NO302525B1 - 17-spirofuran-3'-yliden-steroider - Google Patents

17-spirofuran-3'-yliden-steroider Download PDF

Info

Publication number
NO302525B1
NO302525B1 NO924857A NO924857A NO302525B1 NO 302525 B1 NO302525 B1 NO 302525B1 NO 924857 A NO924857 A NO 924857A NO 924857 A NO924857 A NO 924857A NO 302525 B1 NO302525 B1 NO 302525B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
spirofuran
ylidene
mixture
Prior art date
Application number
NO924857A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924857D0 (no
NO924857L (no
Inventor
Johannes Antonius Mar Hamersma
Everardus Otto Maria Orlemans
Johannes Bernardus Ma Rewinkel
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of NO924857D0 publication Critical patent/NO924857D0/no
Publication of NO924857L publication Critical patent/NO924857L/no
Publication of NO302525B1 publication Critical patent/NO302525B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye 17-spirofuran-3'-yliden-steroider, en farmasøytisk blanding inneholdende samme, og anvendelse av disse steroider for fremstilling av et medikament som har antiprogestinaktivitet.
Antiprogestiner, dvs. forbindelser som har affinitet for progesteronreseptoren, er kjent. Én av de best kjente forbindelser i denne sammenheng er RU 486, som er beskrevet i euro-peisk patent 0.057.115.
Det er nå blitt funnet at steroider som har en 17-spirofuran-3'-ylidenring har overraskende sterk affinitet til progesteronreseptoren, og på samme tid dessuten har nedsatt affinitet til glukokortikoidreseptoren. Videre har de nye forbindelser praktisk talt ingen affinitet til mineral-kortikoidreseptoren. De foreliggende steroider har derfor forbedret selektivitet og er bedre egnet for terapeutisk anvendelse.
17-spirofuran-3'-ylidensteroidene ifølge denne oppfinnelse har formelen
hvori —
Rx er NR2R3, lavere acyl, OH, SH, O-lavere alkyl eller S(0)n-lavere alkyl hvori n er 0-2;
R2og R3uavhengig er valgt fra hydrogen og lavere alkyl;
R4er hydrogen eller lavere alkyl;
R5er 0, (H,H), (H,0H), (H,O-lavere acyl), eller NOH;
R6og R7begge er hydrogen, eller én er hydrogen og den andre lavere alkyl; og .
bølgelinjen representerer en a- eller E-binding.
Foretrukne steroider ifølge denne oppfinnelse har formelen I, hvori
Ri er N(CH3)2, acetyl, S-lavere alkyl, eller S02-lavere alkyl;
R4er hdyrogen eller metyl;
R5er 0;
Re °ST R7begge er hydrogen, eller én er hydrogen og den andre metyl.
Mest foretrukket er 17-spirofuran-3'-ylidensteroidet, hvori Rx er acetyl, R4er hydrogen, Rs er 0, og R6og R7begge er hydrogen.
Betegnelsen lavere alkyl betyr en forgrenet eller ikke-foregrenet alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl o.l.. Foretrukne alkylgurpper har 1-4 karbonatomer, og mest foretrukket er metylgruppen.
Betegnelsen lavere acyl betyr en acylgruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 2-6 karbonatomer. Acetyl er den foretrukne acylgruppe.
Når R4er en alkylgruppe, vil Z- og E-isomerer være mulig. Begge isomere former blir antatt å tilhøre denne oppfinnelsen.
17-spirofuran-3 '-ylidensteroidene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles på forskjellige måter. En hensiktsmessig
fremgangsmåte er avspaltingen av en beskyttelsesgruppe i et tilsvarende steroid, hvori 3-keto eller 3-oksimet er beskyttet, hvilket steroid har formelen
hvori
Rx er NR2R3, lavere acyl, OH, SH, O-lavere alkyl, eller S(0)n-lavere alkyl, hvori n er 0-2;
R2og R3uavhengig er valgt fra hydrogen og lavere alkyl;
R4er hydrogen eller lavere alkyl;
R5' er et beskyttet 0 eller beskyttet NOH;
R6og R7begge er hydrogen, eller én er hydrogen og den andre lavere alkyl; den prikkede linjen representerer to konjugerte bindinger, og
bølgelinjen representerer en a- eller S-binding.
Egende beskyttelsesgrupper er kjent i teknologien, f.eks. fra T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981), som er innbefattet ved referanse. Spesielt egnet er acetaler for beskyttelse av ketogrupper, f.eks. 1,2-etylenketal. I denne forbindelse bør nevnes også et ditio-ketal, som lett kan omdannes til en ketogruppe ved behandling med sølvnitrat.
En annen egnet fremgangsmåte er dehydratisering av en forbindelse med formelen
hvori
R5'' er beskyttet 0, (H,H), (H, beskyttet OH), (H,O-lavere acyl) , eller beskyttet NOH, og R1-R4, R6-R7og bølgelinjen har den tidligere gitte betydning. Når de er tilstede blir be-skyttelsesgruppene avspaltet samtidig med eller etter dehyd-reringstrinnet. Dehydreringen gjennomføres vanligvis under sure betingelser, men også katalytisk dehydrering (f.eks. ved anvendélse av aluminiumoksyd), og indirekte déhydrering ved omdanning av 5-hydroksygruppen til en egnet utgående gruppe, som blir fjernet sammen med et nabohydrogenatom, er mulig. Et eksempel på sistnevnte fremgangsmåte er omdanningen av 5-hydroksygruppen til et halogen som jodid, etterfulgt av dehydro-halogenering under alkaliske betingelser.
Ytterligere en annen fremgangsmåte er en Wittig-, Wittig-lignende, eller Peterson-reaksjon ved anvendelse av en forbindelse med formelen
hvori Rs'' er beskyttet 0, (H,H), (H, beskyttet OH), (H,0-lavere acyl), beskyttet NOH, og^ Ri-R3, R6- Rlt og bølgelinjen har den tidligere gitte betydning, og et R4-CH2-Wittig-, R4-CH2-Wittig-lignende, eller R4-CH2-Peterson-reagens, hvori R4har den tidligere gitte betydning. Denne reaksjon etterfølges av avbeskyttelse av en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe til 17-spirofuran-3 '-ylidensteroidet ifølge denne oppfinnelse. Egnede Wittig- eller Wittig-lignende reagenser er trif enylf osf oraner såsom R4-CH2-P (Hal) Ph3, o.l., og egende Peterson-reagenser er f.eks. trimetylsilanreagenser som R4-CH(MgHal)Si(CH3) 3, hvori Hal betegner et halogen som klor eller brom.
Alternativt kan 17-spirofuran-3'-ylidensteroidene ifølge denne oppfinnelse også fremstilles ved ringslutning til17-spirofuran-3'-ylidenringen. I denne fremgangsmåte blir en forbindelse med formelen hvori R5 ' ' er R5eller beskyttet 0, (H,H), (H, beskyttet OH), eller beskyttet NOH, og Rx-R7og bølgelinjen har den tidligere gitte betydning, og én av L-l og L2er OH og den andre er en utgående gruppe, omdannet til et 17-spirofuran-3'-ylidensteroid, som etter avbeskyttelse av en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe gir det ønskede 17-spirofuran-3 '-ylidensteroid. Utgående grupper er kjent i teknologien. Egende utgående grupper er f.eks. hydroksy, halogen (spesielt klor og brom), og sulfonater såsom paratoluensulfonat og mesylatgrupper.
Det er mulig å omdanne produktene som oppnås ved én av de tidligere nevnte fremgangsmåter til et annet produkt ifølge denne oppfinnelse. Ved anvendelse av vanlig kjente fremgangsmåter er det f.eks. mulig å omdanne steroider hvori R2og/eller R3er hydrogen, f.eks. ved en Leuckart-Wallach-reaksjon, til å gi steroider hvori R2og/eller R3er alkyl. Steroider som har R5lik 0 kan lett omdannes til steroider som har R5lik NOH, f.eks. ved kondensasjon med hydroksylamin, eller til steroider som har R5lik (H,OH), f.eks. ved natriumborhydridreduksjon. Steroider som har R5lik (H,OH) kan acyleres til steroider som har R5lik' (H, O-lavere acyl) .
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres enteralt eller parenteralt, og for mennesker fortrinnsvis i en daglig dose på 0,001-10 mg pr. kg legemsvekt. Blandet med farmasøytisk egnede hjelpemidler, f.eks. som beskrevet i standard referansen, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Science, (18. utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manu- facture) kan forbindelsene komprimeres til faste doseringsenheter, såsom piller, tabletter, eller bearbeides til kapsler eller stikkpiller. Ved hjelp av farmasøytisk egnede væsker kan forbindelsene også anvendes som injeksjonspreparat i form av en løsning, suspensjon, emulsjon, eller som en spray, f.eks. en nesespray. For fremstilling av doseringsenheter, f.eks. tabletter, overveies anvendelse av konvensjonelle til-setninger såsom fyllstoffer, fargemidler, polymere bindemidler o.l.. Generelt kan anvendes et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel som ikke påvirker funksjonen av de aktive forbindelser.
Egnede bærere som blandingene kan administreres sammen med, omfatter laktose, stivelse, cellulosederivater o.l., eller blandinger derav, anvendt i passende mengder.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved følgende eksem-pler .
EKSEMPEL 1
( US, 17ort- 17, 23- epoksv- ll- \ ( 4- dimetylamino) f enyll - 19 , 24- dinor-chola- 4, 9. 20- trien- 3- on
a. Til en løsning av 25,6 g av (17S)-3-metoksyspiro-[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3'H)-furan]-3'-on (se D. Gange og Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 7746-7747) i 200 ml etanol og 200 ml toluen ble tilsatt 2,85 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Eddiksyre ble tilsatt inntil pH 7, etterfulgt av tilsetning av vann, og~blandingen ble ekstrahert med toluen. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga den rå alkohol, som ble krystallisert fra metanol, og ga 24 g av (17S,3'S)-4', 5'-dihydro-3-metoksyspiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3'H)-furan]-3'-ol, smp. 130°C.
b. (i) En løsning av 9 g av (17S,3'S)-4 ',5 '-dihdyro-3-metoksyspiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' (3 'H)-furan]-3'-ol i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en løsning av 4 g litium i 450 ml flytende ammoniakk ved -33°C. Etter omrøring
i 3 timer ved denne temperatur ble tilsatt 60 ml etanol og ammoniakken fikk fordampe. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsing, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og ga etter utgnidning med diisopropyleter 8,9 g av (17S, 3 'S)-4 ',5 '-dihydro-3-metoksyspiro[estra-2,5(10)-dien-17,2'(3'H)-furan]-3 'ol. (ii) 8,9 g av det ovennevnte dien ble løst i 65 ml metanol og 65 ml tetrahydrofuran. Ved 5°C ble tilsatt en løsning av 4,6 g oksalsyre i 45 ml vann og 22 ml metanol. Etter omrøring i 6 timer ved omgivende temperatur ble blandingen helt over i en iskald 1% natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 8, 5 g av det rå (17 S,3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksy-spiro[ester-5(10)-en-17,2'(3'H)-furan]-3-on. (iii) 8,5 g av dette keton ble løst i 90 ml pyridin. Til denne løsning ble tilsatt porsjonsvis 10 g fenyltrimetyl-ammoniumtribromid i løpet av 15 min. ved 0°C. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i 800 ml isvann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 2M saltsyre, saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Resten ble kromatografert etter fordampning av løsningsmidlet, og ga 4,7 g av (17S,3'S)-4',5'dihydro-3'-hydroksyspiro[estra-4,9-dien-17,2'(3 'H)-furan]-3-on, smp. 180°C. c. (i) En blanding av 4,1 g av (17S,3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksyspiro[estra-4,9-dien-17,2'(3'H)-furan]-3-on, 30 ml diklormetan, 3 0 ml etylenglykol, 10 ml trietylortoformat, og 200 mg para-toluensulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur: - Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann og natriumhydrogenkarbonat, sjiktene ble adskilt og det organiske sjikt ble vasket med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og konsentrasjon under redusert trykk ble oppnådd 5,1 g av det rå (17S,3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksyspiro[estra-4,9-dien-17,2'(3'H)-furan]-3-on 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing. (ii) En blanding av 5,1 g av ovennevnte forbindelse, 200 ml toluen, 3 6 ml cykloheksanon og 3,6 g aluminiumiso-propoksyd ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble tilsatt etylacetat og blandingen ble vasket gjentatte ganger med en 75% w/v løsning av Seignette-salt.
Det organiske sjikt ble vasket med vann, saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk etterfulgt av kromatografi ga 4 g av (17S)-4',5'-dihydrospiro[estra-5(10),9(11)-dien-17,2'(3'H)-furan]-3,3'-dion 3-cyklisk 1,2-etan-diylacetal, smp. 146°C. d. Til en oppslemming av 3,09 g metyltrifenylfosfoniumbromid i 25 ml toluen ble tilsatt 0,83 g kaliumtert-butoksyd. Blandingen bie oppvarmet med tilbakeløp i 45 min., og deretter avkjølt, hvoretter en løsning av 1,10 g av acetalet av c (ii) i 2 ml toluen ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Oppslemmingen ble deretter helt over i isvann, toluensjiktet ble fraskilt, vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert til å gi 0,95 g av (17a)-17, 23-epoksy-19,24-dinorchola-5(10),9(11),20-trien-3-on 3-cyklisk 1, 2-etandiylacetal, smp. 132°C.
e. (i) Til en løsning av 3,7 g av (17a)-17,23-epoksy-19,24-dinorchola-5(10),9(11),20-trien-3-on 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal i 25 ml diklormetan ble tilsatt 5 g natriumhydrogenkarbonat. Til denne blanding ble ved -40°C tilsatt en løsning av 2,5 g meta-klorperbenzosyre i 15 ml diklormetan. Etter omrøring i 30 min. ved 0°C ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med en natriumhydrogenkarbonatløsning og med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert
trykk. Resten ble kromatografert til å gi 1,8 g av mellomproduktet 5a,10a-epoksyd. (ii) Til en løsning av [4-N,N-(dimetylamino)fenyl]-magnesiumbromid (fremstilt fra av 4,4 g av 4-brom-N,N-dimetyl-anilin og 0,6 g magnesium) i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 0,5 g av kobber(I)klorid ved romtemperatur. Deretter ble tilsatt 1,8 g av 5a,10a-epoksydet av e(i) i10 ml tetrahydrofuran, og omrøringen ble fortsatt i 3 0 min.. Blandingen ble helt over i en ammoniumkloridløsning og ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med vann ble det organiske sjikt tørket over magensiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert til å gi 1,4 g av mellomproduktet (5a,116,17a)-17 , 23-epoksy-5-hydroksy-ll-[(4-dimetylamino)-fenyl]-19,24-dinorchola-19,20-dien-3-on 3-cyklisk 1,2-etan-diylactel. (iii) 1,4 g av acetalet av e(ii) i 15 ml av 70% eddiksyre ble oppvarmet i 2 timer ved 50°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen nøytralisert med natirumhydrogen-karbonat og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fordampet og resten kro-matograf ert til å gi 0,9 g av (116,17a)-17,23-epoksy-11-[(4-dimetylamino)fenyl]-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 168°C, [a]D<20>= +125 ° (c = 1,135, dioksan) .
EKSEMPEL 2
Påtilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt : (76,116,17a)-17, 23-epoksy-7-metyl-ll-[(4-dimetylamino)fenyl]-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 100°C, [a] D20 = +368 °
(c = 1,02, dioksan).
(116,17a) -11- (4-acetylf enyl) -17, 23-epoksy-19, 24--dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 126°C, [a] D20 = +82 ° (c = 0,955, dioksan) .
(11S,17a)-11-(4-metoksyfenyl)-17,23-epoksy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 185°C.
(66,11S,17a)-17,23-epoksy-6-metyl-11-(4-dimetylaminofenyl)-19, 24-dinorchola-4, 9, 20-trien-3-on, smp. 89°C, [a] D20 = +128 °
(c = 1,03, dioksan).
(11S,17a)-17,23-epoksy-ll-(4-etenylfenyl)-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 191°C; [a] D20 = +128 ° (c = 0,94, dioksan) .
(11S,17a)-17,23-epoksy-ll-(4-metyltiofenyl)-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 186°C; [a] D20 = +121° (c = 1,155, dioksan) .
E- og Z-etylidenderivatene ble fremstilt analogt med fremstillingen av (116,17a)-11-[ (4-dimetylamino)fenyl]-17,23-epoksy-1.9., 24-dinorchola-4, 9, 20-trien-3-on ved anvendelse av etyltrifenylfosfoniumbromid. Separasjon ved kromatografi ga: (3'E, 116,176)-11-[(4-dimetylamino)fenyl]-3'-etyliden-4 ',5'-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2'(3'H)-furan]-3-on,
smp. 175°C; [a] D20 = +128 ° (c = 0,885, dioksan).
(3'Z,116,176)-11-[(4-dimetylamino)fenyl]-3'-etyliden-4 ',5 '-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2 ' (3'H)-furan]-3-on, smp. 172°C.
EKSEMPEL<->3
Mellomproduktet fra eksempel ld kan også fremstilles ved behandling av (176)-4',5'-dihydrospiro[estra-5(10),9(11)-dien-17,2'(3'H)-furan]-3,3'-dion 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal med trimetylsilylmetylmagnesiumklorid, etterfulgt av syre-behandling.
EKSEMPEL 4
Mellomproduktet fra eksempel lc (ii) kan også fremstilles ved omdanning av den kjente estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal (A. Belanger, D. PHilibert, og G. Teutsch, Steroids, 37. (1981) , 361-383) på lignende måte som beskrevet av D. Gange og Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100
(1978), 7747-7748:
(i) Til 65 ml av n-butyllitium (1,6 M løsning i heksan) i
48 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 9,3 ml av 1-metoksy-l,2-propadien ved -78°C. Etter omrøring 45 min. ved denne temperatur ble tilsatt 10,6 g estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal. Deretter ble blandingen omrørt ved -40°C i 30 min. og helt over i iskald ammoniumklorid-løsning. Etylacetat ble tilsatt, og sjiktene ble adskilt.
Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. (ii) Den rå 1,2-propadien ble blandet med 230 ml tert-buta-nol, 3,75 g kaliumtert-butoksyd og 0,3 g av dicykloheksan-18-krone-6.~ Etter tilbakeløp i 8 timer ble blandingen helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet, og resten kromato-graf ert til å gi 9,1 g av metylenoleteren av (17S)-4',5'-di-hydrospiro [estra-5(10),9(11)-dien-17,2'(3'H)-furan]-3,3'-dion 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal. (iii) Denne enoleteren ble løst i 70 ml aceton, og en IM saltsyreløsning ble tilsatt inntil pH 2. Blandingen ble omrørt i~3 timer, deretter helt over i en natriumhydrogen-karbonatløsning, og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlet, ble resten underkastet kromatografi og ga 6,4 g av (17&)-4',5'-dihydro-spiro [estra-5(10),9(11)-dien-17,2'(3'H)-furan]-3,3'-dion 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal.
EKSEMPEL -5
Mellomproduktet fra eksempel ld kan også fremstilles i ett trinn ved omsetning av estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion 3- cyklisk 1,2-etandiylacetal med 4-klor-2-litium-l-buten. Til slutt kunne innføringen av 2 0-21-dobbeltbindingen i cholan-systemet også gjennomføres ved en elimineringsreaksjon av en (17a,20xi)-17,23-epoksy-24-norcholanforløper som hadde en egnet utgående gruppe i enten 20- eller 21-stillingen.
EKSEMPEL 6
(i) 520 mg av (5a,116,17a)-17,23-epoksy-5-hydroksy-ll-[(4-(metyltio)fenyl]-19,24-dinorchola-9,20-dien-3-on-3-cyklisk 1,2-etandiylacetal [fremstilt analogt med EKSEMPEL le(ii)], 5 ml aceton og 0,1 ml av 3 0% hydrogenperoksyd ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble tilsatt vann, og blandingen ekstrahert med etylacetat.
Det organiske sjikt ble vasket med en natriumtiosulfatløsning og med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. (ii) Resten (515 mg) ble løst i 5 ml av 70% eddiksyre og oppvarmet i 3 timer ved 50°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble tilsatt vann, og blandingen ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylactat. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen filtrert over silikagel og ga 250 mg av en blanding av diastereomere sulfok-syder av (116,17a)-17,23-epoksy-ll-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 115°C.
EKSEMPEL<->7
(i) Til en løsning av 520 mg av en diastereomer blanding av (5a,116,17a)-17,23-epoksy-5-hydroksy-ll-[(4-(metylsulfinyl)-fenyl]-19,24-dinorchola-9,20-dien-3-on 3-cyklisk 1,2-etandiylacetal [EKSEMPEL 6 (i)], i 5 ml metylalkohol ble tilsatt ved 5°C en løsning av 615 mg okson (KHS05) i 6 ml vann. Etter omrøring i 3 timer ved denne temperatur ble blandingen ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. (ii) Resten (520 mg) ble løst i 5 ml av 70% eddiksyre og oppvarmet i 3 timer ved 50°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over magnesium-sulf at ble løsningsmidlet fjernet, og resten kromatografert til å gi 510 mg av (116,17a)-17,23-epoksy-ll-[4-(metyl-sulfonyl)fenyl]-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on, smp. 142°C.
Testdata
17-spirometylensteroider ifølge den foreliggende patent-søknad gjennomgikk en testmåling på deres affinitet til progesteronreseptoren og til glukokortikoreseptoren.
Målingen er en Medium Throughput Screening (MTS) som anvender.en klonet reseptor koblet til en reporter (luciferase). I målingen fører bindingen av et hormon til denne reseptoren til et målbart resultat, nemlig dannelse av lys som er direkte proporsjonalt med mengden av bundet materi-ale (som igjen er direkte proporsjonalt med aktiviteten til det testede materialet).
Agonistisk aktivitet måles for å bestemme utbytte av lys ved 0,00001 og 0,0000001 molar i forhold til en standard mengde av en standard agonist. Aktiviteten uttrykkes som 100% ganger kvotienten av lysutbyttet av den testede forbindelsen og for standarden.
Antagonistisk aktivitet måles ved å bestemme lysutbyttet ved 0,00001 og 0,0000001 molar i forhold til en standard mengde av en standard agonist i nærvær av en standard mengde av en standard agonist: den grad i hvilken den testede forbindelse undertrykker aktiviteten til agonisten er et mål for den agonistiske aktivitet og uttrykkes som 100-(100% ganger kvotienten til utbyttet av lys av den testede'forbindelse og den til standarden).
I begge tilfeller betyr 100% høy aktivitet, 0% (eller negativt resultat) betyr inaktiv.

Claims (6)

1. 17-spirofuran-3'-ylidensteroid, karakterisert vedformelen
hvori Rx er NR2R3, lavere acyl, OH, SH, O-lavere alkyl eller S(0)n-lavere alkyl hvori n er 0-2; R2og R3uavhengig er valgt fra hydrogen og.lavere alkyl; R4er hydrogen eller lavere alkyl; R5er O, (H,H), (H,OH), (H,O-lavere acyl), eller NOH; R6og R7begge er hydrogen, eller én er hydrogen og den andre lavere alkyl; og bølgelinjen representerer en a- eller 6-binding.
2. 17-spirofuran-3 ' -ylidensteroidet ifølge krav 1,karakterisert vedat Rx er N(CH3)2, acetyl, S-lavere alkyl, eller S02-lavere alkyl; R4er hydrogen eller metyl; R5er 0; R6og R7begge er hydrogen, eller én er hydrogen og den andre metyl.
3. 17-spirofuran-3'-ylidensteroid ifølge krav 2,karakterisert vedat ^ er acetyl, R4er hydrogen, R5er 0, R6og R7begge er hydrogen.
4. - 17-spirofuran-3 '-ylidensteroid for anvendelse i terapi,karakterisert vedat det har formel I, hvor R-l - R7er som angitt i krav 1.
5. Farmasøytisk blanding, karakterisert vedat den inneholder 17-spirofuran-3 '-ylidensteroidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 og farmasøytisk akseptable hjelpemidler.
6. Anvendelse av 17-spirofuran-3'-ylidensteroidet ifølge hvilket som helst av kravene1-3 for fremstilling av et medikament som har antiprogestinaktivitet.
NO924857A 1991-12-20 1992-12-15 17-spirofuran-3'-yliden-steroider NO302525B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91203366 1991-12-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924857D0 NO924857D0 (no) 1992-12-15
NO924857L NO924857L (no) 1993-06-21
NO302525B1 true NO302525B1 (no) 1998-03-16

Family

ID=8208088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924857A NO302525B1 (no) 1991-12-20 1992-12-15 17-spirofuran-3'-yliden-steroider

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5292878A (no)
EP (1) EP0549041B1 (no)
JP (1) JP3462515B2 (no)
KR (1) KR100287513B1 (no)
AT (1) ATE128983T1 (no)
AU (1) AU655858B2 (no)
CA (1) CA2084431C (no)
DE (1) DE69205405T2 (no)
DK (1) DK0549041T3 (no)
ES (1) ES2081040T3 (no)
FI (1) FI104178B1 (no)
GR (1) GR3018630T3 (no)
HK (1) HK1002033A1 (no)
MX (1) MX9207394A (no)
NO (1) NO302525B1 (no)
NZ (1) NZ245520A (no)
ZA (1) ZA929315B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
NZ504351A (en) * 1997-11-14 2002-10-25 Akzo Nobel Nv Contraceptive kit comprising progestogen and anti-progestogen and use in treating bleeding induced by a progestogen-only contraceptive regimen
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP1178807B1 (en) * 1999-04-29 2004-09-29 Akzo Nobel N.V. Use of org 33245 in combined intermittent hormone therapy and contraception
US6043235A (en) * 1999-07-21 2000-03-28 Research Triangle Institute 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids
US7426602B2 (en) * 2004-01-08 2008-09-16 Topside Research, Llc Switch for bus optimization
TW200531977A (en) 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
AU2007217094A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 11-phosphorous steroid derivatives useful as progesterone receptor modulators
DK1989218T3 (da) * 2006-02-17 2010-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv 17-phosphor-steroidderivater, der er anvendelige som progesteronreceptormodulatorer
EP3693376A1 (en) 2006-10-24 2020-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Compositions for suppressing endometrial proliferation
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
US8673968B2 (en) * 2009-04-06 2014-03-18 Evestra, Inc. Progesterone antagonists
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
CN101926806A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用
EP2550288A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
US20130272956A1 (en) * 2010-06-17 2013-10-17 Franciscus Theodorus Leonardus Brands (11beta, 17alpha)-11-(4-(2-11C-ACETYL)PHENYL)-17,23-EPOXY-19,24-DINORCHOLA-4,9,20-TRIEN-3-ONE
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2596395B1 (fr) * 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3761308D1 (de) * 1986-07-23 1990-02-08 Akzo Nv 18-phenylestrane-derivate.
IE60780B1 (en) * 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3866410D1 (de) * 1987-04-24 1992-01-09 Akzo Nv 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate.
ES2053714T3 (es) * 1987-12-12 1994-08-01 Akzo Nv Proceso para la preparacion de 11-arilesteroides.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0549041B1 (en) 1995-10-11
FI104178B (fi) 1999-11-30
NZ245520A (en) 1995-02-24
CA2084431A1 (en) 1993-06-21
HK1002033A1 (en) 1998-07-24
KR100287513B1 (ko) 2001-05-02
ES2081040T3 (es) 1996-02-16
GR3018630T3 (en) 1996-04-30
FI104178B1 (fi) 1999-11-30
CA2084431C (en) 2003-04-08
ZA929315B (en) 1993-05-24
FI925790A (fi) 1993-06-21
EP0549041A1 (en) 1993-06-30
JP3462515B2 (ja) 2003-11-05
JPH05255380A (ja) 1993-10-05
NO924857D0 (no) 1992-12-15
AU655858B2 (en) 1995-01-12
MX9207394A (es) 1993-07-30
DE69205405D1 (de) 1995-11-16
ATE128983T1 (de) 1995-10-15
DK0549041T3 (da) 1996-01-29
FI925790A0 (fi) 1992-12-18
DE69205405T2 (de) 1996-05-09
NO924857L (no) 1993-06-21
AU3009392A (en) 1993-06-24
US5292878A (en) 1994-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO302525B1 (no) 17-spirofuran-3&#39;-yliden-steroider
FI81588C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -fenyl-17-hydroxi-4,9(10)-estradien-3-oner.
AU682195B2 (en) New 11-benzaldoxime-estradiene-derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these substances
FI85377B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner.
KR100445376B1 (ko) 11-(치환된페닐)-에스트라-4,9-디엔유도체
FI89054C (fi) Nya 11-arylsteroidderivat
JP2652007B2 (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体
US5728689A (en) 11β-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
RU2152952C2 (ru) Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
KR100341169B1 (ko) 17-스피로메틸렌스테로이드
HU196224B (en) Process for production of 19-nor or 19-nor-d-homo stereoids substituated in position 11-beta by alkinylphenil group and medical preparatives containing them as active substance
IE892141L (en) 13-alkyl-11ß-phenylgonanes
RU2187510C2 (ru) Производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена, соединение, фармацевтическая композиция
US5739125A (en) 11 Beta-aryl-gona-4, 9-dien-3-ones
JP5731498B2 (ja) １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエステル−４，９（１０）−ジエン１１−エチニルフェニル誘導体、その製造方法、及び疾病の治療のためのその使用
JP3181589B2 (ja) ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン
Faraj et al. Synthesis of new steroidal 11β-substituted spirolactones
JPH08502276A (ja) ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン
HU201091B (en) Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
MXPA96003476A (es) Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno