DD289538A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-substituierten 16 alpha, 17 alpha-methylen-gona-4,9-dienen - Google Patents

Abstract

Es wird die Herstellung von 11b-substituierten * der allgemeinen Formel I beschrieben, die als potentielle Antigestagene fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse sind. Bei ihrer Darstellung werden * durch Silylierung in die 17-Silylenolether und anschlieszend nach Simmon-Smith in die 16a,17a-Methylenverbindungen umgewandelt, welche dann in der Reihenfolge Birch-Reduktion, Enoletherspaltung, Bromierung/Dehydrobromierung, Ketalisierung, Epoxidierung, Grignardierung sowie Ketalspaltung und Wasserabspaltung in die 11b-substituierten * ueberfuehrt werden, die ihrerseits durch Oximierung, Thioketalisierung oder Acylierung in die Zielverbindungen umgewandelt werden.{11b-substituierte * potentielle Antigestagene; * 17-Silylenolether; Simmon-Smith-Reaktion; Birch-Reduktion; Enoletherspaltung; Bromierung/Dehydrobromierung; Ketalisierung; Epoxidierung; Grignardierung; Ketalspaltung und Wasserabspaltung*}

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eil Verfahren zur Herstellung von 11ß-substituierten 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I, worin

R₁ = CH₃ oder C₂H₆,

R₂ - H, Alkyl, Alkoxymethyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyloxy mit jeweils einer Kohlenstoffkette von 1 bis 6 C-Atomen, Trialkylsilyl, wobei man unter Alkyl einen Kohlenstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen versteht,

R₃ = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,

Y = Vinyl, Alkyl, wobei unter Alkyl eine Kohlenstoffkette von 1 bis G C-Atomen zu verstehen ist, Aryl, wie p-R-Phenyl, mit R = OCH₃, SCH₃, N(CH₃I₂, NHCH₃, CN, CHO, CH₃CHOH und X = O, NOH, NOCH₃ oder ein cyclisches Thioketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, die aufgrund struktureller Merkmale von pharmakologischem Interesse sind. Das Anwendungsgebiet liegt somit in der pharmazeutischen Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

ß-Substituierte 16a, 17a-Methylen-gona-4,9-diene sind neu, ihre Herstellung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von 11ß-substituierten 16a.17a-Methylen-gona-4,9-dienen für die pharmazeutische Forschung und Industrie, um deren Potential zu nutzen.

-4- 289 Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch leicht zu realisierendes chemisch-synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11 ß-substituierten 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I anzugeben, um neue, biologisch wirksame Verbindungen bereitzustellen.

a) 3-Methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel Il mit Trialkylsilylhalogeniden oder -trifluormethansulfonaten in Gegenwart einer Base in die Silylenolether der allgemeinen Formel III überführt, worin R₂ für Trialkylsilyl steht,

b) die Silylenolether nach Simmon-Smith in dio 17-Trialkyl-silyloxy-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formel IV umwandelt,

c) die 17-Trialkylsilyloxy-16a,17a-methylenverbindungen durch Birch-Reduktionzu den Enolethern der allgemeinen Formel V reduziert,

d) aus den Enolethern durch Einwirken katalytischer Mengen einer Säure in einem wäßrig organischen Lösungsmittel 3-Keto-5(10)-verbindungan der allgemeinen Formel Vl herstellt,

e) die 3-Keto-5(10)-verbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung zu den 16a, 17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel VII umsetzt,

f) die 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-one durch Ketalisierung mit einem Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die 5(10),9(11 )-3-Ketale dor allgemeinen Formel VIII, worin R₄ = R₆ = CH₃, C₂H₆ oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, überführt,

g) aus den 5(10),9(11 )-3-Ketalen durch Epoxidierung die 5a,1 Oa-Epoxide der allgemeinen Formel IX herstellt,

h) aus den 5a,10a-Epoxiden durch Grignardierung mittels Aryl-, Vinyl- oder Alkylmagnesiumhalogenid 11 ß-substituierte

16a,17a-Methylen-5-hydroxy-steroide der allgemeinen Formel X darstellt und i) letztere durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11 ß-substituierte 16a,17a-Methylengona-4,9-dien-3-one überführt sowie diese durch Oximierung, Thioketalisierung oder Acylierung zu den 11 ß-substituierten

16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel Iderivatisiert. Im weiteren Ausbau des Verfahrens setzt man

Verfahrensschritt a) als Trialkylsilylhilogenid, Trimethylsilyl und Dimethyl-tert.-butylsilyl in Form der Chloride, Bromide oder Iodide, wobei die reaktionsfreudigen Trialkylsilyliodide in situ aus den Trialkylsilylchloriden und NaI hergestellt werden, als Trialkylsilyltrifluormethansulfonate Trimethyl-und Dimethyl-tert.butyl-silyltriflat, als Basen Lithiumdiisopropylamid und Amine, wie Triethylamin, Pyridin und Imidazol, ein, wobei man gegebenenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Oimethylformamid, Acetonitril oder N'-Methylpyrolidon, arbeitet. Im Verfahrensschritt b) wird di j Simmon-Smith-Reaktion mit Methvlenbromid oder -iodid in Gegenwart von Zn oder Zn-Übergangsmetallpaaren, wie "t n/Cu-, Zn/Ag- und Zn/Co-Paaren, u¹ lter Zusatz eines Ethers, wie Diethylether oder Dimethoxyethan, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, v/ie Benzen, Toluen oder Methylenchlorid, durchgeführt. Im Verfahrensschritt c) verwendet man für die Birch-Reduktion A kali- oder Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak unter Zusatz eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.Butanol, und gegebenenfalls einen Lösungsvermittler, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Im Verfahrensschritt d) der Enoletherspaltung, die gegebenenfalls bei einer Temperatur von 5O⁰C bis 60°C durchgeführt wird, werden als Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfonsäure und verdünnte Schwofelsäure, als wäßrig organisches Lösungsmittel wäßriges Aceton, wasserhaltiges Methanol oder Ethanol oder ein homogenes Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Methylenchlorid und tert.Butanol, eingesetzt.

Im Verfahrensschritt e) wird die Bromierung/Dehydrobromierung mittels Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin durchgeführt und überschüssiges Bromierungsmittel nach erfolgter Bromierung durch Zugabe eines Olefins oder eines Reduktionsmittels, wie Ascorbinsäure, sofort zerstört.

Im Verfahrensschritt f) wird die Ketalisierung und Isomerisierung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Ameisensäuretriethyl- und -trimethylester, oder in Gegenwart eines Wasserschleppmittels, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, vorgenommen sowie als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol, und als Säuren p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure oder Pyridiniumtosylat verwendet.

Im Verfahrensschritt g) führt man die Epoxidierung mit H₂O₂ und Chloralhydrat in Gegenwart eines Puffers, wie Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃,. .HCO₃ in Form der wasserfreien Salze, in Methylenchlorid oder Chloroform durch. Im Verfahrensschritt h) wird die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, durchgeführt, weiterhin als Alkylmagnesiumhalogenide Verbindungen mit einer Kohlenwasserstoffkette von 1 bis 6 C-Atomen, als Ar/Imagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH₃-, SCH₃-, N(CH₃J₂-, NHCH₃-, CN-, CH₃CHOH-, CH(OR₃)(OR₄)- oder CH₃C(OR₃)(OR₄)-Gruppe enthalten und in denen Halogenid = Bromid oder Chlorid bedeutet, sowie als Cu'-Salze CuCN, CuI und CuCI eingesetzt und

im Verfahrensschritt i) als Säuren wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton veiwendet, wobei man gegebenenfalls auf 60°C bis 7O⁰C erwärmt.

In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Acylierung und Aroylierung der 17ß-Hydroxy-16a,17amethylenverbindungen der allgemeinen Formeln I, IV, Vl und VII vorgenommen, wobei man gegebenenfalls die 17ß-Hydroxyverbindungen zunächst durch Verseifung der entsprechenden Silylalkylether mit Pyridiniumtosylat in Methanol herstellt oder diese Reaktion mit einem Säureanhydrid unter Zusatz katalytischer Mengen an 4-(Dimethylamino)-pyridin oder mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base wie Pyridin durchführt. Die 17ß-Alkoxy-16a,17a-methylänverbindungen werden aus den 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formeln IV und VIII, welche man gegebenenfalls

durch Verseifung der entsprechenden Silylalkylether mit Pyridiniumtosylat in Methanol herstellt, oder den entsprechenden Estern durch Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumamid, Lithiumalkyl, Lithium- oder Natriumnaphthalid oder Kaliumhydroxid, in einem aprotonischon Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Bonzen, Toluen, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 C-Atomen zu verstehen ist, dargestellt. Die Thioketalisierung wird mit Ethandithiol oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat vorgenommen und die Oximierung mit Hydroxylaminhydrochlorid oder Methoxyaminhydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base wie Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH oder KOH durchgeführt.

Im Vergleich zu den bisher an Steroiden praktizierten Silylierungen zeichnet sich die mit in situ erzeugtem Trialkylsilyliodid durch eine praktisch quantitative Ausbeute und gute Isolierbarkeit der 17-Silylenolether aus. Der eingeschlagene Syntheseweg zur Darstellung von 17-Hydroxy-, 17-Acyloxy- und 17-Trialkylsilyloxy-16a,17a-methylen-steroiden via Trialkylsilylether durch Simmon-Smith-Reaktion stellt allgemein eine Verbesserung gegenüber den mit sehr geringen Ausbeuten verlaufenden Umsetzungen bei den entsprechenden Enolacetaten dar (J. org. Chem. 36, [1971] 1952). Aus den bisher bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen für kompotitive Progesteronantagonisten geht hervor, daß 11 ß-arylsubstituierte Verbindungen mit einer 17ß-Hydroxy- und einer 17a-Ethinyl-, 17a-Propinyl-, 17a-Hydroxypropyl- oder 17a-Hydroxypropenylgruppierung am effektivsten sind.

Überraschenderweise zeigen die 16a,17a-Methylenverbindungen mit einer 17ß-0H-, 17ß-Alkanoyloxy-, 17ß-Trialkylsilyloxy- und 17ß-Alkoxygruppe starke und selektive antagonistische Wirkungen, die durch Tierexperimente „in vivo" und „in vitro" bewiesen werden konnten. Ein wesentlicher Fortschritt wurde dabei bei der Wirkungsdissoziation antigestagene/ antiglucocorticode Wirksamkeit erzielt.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Stufe a

17-(Dimethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen

1,5g 3-Methoxy-estra-1,3,S(10)-trien-17-on (5,27mmol) werden unter Feuchtigkeitsausschluß unter Inertgas in 5ml über P₂O₅ destilliertem Methylenchlorid gelöst und mit 2,4g Trifluormethansulfonsäure-dimethyl-tert.butylsilylester und 1,5ml Triethylamin (KOH getrocknet) zur Umsetzung gebracht. Dann wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach erfolgter Umsetzung das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient Petrolether. Man erhält 2,07 g (90% d. Th.) Silylenolether, welcher aus n-Hexan kristallisiert werden kann.

F.: 123⁰C bis 124,5⁰C

Stufe b

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen 1,6g 17-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3-methoxy-Gstra-1,3,5(10),16-tetraen werden unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer gerührten Suspension von 10g Zn/Cu-Katalysator in 15ml Dimethoxyethan und 15ml Diethylether gegeben und dazu 7ml Methyleniodid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschließend wird 20 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 6ml Pyridin, 10ml Diethylether und 6ml Pentan vorsichtig versetzt und die gesamte Mischung über basisches oder neutrales Aluminiumoxid filtriert und mit Ether/ Pentan erschöpfend nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Pentan-Gemisch (1:1). Nach Umkristallisation aus Hexan bzw. Ethanol werden 0,64g des Cyclopropanoproduktes erhalten.

Stufe c 17ß-(Dimethyl-tertbutyl-sllyloxy)-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-2,S(10)-dien

Zu einer frisch bereiteten Birch-Lösung, bestehend aus 40 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Ammoniak, 8ml tert.Butanol und 0,25g Lithium, werden 5ml einer 0,42g 17ß-(Dimethyl-tert,butyl-silylcxy)-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung bei ca. -35⁰C langsam tugetropft. Nach 1,5stündigem Rühren unter Rückfluß wird die noch blaue Lösung durch Zugabe von Ammoniumchlorid (Überschuß) entfärbt, anschließend das Ammoniak abgedampft, die verbleibende Suspension über neutrales Aluminiumoxid filtriert, mit Ether gründlich nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,42g eines farblosen Öles als dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt, daß in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. IR[Cm"¹]: 1690 und 1655 (Dienolether)

Stufe d

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on

0,42g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyoxy)-16a,17a-methylen-estra-2,5(10)-dien werden in 12 ml 80%igem wäßrigen Aceton suspendiert und mit 0,012 ml 25%iger Schwefelsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend langsam Eiswasser hinzu, wobei das Steroid ausfällt. Man saugt das Steroid ab, wäscht dieses mit Bicarbonatlösung und zuletzt

mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Man erhält 0,3g des amorph kristallinen 3-Keto-5(10)-produktes, das in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann

IR[Cm'¹]: 1707 (C=O)

Stufe e

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on

0,35g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on werden in 1OmI Pyridin (KOH getrocknet) gelöst und bei -30°C unter Inertgas mit 0,45g Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Danach rührt man 20 Minuten bei -5⁰C, vernichtet anschließend überschüssiges Bromierungsmittel durch Zugabe von 2-Methylbuten-(2). Dann wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird in Eiswasser eingerührt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigoster-Gemisch (10:1). Es werden 0,2g des 4,9-Dien-3-on-silylethers erhalten, welchen man aus wäßrigem Methanol kristallisieren kann.

F.: 114,5⁰C bis 115,5°C [a)_D: -138,8⁰C

Stufe f

17 ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3,3-ethylendioxy-1 βα,17a-methylen-estra-5(10),9(11 )-dien

4,3g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on werden in 100ml Benzen gelöst, mit 5ml Glykol und 0,2g p-Toluensulfonsäure versetzt und 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende, dünnschichtchromatographisch einheitliche ölige Rückstand aus wäßrigem Methanol kristallisiert. F.:68,5°Cbis70°C

Stufe g

17 ß-(Dlmethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendloxy-5 a,10 a-oxido-16a, 17 a-methy len-estr-9(11 )-en

1 g ^ßlDimethyl-tert.butyl-silyloxyi-S.S-ethylendioxy-iea.Ua-methylen-estra-SdOJ.SdD-dien wird in 22,5ml Acetonitril und 10ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 0,722g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung, gibt anschließend eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzu und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid, nachdem man vorher dem Methylenchlorid 3 Tropfen Triethylamin beimengt. Nach dem Einengen der Extrakte wird an basischem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient Benzen. Man erhält 0,8g 5a,10a-Epoxid in Form eines Öles, welches in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. IR[cm-']: kein C=O, kein OH

Stufe h

11ß-(4-Dlmethylamlnophenyl)-17P-(dlmethyl-tert.butyl-sl!yloxy)-3,3-ethylendloxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-oi Zu einer Suspension von 0,48g Magnesiumspänen in 10ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05ml 1,2-Dibromethan hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,2g p-Brom-dimethylaminobenzen in 30ml Tetrahydrofuran, wobei die Innentemperatur 50⁰C nicht übersteigen sollte. Von der so erzeugten p-Dlmethylaminophenylmagnesiumbromidlösung entnimmt man 30ml und versetzt unter Kühlung (-15⁰C) mit 0,18g CuCI. Man rührt etwa 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung eines mit 1,8g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en angereicherten Produktgemisches in 6ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Anschließend wird 2,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa O⁰C gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash Chromatographien. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (40:1) verwendet. Man erhält 1,7g der angereicherten 11 ß-Dimethylaminoverbindung, die in Form eines Öles direkt weiterverarbeitet werden kann. IRfcm"']: 3500 (OH, assoziiert), 1610 und 1500 (Aromat)

Stufe i

11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-(dlmethyl-tert.butyl-silyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on 0,4g11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 6O⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung fällt man das Steroid durch Zugabe von Wasser und etwas verdünnter Ammoniaklösung aus. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/ Essigester-Gemisch (20:1), gereinigt. Man erhält 0,31 g der 11 ß-Dimethylaminoverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann.

F.: 100°C bis 102,5"C [a]_D: 222,3°

Beispiel 2

Stufe a

3-Methoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen

20,3g (72 mmol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 80ml Acetonitril (P₂O₆ und

Molsieb getrocknet) suspendiert und mit 17,4ml Triethylamin (125mmol), über KOH getrocknet) sowie mit 12,24ml Trimethylchlorsilan (96mmol) bei einer Innentemperatur von 35⁰C versetzt. Anschließend tropft man zu dieser Suspension eine Nal-Lösung, die 15g NaI (96mmol) in 100ml Acetonitril enthält (NaI bei 140°C im Vakuum getrocknet), so zu, daß die

Reaktionstemperatur von 35°C gehalten wird, ohne daß eine externe Erwärmung erfolgt. Die unter Stickstoff durchgeführte Reaktion wird bei starker Rührung vorgenommen. Man erkennt, daß nach erfolgter Zugabe die Menge an nicht gelöstem Ausgangsprodukt zurückgeht. Später sind die Kristalle vollständig verschwunden. Nach 1,5 Stunden beginnt der Silylcnolether auszukristallisieren. Nach 4 Stunden wurde die Kristallsuspension in Eiswas3er, dem etwas Triethylamin beigefügt wurde, eingerührt. Danach wurde abgefrittet, mit Wasser nachgewaschen, trockengesaugt und die Substanz im Vakuum über P₂Oj getrocknet. Man erhält 25,4 g Silylenolether, der aus Hexan oder Methanol umkristallisiert werden kann. F.: 8O⁰C bis 84⁰C

Stufe b

3-Methoxv-1 βα,17 a-methylen-17 ß-trimethy lsllyloxy-estra-1,3,5(10)-trlen

10g 3-Methoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen werden in 20ml Benzen und 20ml Dimethoxyethan gelöst undunter Inertgas mit 20g Zn/Cu-Katalysator (Le Goff) versetzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird unter gelindem Erwärmen undkräftigem Rühren sukzessive 15ml Methyleniodid so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur von 50⁰C in etwa eingehaltenwird. Anschließend wird bei einer Badtemperatur von 50°C 4 Stunden gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird vom Katalysatorabfiltriert, das Filtrat mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Der nach dem

Einengen der Extrakte verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase

dient ein Benzen/n-Hexan-Gemisch (1:1). Man erhält 4,4g (53% d.Th.) der 16a,17a-Methylenverbindung, die aus n-Hexankristallisiert werden kann.

F.: 118⁰C bis 119⁰C

Stufe c

3-Methoxy-16a,17a-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-2,5(10)-dien

Zu einer frisch bereiteten homogenen Birch-Lösung, bestehend aus 250ml Tetrahydrofuran, 650ml flüssigem Ammoniak, 30ml tert. Butanol und 1,9g Lithium, werden 50ml einer 10g 3-Methoxy-16a,17a-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung bei ca. -35⁰C langsam zugetropft. Nach 4stündigem Rühren wird die noch blaue Lösung durch Zugabe von Ammoniumchlorid (Überschuß) entfärbt, anschließend das Ammoniak abgedampft, die verbleibende Suspension über neutrales Aluminiumoxid filtriert, mit Ether gründlich nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 10,3g eines farblosen Öles, welches aus n-K'exan kristallisiert werden kann. F.:107,5°bis112,5°C

Stufe d

17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on

3,32g 3-Methoxy-16a,17a-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-2,5(10)dien werden in 40ml eOprozentigem wäßrigen Aceton gelöst und mit 0,16ml 20prozentiger Schwefelsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend langsam Eiswasser hinzu, wobei das Steroid ausfällt. Man saugt das Steroid ab, wäscht dieses mit Bicarbonatlösung und zuletzt mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Man erhält 2,3g der 3-Keto-5(10)-verbindung, die aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden kann

F.: 141⁰C bis 147⁰C

Stufe e

17ß-Acetoxy-16a,17a-methylen-estra-t,9-dien-3-on

Etwa 5,2g des bei der Bromierung/Dehydrobromierung von 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on erhältlichen Dienons werden ohne Aufarbeitung direkt in der Pyridinlösung acetyliert. Man verfahrt dabei so, daß man nach abgeklungener Dehydrobromierung das Reaktionsgemisch mit 6ml Acetanhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Nach erfolgter Umsetzung wird in Eiswasser, dem etwas Salzsäure zugefügt wird, eingerührt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Dor nach dem Einengen der Extrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 3,99g des aus Heptan/Benzen kristallisierenden Produktes erhalten.

F.: 137⁰C bis 138,5⁰C [a]_D: 168,1°

Stufe f

17ß-Acetoxy-3,3-ethylendloxy-16a,17a>methylen-estra-5(10),9(11)-dien

5g 17ß-Acetoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on werden in 100ml Benzen gelöst, mit 5ml Glykol und 0,2g p-Toluensulfonsäure versetzt und 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid und Einengen der Eluate wird der DC-einheitliche Rückstand direkt weiterverarbeitet. IR: kein C = O

Stufe g

17ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-5a,10o>oxido-16a,17o>rnethy!en-estr-9(11)-eri5g 17 ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-16a, 17a-methylen-estra-5(10),9(11 )-dien, 2g wasserfreies Na₂HPO₄ -jnd 1 g Na₂CO₃ werden in 45 ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 7,25 ml 30prozentigem H₂O₂ und zuletzt mit 1,25g Chloralhydrat versetzt. Dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß daran eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase v.'ird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1). Man erhält 4,25g 5a,10a-Epoxid in Form eines Öles, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Stufe h

11 ß-(4-Acetylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-17ß-ol

Die Herstellung der Stufe h erfolgt analog dem Beispiel 1.

Stufe i

17ß-Acetoxy-11ß-(4-acetylphenylM6a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on

0,4g 11ß-(4-Acetylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-17ß-ol werden in 2ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1 ml Essigsäureanhydrid und 0,005g Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt abgefrittet. Zwecks Reinigung wird das Rohprodukt an neutralem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Man erhält 0,25g des 11ß-Aceto'xy-4,9dien-3-ons, welches aus Methanol umkristallisiert werden kann. F.: 108⁰C bis 111⁰C (ab: 257,3°

Beispiel 3

Die Herstellung der Stufen a bis d erfolgt analog zum Beispiel 2.

Stufe e

17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on

2,3g 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on werden in 20ml über KOH getrocknetem Pyridin gelöst und bei -3O⁰C unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre mit 2,88g Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Danach rührt man etwa 15 Minuten bei einer Temperatur von ca. -5⁰C und vernichtet anschließend das überschüssige Bromierungsmittel durch Zugabe von Dihydropyran. Dann wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (5:1 bis 2:1). Man erhält 1,6g des Dienons, welches aus wäßrigem Methanol kristallisiert werden kann

F.: 191°Cbis 193⁰C [a]₀: -139,1°

Stufe e»

17ß-(Dimethyl-tert.butyl-sllyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on

Das bei der Bromierung/Dehydrobromierung von 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on erhältliche Dienon wird ohne Aufarbeitung direkt in der Pyridinlösung silyliert. Man verfährt dabei so, daß man nach abgeklungener Dehydrobromierung 2,41 g (16mmol) Dimethyl-tert.butyl-chlorsilan und 3,4g (50mmol) Imidazol zufügt und 2 bis 2,5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dann wird mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 2,35g (68% d. Th.) Silylether erhalten, welcher aus wasserhaltigem Methanol kristallisiert werden kann.

F.: 114,5⁰C bis 115,5°C[al_D: -138,8°

Stufe h

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3,3-ethylendloxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol Von einer durch Umsetzung von 0,48g Magnesiumspänen und 2,36ml p-Bromanisol in 20ml Tetrahydrofuran bei 35⁰C dargestellten 4-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung werden 20 ml entnommen und unter Argon und Kühlung auf -5°C bis -15⁰C mit 0,1g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung und fügt dann eine Lösung von 1g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en in 4ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Anschließend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an bas. Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (40:1) verwendet. Es werden 0,85g der 11ß-Anisylverbindung in Form eines Öles isoliert. IRIcm"¹]: 3500 (OH, assoziiert), 1605,1580 und 1500 (Aromat)

Stufe i

17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-11ß-(4-methoxyphenyl)-eetra-4,9-dlen-3-on

0,94g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Eissigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 60⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung fallt man das Steroid durch Zugabe von Wasser aus. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (3:1), gereinigt. Man erhält 0,23g der 11ß-Anisylverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann

F.: 107°C bis 110°C Ia]₀: 210„1°

Beispiel 4

Die Herstellung der Stufen a bis g erfolgt analog zum Beispiel 1.

Stufe h

17ß-(Dimethyl-tert,butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl]-estr-9-en-5a-ol

Zu einer Suspension von 0,48g Magnesiumspänen in 13 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05 ml 1,2-Dibromethan hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,9g p-Brom-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'yl-)benzen in 27 ml Tetrahydrofuran, wobei die Innentemperatur 45°C nicht übersteigen sollte. Nach Auflösen des Magnesiums entnimmt man 30ml 4-(2'-Methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phe;iyl-magnesiumbromidlösung und gibt dazu unter Kühlung (-5⁰C bis -15⁰C)

0,2g CuCI. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung von 1,62g 17ß-(Dimethyltert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en in 7 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Anschließend wird eine Stunde gerührt, wobei die Reaktionslösung allmählich auf Raumtemperatur gebracht wird. Nach erfolgter Umsetzung wird eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1) verwendet. Man erhält 1,6g der Acetophenylketalverbindung, die «ns Methanol umkristallisiert werden kann. F.: 144⁰C bis 152⁰C (semikristallin)

Stufe i

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlun-3-on

0,4g 17p-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-I4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyll-estr-9-θη-5α-οΙ werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 6O⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung fällt man das Steroid durch Zugabe von Wasser aus. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (5:1), gereinigt. Man erhält 0,28g der 11ß-AcotophenyIverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann. F.: 123⁰C bis 128⁰C (a)₀:268,7°C

Beispiel 5 Die Herstellung der Stufen a bis f erfolgt analog zum Beispiel 2.

Stufe f

3,3-Ethylendloxy-17ß-methoxymethyler;oxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11 )-dlen3,6g 17ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien werden unter Argon in 25ml absoluten Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,512g Naphthalin und 0,2g Lithium 3 Stunden bei 50°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt anschließend mit einer 1,5ml Chlormethylether enthaltenden Tetrahydrofuranlösung und läßt über Nacht stehen. Anschließend gibt man Wasser hinzu und extrahiert das Steroid mit Ether. Der nach dem Einengen erhältliche Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 2,5g des 17ß-Methoxymethylethers als Öl erhalten, das in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.

IR: kein C=O

Stufe g

3,3-Ethylendloxy-17ß-methoxymethylenoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 Stufe g

Die Verbindung wurde in Form eines Öles isoliert

IRIcrn"¹]: kein C=O

Stufe h

3,3·Ethylendioxy·17ß·meιlhoxymethylenoxy 11ß-[4 (2'-mθthyl·1',3'-dioxolan-2'-yl·)phθnyl]-16α,17α·methylθn·estr·9·θn·5α ol Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4 Stufe h

F._M.,h.noi: 150⁰C bis 155⁰C [c]₀:44,9"

Stufe i

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxymethylenoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt ana.og Beispiel 3 Stufe i

F.: 70⁰C bis 74⁰C [al_o: 290,1°

Beispiele Die Herstellung der Stufen a bis h erfolgt analog zum Beispiel 1.

Stufe i

11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-hydroxy-16a,17a-rnethy!enⁱestra-4,9-dien-3-on

0,5g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 10 Stunden auf dem Wasserbad bei einer Badtemperatur von 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Steroid durch Zugabe von Wasser und etwas verdünnter Ammoniaklösung ausgefällt. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gomisch (5:1), gereinigt. Man erhält 0,3g der 11 ß-Dimethylaminophenylverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann

F.: 137⁰C bis 14O⁰C (α)₀: 287,6°

Beispiel 7

Herstellung von 17-Alkoxy-16a,17a-methylenverbindungen

Stufe a

3-Methoxy-17-trlmethy IsIIy loxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen

10g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (35,2mmol) werden unter Feuchtigkeitsausschluß unter Inertgas mit 30ml über P₂O₆ destillierten Methylenchlorid und 10,5g Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester(47,2mmol, D = 1,15) versetzt.

Anschließend gibt man portionsweise unter Rühren und gelinder Kühlung ca. 7ml Triethylamin (KOH getrocknet, IvI = 101,2; D = 0,726) hinzu, wobei die Lösung deutlich alkalisch reagiert. Dann wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach erfolgter Umsetzung das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der verbleibende dickflüssige Rückstand wird dreimal mit ca. 20ml absoluten Ether unter Inertgas extrahiert. Die ätherische Lösung, in der sich das Steroid befindet, wird direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

Die Herstellung der Stufe b erfolgt analog dem Beispiel 2.

Stufe b^f

17ß-Hydroxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen

0,2g 3-Methoxy-16a,17o.-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10)-trien werdan zusammen mit 5ml Methanol und 0,05g Pyridiniumtosylat 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach erfolgter Verseifung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei 0,13g der 17ß-Hydroxyverbindung erhalten werden.

Stufo b"

3,17-Dlmethoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,l'10)-trien

0,1 g 17ß-Hydroxy-3-methoxY-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien werden in 5ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer 0,5molaren Lithiumnaphthalidlösung in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt, bis die Lösung nicht mehr entfärbt wird. Im Anschluß daran gibt man 0,1 ml Methyliodid zu und rührt unter gelindem Erwärmen etwa 30 Minuten. Nach erfolgter Umsetzung gibt man Wasser hinzu und extrahiert das Steroid mit Ether. Der nach dem Einengen der Etherextrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzen. Man erhält 0,1 g des 17ß-Methylethers, der aus Methanol kristallisiert werden kann

F.: 128⁰CbISiSLS⁰CIaI₀:93,5°

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von 11ß-substituierten 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeiner. Formel I, worin

R₁ = CH₃ oder C₂H₈,

R₂ = H, Alkyl, Alkoxymethyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyloxy mit jeweils einer Kohlenstoff kette von 1 bis 6 C-Atomen, Trialkylsilyl, wobei man unter Alkyl einen Kohlenstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen versteht,

R₃ = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,

Y = Vinyl, Alkyl, wobei unter Alkyl eine Kohlenstoff kette von 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen ist, Aryl, wiep-R-Phenyl,mitR = OCH₃, SCH₃, N(CH₃J₂, NHCH₃, CN, CHO, CH₃CO, CH₃CHOH, und X = 0,NOH, NOCH₃ oder ein cyclischesThioketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) 3-Methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-17-onederallgemeinen Formel IlmitTrialkylsilylhalogeniden oder-trifluormethansulfonaten in Gegenwart einer Base in die Silylenolether der allgemeinen Formel III überführt, worin R₂fürTrialkylsilyl steht,

b) dieSilylenolethernachSimmon-Smithindie'^-Trialkylsilyloxy-ieci^a-methylenverbindungenderallgemeinen Formel IVumwandelt,

c) die 17-Trialkylsilyloxy-16a,17a-muthylen-verbindungen durch Birch-Reduktion zu den Enolethern der allgemeinen Formel V reduziert,

d) aus den Enolethern durch Einwirken katalytischer Mengen einer Säure in einem wäßrig organischen Lösungsmittel 3-Keto-5(10)-verbindungen derallgemeinen Formel Vl herstellt,

e) die 3-Keto-5(10)-verbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung zu den 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-onen derallgemeinen Formel VII umsetzt,

f) die 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-one durch Ketalisierung mit einem Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengan einer Säure in die 5(10),9(11 )-3-Kette derallgemeinen Formel VIII, worin R4 = R₆ = CH.-j, C₂H₅ oderein cyclisches Ketal mit2oder3C-Ringatomen bedeutet, überführt,

g) aus den 5(10),9(11)-3-Ketalen durch Epoxidierung die 5a,10a-Expoxide der allgemeinen Formel IX herstellt,

h) aus den δα,ΙΟα-Epoxiden durch Grignardierung mittels Aryl-, Vinyl- oder AlkylmagnesiumhalogenidHß-substituierte, 16a,17a-Methylen-5-hydroxy-steroideder allgemeinen Formel X darstellt und

i) letztere durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11ß-substituierte16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-one überführt sowie diese durch Oximierung, Thioketalisierung oder Acylierung zu den 11 ß-substituierten 16a,17a-Methylengona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I derivatisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a)

als Trialkylsilylhalogenid Trimethylsilyl und Dimethyltert.-butylsilyl in Form der Chloride, Bromide oder Iodide, wobei die reaktionsfreudigen Trialkylsilyliodide in situ aus den Trialkylsilylchloriden und NaJ hergestellt werden, als Trialkylsilyltrifluormethansulfonate Trimethyl- und Dimethyltert.butyl-silyltriflat, als Basen Lithiiimdiisopropylamid und Amine, wie Triethylamin, Pyridin und Imidazol, verwendet, wobei man gegebenenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon, arbeitet,
im Verfahrensschritt b)

die Simmon-Smith-Reaktion mit Methylenbromid c -?r -iodid in Gegenwart von Zn oder Zn-Übergangsmetallpaaren, wie Zn/Cu-, Zn/Ag- oder Zn/Co-Paaren, unter Zusatz eines Ethers, wie Diethylether oder Dimethoxyethan, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, wie Benzen, Toluen oder Methylenchlorid, durchführt,
im Verfahrensschritt c)

für die Birch-Reduktion Alkali-oder Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak unter Zusatz eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.Butanol, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet,

im Verfahrensschritt d)

fürdie Enoletherspaltung, die gegebenenfalls bei einer Temperatur von 5O⁰C bis 6O⁰C durchgeführt wird, als Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfor.3äure und verdünnte Schwefelsäure, als wäßrig organisches Lösungsmittel wäßriges Aceton, wasserhaltiges Methanol oder Ethanol oder ein homogenes Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Methylenchlorid und tert. Butanol, einsetzt,

im Verfahrensschritt e)

die Bromierung/Dehydrobromierung mittels Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin durchführt und überschüssiges Bromierungsmittel nach erfolgter Bromierung durch Zugabe eines Olefins oder eines Reduktionsmittels, wie Ascorbinsäure, sofort zerstört, im Verfahrensschritt f)

die Ketalisierung und Isomerisierung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Ameisensäuretriethyl- oder trimethylester, oder in Gegenwart eines Wasserschleppmittels, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, vornimmt sowie als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol, und als Säuron p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure oder Pyridiniumtosylat verwendet,

im Verfahrensschritt g)

die Epoxidierung mit H₂O₂ und Chloralhydrat in Gegenwart eines Puffers, wie Na₂HPO₁), NaH₂PO₄, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃ in Form der wasserfreien Salze, in Methylenchlorid oder Chloroform durchführt,

im Verfahrensschritt h)

die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, durchführt, weiterhin als Alkylmagnesiumhalogenide Verbindungen mit einer Kohlenwasserstoffkette von 1 bis 6 C-Atomen, als Arylmagnesiumhalogenide Phenylrnagnesiumhalogenide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH₃-, SCH₃-, N(CH₃J₂-, NHCH₃-, CN-, CH₃CHOH-, CH(OR₃)(OR₄)- oder CH₃C(OR₃)(OR₄)-Gruppe enthalten und in denen Halogenid = Bromid oder Chlorid bedeutet, sowie als Cu'-Salze SuCN, CuJ und CuCI einsetzt und

im Verfahrensschritt i)

als Säuren wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwendet, wobei man gegebenenfalls auf 60⁰C bis 70⁰C erwärmt.

- 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16ß-methyl-16a,17a-methylen-11ß-(4-(2'-methyl-1'_/3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-estr-9-en-5a-ol sowie

- 11ß-(4-D:meihylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-16ß-methyl-16a_/17a-methylenestr-9-en-5a-ol

herstellt.

- 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxymethyl-16a_/17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-estr-9-en-5a-ol,

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung und Aroylierung der 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formel I, IV, Vl und VII, wobei man gegebenenfalls die 17ß-Hydroxyverbindungen zunächst durch Verseifung der entsprechenden Silylalkylether mit Pyridiniumtosylat und Methanol herstellt, mit einem Säureanhydrid unter Zusatz katalytischer Mengen an 4-(Dimethylamino)-pyridin oder mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base wie Pyridin durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man 17ß-Alkoxy-16a,17amethylenverbindungen aus den 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formeln IV und VIII, welche man gegebenenfalls durch Verseifung der entsprechenden Silylalkylether mit Pyridiniumtosylat in Methanol herstellt, oder den entsprechenden Estern durch Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumamid, Lithiumalkyl, Lithium- oder Natriumnaphthalid oder Kaliumhydroxid, in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzen, Toluen, Dimethylformamid, in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 C-Atomen zu verstehen ist, darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Thioketalisierung mit Ethandithiol oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Oximierung mit Hydroxylaminhydrochlorid oder Methoxyaminhydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base wie Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH oder KOH vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß-substitutierten 16a,17a-Methylen-5-hydroxy-gon-9-ene

- 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-siloxy)-3,3-ethylendioxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylenestr-9-en-5a-ol,

- 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-sil-oxy)-3,3-ethylendioxy-16α, 17α-methylen-estr-9-en-5a-ol,

- 17ß-(Dimethyl-tert-butyl-siloxy)-3_/3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'·- dioxolan-2'-yl)-phenyll-estr-9-en-5a-ol,

- 17ß-Acetoxy-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol,

- 17ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-estr-9-en-5a-ol,

8. Verfahrennach Anspruch 1 bis7,gekennzeichnetdadurch,daßmandie11ß-substituierten16a,17a-Methylen-gona-4,9-diene

- 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-siloxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-siloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß'(4-Acetylphenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-siloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a.17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

~ 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on_/

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-di6n-3-on,

- ^ß-Acetoxy-iiß-^-acetylphenyD-IGa^a-methylen-estra^^-dien-S-on,

- 17ß-Methoxy-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-methoxymethyl-16a_/i7a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxymethyl-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Dimethylarninophenyl)-17ß-methoxy-16ß-methyl-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on sowie

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-16ß-methyl-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on herstellt.