DD289538A5

DD289538A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11 BETA-SUBSTITUTED 16 ALPHA, 17 ALPHA-METHYLENE-GONA-4,9-DIENES

Info

Publication number: DD289538A5
Application number: DD33181989A
Authority: DD
Inventors: Helmut Kasch; Reimar Krieg; Kurt Ponsold
Original assignee: Zi F. Mikrobiologie U. Experimentelle Therapie,De
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1989-08-16
Publication date: 1991-05-02

Abstract

Es wird die Herstellung von 11b-substituierten * der allgemeinen Formel I beschrieben, die als potentielle Antigestagene fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse sind. Bei ihrer Darstellung werden * durch Silylierung in die 17-Silylenolether und anschlieszend nach Simmon-Smith in die 16a,17a-Methylenverbindungen umgewandelt, welche dann in der Reihenfolge Birch-Reduktion, Enoletherspaltung, Bromierung/Dehydrobromierung, Ketalisierung, Epoxidierung, Grignardierung sowie Ketalspaltung und Wasserabspaltung in die 11b-substituierten * ueberfuehrt werden, die ihrerseits durch Oximierung, Thioketalisierung oder Acylierung in die Zielverbindungen umgewandelt werden.{11b-substituierte * potentielle Antigestagene; * 17-Silylenolether; Simmon-Smith-Reaktion; Birch-Reduktion; Enoletherspaltung; Bromierung/Dehydrobromierung; Ketalisierung; Epoxidierung; Grignardierung; Ketalspaltung und Wasserabspaltung*}It describes the preparation of 11b-substituted * of general formula I, which are of interest as potential antigestagens for pharmaceutical research and industry. In their preparation, * by silylation in the 17-Silylenolether and then by Simmon Smith converted to the 16a, 17a-methylene compounds, which in the order Birch reduction, enol ether cleavage, bromination / dehydrobromination, ketalization, epoxidation, Grignardierung and Ketalspaltung and Dehydration into the 11b-substituted *, which in turn are converted by oximation, thioketalization or acylation in the target compounds. {11b-substituted * potential Antigestagene; * 17-silyl enol ether; Simmon-Smith reaction; Birch reduction; enol ether cleavage; Bromination / dehydrobromination; ketalization; epoxidation; Grignardization; Ketal fission and dehydration *}

Description

Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft eil Verfahren zur Herstellung von 11ß-substituierten 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I, worinThe invention relates in part to processes for the preparation of 11β-substituted 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dienes of general formula I, wherein

R₁ = CH₃ oder C₂H₆,R ₁ = CH ₃ or C ₂ H ₆ ,

R₂ - H, Alkyl, Alkoxymethyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyloxy mit jeweils einer Kohlenstoffkette von 1 bis 6 C-Atomen, Trialkylsilyl, wobei man unter Alkyl einen Kohlenstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen versteht,R _{2 is} H, alkyl, alkoxymethyl, alkanoyl, alkoxycarbonyloxy, each having a carbon chain of 1 to 6 C atoms, trialkylsilyl, where alkyl is a carbon radical having 1 to 4 C atoms,

R₃ = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,R ₃ = H or alkyl having 1 to 4 C atoms,

Y = Vinyl, Alkyl, wobei unter Alkyl eine Kohlenstoffkette von 1 bis G C-Atomen zu verstehen ist, Aryl, wie p-R-Phenyl, mit R = OCH₃, SCH₃, N(CH₃I₂, NHCH₃, CN, CHO, CH₃CHOH und X = O, NOH, NOCH₃ oder ein cyclisches Thioketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, die aufgrund struktureller Merkmale von pharmakologischem Interesse sind. Das Anwendungsgebiet liegt somit in der pharmazeutischen Industrie.Y = vinyl, alkyl, where alkyl is a carbon chain of 1 to G C atoms, aryl, such as pR-phenyl, with R = OCH ₃ , SCH ₃ , N (CH ₃ I ₂ , NHCH ₃ , CN, CHO, CH ₃ CHOH and X = O, NOH, NOCH ₃ or a cyclic thioketal having 2 or 3 C-ring atoms, which are of pharmacological interest due to structural features, thus the field of application is in the pharmaceutical industry.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

ß-Substituierte 16a, 17a-Methylen-gona-4,9-diene sind neu, ihre Herstellung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.β-Substituted 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dienes are new, their preparation has hitherto not been described in the literature.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von 11ß-substituierten 16a.17a-Methylen-gona-4,9-dienen für die pharmazeutische Forschung und Industrie, um deren Potential zu nutzen.The aim of the invention is to provide 11ß-substituted 16a.17a-methylene-gona-4,9-din to the pharmaceutical research and industry in order to exploit their potential.

-4- 289 Darlegung des Wesens der Erfindung-4- 289 Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch leicht zu realisierendes chemisch-synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11 ß-substituierten 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I anzugeben, um neue, biologisch wirksame Verbindungen bereitzustellen.The invention has for its object to provide a technologically easy to implement chemical-synthetic process for the preparation of 11 ß-substituted 16a, 17a-methylene-gona-4,9-serve the general formula I to provide new, biologically active compounds.

a) 3-Methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel Il mit Trialkylsilylhalogeniden oder -trifluormethansulfonaten in Gegenwart einer Base in die Silylenolether der allgemeinen Formel III überführt, worin R₂ für Trialkylsilyl steht,a) converting 3-methoxy-gona-1,3,5 (10) -triene-17-ones of the general formula II with trialkylsilyl halides or trifluoromethanesulfonates in the presence of a base into the silyl enol ethers of the general formula III in which R _{2 is} trialkylsilyl .

b) die Silylenolether nach Simmon-Smith in dio 17-Trialkyl-silyloxy-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formel IV umwandelt,b) converting the silyl enol ethers according to Simmon-Smith into dio 17-trialkylsilyloxy-16a, 17a-methylene compounds of the general formula IV,

c) die 17-Trialkylsilyloxy-16a,17a-methylenverbindungen durch Birch-Reduktionzu den Enolethern der allgemeinen Formel V reduziert,c) reducing the 17-trialkylsilyloxy-16a, 17a-methylene compounds by Birch reduction to the enol ethers of the general formula V,

d) aus den Enolethern durch Einwirken katalytischer Mengen einer Säure in einem wäßrig organischen Lösungsmittel 3-Keto-5(10)-verbindungan der allgemeinen Formel Vl herstellt,d) preparing 3-keto-5 (10) compound of general formula VI from the enol ethers by the action of catalytic amounts of an acid in an aqueous-organic solvent,

e) die 3-Keto-5(10)-verbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung zu den 16a, 17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel VII umsetzt,e) reacting the 3-keto-5 (10) compounds by bromination / dehydrobromination to the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones of the general formula VII,

f) die 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-one durch Ketalisierung mit einem Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die 5(10),9(11 )-3-Ketale dor allgemeinen Formel VIII, worin R₄ = R₆ = CH₃, C₂H₆ oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, überführt,f) the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones by ketalization with an alcohol in the presence of catalytic amounts of an acid in the 5 (10), 9 (11) -3-Ketale dor general formula VIII in which R ₄ = R ₆ = CH ₃ , C ₂ H ₆ or a cyclic ketal with 2 or 3 C-ring atoms, converted,

g) aus den 5(10),9(11 )-3-Ketalen durch Epoxidierung die 5a,1 Oa-Epoxide der allgemeinen Formel IX herstellt,g) from the 5 (10), 9 (11) -3-ketals by epoxidation which produces 5a, 1 Oa-epoxides of the general formula IX,

h) aus den 5a,10a-Epoxiden durch Grignardierung mittels Aryl-, Vinyl- oder Alkylmagnesiumhalogenid 11 ß-substituierteh) from the 5a, 10a epoxides by Grignardization by means of aryl, vinyl or Alkylmagnesiumhalogenid 11 ß-substituted

16a,17a-Methylen-5-hydroxy-steroide der allgemeinen Formel X darstellt und i) letztere durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11 ß-substituierte 16a,17a-Methylengona-4,9-dien-3-one überführt sowie diese durch Oximierung, Thioketalisierung oder Acylierung zu den 11 ß-substituierten16a, 17a-methylene-5-hydroxy-steroids of the general formula X and i) the latter is converted by acid treatment in a water-miscible solvent into 11β-substituted 16a, 17a-methylengona-4,9-dien-3-ones and these by oximation, thioketalization or acylation to the 11 ß-substituted

16a,17a-Methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel Iderivatisiert. Im weiteren Ausbau des Verfahrens setzt man16a, 17a-methylene-gona-4,9-serve the general formula Iderivatisiert. In the further expansion of the procedure one sets

Verfahrensschritt a) als Trialkylsilylhilogenid, Trimethylsilyl und Dimethyl-tert.-butylsilyl in Form der Chloride, Bromide oder Iodide, wobei die reaktionsfreudigen Trialkylsilyliodide in situ aus den Trialkylsilylchloriden und NaI hergestellt werden, als Trialkylsilyltrifluormethansulfonate Trimethyl-und Dimethyl-tert.butyl-silyltriflat, als Basen Lithiumdiisopropylamid und Amine, wie Triethylamin, Pyridin und Imidazol, ein, wobei man gegebenenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Oimethylformamid, Acetonitril oder N'-Methylpyrolidon, arbeitet. Im Verfahrensschritt b) wird di j Simmon-Smith-Reaktion mit Methvlenbromid oder -iodid in Gegenwart von Zn oder Zn-Übergangsmetallpaaren, wie "t n/Cu-, Zn/Ag- und Zn/Co-Paaren, u¹ lter Zusatz eines Ethers, wie Diethylether oder Dimethoxyethan, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, v/ie Benzen, Toluen oder Methylenchlorid, durchgeführt. Im Verfahrensschritt c) verwendet man für die Birch-Reduktion A kali- oder Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak unter Zusatz eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.Butanol, und gegebenenfalls einen Lösungsvermittler, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.Process step a) as trialkylsilylhilogenide, trimethylsilyl and dimethyl-tert-butylsilyl in the form of the chlorides, bromides or iodides, wherein the reactive trialkylsilyl iodides are prepared in situ from the trialkylsilyl chlorides and NaI, as trialkylsilyl trifluoromethanesulfonates trimethyl and dimethyl tert-butyl silyl triflate, as bases, lithium diisopropylamide and amines such as triethylamine, pyridine and imidazole, optionally working in an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or N'-methylpyrolidone. In process step b) is di j Simmon-Smith reaction with Methvlenbromid or iodide in the presence of Zn or Zn-transition metal couples, such as "t n / Cu, Zn / Ag and Zn / Co-pairs, u ¹ lter addition of a Ethers, such as diethyl ether or dimethoxyethane, and optionally a solubilizer, vez ie benzene, toluene or methylene chloride, carried out in step c) is used for the Birch reduction A kali- or alkaline earth metals, such as lithium, sodium, potassium or calcium liquid ammonia with the addition of an alcohol, such as ethanol, n-propanol, isopropanol or tert-butanol, and optionally a solubilizer, such as dioxane or tetrahydrofuran.

Im Verfahrensschritt d) der Enoletherspaltung, die gegebenenfalls bei einer Temperatur von 5O⁰C bis 60°C durchgeführt wird, werden als Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfonsäure und verdünnte Schwofelsäure, als wäßrig organisches Lösungsmittel wäßriges Aceton, wasserhaltiges Methanol oder Ethanol oder ein homogenes Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Methylenchlorid und tert.Butanol, eingesetzt.Is carried out in process step d) of the enol ether cleavage, optionally at a temperature of 5O ⁰ C to 60 ° C, as acids, acetic acid, oxalic acid, pyridinium tosylate, p-toluenesulfonic acid and diluted Schwofelsäure as aqueous organic solvent, aqueous acetone, hydrous methanol or ethanol or a homogeneous solvent mixture consisting of water, methylene chloride and tert-butanol used.

Im Verfahrensschritt e) wird die Bromierung/Dehydrobromierung mittels Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin durchgeführt und überschüssiges Bromierungsmittel nach erfolgter Bromierung durch Zugabe eines Olefins oder eines Reduktionsmittels, wie Ascorbinsäure, sofort zerstört.In process step e), bromination / dehydrobromination is carried out by means of pyridine hydrobromide perbromide or bromine in pyridine and excess brominating agent is immediately destroyed after bromination by the addition of an olefin or a reducing agent, such as ascorbic acid.

Im Verfahrensschritt f) wird die Ketalisierung und Isomerisierung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Ameisensäuretriethyl- und -trimethylester, oder in Gegenwart eines Wasserschleppmittels, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, vorgenommen sowie als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol, und als Säuren p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure oder Pyridiniumtosylat verwendet.In process step f), the ketalization and isomerization in the presence of a dehydrating agent, such as triethyl and trimethyl trimethyne, or in the presence of a water entrainer, such as chloroform, benzene or toluene, and carried out as alcohols, methanol, ethanol, ethylene glycol or 2,3-dimethylpropanediol , and used as acids p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or pyridinium tosylate.

Im Verfahrensschritt g) führt man die Epoxidierung mit H₂O₂ und Chloralhydrat in Gegenwart eines Puffers, wie Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃,. .HCO₃ in Form der wasserfreien Salze, in Methylenchlorid oder Chloroform durch. Im Verfahrensschritt h) wird die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, durchgeführt, weiterhin als Alkylmagnesiumhalogenide Verbindungen mit einer Kohlenwasserstoffkette von 1 bis 6 C-Atomen, als Ar/Imagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH₃-, SCH₃-, N(CH₃J₂-, NHCH₃-, CN-, CH₃CHOH-, CH(OR₃)(OR₄)- oder CH₃C(OR₃)(OR₄)-Gruppe enthalten und in denen Halogenid = Bromid oder Chlorid bedeutet, sowie als Cu'-Salze CuCN, CuI und CuCI eingesetzt undIn process step g), the epoxidation is carried out with H ₂ O ₂ and chloral hydrate in the presence of a buffer, such as Na ₂ HPO ₄ , NaH ₂ PO ₄ , Na ₂ CO ₃ , NaHCO ₃ , K ₂ CO ₃ ,. .HCO ₃ in the form of the anhydrous salts, in methylene chloride or chloroform. In process step h), the Grignardization in an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, optionally with the addition of a solubilizer, such as benzene or toluene, carried out, as alkylmagnesium halides compounds having a hydrocarbon chain of 1 to 6 carbon atoms, as Ar / Imagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide, which in p-position to the magnesium OCH ₃ -, SCH ₃ -, N (CH ₃ J ₂ -, NHCH ₃ -, CN, CH ₃ CHOH, CH (OR ₃ ) (OR ₄ ) - or CH ₃ C (OR ₃ ) (OR ₄ ) group and in which halide = bromide or chloride, as well as Cu 'salts CuCN, CuI and CuCl used and

im Verfahrensschritt i) als Säuren wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton veiwendet, wobei man gegebenenfalls auf 60°C bis 7O⁰C erwärmt.in process step i) as acids, aqueous acetic acid, p-toluenesulfonic acid or mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or perchloric acid, and as the solvent aqueous methanol, ethanol and acetone veiwendet, optionally heated to 60 ° C to 7O ⁰ C.

In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Acylierung und Aroylierung der 17ß-Hydroxy-16a,17amethylenverbindungen der allgemeinen Formeln I, IV, Vl und VII vorgenommen, wobei man gegebenenfalls die 17ß-Hydroxyverbindungen zunächst durch Verseifung der entsprechenden Silylalkylether mit Pyridiniumtosylat in Methanol herstellt oder diese Reaktion mit einem Säureanhydrid unter Zusatz katalytischer Mengen an 4-(Dimethylamino)-pyridin oder mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base wie Pyridin durchführt. Die 17ß-Alkoxy-16a,17a-methylänverbindungen werden aus den 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formeln IV und VIII, welche man gegebenenfallsIn the preferred embodiment of the process, the acylation and aroylation of the 17ß-hydroxy-16a, 17amethylenverbindungen of the general formulas I, IV, VI and VII are carried out, wherein optionally preparing the 17ß-hydroxy compounds first by saponification of the corresponding silylalkyl ethers with pyridinium tosylate in methanol or this reaction is carried out with an acid anhydride with the addition of catalytic amounts of 4- (dimethylamino) -pyridine or with an acid chloride in the presence of a base such as pyridine. The 17β-alkoxy-16a, 17a-methylene compounds are prepared from the 17β-hydroxy-16α, 17α-methylene compounds of the general formulas IV and VIII, which are optionally

durch Verseifung der entsprechenden Silylalkylether mit Pyridiniumtosylat in Methanol herstellt, oder den entsprechenden Estern durch Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumamid, Lithiumalkyl, Lithium- oder Natriumnaphthalid oder Kaliumhydroxid, in einem aprotonischon Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Bonzen, Toluen, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 C-Atomen zu verstehen ist, dargestellt. Die Thioketalisierung wird mit Ethandithiol oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat vorgenommen und die Oximierung mit Hydroxylaminhydrochlorid oder Methoxyaminhydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base wie Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH oder KOH durchgeführt.by saponification of the corresponding silylalkyl ethers with pyridinium tosylate in methanol, or the corresponding esters by reaction with a base such as sodium hydride, lithium amide, lithium alkyl, lithium or sodium naphthalide or potassium hydroxide, in an aprotonischon solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, Bonzen, toluene, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, in the presence of an alkylating agent, an alkyl halide, alkyl tosylate or dialkyl sulfate, wherein alkyl is to be understood as meaning a hydrocarbon radical having 1 to 7 C atoms. The thioketalization is carried out with ethanedithiol or propanedithiol in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride etherate and the oximation with hydroxylamine hydrochloride or methoxyamine hydrochloride in alcoholic solution in the presence of a base such as Na ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaOH or KOH performed.

Im Vergleich zu den bisher an Steroiden praktizierten Silylierungen zeichnet sich die mit in situ erzeugtem Trialkylsilyliodid durch eine praktisch quantitative Ausbeute und gute Isolierbarkeit der 17-Silylenolether aus. Der eingeschlagene Syntheseweg zur Darstellung von 17-Hydroxy-, 17-Acyloxy- und 17-Trialkylsilyloxy-16a,17a-methylen-steroiden via Trialkylsilylether durch Simmon-Smith-Reaktion stellt allgemein eine Verbesserung gegenüber den mit sehr geringen Ausbeuten verlaufenden Umsetzungen bei den entsprechenden Enolacetaten dar (J. org. Chem. 36, [1971] 1952). Aus den bisher bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen für kompotitive Progesteronantagonisten geht hervor, daß 11 ß-arylsubstituierte Verbindungen mit einer 17ß-Hydroxy- und einer 17a-Ethinyl-, 17a-Propinyl-, 17a-Hydroxypropyl- oder 17a-Hydroxypropenylgruppierung am effektivsten sind.In comparison to the silylations practiced so far on steroids, the trialkylsilyl iodide produced in situ is distinguished by a practically quantitative yield and good isolability of the 17-silyl enol ethers. The proposed synthetic route for the preparation of 17-hydroxy-, 17-acyloxy- and 17-trialkylsilyloxy-16a, 17a-methylene-steroids via trialkylsilyl ether by Simmon-Smith reaction generally represents an improvement over the very low-yielding reactions in the corresponding Enol acetates (J. Org. Chem. 36, [1971] 1952). From the previously known structure-activity relationships for compotitive progesterone antagonists, it is apparent that 11β-aryl substituted compounds having a 17β-hydroxy and a 17α-ethynyl, 17α-propynyl, 17α-hydroxypropyl or 17α-hydroxypropenyl moiety are the most effective ,

Überraschenderweise zeigen die 16a,17a-Methylenverbindungen mit einer 17ß-0H-, 17ß-Alkanoyloxy-, 17ß-Trialkylsilyloxy- und 17ß-Alkoxygruppe starke und selektive antagonistische Wirkungen, die durch Tierexperimente „in vivo" und „in vitro" bewiesen werden konnten. Ein wesentlicher Fortschritt wurde dabei bei der Wirkungsdissoziation antigestagene/ antiglucocorticode Wirksamkeit erzielt.Surprisingly, the 16a, 17a-methylene compounds with a 17β-0H, 17β-alkanoyloxy, 17β-trialkylsilyloxy and 17β-alkoxy group show strong and selective antagonistic effects which could be demonstrated by animal experiments "in vivo" and "in vitro". Substantial progress has been achieved in the dissociation of action antigestagens / antiglucocorticode efficacy.

embodiments example 1

Stufe aStage a

17-(Dimethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen17- (dimethyl-tert-butyl-sllyloxy) 16-tetraene -3-methoxy-estra-1,3,5 (10),

1,5g 3-Methoxy-estra-1,3,S(10)-trien-17-on (5,27mmol) werden unter Feuchtigkeitsausschluß unter Inertgas in 5ml über P₂O₅ destilliertem Methylenchlorid gelöst und mit 2,4g Trifluormethansulfonsäure-dimethyl-tert.butylsilylester und 1,5ml Triethylamin (KOH getrocknet) zur Umsetzung gebracht. Dann wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach erfolgter Umsetzung das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient Petrolether. Man erhält 2,07 g (90% d. Th.) Silylenolether, welcher aus n-Hexan kristallisiert werden kann.1.5 g of 3-methoxy-estra-1,3, S (10) -trien-17-one (5.27 mmol) are dissolved under exclusion of moisture under inert gas in 5 ml of P ₂ O ₅ distilled methylene chloride and treated with 2.4 g Trifluormethansulfonsäure- dimethyl tert-butylsilyl ester and 1.5 ml of triethylamine (KOH dried) reacted. Then it is allowed to stand for 12 hours at room temperature and after the reaction, the solvent is distilled off in vacuo. The remaining residue is chromatographed on basic alumina. The mobile phase is petroleum ether. This gives 2.07 g (90% of theory) of silyl enol ether, which can be crystallized from n-hexane.

F.: 123⁰C bis 124,5⁰CQ .: 123 ⁰ C to 124.5 ⁰ C.

Stufe bStage b

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen 1,6g 17-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3-methoxy-Gstra-1,3,5(10),16-tetraen werden unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer gerührten Suspension von 10g Zn/Cu-Katalysator in 15ml Dimethoxyethan und 15ml Diethylether gegeben und dazu 7ml Methyleniodid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschließend wird 20 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 6ml Pyridin, 10ml Diethylether und 6ml Pentan vorsichtig versetzt und die gesamte Mischung über basisches oder neutrales Aluminiumoxid filtriert und mit Ether/ Pentan erschöpfend nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Pentan-Gemisch (1:1). Nach Umkristallisation aus Hexan bzw. Ethanol werden 0,64g des Cyclopropanoproduktes erhalten.17β- (Dlmethyl-tert-butyl-slyloxy) -3-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10) -entrene 1,6g 17- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -3 -methoxy-gstra-1,3,5 (10), 16-tetraene are added under exclusion of moisture to a stirred suspension of 10 g of Zn / Cu catalyst in 15 ml of dimethoxyethane and 15 ml of diethyl ether and thereto added dropwise 7 ml of methylene iodide within 10 minutes. The mixture is then stirred at 50 ° C for 20 hours. Then, the reaction mixture is added cautiously with cooling with a solvent mixture consisting of 6 ml of pyridine, 10 ml of diethyl ether and 6 ml of pentane and filtered the entire mixture over basic or neutral alumina and washed exhaustively with ether / pentane. The combined filtrates are concentrated to dryness and the remaining residue flash chromatographed on basic alumina. The mobile phase is a benzene / pentane mixture (1: 1). After recrystallization from hexane or ethanol, 0.64 g of the cyclopropanoproduct are obtained.

Stufe c 17ß-(Dimethyl-tertbutyl-sllyloxy)-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-2,S(10)-dienStep c 17β- (dimethyl-tert-butyl-slyloxy) -3-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-2, S (10) -diene

Zu einer frisch bereiteten Birch-Lösung, bestehend aus 40 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Ammoniak, 8ml tert.Butanol und 0,25g Lithium, werden 5ml einer 0,42g 17ß-(Dimethyl-tert,butyl-silylcxy)-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung bei ca. -35⁰C langsam tugetropft. Nach 1,5stündigem Rühren unter Rückfluß wird die noch blaue Lösung durch Zugabe von Ammoniumchlorid (Überschuß) entfärbt, anschließend das Ammoniak abgedampft, die verbleibende Suspension über neutrales Aluminiumoxid filtriert, mit Ether gründlich nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,42g eines farblosen Öles als dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt, daß in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. IR[Cm"¹]: 1690 und 1655 (Dienolether)To a freshly prepared Birch solution, consisting of 40 ml of tetrahydrofuran, 200 ml of ammonia, 8 ml of tert-butanol and 0.25 g of lithium, 5 ml of a 0.42 g of 17ß- (dimethyl-tert-butyl-silylcxy) -3-methoxy 16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10) -triene containing tetrahydrofuran slowly tugetropft at about -35 ⁰ C. After 1.5 hours of stirring under reflux, the still blue solution is decolorized by the addition of ammonium chloride (excess), then evaporated the ammonia, the remaining suspension filtered through neutral alumina, washed thoroughly with ether and concentrated the combined filtrates in vacuo to dryness. This gives 0.42 g of a colorless oil as a thin-layer chromatography uniform product that can be used in this form in the next stage. IR [Cm " ¹ ]: 1690 and 1655 (dienol ether)

Stufe dStage d

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on17ß- (Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy) -16A, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one

0,42g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyoxy)-16a,17a-methylen-estra-2,5(10)-dien werden in 12 ml 80%igem wäßrigen Aceton suspendiert und mit 0,012 ml 25%iger Schwefelsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend langsam Eiswasser hinzu, wobei das Steroid ausfällt. Man saugt das Steroid ab, wäscht dieses mit Bicarbonatlösung und zuletzt0.42 g of 17β- (dimethyl-tert-butyl-silyoxy) -16a, 17a-methylene-estra-2,5 (10) -diene are suspended in 12 ml of 80% aqueous acetone and treated with 0.012 ml of 25% sulfuric acid , It is stirred for 2 hours at room temperature and then slowly added ice water, the steroid precipitates. The steroid is aspirated off, washed with bicarbonate solution and finally

mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Man erhält 0,3g des amorph kristallinen 3-Keto-5(10)-produktes, das in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kannwith water until the wash water is neutral. This gives 0.3 g of the amorphous crystalline 3-keto-5 (10) product, which can be used in this form in the next stage

IR[Cm'¹]: 1707 (C=O)IR [Cm ' ¹ ]: 1707 (C = O)

Stufe eStage e

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on17ß- (Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy) -16A, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one

0,35g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on werden in 1OmI Pyridin (KOH getrocknet) gelöst und bei -30°C unter Inertgas mit 0,45g Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Danach rührt man 20 Minuten bei -5⁰C, vernichtet anschließend überschüssiges Bromierungsmittel durch Zugabe von 2-Methylbuten-(2). Dann wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird in Eiswasser eingerührt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigoster-Gemisch (10:1). Es werden 0,2g des 4,9-Dien-3-on-silylethers erhalten, welchen man aus wäßrigem Methanol kristallisieren kann.0.35 g of 17β- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one are dissolved in 1OmI of pyridine (KOH dried) and dissolved at -30 ° C under inert gas added with 0.45 g of pyridine hydrobromide perbromide. The mixture is then stirred for 20 minutes at -5 ⁰ C, then destroys excess brominating agent by addition of 2-methylbutene (2). Then it is stirred for 4 hours at room temperature. After the reaction is stirred into ice water and the steroid extracted with ether. The residue remaining after concentration is chromatographed on basic alumina. The mobile phase is a benzene / Essigoster mixture (10: 1). There are obtained 0.2 g of 4,9-dien-3-one silyl ether, which can be crystallized from aqueous methanol.

F.: 114,5⁰C bis 115,5°C [a)_D: -138,8⁰CF .: 114.5 ⁰ C to 115.5 ° C [a) _D: -138.8 ⁰ C

Stufe fStage f

17 ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3,3-ethylendioxy-1 βα,17a-methylen-estra-5(10),9(11 )-dien17β- (Dlmethyl-tert-butyl-slyloxy) -3,3-ethylenedioxy-1βα, 17α-methylene-estra-5 (10), 9 (11) -diene

4,3g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on werden in 100ml Benzen gelöst, mit 5ml Glykol und 0,2g p-Toluensulfonsäure versetzt und 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende, dünnschichtchromatographisch einheitliche ölige Rückstand aus wäßrigem Methanol kristallisiert. F.:68,5°Cbis70°C4,3 g of 17β- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one are dissolved in 100 ml of benzene, admixed with 5 ml of glycol and 0.2 g of p-toluenesulfonic acid and Cooked for 1 hour at the water separator. It is then stirred into a saturated sodium bicarbonate solution and the steroid is extracted with benzene. After concentration of the extracts, the remaining thin-layer chromatographically uniform oily residue is crystallized from aqueous methanol. F.:68,5°Cbis70°C

Stufe gLevel g

17 ß-(Dlmethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendloxy-5 a,10 a-oxido-16a, 17 a-methy len-estr-9(11 )-en17β- (Dlmethyl-tert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-5α, 10α-oxido-16a, 17α-methyl-estr-9 (11) -ene

1 g ^ßlDimethyl-tert.butyl-silyloxyi-S.S-ethylendioxy-iea.Ua-methylen-estra-SdOJ.SdD-dien wird in 22,5ml Acetonitril und 10ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 0,722g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung, gibt anschließend eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzu und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid, nachdem man vorher dem Methylenchlorid 3 Tropfen Triethylamin beimengt. Nach dem Einengen der Extrakte wird an basischem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient Benzen. Man erhält 0,8g 5a,10a-Epoxid in Form eines Öles, welches in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. IR[cm-']: kein C=O, kein OH1 g of β-dimethyl-tert-butyl-silyloxy-S.S-ethylenedioxy-iea.Ua-methylene-estra-SdOJ.SdD-diene is dissolved in 22.5 ml of acetonitrile and 10 ml of methylene chloride and treated with ice cooling with 0.722 g of m-chloroperbenzoic acid. The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining the cooling, then a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added and the steroid is extracted with methylene chloride, after previously 3 drops of triethylamine are added to the methylene chloride. After concentration of the extracts flash chromatographies on basic alumina. The mobile phase is benzene. This gives 0.8 g 5a, 10a epoxide in the form of an oil, which can be used in this form in the next stage. IR [cm- ']: no C = O, no OH

Stufe hStage h

11ß-(4-Dlmethylamlnophenyl)-17P-(dlmethyl-tert.butyl-sl!yloxy)-3,3-ethylendloxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-oi Zu einer Suspension von 0,48g Magnesiumspänen in 10ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05ml 1,2-Dibromethan hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,2g p-Brom-dimethylaminobenzen in 30ml Tetrahydrofuran, wobei die Innentemperatur 50⁰C nicht übersteigen sollte. Von der so erzeugten p-Dlmethylaminophenylmagnesiumbromidlösung entnimmt man 30ml und versetzt unter Kühlung (-15⁰C) mit 0,18g CuCI. Man rührt etwa 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung eines mit 1,8g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en angereicherten Produktgemisches in 6ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Anschließend wird 2,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa O⁰C gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash Chromatographien. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (40:1) verwendet. Man erhält 1,7g der angereicherten 11 ß-Dimethylaminoverbindung, die in Form eines Öles direkt weiterverarbeitet werden kann. IRfcm"']: 3500 (OH, assoziiert), 1610 und 1500 (Aromat)11β- (4-Dimethylmethylphenyl) -17 P- (dlmethyl-tert-butyl-5-yloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-oi. To a suspension of 0.48 g Magnesium turnings in 10 ml of tetrahydrofuran are added to 0.05 ml of 1,2-dibromoethane and added under argon successively with a solution of 4.2 g of p-bromo-dimethylaminobenzen in 30 ml of tetrahydrofuran, the internal temperature should not exceed 50 ⁰ C. From the thus produced p-Dlmethylaminophenylmagnesiumbromidlösung takes 30ml and treated with cooling (-15 ⁰ C) with 0.18g CuCl. The mixture is stirred for about 15 minutes while maintaining this temperature and then a solution of one with 1.8 g of 17ß- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr -9 (11) -enriched product mixture in 6 ml of tetrahydrofuran added dropwise. The mixture is then stirred for 2.5 hours at a temperature of about ^{0 0} C, then added to an aqueous ammonium chloride solution and the steroid extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the residue of basic alumina (Greiz-Dölau) flash chromatographies. The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (40: 1). This gives 1.7 g of the enriched 11 ß-dimethylamino compound, which can be further processed directly in the form of an oil. IRfcm "']: 3500 (OH, associated), 1610 and 1500 (Aromat)

Stufe iStage i

11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-(dlmethyl-tert.butyl-silyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on 0,4g11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 6O⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung fällt man das Steroid durch Zugabe von Wasser und etwas verdünnter Ammoniaklösung aus. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/ Essigester-Gemisch (20:1), gereinigt. Man erhält 0,31 g der 11 ß-Dimethylaminoverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann.11β- (4-dimethylamino-phenyl) -17β- (dlmethyl-tert-butyl-silyloxy) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one, 0.4g11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β- ( Dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol are dissolved in 10 ml of 70% aqueous acetic acid and stirred for 2 hours on the water at 6O ⁰ C. , After the reaction, the steroid is precipitated by adding water and a little diluted ammonia solution. The thus obtainable crude product is purified by chromatography on neutral alumina (Greiz-Dölau), as a mobile phase serves a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1). This gives 0.31 g of 11β-dimethylamino compound which can be crystallized from methanol / water.

F.: 100°C bis 102,5"C [a]_D: 222,3°F .: 100 ° C to 102.5 "C [a] _D : 222.3 °

Example 2

Stufe aStage a

3-Methoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen3-methoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene

20,3g (72 mmol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 80ml Acetonitril (P₂O₆ und20.3 g (72 mmol) of 3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17-one are dissolved in 80 ml of acetonitrile (P ₂ O ₆ and

Molsieb dried) and dried with 17.4ml triethylamine (125mmol), dried over KOH) and with 12.24ml Trimethylchlorosilane (96mmol) at an internal temperature of 35 ⁰ C added. Then added dropwise to this suspension a Nal solution containing 15g NaI (96mmol) in 100ml acetonitrile (NaI dried at 140 ° C in vacuum), so that the

Reaktionstemperatur von 35°C gehalten wird, ohne daß eine externe Erwärmung erfolgt. Die unter Stickstoff durchgeführte Reaktion wird bei starker Rührung vorgenommen. Man erkennt, daß nach erfolgter Zugabe die Menge an nicht gelöstem Ausgangsprodukt zurückgeht. Später sind die Kristalle vollständig verschwunden. Nach 1,5 Stunden beginnt der Silylcnolether auszukristallisieren. Nach 4 Stunden wurde die Kristallsuspension in Eiswas3er, dem etwas Triethylamin beigefügt wurde, eingerührt. Danach wurde abgefrittet, mit Wasser nachgewaschen, trockengesaugt und die Substanz im Vakuum über P₂Oj getrocknet. Man erhält 25,4 g Silylenolether, der aus Hexan oder Methanol umkristallisiert werden kann. F.: 8O⁰C bis 84⁰CReaction temperature of 35 ° C is maintained without an external heating takes place. The reaction carried out under nitrogen is carried out under strong stirring. It can be seen that after the addition, the amount of undissolved starting product is reduced. Later, the crystals have completely disappeared. After 1.5 hours, the Silylcnolether begins to crystallize. After 4 hours, the crystal suspension was stirred into ice-water, to which was added a little triethylamine. It was then fritted, washed with water, sucked dry and the substance dried in vacuo over P ₂ Oj. This gives 25.4 g of silyl enol ether, which can be recrystallized from hexane or methanol. F: 8O ⁰ C to 84 ⁰ C.

Stufe bStage b

3-Methoxv-1 βα,17 a-methylen-17 ß-trimethy lsllyloxy-estra-1,3,5(10)-trlen3-Methoxy-1βα, 17α-methylene-17β-trimethyl-lysyloxy-estra-1,3,5 (10) -trene

10g 3-Methoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen werden in 20ml Benzen und 20ml Dimethoxyethan gelöst undunter Inertgas mit 20g Zn/Cu-Katalysator (Le Goff) versetzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird unter gelindem Erwärmen undkräftigem Rühren sukzessive 15ml Methyleniodid so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur von 50⁰C in etwa eingehaltenwird. Anschließend wird bei einer Badtemperatur von 50°C 4 Stunden gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird vom Katalysatorabfiltriert, das Filtrat mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Der nach dem10 g of 3-methoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene are dissolved in 20 ml of benzene and 20 ml of dimethoxyethane and treated under inert gas with 20 g of Zn / Cu catalyst (Le Goff). To this reaction mixture, with gentle warming and vigorous stirring, successively added 15 ml of methylene iodide so that the reaction temperature of 50 ⁰ C is maintained approximately. The mixture is then stirred at a bath temperature of 50 ° C for 4 hours. After the reaction, the catalyst is filtered off, the filtrate is treated with an aqueous ammonium chloride solution and the steroid is extracted with benzene. The after the

Concentration of the extracts remaining residue is flash chromatographed on basic alumina. As a mobile phase

dient ein Benzen/n-Hexan-Gemisch (1:1). Man erhält 4,4g (53% d.Th.) der 16a,17a-Methylenverbindung, die aus n-Hexankristallisiert werden kann.serves a benzene / n-hexane mixture (1: 1). This gives 4.4 g (53% of theory) of the 16a, 17a-methylene compound, which can be crystallized from n-hexane.

F.: 118⁰C bis 119⁰CF .: 118 ^° C to 119 ^° C

Stufe cStage c

3-Methoxy-16a,17a-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-2,5(10)-dien-diene 3-methoxy-16a, 17a-methylene-17-trimethylsilyloxy-estra-2,5 (10)

Zu einer frisch bereiteten homogenen Birch-Lösung, bestehend aus 250ml Tetrahydrofuran, 650ml flüssigem Ammoniak, 30ml tert. Butanol und 1,9g Lithium, werden 50ml einer 10g 3-Methoxy-16a,17a-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung bei ca. -35⁰C langsam zugetropft. Nach 4stündigem Rühren wird die noch blaue Lösung durch Zugabe von Ammoniumchlorid (Überschuß) entfärbt, anschließend das Ammoniak abgedampft, die verbleibende Suspension über neutrales Aluminiumoxid filtriert, mit Ether gründlich nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 10,3g eines farblosen Öles, welches aus n-K'exan kristallisiert werden kann. F.:107,5°bis112,5°CTo a freshly prepared homogeneous Birch solution, consisting of 250ml tetrahydrofuran, 650ml liquid ammonia, 30ml tert. Butanol and 1.9 g of lithium, 50 ml of a 10 g of 3-methoxy-16a, 17a-methylene-17ß-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5 (10) -triene-containing tetrahydrofuran solution are slowly added dropwise at about -35 ⁰ C. After stirring for 4 hours, the still blue solution is decolorized by the addition of ammonium chloride (excess), then evaporated the ammonia, the remaining suspension filtered through neutral alumina, washed thoroughly with ether and concentrated the combined filtrates in vacuo to dryness. This gives 10.3 g of a colorless oil, which can be crystallized from n-K'exan. F.:107,5°bis112,5°C

Stufe dStage d

17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on17-hydroxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one

3,32g 3-Methoxy-16a,17a-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-2,5(10)dien werden in 40ml eOprozentigem wäßrigen Aceton gelöst und mit 0,16ml 20prozentiger Schwefelsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend langsam Eiswasser hinzu, wobei das Steroid ausfällt. Man saugt das Steroid ab, wäscht dieses mit Bicarbonatlösung und zuletzt mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Man erhält 2,3g der 3-Keto-5(10)-verbindung, die aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden kann3.32 g of 3-methoxy-16a, 17a-methylene-17β-trimethylsilyloxy-estra-2,5 (10) diene are dissolved in 40 ml eOprozentigem aqueous acetone and treated with 0.16 ml of 20 percent sulfuric acid. It is stirred for 2 hours at room temperature and then slowly added ice water, the steroid precipitates. The steroid is aspirated off, washed with bicarbonate solution and finally with water until the washings are neutral. This gives 2.3 g of the 3-keto-5 (10) compound, which can be recrystallized from aqueous methanol

F.: 141⁰C bis 147⁰CF .: 141 ⁰ C to 147 ⁰ C.

Stufe eStage e

17ß-Acetoxy-16a,17a-methylen-estra-t,9-dien-3-on, 17a-methylene-estra-t, 9-dien-3-one 17.beta.-acetoxy-16a

Etwa 5,2g des bei der Bromierung/Dehydrobromierung von 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on erhältlichen Dienons werden ohne Aufarbeitung direkt in der Pyridinlösung acetyliert. Man verfahrt dabei so, daß man nach abgeklungener Dehydrobromierung das Reaktionsgemisch mit 6ml Acetanhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Nach erfolgter Umsetzung wird in Eiswasser, dem etwas Salzsäure zugefügt wird, eingerührt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Dor nach dem Einengen der Extrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 3,99g des aus Heptan/Benzen kristallisierenden Produktes erhalten.About 5.2 g of the dienone available in the bromination / dehydrobromination of 17β-hydroxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one are acetylated directly in the pyridine solution without work-up. The procedure is such that, after decayed dehydrobromination, the reaction mixture is admixed with 6 ml of acetic anhydride and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction is stirred in ice-water, to which a little hydrochloric acid is added, and the steroid is extracted with methylene chloride. Dor remaining after concentration of the extracts, the residue is chromatographed on neutral alumina. The mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). There are obtained 3.99 g of heptane / benzene crystallizing product.

F.: 137⁰C bis 138,5⁰C [a]_D: 168,1°F .: 137 ⁰ C to 138.5 ⁰ C [a] _D: 168.1 °

Stufe fStage f

17ß-Acetoxy-3,3-ethylendloxy-16a,17a>methylen-estra-5(10),9(11)-dien-diene 17ß-acetoxy-3,3-ethylendloxy-16a, 17a> methylene-estra-5 (10), 9 (11)

5g 17ß-Acetoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on werden in 100ml Benzen gelöst, mit 5ml Glykol und 0,2g p-Toluensulfonsäure versetzt und 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid und Einengen der Eluate wird der DC-einheitliche Rückstand direkt weiterverarbeitet. IR: kein C = O5 g of 17β-acetoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one are dissolved in 100 ml of benzene, treated with 5 ml of glycol and 0.2 g of p-toluenesulfonic acid and boiled for 2 hours on a water separator. It is then stirred into an aqueous saturated sodium bicarbonate solution and the steroid is extracted with benzene. After chromatography on basic alumina and concentration of the eluates, the DC-uniform residue is processed directly. IR: no C = O

Stufe gLevel g

17ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-5a,10o>oxido-16a,17o>rnethy!en-estr-9(11)-eri5g 17 ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-16a, 17a-methylen-estra-5(10),9(11 )-dien, 2g wasserfreies Na₂HPO₄ -jnd 1 g Na₂CO₃ werden in 45 ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 7,25 ml 30prozentigem H₂O₂ und zuletzt mit 1,25g Chloralhydrat versetzt. Dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß daran eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase v.'ird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1). Man erhält 4,25g 5a,10a-Epoxid in Form eines Öles, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.17β-Acetoxy-3,3-ethylenedioxy-5a, 10α-oxido-16a, 17α-methyl-estr-9 (11) -eri5g 17β-acetoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estra -5 (10), 9 (11) -diene, 2g anhydrous Na ₂ HPO ₄ -and 1 g Na ₂ CO ₃ are suspended in 45 ml methylene chloride and stirred at room temperature with 7.25 ml 30% H ₂ O ₂ and finally added with 1.25 g of chloral hydrate. Then, it is stirred for 20 hours at room temperature and then an aqueous sodium carbonate solution is added and the steroid is extracted with methylene chloride. The organic phase v.'ird washed twice with a sodium carbonate solution and finally with water, then dried and concentrated. The remaining residue is flash chromatographed on basic alumina. The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1 to 9: 1). This gives 4.25 g of 5a, 10a epoxide in the form of an oil, which is used directly in the next stage.

Stufe hStage h

11 ß-(4-Acetylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-17ß-ol11β- (4-acetylphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-17β-ol

Die Herstellung der Stufe h erfolgt analog dem Beispiel 1.The preparation of stage h is carried out analogously to Example 1.

Stufe iStage i

17ß-Acetoxy-11ß-(4-acetylphenylM6a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on17-acetoxy-11ß- (4-acetylphenylM6a, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one

0,4g 11ß-(4-Acetylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-17ß-ol werden in 2ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1 ml Essigsäureanhydrid und 0,005g Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt abgefrittet. Zwecks Reinigung wird das Rohprodukt an neutralem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Man erhält 0,25g des 11ß-Aceto'xy-4,9dien-3-ons, welches aus Methanol umkristallisiert werden kann. F.: 108⁰C bis 111⁰C (ab: 257,3°0.4 g of 11β- (4-acetylphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-diene-17β-ol are dissolved in 2 ml of pyridine and allowed to stand for 16 hours after addition of 1 ml of acetic anhydride and 0.005 g of dimethylaminopyridine at room temperature , The mixture is then stirred into ice water and the precipitated product is fritted. For purification, the crude product is flash chromatographied on neutral alumina. The mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). 0.25 g of the 11beta-acetoxy-4,9-dien-3-one is obtained, which can be recrystallised from methanol. F .: 108 ⁰ C to 111 ⁰ C (from: 257.3 °

Example 3

Die Herstellung der Stufen a bis d erfolgt analog zum Beispiel 2.The preparation of stages a to d is carried out analogously to Example 2.

Stufe eStage e

17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one 17-hydroxy-16a

2,3g 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on werden in 20ml über KOH getrocknetem Pyridin gelöst und bei -3O⁰C unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre mit 2,88g Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Danach rührt man etwa 15 Minuten bei einer Temperatur von ca. -5⁰C und vernichtet anschließend das überschüssige Bromierungsmittel durch Zugabe von Dihydropyran. Dann wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (5:1 bis 2:1). Man erhält 1,6g des Dienons, welches aus wäßrigem Methanol kristallisiert werden kann2.3 g of 17β-hydroxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one are dissolved in 20 ml of KOH dried pyridine and treated at -3O ⁰ C with stirring in an inert gas atmosphere with 2.88 g pyridine hydrobromide perbromide , The mixture is then stirred for about 15 minutes at a temperature of about -5 ⁰ C and then destroyed the excess brominating agent by adding dihydropyran. The mixture is then stirred for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with water and the steroid is extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the remaining residue is chromatographed on silica gel. The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (5: 1 to 2: 1). This gives 1.6 g of the dienone, which can be crystallized from aqueous methanol

F.: 191°Cbis 193⁰C [a]₀: -139,1°F .: 191 ° C to 193 ⁰ C [a] _0: -139.1 °

Stufe e»Level e »

17ß-(Dimethyl-tert.butyl-sllyloxy)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on17ß- (dimethyl-tert-butyl-sllyloxy) -16A, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one

Das bei der Bromierung/Dehydrobromierung von 17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on erhältliche Dienon wird ohne Aufarbeitung direkt in der Pyridinlösung silyliert. Man verfährt dabei so, daß man nach abgeklungener Dehydrobromierung 2,41 g (16mmol) Dimethyl-tert.butyl-chlorsilan und 3,4g (50mmol) Imidazol zufügt und 2 bis 2,5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dann wird mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 2,35g (68% d. Th.) Silylether erhalten, welcher aus wasserhaltigem Methanol kristallisiert werden kann.The dienone available in the bromination / dehydrobromination of 17β-hydroxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one is silylated directly in the pyridine solution without work-up. The procedure is such that, after decayed dehydrobromination, 2.41 g (16 mmol) of dimethyl tert-butylchlorosilane and 3.4 g (50 mmol) of imidazole are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 to 2.5 hours. Then it is mixed with ice-water and dilute hydrochloric acid and the steroid is extracted with ether. The residue obtained after concentration is chromatographed on basic alumina. The mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). There are obtained 2.35 g (68% of theory) of silyl ether, which can be crystallized from hydrous methanol.

F.: 114,5⁰C bis 115,5°C[al_D: -138,8°F .: 114.5 ⁰ C to 115.5 ° C [al _D: -138.8 °

Stufe hStage h

17ß-(Dlmethyl-tert.butyl-sllyloxy)-3,3-ethylendloxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol Von einer durch Umsetzung von 0,48g Magnesiumspänen und 2,36ml p-Bromanisol in 20ml Tetrahydrofuran bei 35⁰C dargestellten 4-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung werden 20 ml entnommen und unter Argon und Kühlung auf -5°C bis -15⁰C mit 0,1g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung und fügt dann eine Lösung von 1g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en in 4ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Anschließend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an bas. Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (40:1) verwendet. Es werden 0,85g der 11ß-Anisylverbindung in Form eines Öles isoliert. IRIcm"¹]: 3500 (OH, assoziiert), 1605,1580 und 1500 (Aromat)17β- (Dlmethyl-tert-butyl-slyloxy) -3,3-ethylenedioxy-11β- (4-methoxyphenyl) -16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol From a by reaction of 0.48 g of magnesium turnings and 2.36 ml of p-bromoanisole in 20 ml of tetrahydrofuran at 35 ⁰ C shown 4-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung be removed 20 ml and treated under argon and cooling to -5 ° C to -15 ⁰ C with 0.1 g of CuCl. The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining the cooling and then a solution of 1 g of 17β- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11 ) are added dropwise in 4 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes, then an aqueous ammonium chloride solution is added and the steroid is extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the residue is bas. Aluminum oxide (Greiz-Dölau) flash chromatographed. The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (40: 1). 0.85 g of the 11β-anisyl compound is isolated in the form of an oil. IRIcm " ¹ ]: 3500 (OH, associated), 1605, 1580 and 1500 (Aromat)

Stufe iStage i

17ß-Hydroxy-16a,17a-methylen-11ß-(4-methoxyphenyl)-eetra-4,9-dlen-3-on17-hydroxy-16a, 17a-methylene-11ß- (4-methoxyphenyl) -eetra-4,9-dlen-3-one

0,94g 17ß-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Eissigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 60⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung fallt man das Steroid durch Zugabe von Wasser aus. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (3:1), gereinigt. Man erhält 0,23g der 11ß-Anisylverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann0.94 g of 17β- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-11β- (4-methoxyphenyl) -16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol are dissolved in 10 ml of 70% strength dissolved aqueous acetic acid and stirred for 2 hours on the water at 60 ⁰ C. After the reaction, the steroid is precipitated by adding water. The thus obtainable crude product is purified by chromatography on neutral alumina (Greiz-Dölau), as the mobile phase serves a benzene / ethyl acetate mixture (3: 1). This gives 0.23 g of the 11ß-anisyl compound, which can be crystallized from methanol / water

F.: 107°C bis 110°C Ia]₀: 210„1°F .: 107 ° C to 110 ° C Ia] ₀ : 210 "1 °

Example 4

Die Herstellung der Stufen a bis g erfolgt analog zum Beispiel 1.The preparation of steps a to g is carried out analogously to Example 1.

Stufe hStage h

17ß-(Dimethyl-tert,butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl]-estr-9-en-5a-ol17ß- (dimethyl-tert, butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11ß- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) phenyl ] -estr-9-en-5-ol

Zu einer Suspension von 0,48g Magnesiumspänen in 13 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05 ml 1,2-Dibromethan hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,9g p-Brom-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'yl-)benzen in 27 ml Tetrahydrofuran, wobei die Innentemperatur 45°C nicht übersteigen sollte. Nach Auflösen des Magnesiums entnimmt man 30ml 4-(2'-Methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phe;iyl-magnesiumbromidlösung und gibt dazu unter Kühlung (-5⁰C bis -15⁰C)To a suspension of 0.48 g of magnesium turnings in 13 ml of tetrahydrofuran is added 0.05 ml of 1,2-dibromoethane and added under argon successively with a solution of 4.9 g of p-bromo (2'-methyl-1 ', 3 '-dioxolan-2'yl) benzene in 27 ml of tetrahydrofuran, wherein the internal temperature should not exceed 45 ° C. After dissolution of the magnesium to extracts 30ml 4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) phe; iyl-magnesiumbromidlösung and outputs to under cooling (-5 ⁰ C to -15 ⁰ C)

0,2g CuCI. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung von 1,62g 17ß-(Dimethyltert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en in 7 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Anschließend wird eine Stunde gerührt, wobei die Reaktionslösung allmählich auf Raumtemperatur gebracht wird. Nach erfolgter Umsetzung wird eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1) verwendet. Man erhält 1,6g der Acetophenylketalverbindung, die «ns Methanol umkristallisiert werden kann. F.: 144⁰C bis 152⁰C (semikristallin)0.2 g of CuCl. The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining this temperature and then a solution of 1.62 g of 17β- (dimethyltert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11 ) are added dropwise in 7 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then stirred for one hour, the reaction solution is gradually brought to room temperature. After the reaction, an aqueous ammonium chloride solution is added and the steroid extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the remaining residue is flash chromatographed on basic alumina (Greiz-Dölau). The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1). 1.6 g of the acetophenyl ketal compound are obtained, which can be recrystallized in methanol. F .: 144 ⁰ C to 152 ⁰ C (semicrystalline)

Stufe iStage i

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlun-3-on11ß- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dlun-3-one

0,4g 17p-(Dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-I4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyll-estr-9-θη-5α-οΙ werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 6O⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung fällt man das Steroid durch Zugabe von Wasser aus. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (5:1), gereinigt. Man erhält 0,28g der 11ß-AcotophenyIverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann. F.: 123⁰C bis 128⁰C (a)₀:268,7°C0.4 g of 17p- (dimethyl-tert-butylsilyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11β-I4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) ) phenyll-estr-9-θη-5α-oo are dissolved in 10 ml of 70% aqueous acetic acid and stirred for 2 hours on the water at 6O ⁰ C. After the reaction, the steroid is precipitated by adding water. The thus obtainable crude product is purified by chromatography on neutral alumina (Greiz-Dölau), as a mobile phase serves a benzene / ethyl acetate mixture (5: 1). This gives 0.28 g of the 11ß-AcotophenyIverbindung, which can be crystallized from methanol / water. F: 123 ⁰ C to 128 ⁰ C (a) ₀ : 268.7 ° C

Example 5 The preparation of stages a to f is carried out analogously to Example 2.

Stufe fStage f

3,3-Ethylendloxy-17ß-methoxymethyler;oxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11 )-dlen3,6g 17ß-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien werden unter Argon in 25ml absoluten Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,512g Naphthalin und 0,2g Lithium 3 Stunden bei 50°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt anschließend mit einer 1,5ml Chlormethylether enthaltenden Tetrahydrofuranlösung und läßt über Nacht stehen. Anschließend gibt man Wasser hinzu und extrahiert das Steroid mit Ether. Der nach dem Einengen erhältliche Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 2,5g des 17ß-Methoxymethylethers als Öl erhalten, das in dieser Form in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.3,3-ethylenedioxy-17β-methoxymethyl; oxy-16a, 17a-methylene-estra-5 (10), 9 (11) -dlen3,6g 17β-acetoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estra -5 (10), 9 (11) -diene are dissolved under argon in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred for 3 hours at 50 ° C after addition of 0.512 g of naphthalene and 0.2 g of lithium. The mixture is allowed to cool to room temperature, then admixed with a tetrahydrofuran solution containing 1.5 ml of chloromethyl ether and left to stand overnight. Then water is added and the steroid is extracted with ether. The residue obtained after concentration is chromatographed on basic alumina. The mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). There are obtained 2.5 g of 17ß-Methoxymethylethers as oil, which can be used in this form in the next stage.

IR: kein C=OIR: no C = O

Stufe gLevel g

3,3-Ethylendloxy-17ß-methoxymethylenoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 Stufe g3,3-ethylenedioxy-17β-methoxymethyleneoxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxydo-estr-9 (11) -ene The preparation is carried out analogously to Example 1 step g

Die Verbindung wurde in Form eines Öles isoliert The compound was isolated in the form of an oil

IRIcrn"¹]: kein C=OIRicrn " ¹ ]: no C = O

Stufe hStage h

3,3·Ethylendioxy·17ß·meιlhoxymethylenoxy 11ß-[4 (2'-mθthyl·1',3'-dioxolan-2'-yl·)phθnyl]-16α,17α·methylθn·estr·9·θn·5α ol Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4 Stufe h3,3 · ethylenedioxy · 17β · methylethoxymethylene-oxy-11β- [4 (2'-methyl) -1 ', 3'-dioxolan-2'-yl] -phosphino] -16α, 17α-methylethyl · estr · 9 · θn · 5α-ol The preparation is analogous to Example 4 step h

F._M.,h.noi: 150⁰C bis 155⁰C [c]₀:44,9". F. _M, h.noi: 150 ⁰ C to 155 ⁰ C [c] _0: 44,9 "

Stufe iStage i

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxymethylenoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt ana.og Beispiel 3 Stufe i11β- (4-acetylphenyl) -17β-methoxymethyleneoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one. The preparation is carried out on ana.og Example 3 step i

F.: 70⁰C bis 74⁰C [al_o: 290,1°F: 70 ⁰ C to 74 ⁰ C [al _o : 290.1 °

Examples The preparation of stages a to h is carried out analogously to Example 1.

Stufe iStage i

11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-hydroxy-16a,17a-rnethy!enⁱestra-4,9-dien-3-on11ß- (4-Dimethylamlnophenyl) -17ß-hydroxy-16a, 17a-rnethy! S ⁱ estra-4,9-dien-3-one

0,5g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-(dimethyl-tert.butyl-silyloxy)-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 10 Stunden auf dem Wasserbad bei einer Badtemperatur von 70°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Steroid durch Zugabe von Wasser und etwas verdünnter Ammoniaklösung ausgefällt. Das so erhältliche Rohprodukt wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau), als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gomisch (5:1), gereinigt. Man erhält 0,3g der 11 ß-Dimethylaminophenylverbindung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert werden kann0.5 g of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β- (dimethyl-tert-butyl-silyloxy) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol is 70% pure in 10 ml dissolved aqueous acetic acid and stirred for 10 hours on the water bath at a bath temperature of 70 ° C. After the reaction, the steroid is precipitated by adding water and a little diluted ammonia solution. The thus obtainable crude product is purified by chromatography on neutral alumina (Greiz-Dölau), as the mobile phase serves a benzene / ethyl acetate gomic (5: 1). This gives 0.3 g of 11 ß-dimethylaminophenyl, which can be crystallized from methanol / water

F.: 137⁰C bis 14O⁰C (α)₀: 287,6°F: 137 ⁰ C to 14O ⁰ C (α) ₀ : 287.6 °

Example 7

Herstellung von 17-Alkoxy-16a,17a-methylenverbindungenPreparation of 17-alkoxy-16a, 17a-methylene compounds

Stufe aStage a

3-Methoxy-17-trlmethy IsIIy loxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen3-Methoxy-17-trilmethyl isIIy loxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene

10g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (35,2mmol) werden unter Feuchtigkeitsausschluß unter Inertgas mit 30ml über P₂O₆ destillierten Methylenchlorid und 10,5g Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester(47,2mmol, D = 1,15) versetzt.10 g of 3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (35.2 mmol) under exclusion of moisture under inert gas with 30 ml of P ₂ O ₆ distilled methylene chloride and 10.5 g trifluoromethanesulfonyl trimethylsilyl ester (47.2 mmol, D = 1.15).

Anschließend gibt man portionsweise unter Rühren und gelinder Kühlung ca. 7ml Triethylamin (KOH getrocknet, IvI = 101,2; D = 0,726) hinzu, wobei die Lösung deutlich alkalisch reagiert. Dann wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach erfolgter Umsetzung das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der verbleibende dickflüssige Rückstand wird dreimal mit ca. 20ml absoluten Ether unter Inertgas extrahiert. Die ätherische Lösung, in der sich das Steroid befindet, wird direkt in die nächste Stufe eingesetzt.About 7 ml of triethylamine (KOH dried, IvI = 101.2, D = 0.726) are added in portions with stirring and gentle cooling, the solution reacting in a significantly alkaline manner. Then it is allowed to stand for 12 hours at room temperature and after the reaction, the solvent removed in vacuo. The remaining viscous residue is extracted three times with about 20 ml of absolute ether under inert gas. The ethereal solution containing the steroid is used directly in the next step.

Die Herstellung der Stufe b erfolgt analog dem Beispiel 2.The preparation of stage b is carried out analogously to Example 2.

Stufe b^f Stage b ^f

17ß-Hydroxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen-trlen 17ß-hydroxy-3-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10)

0,2g 3-Methoxy-16a,17o.-methylen-17ß-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5(10)-trien werdan zusammen mit 5ml Methanol und 0,05g Pyridiniumtosylat 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach erfolgter Verseifung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei 0,13g der 17ß-Hydroxyverbindung erhalten werden.0.2 g of 3-methoxy-16a, 17o-methylene-17β-trimethylsilyloxy-estra-1,3,5 (10) -triene are heated together with 5 ml of methanol and 0.05 g of pyridinium tosylate for 30 minutes on a water bath. After the saponification is mixed with sodium bicarbonate solution and the steroid extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, recrystallization from methanol / water gives 0.13 g of the 17β-hydroxy compound.

Stufo b"Stufo b "

3,17-Dlmethoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,l'10)-trien-triene-3,17 Dlmethoxy-16a, 17a-methylene-estra-1,3, l'10)

0,1 g 17ß-Hydroxy-3-methoxY-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien werden in 5ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer 0,5molaren Lithiumnaphthalidlösung in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt, bis die Lösung nicht mehr entfärbt wird. Im Anschluß daran gibt man 0,1 ml Methyliodid zu und rührt unter gelindem Erwärmen etwa 30 Minuten. Nach erfolgter Umsetzung gibt man Wasser hinzu und extrahiert das Steroid mit Ether. Der nach dem Einengen der Etherextrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzen. Man erhält 0,1 g des 17ß-Methylethers, der aus Methanol kristallisiert werden kann0.1 g of 17β-hydroxy-3-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10) -triene are dissolved in 5 ml of absolute tetrahydrofuran and treated dropwise at room temperature with a 0.5 molar solution of lithium naphthalide in tetrahydrofuran, until the solution is no longer decolorized. Subsequently, 0.1 ml of methyl iodide are added and the mixture is stirred with gentle heating for about 30 minutes. After the reaction, add water and extract the steroid with ether. The residue remaining after concentration of the ether extracts is chromatographed on neutral alumina. The elution takes place with benzene. This gives 0.1 g of 17ß-methyl ether, which can be crystallized from methanol

F.: 128⁰CbISiSLS⁰CIaI₀:93,5°F .: 128 ⁰ CbISiSLS ⁰ CIaI ₀ : 93.5 °

Claims

1. Process for the preparation of 11β-substituted 16a, 17a-methylene-gona-4,9-bis of the more general. Formula I, wherein

R ₁ = CH ₃ or C ₂ H ₈ ,

R ₂ = H, alkyl, alkoxymethyl, alkanoyl, alkoxycarbonyloxy, each having a carbon chain of 1 to 6 C atoms, trialkylsilyl, where alkyl is a carbon radical having 1 to 4 C atoms,

R ₃ = H or alkyl having 1 to 4 C atoms,

Y = vinyl, alkyl, where alkyl is a carbon chain of 1 to 6 C atoms, aryl, such as p-R-phenyl, with R = OCH ₃ , SCH ₃ , N (CH ₃ J ₂ , NHCH ₃ , CN , CHO, CH ₃ CO, CH ₃ CHOH, and X = 0, NOH, NOCH ₃ or a cyclic thioketal having 2 or 3 C ring atoms, characterized in that

a) converting 3-methoxy-gona-1,3,5 (10) -triene-17-one of the general formula II with trialkylsilyl halides or trifluoromethanesulphonates in the presence of a base into the silyl enol ethers of the general formula III in which R _{2 is} trialkylsilyl,

b) the silyl enol ethers according to Simmon-Smith convert the '^ - trialkylsilyloxy-eschiaca-methylene compounds of the general formula IV,

c) reducing the 17-trialkylsilyloxy-16a, 17a-muthylene compounds by Birch reduction to the enol ethers of the general formula V,

d) preparing 3-keto-5 (10) compounds of the general formula VI from the enol ethers by the action of catalytic amounts of an acid in an aqueous-organic solvent,

e) reacting the 3-keto-5 (10) compounds by bromination / dehydrobromination to give the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones of the general formula VII,

f) the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones by ketalization with an alcohol in the presence of catalytic amine of an acid in the 5 (10), 9 (11) -3 chain of the general formula VIII, wherein R ₄ = R ₆ = CH.j, C ₂ H ₅ or a cyclic ketal with ₂ or 3C ring atoms, transferred,

g) from the 5 (10), 9 (11) -3-ketals by epoxidation which produces 5a, 10a-epoxides of the general formula IX,

h) from the δα, ΙΟα-epoxides by Grignardization by means of aryl, vinyl or AlkylmagnesiumhalogenidHß-substituted, 16a, 17a-methylene-5-hydroxy-steroid of the general formula X represents and

i) converting the latter into 11β-substituted 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones by acid treatment in a water-miscible solvent and converting them to the 11β-substituted 16a, 17a by oximation, thioketalization or acylation. Methylengona-4,9-serve the general formula I derivatized.

2. The method according to claim 1, characterized in that in step a)

as trialkylsilyl halide, trimethylsilyl and dimethyltert.-butylsilyl in the form of the chlorides, bromides or iodides, wherein the reactive trialkylsilyl iodides are prepared in situ from the trialkylsilyl chlorides and NaI, as trialkylsilyl trifluoromethanesulfonates trimethyl and dimethyl tert-butyl silyl triflate, bases lithium diisopropylamide and amines, such as triethylamine , Pyridine and imidazole, optionally working in an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ν, Ν-dimethylformamide, acetonitrile or N-methylpyrrolidone,
in process step b)

the Simmon-Smith reaction with methylene bromide c-r-iodide in the presence of Zn or Zn transition metal pairs, such as Zn / Cu, Zn / Ag or Zn / Co pairs, with the addition of an ether, such as diethyl ether or dimethoxyethane, and optionally a solubilizer such as benzene, toluene or methylene chloride,
in process step c)

for the Birch reduction, alkali or alkaline earth metals, such as lithium, sodium, potassium or calcium, in liquid ammonia with addition of an alcohol, such as ethanol, n-propanol, isopropanol or tert-butanol, and optionally a solubilizer, such as dioxane or tetrahydrofuran, used

in process step d)

for the enol ether cleavage, which is optionally carried out at a temperature of 5O ⁰ C to 6O ⁰ C, as acids acetic acid, oxalic acid, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfor.3äure and dilute sulfuric acid, as aqueous organic solvent aqueous acetone, hydrous methanol or ethanol or a homogeneous Solvent mixture consisting of water, methylene chloride and tert. Butanol, uses,

in process step e)

the bromination / dehydrobromination is carried out by means of pyridine hydrobromide perbromide or bromine in pyridine and, after bromination has taken place, excess bromination agent is immediately destroyed by adding an olefin or a reducing agent, such as ascorbic acid, in process step f)

the ketalization and isomerization in the presence of a dehydrating agent, such as triethyl or trimethyl formate, or in the presence of a water entrainer, such as chloroform, benzene or toluene, and as alcohols, methanol, ethanol, ethylene glycol or 2,3-dimethylpropanediol, and as Säuron p- Toluenesulfonic acid, oxalic acid or pyridinium tosylate used,

in process step g)

the epoxidation with H ₂ O ₂ and chloral hydrate in the presence of a buffer, such as Na ₂ HPO ₁ ), NaH ₂ PO ₄ , Na ₂ CO ₃ , NaHCO ₃ , K ₂ CO ₃ , KHCO ₃ in the form of anhydrous salts, in methylene chloride or Performs chloroform,

in process step h)

the Grignardization in an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, optionally with the addition of a solubilizer such as benzene or toluene, further as Alkylmagnesiumhalogenide compounds having a hydrocarbon chain of 1 to 6 carbon atoms, as Arylmagnesiumhalogenide Phenylrnagnesiumhalogenide, in the p-position to the magnesium, an OCH ₃ , SCH ₃ , N (CH ₃ J ₂ , NHCH ₃ , CN, CH ₃ CHOH, CH (OR ₃ ) (OR ₄ ) or CH ₃ C (OR ₃ ) ( OR ₄ ) group and in which halide = bromide or chloride, as well as Cu 'salts SuCN, CuJ and CuCl used and

in process step i)

aqueous acids acetic acid, p-toluenesulfonic acid or mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or perchloric acid, and used as the solvent aqueous methanol, ethanol and acetone, optionally heated to 60 ⁰ C to 70 ⁰ C.

3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16β-methyl-16a, 17a-methylene-11β- (4- (2'-methyl-1 ' _, 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl] -estr -9-en-5a-ol as well

- 11β- (4-D: meihylaminophenyl) -3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16β-methyl-16a _/ 17a-methyleneestr-9-ene-5a-ol

manufactures.

3,3-ethylenedioxy-17β-methoxymethyl-16a _/ 17a-methylene-11β- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl] -estr-9-ene -5a-ol,

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the acylation and aroylation of 17ß-hydroxy-16a, 17a-methylene compounds of the general formula I, IV, Vl and VII, wherein optionally the 17ß-hydroxy compounds first by saponification of corresponding silyl alkyl ether with pyridinium tosylate and methanol, with an acid anhydride with addition of catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine or with an acid chloride in the presence of a base such as pyridine.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that one 17ß-alkoxy-16a, 17amethylenverbindungen from the 17ß-hydroxy-16a, 17a-methylene compounds of the general formulas IV and VIII, which is optionally by saponification of the corresponding Silylalkylether with Pyridiniumtosylat in Methanol or the corresponding esters by reaction with a base such as sodium hydride, lithium amide, lithium alkyl, lithium or sodium naphthalide or potassium hydroxide in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene, dimethylformamide in the presence of an alkylating agent, an alkyl halide , Alkyltosylat or dialkyl sulfate, wherein alkyl is to be understood as meaning a hydrocarbon radical having 1 to 7 carbon atoms.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that one carries out the thioketalization with ethanedithiol or propanedithiol in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride etherate.

6. The method according to claim 1 to 4, characterized in that one carries out the oximation with hydroxylamine hydrochloride or methoxyamine hydrochloride in alcoholic solution in the presence of a base such as Na ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaOH or KOH.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that the 11 ß-substituted 16a, 17a-methylene-5-hydroxy-gon-9-ene

17β- (dimethyl-tert-butyl-siloxy) -3,3-ethylenedioxy-11β- (4-methoxyphenyl) -16a, 17a-methylenestr-9-en-5a-ol,

11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β- (dimethyl-tert-butyl-siloxy) -3,3-ethylenedioxy-16α, 17α-methylene-estr-9-en-5a-ol,

- 17β- (dimethyl-tert-butyl-siloxy) -3 _/ 3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11β- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyll-estr-9-en-5-ol,

17β-acetoxy-11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol,

- 17β-Acetoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11β- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl] -estr-9-ene -5a-ol,

A process according to claims 1 to 7, characterized in that the 11β-substituted 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dienes

17β- (dimethyl-tert-butyl-siloxy) -11β- (4-methoxyphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β- (dimethyl-tert-butyl-siloxy) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β '(4-acetylphenyl) -17β- (dimethyl-tert-butyl-siloxy) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) -16a.17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

~ 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β-hydroxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one _/

- 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-di6n-3-one,

β-acetoxy-β-acetylpheny-D-IGa-α-methylene-estriazyl-diene-S-one,

17β-methoxy-11β- (4-dimethylaminophenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17a-methoxymethyl-16a _/ 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-acetylphenyl) -17β-methoxymethyl-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-dimethylarninophenyl) -17β-methoxy-16β-methyl-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one and

- 11β- (4-acetylphenyl) -17β-methoxy-16β-methyl-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one.