的杂环烷基、-CN和-CF₃；J是苯基；t是0到5的整数；X是-S(O₂)-；R⁵是苯基，任选地被1至5个R^5A基团取代的，其中R^5A选自：氢、卤素、-OR^5A1、S(O₂)NR^5A2R^5A3、-CN和未取代的烷基，其中R^5A1选自：氢和未取代的烷基，并且R^5A2和R^5A3各自独立地选自：氢和未取代的烷基。

某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂骨架是杂芳基酮稠合氮杂萘烷或八氢稠合氮杂萘烷。某些情形中，所述杂芳基酮稠合氮杂萘烷具有如下通式，或其盐及异构体：

其中，R¹是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选被1至4个各独立地选自R^1a的基团取代，所述杂原子各独立地选自：N、O和S；各R^1a独立地选自：氢，C_1-6烷基，卤素，C_1-6卤代烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基，CN，N-氧化物，C_3-8环烃基，C_3-8杂环烷基；环J选自：环烃基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各独立地选自：N、O和S；各R²独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、CN、OH、NR^2aR^2b、C(O)R^2a、C(O)OR^2a、C(O)NR^2aR^2b、SR^2a、S(O)R^2a、S(O)₂R^2a、C_3-8环烃基和C_3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R^2c基团取代；或者，与同一碳相连的两个R²基团组合形成氧代基(＝O)；或者，两个R²基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环可任选被1至3个R^2d基团取代；R^2a和R^2b各自独立地选自：氢和C_1-6烷基；各R^2c各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、CN和NR^2aR^2b；各R^2d各自独立地选自：氢和C_1-6烷基，或者，与同一个环原子相连的两个R^2d基团形成(＝O)；R3选自：苯基和吡啶基，各自任选被1至4个R^3a基团取代；各R^3a独立地选自：氢、卤素和C_1-6卤代烷基；下标n是0至3的整数。

某些情形中，所述八氢稠合氮杂萘烷具有如下通式，或其盐及异构体：

其中，R¹是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自R^1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；各R^1a独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C_3-8环烃基；环J选自：芳基环和杂芳基环，各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子的，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；各R²独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、CN、OH、NR^2aR^2b、C(O)R^2a、C(O)OR^2a、C(O)NR^2aR^2b、SR^2a、S(O)R^2a、S(O)₂R^2a、C_3-8环烃基和具有1至3个杂原子的C_3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立的选自：N、O和S；或者，相邻环原子上的两个R²基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环任选地被1至3个R^2c基团取代；R^2a、R^2b和R^2c各自独立地选自：氢和C_1-6烷基；各R^3a独立地是卤素；下标n是0至3的整数。

在一些实施方式中，所述糖皮质激素选自：氢化可的松、泼尼松、地塞米松、糖皮质激素类似物、合成的糖皮质激素类似物、糖皮质激素受体激动剂和其衍生物。

在一些实施方式中，患者长期使用外源性糖皮质激素。某些情形中，所述长期是至少3周，例如，3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1.5年、2年、3年或更长。某些情形中，所述外源性糖皮质激素是泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松或其组合。通过以下详细说明和附图，本领域技术人员能明白本发明的其它目的、特征和优点。

具体实施方式

I.绪论

本发明提供了一种治疗继发性肾上腺功能不全的新型治疗方法，其通过对有此需要的对象给予治疗有效量的糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)和糖皮质激素(GC)。这种联合治疗能够促进皮质醇的生成和/或分泌，从而使得所述对象的晨间血浆皮质醇水平达到至少大约12μg/dL或标准对照水平。在一些实施方式中，所述方法包括以下前提条件：若非本申请所需患者不需要接受GC和GRA以治疗青光眼、炎性疾病、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、慢性肺病、过敏性疾病和自身免疫疾病。在一些实施方式中，所述方法还包括以下前提条件：若非本申请所需所述患者不需要GC和GRA的联合治疗以减轻GC单一治疗的副作用，例如，体重增加、青光眼、体液潴流、血压升高、情绪波动、白内障、高血糖、糖尿病、感染、骨钙流失、骨质疏松、月经不规律、脂肪重分布、生长阻滞和库欣样外观。

II.定义

除非另有说明，本文所用的以下术语具有它们本来的涵义。本文所用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规涵义。

本文所述“继发性肾上腺功能不全”指促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏致使肾上腺无法生成足够皮质醇的病症。不同于患有原发性肾上腺功能不全的患者，患有继发性肾上腺功能不全的患者的醛固酮生产水平基本正常并且具有至少一个完好的肾上腺。继发性肾上腺功能不全常见于长期接受糖皮质激素替代治疗的患者中。

本文所述“库欣综合症”指由长期受内源性或外源性糖皮质激素作用而引起的疾病。库欣综合症的症状包括但不限于以下一种或多种：体重增加、血压高、短期记忆差、注意力不集中、易怒、毛发生长过度、免疫功能受损、肤色发红、颈部脂肪堆积、满月脸、疲劳、红色肥胖纹、月经不调，或以上多种。库欣综合症的症状在此之外或除此之外还可包括但不限于以下的一种或多种：失眠、复发性感染、薄肤、易瘀青、弱骨、粉刺、脱发、抑郁、髋或肩无力、四肢肿胀、糖尿病、白细胞数升高、低钾代谢性碱中毒，或以上多种。

本文所述“内源性库欣综合症”指一类库欣综合症，其由例如垂体ACTH分泌型肿瘤(库欣病)、非垂体ACTH分泌型肿瘤或皮质醇分泌型肿瘤(肾上腺的或肾上腺外的)引起的皮质醇的内源性过度生成所导致。ACTH分泌型肿瘤可以是垂体腺瘤、垂体腺癌、类癌瘤和神经内分泌肿瘤。皮质醇分泌型肿瘤包括但不限于：皮质醇生产型肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌、原发性色素沉着性微结节性肾上腺病(PPNAD)、ACTH非依赖性肾上腺大结节性增生(AIMAH)和肾上腺外的皮质素分泌型肿瘤，例如卵巢癌。本文所述“外源性库欣综合症”指合成糖皮质激素重复或长期给药引起的一类库欣综合症，其由，合成糖皮质激素有例如泼尼松、氢化可的松、地塞米松等。接受长期类固醇替代治疗、表现出库欣综合症症状或体征并具有低血清皮质醇水平的对象可能患有外源性库欣综合症。低血清皮质醇水平的标准参考范围是晨间水平低于大约4μg/dL。“治疗”、“处理”和“疗法”指病变或病症治疗或缓解中各种成功表现，包括各种客观或主观参数，例如症状的减轻、缓解、消除或使病变或病症变得对患者而言更可耐受，减缓退化或衰退，使退化的终点不那么衰败，和/或改善患者的身体或精神状态。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查结果；组织病理学检查结果(例如：活检组织分析)；尿液，唾液，岩下窦样品，血清，血浆或血液的实验室分析结果(例如：检测皮质醇或促肾上腺皮质激素水平)；或成像(例如：可测标记的奥曲肽成像)。有效的治疗可指对象体内的皮质醇和/或促肾上腺皮质激素升高。“患者”或“有需要的对象”指患有或疑患继发性肾上腺功能不全的人。本文中，术语“同时给予或先后给予”或“联合给予”可互换使用，指给予GRA化合物和糖皮质激素(GC)，从而使这两种化合物以治疗继发性肾上腺功能不全的有效剂量同时存在于体内。

本文中，术语“有效计量”、“……有效剂量”或“治疗有效量”指有效治疗、消除或减轻被治疗疾病的至少一种症状的一种或多种药物的一种或多种量。某些情形中，“有效剂量”、“……有效剂量”或“治疗有效量”指能够展现可检测的治疗效果或抑制作用的功能性成分或药物组合物的量。所述效果可通过本领域已知的各种试验方法检测。某些情形中，所述有效剂量或类似术语指有效升高ACTH水平或皮质醇(例如：血浆皮质醇、血清皮质醇、唾液皮质醇或尿游离皮质醇)水平的量。某些情形中，所述有效剂量或类似术语指能够升高ACTH水平或皮质醇水平或此两者至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、75％、90％、99％或更多的量。本文所述“晨间血浆皮质醇水平”指晨间(例如早上7点左右至早上9点左右)血浆中的皮质醇水平、含量或浓度。为了测量患者的晨间血浆皮质醇水平，对昼夜作息正常(例如一个夜间睡眠周期)的患者在早上7点至早上9点之间取样。晨间血清皮质醇正常范围是大约4μg/dL至大约28μg/dL。为了将μg/dL的皮质醇水平转换成nmol/L的，需要乘以皮质醇转化系数(27.59)。

本文所述“标准对照水平”，就血浆皮质醇水平而言，指这样的皮质醇水平、含量或浓度：测自对照个体例如健康个体、无继发性肾上腺功能不全的个体。某些情形中，标准对照水平是一个平均标准对照水平，测自个体组成的对照群体，例如健康、正常个体组成的群体。在一些实施方式中，这些个体符合本发明为筛选和/或监测继发性肾上腺功能而选用的适当参数。任选地，所述个体具有相似的年龄或相似的种族背景。所选个体的状态可以通过公知的、常规使用的方法进行确认，包括但不限于，个人综合体检和个人医疗史的大致了解。

本文中，“糖皮质激素的长期使用”指患者接受一种糖皮质激素药物以治疗疾病或紊乱，其中所述患者接受一段时间例如至少3周或更久的所述糖皮质激素药物。某些情形中，所述患者接受高剂量的糖皮质激素药物，且用药递减(逐渐减少或中断药物)直至停药。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指有助于活性剂施用于对象和被对象吸收的物质，且可被包括在本发明的组合物中而不会对患者造成明显的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸林格溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域技术人员应理解，其它药物赋形剂可用于本发明中。

“糖皮质激素”(“GC”)指与糖皮质激素受体结合的类固醇激素。糖皮质激素的通常特征在于其具有12个碳原子、在环A中的一个α,β-不饱和酮、连接至环D的α-酮醇基团。它们在C-11、C-17和C-19的氧化程度和羟基化程度上存在差异(Rawn,膜脂质的生物合成和运输，胆固醇衍生物的形成(Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids andFormation of Cholesterol Derivatives),in Biochemistry,Daisy等.(eds.),1989,pg.567)。本文中，“糖皮质激素”包括本领域已知的、如下称呼的各种化合物：糖皮质激素受体激动剂，糖皮质激素，糖皮质类固醇，肾上腺皮质类脂醇，皮质类固醇，或结合并激活糖皮质激素受体的类固醇。

“糖皮质激素受体”(“GR”)指与皮质醇和/或皮质醇类似物(如地塞米松)特异性结合的II型GR(参见例如，Turner&Muller,J Mol Endocrinol,200535 283-292)。所述GR也称为皮质醇受体。该术语包括GR的异构体、重组GR和突变GR。对II型人GR受体(Genbank:P04150)的抑制常数(Ki)在0.0001nM到1,000nM之间；优选在0.0005nM到10nM之间，最优选在0.001nM到1nM之间。

本文中，术语“糖皮质激素受体拮抗剂”或“GRA”指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR结合的任何组合物或化合物“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物应答的任何组合物或化合物。藉“特异性”，药物优先地结合GR而非其他细胞核受体，如盐皮质激素受体(MR)、雄激素受体(AR)或孕酮受体(PR)。优选的是，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合的亲和性是其与MR、AR或PR，MR和PR，MR和AR，AR和PR，或MR、AR和PR的结合的亲和性的10倍(Kd的1/10)。在一个更优选的实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂与GR结合的亲和性是其与MR、AR或PR，MR和PR，MR和AR，AR和PR，或MR、AR和PR的结合的亲和性的100倍(Kd的1/100)。

本文中，“选择性抑制剂”，就糖皮质激素受体而言，指选择性干扰特定糖皮质激素受体激动剂与糖皮质激素受体结合的化合物。本文中，术语“类固醇骨架”在糖皮质激素受体拮抗剂中指包含带修饰皮质醇基础结构的糖皮质激素受体拮抗剂，皮质醇是内源性类固醇糖皮质激素受体配体。类固醇骨架的基本结构如以下通式I所示：

为生成糖皮质激素拮抗剂，皮质醇类固醇骨架最为熟知的两类结构修饰包括：11-β羟基基团的修饰和17-β侧链的修饰(参见例如：Lefebvre(1989)J.Steroid Biochem.33:557-563)。本文中，术语“非类固醇骨架”在糖皮质激素受体拮抗剂中指与皮质醇不具有结构的同源性或者并非修饰皮质醇的糖皮质激素受体拮抗剂。这些化合物包括蛋白质的合成模拟物和蛋白质类似物，包括部分肽、伪肽和非肽分子实体。

非类固醇GRA化合物还包括具有环己基-嘧啶骨架、稠合氮杂萘烷骨架、杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架或八氢稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂。典型的具有环己基-嘧啶骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括美国专利第8,685,973号中所描述的那些。典型的具有稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括美国专利第7,928,237和8,461,172号中所描述的那些。典型的具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括美国专利2014/0038926中所描述的那些。典型的具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括于2013年11月25日提交的名为“八氢稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂”，律师卷号为85178-887884(007800US)的美国临时专利申请61/908,333中所描述的那些。当取代基从左至右书写成常规化学通式时，它们同样包括了从右至左书书写该结构所得的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-与-OCH₂-等同。

“烷基”指具有指定数量碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基。烷基可包括任何数目的碳，例如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_1-7、C_1-8、C_1-9、C_1-10、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。例如，C_1-6烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。

“烷氧基”指具有连接烷基至连接点的氧原子的烷基基团：烷基-O-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C_1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

“卤素”指氟、氯、溴和碘；

“卤代烷基”指如上文所定义的烷基中的一些或全部氢原子被卤素原子取代。就烷基而言，卤代烷基可具有任何适当数目的碳原子，如C_1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基，氟甲基等。某些情形中，“全氟”可用于表示化合物或基团的所有氢被氟替代。例如，全氟甲烷包括1,1,1-三氟甲基。

“卤代烷氧基”指一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。就烷基而言，卤代烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C_1-6。所述烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢都被一种卤素取代时，例如被氟取代时，该化合物是全取代的，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。

“环烃基”指饱和的或部分不饱和的、单环的、稠合二环或桥接的多环组合，其包含从3至12个环原子或指定数量的原子。环烃基可包括任何数目的碳，如C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_3-8、C_4-8、C_5-8、C_6-8、C_3-9、C_3-10、C_3-11和C_3-12。饱和的单环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的二环和多环环烷基环包括例如降莰烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烃基还可以是部分不饱和的，在其环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烃基包括但不限于，环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-,1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烃基是饱和单环C_3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烃基是饱和单环C_3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。

“杂环烷基”指具有3至12个环原子和1至4个如N、O和S的杂原子的饱和环系统。可以有另外的杂原子，包括但不限于B，Al，Si和P。所述杂原子也可被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。杂环烷基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂环烷基中，如1、2、3或4，或者1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。所述杂环烷基可包括：如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-，1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂((thiolane)四氢噻吩)、硫杂环己烷((thiane)四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。所述杂环烷基还可与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的基团。

当杂环烷基包括3至8个环原子和1至3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环己烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可形成具有5至6个环原子和1至2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。

“芳基”指具有任何适当数目的环原子和任何适当数目的环的芳族环系统。芳基可包括任何适当数目的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及从6至10、6至12或6至14个环原子。芳基可以是单环，稠合以形成双环或三环基团或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基，其具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环原子，如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环原子，如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。

“杂芳基”指具有5到16个环原子的单环或稠合的二环或三环芳环组合，其中1到5个环原子是例如N，O或S的杂原子。其他的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B，Al，Si和P。所述杂原子也可被氧化，例如但不限于N-氧化物，-S(O)-和-S(O)₂-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂芳基中，如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基可具有5至8个环原子和1至4个杂原子，或5至8个环原子和1至3个杂原子，或5至6个环原子和1至4个杂原子，或5至6个环原子和1至3个杂原子。所述杂芳基可包括例如：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。所述杂芳基可稠合至芳环系统(如苯环)以形成包括但不限于，苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括由化学键连接的杂芳基环(如联吡啶)。杂芳基可以是取代的或未取代的。

杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-,2-和3-吡咯，吡啶包括2-,3-和4-吡啶，咪唑包括1-,2-,4-和5-咪唑、吡唑包括1-,3-,4-和5-吡唑，三唑包括1-,4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-,4-,5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-,5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-,4-和5-噻唑，异噻唑包括3-,4-和5-异噻唑，噁唑包括2-,4-和5-噁唑，异噁唑包括3-,4-和5-异噁唑，吲哚包括1-,2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-,3-和4-喹啉，异喹啉包括1-,3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。

一些杂芳基包括具有5至10个环原子和1至3个包括N、O或S的杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他一些杂芳基包括具有5到8个环原子和1到3个杂原子的那些基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。其他一些杂芳基包括具有9至12个环原子和1到3个杂原子的那些接头基团，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和二吡啶。此外其他一些杂芳基包括那些具有5至6个环原子和1至2个包括N、O或S的环杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。

一些杂芳基包括具有5到10个环原子和氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其他一些杂芳基包括从5至10个环原子和仅有的氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。其他一些杂芳基包括从5至10个环原子和硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。此外其它一些杂芳基包括具有5到10个环原子和至少2个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。

“环杂原子”指O、S或N。

“盐”指本发明方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性示例有：无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其他信息可在Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，宾西马尼亚州伊斯顿，1985中找到，其通过引用纳入本文。

“异构体”指具有相同化学式但在结构上有区别的化合物。

“互变异构体”指两种或更多种结构异构体之一，它们以平衡态共存且易于从一种形式转换成另一种形式。

本发明的化合物的描述遵循本领域技术人员已知的化学成键原理。因此，当某一基团可被一种或多种取代基取代时，这类取代基的选择应符合化学成键原理并生成非内在不稳定和/或本领域普通技术人员已知其在环境条件(如水性、中性或生理条件)下可能是不稳定的化合物。

III.具体实施方式

本发明提供了一种用于在有需要的对象中治疗继发性肾上腺功能不全的方法。一方面，同时或先后给予患有继发性肾上腺功能不全的对象治疗有效量的GC和GRA，从而使所述对象的晨间(即从早上7点到早上9点的任何时间)血浆皮质醇水平升高至少12μg/dL，例如12μg/dL、13μg/dL、14μg/dL、15μg/dL、16μg/dL、17μg/dL、18μg/dL，19μg/dL，20μg/dL，21μg/dL，22μg/dL或更多。在一些示例中，所述对象曾接受对内源性库欣综合症的治疗。在其它示例中，所述对象患有外源性库欣综合症。在其它情形中，患者曾长期接受外源性糖皮质激素给药。

A.患有继发性肾上腺功能不全的对象

继发性肾上腺功能不全涉及ACTH缺乏，其可能是由功能异常或受损的脑垂体或下丘脑所引起的。ACTH缺乏导致皮质醇生成不足。不同于原发性肾上腺功能不全，继发性肾上腺功能不全患者的肾上腺是完好的并且生成正常量的醛固酮。继发性肾上腺功能不全的症状包括：头晕，疲劳，肌肉无力，体重减轻，食欲减退或丧失，恶心，呕吐，腹泻，抑郁，易怒，肌肉、关节、腹部或背部疼痛，脱发，头痛和出汗。

继发性肾上腺功能不全可发生于接受长期糖皮质激素治疗的患者中，例如合成的糖皮质激素(例如泼尼松、氢化可的松、地塞米松、可的松)治疗。这种情况被称之为外源性库欣综合症。当患者接受长期(例如至少3周或更多)糖皮质激素，其肾上腺产生的皮质醇水平会很低或无法测知。外源性库欣综合症患者可见低ACTH水平、低皮质醇水平和对低剂量ACTH刺激测试无应答。外源性库欣综合症的治疗包括逐步撤除糖皮质激素，从而逆转受损肾上腺产生的效应。本文所述方法可以促进或加快患者HPA轴的修复，由此使肾上腺以正常的、健康的水平分泌皮质醇。继发性肾上腺功能不全也可发生于内源性库欣综合症患者手术切除例如肾上腺内的ACTH分泌型肿瘤或糖皮质分泌型肿瘤之后。内源性库欣综合症是由ACTH分泌型肿瘤或皮质醇分泌型肿瘤所引起，例如皮质醇生产型肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌、原发性色素沉着性微结节性肾上腺病(PPNAD)、ACTH非依赖性肾上腺大结节性增生(AIMAH)、肾上腺外的皮质素分泌型肿瘤(例如卵巢癌)、肾上腺腺瘤，小结节增生、肾上腺癌、垂体腺瘤、垂体腺癌、类癌瘤(carincinoid tumors)、神经内分泌肿瘤，或以上多种。内源性库欣综合症的治疗包括给予例如氨鲁米特

和米托坦(Lysodren)的治疗药物和/或手术。ACTH分泌型肿瘤或皮质醇分泌型肿瘤手术切除后总是发生继发性肾上腺功能不全并需要糖皮质激素替代治疗。继发性肾上腺功能不全的持续时间各异，糖皮质激素替代疗法一直持续到肾上腺功能恢复正常、健康。本文所提供的方法可显著加速患者HPA轴的恢复。本发明所述方法可能不适用于继发性肾上腺功能不全是由于脑垂体或下丘脑的结构异常(例如，垂体切除的患者、垂体卒中的患者或其它任何导致这些腺体结构破坏的情形)造成的情况。GRA和GC给药要求下丘脑和脑垂体结构完好，或至少这些腺体涉及调控和生成CRH和ACTH的部分是完好的。

通常情况下，临床医生通过分析患者的医疗史，对表现出一种或多种紊乱症状的患者进行继发性肾上腺功能不全的诊断。如果患者曾接受脑垂体或下丘脑肿瘤全切除，则不需要做进一步的诊断试验。如果患者曾接受脑垂体、下丘脑或肾上腺部分手术，又或者患者疑患ACTH缺乏，那么需要进一步的诊断试验来检测皮质醇水平。

所述诊断或检测试验非限制性的例子包括：低剂量ACTH刺激实验，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验，低剂量地塞米松测试，检测例如血清、血浆、唾液、尿液或粪便中的总皮质醇水平和/或游离皮质醇水平的试验，和检测ACTH水平的试验。在所述低剂量ACTH刺激试验中，在给予ACTH的合成衍生物(促皮质素、

)之前测量ACTH和皮质醇水平。1小时之后第二次测量皮质醇。如果皮质醇水平在给予促皮质素后保持大体上不变或低于大约17μg/dL，则提示继发性肾上腺功能不全。可通过CT扫描检查患者的肾上腺，用以检测大小异常或可能的损伤。某些情形中，可进行大脑CT扫描或MRI来评估是否存在垂体瘤或垂体萎缩。

继发性肾上腺功能不全患者的晨间皮质醇水平低于正常。例如，这样的患者可能早上7点到早上9点之间的血清皮质醇水平低于4μg/dL。在一些实施方式中，本发明方法可用于治疗患有继发性肾上腺功能不全和基础皮质醇(例如，基础总皮质醇或基础游离皮质醇)低于12μg/dL，例如11.5μg/dL、11μg/dL、10μg/dL、9μg/dL、8μg/dL、7μg/dL、6μg/dL、5μg/dL、4μg/dL、3μg/dL，2μg/dL、1μg/dL或低于1μg/dL的患者。患者的基础皮质醇水平可以测自血浆、血清、唾液、尿液等。某些情形中，继发性肾上腺功能不全患者的基础血浆或血清皮质醇水平低于12μg/dL，例如11.5μg/dL、11μg/dL、10μg/dL、9μg/dL、8μg/dL、7μg/dL、6μg/dL、5μg/dL、4μg/dL、3μg/dL、2μg/dL、1μg/dL或低于1μg/dL。本发明的一些方面中，所述患者并未接受包括GRA和GC的联合治疗。换而言之，所述患者是未经治疗的。在一些实施方式中，按照本发明方法接受治疗有效量的GC和GRA的患者没有接受以下紊乱或病症的治疗：青光眼、炎性疾病、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、慢性肺病、过敏性疾病和自身免疫疾病。在其它实施方式中，患者并没有在接受治疗有效量的GC和治疗有效量的GRA用以降低糖皮质激素治疗的副作用。所述副作用可以是体重增加、青光眼、体液潴流、血压升高、情绪波动、白内障、高血糖、糖尿病、感染、骨钙流失、骨质疏松、月经不规律、脂肪重分布、生长阻滞、库欣样外观，或以上多种。本文所述方法可用于治疗继发性肾上腺功能不全的患者，前提条件是，若非本申请所需所述患者不需要糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素的联合治疗下。

B.糖皮质激素受体拮抗剂

本发明所述方法主要提供糖皮质激素受体拮抗剂给药。某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是一种特异性糖皮质激素受体拮抗剂。本文中，“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指一种通过优先结合糖皮质激素受体结合而非其它核受体(NR)，从而抑制与糖皮质激素受体与激动剂结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。在一些实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体，而非盐皮质激素受体(MR)、雄激素受体(AR)或孕酮受体(PR)。在一个示例性实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非盐皮质激素受体(MR)。在另一个示例性实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非孕酮受体(PR)。在另一个示例性实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非雄激素受体(AR)。在另一个示例性实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂相较于MR和PR，MR和AR，PR和AR，或MR、PR和AR优先结合糖皮质激素受体。

在一个相关实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合糖皮质激素受体的结合常数(K_d)比其与其他核受体结合的K_d至少低10倍。在另一个实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合糖皮质激素受体的结合常数(K_d)比其与其他核受体结合的K_d至少低100倍。在另一个实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合糖皮质激素受体的结合常数(K_d)比其与其他核受体结合的K_d至少低1000倍。

一般而言，可通过给予有效剂量的任意化学结构或作用机理的糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)和任意化学结构或作用机理的糖皮质激素进行治疗。本文例举了这样的GRA类别及具体成员。然而，本领域技术人员将容易地认识到其它相关的或不相关的GRA也可以适用于本文所描述的治疗方法。

1.具有类固醇骨架的GRA

在一些实施方式中，给予对象有效剂量的具有类固醇骨架的GRA，用以治疗ACTH分泌型肿瘤。类固醇类GRA可以通过对糖皮质激素激动剂的基本结构进行修饰来获得，即类固醇骨架的各种变体。皮质醇的结构可以通过多种方式进行修饰。对皮质醇类固醇骨架的结构进行修饰从而获得GRAs最为常见的两类包括：11-β羟基基团的修饰和17-β侧链的修饰。(参见：Lefebvre(1989)J.Steroid Biochem.33:557-563)。类固醇类GR拮抗剂的示例包括如美国专利5,929,058中所述的雄激素型类固醇化合物和如美国专利4,296,206、4,386,085、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913、5,616,458、5,696,127和6,303,591中所述的化合物。这些类固醇GR拮抗剂包括：皮甾酮、地塞米松-氧杂环丁酮、19-去甲脱氧皮质酮、19-去甲孕酮、皮质醇-21-甲磺酸、地塞米松-21-甲磺酸盐，11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮(RU009)和(17α)-17-羟基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮。

类固醇类抗糖皮质激素的其它示例公开在Van Kampen等(2002)Eur.J.Pharmacol.457(2-3):207、WO 03/043640、EP 0 683 172 B1和EP 0 763 541 B1中，各自均通过引用全文纳入本文。EP 0 763 541 B1和Hoyberg等，Int'l J.of Neuro-psychopharmacology,5:Supp.1,S148(2002)中公开了(11β，17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(ORG34517)，在一个实施方式中，给予有效剂量的所述物质用于治疗个体的ACTH分泌型肿瘤。

2.去除或取代11-β羟基基团

在本发明一实施方式中，给予具有经修饰的类固醇骨架的糖皮质激素拮抗剂，所述经修饰的类固醇骨架包括11-β羟基基团的去除或取代。这一类别包括天然GRA，包括皮甾酮(cortexolone)、孕酮和睾酮的衍生物和合成的组合物(如米非司酮(Lefebvre等，同上)。本发明优选实施方式包括所有的11-β芳基类固醇骨架衍生物，因为在有些情况下，这些化合物可以缺乏孕酮受体(PR)结合活性(Agarwal,FEBS 217:221-226,1987)。在另一实施方式中，给予的是11-β苯基-氨基二甲基类固醇骨架衍生物，其是有效的抗糖皮质激素物质又是有效的抗孕酮物质。这些组合物可充当可逆结合的类固醇受体拮抗剂。例如，当类固醇受体与11-β苯基-氨基二甲基类固醇结合时，所述类固醇受体可以维持在无法与其天然配体相结合的构象，例如对于GR而言的皮质醇(Cadepond,1997，同上)。合成的11-β苯基-氨基二甲基类固醇包括米非司酮(也称为RU486)或17-β-羟基-11-β-(4-二甲基氨基苯基)17-α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)。已知米非司酮是孕酮和糖皮质激素(GR)受体的强效拮抗剂。因此，在一些实施方式中，治疗ACTH分泌型肿瘤给予的GRA是米非司酮、或其盐、互变异构体或衍生物。然而在其他一些实施方式中，治疗ACTH分泌型肿瘤的GRA明确排除米非司酮。

其它表现出GR拮抗剂效果的11-β苯基-氨基二甲基类固醇包括：二甲基氨基乙氧基苯基衍生物RU009(RU39.009)和11-β-(4-二甲基-氨基乙氧基苯基-17-α-(丙炔基-17-β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮)(参见：Bocquel,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45:205-215,1993)。另外一个与RU486相关的GR拮抗剂是RU044(RU43.044)17-β-羟基-17-α-19-(4-甲基-苯基)-雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮)(Bocquel,1993，同上)。也可参见Teutsch,Steroids38:651-665,1981；美国专利4,386,085和4,912,097。

实施方式之一包括组合物，所述组合物是不可逆抗糖皮质激素物质。这样的化合物包括：皮质醇的α-酮基-甲磺酸盐衍生物(包括：皮质醇-21-甲磺酸酯(4-孕烯-11-β,17-α,21-三醇-3,20-二酮-21-甲烷-磺酸盐和地塞米松-21-甲磺酸盐(16-甲基-9-α-氟-1,4-孕二烯-11β,17-α,21-三醇-3,20-二酮-21-甲烷-磺酰胺))。参见：Simons,J.SteroidBiochem.24:25-32,1986；Mercier,J.Steroid Biochem.25:11-20,1986；美国专利4,296,206。

3.17-β侧链基团的修饰

通过17-β侧链的各种结构修饰所得的类固醇抗糖皮质激素也用于本发明所述的方法中。这一类别包括合成的抗糖皮质激素物质，例如地塞米松-氧杂环丁酮、各种17,21-缩丙酮衍生物和地塞米松的17-β-甲酰胺衍生物(Lefebvre,1989,同上；Rousseau,Nature279:158-160,1979)。

4.其它类固醇骨架修饰

用于本发明各实施方式的GRA包括任何影响GR激动剂作用所致生物反应的类固醇骨架修饰。类固醇骨架拮抗剂可以是任何自然或合成的皮质醇变异，例如C-19甲基缺失的肾上腺类固醇，例如：19-去甲氧皮质酮和19-去甲孕酮(Wynne,Endocrinology 107:1278-1280,1980)。

一般来说，所述11-β侧链取代基，特别是该取代基的大小，在确定类固醇的抗糖皮质激素活性程度上可以起关键作用。类固醇骨架的A环上的取代基也可以是重要的。例如，在一些情况下，与含17-丙炔基侧链的化合物相比，17-羟基丙烯基侧链可以降低抗糖皮质激素活性。

本领域所熟知且适用于本发明的其它糖皮质激素受体拮抗剂包括：21-羟基-6,19-氧代孕酮(参见：Vicent,Mol.Pharm.52:749-753,1997)、Org31710(参见：Mizutani,JSteroid Biochem Mol Biol 42(7):695-704,1992)、RU43044、RU40555(参见：Kim,JSteroid Biochem Mol Biol.67(3):213-22,1998)和RU28362。

5.非类固醇类抗糖皮质激素物质作为拮抗剂

非类固醇类糖皮质激素拮抗剂(GRA)也用于本发明所述方法治疗肾上腺功能不全。这包括蛋白质的合成模拟物和类似物，包括部分肽，伪肽和非肽分子实体。例如，可用于本发明的寡聚肽模拟物包括：(α-β-不饱和)肽磺酰胺、N-取代的甘氨酸衍生物、寡聚氨基甲酸酯、寡聚脲肽模拟物、肼肽、寡砜等(参见例如Amour,Int.J.Pept.Protein Res.43:297-304,1994和de Bont,Bioorganic&Medicinal Chem.4:667-672,1996)。

非类固醇GR拮抗剂的示例包括：如美国专利5,696,127、6,570,020和6,051,573中所公开的GR拮抗剂化合物；美国专利申请20020077356中公开的GR拮抗剂化合物，Bradley等，J.Med.Chem.45,2417-2424(2002)中公开的糖皮质激素受体拮抗剂(如4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二醇(“CP394531”)和4α(S)-苄基-2(R)-丙-1-炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二醇(“CP 409069”))；和PCT国际申请WO96/19458中所公开的化合物，该申请描述了作为类固醇受体的高亲和性、高度选择性拮抗剂的非甾族化合物(例如：6-取代-1,2-二氢-N-保护喹啉)。在一些实施方式中，用有效剂量的非类固醇GRA治疗肾上腺功能不全，所述非类固醇GRA具有环己基-嘧啶骨架、稠合氮杂萘烷骨架、杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架或八氢稠合氮杂萘烷骨架。例如，所述肾上腺功能不全可以用有效剂量的一种前述GRA和GC或GC类似物来治疗。具有环己基-嘧啶骨架的GRA示例包括美国专利第8,685,973号中所描述的。某些情形中，具有环己基-嘧啶骨架的GRA具有如下结构，或其盐及异构体：

其中

虚线表示不存在或是键；

X选自：O和S；

R¹选自：环烃基、环烷基、芳基和杂芳基，任选地被1至3个R^1a基团取代；

各R^1a独立地选自：H，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基-OR^1b，卤素，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，-OR^1b，-NR^1bR^1c，-C(O)R^1b，-C(O)OR^1b，-OC(O)R^1b，-C(O)NR^1bR^1c，-NR^1bC(O)R^1c，-SO₂R^1b，-SO₂NR^1bR^1c，环烃基，杂环烷基，芳基和杂芳基；

R^1b和R^1c各自独立地选自：H和C_1-6烷基；

R2独立地选自：H、C_1-6烷基、C_1-6烷基-OR^1b、C_1-6烷基-NR^1bR^1c和C_1-6亚烷基-杂环烷基；

R³独立地选自：H、C_1-6烷基；

Ar是芳基，任选地被1至4个R⁴基团取代；

各R⁴独立地选自：H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；

L¹是键或C_1-6亚烷基；和

下标n是0至3的整数。

具有稠合氮杂萘烷骨架的GRA的示例包括美国专利第7,928,237和8,461,172号中所描述的。某些情形中，所述具有稠合氮杂萘烷骨架的GRA具有如下结构，或其盐及异构体：

其中

L¹和L²各自独立地选自：键和未取代的亚烷基；

R¹选自：未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的杂环烷基、-OR^1A、NR^1CR^1D、-C(O)NR^1CR^1D和-C(O)OR^1A，其中

R^1A选自：氢、未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，

R^1C和R^1D独立地选自：未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，

其中R^1C和R^1D任选地与它们所连接的氮连接形成未被取代的环，所述环任选地包括另外的环氮；

R²具有如下通式：

其中

R^2G选自：氢、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烷基、-CN和-CF₃；

J是苯基；

t是从0到5的整数；

X是-S(O₂)-；且

R⁵是苯基，任选地被1至5个R^5A基团取代，其中

R^5A选自：氢、卤素、-OR^5A1、-S(O₂)NR^5A2R^5A3、-CN和未被取代的烷基，其中

R5^A1选自：氢和未被取代的烷基，并且

R^5A2和R^5A3独立地选自：氢和未被取代的烷基。

具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的GRA的示例包括美国专利2014/0038926中所描述的。某些情形中，所述具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的GRA具有如下结构，或其盐及异构体：

其中

R¹是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自R^1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；

各R^1a独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、N-氧化物、C_3-8环烃基和C_3-8杂环烷基；

环J选自：环烃基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中所述杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；

各R²独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR^2aR^2b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)NR^2aR^2b、-SR^2a、-S(O)R^2a、-S(O)₂R^2a、C_3-8环烃基和C_3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个R^2c基团取代；

或者，与同一碳相连的两个R²基团组合形成氧代基(＝O)；

或者，两个R²基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，所述杂环烷基环任选地被1至3个R^2d基团取代；

R^2a和R^2b各自独立地选自：氢和C_1-6烷基；

各R^2c独立地选自：氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-CN和-NR^2aR^2b；

各R^2d各自独立地选自：氢、烷基和C_1-6烷基，或者，与同一个环原子相连的两个R^2d基团组合形成(＝O)；

R³选自：苯基和吡啶基，各自任选地被1至4个R^3a基团取代；

各R^3a独立地选自：氢、卤素和C_1-6卤代烷基；且

下标n是0至3的整数。

具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的GRA示例包括2013年11月25日提交的名为“八氢稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂”，律师卷号为85178-887884(007800US)的美国临时专利申请61/908,333中所描述的那些。某些情形中，具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的GRA具有如下结构，或其盐及异构体：

其中

R¹是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自R^1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；

各R^1a独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C_3-8环烃基；

环J选自：芳基环和杂芳基环，各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子的，所述杂原子各自独立地选自下组：N、O和S；

各R²独立地选自：氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR^2aR^2b、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-C(O)NR^2aR^2b、-SR^2a、-S(O)R^2a、-S(O)₂R^2a、C_3-8环烃基和具有1至3个杂原子的C_3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立的选自：N、O和S；

或者，相邻环原子上的两个R²基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，所述杂环烷基环任选地被1至3个R^2c基团取代；

R^2a、R^2b和R^2c各自独立地选自：氢和C_1-6烷基；

各R^3a独立地是卤素；且

下标n是0至3的整数。

C.糖皮质激素

本发明所述方法主要包括给予糖皮质激素、合成的糖皮质激素或其功能性衍生物。糖皮质激素包括能够结合并激活糖皮质激素受体的任何化合物。在一些实施方式中，合成的糖皮质激素是氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、糖皮质激素类似物、合成的糖皮质激素类似物、它们的衍生物，或其任意组合。

可用于本发明的合成的糖皮质激素的非限制性示例包括：二丙酸倍氯米松、倍他米松、醋酸倍他米松、苯甲酸倍他米松、倍他米松磷酸酯二钠、醋酸可的松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟轻松丙酮(fluoncinolone acetonide)、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、地夫可特、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、丁乙酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、曲安耐德(triamcinolone acetonide)、曲安西龙双醋酸酯和曲安西龙六丙酮(triamcinolonehexaacetonide)，包括它们药学上可接受的酯，盐及复合物。

在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物的和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的糖皮质激素受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的糖皮质激素和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

D.糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素的药物组合物

本发明所述的GRA和/或GC组合物可以制备成口服、肠胃外和局部剂型等各种剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、粉末、糖衣剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、糊剂、悬液等其适于患者摄取的形式。本发明所述的GRA和/或GC组合物也可通过注射给药，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内。本文所述的GRA和/或GC组合物还可通过吸入给药，例如鼻内吸入。此外，本发明所述的GRA和/或GC组合物可经皮给药。本发明的GRA和/或GC组合物还可通过眼内、阴道内和直肠内途径给予，包括栓剂、吹入、粉末剂和气溶胶制剂(类固醇吸入剂的例子参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。

因此，本发明提供含有药学上可接受的运载体或赋形剂和本发明的GRA化合物的GRA药物组合物。本发明提供含有药学上可接受的运载体或赋形剂和本发明的GC化合物的GC药物组合物。

对于从本发明所述的GRA或GC化合物制备药物组合物，药学上可接受的运载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是还能用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。关于制剂和给药技术的细节在科学和专利文献中有广泛地描述，参见例如最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Maack Publishing Co)(“雷明顿”)。

在粉末剂中，所述载体是精细粉碎化的固体，其与精细粉碎化的活性组分混合。在片剂中，所述活性组分与具有所需粘合性质的载体以合适比例混合并压制为所需的形状和大小。所述粉末剂和片剂优选含有5％或10％至70％的本发明的化合物。

合适的固体赋形剂包括但不限于，碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于，乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、水稻、土豆或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；蛋白质，包括但不限于，明胶和胶原。必要时，可添加崩解或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸，或其盐，例如海藻酸钠。

糖衣剂芯体具有合适的包衣剂，如浓缩糖溶液，其中还可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣剂包衣中可加有染料或颜料，用于产品标示或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可采用如下形式口服，例如明胶制成的推入式(push-fit)胶囊以及明胶和包衣剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及可选的稳定剂混合的本发明的化合物。软胶囊中，本发明化合物可溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇，含有或不含稳定剂。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并使本发明的化合物均匀分散在其中，例如通过搅拌。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。

液体形式制剂包括溶液、混悬系和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可用溶液配制，例如聚乙二醇水性溶液。

适于口服使用的水性溶液可通过将本发明中的一种或多种化合物溶解于水中并按需加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性悬液可通过将细碎活性组分分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如，天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所成偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。制剂可经渗透压调节。

还包括用于临用前转变为口服液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬液和乳液。除活性组分外，制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

可通过将本发明的化合物悬浮在如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油或如液体石蜡的矿物油或其混合物中来配制油性悬浮剂。所述油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些制剂。作为可注射油性载体的例子，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或者它们的混合物。合适的乳化剂包括：天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶、天然磷脂，例如大豆卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂，如在糖浆剂和酏剂的制剂中。这类制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。

本发明的GRA和/或GC组合物还可以微球的形式递送，用于在体内缓释。例如，可将微球配制成用于含药微球皮内注射给药，从而在皮下缓慢释放药物(参见Rao,J.Biomater.Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao,Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服给药的微球(例如参见Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径均提供几周或几个月的持续递送。

在另一个实施方式中，本发明的GRA和/或GC组合物可以制备成适用于胃肠道外给药，如静脉内(IV)给药或向体腔或器官腔体给药。用于给药的制剂通常包含本发明所述组合物溶解在药学上可接受的运载体中所成的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水和林格氏溶液即等渗氯化钠。此外，常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中也同样可使用脂肪酸如油酸。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些GRA和/或GC制剂可以通过常规公知的灭菌技术灭菌。制剂可含有模拟生理条件如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂所需的药学上可接受的辅助物质，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明组合物的浓度可在较大范围内调整，主要根据所选择的特定给药模式和患者的需要，基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于静脉注射给药，GRA和/或GC制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。可利用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，按照已知方法配制混悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇的溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。

在另一个实施方式中，本发明组合物的制剂可用与细胞膜融合或内吞的脂质体递送，即利用连接至脂质或直接连接至寡核苷酸的配体，该配体结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞作用。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带有对靶细胞特异性的配体时，或者以其他方式偏性定向到特定器官的情况下，可以在体内将GR调节剂的递送聚焦于靶细胞。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。

基于脂质的药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳液、脂质分散体、自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。具体而言，SEDDS和SMEDDS是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，其可自发分散在水性介质中并形成细乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可用于本发明制剂的脂质包括各种天然或合成的脂质，包括但不限于，芝麻籽油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、

和

所述GRA和/或GC组合物还可包含其它相容的治疗剂。本文所述的化合物可彼此联用、与已知可用于拮抗糖皮质激素受体的其它活性剂联用，或与单独可能无效但可有助于活性剂功效的辅助剂结合使用。

E.给药方法

本发明的GRA和/或GC化合物和组合物可以任意合适的方式递送，包括口服的、胃肠道外的(例如，静脉注射或肌内注射)和局部方法。局部途径的经皮给药方法，可以采用涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、粉末剂和气溶胶的形式给药。相应地，本文所述GC化合物可以口服剂型或注射剂型给药。

所述药物制剂优选是单位剂型形式。这种形式中，将制剂细分成含有适量本发明化合物和组合物的单位剂量。所述单位剂型可以是套装制剂，套装包含分散的定量制剂，如小瓶或安瓿瓶中的分装好的片剂、胶囊剂和粉末剂。另外，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或是适量的这些剂型的套装形式。

GRA可以通过口服给予。例如，GRA可以本文所述的丸剂、胶囊或液体制剂的形式给予。或者，GRA可以通过肠胃外投药的形式给予。例如，GRA可以通过静脉注射的形式给予(例如，通过注射或输注)。相似地，GC可以通过口服的形式给予，例如丸剂、胶囊或液体制剂的形式。或者，所述GC可以通过肠胃外投药的形式给予，例如，静脉注射的形式给予。用于本文所述化合物和其组合物或药物制剂的其它给药方式在如后文所述。

本发明的GRA和GC化合物和组合物可联合给药。联合给药包括本发明GRA化合物或组合物给药与本发明GC化合物或组合物给药相隔0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时以内联合给药还包括同时给予、大致同时给予(例如在彼此间隔约1、5、10、15、20或30分钟以内)或以任意顺序先后给予此外，本发明化合物和组合物可各自每天给药一次、或两次、三次或更多次，从而实现最优的日剂量水平。

在一些实施方式中，可通过共同配制实现联合给药，即制备包含本发明的化合物和组合物与各种其他试剂的单个药物组合物。或者，所述各种化合物可以各自分开配制。

在有需要的对象中，治疗继发性肾上腺功能不全可以通过同时或先后给予有效量的i)糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)；和ii)糖皮质激素(GC)，从而使得患者的晨间血浆皮质醇水平达至少12g/dL。GRA和GC可以以单一(即合并)剂型的形式给予，或以GRA剂次和GC剂次的形式给予。可以先给予GRA，然后在第二次给予GC。或者，可以先给予GC，然后在第二次给予GRA。

糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)可按以下剂量与糖皮质激素(例如糖皮质激素或其类似物)同时或先后给药：约0.1mg至约10,000mg、约1mg至约1000mg、约10mg至约750mg、约25mg至约500mg、约50mg至约250mg或约75mg至约150mg的GRA。某些情形中，GRA可按以下剂量与糖皮质激素(例如糖皮质激素或其类似物)同时或先后给药：约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的GRA。某些情形中，GRA可按以下剂量与糖皮质激素(例如糖皮质激素或其类似物)同时或先后给药：约0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100、125或150mg/kg的GRA。某些情形中，可给予一种或多种上述GRA剂量或上述某GRA剂量范围内的剂量，所述给予可以是约每天四次、每天三次、每天一次、半周、每周、双周或每月给予。其它某一些情形中，给予对象高剂量的GRA(例如500mg或更多)一段时间(例如一周内每天两次)，然后给予低剂量的GRA(例如100mg或更少)一段时间。或者，给予对象低剂量的GRA(例如150mg或更少)一段时间(例如一周或跟多周内每隔一天一次)，然后给予高剂量的GRA(例如600mg或更多)一段时间(例如，一天的)。例如，所述GRA的治疗疗程可以按照如下方案：a)两个月内每隔一天150mg，b)一个月内每隔一天300mg，c)一个月内每天300mg，d)三个月内每天600mg，e)两个月内每隔一天300mg。

糖皮质激素(例如糖皮质激素或GC)可按以下剂量与GRA同时或先后给药：约0.1mg至约10,000mg、约1mg至约1000mg、约10mg至约750mg、或约25mg至约500mg、约50mg至约250mg或约75mg至约150mg的糖皮质激素。某些情形中，所述糖皮质激素可按以下剂量与GRA同时或先后给药：约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的糖皮质激素。某些情形中，糖皮质激素可按以下剂量与GRA同时或先后给药：约0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100、125或150mg/kg的糖皮质激素。某些情形中，可给予一种或多种上述剂量或上述某剂量范围内某剂量的糖皮质激素，所述给予可以是约每天四次、每天三次、每天一次、半周、每周、双周或每月。单位剂量的有效量可以是每单位剂量0.25mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、10mg、20mg和30mg。

某些情形中，给予对象高剂量的糖皮质激素(例如30mg或更多)一段时间(例如一周内每天两次)，然后给予低剂量的糖皮质激素(例如10mg或更少)一段时间。在其它某些情形中，给予对象低剂量的糖皮质激素(例如10mg或更多)一段时间(例如一周内每天两次)，然后给予高剂量的GRA(例如30mg或更多)一段时间。例如，氢化可的松的治疗疗程可以按照如下方案：a)五个月内每天15mg，和b)一个月内每天10mg。

剂量方案和对该应用而言有效的量，即“给药量方案”取决于多种因素，包括疾病严重程度、疾病病因、患者身体状况、年龄等。在计算用于患者的剂量方案时，还应考虑给药模式。剂量方案还考虑了本领域众所周知的药代动力学参数，即GRA和/或GC的吸收率、生物利用度、代谢、清除率等(参加，例如，Hidalgo-Aragones(1996)J.类固醇生物化学(SteroidBiochem).Mol.Biol.58:611-617；Groning(1996)Pharmazie 51:337-341；Fotherby(1996)Contraception 54:59-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84:1144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50:610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108；最新的雷明顿，同上)。

F.测定治疗效果的方法

前文所述或本领域所知的任何一种或多种检测方法均可用于评价治疗效果。在一些实施方式中，通过给予提高个体晨间皮质醇水平(例如提高基础皮质醇水平到至少12μg/dL)有效量的GRA和GC来治疗患有继发性肾上腺功能不全的个体，可监测所述治疗过程以测定效果。例如，治疗效果可以通过检测血浆、血清、尿液或唾液基础皮质醇(例如基础总皮质醇或基础游离皮质醇)来表示。在一些实施方式中，治疗有效量的GC和治疗有效量的GRA的联合给药影响患者的基础血浆皮质醇水平，使其达到12μg/dL或更高，或是另一生物样本内的可比水平。在其它实施方式中，治疗有效量的GC和治疗有效量的GRA的联合给药改变患者的基础血浆皮质醇水平，使该水平达到12μg/dL或更高，或是另一生物样本内的可比水平。

如上所述，个体的皮质醇水平受到ACTH的调控，所述ACTH是响应来自下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)在垂体中合成的。皮质醇大多与糖皮质激素结合球蛋白和清蛋白结合在一起。游离的循环内非结合皮质醇是生理活性形式，占总皮质醇的比例小于5％。不拘于任何特定疗法，糖皮质激素和糖皮质激素受体拮抗剂的联合给药能够刺激个体在晨间分泌皮质醇。

皮质醇水平可以通过试验在血清、血浆、唾液、粪便或尿液中测量，所述试验包括但不限于，免疫试验、竞争性免疫试验、质谱法，例如，液相色谱-串联质谱法(LC/MS-MS)或串联质谱法(MS-MS)。在一些实施方式中，血清、血浆、唾液、尿液或粪便中的总皮质醇或游离皮质醇水平通过免疫试验来测定，所述免疫试验例如但不限于：ADVIA

皮质醇试验(西门子医疗全球(SiemensHealthcare Global))、ARCHITECT i2000SR皮质醇(Abbott)、

2000皮质醇测试(西门子医疗全球(Siemens Healthcare Global；#L2KCO2))、

ECi皮质醇测试(Ortho医疗诊断(Ortho Clinical Diagnostics；#107 4053))和

皮质醇免疫测定法((罗氏分子诊断；#11875116160))。本领域普通技术人员知道，任何可用于检测取至对象例如人类对象的生物样本中的皮质醇水平的方法均可采用。

G.试剂盒

本发明提供了试剂盒。所述试剂盒包括每日剂量的GRA和GC，某些情形中，还包括生物样本采集装置。在一些实施方式中，试剂盒还包括实施本文方法所需要的各种其它组件，例如容器、给药说明书和样本采集说明书。

某些情形中，通过任何已知的血浆采集装置采集患者的血浆。可用于本发明的血浆采集装置包括但不限于，真空管。血浆采集装置可任选地包括装置内的添加物，如抗凝血剂(EDAT、柠檬酸钠、肝素、草酸盐)，具有介于血细胞与血浆之间中间密度的凝胶，促凝血颗粒，可将血细胞与血清、凝血酶和氟化物分离的凝胶。

III.实施例

实施例1：糖皮质激素和糖皮质激素受体拮抗剂治疗继发性肾上腺功能不全女性患者的病例报告

患者是一位39岁的女性，在其20岁时患上抑郁症并因此接受各种精神药物治疗。28岁时，她出现了持续加重的全身乏力、体重增加25磅、肌肉无力、易瘀青、高血压和足部应力性骨折。31岁时，因为其个人的骨折病史、严重骨质疏松家族史和其母亲的遗传确认低磷酸酯酶症，她接受了DEXA骨密度扫描的筛查。DEXA骨密度扫描显示腰椎和髋骨的T值分别为-3.4和-3.1。ALPL(碱性磷酸酶、肝/骨/肾)基因DNA测序未发现可测致病突变。对于骨质疏松症继发原因的进一步测试包括24小时尿游离皮质醇，其显著升高到499微克/天(范围10至80微克/天)。血浆ACTH水平无法检测到。肾上腺成像显示一个3厘米的右肾上腺肿块。33岁时，她进行了非复杂右腹腔镜肾上腺切除术，组织病理学检出一个3.7厘米的肾上腺皮质腺瘤。该患者经单侧切除后保留一个完整的肾上腺。

该患者术后接受了氢化可的松替代治疗，初始以40毫克/天的剂量分若干剂次给予，并且在接下来的几个月中逐渐减少至30毫克/天。在她接受肾上腺切除后一年，氢化可的松被进一步降至15毫克/天，这仍然是她的维持剂量。

在她接受肾上腺切除后的6年内，该患者感觉不良，有偶发性的恶心、头痛、头晕、情绪波动和全身虚弱。血清皮质醇和血浆ACTH水平的季度测量(氢化可的松停用18小时后)两指标一直都显示无法测知。在这6年的时间里，她怀孕过一次，是在肾上腺切除后3年，最终足月分娩了一个健康男孩。她因近晕厥、不适、恶心和呕吐(但是没有低血糖和低血压)又有过两次住院经历(相隔4年)。两次发作都接受了48小时静脉输注应激剂量糖皮质激素和生理盐水治疗，症状随之改善，后续降低糖皮质激素的剂量为15毫克/天氢化可的松替代剂量。

因HPA轴在肾上腺切除后6年仍然无法恢复(尽管有生理类固醇给药)遂进行鞍区的核磁共振成像来排除下丘脑、动脉圆锥和垂体的结构异常。这次MRI无特别发现。在那时，经风险和利益的平衡讨论后，开始隔天给予150毫克的米非司酮，并且继续15毫克/天的氢化可的松。在随后的5个月，米非司酮的剂量逐渐增加至隔天300毫克，然后每天300毫克，最终维持在每天600毫克。在此期间，观察到HPA轴的快速修复(起初是在开始米非司酮4个月后ACTH升高进入了超-正常范围，伴随着皮质醇水平的随后升高)。降低氢化可的松的剂量，最终在开始给予米非司酮8个月后停止。该患者对于米非司酮的耐受非常好，唯一的副作用是月经不调和瘙痒(她有寻麻疹先前病史)。瘙痒是可以忍受的程度，用非处方抗组胺药能够控制。患者在米非司酮治疗过程中的从未显示出肾上腺功能不全的体征或症状。她在米非司酮中断后三周恢复月经。表1总结了开始米非司酮后HPA轴的恢复

表1.给药方案和疗效：

“Mife”表示米非司酮。“HC”表示氢化可的松。“TIW”表示每周三次

本例表明，继发性肾上腺功能不全患者通过氢化可的松和米非司酮联合给药被成功治愈。患者的HPA轴恢复。药物治疗提高了患者的ACTH和皮质醇水平。治疗完成后，ACTH和皮质醇维持在正常水平。

本文中所用术语和表述用作描述而非限制性的术语，这些术语和表述的使用并不排除所示和所述特征或其部分的任何等同特征或其部分，应认识到本发明要求的范围之内能有各种变换形式。此外，本发明任何实施方式中任何一项或多项特征可与本发明任何其他实施方式中任何一项或多项其他特征组合，这都属于本发明范围之内。本文引用的所有发表物、专利和专利申请通过引用全文纳入本文以用于所有目的。

Claims (3)

1.氢化可的松和米非司酮在制备用于治疗疑患继发性肾上腺功能不全患者药物中的应用，以提高所述患者的晨间血浆皮质醇水平到至少12μg/dL或标准对照水平，其中所述患者疑患因外源性库欣综合症所致继发性肾上腺功能不全。

2.如权利要求1所述的应用，所述药物包含150毫克的米非司酮。

3.如权利要求1或2所述的应用，所述药物包含15毫克的氢化可的松。