KR20170131665A - 부신기능부전을 치료하기 위한 글루코코르티코이드와 조합된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도 - Google Patents

부신기능부전을 치료하기 위한 글루코코르티코이드와 조합된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 환자에 병용-투여함으로써 속발성 부신기능부전을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 방법은 환자가 별도의 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제로의 치료를 필요로 하지 않는다는 조건을 포함한다. 치료 방법은 환자의 아침 또는 기저 코르티솔 수준을 적어도 약 12 μg/dL 또는 표준 대조군 수준으로 증가시키고, 결국 HPA 축의 회복을 현저하게 촉진시킬 수 있다. 본원에 제공된 방법은 속발성 부신기능부전과 관련된 생명 위협 합병증 및 건강 결과를 개선할 수 있다

Description

부신기능부전을 치료하기 위한 글루코코르티코이드와 조합된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015 년 3월 30일 출원된 미국 가출원 번호 62/140,317에 대한 우선권을 주장하며, 이러한 기재내용은 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.
발명의 배경
부신기능부전은 부신이 적당량의 스테로이드 호르몬 예컨대, 코르티솔을 생산하지 않을 때 발생하는 내분비 질환이다. 원발성 부신기능부전은 부신이 파괴되거나 없는 경우 발생한다. 속발성 부신기능부전은 부신이 손상되지 않을 때 발생하나, 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 부재 또는 낮은 수준으로 인해 코르티솔을 생성하도록 자극되지 않는다.
ACTH는 뇌하수체 전엽에 의해 정상적으로 생산되고 분비되는 폴리펩티드-기반 호르몬이다. ACTH는 부신 피질의 특수 세포에 의해 코르티솔 및 기타 글루코코르티코이드(GC)의 분비를 자극한다. 건강한 포유동물에서, ACTH 분비는 엄격하게 조절된다. ACTH 분비는 시상하부에 의해 분비되는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)에 의해 파지티브하게 조절된다. ACTH 분비는 코르티솔 및 다른 글루코코르티코이드에 의해 네거티브하게 조절된다. 엄격하게 조절된 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축에 대한 붕괴는 낮은 수준의 ACTH 및 결국 속발성 부신기능부전을 초래할 수 있다.
낮은 ACTH 분비는 일반적으로 글루코코르티코이드 약물에 장기간 노출되거나 ACTH의 총 부재 또는 ACTH 생성/분비의 억제를 초래하는 병태로부터 발생한다. 이러한 병태는 뇌하수체 종양, 두개인두종, 뇌하수체에 대한 방사선 치료, 뇌하수체의 낭종, 일부 염증 질환, 및 ACTH-분비 및 코르티솔-분비 종양의 수술 제거를 포함한다. 뇌하수체 ACTH-분비 종양(쿠싱병) 환자 및 비-뇌하수체 ACTH- 및 코르티솔-분비 종양 (쿠싱 증후군) 환자는 종양 절제술로 치료될 수 있다. 종양 제거에 이어서 언제나 속발성 부신기능부전이 뒤따르며 글루코코르티코이드 대체 요법의 요구가 뒤따른다.
속발성 부신기능부전의 가장 흔한 원인은 많은 질병과 장애를 치료하는데 사용되는 글루코코르티코이드(GC) 대체 요법의 장기간 사용이다. 예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 건선, 전신 혈관염, 근염, 천식, 알레르기 비염, 기타 알레르기, 피부 질환, 염증 질환, 등을 치료하는데 권고되고 있다. 합성 글루코코르티코이드는 스테로이드 호르몬으로서 코르티솔의 기능을 모방하여 따라서, 내인성 코르티솔 수준을 감소시킨다. 뇌하수체는 글루코코르티코이드를 코르티솔로서 인식하므로 따라서, 낮은 수준의 ACTH를 생성한다. ACTH 억제는 결국 내인성 코르티솔 생성/분비를 감소시킨다. 글루코코르티코이드가 제거되고 HPA 축이 적절한 수준의 ACTH를 생성하지 못하면 속발성 부신기능부전이 발생할 수 있다. 부신기능부전은 결과적으로 뇌하수체-부신 기능을 손상시키는 만성 글루코코르티코이드 과잉에 의한 시상하부 CRH 생성 세포의 억제로부터 기인한다. 또한, 글루코코르티코이드는 저장된 ACTH의 분비를 억제하고 펩티드 ACTH를 인코딩하는 POMC 유전자의 전사를 억제한다. 외인성 쿠싱 증후군에서, 글루코코르티코이드 노출의 길이와 용량은 부신 기능 회복의 독립적인 예측 인자이다.
속발성 부신기능부전은 HPA 축이 회복되어 ACTH 및 코르티솔을 정상 수준으로 복구시킬 때까지 현재 코르티솔을 대체하기 위해 글루코코르티코이드 약물로 처리된다. HPA 회복을 위한 시간제한 단계는 시상하부의 CRH 생성 뉴런인 것으로 보인다. 불행하게도, 글루코코르티코이드 대체 요법은 고용량이 사용되거나 GC 투여 시점이 부적절한 경우 (예를 들어, 8 또는 12시간 마다 투여될 때) HPA 축의 회복을 지연시킬 수 있다. 속발성 부신기능부전 환자의 주요 위험은 GC 요법에 대한 불량한 반응이다. 따라서, 속발성 부신기능부전 환자에서 HPA 축의 회복을 촉진하는데 새롭고 효과적인 약물 요법이 필요하다.
발명의 개략적 개요
한 양태에서, 본 발명은 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 환자는 속발성 부신기능부전을 갖는다. 본 방법은 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드(GC) 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA)를 이를 필요로하는 환자에게 병용-투여하여 환자의 아침 혈장 코르티솔 수준을 적어도 약 12μg/dL 또는 표준 대조군 수준으로 증가시키는 것을 포함한다. 어떤 경우에는 환자의 아침 혈장 코르티솔 농도가 약 12 μg/dL, 약 13 μg/dL, 약 14 μg/dL, 약 15 μg/dL, 약 16 μg/dL, 약 17 μg/dL 18 μg/dL¸ 약 19 μg/dL¸ 약 20 μg/dL¸ 약 21 μg/dL¸ 약 22 μg/dL¸ 약 23 μg/dL¸ 약 24 μg/dL¸ 약 25 μg/dL 또는 그 초과로 증가되었다. 일부 구체예에서, 속발성 기능부전을 앓고 있는 환자가 12 μg/dL 미만, 예를 들어, 약 5 μg/dL 내지 약 11.9 μg/dL의 코르티솔 수준을 갖는다면, ACTH 투여 후 GC 및 GRA의 투여는 환자의 코르티솔 수준을 약 18 μg/dL 또는 그 초과, 예를 들어, 18 μg/dL¸ 약 19 μg/dL¸ 약 20 μg/dL¸ 약 21 μg/dL¸ 약 22 μg/dL¸ 약 23 μg/dL¸ 약 24 μg/dL¸ 약 25 μg/dL 또는 그 초과로 증가시킬 수 있다 (Cosyntropin 자극 시험). 일부 구체예에서, 대상체는 별도의 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제와의 조합 치료를 필요로 하지 않는다.
일부 구체예에서, 환자는 외인성 쿠싱 증후군으로 인해 (예를 들어, 글루코코르티코이드의 장기간 사용으로 인해) 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심된다. 다른 구체예에서, 환자는 내인성 쿠싱 증후군 수술 후 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심된다. 어떤 경우에는, 환자는 뇌하수체 ACTH 분비 종양의 성공적인 수술 후 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심된다. 기타의 경우, 환자는 부신외 코르티솔 분비 종양(예를 들어, 난소 암)에 대한 성공적인 수술 후 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심된다. 어떤 경우에는, 환자는 자율적 코르티솔 분비와 관련된 편측성 과다형성 부신의 성공적 수술 후 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심된다. 예를 들어, 환자는 이소성 ACTH 분비 비 뇌하수체 종양에 대한 성공적인 수술 후 속발성 부신기능부전을 가질 수 있다. 또 다른 경우에, 환자는 편측성 부신피질 코르티솔 분비 종양에 대한 성공적인 수술 후 속발성 부신기능부전을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 환자는 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제 치료제(예를 들어, GC 또는 GC와 조합된 GRA)를 투여받지 않았다. 어떤 경우에는, 환자는 녹내장, 염증 질환, 류마티스 관절염, 천식 및 비염, 만성 폐 질환, 알레르기, 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 병태를 치료하기 위해 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제 치료제(예를 들어, GC 또는 GC와 조합된 GRA)를 투여받지 않았다. 어떤 경우에는, 환자는 글루코코르티코이드 치료제의 부작용을 감소시키기 위해 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제 치료제(예를 들어, GC 또는 GC와 조합된 GRA)를 투여받지 않았다. 예를 들어, 부작용은 체중 증가, 녹내장, 체액 저류, 혈압 상승, 기분 변화, 백내장, 고혈당, 당뇨병, 감염, 뼈에서 칼슘의 손실, 골다공증, 생리 불순, 지방 재분포, 성장 지연, 쿠싱양 외관, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
일부 경우, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 억제제이다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 스테로이드 백본의 11-β 위치에서 적어도 하나의 페닐-함유 모이어티를 갖는 스테로이드 백본을 포함한다. 일부 경우, 스테로이드 백본의 11-β 위치에서 페닐-함유 모이어티는 디메틸아미노페닐 모이어티이다. 일부 경우, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미페프리스톤이다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-하이드록시-4,9 에스트라디엔-3-온 및 (17α)-17-하이드록시-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-하이드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온이다.
일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 비-스테로이드 백본을 갖는다. 일부 경우, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 백본은 사이클로헥실 피리미딘이다. 일부 경우, 사이클로헥실 피리미딘은 하기 화학식, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서, 점선은 존재하지 않거나 결합이고; X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 R1a는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 OR1b, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, OR1b, NR1bR1c, C(O)R1b, C(O)OR1b, OC(O)R1b, C(O)NR1bR1c, NR1bC(O)R1c, SO2R1b, SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R1b 및 R1c는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OR1b, C1-6 알킬 NR1bR1c 및 C1-6 알킬렌 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Ar은 1-4개의 R4 기로 선택적으로 치환되는 아릴이고; 각 R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; L1은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고; 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 백본은 융합된 아자데칼린이다. 일부 경우에, 융합된 아자데칼린은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 염 및 이성질체이다:
Figure pct00002
상기 식에서, L1 및 L2는 결합 및 비치환된 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고; R1은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, -OR1A, NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D 및 -C(O)OR1A로부터 선택된 구성원이고, R1A는 수소, 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이며, R1C 및 R1D는 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, R1C 및 R1D는 선택적으로 결합되어 이들이 부착되는 질소와 함께 비치환된 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 추가의 고리 질소를 포함하며; R2는 하기 화학식을 가지며:
Figure pct00003
(상기 식에서, R2G는 수소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, -CN 및 -CF3로부터 선택되는 구성원이고; J는 페닐이고; t는 0 내지 5의 정수이고; X는 -S(O2)-임); R5는 1-5개의 R5A 기로 선택적으로 치환되는 페닐이고, 여기에서 R5A는 수소, 할로겐, -OR5A1, S(O2)NR5A2R5A3, -CN 및 비치환된 알킬로부터 선택되는 구성원이고, R5A1은 수소 및 비치환된 알킬로부터 선택되는 구성원이며, R5A2 및 R5A3은 수소 및 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.
일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 백본은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 또는 옥타하이드로 융합된 아자데칼린이다. 일부의 경우, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1은 R1a 로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개 기로 선택적으로 치환되는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리이며; 각 R1a는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, CN, N-옥사이드, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 가지며; 각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 기는 1-4개의 R2c 기로 선택적으로 치환되며; 대안적으로, 동일한 탄소에 연결된 2개의 R2 기가 조합되어 옥소 기 (=O)를 형성하며; 대안적으로, 2개의 R2 기가 조합되어 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 선택적으로 치환되며; R2a 및 R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 각각의 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, CN, 및 NR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 R2d는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R2d 기는 조합되어 (=O)을 형성하며; R3은 1-4개의 R3a 기로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 R3a는 수소, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
일부 경우에, 옥타하이드로 융합된 아자데칼린은 하기 화학식, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1은 R1a 로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환되는, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리이며; 각 R1a는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 고리 J는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 R2 기가 조합되어 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2C 기로 선택적으로 치환되며; R2a, R2b 및 R2C는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이며; 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
일부 구체예에서, 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손, 프레드니손, 덱사메타손, 글루코코르티코이드 유사체, 합성 글루코코르티코이드 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 환자에게 외인성 글루코코르티코이드가 장기간 투여되었다. 일부 경우에, 장기간은 적어도 3주, 예를 들어, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1.5년, 2년, 3년 또는 그 초과이다. 일부 경우, 외인성 글루코코르티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 덱사메타손 또는 이들의 조합물이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
I. 도입
본 발명은 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA) 및 글루코코르티코이드(GC)를 투여함으로써 속발성 부신기능부전의 치료가 필요한 대상체에서 속발성 부신기능부전을 치료하기 위한 신규한 치료 방법을 제공한다. 이러한 조합 치료제의 투여는 대상체의 아침 혈장 내 코르티솔 수준이 적어도 약 12μg/dL 또는 표준 대조군 수준이 되도록 코르티솔의 생성 및/또는 분비를 촉진시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 환자가 녹내장, 염증 질환, 류마티스 관절염, 천식 및 비염, 만성 폐색성 폐 질환, 알레르기 및 자가면역 질환의 치료를 위해 별도의 GC 및 GRA를 투여할 필요가 없다는 단서를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 또한 환자가 체중 증가, 녹내장, 체액 저류, 혈압 상승, 기분 변화, 백내장, 고혈당, 당뇨병, 감염, 뼈로부터의 칼슘 손실, 골다공증, 생리 불순, 지방 재분포, 성장 지연 및 쿠싱양 외관과 같은 GC 단일치료 부작용의 감소를 위해 별도의 GC 및 GRA의 조합 치료를 필요로 하지 않는다는 단서를 포함한다.
II. 정의
본원에 사용된 바와 같은, 하기 용어는 다르게 명시되지 않는 경우 이들에게 주어진 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 분야에서 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "속발성 부신기능부전"은 부신이 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 결핍으로 인해 적당량의 코르티솔을 생성하지 못하는 병태를 나타낸다. 원발성 부신기능부전 환자와 달리, 속발성 부신기능부전 환자는 실질적으로 정상 수준의 알도스테론을 생성하며 적어도 하나의 손상되지 않은 부신을 갖는다. 속발성 부신기능부전은 장기간 글루코코르티코이드-대체 요법을 처리받은 환자에서 일반적이다.
용어 "쿠싱 증후군"은 내인성 또는 외인성 글루코코르티코이드에 장기간 노출되어 발생하는 질병을 나타낸다. 쿠싱 증후군의 증상으로는 비제한적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: 체중 증가, 고혈압, 단기 기억력 부족, 집중력 부족, 과민성, 과도한 모발 성장, 손상된 면역 기능, 붉어지는 피부색, 목 부위의 여분의 지방, 달덩이 얼굴(moon face), 피로, 적색 스트레치 마크, 생리 불순, 또는 이들의 조합. 쿠싱 증후군의 증상은 추가로 또는 대안적으로 다음 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 불면증, 재발성 감염, 얇은 피부, 쉽게 멍듬, 약한 뼈, 여드름, 대머리, 우울증, 고관절 또는 어깨 약화, 사지 부기, 당뇨병, 백혈구 수치 증가, 저칼륨 혈증 대사성 알칼리증, 또는 이들의 조합.
용어 "내인성 쿠싱 증후군"은 예를 들어, 뇌하수체 ACTH-분비 종양(쿠싱 병), 비-뇌하수체 ACTH-분비 종양, 또는 코르티솔-분비 종양(부신 또는 부신외)에 의한 코르티솔의 내인성 과다생성에 의해 야기되는 일종의 쿠싱 증후군을 나타낸다. ACTH-분비 종양은 뇌하수체 선종, 뇌하수체 선암종, 카린시노이드 종양 및 신경 내분비 종양일 수 있다. 코르티솔-분비 종양은 비제한적으로, 코르티솔 생성 부신 선암종, 부신피질 암종, 원발성 색소 침착 미세결절 부신 질환(PPNAD), ACTH 독립적 거대결절 부신 과다형성 (AIMAH), 및 부신외 코르티솔 분비 종양, 예를 들어, 난소 암종을 포함한다.
용어 "외인성 쿠싱 증후군"은 합성 글루코코르티코이드 예컨대, 프레드니손, 하이드로코르티손, 덱사메타손 및 기타 등등의 반복된 또는 연장된 투여에 의해 초래된 일종이 쿠싱 증후군을 지칭한다. 장기간 스테로이드 대체 요법으로 처리되고, 쿠싱 증후군 증상 또는 징후를 나타내고, 혈청 코르티솔 수준이 낮은 대상체는 외인성 쿠싱 증후군을 가질 수 있다. 낮은 혈청 코르티솔 수준에 대한 표준 기준 범위는 아침에 약 4 μg/dL 미만이다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 병상 또는 병태의 치료 또는 개선에 있어서 어떠한 성공의 표시로서, 임의의 객과적 또는 주관적 변수 예컨대, 경감; 차도; 증상을 약화시키거나 병상 또는 병태를 환자가 더욱 견딜 수 있게 함; 퇴행 또는 쇠퇴 속도 감속; 퇴행의 최종점을 덜 쇠약하게 함; 또는 환자의 육체적 또는 정신적 웰빙 개선을 포함한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사 결과; 조직병리학적 검사(예를 들어, 생검 조직의 분석); 소변, 타액, 하추체정맥동 샘플, 혈청, 혈장 또는 혈액의 (예를 들어, 코르티솔 또는 부신피질자극 호르몬 수준을 검출하기 위한) 실험실 분석; 또는 이미징(예를 들어, 검출가능하게 표지된 옥트레오타이드의 이미징)을 포함하는 객관적 또는 주관적 변수를 기반으로 할 수 있다. 효과적인 치료는 대상체 몸체에서 코르티솔 및/또는 부신피질 자극 호르몬의 증가를 나타낼 수 있다.
"환자" 또는 "필요로 하는 대상체"는 속발성 부신기능부전을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 사람을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동시 투여 또는 순차 투여" 또는 "병용 투여"는 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, GRA 화합물 및 글루코코르티코이드 (GC)가 동시에 속발성 부신기능부전을 치료하기에 유효한 양으로 체내에 존재하도록 상기 두 화합물을 투여하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량", "유효한 양" 또는 "치료학적 유효량"은 치료할 질환의 적어도 하나의 증상을 치료, 제거 또는 경감시키는데 유효한 하나 이상의 약리학적 제제의 양 또는 양들을 나타낸다. 일부 경우, "유효량", "유효한 양" 또는 "치료학적 유효량"은 검출가능한 치료학적 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 기능성 제제 또는 약학적 조성물의 양을 나타낼 수 있다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 일부 경우, 유효한 양 또는 기타 등등은 ACTH 수준 또는 코르티솔(예를 들어, 혈장 코르티솔, 혈청 코르티솔, 타액 코르티솔, 또는 소변 유리 코르티솔) 수준을 증가시키는데 유효한 양을 나타낸다. 일부 경우, 유효한 양 또는 기타 등등은 ACTH 수준 또는 코르티솔 수준, 또는 이들의 조합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 75%, 90%, 99% 또는 그 초과만큼 증가시키는데 유효한 양을 나타낸다.
용어 "아침 혈장 코르티솔 수준"은 아침 예를 들어, 약 오전 7시 내지 약 오전 9시에서 혈장 내 코르티솔의 수준, 양 또는 농도를 나타낸다. 환자의 아침 혈장 코르티솔 수준을 측정하기 위해, 샘플을 오전 7시부터 오전 9시 사이에 정상적인 24시간 주기 리듬(예를 들어, 야간 수면 주기)을 갖는 환자로부터 채취한다. 아침에 혈청 코르티솔의 정상 범위는 약 4μg/dL 내지 약 28 μg/dL이다. μg/dL 코르티솔을 nmol/L 코르티솔로 전환하기 위해, 코르티솔 환산 계수(27.59)를 곱한다.
혈장 코르티솔 수준의 문맥에서 용어 "표준 대조군 수준"은 건강한 개체, 속발성 부신기능부전을 갖지 않는 개체와 같은 대조군 개체에서 측정된 바와 같은 코르티솔의 수준, 양 또는 농도를 나타낸다. 일부 경우에는, 표준 대조군 수준은 개체의 대조군 군집 예를 들어, 건강하고 정상 개체의 군집으로부터 결정된 평균 표준 대조군 수준이다. 일부 구체예에서, 이들 개체는 적용가능한 경우, 본원의 방법을 사용하여 속발성 부신기능부전을 스크리닝 및/또는 모니터링하기 위한 목적의 적절한 변수 내에 있다. 선택적으로, 개체는 유사한 연령 또는 유사한 민족 배경을 갖는다. 선택된 개체의 상태는 비제한적으로, 개체의 일반적인 신체 검사 및 이들의 병력의 일반적인 검토를 포함하는 잘 확립되고 관례적으로 사용된 방법으로 확인될 수 있다.
문구 "글루코코르티코이드의 장기간 사용"은 질병 또는 장애의 치료를 위해 환자에 하나의 글루코코르티코이드 약물을 투여하는 것을 나타내며, 여기에서 환자에는 일정 기간, 예를 들어, 적어도 3주 또는 그 초과 동안 글루코코르티코이드 약물을 투여한다. 어떤 경우에는, 약물 치료를 중단하기 전에 환자에게 고용량의 글루코코르티코이드 약물을 투여하고 약물 점감(약물의 점진적인 감소(withdrawl) 또는 중단) 처리된다.
"약학적으로 허용되는 부형제" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 활성제의 투여 및 활성제의 흡수를 보조하는 물질을 지칭하며, 환자에게 현저한 독물학적 부작용을 일으키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 락테이트화된 링거액, 생리 수크로스, 생리 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 착색제, 및 기타 등등을 포함한다. 당업자는 그 밖의 약학적 부형제가 본 발명에 유용함을 인식할 것이다.
"글루코코르티코이드"("GC")는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 스테로이드 호르몬을 나타낸다. 글루코코르티코이드는 전형적으로 21개 탄소 원자, 고리 A에서 α,β-불포화된 케톤, 및 고리 D에 부착된 α-케톨 기를 가짐을 특징으로 한다. 이들은 C-11, C-17 및 C-19에서의 산소화 또는 하이드록실화의 정도가 다르다 (Rawn, “Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives,” in Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567). 용어 "글루코코르티코이드"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코스테로이드, 코르티코이드, 코르티코스테로이드, 또는 스테로이드로서 언급되는 당업계에 공지된 임의의 화합물을 포함한다.
"글루코코르티코이드 수용체"("GR")는 덱사메타손과 같은 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체에 특이적으로 결합하는 타입 II GR을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Turner & Muller, J Mol Endocrinol, 2005 35 283-292] 참조). GR은 또한, 코르티솔 수용체로서 언급된다. 이 용어는 GR, 재조합 GR 및 돌연변이된 GR의 아이소폼을 포함한다. 인간 GR 수용체 타입 II(Genbank: P04150)에 대한 억제 상수(Ki)는 0.0001nM 내지 1,000nM; 바람직하게는, 0.0005nM 내지 10nM, 및 가장 바람직하게는, 0.001nM 내지 1nM이다.
용어 "글루코코르티코이드 수용체 길항제" 또는 "GRA"는 합성 또는 천연인, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 효능제, 예컨대, 코르티솔, 또는 코르티솔 유사체의 GR로의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제(길항)하는 임의의 조성물 또는 화합물을 나타낸다. "특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 효능제로의 GR의 결합과 관련된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 임의의 조성물 또는 화합물을 나타낸다. "특정"에 있어서, 약물은 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 안드로겐 수용체(AR) 또는 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 다른 핵 수용체보다는 GR에 우선적으로 결합한다. 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 MR, AR 또는 PR, MR과 PR 모두, MR과 AR 모두, AR과 PR 모두, 또는 MR, AR과 PR에 대한 이의 친화도 보다 10x 초과 (1/10 Kd 값)인 친화도로 GR에 결합하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 MR, AR, 또는 PR, MR과 PR 모두, MR과 AR 모두, AR과 PR 모두, 또는 MR, AR과 PR에 대한 이의 친화도 보다 100x 초과 (1/100 Kd 값)인 친화도로 GR에 결합한다.
글루코코르티코이드 수용체와 관련하여 용어 "선택적 억제제"는 특정 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 글루코코르티코이드 수용체의 결합을 선택적으로 방해하는 화학적 화합물을 지칭한다.
용어 "스테로이드 백본"은 이를 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 문맥에서 코르티솔 즉, 내인성 스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 리간드의 기본 구조의 변형을 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 나타낸다. 스테로이드 백본의 기본 구조는 하기 화학식 I로 제공된다:
Figure pct00006
화학식 I: 스테로이드 백본
글루코코르티코이드 길항제를 제조하기 위한 코르티솔 스테로이드 백본의 구조 변형의 2가지의 가장 일반적으로 공지된 부류는 11-β 하이드록시 기의 변형 및 17-β 측쇄의 변형을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Lefebvre (1989) J. Steroid Biochem. 33 : 557-563] 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 비-스테로이드 백본을 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 문맥에서 문구 "비-스테로이드 백본"은 코르티솔에 대한 구조적 상동성을 갖지 않거나 코르티솔의 변형이 아닌 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 나타낸다. 이러한 화합물은 부분적으로 펩티드, 슈도펩티드 및 비-펩티드 분자 실체를 포함하는 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다.
비-스테로이드 GRA 화합물은 또한 사이클로헥실-피리미딘 백본, 융합된 아자데칼린 백본, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본, 또는 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 포함한다. 사이클로헥실-피리미딘 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미국 특허 8,685,973에 기재된 것들을 포함한다. 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미국 특허 번호 7,928,237; 및 8,461,172에 기재된 것들을 포함한다. 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미국 2014/0038926에 기재된 것들을 포함한다. 옥토하이드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제(Attorney Docket No. 85178-887884 (007800US))라는 명칭으로 2013년 11월 25일 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/908,333에 기재된 것들을 포함한다.
치환 기가 좌측에서 우측으로 이들의 기재된 통상적 화학식으로 특정되는 경우, 이들은 구조식을 우측에서 좌측으로 기재한 것에 따른 화학적으로 동일한 치환체도 동등하게 포괄하는데, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 등가이다.
"알킬"은 명시된 탄소 원자수를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 포화된 지방족 라디칼을 나타낸다. 알킬은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 알킬 기를 결합 지점에 연결시키는 산소 원자를 지닌 알킬 기: 알킬-O-를 나타낸다. 이러한 알킬 기에 대해, 알콕시 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 지닐 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"할로알킬"은 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 알킬 기에 대해, 할로알킬 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 지닐 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 등을 포함한다. 몇몇 경우에서, 용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 불소로 치환된 화합물 또는 라디칼을 정의하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메탄은 1,1,1-트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알콕시"는 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 알킬 기에 대해, 할로알콕시 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 지닐 수 있다. 알콕시 기는 1, 2, 3, 또는 그 초과의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어 불소로 치환되는 경우, 화합물은 퍼(per) 치환되며, 예를 들어, 퍼플루오르화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 명시된 원자수를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿지된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 나타낸다. 사이클로알킬은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화된 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 부분적으로 불포화되어 고리 중에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 부분적으로 불포화된 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 포화된 고리 시스템을 나타낸다. 또한, B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 추가의 헤테로원자가 유용할 수 있다. 또한, 헤테로원자는 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이, 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원자를 포함할 수 있다. 어떠한 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로사이클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산(테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란(테트라하이드로티오펜), 티안(테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속살리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어 인돌린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 구성원을 형성할 수 있다.
헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 어떠한 적합한 수의 고리 원자 및 어떠한 적합한 수의 고리를 지닌 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기는 어떠한 적합한 수의 고리 원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노사이클릭일 수 있거나, 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기를 형성할 수 있거나, 결합에 의해 연결되어 바이아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 그 밖의 아릴 기는 메틸렌 연결기를 지닌 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원을 가질 수 있으며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다. 그 밖의 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 일부 그 밖의 아릴 기는 6개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐이다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 1 내지 5개의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S인 5 내지 16개의 고리원을 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 나타낸다. B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 또한, 헤테로원자는 비제한적으로, N-옥사이드, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이, 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개와 같은 어떠한 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 헤테로아릴 기는, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리 시스템, 예컨대 페닐 고리로 융합되어 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진(퀴녹살린), 벤조피리미딘(퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 구성원을 형성할 수 있다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상의 어떠한 자리를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 3개의 고리 원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 그 밖의 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 그 밖의 추가의 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지닌 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 유일한 질소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 푸란 및 벤조푸란과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 유일한 산소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 다른 헤테로아릴 기는 티오펜 및 벤조티오펜과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 유일한 황 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 추가의 헤테로아릴 기는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 두 개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로원자"는 O, S 또는 N를 나타낸다.
"염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 염 또는 염기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기 산(염산, 브롬화수소산, 및 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 및 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
"이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별 가능한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "호변 이성질체(tautomer)"는 평형 상태로 존재하고 하나의 형태에서 다른 하나의 형태로 용이하게 변환되는 두 개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 따르고 본질적으로 불안정하지 않고/거나 주변 조건, 예를 들어 수성, 중성 또는 생리학적 조건하에서 불안정하지 않을 것으로 당업자에게 알려져 있는 화합물을 제공하도록 선택된다.
III. 구체예의 상세한 설명
본 발명은 속발성 부신기능부전의 치료가 필요한 대상체에서 속발성 부신기능부전을 치료하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 속발성 부신기능부전을 앓고 있는 대상체에 아침에 (즉, 오전 7시 내지 오전 9시 중 임의의 시간) 대상체의 혈장 코르티솔 수준이 적어도 12 μg/dL, 예를 들어, 12 μg/dL, 13 μg/dL, 14 μg/dL, 15 μg/dL, 16 μg/dL, 17 μg/dL, 18 μg/dL, 19 μg/dL, 20 μg/dL, 21 μg/dL, 22 μg/dL, 또는 그 초과 증가시키도록 치료학적 유효량의 GC 및 GRA을 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 경우, 대상체는 내인성 쿠싱 증후군 치료를 받았다. 다른 경우에, 대상체는 외인성 쿠싱 증후군을 갖는다. 또 다른 경우에, 대상체는 장기간 동안 외인성 글루코코르티코이드를 투여받았다.
A. 속발성 부신기능부전을 갖는 대상체
속발성 부신기능부전은 비정상적으로 기능하거나 손상된 뇌하수체 또는 시상하부로 인한 것일 수 있는 ACTH 결핍을 포함한다. ACTH 결핍은 불충분한 코르티솔 생산으로 이어진다. 원발성 부신기능부전과는 달리, 속발성 부신기능부전 환자의 부신은 손상되지 않으며 정상적인 양의 알도스테론을 생성한다. 속발성 부신기능부전의 증상은 현기증, 피로감, 근육 약화, 체중 감소, 식욕 저하 또는 감퇴, 메스꺼움, 구토, 설사, 우울증, 과민성, 근육, 관절, 복부 또는 허리 통증, 모발 손실, 두통 및 발한을 포함한다.
속발성 부신기능부전은 합성 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니손, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 코르티손) 요법과 같은 장기간 글루코코르티코이드 요법으로 처리된 환자에서 발생할 수 있다. 이러한 병태는 외인성 쿠싱 증후군으로 불린다. 글루코코르티코이드를 장시간(예를 들어, 적어도 3주 또는 그 초과) 투여받는 경우, 환자의 부신은 낮거나 검출불가능한 수준의 코르티솔을 생성할 수 있다. 외인성 쿠싱 증후군 환자는 낮은 ACTH 수준, 낮은 코르티솔 수준, 및 저용량 ACTH 자극 테스트에 대한 무반응을 가질 수 있다. 외인성 쿠싱 증후군의 치료는 손상된 부신의 효과를 역전시키기 위해 글루코코르티코이드를 서서히 감소(withdrawing)시키는 것을 포함한다. 본원에 기재된 방법은 부신이 정상의 건강 수준으로 코르티솔을 분비하도록 환자의 HPA 축의 수복을 촉진 또는 가속화시킬 수 있다.
속발성 부신기능부전은 또한, 예를 들어, 부신에서 ACTH-분비 종양 또는 코르티솔-분비 종양의 수술적 제거 후 내인성 쿠싱 증후군 환자에서 발생할 수 있다. 내인성 쿠싱 증후군은 ACTH-분비 종양 또는 코르티솔-분비 종양, 예를 들어, 코르티솔 생성 부신 선종, 부신피질 암종, 원발성 색소 침착 미세결절 부신 질환(PPNAD), ACTH 독립적 거대결절 부신 과다형성(AIMAH), 부신외 코르티솔 분비 종양 예를 들어, 난소 암종, 부신 선종, 미세결절 과다형성, 부신 암종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 선암종, 카린시노이드 종양, 신경내분비 종양, 또는 이들의 조합에 의해 초래된다. 내인성 쿠싱 증후군의 치료는 치료 약물, 예를 들어, 아미노글루테티미드(Cytadren®) 및 미토탄 (Lysodren)의 투여 및/또는 수술을 포함한다. ACTH-분비 종양 또는 코르티솔-분비 종양의 수술적 제거에 이어서 언제나 속발성 부신기능부전 및 글루코코르티코이드 대체 요법의 요구가 뒤따른다. 속발성 부신기능부전 기간은 다양할 수 있으며, 부신 기능이 정상적이고 건강한 기능으로 회복될 때까지 글루코코르티코이드 대체 요법이 유지된다. 여기에 제공된 방법은 환자의 HPA 축의 회복을 크게 촉진할 수 있다.
속발성 부신기능부전이 구조적 뇌하수체 또는 시상하부 이상(예를 들어, 뇌하수체 절제술로 처리된 환자, 뇌하수체 뇌졸중 환자, 또는 이들 선들의 파괴로 이어지는 임의의 기타 병태)으로 인한 것인 경우, 본 발명의 방법이 유용할 수 있다. GRA와 GC의 투여는 해부학적으로 손상되지 않은 시상하부와 뇌하수체를 필요로 하거나, 적어도 CRH와 ACTH의 조절과 생산에 관여하는 이들 선의 일부는 손상되지 않아야 한다.
일반적으로, 임상의는 환자의 병력을 평가함으로써 장애의 하나 이상의 증상을 갖는 환자에서 속발성 부신기능부전을 진단한다. 환자가 뇌하수체 또는 시상하부 종양을 완전히 제거한 경우 추가 진단 테스트가 필요하지 않을 수 있다. 환자가 뇌하수체, 시상하부 또는 부신의 부분 수술을 받았거나 ACTH 결핍을 갖는 것으로 의심되는 경우, 코르티솔 수준을 검출하기 위한 추가의 진단 검정이 수행될 수 있다.
이러한 진단 또는 검출 검정의 비제한적인 예는 저용량 ACTH 자극 시험, 코르티코트로핀-방출 호르몬(CRH) 자극 시험, 저용량 덱사메타손 시험, 예를 들어, 혈청, 혈장, 타액, 소변 또는 대변 중의 총 및/또는 유리 코르티솔 수준 검출을 위한 검정, 및 ACTH 수준을 검출하는 검정을 포함한다. 저용량 ACTH 자극 테스트에서, ACTH와 코르티솔의 수준은 ACTH의 합성 유도체(코신트로핀, Cortrosyn®)를 투여하기 전에 측정된다. 1시간 후에 두 번째 코르티솔 측정이 수행된다. 코르티솔 수준이 코신트로핀의 투여 후 실질적으로 변화되지 않거나 약 17 μg/dL 미만이면, 속발성 부신기능부전을 나타낼 수 있다. 환자의 부신은 비정상적인 크기 또는 손상 가능성을 검출하기 위해 CT 스캔에 의해 평가될 수 있다. 일부 경우에, 뇌의 CT 스캔 또는 MRI는 뇌하수체 종양 또는 위축의 존재를 평가하기 위해 수행된다.
속발성 부신기능부전이 있는 환자는 아침에 정상 수준보다 낮은 코르티솔 수준을 갖는다. 예를 들어, 그러한 환자는 오전 7시 내지 오전 9시에 4 μg/dL 미만의 혈청 코르티솔 수준을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 속발성 부신기능부전 및 12 μg/dL 미만, 예를 들어 11.5 μg/dL, 11 μg/dL, 10 μg/dL, 9 μg/dL, 8 μg/dL, 7 μg/dL, 6 μg/dL, 5 μg/dL, 4 μg/dL, 3 μg/dL¸ 2 μg/dL, 1 μg/dL, 또는 1 μg/dL 미만의 기저 코르티솔(예를 들어, 기저 총 코르티솔 또는 기저 유리 코르티솔) 수준을 갖는 환자를 치료하는데 유용하다. 환자의 기저 코르티솔 수준은 혈장, 혈청, 타액, 소변 및 기타 등등에서 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 속발성 부신기능부전을 갖는 환자는 12 μg/dL 미만, 예를 들어 11.5 μg/dL, 11 μg/dL, 10 μg/dL, 9 μg/dL, 8 μg/dL, 7 μg/dL, 6 μg/dL, 5 μg/dL, 4 μg/dL, 3 μg/dL¸ 2 μg/dL, 1 μg/dL, 또는 1 μg/dL 미만의 기저 혈장 또는 혈청 코르티솔을 갖는다.
본원의 일부 양태에서, 환자는 GRA 및 GC를 포함하는 조합 치료제를 투여받고 있지 않다. 즉, 환자는 치료 경험이 없다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료학적 유효량의 GC와 조합된 GRA를 투여받은 환자는 녹내장, 염증 질환, 류마티스 관절염, 천식 및 비염, 만성 폐질환, 알레르기 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태에 대해 치료되지 않는다. 다른 구체예에서, 환자는 글루코코르티코이드 치료제의 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위해 치료학적 유효량의 GC와 조합된 치료학적 유효량의 GRA를 투여받고 있지 않다. 부작용은 체중 증가, 녹내장, 체액 저류, 혈압 상승, 기분 변화, 백내장, 고혈당, 당뇨병, 감염, 뼈로부터의 칼슘 손실, 골다공증, 생리 불순, 지방 재분포, 성장 지연, 쿠싱양 외관, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
본원에 기재된 방법은 속발성 부신기능부전을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있지만, 단 환자가 별도의 글루코코르티코이드 수용체 길항제 및 글루코코르티코이드의 조합 치료제로의 치료를 필요로 하지 않는다는 조건을 갖는다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 길항제
본 발명의 방법은 일반적으로 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 투여하는 것을 제공한다. 일부 경우, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 또 다른 핵 수용체(NR)보다는 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합함으로써 글루코코르티코이드 수용체가 효능제에 결합하는 것과 관련된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 조성물 또는 화합물을 나타낸다. 일부 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미네랄코르티코이드 수용체(MR), 안드로겐 수용체(AR), 또는 프로게스테론 수용체(PR)보다는 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 예시적인 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미네랄코르티코이드 수용체(MR)보다는 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체(PR)보다는 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 안드로겐 수용체(AR)보다는 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 또 다른 추가의 예시적 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 MR과 PR, MR과 AR, PR과 AR, 또는 MR, PR 및 AR과 비교하여 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다.
관련 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 Kd보다 적어도 10배 적은 결합 상수(Kd)로 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 Kd 보다 적어도 100배 적은 결합 상수(Kd)로 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 Kd 보다 적어도 1000배 적은 결합 상수(Kd)로 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다.
일반적으로, 치료는 유효량의 임의의 화학 구조 또는 작용 메카니즘의 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA) 및 임의의 화학 구조 또는 작용 메카니즘의 글루코코르티코이드를 투여함으로써 제공될 수 있다. 본원에는 예시적인 GRA 부류 및 이러한 부류의 특정 구성원이 제공된다. 그러나, 당업자는 본원에 기재된 치료 방법에 사용될 수 있는 다른 관련 또는 비관련 GRA를 쉽게 인식할 것이다.
1. 스테로이드 백본을 갖는 GRA
일부 구체예에서, 유효량의 스테로이드 백본을 갖는 GRA는 ACTH-분비 종양의 치료를 위해 대상체에 투여된다. 스테로이드 GRA는 글루코코르티코이드 효능제의 기본 구조의 변형, 즉 다양한 형태의 스테로이드 백본에 의해 수득될 수 있다. 코르티솔의 구조는 다양한 방법으로 변형될 수 있다. GRA를 생성하기 위한 코르티솔 스테로이드 백본의 2가지의 가장 일반적으로 알려진 부류의 구조 변형은 11-β 하이드록시 기의 변형 및 17-β 측쇄의 변형을 포함한다 (예를 들어, [Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33: 557-563, 1989] 참조).
스테로이드성 GR 길항제의 예로는 미국 특허 번호 5,929,058에 기재된 바와 같은 안드로겐-형 스테로이드 화합물, 및 미국 특허 번호 4,296,206; 4,386,085; 4,447,424; 4,477,445; 4,519,946; 4,540,686; 4,547,493; 4,634,695; 4,634,696; 4,753,932; 4,774,236; 4,808,710; 4,814,327; 4,829,060; 4,861,763; 4,912,097; 4,921,638; 4,943,566; 4,954,490; 4,978,657; 5,006,518; 5,043,332; 5,064,822; 5,073,548; 5,089,488; 5,089,635; 5,093,507; 5,095,010; 5,095,129; 5,132,299; 5,166,146; 5,166,199; 5,173,405; 5,276,023; 5,380,839; 5,348,729; 5,426,102; 5,439,913; 5,616,458, 5,696,127 및 6,303,591에 기재된 화합물을 포함한다. 이러한 스테로이드성 GR 길항제는 코르텍솔론, 덱사메타손-옥세타논, 19-노르데옥시코르티코스테론, 19-노르프로게스테론, 코르티솔-21-메실레이트; 덱사메타손-21-메실레이트, 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-하이드록시-4,9-에스트라디엔-3-온 (RU009), 및 (17α)-17-하이드록시-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온(RU044)을 포함한다.
스테로이드 안티코르티코이드의 다른 예는 문헌 [Van Kampen et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 457(2-3):207], WO 03/043640, EP 0 683 172 B1, 및 EP 0 763 541 B1에 기재되어 있으며, 이들 각각은 참조로 본원에 통합된다. EP 0 763 541 B1 및 문헌[Hoyberg et al., Int'l J. of Neuro-psychopharmacology, 5:Supp. 1, S148 (2002)]은 화합물 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-하이드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온 (ORG 34517)을 기재하고 있으며, 이는 한 구체예에서 대상체에서 ACTH-분비 종양을 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다.
2. 11-β 하이드록시 기의 제거 또는 치환
본 발명의 한 구체예에서, 11-β 하이드록시 기의 제거 또는 치환을 포함하는 변형된 스테로이드 백본을 갖는 글루코코르티코이드 길항제가 투여된다. 이러한 부류는 코르텍솔론, 프로게스테론 및 테스토스테론 유도체, 및 미페프리스톤과 같은 합성 조성물 (Lefebvre, et al., 상기 참조)을 포함하는 천연 GRA를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예는 모든 11-β 아릴 스테로이드 백본 유도체를 포함하는데, 왜냐하면 어떤 경우에는 이들 화합물이 프로게스테론 수용체(PR) 결합 활성을 갖지 않을 수 있기 때문이다 (Agarwal, FEBS 217:221-226, 1987). 또 다른 구체예에서, 효과적인 항-글루코코르티코이드 제제이면서 항-프로게스테론 제제인 11-β 페닐-아미노디메틸 스테로이드 백본 유도체가 투여된다. 이들 조성물은 가역적으로 결합하는 스테로이드 수용체 길항제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 11-β 페닐-아미노디메틸 스테로이드에 결합될 때, 스테로이드 수용체는 이의 천연 리간드, 예를 들어 GR의 경우 코르티솔에 결합할 수 없는 형태로 유지될 수 있다 (Cadepond, 1997, 상기 참조).
합성 11-베타 페닐-아미노디메틸 스테로이드는 RU486으로서 또한 공지된 미페프리스톤 또는 17-β-하이드록시-11-β-(4-디메틸-아미노페닐)17-α-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온)을 포함한다. 미페프리스톤은 프로게스테론과 글루코코르티코이드(GR) 수용체 둘 모두의 강력한 길항제로 알려져 있다. 따라서, 일부 구체예에서, ACTH-분비 종양을 치료하기 위해 투여되는 GRA는 미페프리스톤, 또는 이의 염, 호변이성체 또는 유도체이다. 그러나, 다른 구체예에서, ACTH-분비 종양의 치료를 위한 GRA로서의 미페프리스톤의 투여는 특정하게 배제된다.
GR 길항제 효과를 갖는 것으로 나타난 또 다른 11-β 페닐-아미노디메틸 스테로이드는 디메틸 아미노에톡시페닐 유도체 RU009 (RU39.009), 11-β-(4-디메틸-아미노에톡시페닐)-17-α-(프로피닐-17-β-하이드록시-4,9-에스트라디엔-3-온)을 포함한다(문헌 [Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45:205-215, 1993] 참조). RU486에 관련된 또 다른 GR 길항제는 RU044 (RU43.044) 17-β-하이드록시-17-α-19-(4-메틸-페닐)-안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온)이다 (Bocquel, 1993, 상기 참조). 또한, 문헌 [Teutsch, Steroids 38:651-665, 1981]; 미국 특허 번호 4,386,085 및 4,912,097 참조.
한 구체예는 비가역성 항-글루코코르티코이드인 조성물을 포함한다. 이러한 화합물로는 코르티솔-21-메실레이트(4-프레그넨-11-β,17-α,21-트리올-3,20-디온-21-메탄-설포네이트 및 덱사메타손-21-메실레이트(16-메틸-9-α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,17-α,21-트리올-3,20-디온-21-메탄-설포네이트)를 포함하는 코르티솔의 α-케토-메탄설포네이트 유도체를 포함한다. 문헌 [Simons, J. Steroid Biochem. 24: 25-32, 1986; Mercier, J. Steroid Biochem. 25:11-20, 1986]; 미국 특허 4,296,206 참조.
3. 17-베타 측쇄 기의 변형
17-β 측쇄의 다양한 구조적 변형에 의해 수득될 수 있는 스테로이드성 항-글루코코르티코이드가 또한 본 발명의 방법에 사용된다. 이러한 부류는 합성 항글루코코르티코이드 예컨대, 덱사메타손-옥세타논, 덱사메타손의 다양한 17,21-아세토니드 유도체 및 17-베타-카르복사미드 유도체를 포함한다 (Lefebvre, 1989, 상기 참조; Rousseau, Nature 279 : 158-160, 1979).
4. 기타 스테로이드 백본 변형
본 발명의 다양한 구체예에서 사용되는 GRA는 GR-효능제 상호작용으로부터 발생한 생물학적 반응을 일으키는 임의의 스테로이드 백본 변형을 포함한다. 스테로이드 백본 길항제는 코르티솔의 임의의 천연 또는 합성 변이 예컨대, C-19 메틸 기가 누락된 부신 스테로이드 예컨대, 19-노르데옥시코르티코스테론 및 19-노르프로게스테론일 수 있다 (Wynne, Endocrinology 107:1278-1280, 1980).
일반적으로, 11-β 측쇄 치환체, 및 특히 그 치환체의 크기는 스테로이드의 항글루코코르티코이드 활성의 정도를 결정하는데 중요한 역할을 할 수 있다. 스테로이드 백본의 A 고리의 치환 또한 중요할 수 있다. 예를 들어, 17-하이드록시프로페닐 측쇄는 일부 경우에, 17-프로피닐 측쇄 함유 화합물과 비교하여 항글루코코르티코이드 활성을 감소시킬 수 있다.
당업계에 공지되어 있고 본 발명의 실시에 적합한 추가의 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 21-하이드록시-6,19-옥시도프로게스테론(문헌 [Vicent, Mol. Pharm. 52:749-753, 1997] 참조), Org31710 (문헌 [Mizutani, J Steroid Biochem Mol Biol 42 (7):695-704, 1992] 참조), RU43044, RU40555 (문헌 [Kim, J Steroid Biochem Mol Biol. 67 (3):213-22, 1998] 참조) 및 RU28362를 포함한다.
5. 길항제로서 비-스테로이드 항-글루코코르티코이드
비-스테로이드성 글루코코르티코이드 길항제(GRA)는 또한 대상체에서 부신기능부전을 치료하기 위해 본 발명의 방법에 사용된다. 이들은 부분적으로 펩티드, 슈도펩티드 및 비-펩티드 분자 실체를 포함하는 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 올리고머 펩티드모방체는 (α-β-불포화) 펩티도설폰아미드, N-치환된 글리신 유도체, 올리고 카르바메이트, 올리고 우레아 펩티도모방체, 히드라지노펩티드, 올리고설폰 및 기타 등등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43:297-304, 1994; de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672, 1996] 참조).
비-스테로이드성 GR 길항제의 예로는 미국 특허 번호 5,696,127; 6,570,020; 및 6,051,573에 기재된 GR 길항제 화합물; 미국 특허 출원 20020077356에 기재된 GR 길항제 화합물, 문헌 [Bradley et al., J. Med. Chem. 45, 2417-2424 (2002)]에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 길항제 예를 들어, 4α(S)-벤질-2(R)-클로로에티닐-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-옥타하이드로-페난트렌-2,7-디올 ("CP 394531") 및 4α(S)-벤질-2(R)-프로프-1-이닐-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-옥타하이드로-펜안트렌-2,7-디올("CP 409069"); 및 스테로이드 수용체 예컨대, 6-치환된-1,2-디하이드로-N-보호된-퀴놀린에 대한 고친화도의 고선택성 길항제인 비-스테로이드 화합물을 기술하는 PCT 국제 출원 번호 WO 96/19458에 기재된 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 부신기능부전은 사이클로헥실-피리미딘 백본, 융합된 아자데칼린 백본, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본, 또는 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 유효량의 비-스테로이드성 GRA로 처리된다. 예를 들어, 부신기능부전은 유효량의 전술한 GRA 및 GC 또는 GC 유사체 중 하나로 처리될 수 있다. 사이클로헥실-피리미딘 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 특허 번호 8,685,973에 기재된 것들을 포함한다. 일부 경우, 사이클로헥실-피리미딘 백본을 갖는 GRA는 하기 구조, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는다:
Figure pct00007
상기 식에서,
점선은 존재하지 않거나 결합이며;
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 선택적으로 치환되는, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R1a는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 OR1b, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1b 및 R1c는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OR1b, C1-6 알킬-NR1bR1c 및 C1-6 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ar은 1-4개의 R4 기로 선택적으로 치환되는 아릴이며;
각각의 R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
L1은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 특허 번호 7,928,237; 및 8,461,172에 기재된 것들을 포함한다. 일부 경우에, 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRA는 하기 구조, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는다:
Figure pct00008
상기 식에서,
L1 및 L2는 결합 및 비치환된 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며;
R1은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, -OR1A, -NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D 및 -C(O)OR1A로부터 선택된 구성원이고, 여기에서,
R1A는 수소, 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이며,
R1C 및 R1D는 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기에서,
R1C와 R1D는 선택적으로 결합되어 이들이 부착되는 질소와 함께 비치환된 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 추가의 고리 질소를 선택적으로 포함하며;
R2는 하기 화학식을 가지며:
Figure pct00009
(상기 식에서,
R2G는 수소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, -CN 및 -CF3로부터 선택되는 구성원이고;
J는 페닐이고;
t는 0 내지 5의 정수이고;
X는 -S(O2)-임);
R5는 1-5개의 R5A 기로 선택적으로 치환되는 페닐이며, 여기에서,
R5A는 수소, 할로겐, -OR5A1, -S(O2)NR5A2R5A3, -CN 및 비치환된 알킬로부터 선택되는 구성원이고, 여기에서,
R5A1은 수소 및 비치환된 알킬로부터 선택되는 구성원이며,
R5A2 및 R5A3은 수소 및 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.
헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 U.S. 2014/0038926에 기재된 것들을 포함한다. 일부 경우에, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRA는 하기 구조, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 R1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환되는, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리이며;
각각의 R1a는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, N-옥사이드, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 가지며;
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1-4개의 R2c 기로 선택적으로 치환되며;
대안적으로, 동일한 탄소에 연결된 2개의 R2 기가 조합되어 옥소 기 (=O)를 형성하며;
대안적으로, 2개의 R2 기가 조합되어 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 선택적으로 치환되며;
R2a 및 R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
각각의 R2c는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, 및 -NR2aR2b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R2d는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R2d 기는 조합되어 (=O)을 형성하며;
R3은 1-4개의 R3a 기로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R3a는 수소, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
옥토하이드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 옥타하이드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제(Attorney Docket No. 85178-887884 (007800US))라는 명칭으로 2013년 11월 25일 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/908,333에 기재된 것들을 포함한다. 일부 경우, 옥토하이드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRA는 하기 구조, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 R1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환되는, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리이며;
각각의 R1a는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 J는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 R2 기가 조합되어 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2C 기로 선택적으로 치환되며;
R2a, R2b 및 R2C는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이며;
아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
C. 글루코코르티코이드
본 발명의 방법은 일반적으로 글루코코르티코이드, 합성 글루코코르티코이드 또는 이의 기능성 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 글루코코르티코이드는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있는 임의의 화학적 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 합성 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 글루코코르티코이드 유사체, 합성 글루코코르티코이드 유사체, 이의 유도체 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본 발명에 사용될 수 있는 합성 글루코코르티코이드의 비제한적인 예는 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디소듐 포스페이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루온시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 데플라자코르트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 석신네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 헥사아세토니드 (이들의 약학적으로 허용되는 에스테르, 염 및 복합체를 포함)를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 글루코코르티코이드 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체 예에서, 본 발명은 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 길항제 및 글루코코르티코이드 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
D. 글루코코르티코이드 수용체 길항제 및 글루코코르티코이드의 약학적 조성물
본 발명의 GRA 및/또는 GC 조성물은 광범위하게 다양한 경구, 비경구 및 국소 투약 형태로 제조될 수 있다. 이중 하나의 경구 제조물은 환자가 소화시키기에 적합한 정제, 환제, 분말제, 당의정, 캡슐, 액상제, 로젠지, 샤셋, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 GRA 및/또는 GC 조성물은 주입, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 GRA 및/또는 GC 조성물은 흡입, 예를 들면 비강내 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 GRA 및/또는 GC 조성물은 경피 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 GRA 및/또는 GC 조성물은 안내, 질내, 및 직장내 경로를 통해 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 제형을 비롯한 제형으로 투여될 수 있다(예를 들면, 스테로이드 흡입제의 경우, 문헌 [Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995] 참조). 따라서, 또한, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 GRA 화합물을 포함하는 GRA의 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 GC 화합물을 포함하는 GC의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 GRA 또는 GC 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하는 경우, 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 산재성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 1 이상의 물질일 수 있고, 이들 물질은 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다. 제형 및 투여에 관한 기법에 대한 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있으며, 예를 들어, 문헌[the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA("Remington")]을 참조하라.
분말제에서, 담체는 미분 고체이고, 이 미분 고체는 미분 활성 성분과의 혼합물 형태로 존재한다. 정제에서는 활성 성분은 적합한 비율의 필요한 결합 특성을 보유하는 담체와 혼합되고, 소정의 형상 및 크기로 치밀화된다. 분말제 및 정제는 바람직하게는, 5% 또는 10% 내지 70%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
적합한 고체 부형제는 마그네슘 카르보네이트; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 당, 밀, 쌀, 감자 또는 그 밖의 식물로부터의 전분; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 및 아라빅 및 트라가칸트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 단백질을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 요망에 따라, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들어 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅, 예를 들어 농축 당 용액을 구비하고 있으며, 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별을 위해서 또는 활성 화합물의 정량(즉, 투여량)을 특징화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 제제는 또한 예를 들면 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 코팅, 예를 들어 글리세롤 및 소르비톨을 사용하여 경구 사용될 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어 락토스 또는 전분, 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 함께 혼합된 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 화합물은 안정화제와 함께 또는 없이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다.
좌약을 제조하는 경우에는 먼저 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용해시키고, 본 발명의 화합물을 교반에 의해 그 안에서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 모울드 내에 부어 넣고, 냉각되게 하고 이에 의해 고형화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
경구용에 적합한 수용액은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 수 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 요망에 따라 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 수 중에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복실메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)과 함께 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 몰삼투압농도(osmolarity)에 대하여 조정될 수 있다.
또한, 고체 형태 제제에는 사용 직전에 경구 투여하기에 적합한 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 것도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩(arachis) 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 광유(mineral oil), 예를 들어 액상 파라핀 중에 또는 이들의 혼합물 중에 본 발명의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스를 첨가하여 식용가능한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다. 주입가능한 오일 비히클의 예로서는 문헌[Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 또한, 본 발명의 약학적 제형은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 상기 기술된 식물성 오일 또는 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노-올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트를 포함한다. 또한, 에멀젼은 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulscent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 GRA 및/또는 GC 조성물은 또한 체내에서 서서히 방출하기 위한 미소구로서 전달될 수 있다. 예를 들면, 미소구는 피하로 서서히 방출되는 약물 함유 미소구의 피내 주입(예를 들면, 문헌 [Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995] 참조)을 통한 투여를 위해; 생분해성의 주입 가능한 젤 제형(예를 들면, 문헌 [Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 참조)으로서; 또는 경구 투여를 위한 미소구(예를 들면, 문헌 [Eyles, J. Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조)로서 제형화될 수 있다. 경피 경로 및 피내 경로 둘 모두는 수주 또는 수개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 GRA 및/또는 GC 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내(IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 내강 내로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 투여용 제형은 통상적으로 약학적으로 허용되는 담체 중에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 포함한다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물 및 링거 용액, 등장성 염화나트륨이 있다. 또한, 살균된 정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주입 제제에 사용될 수 있다. 이들 용액은 살균되고, 일반적으로 바람직하지 못한 물질을 함유하고 있지 않다. 이러한 GRA 및/또는 GC 제형은 종래의 잘 알려진 살균 기법으로 살균 처리될 수 있다. 제형은 생리학적 상태에 가깝게 하는데 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질 예컨대, pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 나트륨 락테이트 등을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 다양할 수 있으며, 선택된 구체적인 투여 방식 및 환자의 필요성에 따라 기본적으로 유체 부피, 점도, 및 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, GRA 및/또는 GC 제형은 살균된 주입가능한 제제, 예를 들어 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 이들 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술 분야에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 살균된 주입가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은, 내포작용(endocytosis)을 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포내 이입되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특정 기관으로 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989] 참조).
지질-기반 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀젼, 지질 분산액, 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS) 및 자가 마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 수성 매질 중 자발적으로 분산되고 미세 에멀젼(SEDDS) 또는 마이크로에멀젼(SMEDDS)를 형성할 수 있는, 지질, 계면활성제 및 공동-계면활성제(co-surfactant)의 등방성 혼합물이다. 본 발명의 제형에 유용한 지질은 참깨 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 땅콩 오일, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex®, 및 Peceol®을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 임의의 천연 또는 합성 지질을 포함한다.
GRA 및/또는 GC 조성물은 또한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 서로 조합되어, 글루코코르티코이드 수용체를 길항하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성제와 조합되어, 또는 단독으로는 효과적이지 않지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.
E. 투여 방법
본 발명의 GRA 및/또는 GC 화합물 및 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내 주사 또는 근내 주사), 및 국소 방법을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의한 경피 투여 방법은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 GC 화합물은 경구 투여 형태 또는 주사 투여 형태로 투여될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 본 발명의 화합물 및 조성물을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제, 제제의 구별되는 정량을 함유하는 패키지, 예를 들어, 패킷된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤셋, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 포장된 형태 중 어느 것이든 적당한 수로 존재할 수 있다.
GRA는 경구 투여될 수 있다. 예를 들어, GRA는 본원에 기술된 바와 같이 환약, 캡슐 또는 액체 제형으로 투여될 수 있다. 대안적으로, GRA는 비경구 투여를 통해 제공될 수 있다. 예를 들어, GRA는 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의해) 정맥내 투여될 수 있다. 유사하게는, GC는 예를 들어, 환약, 캡슐 또는 액체 제형과 같이 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, GC는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 이들의 약학적 조성물 또는 제형 투여의 추가적인 방법이 하기 기술된다.
본 발명의 GRA 및 GC 화합물 및 조성물은 병용-투여될 수 있다. 병용-투여는 본 발명의 GC 화합물 또는 조성물을 투여하고 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 내에 본 발명의 GRA 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 또한, 병용-투여는 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 각각 하루에 바람직한 투여 수준을 제공하도록 일일 1회, 2회, 3회 또는 그 초과의 횟수로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 병용-투여는 공동-제형화에 의해, 즉 본 발명의 화합물 및 조성물, 및 임의의 다른 작용제를 포함하는 단일 약학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 여러 성분들이 별도로 제형화될 수 있다.
속발성 부신기능부전은 환자의 아침 혈장 코르티솔 수준이 적어도 12 μg/dL이 되게 하는 유효량으로 i) 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA); 및 ii) 글루코코르티코이드(GC)를 대상체에 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 치료될 수 있다. GRA 및 GC는 단일 (즉, 조합된) 용량 형태 또는 GRA 용량 및 GC 용량으로 투여될 수 있다. GRA가 먼저 투여되고 GC가 두 번째로 투여될 수 있다. 또한, GC가 먼저 투여된 후 GRA가 두 번째로 투여될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA)는 약 0.1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 150 mg의 GRA의 용량으로 글루코코르티코이드(예를 들어, 글루코코르티코이드 또는 이의 유사체)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, GRA는 약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg의 GRA의 용량으로 글루코코르티코이드(예를 들어, 글루코코르티코이드 또는 이의 유사체)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, GRA는 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 또는 150 mg/kg의 GRA의 용량으로 글루코코르티코이드(예를 들어, 글루코코르티코이드 또는 이의 유사체)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 경우, 전술한 GRA 투여량 중 하나 이상 또는 전술한 GRA 용량 범위 중 하나에 속하는 용량이 하루에 약 4회, 하루 3회, 하루에 한 번, 반주마다, 주마다, 격주로 또는 매달 투여될 수 있다. 또 다른 경우, 대상체에게 일정 기간 동안 (예를 들어, 1주 동안 1일 2회) 고용량(예를 들어, 500mg 또는 그 초과)의 GRA가 투여되고, 이어서 일정 기간 동안 저용량(예를 들어, 100 mg 또는 그 미만)의 GRA가 투여된다. 대안적으로, 대상체에게 일정 기간 동안 (예를 들어, 1주 또는 그 초과 동안 격일마다) 저용량(예를 들어, 150mg 또는 그 미만)의 GRA가 투여되고, 이어서 일정 기간 동안 (예를 들어, 매일) 고용량(예를 들어, 600 mg 또는 그 초과)의 GRA가 투여된다. 예를 들어, GRA의 치료 경로는 다음과 같은 일정을 따를 수 있다: a) 2개월 동안 격일마다 150 mg, b) 1개월 동안 격일마다 300 mg, c) 1개월 동안 매일 300 mg, d) 3개월 동안 매일 600mg, 및 e) 2개월 동안 격일마다 300 mg.
글루코코르티코이드들(예를 들어, 글루코코르티코이드 또는 GC)은 약 0.1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 150 mg의 글루코코르티코이드의 용량으로 GRA와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 글루코코르티코이드는 약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg의 글루코코르티코이드의 용량으로 GRA와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 경우에, 글루코코르티코이드는 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 또는 150 mg/kg의 글루코코르티코이드의 용량으로 GRA와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 전술한 글루코코르티코이드 투여량 중 하나 이상 또는 전술한 글루코코르티코이드 용량 범위 중 하나에 속하는 용량이 하루에 약 4회, 하루 3회, 하루에 한 번, 반주마다, 주마다, 격주로 또는 매달 투여될 수 있다. 유효량의 단위 용량은 단위 투여량 당 약 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 5.0 mg, 10 mg, 20 mg 및 30 mg일 수 있다.
일부 경우, 대상체에게 일정 기간 동안 (예를 들어, 1주 동안 1일 2회) 고용량(예를 들어, 30mg 또는 그 초과)의 글루코코르티코이드가 투여되고, 이어서 일정 기간 동안 저용량(예를 들어, 10 mg 또는 그 미만)의 글루코코르티코이드가 투여된다. 추가의 다른 경우, 대상체에게 일정 기간 동안 (예를 들어, 1주 동안 1일 2회) 저용량(예를 들어, 10mg 또는 그 미만)의 글루코코르티코이드가 투여되고, 이어서 일정 기간 동안 고용량(예를 들어, 30 mg 또는 그 미만)의 글루코코르티코이드가 투여된다. 예를 들어, 하이드로코르티손의 치료 경로는 다음과 같은 일정을 따를 수 있다 : a) 5개월 동안 매일 15 mg, 및 b) 1개월 동안 매일 10 mg.
이러한 사용에 효과적인 투여 일정 및 양, 즉 "투약 요법"은 질병의 중증도, 질병 원인, 환자의 신체 상태, 연령 및 기타 등등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 환자에 대한 투약 요법을 계산할 때, 투여 방식 또한 고려해야 한다. 투약 요법은 또한 당업계에 잘 공지된 약물동태학적 변수, 즉 GRA 및/또는 GC 흡수 속도, 생체 이용률, 대사, 클리어런스 및 기타 등등을 고려해야 한다 (예를 들어, 문헌 [Hidalgo-Aragones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617, 1996; Groning, Pharmazie 51:337-341, 1996; Fotherby, Contraception 54:59-69, 1996; Johnson, J. Pharm. Sci. 84:1144-1146, 1995; Rohatagi, Pharmazie 50:610-613, 1995; Brophy,Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108, 1983; Remington's Pharmaceutical Science, 상기 참조] 참조).
F. 치료 효능 결정 방법
본원에 기술된 또는 당업계에 일반적으로 공지된 임의의 하나 이상의 상기 검출 방법을 사용하여 치료의 효능을 평가할 수 있다. 일부 구체예에서, 속발성 부신기능부전을 갖는 대상체는 대상체의 아침 코르티솔 수준, 예를 들어, 기저 코르티솔 수준을 적어도 12 μg/dL로 증가시키는 GRA 및 GC를 유효량으로 투여함으로써 치료되고, 이의 효능을 결정하기 위해 치료가 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 효능은 혈장, 혈청, 소변 또는 타액 기저 코르티솔, 예를 들어, 기저의 총 또는 유리 코르티솔의 수준을 검출함으로써 나타낼 수 있다. 일부 구체예에서, 치료학적 유효량의 GC 및 치료학적 유효량의 GRA의 병용-투여는 환자의 기저 혈장 코르티솔 수준에 영향을 미쳐 코르티솔 수준이 12 μg/dL 또는 그 초과, 또는 또 다른 생물학적 샘플 중의 상응하는 수준이 되게 한다. 기타 구체예에서, 치료학적 유효량의 GC 및 치료학적 유효량의 GRA의 병용-투여는 환자의 기저 혈청 코르티솔 수준을 변화시켜 코르티솔 수준이 12 μg/dL 또는 그 초과, 또는 또 다른 생물학적 샘플 중의 상응하는 수준이 되게 한다.
상기 기술된 바와 같이, 개체의 코르티솔 수준은 시상하부로부터 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)에 반응하여 뇌하수체에서 합성되는 ACTH에 의해 조절된다. 코르티솔은 대부분 글루코코르티코이드-결합 글로불린 및 알부민에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 자유 순환하는 비결합된 코르티솔은 생리학적으로 활성인 형태이며 총 코르티솔의 5% 미만이다. 임의의 특정 요법에 구애됨 없이, 글루코코르티코이드와 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 병용-투여는 개체를 자극하여 아침에 코르티솔을 분비시킬 수 있다.
코르티솔 수준은 비제한적으로, 면역검정법, 경쟁 면역검정법, 질량 분광분석법 예를 들어, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법(LC/MS-MS) 또는 탠덤 질량 분광분석법(MS-MS)을 포함하는 검정법을 이용하여 혈청, 혈장, 타액, 대변 또는 소변에서 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 혈청, 혈장, 타액, 소변 또는 대변 중의 총 또는 유리 코르티솔 수준은 비제한적으로, ADVIA Centaur® Cortisol 검정(Siemens Healthcare Global), ARCHITECT i2000SR 코르티솔 (Abbott), Immulite® 2000 Cortisol 검정(Siemans Healthcare Global; #L2KCO2), Vitros® ECi Cortisol 검정(Ortho Clinical Diagnostics; #107 4053), 및 Elecsys® Cortisol Immunoassay (Roche Molecular Diagnostics; #11875116160)와 같은 면역검정법을 이용하여 결정된다. 당업자는 대상체 예를 들어, 인간 대상체로부터 취해진 생물학적 샘플 중 코르티솔 수준을 검출하기 위한 임의의 방법이 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
G. 키트
본 발명은 키트를 제공한다. 본 키트는 GRA 및 GC의 일일 투여량 및 일부 경우에는, 생물학적 샘플 수집 장치를 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 또한 컨테이너, 약물 투여 설명서, 및 샘플 수집을 위한 설명서와 같은 본원에 기재된 방법을 수행하는데 필요한 임의의 다른 요소를 포함한다.
일부 경우, 환자의 혈장은 임의의 공지된 혈장 수집 장치에 의해 수집된다. 본 발명에서 유용한 일부 혈장 수집 장치는 비제한적으로, 베큐테이너를 포함한다. 혈장 수집 장치는 장치에 첨가제 예컨대, 항응고제(EDTA, 나트륨 시트레이트, 헤파린, 옥살레이트), 혈액 세포와 혈장 사이의 중간 밀도를 갖는 젤, 혈액을 응고시키는 입자, 특히 혈청, 트롬빈 및 플루오리드로부터 혈액 세포를 분리하기 위한 젤을 선택적으로 포함할 수 있다.
III. 실시예
실시예 1: 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 사용하여 속발성 부신기능부전을 앓는 여성 환자 치료의 증례 보고
환자는 39세의 여성으로서 20세에 우울증이 발병하여 다양한 향정신성 약물 치료를 받았다. 28세에 그녀에게 점진적인 권태감, 25파운드 체중 증가, 근력 약화, 쉬운 멍듬, 고혈압 및 발 스트레스성 골절이 발생하였다. 31세에 그녀는 개인 골절의 병력 및 어머니에서 유전적으로 확인된 저인산증 및 진행성 골다공증의 가족력으로 인해 DEXA 골밀도 스캔으로 검사받았다. DEXA 골밀도 스캔은 요추에서 -3.4 및 엉덩이에서 -3.1의 T-스코어를 나타냈다. ALPL(알카리성 포스파타제, 간/뼈/신장) 유전자의 DNA 시퀀싱에서 질병을 일으키는 돌연변이는 검출되지 않았다. 골다공증의 2차 원인에 대한 추가 테스트는 499 mcg/일 (10-80 mcg/일 범위)로 현저히 상승된 24시간 소변 유리 코르티솔을 포함하였다. 혈장 ACTH 수준은 검출되지 않았다. 부신 영상은 3cm 우측 부신 질량을 나타냈다. 33세에, 그녀는 복잡하지 않은 우측 복강경 부신절제술을 받았고 조직병리학적으로 3.7cm의 부신피질 선종이 확인되었다. 환자는 한쪽 부신을 그대로 남겨두는 한쪽 시술을 처리받았다.
수술 후, 환자를 초기에는 나누어진 용량으로 주어진 40 mg/일의 용량 및 그 후 수개월에 걸쳐 30 mg/일로 점진적으로 점감되는 하이드로코르티손 대체요법으로 처리하였다. 그녀의 부신절제술 후 1년에, 그녀의 하이드로코르티손은 15mg/일로 추가로 점감되었으며, 그녀의 유지량을 유지시켰다.
그녀의 부신절제술 후 후속 6년 동안, 환자는 일반적으로 일시적 메스꺼움, 두통, 냉담, 기분 변화 및 전반적인 약화의 증상으로 불만족스럽게 느꼈다. 혈청 코르티솔 및 혈장 ACTH 수준의 분기별 측정(18시간 동안 하이드로코르티손 유지 후 수행됨)은 두 변수 모두에 있어서 일관되게 검출불가능한 값을 산출하였다. 이러한 6년의 기간 동안, 그녀는 부신절제술 후 3년에 한번 임신하였으며 만삭 분만으로 진행되어 건강한 남아를 출산하였다. 그녀는 거의 실신, 불쾌감, 메스꺼움 및 구토 (그러나 저혈당 또는 저혈압 없이)로 인해 두번의 다른 입원(4년 기간을 두고)을 경험하였다. 두 에피소드 모두는 정맥내 스트레스-용량의 글루코코르티코이드 및 염수로 48시간 처리하고 이어서 그녀의 증상이 호전되며 하이드로코르티손 15 mg/일의 대체 용량으로의 글루코코르티코이드의 후속적인 점감이 뒤따른다.
(생리학적 스테로이드 투여에도 불구하고) 부신절제술 후 6년간 HPA 축 회복 실패로 인해, 시상하부, 뇌척수 및 뇌하수체의 구조적 이상을 배제시키기 위해 셀라(sella)의 자기 공명 이미징을 시도하였다. 이러한 MRI 결과 특별한 것이 없었다. 그 때, 위험과 유익에 대한 균형있는 논의 후, 미페프리스톤 150 mg을 격일로 투여 시작하고 하이드로코르티손 15 mg/일의 투여를 계속하였다. 이후 5개월에 걸쳐, 미페프리스톤의 용량을 격일로 300 mg로 점차적으로 증가시킨 후, 이어서 매일 300 mg 그리고, 마지막으로 매일 600 mg을 유지하였다. 이 시간 동안, HPA 축의 신속한 회복이 나타났다 (처음에는 미페프리스톤 투여 시작 4개월 후 ACTH가 정상범위 이상으로 증가되었으며, 이어서 코르티솔 수준이 후속 증가됨). 하이드로코르티손의 투여량은 낮추고, 궁극적으로 미페프리스톤 개시 후 8개월만에 중단시켰다. 환자는 미페프리톤을 매우 잘 견뎌냈으며; 유일한 부작용은 무월경과 소양증이었다 (그녀는 기존의 두드러기 병력이 있었음). 소양증은 견딜만하였으며 일반 의약품 항-히스타민으로 관리하였다. 미페프리스톤으로 처리 중의 어떤 시점에서도 환자는 부신기능부전의 징후 또는 증상을 나타내지 않았다. 그녀의 월경은 미페프리스톤의 중단 3주 후 회복되었다. 표 1은 미페프리스톤의 개시 후 HPA 축의 회복을 요약한 것이다.
표 1. 약물 투여 일정 및 반응
Figure pct00012
"Mife"는 미페프리스톤을 의미한다. "HC"는 하이드로코르티손을 의미한다. "TIW"는 주당 3회를 의미한다.
이러한 실시예는 속발성 부신기능부전을 갖는 환자가 하이드로코르티손과 미페프리스톤의 병용-투여에 의해 성공적으로 치료되었음을 보여준다. 환자의 HPA 축의 회복이 달성되었다. 환자의 ACTH 및 코르티솔 수준이 약물 치료에 반응하여 증가하였다. 치료 완료 후 정상 수준의 ACTH 및 코르티솔이 유지되었다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 본 발명을 설명하기 위한 용어로서 사용된 것이고 제한하기 위한 용어로서 사용되는 것이 아니며, 제시되고 기술된 특징 또는 이의 일부의 등가물을 배제하는 용어 및 표현으로서 사용하기 위한 의도가 전혀 없으므로, 다양한 변형이 특허청구된 본 발명의 영역 내에서 가능하다는 점을 인지해야 할 것이다. 더구나, 본 발명의 임의의 구체예 중 어느 하나 이상의 특징은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 어느 다른 구체예의 어느 하나 이상의 다른 특징과 조합될 수 있다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (24)

  1. 치료학적 유효량의 글루코코르티코이드(GC) 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA)를 이를 필요로 하는 환자에게 병용-투여하여 환자의 아침 혈장 코르티솔 수준을 적어도 약 12 μg/dL 또는 표준 대조군 수준으로 증가시키는 것을 포함하여, 속발성 부신기능부전이 의심되는 환자를 치료하는 방법.
  2. 제1 항에 있어서, 환자가 외인성 쿠싱 증후군으로 인한 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심되는 방법.
  3. 제1 항에 있어서, 환자가 글루코코르티코이드의 장기간 사용으로 인한 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심되는 방법.
  4. 제1 항에 있어서, 환자가 내인성 쿠싱 증후군의 성공적인 수술 후 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심되는 방법.
  5. 제1 항에 있어서, 환자가 뇌하수체 ACTH-분비 종양, 과도한 부신 코르티솔 분비 종양, 자율적 코르티솔 분비와 관련된 편측성 과다형성 부신, 이소성 ACTH 분비 비-뇌하수체 종양, 또는 편측성 부신피질 코르티솔 분비 종양에 대한 성공적인 수술 후 속발성 부신기능부전을 갖는 것으로 의심되는 방법.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 글루코코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체 길항제 치료제를 투여받지 않았던 방법.
  7. 제6 항에 있어서, 환자가 녹내장, 염증 질환, 류마티스 관절염, 천식 및 비염, 만성 폐질환, 알레르기 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태에 대해 치료되지 않았던 방법.
  8. 제6 항에 있어서, 환자가 글루코코르티코이드 치료제의 부작용을 감소시키도록 처리되지 않았던 방법.
  9. 제8 항에 있어서, 부작용이 체중 증가, 녹내장, 체액 저류, 혈압 상승, 기분 변화(mood swing), 백내장, 고혈당, 당뇨병, 감염, 뼈로부터의 칼슘의 손실, 골다공증, 생리 불순, 지방 재분포, 성장 지연, 및 쿠싱양 외관으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 억제제인 방법.
  11. 제1 항 내지 제9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 스테로이드 백본의 11-β 위치에서 적어도 하나의 페닐-함유 모이어티를 갖는 스테로이드 백본을 포함하는 방법.
  12. 제11 항에 있어서, 스테로이드 백본의 11-β 위치에서 페닐-함유 모이어티가 디메틸아미노페닐 모이어티인 방법.
  13. 제11 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 미페프리스톤인 방법.
  14. 제11 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-하이드록시-4,9 에스트라디엔-3-온 및 (17α)-17-하이드록시-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제11 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-하이드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온인 방법.
  16. 제1 항 내지 제9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 비-스테로이드 백본을 갖는 방법.
  17. 제16 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 백본이 사이클로헥실 피리미딘인 방법.
  18. 제17 항에 있어서, 사이클로헥실 피리미딘이 하기 화학식, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00013

    상기 식에서,
    점선은 존재하지 않거나 결합이며;
    X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 선택적으로 치환되는, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R1a는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 OR1b, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, OR1b, NR1bR1c, C(O)R1b, C(O)OR1b, OC(O)R1b, C(O)NR1bR1c, NR1bC(O)R1c, SO2R1b, SO2NR1bR1c, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1b 및 R1c는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OR1b, C1-6 알킬 NR1bR1c 및 C1-6 알킬렌 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Ar은 1-4개의 R4 기로 선택적으로 치환되는 아릴이며;
    각각의 R4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    L1은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
  19. 제16 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 백본이 융합된 아자데클린인 방법.
  20. 제19 항에 있어서, 사이클로헥실 피리미딘이 하기 화학식을 가지며, 융합된 아자데클린은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 염 및 이성질체인 방법:
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    L1 및 L2는 결합 및 비치환된 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며;
    R1은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, -OR1A, NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D 및 -C(O)OR1A로부터 선택된 구성원이고, 여기에서,
    R1A는 수소, 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이며,
    R1C 및 R1D는 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기에서,
    R1C와 R1D는 선택적으로 결합되어 이들이 부착되는 질소와 함께 비치환된 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 추가의 고리 질소를 선택적으로 포함하며;
    R2는 하기 화학식을 가지며:
    Figure pct00015

    (상기 식에서,
    R2G는 수소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, -CN 및 -CF3로부터 선택되는 구성원이고;
    J는 페닐이고;
    t는 0 내지 5의 정수이고;
    X는 -S(O2)-임);
    R5는 1-5개의 R5A 기로 선택적으로 치환되는 페닐이며, 여기에서,
    R5A는 수소, 할로겐, -OR5A1, S(O2)NR5A2R5A3, -CN 및 비치환된 알킬로부터 선택되는 구성원이고, 여기에서,
    R5A1은 수소 및 비치환된 알킬로부터 선택되는 구성원이며,
    R5A2 및 R5A3은 수소 및 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.
  21. 제16 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 백본이 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 또는 옥타하이드로 융합된 아자데칼린인 방법.
  22. 제21 항에 있어서, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린이 하기 화학식, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    R1은 R1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환되는, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리이며;
    각각의 R1a는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, CN, N-옥사이드, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 가지며;
    각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1-4개의 R2c 기로 선택적으로 치환되며;
    대안적으로, 동일한 탄소에 연결된 2개의 R2 기가 조합되어 옥소 기 (=O)를 형성하며;
    대안적으로, 2개의 R2 기가 조합되어 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 선택적으로 치환되며;
    R2a 및 R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    각각의 R2c는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, CN, 및 NR2aR2b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R2d는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R2d 기는 조합되어 (=O)을 형성하며;
    R3은 1-4개의 R3a 기로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R3a는 수소, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
  23. 제21 항에 있어서, 옥타하이드로 융합된 아자데칼린이 하기 화학식, 또는 이의 염 및 이성질체를 갖는 방법:
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R1은 R1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환되는, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리이며;
    각각의 R1a는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥사이드, 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    고리 J는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, CN, OH, NR2aR2b, C(O)R2a, C(O)OR2a, C(O)NR2aR2b, SR2a, S(O)R2a, S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 R2 기가 조합되어 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2C 기로 선택적으로 치환되며;
    R2a, R2b 및 R2C는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이며;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
  24. 제1 항 내지 제23 항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 하이드로코르티손, 프레드니손, 덱사메타손, 글루코코르티코이드 유사체, 합성 글루코 코르티코이드 유사체 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
KR1020177031245A 2015-03-30 2016-03-30 부신기능부전을 치료하기 위한 글루코코르티코이드와 조합된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도 KR102495223B1 (ko)

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