RU2679445C2 - Имидазолильные антагонисты прогестерона - Google Patents
Имидазолильные антагонисты прогестерона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679445C2 RU2679445C2 RU2015156415A RU2015156415A RU2679445C2 RU 2679445 C2 RU2679445 C2 RU 2679445C2 RU 2015156415 A RU2015156415 A RU 2015156415A RU 2015156415 A RU2015156415 A RU 2015156415A RU 2679445 C2 RU2679445 C2 RU 2679445C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- group
- imidazolyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 35
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 abstract description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=C(I)C=C1 LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKBKGNDTLQFSEU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)=C QKBKGNDTLQFSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 description 2
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002957 GeneBLAzer Methods 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIKYFMMLMHLKL-UHFFFAOYSA-M [Li+].[Br-].C[Li] Chemical compound [Li+].[Br-].C[Li] XLIKYFMMLMHLKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002718 aborted fetus Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKKKZSGMUZJBK-UHFFFAOYSA-N lithium;3,3,3-trifluoroprop-1-yne Chemical compound [Li+].FC(F)(F)C#[C-] HPKKKZSGMUZJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDRITWEZBCYDH-UHFFFAOYSA-N lithium;3,3-difluoroprop-1-ene Chemical compound [Li+].F[C-](F)C=C JQDRITWEZBCYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I), в которой X представляет собой О, Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой N-имидазолильную группу; Rпредставляет собой гидроксильную группу; Rпредставляет собой радикал формулы CFH, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+o=2n+1. Изобретение также относится к способу лечения субъекта с применением антагониста прогестерона. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), проявляющие антагонизм по отношению к прогестерону. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, проявляющим антагонизм по отношению к прогестерону и не имеющим каких-либо признаков частичной агонистической активности. Указанные соединения можно применять для регуляции фертильности и лечения гормонально-зависимого рака груди. Настоящее изобретение также относится к способам получения и применению указанных новых соединений в терапии.
2. Описание уровня техники
[0002] В прошлом было сделано предположение, что антагонисты прогестерона могут оказывать благоприятное действие при лечении ряда заболеваний, включая рак груди, и при различных формах регуляции фертильности.
[0003] В настоящее время только два соединения, принадлежащие к указанному классу, одобрены для клинического применения. Являющийся прототипом антагонист мифепристон (см. фигуру 1) показан для индуцирования аборта, а улипристал одобрен для посткоитальной регуляции фертильности.
[0004] Оба соединения характеризуются тем, что они являются модуляторами рецепторов прогестерона, и это означает, что в общую активность указанных соединений может вносить вклад и частичная агонистическая активность.
[0005] Соединения, не имеющие какой-либо частичной агонистической активности, должны проявлять повышенную активность при одобренных показаниях, а также, возможно, при лечении рака груди.
Фигура 1
[0006] Общеизвестно, что заместитель в положении 11' определяет свойства в отношении рецептора прогестерона (Nickisch et al Steroids Vol 78,255-267,2013). В то время как диметиламиногруппа, присутствующая в мифепристоне и улипристале, обеспечивает преимущественно антагонистическую активность у соединений, ароматические заместители, такие как фураны или пиридины, обеспечивают соединения с высокой активностью частичного агониста (ЕР 000002417148), которые можно применять для лечения гинекологических показаний, таких как эндометриоз, но не для посткоитальной регуляции фертильности и лечения рака груди.
[0007] Заместители в положении 17 влияют на селективность связывания прогестерона и глюкокортикоидного рецептора. Сообщалось, что фрагментом в положении 17, который обеспечивает высокую селективность в отношении рецептора прогестерона, является, например, перфторалкильная группа, что первоначально описано в DE 19706061.
[0008] Позднее были описаны различные заместители в положении 11, содержащие перфторалкильную группу в положении 17, см., например, WO 2008058767, WO 2011005929, WO 2011009530, WO 2011009531, WO 2011009534, WO 2011098436 и WO 2011098437.
[0009] Другие заместители в положении 17, обладающие хорошей специфичностью в отношении рецептора прогестерона, включают 17-спирофуран-3'-илиден, описанный в ЕР 569041, 17-спиролактоны, описанные в ЕР 558416, и дифтор-17-спирофуран-3'-илиден, описанный в WO 20100118025.
[0010] В указанных патентах описаны разнообразные заместители в положении 11', включая различные гетероциклы, но неожиданно отсутствует описание 11'-N-имидазолов, что вероятно связано с тем фактом, что для синтеза таких молекул требуются специальные способы, даже несмотря на то, что общая структура была предложена Куком (Cook) с соавторами в WO 99/45022.
[0011] Поэтому еще более неожиданным оказалось то, что описанные 11'-N-имидазолы обладают очень высокой антипрогестагенной активностью в отсутствие каких-либо агонистических компонентов, что делает их идеальными кандидатами для стимуляции родов, посткоитальной регуляции фертильности, прерывания беременности и лечения рака груди.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0012] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
где:
X представляет собой O или H2;
R1 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена;
R2 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена; или
R1 и R2 совместно представляют собой метиленовую группу,
R3 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена;
R4 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена; или
R3 и R4 совместно представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу,
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более алкильными группами,
R6 представляет собой свободную, превращенную в простой или сложный эфир, гидроксильную группу,
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+о=2n+1 или 2n-1 или 2n-3.
[0013] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I),
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу;
R6 представляет собой гидроксильную группу;
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+o=2n+1 или 2n-1 или 2n-3.
[0014] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I),
где
X представляет собой O;
R1 и R2 совместно представляют собой метиленовую группу;
R3 и R4 совместно представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу;
R6 представляет собой гидроксильную группу;
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+о=2n+1 или 2n-1 или 2n-3.
[0015] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I),
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу;
R6 представляет собой гидроксильную группу;
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+о=2n+1.
[0016] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I),
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу;
R6 представляет собой гидроксильную группу;
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+o=2n-1.
[0017] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I),
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу;
R6 представляет собой гидроксильную группу;
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3,4, 5 или 6, причем m≥1 и m+o=2n-3.
[0018] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру:
[0019] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру:
[0020] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру:
[0021] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру:
[0022] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
где:
X представляет собой O или H2;
R1 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена;
R2 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена; или
R1 и R2 совместно представляют собой метиленовую группу;
R3 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена;
R4 представляет собой атом водорода, линейную C1-C5 алкильную группу, разветвленную C1-C5 алкильную группу, C3-C5 циклоалкильную группу или атом галогена; или
R3 и R4 совместно представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами; и
R6 и R7 представляют собой
Волнистые линии обозначают, что данный заместитель может находиться в α- или β-положении.
[0023] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами; и
R6 и R7 представляют собой
[0024] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
где
X представляет собой O;
R1 и R2 совместно представляют собой метиленовую группу;
R3 и R4 совместно представляют собой дополнительную связь или метиленовую группу;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами; и
R6 и R7 представляют собой
[0025] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами; и
R6 и R7 представляют собой 
.
[0026] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами; и
R6 и R7 представляют собой 
.
[0027] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру формулы (I):
где
X представляет собой O;
R1 и R2 представляют собой атомы водорода;
R3 и R4 представляют собой атомы водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу, необязательно замещенную одной или более алкильными группами; и
R6 и R7 представляют собой 
.
[0028] В одном из вариантов реализации антагонист прогестерона имеет структуру:
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0029] Преимущества настоящего изобретения станут понятны специалистам в данной области техники после изучения следующего подробного описания вариантов реализации и прилагаемых чертежей, где:
На ФИГ. 1 приведен график суммарного уровня прерывания беременности при исследовании 3 мг/день соединения, имеющего структуру 1, на модели беременных морских свинок; и
На ФИГ. 2 приведен график суммарного уровня прерывания беременности при исследовании 10 мг/день соединения, имеющего структуру 1, на модели беременных морских свинок.
[0030] Несмотря на то, что изобретение допускает различные модификации и альтернативные формы, конкретные варианты реализации показаны в качестве примеров на чертежах и подробно описаны в настоящей заявке. Чертежи необязательно являются масштабируемыми. Следует понимать, тем не менее, что чертежи и подробное описание не ограничивают изобретение конкретной описанной формой, и, напротив, охватывают все модификации, эквиваленты и альтернативные формы, не выходящие за рамки сущности и объема настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
[0031] Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными устройствами или биологическими системами, которые, безусловно, могут быть различными. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, приведена исключительно для описания конкретных вариантов реализации и не является ограничивающей. При использовании в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на отдельные объекты и множество объектов, если в контексте явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «линкерную группу» включает одну или более линкерных групп.
[0032] Если отсутствуют иные определения, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, общепринятые специалистами в данной области техники.
[0033] Термин «алкил», используемый в настоящем описании, в общем случае относится к химическому заместителю, содержащему одновалентную группу CnH2n, где n представляет собой положительное целое число. В некоторых вариантах реализации n равен от 1 до 12. Термин «алкил» включает разветвленные или неразветвленные одновалентные углеводородные радикалы. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил. Алкильную группу, которая содержит 1-6 атомов углерода, называют «низшим алкилом». Подходящие низшие алкильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-пропенил (или аллил), н-бутил, трет-бутил и изобутил (или 2-метилпропил).
[0034] Термин «замещенные алкилы», используемый в настоящем описании, в общем случае относится к алкильным радикалам, содержащим одну или более функциональных группу, присоединенных к любому атому углерода алкильного радикала. Функциональные группы включают, но не ограничиваются ими, арил, аралкил, ацил, галогены, гидроксил, амино, алкиламино, ациламино, ацилокси, алкокси и меркапто. Согласно настоящему описанию термин «замещенный низший алкил» относится к алкильному остатку, содержащему 1-6 атомов углерода и одну или более функциональных групп, присоединенных к любому атому углерода алкильного радикала.
[0035] Термин «алкокси» в общем случае относится к группе -OR, где R представляет собой низший алкил, замещенный низший алкил, арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил. Подходящие алкоксирадикалы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, фенокси, трет-бутокси, метоксиэтокси и метоксиметокси.
[0036] Термин «ацилокси» используют 6 настоящей заявке для описания органического радикала, полученного из органической кислоты в результате удаления атома водорода. Органический радикал может быть дополнительно замещен одной или более функциональными группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, арил, аралкил, ацил, галоген, амино, тиол, гидроксил, алкокси и т.д. Подходящие ацилоксигруппы включают, например, ацетокси, т.е. CH3COO-, который является производным уксусной кислоты.
[0037] Термин «галоген» используют в настоящей заявке для описания атомов фтора, брома, хлора и йода.
[0038] Термин «гидроксил» используют в настоящей заявке для описания группы -OH.
[0039] Термин «алкилацил» обозначает группы -C(O)R, где R представляет собой алкил или замещенный алкил, арил или замещенный арил, такие как определено в настоящем описании.
[0040] Термин «циклоалкилацил» обозначает группы -C(O)R, где R представляет собой циклоалкил или замещенный циклоалкил, такие как, например, циклопропилацил-, циклопентилацил и циклогексилацил.
[0041] Термин «арил» используют для описания ароматического заместителя, который может представлять собой отдельное кольцо или несколько конденсированных колец, соединенных посредством ковалентных связей или общей группы, такой как этиленовый фрагмент. Ароматическое(-ие) кольцо(-а) включает(-ют), но не ограничивается(-ются) ими, фенил, нафтил, бифенил, дифенилметил и 2,2-дифенил-1-этил. Арильная группа также может быть замещена заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные группы, атомы галогенов, нитрогруппы, карбоксильные группы, алкокси и фенокси, с образованием «замещенной арильной группы». Заместители могут быть присоединены через любое положение арильного радикала, которое в иных случаях занято атомом водорода.
[0042] Термин «фторированный алкинил», используемый в настоящем описании, в общем случае относится к алкинильным радикалам, содержащим один или более атомов фтора, присоединенных к любому атому углерода алкинильного радикала вместо атома водорода.
[0043] Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли, полученные в результате взаимодействия фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические и органические основания, с неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли могут включать соли, полученные из неорганических оснований, включая алюминий, аммоний, кальций, медь, железо (III), железо (II), литий, магний, соли марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.д. Примеры включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-дибензилэтилендиамин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.д.
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что способы, описанные в последующих примерах, представляют собой способы, предложенные авторами настоящего изобретения для реализации изобретения, и, таким образом, их можно рассматривать как предпочтительные способы реализации изобретения. Тем не менее, специалистам в данной области техники с учетом настоящего описания должно быть понятно, что можно проводить многочисленные изменения конкретных раскрытых вариантов реализации и при этом добиваться схожих или аналогичных результатов, не выходя за рамки сущности и объема изобретения.
Экспериментальная часть:
Конкретные примеры соединений, имеющих формулу (I), включают следующие соединения:
Синтез соединений Ia, Ib, Ic, Id, Ie можно проводить согласно следующим схемам.
Соединение I можно синтезировать согласно схеме, указанной ниже.
Промежуточное соединение 2 можно синтезировать согласно способу, описанному в Steroids, 1998, 63, 253. Промежуточное соединение 3 получают путем добавления арилкупрата, полученного в результате взаимодействия 1,4-дииодбензола, хлорида изопропилмагния и каталитических количеств хлорида меди (I), к промежуточному соединению 2. Проводят сочетание полученного таким образом йодарильного производного 3 с имидазолом в условиях реакции Улльмана с использованием йодида меди (I) в качестве медного катализатора и N,N-диметилглицина в качестве лиганда. Добавление пентафторлития к 17-кетогруппе соединения 4 и последующий гидролиз приводят к получению соединения Iа.
Соединения Iа и Ib можно синтезировать согласно следующей схеме.
3,3,3-трифторпропиниллитий, полученный в результате обработки 2-бром-3,3,3-трифторпропена с использованием LDA при -78°C, добавляли к 17-кетогруппе промежуточного соединения 3 для получения соединения 6, из которого в результате кислотного гидролиза получали соединение Ib. Восстановление с использованием Red-Al промежуточного соединения 6 приводило к получению соединения 7, из которого путем гидролиза с использованием 4н. хлороводородной кислоты получали соединение Iс.
Соединение Id можно получать согласно схеме, указанной ниже.
Промежуточное соединение 3 дегидрировали по положению 5 с использованием избытка ангидрида уксусной кислоты и пиридина. Полученное неочищенное вещество использовали без очистки и добавляли дифтораллиллитий при -100°C для получения соединения 9, из которого путем кислотного гидролиза получали соединение Id.
Синтез соединения Iе можно проводить согласно способу, указанному на схеме 4.
Промежуточное соединение 10 получали согласно способу, описанному в Jiang, et al., Bioorg Med Chem (2006) 14: 6726-6732. Добавление арилкупрата, полученного с использованием 1,4-дииодбензола, хлорида изопропилмагния и хлорида меди (I), к эпоксиду 10 приводило к получению соединения 11.
Сочетание по Улльману промежуточного соединения 11 с имидазолом с использованием йодида меди (I) в качестве катализатора, N,N-диметилглицина в качестве лиганда и карбоната калия в качестве основания приводило к получению промежуточного соединения 12, из которого путем кислотного гидролиза получали соединение Iе.
3,3-этилендиокси-5α-гидрокси-11β-[4'-йодфенил]эстр-9-ен-17-он (3)
Раствор 1,4-дииодбензола (13,2 г, 40 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) охлаждали до -10°C, после чего по каплям в течение 15 минут добавляли 2 М раствор хлорида изопропилмагния (20 мл, 40 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли твердый хлорид меди (I) (898 мг, 9,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор эпоксида 2 (6 г, 18 ммоль) в 60 мл ТГФ и перемешивали в течение 2 часов, медленно нагревая до 10°C. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с диизопропиловым эфиром (120 мл) для осаждения чистого продукта, который отфильтровывали, промывали ледяным диизопропиловым эфиром (30 мл) и сушили в вакууме с получением 6,9 г (72%) соединения 3 в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,49 (s, 3Н), 3,88-4,04 (m, 4Н), 4,26 (d, J=7,1 Гц), 4,39 (s, 1Н), 6,98 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н).
3,3-этилендиокси-5α-гидрокси-11β-[4'-(1-имидазолил)фенил]эстр-9-ен-17-он(4)
Смесь соединения 3 (9,7 г, 18 ммоль), имидазола (1,4 г, 20 ммоль), йодида меди (I) (346 мг, 1,8 ммоль), N,N-диметилглицина (374 мг, 3,6 ммоль) и карбоната калия (5 г, 36 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) трижды дегазировали путем вакуумирования и добавления азота и помещали на предварительно нагретую до 110°C масляную баню. Реакционную смесь грели в течение 60 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и фильтровали через подложку Celite. Переносили фильтрат в делительную воронку и промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с SiO2, элюируя 30% ацетоном в дихлорметане, получали 7,6 г (91%) целевого продукта 4 в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,51 (s, 3Н), 3,92-4,04 (m, 4Н), 4,37-4,39 (m, 2Н), 7,19 (s, 1Н), 7,27-7,35 (m, 5Н), 7,84 (s, 1Н).
3,3-этилендиокси-5α,17β-дигидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11β-(4'-(1-имидазолил)фенил)эстр-9-ен (5)
Пентафторйодэтан (3,9 г, 16 ммоль) конденсировали в растворе соединения 4 (1,3 г, 2,7 ммоль) в толуоле (45 мл), выдерживаемом при -78°C. По каплям в течение 15 минут добавляли 1,5 М раствор комплекса метиллитий-бромид лития (8,9 мл, 13,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение часа и оставляли перемешиваться при 0°C еще на 1 час. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и объединенные органические слои однократно промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с SiO2, элюируя 10% ацетоном в дихлорметане, получали 1,28 г (80%) целевого продукта 5 в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,60 (s, 3Н), 3,89-4,04 (m, 4Н), 4,37 (s, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,27-7,32 (m, 5Н), 7,67 (s, 1Н).
11β-(4'-(1-имидазолил)фенил)-17β-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (Iа)
Раствор соединения 5 (1 г, 1,68 ммоль) в метаноле (10 мл) охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли 5н. хлороводородную кислоту (1,6 мл, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение часа при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасили, осторожно добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с SiO2, элюируя 10% ацетоном в дихлорметане, получали 0,8 г (90%) целевого соединения Iа в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,68 (s, 3Н), 4,48 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 5,79 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,23-7,30 (m, 5Н), 7,62 (s, 1Н).
3,3-этилендиокси-5α,17β-дигидрокси-17-(3,3,3-трифтор-1-пропинил)-11β-{4'-[1'-имидазолил)фенил}эстр-9-ен (6)
Свежеприготовленный раствор диизопропиламида лития, полученный путем добавления n-BuLi (6,4 мл, 2,5 М, 16 ммоль) к диизопропиламину (1,6 г, 16 ммоль), в ТГФ (20 мл) при -78°C добавляли в раствор 2-бром-3,3,3-трифторпропена (2,4 г, 14 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°C. Полученный фиолетовый раствор перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут. В реакционную смесь вводили раствор соединения 4 (1,09 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 20 минут и перемешивали в течение 1 часа при -78°C и оставляли нагреваться до КТ на 16 часов. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Проводили очистку на колонке с силикагелем с использованием 10% ацетона в метиленхлориде для получения соединения 6 (1,55 г, 88%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,52 (s, 3Н), 3,75-4,10 (m, 4Н), 4,35-4,50 (m, 2Н), 7,16 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5Н), 7,84 (s, 1Н).
11β-(4'-(1-имидазолил)фенил)-17β-гидрокси-17-(3,3,3-трифтор-1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он (Ib)
В раствор соединения 6 (800 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°C добавляли 50% серную кислоту (0,5 мл). После перемешивания в течение 90 минут реакцию осторожно гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над безв. сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с оксидом кремния, элюируя 20% ацетоном в метиленхлориде, с получением соединения Ib (600 мг, 84%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,58 (s, 3Н), 4,51 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 5,82 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 7,27-7,34 (m, 5Н), 7,83 (s, 1Н).
3,3-этилендиокси-5α,17β-дигидрокси-17-(3,3,3-трифторпроп-1(Е)-енил)-11β-{4'-[1'-имидазолил)фенил}эстр-9-ен (7)
Раствор соединения 6 (1,8 г, 3,1 ммоль) в безводном толуоле (30 мл) охлаждали до -78°C, после чего по каплям добавляли 65% раствор Red-Al (2,14 мл, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при -78°C. Реакцию гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония. Отделенный органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с оксидом кремния, элюируя 20% ацетоном в метиленхлориде, получали соединение 7 (1,5 г, 85%) в виде коричневой пены.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,57 (s, 3Н), 3,92-4,03 (m, 4Н), 4,30 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 4,42 (s, 1H), 5,90-5,98 (m, 1H), 6,52 (dd, J1=15,4 Гц, J2=1,8 Гц, 1Н) 7,16-7,34 (m, 6Н), 7,83 (s, 1Н).
11β-(4'-(1-имидазолил)фенил)-17β-гидрокси-17-(3,3,3-трифторпроп-1(E)-енил)эстра-4,9-диен-3-он (Iс)
Раствор соединения 7 (1 г, 1,5 ммоль) в метаноле (15 мл) охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли 5н. хлороводородную кислоту (1,2 мл, 6,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение часа при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасили, осторожно добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с SiO2, элюируя 10% ацетоном в дихлорметане, получали 1,06 г (67%) целевого соединения 1 с в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,64 (s, 3Н), 4,42 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 5,80 (s, 1Н), 5,98-6,05 (m 1Н), 6,59 (dd, J1=15,5 Гц, J2=1,8 Гц, 1Н) 7,17-7,30 (m, 6Н), 7,77 (s, 1Н).
11β-(4'-(1-имидазолил)фенил)-17β-гидрокси-17-(1,1-дифторпроп-2-енил)эстра-4,9-диен-3-он (Id)
В раствор соединения 4 (1,9 г, 4 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли DMAP (98 мг, 0,8 ммоль), затем ангидрид уксусной кислоты (2,86 г, 28 ммоль) и полученную смесь грели при 60°C в течение 30 часов. Удаляли растворители в вакууме и неочищенный остаток быстро пропускали через короткую колонку с оксидом кремния и концентрировали с получением соединения 8 (1,82 г, 3,9 ммоль), которое растворяли в смеси ТГФ-диэтиловый эфир-пентан (4:1:1,80 мл) и охлаждали до -100°C. По каплям добавляли n-BuLi (8 мл, 2,5 М, 20 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 90 минут при -95°C и нагревали до комнатной в течение 3 часов. Реакцию гасили раствором хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и полученный неочищенный остаток растворяли в метаноле (20 мл) и обрабатывали 5н. хлороводородной кислотой (1,7 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 2 часа и реакцию осторожно гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органические вещества экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Очистка на колонке с силикагелем с использованием 10% ацетона в метиленхлориде приводила к получению Id (400 мг, 20%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц): 0,62 (s, 3Н), 4,44-4,46 (m, 1Н), 5,56 (5,80 (s, 1Н), 5,98-6,05 (m, 1H), 6,59 (dd, J1=15,5 Гц, J2=1,8 Гц, 1Н) 7,17-7,30 (m, 6Н), 7,77 (s, 1Н).
3,3-этилендиокси-5α-гидрокси-11β-(4'-(йодфенил)-17,23-эпокси-19,24-динор-17а-хола-9,20-диен (11)
Раствор 1,4-дииодбензола (5,14 г, 15,6 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) охлаждали до -10°C, после чего по каплям в течение 15 минут добавляли 2М раствор хлорида изопропилмагния (7,8 мл, 15,6 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли твердый хлорид меди (I) (257 мг, 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор эпоксида 10 (2 г, 5,2 ммоль) в 20 мл ТГФ и перемешивали в течение 2 часов, медленно нагревая до 10°C. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои дополнительно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали на колонке с оксидом кремния, элюируя 30% этилацетатом в гексане, с получением 2,81 г (92%) соединения 11 в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц) 0,58 (s, 3Н), 3,74 (s, 4Н), 3,81-3,94 (m, 4Н), 4,13 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H).
3,3-этилендиокси-5а-гидрокси-11β-(4'-[1-имидазолил)фенил)-17,23-эпокси-19,24-динор-17α-хола-9,20-диен (12)
Смесь соединения 11 (2,7 г, 4,6 ммоль), имидазола (531 мг, 4,6 ммоль), йодида меди (I) (87 мг, 0,5 ммоль), N,N-диметилглицина (94 мг, 0,9 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,2 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл) трижды дегазировали путем вакуумирования и добавления азота и помещали на предварительно нагретую до 110°C масляную баню. Реакционную смесь грели в течение 60 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через подложку Celite. Переносили фильтрат в делительную воронку и промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с SiO2, элюируя 10% ацетоном в этилацетате, получали 2,4 г (98%) целевого продукта 12 в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц) 0,54 (s, 3Н), 3,74-4,04 (m, 8Н), 4,24 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4,83 (s, 1Н), 5,10 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 7,27-7,36 (m, 5Н), 7,84 (s, 1Н).
11β-(4'-[1-имидазолил]фенил)-17,23-эпокси-19,24-динон-17α-хола-4,9,20-триен-3-он (Iе)
Раствор соединения 12 (2,29 г, 4,33 ммоль) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли 5н. хлороводородную кислоту (1,7 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасили, осторожно добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, из которого при помощи очистки путем хроматографии на колонке с SiO2, элюируя 10% ацетоном в дихлорметане, получали 1,63 г (81%) целевого соединения Iе в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (δ, CDCl3, 300 МГц) 0,60 (s, 3Н), 4,35 (d, J=7 Гц, 1Н), 4,86 (s,1H), 5,15 (s, 1Н), 5,78 (s,1H), 7,19 (s,1H), 7,22-7,36 (m, 5Н), 7,84 (s, 1Н).
Пример 1
Определение профиля в отношении ядерных рецепторов
Определение агонистической/антагонистической природы исследуемых соединений проводили при помощи сервиса определения профиля в отношении ядерных рецепторов в клетках SelectScreen™ производства Invitrogen, в котором применяют технологию репортера бета-лактамазы GeneBLAzer®. Вкратце, в указанном исследовании используют кДНК бета-лактамазы, транскрипцию которой регулирует вышележащая (upstream) активирующая последовательность (UAS). UAS активируется ДНК-связывающим доменом (DBD) транскрипционного фактора GAL4, который экспрессируется в виде гибридного белка лиганд-связывающего домена (LBD) рецептора-мишени. За счет связывания с лигандом GAL4(DBD)-NR(LBD) связывается с UAS, которая регулирует транскрипцию бета-лактамазы. Бета-лактамаза расщепляет специально разработанный флуоресцентный субстрат, что приводит к изменению измеряемой длины волны флуоресценции.
Обобщенный протокол, используемый для скрининга антагонистов прогестерона, активируемого контрольным агонистом R5020, приведен ниже:
Клетки НЕК 293Т, содержащие рецептор прогестерона-LBD-UAS-bla, размораживали и подготавливали так, как описано выше для скрининга агонистов. 4 мкл 10Х последовательно разбавленного контрольного антагониста RU486 (исходная концентрация 100 нМ) или исследуемых соединений добавляли в соответствующие лунки планшета для исследования, обработанного ТС. 32 мкл клеточной суспензии добавляли в лунки, затем предварительно инкубировали при 37°C/5% CO2 в инкубаторе с влажной камерой совместно с исследуемыми соединениями и контрольным титром антагониста в течение 30 минут.4 мкл 10Х контрольного агониста (см. выше) в предварительно определенной концентрации ЕС80 добавляли в лунки, содержащие контрольный антагонист или исследуемые соединения. Планшет инкубировали в течение 16-24 часов при 37°C/5% CO2 в инкубаторе с влажной камерой. 8 мкл 1 мкМ раствора, содержащего субстрат, добавляли в каждую лунку и планшет инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем планшет анализировали на флуоресцентном анализаторе планшетов (Тесал Safire).
Обобщенный протокол скрининга антагонистов глюкокортикоидов, активируемого контрольным агонистом дексаметазоном, соответствовал тому, что описан для скрининга антагонистов прогестерона, с тем исключением, что использовали клетки НЕК 293Т, содержащие глюкокортикоидный рецептор-LBD-UAS-bla. В качестве контрольного антагониста в исследовании глюкокортикоидов также применяли RU486.
Результаты указанных исследований для приведенных исследуемых соединений показаны в таблице I.
Пример 2
Использовали модель беременных морских свинок, описанную в источнике Walter Elger et. al. J. Steroid Biochem Vol 25, No.5B, pp 835-845, 1986:
Взрослых самок морских свинок весом примерно 500 г размещали в клетках и исследовали состояние цикла путем ежедневной проверки отверстия влагалища.
Во время второго цикла трех самок размещали в клетке вместе с одним самцом на 15 день после первого наблюдения отверстия влагалища. 16 день цикла принимали за первый день беременности. Беременных животных случайным образом распределяли по различным исследуемым группам и на 43 и 44 дни беременности подкожно вводили исследуемые вещества, растворенные в 0,2 мл бензилбензоата/касторового масла. У животных проверяли вагинальное кровотечение и количество абортированных плодов и время прекращения беременности. На ФИГ. 1 показаны результаты исследования дозы 3 мг/день, тогда как на ФИГ. 2 показаны результаты исследования дозы 10 мг/день.
Дополнительные модификации и альтернативные варианты реализации различных аспектов настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники после изучения настоящего описания. Соответственно, настоящее описание, которое следует рассматривать исключительно как иллюстративное, предназначено для описания общего способа реализации изобретения специалистам в данной области техники. Следует понимать, что формы изобретения, показанные и описанные в настоящей заявке, следует рассматривать как примеры вариантов реализации. Элементы и материалы могут быть замещены на те, что проиллюстрированы и описаны в настоящей заявке, части и способы можно применять в обратном порядке, а определенные отличительные признаки настоящего изобретения можно применять независимо, что должно быть понятно специалистам в данной области техники после изучения настоящего описания изобретения. Можно проводить изменения элементов, описанных в настоящей заявке, не выходя за рамки сущности и объема изобретения, описанного в последующей формуле изобретения.
Claims (14)
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I):
где:
X представляет собой О,
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой N-имидазолильную группу;
R6 представляет собой гидроксильную группу;
R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равен 2, 3, 4, 5 или 6, причем m≥1 и m+o=2n+1.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру:
3. Способ лечения субъекта с применением антагониста прогестерона, включающий введение субъекту эффективного количества антагониста прогестерона по любому из пп. 1-2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/910,273 | 2013-06-05 | ||
| US13/910,273 US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | Imidazolyl progesterone antagonists |
| PCT/US2014/041002 WO2014197653A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Imidazolyl progesterone antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015156415A RU2015156415A (ru) | 2017-07-14 |
| RU2015156415A3 RU2015156415A3 (ru) | 2018-03-27 |
| RU2679445C2 true RU2679445C2 (ru) | 2019-02-11 |
Family
ID=52005991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015156415A RU2679445C2 (ru) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Имидазолильные антагонисты прогестерона |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9096641B2 (ru) |
| EP (1) | EP2999475B1 (ru) |
| JP (1) | JP2016520649A (ru) |
| KR (1) | KR20160051693A (ru) |
| CN (1) | CN105530943B (ru) |
| AU (1) | AU2014274930B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015030308A2 (ru) |
| CA (1) | CA2917031C (ru) |
| ES (1) | ES2683446T3 (ru) |
| HU (1) | HUE041548T2 (ru) |
| MX (1) | MX364985B (ru) |
| PL (1) | PL2999475T3 (ru) |
| RU (1) | RU2679445C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014197653A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2017005163A (es) | 2014-11-17 | 2018-01-18 | Arno Therapeutics Inc | Composiciones de liberación prolongada de onapristona y métodos. |
| BR112018005999A2 (pt) | 2015-09-25 | 2019-01-08 | Context Biopharma Inc | métodos para a produção de intermediários de onapristona |
| CN108883067B (zh) | 2015-12-15 | 2021-03-09 | 康特斯生物制药公司 | 非晶奥那司酮组合物及其制备方法 |
| JP6995757B2 (ja) | 2015-12-23 | 2022-01-17 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| US11124537B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-21 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| US11110103B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-07 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| JP2019513706A (ja) * | 2016-03-21 | 2019-05-30 | コンテキスト・バイオファーマ・インコーポレイテッド | オナプリストン代謝物質組成物及び方法 |
| PT3523315T (pt) * | 2016-10-07 | 2021-04-29 | Oric Pharmaceuticals Inc | Inibidor de recetor de glucocorticoide |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
| WO2021163273A1 (en) * | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Uses of glucocorticoid receptor antagonists |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1715205A3 (ru) * | 1986-03-26 | 1992-02-23 | Руссель-Юклаф (Фирма) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом |
| RU2230071C2 (ru) * | 1998-12-04 | 2004-06-10 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Гормональные или негормональные стероидные соединения, способ терапевтического лечения |
| WO2010118025A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists spiro condensed in position 17 with a difluoromethylene- substituted perhydrofurane group |
| WO2011009534A2 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
| WO2013016725A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| FR2598421B1 (fr) | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| EP0289073B1 (en) | 1987-04-24 | 1991-11-27 | Akzo N.V. | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives |
| DE3822770A1 (de) | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| FR2651435A1 (fr) | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques. |
| ZA929315B (en) | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
| FR2688004A1 (fr) | 1992-02-27 | 1993-09-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments. |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| DE4426601A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-02-01 | Schering Ag | Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri |
| IL119649A (en) | 1995-11-30 | 2002-03-10 | Akzo Nobel Nv | Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians |
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| US6020328A (en) | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) * | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6768014B2 (en) | 1999-12-29 | 2004-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES |
| DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007719A1 (de) * | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
-
2013
- 2013-06-05 US US13/910,273 patent/US9096641B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-05 JP JP2016517980A patent/JP2016520649A/ja active Pending
- 2014-06-05 WO PCT/US2014/041002 patent/WO2014197653A2/en active Application Filing
- 2014-06-05 PL PL14807137T patent/PL2999475T3/pl unknown
- 2014-06-05 RU RU2015156415A patent/RU2679445C2/ru active
- 2014-06-05 BR BR112015030308A patent/BR112015030308A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-06-05 KR KR1020157037078A patent/KR20160051693A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-06-05 CN CN201480037407.XA patent/CN105530943B/zh active Active
- 2014-06-05 ES ES14807137.6T patent/ES2683446T3/es active Active
- 2014-06-05 CA CA2917031A patent/CA2917031C/en active Active
- 2014-06-05 MX MX2015016550A patent/MX364985B/es active IP Right Grant
- 2014-06-05 HU HUE14807137A patent/HUE041548T2/hu unknown
- 2014-06-05 AU AU2014274930A patent/AU2014274930B2/en active Active
- 2014-06-05 EP EP14807137.6A patent/EP2999475B1/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1715205A3 (ru) * | 1986-03-26 | 1992-02-23 | Руссель-Юклаф (Фирма) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом |
| RU2230071C2 (ru) * | 1998-12-04 | 2004-06-10 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Гормональные или негормональные стероидные соединения, способ терапевтического лечения |
| WO2010118025A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists spiro condensed in position 17 with a difluoromethylene- substituted perhydrofurane group |
| WO2011009534A2 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten |
| WO2013016725A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL2999475T3 (pl) | 2019-08-30 |
| MX364985B (es) | 2019-05-09 |
| BR112015030308A2 (pt) | 2017-07-25 |
| CN105530943A (zh) | 2016-04-27 |
| ES2683446T3 (es) | 2018-09-26 |
| EP2999475A4 (en) | 2017-02-15 |
| WO2014197653A3 (en) | 2015-04-30 |
| WO2014197653A2 (en) | 2014-12-11 |
| RU2015156415A3 (ru) | 2018-03-27 |
| US20140364600A1 (en) | 2014-12-11 |
| EP2999475B1 (en) | 2018-07-25 |
| CA2917031C (en) | 2021-12-07 |
| HUE041548T2 (hu) | 2019-05-28 |
| AU2014274930B2 (en) | 2018-11-08 |
| AU2014274930A1 (en) | 2016-01-28 |
| CA2917031A1 (en) | 2014-12-11 |
| MX2015016550A (es) | 2016-12-12 |
| CN105530943B (zh) | 2018-11-16 |
| KR20160051693A (ko) | 2016-05-11 |
| EP2999475A2 (en) | 2016-03-30 |
| RU2015156415A (ru) | 2017-07-14 |
| US9096641B2 (en) | 2015-08-04 |
| JP2016520649A (ja) | 2016-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2679445C2 (ru) | Имидазолильные антагонисты прогестерона | |
| AU2018288883B2 (en) | Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives | |
| BR112013030833B1 (pt) | processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol | |
| FR2528434A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| EP1023263B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| CA2649217A1 (en) | Imidazo compounds | |
| AU1941699A (en) | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| CA2993540A1 (en) | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof | |
| CA2846573A1 (en) | Progesterone antagonists | |
| Fousteris et al. | 20-Aminosteroids as a novel class of selective and complete androgen receptor antagonists and inhibitors of prostate cancer cell growth | |
| Gan et al. | Synthesis of some steroidal derivatives with side chain of 20-and 22-hydrazone aromatic heterocycles and their antiproliferative activity | |
| EP3830103B1 (en) | Fluorinated bile acid derivatives | |
| Schneider et al. | Stereocontrolled synthesis of the four 16-hydroxymethyl-19-nortestosterone isomers and their antiproliferative activities | |
| JPH08502276A (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| Arunachalam et al. | Syntheses of selenoestrogens | |
| Batist et al. | The chemistry of 9α-hydroxysteroids. 3. Methods for selective formation and dehydrations of 17β-cyano-9α, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one | |
| JPH0374656B2 (ru) | ||
| RU2381232C2 (ru) | Модуляторы рецепторов прогестерона | |
| EP1330468A1 (en) | Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids | |
| AU2001289889B2 (en) | Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids | |
| JPS61267548A (ja) | 新規な９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体 | |
| IE73240B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| AU2001289889A1 (en) | Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids |