DD289536A5

DD289536A5 - PROCESS FOR PREPARING 17-ALKOXY-11BETA-ARYL-16ALPHA, 17ALPHA-METHYLENE-GONA-4,9-DIENE

Info

Publication number: DD289536A5
Application number: DD33148189A
Authority: DD
Inventors: Helmut Kasch; Reimar Krieg; Anatoli Kurischko; Kurt Ponsold
Original assignee: Zi F. Mikrobiologie U. Experimentelle Therapie,De
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1989-08-04
Publication date: 1991-05-02

Abstract

Es wird die Herstellung von * der allgemeinen Formel I beschrieben, die als Hormonantagonisten fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse sind. Bei ihrer Synthese werden * durch Ketalisierung in die 17-Ketale ueberfuehrt und daraus durch Thermolyse die 17-Alkylenolether hergestellt, welche nach Simmon-Smith in die 17-Alkoxy-16a,17a-Methylenverbindungen umgewandelt werden. Aus diesen werden nach an sich bekannten Methoden ind er Reihenfolge Birch-Reduktion, Enoletherspaltung, Bromierung/Dehydrobromierung, Ketalisierung, Epoxidierung, Grignardierung sowie Ketalspaltung und Wasserabspaltung die * hergestellt, die durch Oximierung oder Thioketalisierung in 3-Stellung in die Zielverbindungen umgewandelt werden.{* Hormonantagonisten; * Simmon-Smith-Reaktion; Birch-Reduktion; Enoletherspaltung; Bromierung/Dehydrobromierung; Ketalisierung; Epoxidierung; Grignardierung; Ketalspaltung; Wasserabspaltung; Oximierung; Thioketalisierung}The production of * general formula I is described, which are of interest as hormone antagonists for pharmaceutical research and industry. In their synthesis, * is converted into the 17-ketals by ketalization and the 17-alkyl enol ethers are prepared by thermolysis, which are converted into the 17-alkoxy-16a, 17a-methylene compounds by Simmon-Smith. These are prepared by methods known per se in the order of Birch reduction, enol ether cleavage, bromination / dehydrobromination, ketalization, epoxidation, Grignardierung and Ketalspaltung and dehydration *, which are converted by oximation or thioketalization in the 3-position in the target compounds. * Hormone antagonists; * Simmon Smith reaction; Birch reduction; enol ether cleavage; Bromination / dehydrobromination; ketalization; epoxidation; Grignardization; ketal cleavage; Dehydration; oximation; thioketalization}

Description

Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Alkoxy-11 ß-aryl-16a, 17a-methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I, worinThe invention relates to a process for the preparation of 17-alkoxy-11β-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-serve the general formula I, wherein

R₁ = CH₃ oder C₂H₅,R ₁ = CH ₃ or C ₂ H ₅ ,

R, = Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCO-Alkyl mit Alkyl = 1 bis 4 C-Atomen, R₃ = OCH₃, SCH₃, N(CH₃)₂, NHCH₃, CN, CHO, CH₃CO, CH₃CHOH, CH₂OH,R, = alkyl having 1 to 6 C atoms, CH ₂ CH ₂ OCH ₃ , CH ₂ CH ₂ OH, CH ₂ CH ₂ OCO-alkyl having alkyl = 1 to 4 carbon atoms, R ₃ = OCH ₃ , SCH ₃ , N (CH ₃ ) ₂ , NHCH ₃ , CN, CHO, CH ₃ CO, CH ₃ CHOH, CH ₂ OH,

R₈ = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen undR ₈ = H or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and

X = O, NOH, NOCH₃ oder ein cyclisches Thioketal mit 2 der 3 C-Ringatomen bedeuten, die aufgrund struktureller Merkmale von pharmakologischem Interesse sind, Das Anwendungsgebiet liegt somit in der pharmazeutischen Industrie.X = O, NOH, NOCH ₃ or a cyclic thioketal with 2 of the 3 C-ring atoms, which are of pharmacological interest due to structural features, the field of application is thus in the pharmaceutical industry.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

17-Alkoxy-11 ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-diene sind neu, ihre Herstellung ist bisher in dar Literatur nicht beschrieben. Aus der Literatur bekannt sind lediglich Synthesen zur Herstellung bestimmter 16a,]7a-Methylensteriode ohne 11 ß-Arylsubstituenten, wie die Darstellung von 17-Ethoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dienenundvon3,17-Dimethoxy-16a,17amethylen-estra-1,3,5(10)-trienen (J. org. Chem. 36, [1971] 1952).17-alkoxy-11β-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-dienes are new, their preparation is not yet described in the literature. Known from the literature are only syntheses for the preparation of certain 16a,] 7a-Methylensteriode without 11 ß-aryl substituents, such as the representation of 17-ethoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-serveundfrom 3,17-dimethoxy-16a, 17 amethylenestra-1,3,3,5 (10) -trienes (J. Org. Chem. 36, [1971] 1952).

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von 17-Alkoxy-11ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienen für die pharmazeutische Forschung und Industrie, um deren Potential zu nutzen.The aim of the invention is the provision of 17-alkoxy-11ß-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-serve for the pharmaceutical research and industry to exploit their potential.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch leicht zu realisierendes_tchemiscch synthetisches Verfahren zur Herstellung von 17-Alkoxy-11 ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I anzugeben, um neue, biologisch wirksame Verbindungen aufzufindenThe invention has for its object to provide a technologically easy to implement _t chemiscch synthetic method for the preparation of 17-alkoxy-11 ß-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-serve the general formula I to new, to find biologically active compounds

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man According to the invention the object is achieved in that one

a) 3-Methoxy-gcna-1,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel Il mittels eines Alkohols in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die 17-Ketale der allgemeinen Formel III überführt,a) converting 3-methoxy-gcna-1,3,5 (10) -triene-17-one of the general formula II into the 17-ketals of the general formula III by means of an alcohol in the presence of catalytic amounts of an acid,

b) diese Ketale durch Thermolyse bei 12O⁰C bis 18O⁰C zu den 17-Alkylenolethern der allgemeinen Formel IV umsetzt,b) reacting these ketals by thermolysis at 12O ⁰ C to 18O ⁰ C to the 17-alkyl ethers of the general formula IV,

c) die 17-Alkylenoiether nach Simmon-Smith in die 16a,17a-Methylenverbindungen der allgemeinen Formel V umwandelt,c) converting the 17-alkylene ethers of Simmon-Smith into the 16a, 17a-methylene compounds of the general formula V,

d) die 16a,17a-Methylenverbindungen durch Birch-Reduktion zu den Enolethern der allgemeinen Formel Vl reduziert,d) the 16a, 17a-methylene compounds are reduced by Birch reduction to the enol ethers of the general formula VI,

e) aus den Enolethern mittels katalytischer Säuremengen in einem wäßrig organischen Lösungsmittel die 3-Keto-5(10)-verbindungen der allgemeinen Formel VII herstellt,e) preparing the 3-keto-5 (10) compounds of the general formula VII from the enol ethers by means of catalytic acid amounts in an aqueous organic solvent,

f) die3-Keto-5(10)-verbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierungzu den 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-cnen der allgemeinen Formel VIII umsetzt,f) converting the 3-keto-5 (10) compounds by bromination / dehydrobromination to the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-diene-3-cnenes of general formula VIII,

g) die 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-one durch Ketalisierung mit einem Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die Ketale der allgemeinen Formel IX, worin R4 — Rs = CH₃, C2H5 oder ein cyclisches Ketal mit2oder3C-Ringatomen bedeutet, überführt,g) the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones by ketalization with an alcohol in the presence of catalytic amounts of an acid in the ketals of general formula IX, wherein R4 - Rs = CH ₃ , C2H5 or a means cyclic ketal having 2or 3C ring atoms,

h) aus diesen Ketalen durch Epoxidierung die 5a,10a-Epoxide der allgemeinen Formel X herstellt,h) preparing from these ketals by epoxidation 5a, 10a-epoxides of general formula X,

i) die 5a,1 Oa-Epoxide mit Arylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Cu'-Salzes bei einer Reaktionstemperatur voni) the 5a, 1 Oa epoxides with Arylmagnesiumhalogenid in the presence of a Cu 'salt at a reaction temperature of

-3O⁰C bis +30°C zu den 11 ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formel Xl aryliert und j) die 11 ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11 ß-Aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dien-3-one überführt, die man durch Oximierung oder Thioketalisierung in 3-Stellung in die 11 ß-Aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel I umwandelt.-3O ⁰ C to + 30 ° C to the 11 ß-aryl-16a, 17a-methylene compounds of general formula Xl arylated and j) the 11 ß-aryl-16a, 17a-methylene compounds by acid treatment in a water-miscible solvent in 11 β-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-one, which is obtained by oximation or thioketalization in the 3-position in the 11 ß-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4, 9-diene of the general formula I converts.

Im weiteren Ausbau des Verfahrens werden im Verfahrensschritt a) als Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Ethylenglykolmonomethyleter und Essigsäuremonoglykolester, als Säuren Schwefelsäure und p-Toluonsulfonsäure verwendet und die Reaktion in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie Ameisensäuretrimethyl- und Ameisensäuretriethylester, sowie gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzen, Toluen, Xylen oder Mesitylen, durchgeführt. Im Verfahrensschritt b) wird die Thermolyse gegebenenfalls unter Zusatz von Säure, wie p-Toluensulfonsäure, Schwefelsäure odor KHSO₄, sowie eines hochsiedenden Schleppmittels, wie Xylen oder Mesitylen, durchgeführt, dabei wird das Lösungsmittel geyöböneiirulis unter vermindertem Druck kontinuierlich entfernt.In further expansion of the process, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, ethylene glycol monomethyl ether and acetic acid monoglycol ester are used in process step a) as the acids, sulfuric acid and p-toluene sulfonic acid and the reaction in the presence of dehydrating agents such as trimethyl formate and formic acid triethyl ester, and optionally with the addition of a solvent, such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene or mesitylene performed. In process step b), the thermolysis is optionally carried out with the addition of acid, such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or KHSO ₄ , as well as a high-boiling entrainer, such as xylene or mesitylene, while the solvent geyöböneiirulis is continuously removed under reduced pressure.

Im Verfahrensschritt c) führt man die Simmon-Smith-Reaktion mit Methylenbromid oder -iodid in Gegenwart von Zn oder Zn-Übergangsmetallpaaren, wie Zn/Cu-, Zn/Ag- oder Zn/Co-Paaren, unter Zusatz eines Ethers, wie Diethylester, Diisopropylether oder Dimethoxyethan, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, wie Benzen, Toluen oder Methylenchlorid, durch.In process step c), the Simmon-Smith reaction is carried out with methylene bromide or iodide in the presence of Zn or Zn transition metal pairs, such as Zn / Cu, Zn / Ag or Zn / Co pairs, with the addition of an ether, such as diethyl ester , Diisopropyl ether or dimethoxyethane, and optionally a solubilizer, such as benzene, toluene or methylene chloride.

Im Verfahrensschritt d) werden für die Birch-Reduktion Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak unter Zusatz eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert. Butanol, und gegebenenfalls ein Lösungsvermittler, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet.In process step d) for the Birch reduction alkali or alkaline earth metals, such as lithium, sodium, potassium or calcium, in liquid ammonia with the addition of an alcohol such as ethanol, n-propanol, isopropanol or tert. Butanol, and optionally a solubilizer, such as dioxane or tetrahydrofuran used.

Im Verfahrensschritt e) setzt man für die Enoletherspaltung als Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfonsäure und verdünnte Schwefelsäure, als wäßrig organische Lösungsmittel wäßriges Aceton, wäßriges Methanol oder ein homogenes Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Methylenchlorid und tert. Butanol, ein.In process step e) is used for the Enoletherspaltung as acids acetic acid, oxalic acid, pyridinium, p-toluenesulfonic acid and dilute sulfuric acid, aqueous organic solvents as aqueous acetone, aqueous methanol or a homogeneous solvent mixture consisting of water, methylene chloride and tert. Butanol, a.

Im Verfahrensschritt f) wird die Bromierung/Dehydrobromierung mittels Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin durchgeführt.In process step f), bromination / dehydrobromination is carried out by means of pyridine hydrobromide perbromide or bromine in pyridine.

Im Verfahrensschritt g) führt man die Ketalisierung der 3-Ketogruppe in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Ameisensäuretrimethyl- oder Ameisensäuretriethylester, oder in Gegenwart eines Wasserschleppmittels, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, durch, und verwendet als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol sowie als Säuren p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure oder Pyridiniumtosylat.In process step g), the ketalization of the 3-keto group is carried out in the presence of a dehydrating agent, such as trimethyl formate or formic acid triethyl ester, or in the presence of a water entrainer, such as chloroform, benzene or toluene, and methanol, ethanol, ethylene glycol or 2 are used as the alcohols , 3-dimethylpropanediol and as acids p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or pyridinium tosylate.

Im VerfahrensschriH h) wird die Epoxidierung mit H₂O₂ und Chloralhydrat in Gegenwart eines Puffers, sowie von Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, Na₂COa, K₂COa bzw. von KHCOa in Form der wasserfreien Salze in Methylenchlorid oder Chloroform durchgeführt.In VerfahrensschriH h), the epoxidation with H ₂ O ₂ and chloral hydrate in the presence of a buffer, and of Na ₂ HPO ₄ , NaH ₂ PO ₄ , Na ₂ COa, K ₂ COa or of KHCOa in the form of the anhydrous salts in methylene chloride or Chloroform performed.

Im Verfahrensschritt i) wird die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, durchgeführt, weiterhin als Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogemde, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH₃-, SCH₃-, N(CH₃I₂-, NHCH₃-, CN-, CH₃CHOH-, CH(OR₃)(OR₄)- oder CH₃C-(OR₃)(OR₄)-Gruppe enthalten und in denen Halogenid = Bromid oder Chlorid bedeutet, sowie als Cu'-Salze CuCN, CuI und CuCI eingesetzt undIn process step i), the Grignardization in an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, optionally with the addition of a solubilizer, such as benzene or toluene, carried out, as Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogemde in p-position to the magnesium OCH ₃ -, SCH ₃ -, N (CH ₃ I ₂ -, NHCH ₃ -, CN, CH ₃ CHOH, CH (OR ₃ ) (OR ₄ ) - or CH ₃ C- (OR ₃ ) (OR ₄ ) - group and in which halide = bromide or chloride, as well as Cu 'salts CuCN, CuI and CuCl used and

im Verfahrensschritt j) als Säuren wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwendet, wobei man gegebenenfalls auf 6O⁰C bis 7O⁰C erwärmt.in process step j) as the acids aqueous acetic acid, p-toluenesulfonic acid or mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or perchloric acid, and used as the solvent aqueous methanol, ethanol and acetone, optionally heated to 6O ⁰ C to 7O ⁰ C.

In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens führt man die Ί hioketalisierung mit Ethandithiol oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat durch und die Oximierung wird mit Hydroxylaminhydrochlorid oder Methoxyaminhydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base, wie Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH oder KOH, vorgenommen.In the preferred embodiment of the process, Ί hioketalisierung carried out with ethanedithiol or propanedithiol in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride etherate and the oximation with hydroxylamine hydrochloride or methoxyamine hydrochloride in alcoholic solution in the presence of a base such as Na ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaOH or KOH.

Aus den bisher bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen geht hervor, daß für kompetitive Progesteronantagonisten neben einem 11ß-Arylsubstituenten die Substitution am C-Atom 17a mitentscheidend ist, daß Substituenten wie 17a-Ethinyl-, 17a-Propinyl-, ^a-Hydroxypropenyl- und 17a-Hydroxypropyl- in Kombination mit einer 17ß-ständigen OH-Gruppe eine optimale Wirkung hervorrufen. Überraschenderweise zeigen 16a,17a-Methylenverbindungen in Kombination mit einer 17ß-Alkoxygruppe eine starke und selektive antigestagene Wirkung, die durch Tierexperimente in vitro und in vivo abgesichert werden konnten. Ein wesentlicher Fortschritt wurde bezüglich der Wirkungsdissoziation antigestagener/antiglucocorticoider Wirksamkeit erzielt.From the hitherto known structure-activity relationships it is apparent that for competitive progesterone antagonists in addition to a 11ß-aryl substituent, the substitution at the C atom 17a is mitentscheidend that substituents such as 17a-ethynyl, 17a-propynyl, ^ a-Hydroxypropenyl- and 17a-Hydroxypropyl- in combination with a 17ß-standing OH group cause optimal effect. Surprisingly, 16a, 17a-methylene compounds in combination with a 17β-alkoxy group show strong and selective antigestagenic activity, which could be confirmed by animal experiments in vitro and in vivo. Substantial progress has been achieved with respect to the dissociation of action of antigestagen / antiglucocorticoid activity.

Im Vergleich zum Stand der Technik konnte das auf die Herstellung von 17ß-Ethoxy- und 17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-ldien-3-one (J. org. Chem. 36 [1971 ] 1952) beschränkte Vorfahren auch auf andere 17ß-Alkylether ausgedehnt werden, wodurch weitere Einblicke in die Struktur-Wirkungs-Beziehi.ngen ermöglicht werden.Compared to the prior art, this could be attributed to the preparation of 17β-ethoxy and 17β-methoxy-16α, 17α-methylene-estra-4,9-dien-3-ones (J. Org. Chem. 36 [1971] 1952 ) restricted ancestors can also be extended to other 17β-alkyl ethers, which allows further insights into the structure-activity relationships.

Das beiliegende Reaktionsschema erläutert das erfindunf/Sgemäße VerfahrenlThe accompanying reaction scheme illustrates the inventive method / process

Ausführungsbeispieleembodiments

example 1

Stufe aStage a

3,17,17-Trlmethoxyestra-1,3,5(10)-trlen-trlen 3,17,17-Trlmethoxyestra-1,3,5 (10)

In einem 10OmI Dreihalskolben werden 5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (17,5mmol), 15ml absolutes Methanol, 0,35g p-Toluensulfonsäure und 6ml Ameisensäuretrimethylester unter Wasserausschluß bei 50°C ca. 2,5 Stunden gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch direkt in die nächste Stufe eingesetzt oder aber nach Abkühlung zur Vervollständigung der Fällung mit Triethylamin und Hexan versetzt. Nach wiederholter Umkristallisation aus Heptan erhalt man 5,45g (94% d. Th.).5 g of 3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (17.5 mmol), 15 ml of absolute methanol, 0.35 g of p-toluenesulphonic acid and 6 ml of trimethyl formate are added, with exclusion of water, at 50 ° C. in a 10 ml three-necked flask C stirred for about 2.5 hours. After the reaction has taken place, the reaction mixture is used directly in the next stage or, after cooling, triethylamine and hexane are added to complete the precipitation. After repeated recrystallization from heptane, 5.45 g (94% of theory) are obtained.

F.:104°Cbis116°CF.:104°Cbis116°C

Stufe bStage b

3,17-Dimethoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen16-tetraene-3,17-dimethoxy-estra-1,3,5 (10),

Die das 3,17,17-Trfmethoxy-estra-1,3,5(10)-trien enthaltende Reaktionslösung wird unter Inertgas inneihalb von 30 Minuten bis 40 Minuten auf 14O⁰C bis 16O⁰C erwärmt, wobei das Lösungsmittel allmählich abdestilliert wird. Zum Schluß wird noch 2 Stunden im Vakuum bei dieser Temperatur erhitzt und der resultierende Enolether in Form des Rohproduktes ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.The reaction solution containing the 3,17,17-tri-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene is heated under inert gas within 30 minutes to 40 minutes at 14O ⁰ C to 16O ⁰ C, wherein the solvent is gradually distilled off , Finally, it is heated for a further 2 hours in vacuo at this temperature and the resulting enol ether used in the form of the crude product without purification in the next stage.

C IR[cnr']: 1610,1565, 1490 (Aroniat), 1610 (Enol überlagert)C IR [cnr ']: 1610, 1565, 1490 (Aroniate), 1610 (superimposed on enol)

Stufe cStage c

3,17-Dlmethoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen3,17-Dlmethoxy--trlen 16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10)

10g 3,17-Dimethoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen werden In 50ml Toluen und 40ml Olmethoxyethan gelöst und nach Zugabe von 20g Zn/Cu-Katalysator zunächst unter gelindem Erwärmen sukzessive mit 15ml Methyleniodid unter kräftigem Rühren in einer Inertgasatmosphäre versetzt. Die Methyleniodidzugabe ist dabei so vorzunehmen, daß die Reaktionstemperatur 5O⁰C nicht übersteigt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird 4 Stunden bei 5O⁰C gerührt und anschließend vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Toluen extrahiert. Der nach dem Einongen der Toluenextrakte verbleioende Rückstand wird an basischem Alumiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Hexan-Gemisch (1:1). Das nach dem Einengen erhältliche Rohrprodukt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 6,5g der 16a,17a-Methylenverbhdung erhalten10 g of 3,17-dimethoxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene are dissolved in 50 ml of toluene and 40 ml of olmethoxyethane and, after addition of 20 g of Zn / Cu catalyst, initially with gentle warming, successively with 15 ml of methylene iodide with vigorous stirring in an inert gas atmosphere. The Methyleniodidzugabe is to be made so that the reaction temperature does not exceed 5O ⁰ C. After the exothermic reaction for 4 hours at 5O ⁰ C is stirred and then filtered off from the catalyst. The filtrate is treated with an aqueous ammonium chloride solution and the steroid extracted with toluene. The remaining after Einongen the toluene extracts residue is on basic alumina flash chromatography. The mobile phase is a benzene / hexane mixture (1: 1). The obtained after concentration tube product is crystallized from hexane. There are obtained 6.5 g of the 16a, 17a-Methylenverbhdung

F.: 128⁰C bis 13O⁰C [al_D: 93,5°F: 128 ⁰ C to 13O ⁰ C [al _D : 93.5 °

Stufe dStage d

3,17-Dimethoxy-16a,17a-methylen-ostra-2,5(10)-dlen-dlen 3,17-dimethoxy-16a, 17a-methylene-ostra-2,5 (10)

Zu einer Lösung von 175ml Tetrahydrofuran und 500ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Schutzgas bei -5O⁰C 10g Natrium, welches in kleine Würfel zerschnitten ist, vorsichtig zu. Nach dem Auflösen des Natriums fügt man 70ml tert. Butanol hinzu und tropft anschließend 75ml einer 10g 3,17-Dimethoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung langsam zu. Dann rührt man 4 Stunden bei ca. -33⁰C und versetzt danach mit ca. 10 ml Methanol, wobei die gegebenenfalls noch blaue Lösung entfärbt wird. Man läßt das Ammoniak verdampfen und fällt das Steroid mittels Wasser aus. Nach dem Abfritten und Trocknen werden 10g des 16a,17a-Methylenenolethers erhalten, die aus Methanol kristallisiert werden können.To a solution of 175 ml of tetrahydrofuran and 500 ml of liquid ammonia is added under protective gas at -5O ⁰ C 10 g of sodium, which is cut into small cubes, carefully. After dissolving the sodium add 70 ml of tert. Butanol is added dropwise and then added dropwise 75ml of a 10g 3,17-dimethoxy-16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10) -triene containing tetrahydrofuran slowly. Then it is stirred for 4 hours at about -33 ⁰ C and then mixed with about 10 ml of methanol, wherein the possibly still blue solution is decolorized. The ammonia is allowed to evaporate and precipitates the steroid by means of water. After fritting and drying, 10 g of the 16a, 17a-methylenenol ether are obtained, which can be crystallized from methanol.

F.: 136⁰C bis 139⁰CF: 136 ⁰ C to 139 ⁰ C

1670 und 1695 (Enolether)1670 and 1695 (enol ethers)

Stufe θStage θ

17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on17-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one

10g 3,17-Dimethoxy-16a,17a-methylen-estra-2,5(10)-dien werden in 165ml 80%igem wäßrigem Aceton suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 0,2 ml 25%iger Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird unter Riu.ren auf dem Wasserbad (6O⁰C) erwärmt, bis alles Steroid in Lösung gegangen ist (ca. 30 Minuten). Danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt noch eine Stunde nach. Nach erfolgter Umsetzung wird das Steroid durch Wasserzugabe ausgefällt, abgetrennt und getrocknet.10 g of 3,17-dimethoxy-16a, 17a-methylene-estra-2,5 (10) -diene are suspended in 165 ml of 80% aqueous acetone and treated with vigorous stirring with 0.2 ml of 25% sulfuric acid. Subsequently Riu.ren on a water bath (6O ⁰ C) is heated, has dissolved until all steroid (about 30 minutes). Then allowed to cool to room temperature and stirred for another hour. After the reaction, the steroid is precipitated by addition of water, separated and dried.

Man erhält 9,5g der kristallinen 16a,17a-Methylenverbindung, welche ohne Umkristallisation in die nächste Stufe eingesetzt wurde.This gives 9.5 g of the crystalline 16a, 17a-methylene compound, which was used without recrystallization in the next stage.

IR[cm"']:1705(3-Keton)IR [cm '']: 1705 (3-ketone)

Stufe fStage f

17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one 17.beta.-methoxy-16a

9,5g 17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on (Rohprodukt) werden in 139ml Pyridin gelöst und anschließend unter Kühlung (-5⁰C) mit 11,5g Pyridinhydrobromidperbromid innerhalb von 5 Minuten versetzt. Dann wird die Kühlung weggenommen und die sich langsam auf Raumtemperatur erwärmende Reaktionslösung ca. 30 Minuten gerührt und anschließend mit 3 ml Methylbuten versetzt, wobei überschüssiges Bromierungsmittel verbraucht wird. Dann wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser eingerührt, wobei das Steroid in ölig kristalliner Form ausfällt. Zur vollständigen Kristallisation bewahrt man 16 Stunden im Kühlschrank auf und frittet das Steroid ab. Man erhält 8g kristallines Rohprodukt. Aus dem Filtrat kann nach Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1), noch ca. 1 g Dienon erhalten werden, welches aus Aceton/n-Hexan kristallisiert werden kann (Gesamtausbeute 9g)9.5 g of 17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one (crude product) are dissolved in 139 ml of pyridine and then with cooling (-5 ⁰ C) with 11.5 g of pyridine hydrobromide perbromide within 5 minutes offset. Then, the cooling is removed and the reaction solution slowly warming to room temperature stirred for about 30 minutes and then mixed with 3 ml of methylbutene, wherein excess brominating agent is consumed. The mixture is then stirred for 4 hours at room temperature and then stirred into ice-water, wherein the steroid precipitates in oily crystalline form. For complete crystallization, store in the refrigerator for 16 hours and fry the steroid. This gives 8 g of crystalline crude product. From the filtrate, after extraction with methylene chloride and chromatography on neutral alumina, as the mobile phase, a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1 to 9: 1), still about 1 g of dienone, which is acetone / n-hexane can be crystallized (total yield 9g)

F.: 117⁰C bis 121⁰C [a]₀:-203,7°F: 117 ⁰ C to 121 ⁰ C [a] ₀ : -203.7 °

Stufe gLevel g

3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien3,3-ethylenedioxy-17-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-5 -diene (10), 9 (11)

8g 17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on (kristallines Rohprodukt) werden in 100ml Benzen gelöst, mit 6,8ml Glykol und 0,2 g p-Toluensulfonsäure versetzt und unter kräftigem Rühren 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht.8 g of 17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one (crystalline crude product) are dissolved in 100 ml of benzene, treated with 6.8 ml of glycol and 0.2 g of p-toluenesulfonic acid and stirred vigorously Cooked for 2 hours on a water separator.

Anschließend wird die abgekühlte Lösung in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche Rückstand wird aus Ether/n-Hexan kristallisiert, wobei 7g des Ketals erhalten werden.Subsequently, the cooled solution is stirred into a saturated sodium bicarbonate solution and the steroid is extracted with benzene. The residue obtained after concentration is crystallized from ether / n-hexane to obtain 7 g of the ketal.

F.: 79⁰C bis 84⁰C [a]₀: 220,6°F .: 79 ⁰ C to 84 ⁰ C [a] ₀ : 220.6 °

Stufe hStage h

3,3-Ethy lendloxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10ooxido-ester-9(11 )-en 9g (Rohprodukt) 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien, 2g wasserfreies Na₂HPO₄ und 1 g Na₂CO₃ werden in 45ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 7,25ml 30%igem H₂O₂ und zuletzt mit 1,25ml Chloralhydrat versetzt. Dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß daran eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an basischem AI₂O₃ Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1).3,3-Ethyl-lendloxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-5a, 10α-oxido-ester-9 (11) -en 9g (crude product) 3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra -5 (10), 9 (11) -diene, ₂ g of anhydrous Na ₂ HPO ₄ and 1 g of Na ₂ CO ₃ are suspended in 45 ml of methylene chloride and stirred at room temperature with 7.25 ml of 30% H ₂ O ₂ and finally with 1.25ml chloral hydrate added. Then, it is stirred for 20 hours at room temperature and then an aqueous sodium carbonate solution is added and the steroid is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed twice more with a sodium carbonate solution and finally with water, then dried and concentrated. The oily residue is chromatographed on basic Al ₂ O ₃ . The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1 to 9: 1).

Man erhält 6,6g 5a,10a-Epoxid in Form eines Öles.This gives 6.6 g 5a, 10a epoxide in the form of an oil.

Stufe iStage i

11ß.(4-Dlmethylamlnophenyl)-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol11.beta.. (4-Dlmethylamlnophenyl) -3,3-ethylenedioxy-17-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol

30ml einer Grignardlösung, bereitet aus 0,96g Magnesium, 5ml Tetrahydrofuran, 0,05ml Dibromethan und 8,4g p-Bromdimethylaminobenzen in 55 ml Tetrahydrofuran, werden auf ca. -15⁰C abgekühlt und mit 0,25g CuCI versetzt. Nach 15 Minuten werden in der Kälte ca. 2,34g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en, die in 10ml Tetrahydrofuran gelöst sind, zugetropft. Danach läßt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde ist alles Ausgangsmaterial umgesetzt. Es wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, die Elution erfolgt mit Benzen/Essigester (20:1 bis 9:1), erhält man 2,29g der 11ß-Dimethylaminophenylverbindung, welche aus Methanol kristallisiert werden kann. F.: 151⁰C bis 156⁰C |a)_D: 43,6°30ml of a Grignard solution, prepared from 0.96 g of magnesium, 5 ml of tetrahydrofuran, 0.05 ml of dibromoethane and 8.4 g of p-Bromdimethylaminobenzen in 55 ml of tetrahydrofuran, cooled to about -15 ⁰ C and treated with 0.25 g of CuCl. After 15 minutes, about 2.34 g of 3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-5a, 10α-oxido-estr-9 (11) -ene are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran in the cold, dropwise. Then allowed to warm slowly to room temperature. After an hour, all the starting material is implemented. It is mixed with aqueous ammonium chloride solution and the steroid extracted with ether. The organic phase is washed with water, then dried and concentrated. Chromatography on basic alumina eluting with benzene / ethyl acetate (20: 1 to 9: 1) gives 2.29 g of the 11β-dimethylaminophenyl compound, which can be crystallized from methanol. F: 151 ⁰ C to 156 ⁰ C | a) _D : 43.6 °

Stufe jStage j

11ß.(4-Dlmothylamlnophenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-rnethylen-estra-4,9-dien-3-on11.beta.. (4-Dlmothylamlnophenyl) -17ß-methoxy-16a, 17a-rnethylen-estra-4,9-dien-3-one

0,4g 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethyledioxy-17ß-methoxy-16a,17a.-methylen-estr-9-en-5o.-ol werden in 7m 170%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 1 Stunde bei 6O⁰C Wasserbadtemperatur unter Rühren erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird in kaltes Wasser eingerührt, das etwas Ammoniakzur Neutralisation dor Säure enthält. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester- Gemisch (10:1). Nach Kristallisation aus Methanol/Wassor erhält man 0,3g der Dimethylaminophenylverbindung. F.: 87⁰C bis 91 °C[a]_D: 295,2°0.4 g of 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5o-ol are dissolved in 7m of 170% aqueous acetic acid and 1 Hour at 6O ⁰ C water bath temperature heated with stirring. After the reaction is stirred into cold water containing some ammonia to neutralize the acid. The precipitated product is separated and flash chromatographed on neutral alumina. The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). After crystallization from methanol / Wassor obtained 0.3 g of Dimethylaminophenylverbindung. F .: 87 ⁰ C to 91 ° C [a] _D: 295.2 °

Example 2

Die Herstellung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 1.The preparation of the reaction steps a to h is analogous to Example 1.

Stufe iStage i

3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'yl-)phenyl)-estr-9-en-5a-ol Zu einer Suspension von 0,72g Magnesiumspänen in 5 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05ml Dibromethan hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit 55ml einer 7,35g p-Brom-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'yl)-benzen enthaltenden Tetrahydrofuranlösung so zu, daß die Innentemperatur 45°C nicht übersteigt. In der Startphase wird leicht erwärmt (45⁰C) und nachdem der Grignard angesprungen ist, die Temperatur durch die Zugabe des Arylhalogenids geregelt. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 45⁰C gerührt. Von der so bereiteten Grignardlösung werden 37 ml entnommen und unter Kühlung (-5⁰C bis -15⁰C) mit 0,15g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann in der Kälte eine Lösung von 2g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en in 10 ml Tetrahydrofuran so zu, daß sich die Lösung nicht wesentlich erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid chromatographiert, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1). Man erhält 1,5g der 11 ß-Arylverbindung, welche aus Ether/n-Hexan kristallisiert werden kann3,3-ethylenedioxy-17-methoxy-16a, 17a-methylene-11ß- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dloxolan-2'yl-) phenyl) -estr-9-en-5a -ol To a suspension of 0.72 g of magnesium turnings in 5 ml of tetrahydrofuran is added 0.05 ml of dibromoethane and added under argon successively with 55 ml of a 7.35 g of p-bromo (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolane 2'yl) -benzene containing tetrahydrofuran solution so that the internal temperature does not exceed 45 ° C. In the starting phase is heated slightly (45 ⁰ C) and after the Grignard has started, the temperature regulated by the addition of the aryl halide. After the addition is stirred at 45 ⁰ C for 2 hours. From the prepared Grignard solution 37 ml are removed and treated with cooling (-5 ⁰ C to -15 ⁰ C) with 0.15 g of CuCl. The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining this temperature and then added in the cold, a solution of 2g 3,3-ethylenedioxy-17ß-methoxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11) -en in 10 ml of tetrahydrofuran so that the solution is not significantly heated. After the reaction is treated with an aqueous ammonium chloride solution and the steroid extracted with ether. After concentration, the remaining residue is chromatographed on basic alumina, and the mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1 to 9: 1). 1.5 g of 11β-aryl compound are obtained, which can be crystallized from ether / n-hexane

F.: 137⁰C bis 144⁰CIa)₀:31,2°F: 137 ⁰ C to 144 ⁰ CIa) ₀ : 31.2 °

Stufe jStage j

11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on11β- (4-acetylphenyl) -17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one

0,45g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-11 ß-(4-(2'-methyl-1 ',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl)-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad bei 60⁰C ca. 1 Stunde gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wrid die Lösung in der Kälte mit Wasser versetzt, wobei 0,3g des Steroid in amorph kristalliner Form ausgefällt werden. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1), werden 0,2 g des 4,9-Diens erhalten, welches aus Methanol/Wasser kristallisiert wird0.45 g of 3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-11β- (4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estrone. 9-en-5a-ol are dissolved in 10 ml of 70% aqueous acetic acid and stirred on the water at 60 ⁰ C for about 1 hour. After the reaction has taken place, the solution is mixed with water in the cold, whereby 0.3 g of the steroid are precipitated in an amorphous crystalline form. After chromatography on basic alumina, as a mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1), 0.2 g of 4,9-diene obtained, which is crystallized from methanol / water

F.: 84⁰C bis 87⁰C [a]_D: 279,2°F .: 84 ⁰ C to 87 ⁰ C [a] _D: 279.2 °

Example 3

Stufe iStage i

11ß-[4-(Diethoxymethyl)-phenyl]-3,3-ethylendioxy-17-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol 30ml (15mmol) einer p-Diethoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran, bereitet aus 0,72g Magnesiumspänen, 7 ml (8,85g, 30mmol) p-Brom-diethoxymethylbenzen in 60ml Tetrahydrofuran und 0,05 ml Dibromethan bei einer maximalen Temperatur von 45 ⁰C, werden mittels Trockeneis auf ca. -15⁰C abgekühlt und mit 0,2 g CuCI versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird in der Kälte 1 g (Öl; 2,79 mmol) 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en, welches in 10ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, wobei sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es wurden 0,65g der Zielverbindung in Form eines Öles isoliert.11β- [4- (Diethoxymethyl) -phenyl] -3,3-ethylenedioxy-17-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol 30ml (15mmol) of a p-diethoxyphenylmagnesium bromide solution in tetrahydrofuran, prepared from 0.72 g of magnesium turnings, 7 ml (8.85 g, 30 mmol) of p-bromo-diethoxymethylbenzene in 60 ml of tetrahydrofuran and 0.05 ml of dibromoethane at a maximum temperature of 45 ⁰ C are cooled to about -15 ⁰ C by means of dry ice and mixed with 0.2 g of CuCl. After stirring for 15 minutes, in the cold 1 g (oil, 2.79 mmol) of 3,3-ethylenedioxy-17ß-methoxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11) -en, which in 10 ml of tetrahydrofuran is dissolved, added dropwise. The mixture is then stirred for 1 hour with exclusion of moisture, with the solution warmed to room temperature. Then it is mixed with an aqueous ammonium chloride solution and the steroid is extracted with ether. After concentration of the extracts, the remaining residue is chromatographed on basic alumina. The mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). There were isolated 0.65 g of the target compound in the form of an oil.

IR [cm"'): 1600 (Aromat), 3500 (OH, assoziiert)IR [cm "'): 1600 (Aromat), 3500 (OH, associated)

Stufe jStage j

11ß-(4-Formylphenvl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9^-dien-3-on11β- (4-Formylphenol) -17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9 ^- dien-3-one

0,6g lip-H-fDiethoxymethyD-phenyll-S.S-ethylendioxy-^ß-methoxy-iea.Ua-mPthylon-estr-g-en-Sa-ol werden in 10ml70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und ca. 2 Stunden bei 70°C auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das Steroid durch0.6 g of lip-H-fDiethoxymethyl-phenyl-SS-ethylenedioxy- [beta] -methoxy-iea.Ua-m-p-nylon-estr-g-en-sa- ol are dissolved in 10 ml of 70% aqueous acetic acid and stirred for about 2 hours at 70.degree ° C heated on a water bath. Then the steroid gets through

Addition of water and some ammonia precipitated. The isolated crude product is flashed on neutral alumina Chromatographs. Elution is carried out with benzene / ethyl acetate (10: 1). This gives 0.41 g of the target compound, which consists of ether or Acetonitrile can be crystallized.

F.: 196⁰C bis 199,5⁰C Ia)₀: 315,9°F: 196 ⁰ C to 199.5 ⁰ C Ia) ₀ : 315.9 °

Beispiel 4 .Example 4.

The preparation of the reaction steps a to h is analogous to Example 1.

Stufe iStage i

3,3-Ethylendloxy-11ß-(4-formylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol3,3-Ethylendloxy-11ß- (4-formylphenyl) -17ß-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol

When trying the above Grignard product (Example 1 step i) on silica gel (preparative plate, eluent benzene / ethyl acetate 5: 1)

feinzureinigen, wird das Die'.hylacetal gespalten, und es entsteht das 11 ß-(4-Formylphenyl)-ketal, das aus Aceton oder Methanolkristallisiert werden kann.to finely purify, the Die'.hylacetal is cleaved, and there is the 11 ß (4-formylphenyl) ketal, which can be crystallized from acetone or methanol.

F.: 184⁰C bis 187⁰C Ia)₀: -198,6°F: 184 ⁰ C to 187 ⁰ C Ia) ₀ : -198.6 °

Beispiel 5 Stufe aExample 5 Step a

17,17-Dlethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-triene 17,17-Dlethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10)

5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15ml al· -olutem Ethanol, 15ml Benzen und 6ml Amoisensäuretriethylester gelöst und nach Zugabe von 0,35g p-Toluensulfonsäure d Stunden bei 5O⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch entweder direkt in die nächste Stufe eingesetzt oder aber in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingeengt und aus Ethanol kristallisiert, wobei 4,8g Diethylketal erhalten werden5g 3-Methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are dissolved in 15ml al · -olutem ethanol, 15ml of benzene and 6ml Amoisensäuretriethylester and after addition of 0.35 g p-toluenesulfonic acid d hours at 5O ⁰ C stirred. After the reaction, the reaction mixture is either used directly in the next step or stirred into an aqueous sodium bicarbonate solution and the steroid extracted with benzene. The extracts are concentrated to dryness and crystallized from ethanol to give 4.8 g of diethyl ketal

F.:93°Cbis97°C F.:93°Cbis97°C

Stufe bStage b

17ß-Ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen16-tetraene 17-ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10),

5g 17,17-Diethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien werden in 20ml Mesitylen gelöst und nach Zugabe von 0,3g KHSO« unter Inertgas innerhalb von 30 Minuten bis 40 Minuten auf 14O⁰C bis 160⁰C erwärmt, wobei vom Lösungsmittel allmählich abdestilliert wird. Dann wird noch 2 Stunde·. im Vakuum bei d'tser Temperatur erhitzt und das restliche Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Form eines Öles ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. IR [cm"¹]: 1500,1 575,1620 (Aromat); 1620 (Enolether überlagert)5 g of 17,17-diethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene are dissolved in 20 ml of mesitylene and, after addition of 0.3 g of KHSO 3 under inert gas, within 30 minutes to 14O ⁰ C for 40 minutes heated to 160 ⁰ C, being distilled off from the solvent gradually. Then it will take 2 more hours. heated in vacuum at delta temperature and distilling off the remaining solvent. The remaining residue is used in the form of an oil without purification in the next stage. IR [cm " ¹ ]: 1500.1 575.1620 (aromatic); 1620 (enol ether overlaid)

Stufe cStage c

17ß-Ethoxy-3-methoxy-16a,17a-methy len-estra-1,3,5(10)-trlen17beta-ethoxy-3-methoxy-16a, 17a-methyl-estra-1,3,5 (10) -trene

2,5g 17ß-Ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen werden in 5 ml Benzen und 5 ml Dimethoxyethan gelöst und unter Inertgasmit 5g Zn/Cu-Katalysator (Le Goff) versetzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird unter gelindem Erwärmen und kräftigem Rührensukzessive eine Lösung bestehend aus 4,5ml Methyleniodid und 4ml Benzen so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 50°Cnicht übersteigt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion, gegebenenfalls muß bei der Zugabe das Wärmebad entferntwerden, wird 4 Stunden bei 5O⁰C gerührt und anschließend vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen2.5 g of 17β-ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene are dissolved in 5 ml of benzene and 5 ml of dimethoxyethane and treated under inert gas with 5 g of Zn / Cu catalyst (Le Goff). A solution consisting of 4.5 ml of methylene iodide and 4 ml of benzene is added dropwise to this reaction mixture with gentle heating and vigorous stirring successive so that the reaction temperature does not exceed 50 ° C. After the exothermic reaction, optionally must be removed, the heating bath with the addition, for 4 hours at 5O ⁰ C is stirred and then filtered off from the catalyst. The filtrate is washed with an aqueous

Ammonium chloride solution and the steroid extracted with benzene. The after concentration of benzene extracts

verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/n-remaining residue is flash chromatographed on neutral alumina. The mobile phase is a benzene / n-

Hexane mixture (1: 1). This gives 1.7 g (65% of theory) of the 16a, 17a-methylene compound, which are recrystallized from methanol

F.:89°Cbis91,5°C[a)₀:84°F.:89°Cbis91,5°C[a) ₀ : 84 °

Stufe dStage d

17ß-Ethoxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-2,5(10)-dien-dien 17-ethoxy-3-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-2,5 (10)

Uio production was carried out according to Example 1 step d. The semi-crystalline crude product was taken directly to the next stage

eingesetzt.used.

Stufe eStage e

17ß-Ethoxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 Stufe e17ß-Ethoxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one The preparation was carried out according to Example 1 step e

F.M.th.nd: 94⁰C bis 96⁰C[Q]₀:174°FMth.nd: 94 ⁰ C to 96 ⁰ C [Q] ₀ : 174 °

Stufe fStage f

17ß-Ethoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 Stufe f17ß-Ethoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one The preparation was carried out according to Example 1 step f

F._E,h„/H«._n: 104,5°C bis 106,5⁰C Ia]₀: -160°F. _E , h "/ H«. _n: 104.5 ° C to 106.5 ⁰ C Ia] _0: -160 °

Stufe gLevel g

17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 Stufe g17ß-Ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estra-5 (10), 9 (11) -dien The preparation was carried out according to Example 1 step g

F._H„_a„: 117,5°C bis 118°C [a]₀: 207°F. _H " _a ": 117.5 ° C to 118 ° C [a] ₀ : 207 °

Stufe hStage h

17ß-Ethoxy-3,3-ethylendloxy-iea,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en-en, 17a-methylene-5a, 10a-oxldo-estr-9 (11) ethoxy-3,3-ethylendloxy IEA-17-

6g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylon-estr-5(10),9(11)-dien, 2g wasserfreies Na₂HPO₄ und 1 g Na₂CO₃ werden in 30ml Methylonchiorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,5ml 30%igem H₂O₂ und zuletzt mit 1 g Chloralhydrat versetzt. Dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Man erhält 6,074g eines langsam kristallisierenden Rohproduktes, das aus Hexan umkristallisiert werden kann. F.: 16O⁰C bis 170⁰C6 g of 17β-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylone-estr-5 (10), 9 (11) -diene, ₂ g of anhydrous Na ₂ HPO ₄ and 1 g of Na ₂ CO ₃ are suspended in 30 ml of methylene chloride and with stirring at room temperature with 3.5 ml of 30% H ₂ O ₂ and finally with 1 g of chloral hydrate. The mixture is then stirred for 20 hours at room temperature, then treated with an aqueous sodium carbonate solution and the steroid extracted with methylene chloride. The organic phase is washed twice more with a sodium carbonate solution and finally with water, then dried and concentrated. This gives 6.074 g of a slowly crystallizing crude product which can be recrystallized from hexane. F: 16O ⁰ C to 170 ⁰ C

Stufe iStage i

17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol17-Ethoxy-3,3-ethylenedioxy-11ß- (4-methoxyphenyl) -16A, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol

Von einer durch Umsetzung von 0,48g Mugnesiumspänen und 2,36ml 4-Bromanisol in 20ml Tetrahydrofuran (THF) bei 35⁰C dargestellten 4-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung werden 20ml entnommen und unter Argon und Kühlung auf -5⁰C bis - 15⁰C mit 0,1 g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung und fügt dann eine Lösung von 1 g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en in 3 ml THF tropfenweise hinzu. Anschließend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1) verwendet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 0,37g (27% d. Th.) der 11ß-AnisyIverbindungFrom a by reaction of 0.48 g Mugnesiumspänen and 2,36ml 4-bromoanisole in 20 ml of tetrahydrofuran (THF) at 35 ⁰ C illustrated 4-methoxyphenyl magnesium bromide are removed and 20 mL under argon and cooled to -5 ⁰ C to - 15 C ⁰ 0 , 1 g of CuCl added. The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining the cooling and then a solution of 1 g of 17ß-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11) -en in 3 ml of THF added dropwise. The mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes, then an aqueous ammonium chloride solution is added and the steroid is extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the residue is flash chromatographed on basic alumina (Greiz-Dölau). The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1). After recrystallization from methanol, 0.37 g (27% of theory) of the 11ß-AnisyIverbindung

F.: 144⁰C bis 147⁰C [a|₀:180,4°F .: 144 ⁰ C to 147 ⁰ C [a | ₀ : 180.4 °

Stufe jStage j

17ß-Ethoxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on17-Ethoxy-11ß- (4-methoxyphenyl) -16A, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one

0,5g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-11 ß-(4-methoxyphenyl)-estr-9-en-5a-ol werden in 7 ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und ca. 2 Stunden bei 6O⁰C Wasserbadtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt und nach Abtrennung an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 0,2g des 11ß-Anisyl-4,9-diens erhalten, welches aus Methanol kristallisiert werden kam..0.5 g of 17-Ethoxy-3,3-ethylenedioxy-11 SS (4-methoxyphenyl) -estr-9-en-5a-ol is dissolved 70% aqueous acetic acid in 7 ml and about 2 hours at 6O ⁰ C Water bath temperature warmed up. After the reaction, the steroid is precipitated by the addition of water and flash chromatographed after separation on neutral alumina. The mobile phase is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). There are obtained 0.2 g of 11ß-anisyl-4,9-diene, which was crystallized from methanol ..

F.: 73,5⁰C bis 74,5⁰C [a)₀: 210,7°F .: 73.5 ⁰ C to 74.5 ⁰ C [a) _0: 210.7 °

Examples

Die Hersteilung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 5.The Hersteilung the reaction stages a to h is carried out analogously to Example 5.

Stufe iStage i

11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-ethoxy-3,3-ethylendloxy-16a,17a-methylon-estr-9-en-5a-ol Zu einer Suspension von 0,48g Magnesiumspänen in 10ml THF fügt man 0,05 ml Methyliodid hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,2g p-Brom-dimethylaminobenzen in 30ml THF, wobei die Innentemperatur 50°C nicht übersteigen sollte. Von der so erzeugten p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromidlösung entnimmt man 24 ml und versetzt unter Kühlung (-15⁰C) mit 0,15g CuCI. Man rührt etwa 15 Minuten unter' .behaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung von 0,75g eines mit 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en in 4ml THF tropfenweise hinzu. Anschließend wird 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0°C gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1) verwendet. Man erhält 0,3g der 11 ß-Dimethylaminphenylverbindung, die aus Methanol umkristallisiert werden kann.11β- (4-Dimethylamino-phenyl) -17β-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylone-estr-9-en-5a-ol To a suspension of 0.48 g of magnesium turnings in 10 ml of THF is added 0.05 ml Methyl iodide added and added under argon successively with a solution of 4.2 g of p-bromo-dimethylaminobenzene in 30 ml of THF, the internal temperature should not exceed 50 ° C. From the thus produced p-dimethylaminophenyl magnesium bromide to extracts 24 ml and treated under cooling (-15 ⁰ C) with 0.15 g of CuCl. The mixture is stirred about 15 minutes' .behaltung this temperature and then a solution of 0.75 g of a with 17-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11) Add in 4ml THF dropwise. The mixture is then stirred for 4 hours at a temperature of about 0 ° C, then added to an aqueous ammonium chloride solution and the steroid extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the residue is flash chromatographed on basic alumina (Greiz-Dölau). The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (10: 1). 0.3 g of 11β-dimethylaminophenyl compound is obtained, which can be recrystallised from methanol.

F.: 117⁰C bis 119⁰C [Q)₀: 31,8°F: 117 ⁰ C to 119 ⁰ C [Q) ₀ : 31.8 °

Stufe jStage j

11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-ethoxy-16a,17a-meihylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe j11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β-ethoxy-16a, 17a-methyl-estra-4,9-dien-3-one The preparation is carried out in accordance with Example 1 step j

F.: 84°C bis 87°C[al_D: 355,7°F .: 84 ° C to 87 ° C [al _D : 355.7 °

Example 7

Die Herstellung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 5.The preparation of the reaction steps a to h is analogous to Example 5.

Stufe iStage i

17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-V,3'-dloxolan-2'yl-)phenyl]-estr-9-en-5a-ol Zu einer Suspension von 0,A3g Magnesiumspäne in 13ml THF fügt man 0,05 ml Methyliodid hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,9g 4-Brom-(2'-methyl-1,3-dioxolan-2'-yl-)benzen in 27ml THF, wobei die Innentemperatur 45°C nicht übersteigen sollte. Nach Auflösung des Magnesiums entnimmt man 40ml 4-(2'-Methyl-1 ',3'-dioxolan-2'-yl-)phenylmagnesiumbromid und gibt dazu unter Kühlung (-5⁰C bis -15⁰C) 0,2g CuCI. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung von 1,69g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-3(11)-en in ml THF tropfenweise hinzu. Anschließend wird 1 Stunde gerührt, wobei die Reaktionslösung allmählich auf Raumtemperatur gebracht wird. Nach erfolgter Umsetzung wird eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) Chromatographien. Als mobile Phase wird ein Benzol/Essigester-Gemisch (20:1) verwendet. Man erhält 1,7g der 11 ß-Acetophenylketalverbindung, die aus Methanoi umkristallisiert werden kann. F.: 95⁰C bis 97⁰C [a]_D: 22,5°17-Ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11ß- [4- (2'-methyl-V, 3'-dloxolan-2'yl-) phenyl] -estr-9-en-5a- To a suspension of 0, A3g of magnesium turnings in 13 ml of THF is added 0.05 ml of methyl iodide and successively mixed under argon with a solution of 4.9 g of 4-bromo (2'-methyl-1,3-dioxolane-2 ' -yl) benzene in 27 ml of THF, the internal temperature of which should not exceed 45 ° C. After dissolution of the magnesium to extracts 40ml 4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) phenylmagnesium bromide, and outputs this with cooling (-5 ⁰ C to -15 ⁰ C) 0.2 g of CuCl , The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining this temperature and then adds a solution of 1.69 g 17ß-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-3 (11) -en in ml of THF added dropwise. The mixture is then stirred for 1 hour, the reaction solution is gradually brought to room temperature. After the reaction, an aqueous ammonium chloride solution is added and the steroid extracted with methylene chloride. After concentration of the extracts, the remaining residue of basic alumina (Greiz-Dölau) chromatographies. The mobile phase used is a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1). This gives 1.7 g of 11 ß-Acetophenylketalverbindung which can be recrystallized from Methanoi. F .: 95 ⁰ C to 97 ⁰ C [a] _D: 22.5 °

Stufe jStage j

11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-ethoxy-1 βα,17a-methylen-estra-4,9-dlon-3-on Die Herstellung erfolgt enisorechend Γ aispiel 2 Stufe j. F.M..h.noi/w....,: 8ü°C bis 90°C Ia]₀: 280°11β- (4-acetylphenyl) -17β-ethoxy-1βα, 17a-methylene-estra-4,9-dlon-3-one The preparation is carried out in an enantiomeric manner. FM.h.noi / w ....,: 8ü ° C to 90 ° C Ia] ₀ : 280 °

Examples The preparation of the reaction steps a to h is analogous to Example

Stufe I11ß-[4-(Dlethoxymethyl)-phenyl]-17ß-ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-olStep I11β- [4- (Dethoxymethyl) phenyl] -17β-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol

1 g (2,69mmol) 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en werden analog Beispiel 3 Stufe i zur Umsetzung gebracht. Nach Aufarbeitung und chromalographischer Reinigung, die ebenfalls in der schon beschriebenen Weise erfolgten, wurden 0,9g des Grignardproduktes in Form eines Öles isoliert. IR [cm"'l: 1600 (Aromat), 3500 (OH - assoziiert)1 g (2.69 mmol) of 17ß-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxido-estr-9 (11) -en are reacted analogously to Example 3 step i. After workup and chromalographic purification, which also took place in the manner already described, 0.9 g of the Grignard product were isolated in the form of an oil. IR [cm -1 ': 1600 (Aromat), 3500 (OH - associated)

Stufe jStage j

17ß-Ethoxy-11ß-{4-formylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 3 Stufe j. F.: 79⁰C bis 84⁰C (a|_D: 411,1°17β-Ethoxy-11β- (4-formylphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one The preparation is carried out in accordance with Example 3 step j. F .: 79 ⁰ C to 84 ⁰ C (a | _D : 411.1 °

Example 9 The preparation of the reaction steps a to h is analogous to Example

Stufe i17ß-Ethoxy-3,3-ethy lendioxy-16a,17a-methylen-11 ß-vinyl-estr-9-en-5a-ol10ml einer 0,5m Lösung Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden auf -3O⁰C heruntergekühlt und unter Inertgas mit0,1 g CuCI versetzt. Man rührt ca. 15 Minuten bei dieser Temperatur und tropft anschließend 5ml einer 0,3g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,1 Oa-oxido-estr-9-en enthaltende Tetrahydrofuranlösung in der Kälte zu. Dann wird8 Stunden bei maximal-15⁰C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und dasStage i17ß-ethoxy-3,3-ethyl lendioxy-16a, 17a-methylene-11 ß-vinyl-estr-9-en-5a-ol10ml a 0.5M solution of vinyl magnesium bromide in tetrahydrofuran cooled to -3O ⁰ C and under inert gas added with 0.1 g of CuCl. The mixture is stirred for about 15 minutes at this temperature and then added dropwise 5 ml of a 0.3 g of 17ß-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-5a, 1 Oa-oxido-estr-9-en-containing tetrahydrofuran solution in the cold to. Then stirred wird8 hours at a maximum of 15 ⁰ C. After the reaction is treated with aqueous ammonium chloride solution and the

Steroid extracted with ether. After chromatography on basic alumina, as eluent, a benzene / Essigester mixture (10: 1) is used, 0.25 g of the 11ß-vinyl compound are isolated in the form of an oil which directly into the

nächste Stufe eingesetzt werden.next level can be used.

IR [cm " ¹ ]: 1625 (vinyl), 3500 (OH - associated)

Stufe j17ß-Ethoxy-16α,17a-methylen-11 ß-vinyl-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe j.Step j17ß-Ethoxy-16α, 17a-methylene-11β-vinyl-estra-4,9-dien-3-one The preparation is carried out according to Example 1 step j.

'H-NMR [ppm]: 5,61 (1 H, 4-en),4,95 u. 4,77 (3H, Vinyl) 1,14; 1,07; 1,00 (Me ν. O C₂H;), 1,03 (3H, 13-Me), 0,6 (2H, Cyclopropan) IR [cm-'J: 1600 bis 1660 (Dienon)'H NMR [ppm]: 5.61 (1H, 4-ene), 4.95 u. 4.77 (3H, vinyl) 1.14; 1.07; 1.00 (Me v OC ₂ H;), 1.03 (3H, 13-Me), 0.6 (2H, cyclopropane) IR [cm-'J: 1600 to 1660 (dienone).

example The preparation of the reaction stages a to h is carried out analogously to Example 5 and those of stages i and j analogously to Example

Stufe k11ß-(4-Dimethylaminophonyl)-17ß-ethoxy-3,3-ethylendithio-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien0,065g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl-17ß-ethoxy-16a,17ß-methylen-estra-4,9-dien-3-on werden in 0,03ml Methanol gelöst undnach Zugabe von 0,03ml Thioglykol und 0,03ml Bortrifluoridetherat 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließendwird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach Fällung aus Methanol/Wasser/Ammoniak werden 0,063gdes amorphen Thioketals isoliert.Step k11β- (4-Dimethylaminophonyl) -17β-ethoxy-3,3-ethylenedithio-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien0.065g 11β- (4-dimethylaminophenyl-17β-ethoxy-16a, 17β-methylene -estra-4,9-dien-3-one are dissolved in 0.03 ml of methanol and, after addition of 0.03 ml of thioglycol and 0.03 ml of boron trifluoride etherate, stirred at room temperature for 2.5 hours, water is added and the steroid is extracted with ether. After precipitation from methanol / water / ammonia, 0.063 g of the amorphous thioketal are isolated.

F.: 109°C bis 114⁰C[Ol₀: 262,6°F .: 109 ° C to 114 ⁰ C [Ol _0: 262.6 °

example

Stufe a17,17-Di-n-butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden entsprechend Beispiel 1 Stufe a zur Umsetzung gebracht. Als Alkohol wirdn-Butanol verwendet. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch ohne Zwischenaufarbeitung direkt in die nächsteStep a17,17-di-n-butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene5g 3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are as described in Example 1 stage a brought to implementation. As the alcohol, n-butanol is used. After the reaction, the reaction mixture without intermediate work directly into the next

Step used.

Stufe b17-n-Butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraenStep b17-n-Butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene

Das bei der Synthese von Di-n-butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 3ml Triethylamin versetzt und unter Inertgas innerhalb von 30 Minuten bis 40 Minuten auf 14O⁰C bis 16O⁰C erwärmt, wobei das Lösungsmittel allmählich abdestilliert wird. Zum Schluß wird noch 2 Stunden im Vakuum bei dieser Temperatur erhitzt und restliches Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstand wird nach Abkühlung mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, als Elutionsmittel dient Benzen/Hexan, erhält man 3,95 (66% d. Th.) Tetraen, welches in Form eines Öles weiterverarbeitet wird. IR [cm"¹]: 1575 und 1620 (Aromat), 1620 (Enolether überlagert)The reaction mixture obtained in the synthesis of di-n-butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene is mixed with 3 ml of triethylamine and under inert gas within 30 minutes to 40 minutes to 14O ⁰ C to 16O ⁰ C heated, wherein the solvent is distilled off gradually. Finally, it is heated for a further 2 hours in vacuo at this temperature and residual solvent removed. The remaining residue is added after cooling with sodium bicarbonate solution and the steroid extracted with benzene. After chromatography on basic aluminum oxide, using benzene / hexane as eluent, 3.95 (66% of theory) of tetraene are obtained, which is further processed in the form of an oil. IR [cm " ¹ ]: 1575 and 1620 (Aromat), 1620 (enol ether superimposed)

Stufe cStage c

17ß-n-Butyloxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe c. F._E,h.noi: 71⁰C bis 72⁰CIa]₀: 80,1°17ß-n-Butyloxy-3-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10) -trlen The preparation is carried out according to Example 1 step c. F. _E , h.noi: 71 ⁰ C to 72 ⁰ CIa] ₀ : 80.1 °

Stufe dStage d

17ß-n-Butyloxy-3-methoxy-16a,17omethylen-ostra-2,5(10)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiol 1 Stufe d, IR [cm"¹]: 1680 und 1700 (Enolether)17β-n-butyloxy-3-methoxy-16a, 17omethylene-ostra-2,5 (10) -dlen The preparation is carried out according to Beispiol 1 step d, IR [cm " ¹ ]: 1680 and 1700 (enol ether)

Stufe e 17ß-n-Butyloxy-16a,17a-metnylen-estr-5(10)-en-3-onStep e 17beta-n-butyloxy-16a, 17a-metnylene-estr-5 (10) -en-3-one

Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe o. IR[cm^M]:1705(3-Keton)The preparation is carried out according to Example 1 step o. IR [cm ^M ]: 1705 (3-ketone)

Stufe f17ß-n-Butyloxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-Hlen-3-onStep f17β-n-Butyloxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-Hlen-3-one

The preparation is carried out according to Example 1 step f. IR (cm " ¹ ): 1600 and 1655 (Dienon)

Stufe gLevel g

17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe g. IR (cm"¹]: kein Carbonyl17β-n-butyloxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estra-5 (10), 9 (11) -diene The preparation is carried out in accordance with Example 1 step g. IR (cm ^-1 ): no carbonyl

Stufe hStage h

17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendloxy-16a,17ct-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe h. IR 'cm"¹]: kein Carbonyl17β-n-butyloxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17ct-methylene-5a, 10α-oxydo-estr-9 (11) -ene The preparation is carried out in accordance with Example 1 step h. IR 'cm " ¹ ]: no carbonyl

Stufo iStufo i

17ß-n-Butyloxy-11ß-(4-dlmethylamlnophenyl)-3,3-ethylendloxy-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe F._M„h.noi: 147⁰C bis 151⁰C [a]_D: 22,3°17-n-butyloxy-11ß- (4-dlmethylamlnophenyl) -3,3-ethylendloxy-estr-9-en-5a-ol The preparation is carried out according to Example 1 Step F. _M "h.noi: 147 ⁰ C to 151 ⁰ C [a] _D : 22.3 °

Stufo jStufo j

17ß-n-Butyloxy-11ß-(4-dlmethylamlnophenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe j. F._Me,h.noi/w«Mr: 63⁰C bis 68⁰C (a]_D: 283,6°17β-n-Butyloxy-11β- (4-dimethylmethylphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one The preparation is carried out according to Example 1 step j. F. _Me , h.noi / w «Mr: 63 ⁰ C to 68 ⁰ C (a) _D : 283,6 °

example The preparation of the reaction steps a to h is analogous to Heispiel

Stufe iStage i

17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe F.: 77⁰C bis 8O⁰C[O]₀:15°17-n-butyloxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11ß- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl] -estr-9- en-5a-ol The preparation is carried out according to Example 2 step F .: 77 ⁰ C to 8O ⁰ C [O] ₀ : 15 °

Stufe j11 ß-(4-Acetylpheny 1)17ß-n-butyloxy-16α,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on0,39g 17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl)-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad bei 6O⁰C ca. 1 Stunde gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung in der Kälte mit Wasser versetzt, wobei das Steroid in amorph kristalliner Form ausgefällt und abgefrittet werden kann. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1), werden neben geringen Mengen eines unpolaren Produkts (11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-butyloxy-16a,17ctmeth/ien-estra-5(10),9(11)-dien-3-on) ca. 0,25g des 4,9-Dien-3-ons nach Fällung mittels Methanol/Wasser in rorm eines amorphen Pulvers erhalten.Step j11 β- (4-Acetylphenyl) 17β-n-butyloxy-16α, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one 0.39g 17β-n-butyloxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a -methylene-11β- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estr-9-en-5a-ol are dissolved in 10 ml of 70% aqueous acetic acid and stirred on the water at 6O ⁰ C for about 1 hour. After the reaction, the solution is added in the cold with water, wherein the steroid can be precipitated in amorphous crystalline form and abgefrittet. After chromatography on basic alumina, as a mobile phase, a benzene / ethyl acetate mixture (20: 1 to 9: 1), in addition to small amounts of a nonpolar product (11β- (4-acetylphenyl) -17β-butyloxy-16a, 17ctmeth / ienestra-5 (10), 9 (11) -diene-3-one) about 0.25 g of 4,9-dien-3-one after precipitation by means of methanol / water in the form of an amorphous powder.

F.: 63⁰C bis 67⁰C [O]₀:171,8°F: 63 ⁰ C to 67 ⁰ C [O] ₀ : 171.8 °

example

Stufe a17,17-Di-n-hexyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden entsprechend Beispiel 1 Stufe a zur Umsetzung gebracht. Als Alkohol wirdn-Hexanol verwendet. Das Reaktionsgemisch wurde ohne vorherige Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt.Step a17,17-di-n-hexyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene5g 3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are prepared according to the example 1 stage a brought to implementation. As the alcohol, n-hexanol is used. The reaction mixture was used without prior work-up to the next step.

Stufe bn-Hexyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraenStep bn-hexyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene

The preparation is carried out according to Example 1 step b. IR [cm " ¹ ]: 1575 and 1620 (Aromat), 1620 (enol ether, superimposed)

Stufe cStage c

17ß-n-Hexyloxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estrn-1,3,5(10)-trlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe c. F.: 38⁰C bis 41⁰C Ia]₀: 67,7°17β-n-hexyloxy-3-methoxy-16a, 17a-methylene-estrn-1,3,5 (10) -tralten The preparation is carried out according to Example 1 step c. F: 38 ⁰ C to 41 ⁰ C Ia] ₀ : 67.7 °

Stufe dStage d

17ß-n-Hexyloxy-3-methoxy-1Sa,17a-methylen-oBtra-2,5(10)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe d. IR [cm"¹]: 1655 und 1680 (Enolether)17ß-n-hexyloxy-3-methoxy-1Sa, 17a-methylene-oBtra-2,5 (10) -dlen The preparation is carried out according to Example 1 step d. IR [cm " ¹ ]: 1655 and 1680 (enol ether)

Stufe eStage e

17ß-n-Hexyloxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe e. IR [cm"¹): 1705(C=O)17β-n-hexyloxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one The preparation is carried out in accordance with Example 1 step e. IR [cm " ¹ ): 1705 (C = O)

Stufe fStage f

17ß-n-Hexyloxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe f. F._M.,_hlnol: 57⁰C bis 61⁰C Ia]₀: -163,3'17β-n-hexyloxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dlen-3-one The preparation is carried out in accordance with Example 1 step f. F. _M, _hlnol. 57 ⁰ C to 61 ⁰ C Ia] _0: -163.3 '

Stufe gLevel g

3,3-Ethylendloxy-17-n-hexyloxy-16a,17a-methylen-estrn-5(10),9(11)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Bdispiel 1 Stufe g. IR [cm"¹]: kein Carbonyl3,3-ethylenedioxy-17-n-hexyloxy-16a, 17a-methylene-estrn-5 (10), 9 (11) -dlen The preparation is carried out according to Example 1, step g. IR [cm " ¹ ]: no carbonyl

Stufe hStage h

3,3-Ethylendioxy-17ß-n-hexyloxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe h. IR (cm"']: kein Carbonyl3,3-ethylenedioxy-17β-n-hexyloxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxydo-estr-9 (11) -ene The preparation is carried out in accordance with Example 1 step h. IR (cm "'): no carbonyl

Stufe iStage i

17ß-n-Hexyloxy-3,3-ethylendloxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'-yl)-pheiiyl]-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe i.17-n-hexyloxy-3,3-ethylendloxy-16a, 17a-methylene-11ß- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dloxolan-2'-yl) -pheiiyl] -estr-9- en-5a-ol The preparation is carried out according to example 2 step i.

IR [cm "']: 1500 and 1605 (Aromat), 3 500 (OH - associated)

Stufe jStage j

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-n-hexyloxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispie! 2 Stufe j. F._Melhiln0l:53^oCbis5C^oC11β- (4-acetylphenyl) -17β-n-hexyloxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one The preparation is carried out according to Example! 2 stage j. F. _Melhiln0l : 53 ^o Cbis5C ^o C

Example 14

Stufe aStage a

17,17-Di-methoxyethy!oxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien5 ρ 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden entsprechend Beispiel 1 Stufe a zur Umsetzung gebracht. Als Alkohol wird17, 17-Di-methoxyethyl oxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene 5 ρ 3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are prepared according to the example 1 stage a brought to implementation. As alcohol is

Etnylenglykolmonomethylether used. The reaction mixture was r'irekt to the next without previous workup Step used.

Stufe bStage b

3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen16-tetraene 3-Methoxy-17-methoxyethyloxy-estra-1,3,5 (10),

The preparation is carried out according to Example I step b. IR [cm " ¹ ]: £ 157> and 1620 (Aromat), 1620 (enol ether superimposed)

Stufe cStage c

3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-16ci,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe c. F.: 86,5⁰C bis 89⁰C [a]₀:78,6°3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-16ci, 17a-methylene-estra-1,3,5 (10) -triene The preparation is carried out according to Example 1 step c. Q .: 86.5 ⁰ C to 89 ⁰ C [a] _0: 78.6 °

Stufe dStage d

3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylen-estrc-2,5(10)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe d. F.h.„,„ : 80 °C bis 96°C [a]_D: 116,6°3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-estrc-2,5 (10) -dlen The preparation is carried out according to Example 1 step d. Fh ",": 80 ° C to 96 ° C [a] _D : 116.6 °

Stufe eStage e

17ß-Methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe e. IR [cm"¹]: 1705(C=O)17ß-Methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-estr-5 (10) -en-3-one The preparation is carried out according to Example 1 step e. IR [cm ^-1 ]: 1705 (C = O)

Stufe fStage f

17ß-Methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-e8tra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe f. F.H«.n: 88,5⁰C bis 90,5"C [a)_D: -160,2"17ß-Methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-e8tra-4,9-dlen-3-one The preparation is carried out according to Example 1 step f. FH «.n: 88.5 ⁰ C to 90.5" C [a) _D : -160.2 "

Stufe gLevel g

3,3-Ethylendloxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe g. IR[cm-'):keinC=O3,3-ethylenedioxy-17β-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-estra-5 (10), 9 (11) -dlen The preparation is carried out according to Example 1 step g. IR [cm - '): keinC = O

Stufe hStage h

3,3-Ethylondioxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en üie Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe h. IR [cm"¹]: kein C=O3,3-Ethylondioxy-17ß-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-5a, 10a-oxldo-estr-9 (11) -en üie preparation is carried out according to Example 1 step h. IR [cm " ¹ ]: no C = O

Stufe iStage i

3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'-yl-)phenyl]-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe i.3,3-ethylenedioxy-17-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-11ß- [4- (2'-methyl-1 ', 3'-dloxolan-2'-yl) phenyl] -estr-9-ene 5a-ol The preparation is carried out according to Example 2 stage i.

IR [em " ¹ ): 1475 and 1595 (Aromat), 3480 (OH-associated)

Stufe jStage j

11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxyethy loxy-16a,17a-methy len-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe j. F.Meth.noirtv...er: 70°C bis 73⁰C [aJ_D: 248,3°11β- (4-acetylphenyl) -17β-methoxyethyl loxy-16a, 17a-methyl-estra-4,9-dien-3-one The preparation is carried out in accordance with Example 2 step j. F.Meth.noirtv ... he: 70 ° C to 73 ⁰ C [aJ _D : 248.3 °

Xlxl

Claims

A process for the preparation of 17-alkoxy-11ß-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-diene general formula I, wherein R, = CH ₃ or C ₂ H ₅ , R ₂ = alkyl with 1 to 6 C atoms, CH ₂ CH ₂ OCH ₃ , CH ₂ CH ₂ OH, CH ₂ CH ₂ OCOAalkyl with alkyl = 1 to 4 C atoms, R ₃ = OCH ₃ , SCH ₃ , N (CH ₃ J ₂ , NHCH ₃ , CN, CHO, CH ₃ CO, CH ₃ CHOH, CH ₂ OH, R ₆ = H or alkyl of 1 to 4 C atoms and X = O, NOH, NOCH ₃ or a cyclosThioketal with 2 or 3 C ring atoms means, characterized in that one

a) 3: Methoxy-gona-1,3,5 (10) -triene-17-one of the general formula II is converted into the 17-ketals of the general formula III by means of an alcohol in the presence of catalytic amounts of an acid

b) reacting these ketals by thermolysis at 120 ⁰ C to 180 ⁰ C to the 17-alkyl enol ethers of the general formula IV,

c) converting the n-alkyleneol ethers of Simmon-Smith into the a.a.-methylene compounds of general formula V,

d) the 16a, 17a-methylene compounds are reduced by Birch reduction to the enol ethers of the general formula VI,

e) preparing the 3-keto-5 (10) compounds of the general formula VIII from the enol ethers by means of catalytic amounts of acid in an aqueous-organic solvent,

f) converting the 3-keto-5 (10) compounds by bromination / dehydrobromination into the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-ones of general formula VIII,

g) the 16a, 17a-methylene-gona-4,9-dien-3-one by ketalization with an alcohol in the presence of catalytic amounts of an acid in the ketals of the general formula IX, wherein R 4 = R 5 = CH ₃ , C ₂ H ₅ or a cyclic ketal with 2 or 3 C-ring atoms, transferred,

h) preparing from these ketals by epoxidation 5a, 10a epoxides of the general formula X, i) the 5a, 10a epoxides with Arylmagnesiumhalogenid in the presence of a CU 'salt at a reaction temperature from -30 ° C to + 30 ° Czuden11ß-aryl -16A, 17a-methyl compounds

arylated the general formula Xl and
i) the 11β-aryl-16a, 17a-methylene compounds by acid treatment in a water-miscible solvent in 11ß-aryl-16a, 17c4-methylene-gona-4,9-dien-3-ones obtained by oximation or thioketalization at the 3-position to the 11β-aryl-16a, 17a-methylene-gona-4,9-diene of general formula I.

2. The method according to claim 1, characterized in that in step a)

as alcohol, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, ethylene glycol monomethyl ether and monoglycol acetate, acids sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid and the reaction in the presence of dehydrating agents, such as trimethyl trimethylate and formate, and optionally with the addition of a solvent, such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, xylene or mesitylene,

in process step b)

the thermolysis is optionally carried out with the addition of acid, such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or KHSO, and a high-boiling entrainer, such as xylene or mesitylene, and the solvent is optionally removed continuously under reduced pressure, in process step c)

the Simmon-Smith reaction with methylene bromide or iodide in the presence of Zn or Zn transition metal pairs, such as Zn / Cu, Zn / Ag or Zn / Co pairs, with the addition of an ether, such as diethyl ether, diisopropyl ether or dimethoxyethane, and optionally one Solubilizer, such as benzene, toluene or methylene chloride, in process step d)

for the Birch reduction alkali or alkaline earth metals, such as lithium, sodium, potassium or calcium, in liquid ammonia with the addition of an alcohol, such as ethanol, n-propanol, isopropanol or tert.

Butanol, and optionally a solubilizer, such as dioxane or tetrahydrofuran, used in step e)

for the enol ether cleavage as the acids acetic acid, oxalic acid, pyridinium tosylate, p-toluenesulfonic acid and dilute sulfuric acid, as the aqueous organic solvent aqueous acetone, aqueous methanol or a homogeneous solvent mixture consisting of water, methylene chloride and tert. Butanol, uses,

in process step f)

the bromination / dehydrobromination is carried out by means of pyridiiihydrobromide perbromide or bromine in pyridine,

in process step g)

the ketalization of the 3-keto group in the presence of a dehydrating agent such as triethyl formate or formate, or in the presence of a water entrainer, such as chloroform, benzene or toluene, and also as alcohols, methanol, ethanol, ethylene glycol or 2,3-dimethylpropanediol and used as acids p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or pyridinium tosylate, in process step h)

the epoxidation with H2O2 and chloral hydrate in the presence of a buffer, and of Na ₂ HPO ₄ , NaH ₂ PO ₄ , Na ₂ COa, NaHCOa, K ₂ CO ₃ or of KHCO ₃ in the form of the anhydrous salts in methylene chloride or chloroform,

in process step i)

Grignardization in an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, optionally with the addition of a solubilizer, such as benzene or toluene, further as Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide which in p-position to the magnesium OCH ₃ -, SCH ₃ -, N (CH ₃ J ₂ -, NHCH ₃ - CN, CH ₃ CHOH, CH (OR ₃ ) (OR ₄ ) - or CH ₃ C (OR ₃ ) (OR ₄ ) - group and in which halide = bromide or chloride , as well as Cu'-salts CuCN, CuJ and CuCl used and

in process step j)

aqueous acids acetic acid, p-toluenesulfonic acid or mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or perchloric acid, and used as the solvent aqueous methanol, ethanol and acetone, optionally heated to 6O ⁰ C to 70 ⁰ C.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one carries out the thioketalization with ethanedithiol or propanedithiol in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride etherate.

4. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one carries out the oximation with hydroxylamine hydrochloride or methoxyamine hydrochloride in alcoholic solution in the presence of a base such as Na ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaOH or KOH.

5. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the 11 ß-aryl-16a, 17 amethylen-5a-hydroxy-gona-9-ene

17ß-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-11ß (4-methoxyphenyl) -16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol,

- 11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-9-ene-5a-ol,

- 11β (4-dimethylaminophenyl) -17β-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-9-ene-5a-ol,

17β-butyloxy-11β- (4-dimethylaminophenyl) -3,3-ethylenedioxy-estr-9-en-5a-ol,

3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-niethylene-11β- (4- (2'-methyl-1 ', 3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estr-9-ene -5a-ol,

3,3-ethylenedioxy-17β-ethoxy-16a, 17a-methylene-1l-β- (4- (2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estr-9-ene 5a-ol,

- 17β-Butyloxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11β (4- (2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estr-9-ene-5a -oil,

17-hexyloxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-11β- (4- (2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estr-9-ene 5a-ol,

3,3-ethylenedioxy-17β-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylene-11β- (4- (2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl) -phenyl) -estr-9-ene 5a-ol,

- 11β- (4- (diethoxymethyl) -phenyl) -3,3-ethylenedioxy-17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-5a-ol,

3,3-ethylenedioxy-11β- (4-formylphenyl) -17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol and

- 11β- (4-diethoxymethyl) -phenyl) -17β-ethoxy-3,3-ethylenedioxy-16a, 17a-methylene-estr-9-en-5a-ol.

6. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the 11 ß-aryl-16a, 17 amethylen-gona-4,9-diene

17β-ethoxy-11β- (4-methoxyphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β-ethoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

17β-butyloxy-11β- (4-dimethylaminophenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-acetylphenyl) -17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- 11β- (4-acetylphenyl) -17β-ethoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one,

- iiss - ^ - acetylphenylj-Uß-methoxyethyloxy-iea ^ a-methylene-estra ^ S-diene-S-one, i

- 11β- (4-formylphenyl) -17β-methoxy-16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one and

- 17β-Ethoxy-11β- (4-formylphenyl) -16a, 17a-methylene-estra-4,9-dien-3-one.