JP2016525101A - プロドラッグを生成する化合物 - Google Patents

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Abstract

一般構造：活性薬剤−（酸）−（リンカー）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を有する様々なプロドラッグ化合物が本明細書で記載される。この一般構造を有する化合物は、未修飾の親分子より、より高い経口活性であることが示された。【選択図】 なし

Description

本発明は、概して、元の生物学的に活性な薬物よりも、より高い経口バイオアベイラビリティと、それ故のより高い生物学的活性とを示す、生物学的に活性な分子の誘導体に関する。
治療上有用な特性を有する、多くの内因性物質、天然物質、及び合成物質が、経口投与されたときに、高い「初回通過」効果を呈す。このことは、これらの分子が、素早く代謝される、又は排泄されるかのいずれかであり、結果として、所望の生物学的効果を確保するために、比較的高い用量を適用することが必要となることを意味する。
高い初回通過効果を呈する例示的な化合物は、エストロゲン、及びアンドロゲンなどの性ステロイドである。例えば、天然のホルモンである、エストラジオール、及びテストステロンの両方が、適用を著しく制限する、低い経口バイオアベイラビリティを有する。
この欠点に対処するために、何年にも亘って集中的な取り組みがなされてきた。
エストラジオール１７ベンゾエートのような単純なエステル、又はエナント酸テストステロンに見られる脂肪酸のエステルは、いくらか改良された経口バイオアベイラビリティをもたらす。
スルホン酸の誘導体は、特に有望であることが分かっている。米国特許第５，７０５，４９５号、及び欧州特許第１２７ ３５ ９０号、及び欧州特許第１２８ ４２ ７３号において、エストラジオールスルホン酸誘導体が、エストラジオールよりも高い、経口投与後のエストロゲン活性を示すことが記載された。
１つの誘導体、Ｊ９５５（エストラジオールスルファメート）が、開発のために、実際に選択された。Ｊ９９５は、卵巣切除された雌ラットにおけるアレン・ドイジ試験において、エストラジオール、及びエチニルエストラジオールよりも高い、経口投与後のエストロゲン活性を示した。（Walter Elger et. Al J.Steroid Biochem.Molec Biol. Vol 55 395-403 1995）。Ｊ９９５の開発は、Ｊ９９５が、女性において、スルファターゼの阻害剤としても働くことが確定されたときに、中止された。
米国特許第７，５０７．７２５号、及び欧州特許第１ ２９４ ４０２号において、この概念は、３つの異なる部位から成る化合物、活性成分−（スペーサー）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２へと、拡張され一般化された。これらの化合物は、赤血球に結合すると仮定された。活性成分は、ステロイド分子であり得たが、利尿薬、ドーパミン作動薬、及びその他のような他の薬物でもあり得た。記載されているスペーサーは、炭素鎖、若しくは芳香環、又は両方の組み合わせのいずれかから成り得た。
この概念は、後に、特定の物質クラスへと拡張された。（米国特許第６，８４１，５４８号；米国特許第６，９５６，０３１号；米国特許第６，９５８，３２７号；米国特許第２００５／２２７７６２５号：米国特許第７，５３４，７８０号；国際公開第０３／１０４２５３号）。
記載されている化合物は、特定の生物学的試験において、親薬物よりも、いくらか高い活性を示したが、記載されているスペーサー及びスルホンアミド部位の、それら自体の性質は、潜在的な薬物としての使用を著しく制限する、かなり低い水溶解度を有する化合物をもたらす。
米国特許第５，７０５，４９５号 欧州特許第１２７ ３５ ９０号 欧州特許第１２８ ４２ ７３号 米国特許第７，５０７．７２５号 欧州特許第１ ２９４ ４０２号 米国特許第６，８４１，５４８号 米国特許第６，９５６，０３１号 米国特許第６，９５８，３２７号 米国特許第２００５／２２７７６２５号 米国特許第７，５３４，７８０号 国際公開第０３／１０４２５３号
Walter Elger et. Al J.Steroid Biochem.Molec Biol. Vol 55 395-403 1995
第１の実施形態において、アミノ誘導体は、以下の一般式（Ｉ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−４であり；ｍが、０−４であり；Ｌが、０−１であり；
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり；
ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン；アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキルアリールスルホンアミド、又はアルキルヘテロアリールスルホンアミドであり
Ｒ１及びＲ２が、最大１つのヘテロ原子を伴ったシクロアルキル、又は３−７員環を形成するように、結合していることができ；
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ）ｎ−Ｒ１が、Ｒ−、又はＳ−立体配置のどちらかである。
第２の実施形態において、酸素誘導体は、一般式（ＩＩ）を有し
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−４であり；ｍが、０−４であり；Ｌが、０−１であり；
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり；
ｈＡｒが、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり．
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ）ｎ−Ｒ１が、Ｒ−、又はＳ−立体配置のどちらかである。
別の実施形態において、置換されたアルキル誘導体は、以下の一般式（ＩＩＩ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−１であり；ｍが、１−４であり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ1であり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立してハロゲンである、又はＲ１及びＲ２が、シクロアルキルを形成するように結合している。
別の態様において、本開示の実施形態は、薬剤的に許容し得る担体中に、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を与える。
さらなる別の態様において、本開示の実施形態は、以下に記載される式Ｉ及びＩＩの化合物を含む、避妊用製品、及びホルモン置換療法用製品を与える。
Figure 2016525101
Figure 2016525101
前述において、後述の詳細な説明がより理解されるように、本開示の特徴を、かなり大まかに概説した。さらなる特徴及び利点は、以下で記載され、請求項の対象を形成する。
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、特定の装置、又は方法に制限されることなく、当然ながら、変わってもよいことが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、ただ特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、制限することを意図するものではないこともまた、理解されるべきである。本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に内容が明確に示されていない限り、単数及び複数の指示対象を含む。さらに、語句「ｍａｙ」は、本明細書を通して、許容の意味（すなわち、可能性を有する（ｈａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ）、可能である（ｂｅｉｎｇ ａｂｌｅ ｔｏ））で使用され、必須の意味（すなわち、ｍｕｓｔ）ではない。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、及びその派生は、「制限はされないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。用語「結合される（ｃｏｕｐｌｅｄ）」は、直接的、又は間接的に結合されることを意味する。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるような意味と同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、概して、一価の基、ＣnＨ2nを含む化学的な置換基を意味し、ｎは、０より大きい整数である。いくつかの実施形態において、ｎは、１から１２である。用語「アルキル」は、分枝の、又は非分枝の一価の炭化水素基を含む。アルキル基の例は、：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを含むが、これらに限定はされない。アルキル基が、１−６の炭素原子を有するとき、「低級アルキル」と呼ばれる。適当な低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（又はアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｉ−ブチル（又は２−メチルプロピル）を含むが、これらに限定はされない。
用語「シクロアルキル」は、環状構造を形成するように、互いに結合した脂肪鎖を有する基を示す。脂肪鎖に含まれる炭素数は、３から１２の範囲であり得る。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル−、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
用語「アルコキシ」は、概して、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、又は置換アラルキルである。適当なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、及びメトキシメトキシを含むが、これらに限定はされない。
用語「ハロゲン」は、本明細書で、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素原子を意味するように使用される。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で、−ＯＨという基を意味するように使用される。
用語「アリール」は、エチレン部位などの共通の基と、融合している、共有結合している、又は連結している、単環、又は複数の環である場合がある、芳香族置換基を意味するように使用される。芳香環は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、及び２，２−ジフェニル−１−エチルを含むが、これらに限定はされない。アリール基は、「置換アリール基」を与えるように、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ、及びフェノキシを含むが、これらに限定はされない、置換基で置換されてもよい。置換基は、さもなければ、ハロゲン原子により閉められる可能性がある、アリール基上の任意の位置で付加されてもよい。
用語「ヘテロ環」は、本明細書で使用される場合、概して、閉環構造を意味し、環に含まれる１つ以上の原子は、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、芳香族化合物、又は非芳香族化合物を含んでもよい。ヘテロ環は、チオフェン、ピリジン、イソキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン、又はこれらの環のベンゾ−融合類似体などの環を含んでもよい。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、及びその他を含む。いくつかの実施形態において、「ヘテロ環」は、飽和、又は不飽和のいずれかであり、炭素原子、及び１から４つのヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、及びＳ）から成る、安定な５−から７−員環の単環式、若しくは二環式、又は７−から１０−員環の二環式のヘテロ環を意味するように意図され、窒素、及び硫黄といったヘテロ原子は、任意に酸化される場合があり、窒素は、任意に四級化される場合があり、上記で定義された任意のヘテロ環が、ベンゼン環へと融合されている、任意の二環式基を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロ環は、ボロン原子を含む環を含む場合がある。ヘテロ環は、その側基へと、任意のヘテロ原子、又は炭素原子で付加されて、安定な構造になる場合がある。本明細書で記載されるヘテロ環は、結果生じる化合物が安定である場合、炭素原子上、又は窒素原子上で置換される場合がある。このようなヘテロ環の例は、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾール、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニルを含むが、これらに限定はされない。例えば、上述のヘテロ環を含む縮合環、及びスパイロ化合物もまた、含まれる。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ環と同等の意味を有しており、これらの用語は、交換可能に使用される。
用語「薬剤的に許容し得る塩」は、無機、若しくは有機の塩基を含む、薬剤的に許容し得る非毒性の塩基、又は酸と、無機、又は有機の酸とを反応させることによって調製される塩を含む。薬剤的に許容し得る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機の塩基由来の塩を含む。例は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩を含む。薬剤的に許容し得る有機の非毒性の塩基由来の塩は、一級、二級、及び三級アミン、自然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに、塩基イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
略語のリスト
ＡｃＯＨ−酢酸
Ｂｏｃ−三級カルバミン酸ブチル
Ｃｂｚ−カルバミン酸ベンジル
ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＩＣ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｕｎｉｇの塩基−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＲ−赤外分光器
ＭＰＬＣ−中圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ−核磁気共鳴
ｐ−ＴＳＡ−パラ−トルエンスルホン酸
ＰＤＣ−重クロム酸ピリジニウム
ＴＢＡＩ−ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ−三級ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ−三級ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
本明細書で記載される実施形態は、既知の化合物の欠点に対処し、元の分子よりも、著しく高い経口活性を示すプロドラッグ分子を記載する。
リンカーに窒素、又は酸素のようなヘテロ原子を含むことは、溶解性を増加させ、それ故に分子の経口活性を増加させるであろうと仮定された。これに関連して特に適当なものは、アミノ酸である可能性があった。アミノ酸とステロイドのエステルが、記載されてきた。中国特許第１０２１２７１３７号、及び中国特許第１０２０７９７７１号において、アミノ酸とエストロゲンのエステルが、抗腫瘍活性を有し、良好な水溶性を呈すことが開示されている。フランス特許第２７７４９８９号において、エストラジオールペプチドが、抗腫瘍活性及び細胞障害活性を示すことが記載されている。ドイツ特許第４０２９４９９号において、ジホスホン酸エストラジオール誘導体が、骨粗鬆症の治療に関して記載されている。欧州特許第３５１５６１号において、エストラトリエンジオール誘導体が、新生物性の化合物として記載されており、米国特許第４６１５８３５号において、ステロイドとニトロソカルバモイルアミノ酸のエステルが、高い腫瘍活性を有することが記載されている。
本発明において、以下の部位を有する化合物が、主張される：
活性成分−（酸）−（リンカー）−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２。
活性成分は、少なくとも最後に１つのヒドロキシ基、又はアミノ基を有する任意の活性成分であり得る。活性成分は、アンドロゲン、タンパク質同化剤、抗アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、又はＣＮＳ活性化合物から優先的に選択される。
ある実施形態において、活性成分は、テストステロンのようなアンドロゲンであり、官能基は、１７−ヒドロキシ官能基である。例示的なアンドロゲンは、７α，１１β−ジメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７−オールであり、官能基は、１７ヒドロキシ官能基である。
別の実施形態において、活性成分は、エストロゲンである。例示的なエストロゲンは、エストラジオール、又はエストリオールであり、官能基は、１６、又は１７ヒドロキシ基である。
１つの実施形態において、活性成分は、トリメゲストンなどのプロゲスチンであり、官能基は、２１ヒドロキシ基である。
本明細書で記載される化合物は、活性薬剤が赤血球により取り込まれることを可能にするプロドラッグとして働く。赤血球によるこれらの化合物の取り込みは、式−ＳＯ２ＮＲ３ＮＲ４の基により可能となる；式中、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシである。本発明のプロドラッグは、高い「初回通過効果」を有する治療に有用な特性を伴った内因性物質、天然物質、及び合成物質などの活性薬剤が、効果的に経口投与されること、又はそれらの経口活性を著しく改善することを可能にする。
第１の実施形態において、アミノ誘導体は、以下の一般式（Ｉ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−４であり；ｍが、０−４であり；Ｌが、０−１であり；
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり；
ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン；アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキルアリールスルホンアミド、又はアルキルヘテロアリールスルホンアミドであり
Ｒ１及びＲ２が、最大１つのヘテロ原子を伴ったシクロアルキル、又は３−７員環を形成するように結合していることができ；
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ）ｎ−Ｒ１が、Ｒ−、又はＳ−立体配置のどちらかである。
第２の実施形態において、酸素誘導体は、一般式（ＩＩ）を有し
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−４であり；ｍが、０−４であり；Ｌが、０−１であり；
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり；
ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり．
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ）ｎ−Ｒ１が、Ｒ−、又はＳ−立体配置のどちらかである。
別の実施形態において、置換されたアルキル誘導体は、以下の一般式（ＩＩＩ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−１であり；ｍが、１−４であり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ1であり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立してハロゲンである、又はＲ１及びＲ２が、シクロアルキルを形成するように結合している。
別の実施形態において、置換されたヘテロアリール誘導体は、一般式（ＩＶ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−１であり；ｍが、１−４であり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシルであり
ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ1であり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＯＡｃである。
別の実施形態において、置換されたヘテロアリール誘導体は、以下の一般式（Ｖ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−２であり；ｍが、０−１であり；Ｌが、０−４であり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアルコキシであり；
Ｒ１及びＲ２が、シクロアルキルを形成するように結合でき；
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルであり；
ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｑが、Ｏである。
別の実施形態において、置換されたヘテロアリール誘導体は、以下の一般式（ＶＩ）を有し：
Figure 2016525101
 式中：ｎが、０−１であり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、又はアシルであり；
ｈＡｒが、ビニル、アセチレン、アリール、ヘテロアリールであり
ｈＡｒ’が、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアシルである。
別の態様において、本開示の実施形態は、式Ｉ−ＶＩの化合物を薬剤的に許容し得る担体に含む医薬組成物を与える。
本開示の特定の実施形態は、以下に記載の式Ｉ及びＩＩの化合物を含む、避妊用製品、及びホルモン置換療法用製品を与える。
Figure 2016525101
Figure 2016525101
上記の化合物は、式（Ｉ）−（ＶＩ）の任意の１つ、及び薬剤的に許容し得る担体を有する化合物を含む医薬組成物へと製剤化される場合がある。付加的な賦形剤は、投与経路次第で加えられる場合がある。
任意の適当な投与経路が、本明細書に記載される化合物の有効投薬量を患者に与えるために採用されてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などが、採用されてもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。特定の実施形態において、本明細書で記載される組成物は、経口投与されることが有益である場合がある。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術が、本発明の実施においてよく機能することが発明者によって発見された技術を意味し、従って、実施のための好ましい形式を構成すると見なされ得ることが、当業者に認められるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、多くの変更が、開示されている特定の実施形態においてなされ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、同様の、又は類似の結果をさらに得ることができることを認めるべきである。
実験的なプロドラッグの特許：
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル３−スルファモイルベンゾエート １Ａが、文献（米国特許第７，５０７．７２５号、及び欧州特許第１ ２９４ ４０２号）に従って、合成された。
（１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルファメート Ｊ９９５が、文献（米国特許第５，７０５，４９５号、欧州特許第１２７ ３５ ９０号、及び欧州特許第１２８ ４２ ７３号）に従って、合成された。
Figure 2016525101
２Ａは、スキーム１で表されるように合成される場合がある。エストラジオール３−ＴＢＳエーテル ７を、ベンジルオキシ酢酸クロリドを用いて、ピリジン存在下で処理し、エステル２を生成し、エステル２を、脱ベンジル化して、化合物３を生成した。ピリジン存在下における３と３−クロロスルホニルベンゾイルクロリドのエステル化によって、３−ＴＢＳで保護されたＥ２を生成し、これをテトラブチルアンモニウムフルオリドで脱シリル化し、２Ａを生成した。
３Ａは、以下のスキーム２で示されるように合成される場合がある。
Figure 2016525101
３までの中間体を、スキーム１に示されているように調製した。化合物３を、ＤＣＣ及びピリジンを用いて、４−スルファモイル安息香酸と結合して、３Ａの３−ＴＢＳ誘導体を生成し、これを、テトラブチルアンモニウムフルオリドで脱シリル化して、３Ａを生成した。
Figure 2016525101
 （１３Ｓ，１７Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（ベンジルオキシ）アセテート （２）：
ベンジルオキシ酢酸クロリド（０．３１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水のジクロロメタン（１０ｍＬ）中に、ステロイド７（０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．１３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。この溶液を４５分間攪拌後、水を加えた。反応混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を、ブラインである、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−エチル酢酸）により精製して、２（６４０ｍｇ，９３％）を生成した。1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 7.27-7.38 (m, 5H, ArH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.62 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H, -CH), 4.65 (s, 2H, -OCH2), 4.11 (s, 2H, -OCH2), 2.81 (m, 2H, -CH2), 0.97 (s, 9H, Si-CH3), 0.82 (s, 3H, -CH3), 0.18 (s, 6H, Si-CH3).
Figure 2016525101
 （１３Ｓ，１７Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−ヒドロキシアセテート （３）：
酢酸エチル中に化合物２（０．６４ｇ，１．１９）を含む溶液を、炭素（０．０６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）上の５％パラジウムと混合し、２０ｐｓｉの圧力で１時間、水素付加した。溶液をろ過して触媒を除去し、乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、３（０．４７ｇ，８９％）を生成した。1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.60 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H, -CH), 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H, -OCH2), 2.80 (m, 2H, -CH2), 0.97 (s, 9H, Si-CH3), 0.82 (s, 3H, -CH3), 0.18 (s, 6H, Si-CH3).
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル３−スルファモイルベンゾエート：
−２０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に、３（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ジクロロメタン中に３−スルファモイルベンゾイルクロリド（０．１４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴下した。３０分間、−２０℃で攪拌後、反応物を８℃まで温め、ＮＨ４ＯＨ溶液（３ｍＬ）でクエンチして、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ＴＢＳで保護された２Ａ（０．２４ｇ，８５％）を生成した。1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 8.64-8.66 (m, 1H, ArH), 8.28-8.31 (m, 1H, ArH), 8.12-8.16 (m, 1h, ArH), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.60 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.89 (s, 2H, -OCH2), 4.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H, -CH), 2.80 (m, 2H, -CH2), 0.97 (s, 9H, Si-CH3), 0.79 (s, 3H, -CH3), 0.18 (s, 6H, Si-CH3).
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル３−スルファモイルベンゾエート （２Ａ）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に２Ａの３−ＴＢＳエーテル（０．２４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１３ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間、室温で攪拌後、水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、２Ａ（０．１６ｇ，８２％）を生成した。IR (cm-1): 3352, 3257, 2926, 2858, 1727, 1499, 1221, 1159, 1127, 1039, 750. 1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 8.65-8.66 (m, 1H, ArH), 8.28-8.31 (m, 1H, ArH), 8.12-8.16 (m, 1h, ArH), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.61 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, -NH2), 4.95 (s, 1H, -OH), 4.83 (s, 2H, -OCH2), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H, -CH), 2.79 (m, 2H, -CH2), 0.73 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (δ, CDCl3, 75 MHz): 167.64, 164.50, 153.38, 138.09, 133.79, 132.33, 130.90, 130.44, 129.52, 127.93, 126.48, 115.23, 112.70, 84.23, 61.64, 49.61, 43.66, 43.13, 38.47, 36.81, 29.49, 27.40, 27.09, 26.12, 23.20, 12.03.
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル４−スルファモイルベンゾエート：
ピリジン（１０ｍＬ）中に３（０．２２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４−スルファモイル安息香酸（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．０８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その後ジクロロメタン中にＤＣＣ（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を含む１Ｍ溶液を加えた。室温で７２時間攪拌後、水を加え、反応物のｐＨを、４Ｎ塩酸を加えて７にした。反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、まとめた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、３Ａの３−ＴＢＳエーテル（０．２７ｇ，８６％）を生成した。1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.61 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.89 (s, 2H, -OCH2), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H, -CH), 2.80 (m, 2H, -CH2), 0.97 (s, 9H, Si-CH3), 0.78 (s, 3H, -CH3), 0.18 (s, 6H, Si-CH3), 0.18 (s, 6H, Si-CH3).
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル４−スルファモイルベンゾエート （２Ａ）：
２Ａに関して記載したように、ＴＢＳ基を、３Ａの３−ＴＢＳエーテル（０．２６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（０．３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理することによって除去し、３Ａ（０．２ｇ，９５％）を生成した。IR (cm-1): 3386, 3265, 2930, 2853, 1731, 1549, 1225, 1167, 1122, 1039, 765. 1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.55 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.91 (s, 2H, -OCH2), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H, -CH), 2.80 (m, 2H, -CH2), 0.73 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (δ, CDCl3, 75 MHz): 167.59, 164.68, 154.146.91, 137.91, 133.79, 132.40, 131.30, 130.36, 126.23, 115.09, 112.61, 84.17, 61.54, 49.48, 49.38, 49.10, 48.81, 48.68, 43.55, 42.99, 38.42, 36.68, 33.57, 29.39, 27.26, 27.03, 25.99, 25.42, 24.73, 23.06, 11.86 .
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル３−スルファモイルベンゾエート
−２０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に２５（０．７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．１９ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ジクロロメタン中に３−スルファモイルベンゾイルクロリド（０．５８ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴下した。３０分間、−２０℃で攪拌後、反応物を８℃まで温め、ＮＨ４ＯＨ溶液（３ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、３及び１６−ＴＢＳで保護された２４Ａ（０．７８ｇ，８４％）を生成した。この化合物（０．２８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（０．１２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、２４Ａ（０．２ｇ，８４％）の１６−ＴＢＳエーテルを生成した。1H NMR (CDCl3-DMSO, 300 MHz): 8.66-8.67 (m, 1H, ArH), 8.30-8.33 (m, 1H, ArH), 8.13-8.15 (m, 1h, ArH), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.59 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 4.96 (s, 2H, -OCH2), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H, -CH), 4.06 (m, 1H, -CH), 2.73 (m, 2H, -CH2), 0.89 (s, 9H, Si-CH3) 0.74 (s, 3H, -CH3), 0.05 (s, 6H, Si-CH3).
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル３−スルファモイルベンゾエート：
１６−ＴＢＳで保護された２４Ａ（０．２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ（０．０２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理し、２４Ａ（０．１６ｇ，９７％）を生成した。IR (cm-1): 3346, 2933, 2856, 1737, 1728, 1342, 1225, 1168, 1132, 913, 731. 1H NMR (CDCl3-DMSO, 300 MHz): 8.54-8.56 (m, 1H, ArH), 8.19-8.22 (m, 1H, ArH), 8.07-8.10 (m, 1h, ArH), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.56 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 4.90 (s, 2H, -OCH2), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H, -CH), 4.06 (m, 1H, -CH), 2.73 (m, 2H, -CH2), 0.74 (s, 3H, -CH3).
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル４−スルファモイルベンゾエート：
ピリジン（１０ｍＬ）中に２５（１．１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び４−スルファモイル安息香酸（０．９５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジクロロメタン中にＤＣＣ（４．４ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を含む１Ｍ溶液を加えた。室温で７２時間攪拌後、水を加え、反応のｐＨを、４Ｎ塩酸を加えて７にした。反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、まとめた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、２５Ａの３及び１６−ＴＢＳエーテル（０．７１ｇ，５１％）を生成した。この化合物（０．５１ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、２５Ａの１６−ＴＢＳエーテル（０．４ｇ，９３％）を生成した。1H NMR (CDCl3-DMSO, 300 MHz): 8.23-8.26 (m, 2H, ArH), 8.01-8.04 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.63 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H, ArH), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.91-4.93 (m, 5H, -OCH2, -OH, -NH2), 4.68 (s 1H, -CH), 4.29-.32 (m, 1H, -CH), 2.81 (m, 2H, -CH2), 0.89 (s, 9H, Si-CH3) 0.77 (s, 3H, -CH3), 0.05 (s, 6H, Si-CH3).
Figure 2016525101
 ２−（（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオキシ）−２−オキソエチル４−スルファモイルベンゾエート：
２４Ａに関して記載したように、２５Ａの１６−ＴＢＳエーテル（０．４５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ（０．０７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、２５Ａ（０．３２ｇ，８７％）を生成した。IR (cm-1): 3485, 3409, 2929, 2859, 1740, 1720, 1424, 1345, 1221, 1178, 1117, 913, 608. 1H NMR (CDCl3-DMSO, 300 MHz): 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.61 (bs, 1H, OH), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.51 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H, ArH), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 5.02 (s, 3H, -OCH2, -OH), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H, -CH), 4.11 (m, 1H, -CH), 2.68 (m, 2H, -CH2), 0.69 (s, 3H, -CH3).
Figure 2016525101
Ｂｏｃ−グリシン−ＯＨ（２．０ｇ，２ｅｑ．）を、１時間室温で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ，２．２ｇ，２ｅｑ．）で処理した。エストラジオール７（２．１ｇ，１ｅｑ．）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．７ｇ，１ｅｑ）を次に加え、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の６０−１００％のＤＣＭを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の８（２．１ｇ，６８％の収率）としてエステル生成物を生成した。
エステル８（２．０ｇ）を、室温で２４時間、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，６ｍＬ）で処理した。反応の完了後、反応物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸を、無水条件下で除去し、アミノ化合物９（ＴＦＡ塩として２．１ｇ）を生成した。
化合物９（１．０ｇ，１ｅｑ．）を、次に、室温で７２時間、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＩＣ（０．４２ｍＬ，１．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（０．４１ｇ，１．５ｅｑ．）、及びＨｕｎｉｇの塩基（ＤＩＥＡ，１．３ｍＬ，４ｅｑ．）の存在下で、ｐ−アミノスルファモイル−安息香酸 １０（０．５４ｇ，１．５ｅｑ．）で処理した。反応物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の１５％アセトンを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（０．４ｇ，３６％の収率）として所望の生成物１１を生成した。
化合物１１（０．４ｇ，１ｅｑ．）を、室温で６０分間、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ，０．２ｇ，１ｅｑ．）と反応させた。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、まとめた有機物を、硫酸ナトリウム下で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチル中の５％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（４−スルファモイルベンズアミド）アセテート（０．１５ｇ，４６％の収率）を、白色固体６Ａとして生成した：1H NMR (δ, DMSO-d6 300 MHz): 9.15 (t, 1H, -NH, J= 5.82 Hz), 8.01 (d, 2H, ArH, J= 8.56 Hz), 7.91 (d, 2H, ArH, J= 8.54 Hz), 7.50 (bs, 1H, ArOH), 7.02 (d, 1H, ArH, J= 8.46 Hz), 6.49 (dd, 1H, ArH, J= 2.46, 58.37 Hz), 6.42 (d, 1H, ArH, J= 2.42 Hz), 4.67 (t, 1H, 17-CH, J=7.08 Hz), 4.02 (d, 2H, J= 5.75 Hz), 0.73 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3369, 3278, 2933, 1736, 1656, 1529. [α]D 23 = +18o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル） ２−（４−スルファモイルベンズアミド）プロパノエート（１２Ａ）を、グリシンの代わりに類似のアラニンを使用する、スキーム５における方法に従って、白色固体１２Ａ（７５ｍｇ）として合成した：1H NMR (δ, 5:1 CDCl3:DMSO_d6 300 MHz): 8.54 (s, 1H, ArOH), 8.18 (d, 1H, NH, J= 7.03 Hz), 7.99 (dd, 4H, ArH, J= 2.4, 8.88 Hz), 7.07 (d, 1H, ArH, J= 8.35 Hz), 6.97 (s, 2H, NH2), 6.62 (dd, 1H, ArH, J= 2.60, 8.39 Hz), 6.54 (d, 1H, ArH, J= 2.46 Hz), 4.77 (t, 1H, 17-CH, J=7.99 Hz), 4.71 (t, 1H, 17-CH, J=7.30 Hz), 1.54 (d, 3H, CH3, J= 7.29 Hz), 0.75 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3496, 3381, 2930, 22911, 1743, 1706, 1650. [α]D 23 = +34o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステロイド９（０．７ｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，１ｍＬ）を、−５０℃に冷却し、その後、ｍ−クロロスルフォニル−ベンゾイルクロリド１２（０．９ｍＬ）を加えた。得られた黄色の混合物を、４０分かけてゆっくりと０℃に温め、２８％水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を、次に加えた。次に、得られた混合物を、３０分かけて室温に温め、反応物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、まとめた有機物を、硫酸ナトリウム下で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、ジクロロメタン中の１５％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体１３（０．５３ｇ，６７％の収率）を生成した。
化合物１３（０．５２ｇ，１ｅｑ．）を、室温で６０分間、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ，０．３２ｇ，１．２ｅｑ．）で処理した。反応物を、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、まとめた有機物を、硫酸ナトリウム下で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチル中の５％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（３−スルファモイルベンズアミド）−アセテート（０．３１ｇ，７３％の収率）を白色固体５Ａとして生成した：1H NMR (δ, 5:1CDCl3:D3COD 300 MHz): 8.25 (s, 1H, ArH), 7.96 (d, 2H, ArH, J= 7.62 Hz), 7.51 (t, 1H, ArH, J= 7.83 Hz), 7.01 (d, 1H, ArH, J= 8.43 Hz), 6.52 (d, 1H, ArH, J= 8.22 Hz), 6.46 (s, 1H, ArH), 4.68 (t, 1H, 17-CH, J= 7.74 Hz), 4.11 (s, 2H, CH2), 0.75 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3416, 3341, 3064, 2934, 2853, 1748, 1642. : [α]D 23 = +14o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル）２−（３−スルファモイルベンズアミド）プロパノエートを、スキーム６における方法に従って合成し、白色固体１１Ａ（０．４１ｇ）を生成した：1H NMR (δ, CDCl3 300 MHz): 8.33 (s, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, ArH, J= 7.89 Hz), 7.87 (d, 1H, ArH, J= 7.89 Hz), 7.64 (d, 1H, ArH, J= 7.14 Hz), 7.49 (t, 1H, ArH, J= 7.8 Hz), 7.13 (d, 1H, ArH, J= 8.16 Hz), 6.63 (m, 1H, ArH), 6.56 (d, 1H, ArH, J= 2.49 Hz), 5.23 (bs, 2H, NH2), 4.91 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.58 (d, 3H, CH3, J= 7.14 Hz), 0.87 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3341, 3252, 2923, 2862, 1718, 1646, 1535, 1499. [α]D 23 = +26o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル）１−（３−スルファモイルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを、スキーム６における方法に従って合成し、白色固体７Ａ（０．９１ｇ）を生成した：1H NMR (δ, CDCl3 300 MHz): 8.12 (s, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, ArH, J= 7.71 Hz), 7.76 (d, 1H, ArH, J= 7.62 Hz), 7.57 (t, 1H, ArH, J= 7.7 Hz), 7.37 (s, 1H, ArOH), 7.11 (d, 1H, ArH, J= 8.64 Hz), 6.65 (d, 1H, ArH, J= 5.76 Hz), 6.58 (s, 1H, ArH), 5.85 (bs, 2H, NH2), 4.80 (t, 1H, 17-CH, J=8.29 Hz), 4.66 (m, 1H), 0.84 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3341, 3249, 2924, 2866, 1727, 1612, 1499. [α]D 23 = -16o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
Ｎ−Ｃｂｚ−メチルアラニン（２．４５ｇ，２ｅｑ．）を、３０分間窒素下で、室温で、ＤＣＭ（３３ｍＬ）中のＤＩＣ（１．６ｍＬ，２ｅｑ．）で処理した。ＴＢＳ−エストラジオール ７（２．０ｇ，１ｅｑ．）及びＤＭＡＰ（０．０６３ｇ，０．１ｅｑ．）を、次に加え、得られた白色混合物を、１６時間室温で攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をヘキサン中の５−４０酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物１４（２．８５ｇ，９１％の収率）を生成した。
次に、エステル１４（２．８５ｇ）のＣｂｚ基を、１６時間、Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ上で酢酸エチル（３５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，０．５１ｇ）及び水素（３０ｐｓｉ）を溶媒として使用して、除去した。セライトを通したろ過、及び溶媒の濃縮後、白色固体の生成物１５（量で表すと、２．２ｇ）を得た。
アミン１５のアミド生成を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のｐ−スルファモイル安息香酸（２．２２ｇ，２．４ｅｑ．）及びＤＩＣ（１．７ｍＬ，２．４ｅｑ．）を使用して実施し、その後、アミン１５（２．２ｇ，１ｅｑ．）及びＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．１ｅｑ．）を加えた。反応物は、初めは溶解しなかったので、酢酸エチル（３５ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で３日間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物１６（１．９０ｇ，６３％の収率）を生成した。
次に、シリルエーテル１６（１．９０ｇ）を、室温で１６時間、ＤＣＭ（１４ｍＬ）、アセトン（１４ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１．１６ｇ，２ｅｑ．）を使用して除去した。反応物を、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０−３０％アセトンを溶出剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］（２Ｓ）−２−［メチル−（４スルファモイルベンゾイル）アミノ］プロパノエートを白色固体１８Ａ（１．４７ｇ，９４％の収率）として生成した：1H NMR (δ, CDCl3 300 MHz): 7.96 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.99 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H, ArH, J= 8.1 Hz), 6.62 (dd, 1H, ArH, J= 2.7, 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, ArH, J= 2.7 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.95 (s, 2H, NH2), 4.80 (m, 1H), 3.00 (s, 1H, CH3, 回転異性体), 2.90 (s, 2H, CH3, 回転異性体), 0.85 (s, 2H, CH3, 回転異性体), 0.83 (s, 1H, CH3, 回転異性体). IR (cm-1): 3353, 3257, 2924, 2862, 1731, 1617. [α]D 24 = -10o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル）１−（４−スルファモイルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを、スキーム７における方法に従って合成し、白色固体８Ａ（０．５１ｇ）を生成した：1H NMR (δ, CDCl3 300 MHz): 7.96 (d, 2H, ArH, J= 7.25 Hz), 7.66 (d, 1.6H 回転異性体, ArH, J= 7.28 Hz), 7.47 (d, 0.4H 回転異性体, ArH, J= 7.28 Hz), 7.40 (s, 1H, ArOH), 7.10 (d, 1H, ArH, J= 8.43 Hz), 6.64 (d, 1H, ArH, J= 8.31 Hz), 6.58 (s, 1H, ArH), 6.04 (bs, 2H, NH2), 4.81 (t, 1H, 17-CH), 4.67 (m, 1H, CH), 0.84 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3378, 3218, 2925, 1738, 1615, 1498. [α]D 23 = -12o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
［（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］（２Ｓ）−３−メチル−２−［（４−スルファモイルベンゾイル）アミノ］ブタノエートを、スキーム７における方法に従って合成し、白色固体１９Ａ（１．９０ｇ）を生成した：1H NMR (δ, 5 CDCl3 300 MHz): 7.97 (d, 2H, ArH, J= 8.7 Hz), 7.91 (d, 2H, ArH, J= 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, ArH, J= 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.63 (dd, 1H, ArH, J= 2.7, 8.4 Hz), 6.56 (d, 1H, ArH, J= 2.1 Hz), 5.01 (s, 2H, NH2), 4.79 (m, 3H), 1.04 (dd, 6H, J= 2.7, 6.9 Hz), 0.87 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3338, 3252, 2967, 2924, 1722, 1710, 1657. [α]D 24 = +40o (c=0.6, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
［（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］２−メチル−２−［（４−スルファモイルベンゾイル）アミノ］プロパノエートを、スキーム７における方法に従って合成し、白色固体２０Ａ（０．６１ｇ）を生成した：1H NMR (δ, DMSO-d6 300 MHz): 8.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, ArH, J= 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, ArH, J= 8.1 Hz), 7.48 (s, 2H, NH2), 7.02 (d, 1H, ArH, J= 8.7 Hz), 6.48 (dd, 1H, ArH, J= 2.4, 8.1 Hz), 6.41 (d, 1H, ArH, J= 2.1 Hz), 4.55 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 1.47 (s, 6H, di-CH3), 0.66 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3504, 3355, 3168, 3067, 2922, 2867, 1727, 1648. [α]D 24 = +48o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
［（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（４−スルファモイルベンゾイル）アミノ］プロパノエートを、スキーム７における方法に従って、白色固体２１Ａ（０．４４ｇ）として合成した：1H NMR (δ, DMSO-d6 300 MHz): 9.04 (d, 1H, NH, J= 7.5 Hz), 9.00 (s, 1H, OH), 7.94 (d, 2H, ArH, J= 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, ArH, J= 8.1 Hz), 7.49 (s, 2H, NH2), 7.30 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, ArH, J= 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, ArH, J= 1.8, 8.1 Hz), 6.42 (d, 1H, ArH, J= 1.8 Hz), 4.67 (m, 2H), 0.68 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3351, 2924, 2868, 1722, 1650. [α]D 24 = +42o (c=0.5, １，４−ジオキサン).
Figure 2016525101
中間体１７−（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−ブロモアセテートの調製：丸底フラスコを、７（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）で満たし、５ｍＬのＤＣＭ、及び２ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のピリジンに溶解した。混合物を、−７８℃に冷却した。次に、塩化ブロモアセチル（１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、その後、ステロイド溶液に滴下した。添加の最後に、混合物を、槽から取り出し、室温に温めた。氷浴から取り出してから３０分後、ＴＬＣ（１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、出発物質の完全な変換を示した。混合物を、氷冷の２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、次に、層を分離した。有機層を、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）を使用して単離し、１．３２ｇの物質１７（４９％）を生成した。1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz): 7.09 (d, 1H, J= 4.3Hz), 6.50 (d, 1H, J= 3.9Hz ), 6.43 (s, 1H), 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H,), 0.19 (s, 6H).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（４−スルファモイルベンジルアミノ）−アセテート ２６Ａの調製：５００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−ホモスルファニルアミドヒドロクロライドを、５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１当量の炭酸カリウムを加え、続いて、０．５当量のＨｕｎｉｇの塩基を室温で加え、ターブチルアンモニウムヨウ素の結晶を加えた。２０分後、溶液に、直接、１当量のエストラジオール−ブロモ酢酸エステル １７を加え、次に、反応物を、１２時間室温で、攪拌した。次に、粗混合物を、ろ過し、直接、シリカカラムに添加し、ＭＰＬＣを使用して分離し、７５ｍｇの所望の中間体を生成した。次に、中間体を、記載されている脱シリル化条件に付した。1H NMR (δ, CDCl3,300 MHz): 7.77-7.74 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.51-7.48 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04-7.02 (d, 1H), 6.51-6.48 (d, 1H), 6.43-6.42 (s, 1H, J= 2.4Hz), 5.45 (s, 1H,), 4.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 0.73 (s, 3H). IR (cm-1): 3419, 3311, 2920, 2832, 1739, 1499, 1221, 1152, 1127, 1039, 750. 旋光度: [α]D 20= + 42o (C=0.5, MeOH]). MP: 201-205 oC.
ＴＢＳ基を除去する一般的な手順−シリルエーテルを、ＴＨＦ（一般的に、濃度が約０．１Ｍに維持されている）に溶解し、１当量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を加える。完全で、不純物のない脱シリル化が、１時間までに観察される。次に、混合物を、塩化アンモニウム溶液で処理し、抽出する。
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−４−オキソ−４−（４−スルファモイルベンジルアミノ）−ｂｕｔ−２−エノエート ４Ａの調製：丸底フラスコを、モノ−エチルフマレート（２．３４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）で満たし、次に、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢｔ（２．７５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、次に、５分後ＤＣＣ（４．０２ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０分間攪拌し、その後、４−ホモスルファニルアミドＨＣｌ（３．９５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加え、最後に、Ｈｕｎｉｇの塩基を加えた。１２時間後、反応物を、ＴＬＣによって完了を判断し、次に、ＤＣＭ中の１０から３０％のアセトン勾配を使用するＭＰＬＣにより精製し、１．２ｇの所望の中間体を生成した。次に、これを、２０％ＮａＯＨ溶液を使用して、１時間８０℃で、けん化に付し、続いて、５０％ＨＣｌで処置し、遊離酸を白色結晶性粉末として生成した。遊離酸（０．３０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて、３−ＴＢＳ−エストラジオール（０．３０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、０．４ｇのＤＣＣ（１．９４ｍｍｏｌ）、及び２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のｐ−ＴＳＡを加えた。混合物を、室温で７２時間攪拌し、ＴＬＣによって完了時を判断した。混合物を、２ｍＬの水、３ｍＬの１０％ＨＣｌ、及び２５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を、ろ過し、有機層を、分離した。有機溶液を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、最後にＮａＣｌで洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、粗生成物１８を得た。前記粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ中の５−２０％のアセトン勾配を用いて精製し、４５％の収率で所望の中間体を生成した。次に、この物質を、２６Ａで記載されている一般的な脱シリル化条件に付した。1H NMR (δ, CDCl3,300 MHz): 7.81-7.78 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.37-7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04-7.02 (d, 1H), 6.90-6.83(q, 2H), 6.52-6.49 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.81 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.98-1.92 (m 4H), 0.73 (s, 3H). IR (cm-1): 3331, 2920, 2839, 1705, 1658, 1221, 1152, 1127, 1039, 750. 旋光度: [α]D 20= + 66o (C=0.5, MeOH]). MP: 177-180 oC.
Figure 2016525101
２，２−ジフルオロ−２−スルファモイル酢酸 １９を、Boyle, et al, Organic Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 222-224により記載されているように合成した。
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２，２−ジフルオロ−２−スルファモイルアセテート ９Ａ：中間体１９（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れ、３．６５ｍＬのＰＯＣｌ３（４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。オーブンで乾燥させたコンデンサーを、フラスコの頂上に置き、混合物を、５時間還流し、その後、過剰なＰＯＣｌ３を、真空下で除去した（ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）、及び２４時間の高真空の両方が必要）。結晶性固体が、結果として生じた（０．３７６ｇ，９７％の収率）。７（０．３９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ、及び０．４ｍＬのピリジン（５ｍｍｏｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。１９の酸塩化物を、３ｍＬのＤＣＭに溶解し、ステロイド溶液に加えた。混合物を、１０分間攪拌し、その後、槽から取り出し、室温へと徐々に温めた。室温で１時間後、反応物を、完了を判断し、揮発性の全物質を真空下で除去した。粗混合物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３５３ｍｇの所望の中間体（６５％の収率）を生成した。次に、中間体を、通常の方法で脱シリル化し、ＤＣＭ中の１０％アセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、２３６ｍｇの類似体９Ａ（９６％の収率）を生成した： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.94 (bs, 2H), 7.04 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.87 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H); IR (cm-1) 3378, 3358, 2921, 2854, 1767, 1494, 1355, 1154; 旋光度: [α]D 20= +38 (MeOH); MP: 209.5-212.0 oC.
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−スルファモイルアセテート １０Ａ：丸底フラスコを、クロロスルフォニルアセチルクロライド（０．５０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）で満たし、２ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を、０℃に冷却した。次に、３ｍＬのＤＣＭ中に含まれる７（５４６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。１時間後この温度でのＴＬＣは、出発物質の不完全な変換を示したので、次に、混合物を、室温まで温めた。室温での３．５時間の攪拌が、ステロイドの１７−アルコールの完全なアシル化に必要であった。一度これが起きたら、２ｍＬの２８％水酸化アンモニウムを滴下した。１０分後、ＴＬＣプロファイルは、アンモニア添加の前に直ちに除去した混合物のアリコートのプロファイルとは完全に異なっていた。次に、揮発性の全物質を、真空下で除去し、１．１２ｇの粗生成物にし、次に、ＤＣＭ中の５％アセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより、０．１６ｇの所望の中間体（２３％の収率）を生成した。次に、この物質を、通常の方法で脱シリル化し、最終の類似体１０Ａを生成した：1H NMR (δ, DMSO-d6,300 MHz): 9.01 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.04 (d, J= 8.60Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.94Hz, 1H, ), 6.43 (s, 1H), 4.70 (t, J = 8.58 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H ) 0.801 (s, 3H). IR(cm-1): 3429, 3353, 3303, 2925, 2854, 1725, 1607, 1502, 1448, 1347, 1318. 旋光度: [α]D 20= +47 (MeOH); MP: 218-220 oC.
注−ピリジンが、この変換において、プロトンスポンジとして使用される場合（酸塩化物によるアシル化では一般的であるが）、位置選択性が、全く観察されず、酸及び塩化スルフォニルの両方を置換する１７−アルコールが結果的に生じる。このことが、異なる温度、及び溶媒で観察された。
Figure 2016525101
３，３´−アザンジイルビス（メチレン）ジベンゼンスルフォンアミド ２０の合成：３−シアノベンゼンスルフォンアミド（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を、水素付加用の広口ビンに、活性炭上の０．６ｇの１０％ｗ／ｗパラジウムと共に入れた。１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、混合物を、Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒを用いる水素付加条件（２０ｐｓｉ）に付した。混合物を、一晩振とうし、次の日、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の３０％アセトン）は、出発物質の完全な変換を示した。混合物を、セライトを通してろ過し、固形状の物質を、メタノールで洗浄し、物質を白色固体（０．７８ｇ，８７％）として生成した。 1H NMR (300 MHz, δ, DMSO-d6) 7.84 (s, 2H), 7.70 (d, J= 7.43 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.32 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 2.90 (bs, 1H).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（ビス（３−スルファモイルベンジル）アミノ）アセテート １３Ａ：丸底フラスコを、中間体２０（０．２６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）で満たし、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウムを加え（０．１４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、次に、中間体１７（０．１８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、最後に、少しのＴＢＡＩの結晶を加えた。混合物を、一晩攪拌した。翌日、反応物を、ＴＬＣにより完了を判断し、混合物を、直接シリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の５０から７０％の酢酸エチル勾配を用いて単離した。次に、精製された中間体を、前述の脱シリル化のプロトコルに付し、類似体１３Ａを生成した；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.14 (d, J= 4.34 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 7.14 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 4H), 4.78 (t, J= 9.00 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 0.84 (s, 3H); IR (cm-1) 3357, 3257, 2925, 1712, 1326, 1150; ESI-MS 668.1 (M+H)+; 旋光度: [α]D 20= +32 (MeOH).
Figure 2016525101
３−（アミノメチル）ベンゼンスルフォンアミドＨＣｌ ２１の合成：二つ口丸底フラスコを、３−シアノベンゼンスルフォンアミド（１．５ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）及び活性炭（１０％ｗ／ｗ）上の０．８０ｇのパラジウムで満たした。３０ｍＬのＭｅＯＨ、及び５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを加えた。１つの口を、隔膜で詰め、もう一方の口に、ストップコックを伴ったフローアダプターを装着した。フラスコの内容物を、排気し、次に、窒素で再び満たした。このことを２回繰り返し、最後の排気の後、水素で満たされた気球を隔膜を通して導入し、フラスコを、水素で満たした。気球を取り除き、フラスコを排気した。このことを２回繰り返し、最後の排気の後、気球を交換した。ＴＬＣが、出発物質の完全な変換を示すまで（４時間を必要とした）、混合物を攪拌した。次に、混合物を、セライトを通してろ過し、揮発性物質を真空下で除去し、３．２ｇの結晶性半固体が残った。これを、酢酸エチルでトリチウム化し、１．５ｇのオフホワイト固体２１（８３％）が残った；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.07 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.06 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.73 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.09 (s, 2H); LCMS -ESI, 170.0 (遊離塩基,M-NH2+H)+, 187.1 (遊離塩基, M+H)+.
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（３−スルフォモイルベンジルアミノ）アセテート １４Ａの合成：丸底フラスコを、３−ＴＢＳ−エストラジオール（０．６０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、中間体２１（０．４０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（１６．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬのＤＭＦで満たした。反応物を、窒素下で４８時間攪拌し、この時点で、ステロイドの出発物質は、ＴＬＣ（１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって観察すると、完全に消費されていた。混合物を、水で希釈し、沈殿を形成し、次に、この沈殿を減圧ろ過によって収集した。固形状の物質を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、真空下で乾燥した。６６８ｍｇの粗生成物を収集し、次に、これをＤＣＭ中の１０％アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、２１７ｍｇの所望の中間体（３０％の収率）を生成した。次に、中間体を、前述の脱シリル化プロトコルに付し、ＤＣＭ中の１５から５０％のアセトン勾配を使用するクロマトグラフィーの後、１４０ｍｇの生成物１４Ａを収集した（９６％の収率）；1H NMR (δ, DMSO-d6,300 MHz): 9.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 6.502 (d, J = 7.80 Hz 1H), 6.427 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 3.803 (s, 2H), 0.772 (s, 3H, -CH3); IR(cm-1): 3412, 3294, 2917, 1721, 1305, 1234, 1146; 旋光度: [α]D 20= +32 (MeOH); MP: 193.0-195.2 oC
Figure 2016525101
２−（４−スルファモイルフェノキシ）酢酸 ２２を、Biochemistry, 2009, 4488-4496において発表された手順に従って合成した。
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（４−スルファモイルフェノキシ）アセテート １５Ａ：丸底フラスコを、２２（０．５０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）で満たし、５ｍＬのＤＭＦに溶解した。Ｈｕｎｉｇの塩基を、加え（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）、次に、ＤＩＣ（０．７ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、３０分間攪拌し、３−ＴＢＳ−エストラジオール ７（５５８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（８８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４８時間攪拌し、その後、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、次に、ジエチルエーテルで抽出した。次に、まとめた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、所望の中間体を、ＤＣＭ中の２から１０％のアセトン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、１１０ｍｇ（１３％の収率）を得た。次に、それを、通常の方法で脱シリル化に付し、８１ｍｇの類似体１５Ａ（９３％の収率）を生成した： 1H NMR (δ, DMSO-d6,300 MHz): 9.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 0.77 (s, 3H,). IR(cm-1): 3362, 3257, 2917, 2862, 1733, 1595, 1498, 1209, 1154, 831, 671. 旋光度: [α]D 20= +30 (MeOH).
Figure 2016525101
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）シクロプロパンカルボン酸 ２３の合成：Ｎ−ｔ−ブチル−１−シクロプロピルスルフォンアミドを、Synlett, 2006, 725-728に記載されているように生成した。この出発物質（０．７８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（３．７ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、２時間攪拌しながら、室温まで温めた。ろ過フラスコを、ドライアイスで満たした。フラスコを、ストッパーで塞ぎ、ホースを入口へ取り付け、ホースを、硫酸カルシウムで満たされた乾燥管へと接続し、ドライアイス−アセトンに浸した冷却トラップに沿わせ、最後に、大口径の針に接続した。水をろ過フラスコに加え、ストッパーを交換し、混合物を、２時間、二酸化炭素で飽和した（ｖｅｎｔ ｎｅｅｄｌｅを、隔膜を通して反応ポットへと導入した）。次に、１０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを、加え、水溶性物質を、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、真空中で除去し、０．８１ｇ（８３％の収率）の所望の中間体２３を淡黄色の固体として生成した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.05 (bs, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). IR (cm-1): 3320, 2984, 1691, 1322, 1301, 1131, 1003.
Figure 2016525101
１−スルファモイルシクロプロパンカルボニルクロライド ２４の合成：丸底フラスコを、酸２３（０．５０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）で満たし、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）中で懸濁した。混合物を、窒素下で、一晩攪拌した。翌日、沈殿が形成しており、減圧ろ過により収集し、氷冷された１：１のＤＣＭ：ヘキサンで洗浄し、１８５ｍｇの純粋な、脱保護されたスルフォンアミド（４９％の収率）を生成した。母液からの揮発性物質を除去し、脱保護されたスルフォンアミドとして同定される固体を、およそ６５％の純度で生成した（もう一方の不純物は、前段階からのＮ−ｔ−ブチル−１−シクロプロピルスルフォンアミドと未反応であった）。次に、純物質を、攪拌子を備えた丸底フラスコに入れた。塩化チオニルを、加え（２ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）、コンデンサーを頂上に置き、次に、フラスコを予熱した油浴に入れた。混合物を、還流し、完全に溶けるまで約２０分間が必要であった。アリコートを、混合物から除去し、全ての揮発性物質を、真空下で除去した。ＩＲ分析によって、酸に対するカルボニルのシフトが、完全に消失し、新しいカルボニルのシフトが存在したことが観察された。その次の試みにおいて、全物質が、還流している塩化チオニルに溶解したとき、反応を完了することに決めた。しかしながら、出発物質のいくつかのバッチでは、完了した溶液が、３０分までに得られなかった場合、約５−１０ＬのＤＭＦが、数分以内に変換を完了するのに十分であった。ここで記載した試みにおいて、真空中で塩化チオニルを除去したときに、２０１ｍｇの黄色の結晶性固体２４が、得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.05 (bs, 2H), 2.06 (bs, 4H). IR (cm-1) 3387, 3265, 1771, 1532, 1330.
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル１−スルファモイルシクロプロパンカルボキシレート １６Ａ：隔膜でふたをした小ビンを、３−ＴＢＳ−エストラジオール７（２２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）で満たし、２ｍＬのＤＣＭ、及び０．２３ｍＬのピリジン（２．８５ｍｍｏｌ）に溶解した。中間体２４（３１５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＣＭで懸濁し、スラリーとしてのステロイド溶液に加えた。キャップを交換し、窒素ラインを導入し、混合物を一晩攪拌した。翌日、ＨＰＬＣ分析は、出発物質の約７０％の変換を示した。混合物を、シリカゲル上で、ロータリーエバポレーターにより蒸発（rotovaped）させて、ヘキサン中の２０から５０％の酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、１３６ｍｇの所望の中間体（４５％の収率）を生成した。物質を、通常の方法で脱シリル化し、１６Ａを生成した： 1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 9.00 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.50 (dd, J= 8.24 Hz, 2.12 Hz, 1H ), 6.43 (d, J= 2.42 Hz, 1H) 4.67 (t, J = 8.73 Hz, 1H), 0.789 (s, 3H). IR (cm-1): 3408, 3353, 3273, 2934, 1715, 1611, 1498, 1326, 1138. ESI-MS - 437.1 (M + H2O)+, 861.3 (2M + Na)+; 418.1 (M - 1)-. 旋光度: [α]D 20= +42 (MeOH); MP: 225-227 oC.
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−ｏｌ ２５の合成：２リットルの三つ口の丸底フラスコを、エストリオール（２０．ｇ，７０ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２０ｇ，０．２９ｍｏｌ）で満たした。０．５Ｌの無水ＤＭＦを加え、フラスコに、オーバーヘッドスターラーを装着した。次に、混合物を、攪拌し、ＴＢＳＣｌ（４０ｇ，０．２６５ｍｏｌ）を、１０分間一部ずつ付加した。フラスコを、窒素ラインで塞いだ。混合物は、塩化シリルを添加後０．５時間まで均質であり、その後、厚い白色の混合物が観察された。１：３の酢酸エチル：ヘキサン中の混合物のＴＬＣは、出発物質の完全で不純物のない変換を示した。混合物を、０．８Ｌの水で希釈し、得られた沈殿を、減圧ろ過により収集し、２Ｌの水で洗浄した。粗生成物を、１ｋｇのシリカゲル、及びヘキサン中の２から２０％の酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。１７．１ｇ（４９％の収率）の所望の中間体が得られ、２２．５ｇのトリス−シリル−エストリオール−エーテル（４９％の収率）が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.25, 2.70 Hz), 6.55 (d, J= 2.40 Hz), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.7 Hz), 0.98 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.79 (s, 3H), 0.19 (s, 6H), 0.107-0.094 (m, 6H).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１７−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−オール ２６の合成：丸底を、前段階で得られたトリス−シリル−エストリオールエーテル（３１．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）で満たし、２５０ｍＬのＤＣＭ、及び２５０ｍＬのアセトンに溶解した。ｐ−ＴＳＡ（９．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌した。２時間後、反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし（より長い反応時間が、より複雑な生成物の混合物をもたらすことが、以前に小さな規模で確認されていた）、揮発性物質を、真空下で除去した。濃縮された水溶性物質を、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の５−１０％の酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、１６．６ｇの所望の中間体２６（６４％の収率）を生成した。未反応の出発物質を、更なる使用のために容易に回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.4 Hz, 2.40 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.77 (s, 3H), 0.19 (s, 6H), 0.12-0.098 (m, 6H).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−ブロモアセテート ２７の合成：従った手順は、以下の点を除いて、中間体１７に関して記載したような手順である−酸塩化物を、使用前に、蒸留し、２当量のこの物質を、試みに使用した。物質を、ヘキサン中の２％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して単離した。収率は、８８％であった： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.87 (d, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.83 (s, 3H), 0.18 (s, 6H), 0.036 (d, 6H).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１７−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−イル２−ブロモアセテート ２８の合成：従った手順は、中間体２７に関して記載したような手順である：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (d, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.18 (s, 6H), 0.045 (d, J= 7.18 Hz, 6H).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（４−スルファモイルベンジルアミノ）アセテート ２７Ａの合成：丸底フラスコを、ステロイド中間体２７（０．９６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−ホモスルファニルアミドＨＣｌ（０．６７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、４ｏＡモレキュラーシーブ（１２８ｍｇ）で、最後に７ｍＬの無水ＤＭＦで満たした。混合物を、窒素下で攪拌し、ＴＬＣ（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）を使用して、反応の進行を定期的に確認した。ステロイド中間体の完全な変換には、４８時間が必要であった。混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で除去し、０．９８ｇの粗生成物が残った。所望の中間体を、ＤＣＭ中の１０％アセトンを利用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して単離し、０．４８ｇ（４３％の収率）を生成した。次に、物質を、記載したようなＴＢＡＦでの処理に付し、これによって、５０％の収率で３−ＴＢＳ基を除去し、別の１３３ｍｇのより極性のある生成物が得られ、これは、非ブロック化された、３、及び１６ヒドロキシル基を有する所望の類似体（４０％の収率）であることが明らかとなった。残った１６−ＴＢＳエーテルを有する中間体を、１０ｍＬのジオキサン中の２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌで処理した；ＴＬＣにより明らかとなるような、この保護基の完全で不純物のない除去には、１時間が必要であった。混合物を、重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水溶性物質を、酢酸エチルで抽出した。まとめた抽出物を、水（３ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を、１：１のＤＣＭ中のアセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、１０８ｍｇの所望の類似体２７Ａ（７２％）を生成した：1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 8.99 (s, 1H), 7.77 (d, ArH J= 8.34 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.02 (d, J= 11.22 Hz, 1H) 6.50 (dd, J= 8.24 Hz, 2.12 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.46 Hz, 1H) 4.92 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 5.58 Hz, 1H), 4.112- 4.089 (m, 1H), 3.809 (s, 2H), 3.413 (s, 2H) 0.714 (s, 3H). IR (cm-1): 3299, 2921, 2858, 1725, 1498, 1448, 1320, 1221, 1158, 818, 676, 587. 旋光度: [α]D 20= +10 (MeOH).
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（３−スルファモイルベンジルアミノ）アセテート ２８Ａの合成：類似体１４Ａに関して記載されている手順に、ここでは従った（本件では、３−スルファモイルベンジルアミンＨＣｌを使用した）。ＴＢＳ基の除去を、次のように実施した：３８６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３，１６−ビス−シリルエーテルを、１０ｍＬの１，４−ジオキサン、及び５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌに溶解した。保護基の不純物のない除去を、１時間、ＴＬＣにより観察した。反応物を、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、３回水で洗浄し、真空下で溶媒を除去した。所望の類似体２８Ａを、１：１のアセトン：ＤＣＭを利用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、１５０ｍｇ（５８％の収率）を生成した： 1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 8.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.04 (d, J= 11.22 Hz, 1H) 6.50 (dd, J= 8.24 Hz, 2.12 Hz, 1H ), 6.43 (d, J= 2.46 Hz, 1H) 4.92 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 4.80 Hz, 1H), 4.117- 4.074 (m, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.41 (s, 2H) 0.72 (s, 3H). IR (cm-1): 3311, 2917, 2854, 1729, 1498, 1330, 1196, 1146. ESI-MS- 513.2 (M - 1)-, 515.2 (M + 1)+. 旋光度: [α]D 20= +3 (MeOH); MP: 90-92.5 oC.
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１７−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−イル２−（４−スルファモイルベンジルアミノ）アセテート ２９Ａの合成：類似体１４Ａの手順に、ここでは従った： 1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 9.00 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.02 (d, J= 11.22 Hz, 1H,) 6.50 (dd, J= 8.24 Hz, 2.12 Hz, 1H ), 6.43 (d, J= 4.92 Hz, 1H) 5.04 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 4.879-4.741 (m, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.580 (t, J= 5.44 Hz, 1H), 0.719 (s, 3H). IR(cm-1): 3282, 2921, 2858, 1721, 1330, 1217, 1154. ESI-MS- 514.2 (M - 1)-. 旋光度: [α]D 20= +17 (MeOH).
Figure 2016525101
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゼンスルフォンアミド ２９の合成：４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−スルフォンアミド（５．５ｇ，３０ｍｍｏｌ−ＪＭＣ，４５２２，２０１０に記載されているような、４−スルファモイル安息香酸のボラン還元から）を、丸底フラスコに、ＴＢＳＣｌ（４．９ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（４．１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）と共に入れ、生成物を、２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。混合物を、窒素下で攪拌し、ＴＬＣは、２時間以内に、出発物質の完全な変換を示した。次に、混合物を、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（５ｘ１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、１０ｇの粗生成物を、白色半固体として得た。これを、ヘキサン中の２０から３０％の酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物２９を白色結晶性固体（７．５６ｇ，８４％）として生成した：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.65 Hz, 2H), 4.89-4.73 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Figure 2016525101
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）フェニルスルフォニルカルバメート ３０の合成：丸底フラスコを、中間体２９（７．５５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．３１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）で満たし、７５ｍＬのＤＣＭ、及び４．２ｍＬのＴＥＡ（３０ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。７５ｍＬのＤＣＭに含まれるＢｏｃ−無水物（６．５６ｇ，３０ｍｍｏｌ）の別の溶液を、付加ロートを通して、窒素下で加え、混合物を攪拌し、一晩で室温まで徐々に温めた。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示し、混合物を、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムで希釈した。次に、水溶性物質を、ＤＣＭで抽出し、まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、粗生成物を、ヘキサン中の１５％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の物質（８．１ｇ，８０％の収率）を生成した。次に、ＴＢＳ基を、一般的な手順に記載されているように除去し、アルコール３０を生成した: 1H NMR: (DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J= 8.35 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.31 Hz, 2H), 5.42 (bs, 1H), 4.59 (s, 1H), 1.29 (s, 9H).
Figure 2016525101
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）ベンジルオキシ）アセテート ３１の合成：ゴム製の隔膜付きスクリューキャップを備えたシンチレーション用小ビンを、水素化ナトリウム（５０ｍｇ，６０％ｗ／ｗ鉱油，１．２４ｍｍｏｌ）で満たし、窒素下で１ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁した。小ビンを０℃に冷却し、１ｍＬのＤＭＦ中の中間体３０（１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を小ビンに滴下した。混合物を、低温で３０分間攪拌し、ｔ−ブチル−ブロモアセテート（０．１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を手際よく加えた。２時間までに、ＨＰＬＣ分析は、中間体３０の完全な消費を示した。混合物を、１ｍＬの０．２Ｍ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％アセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、１１０ｍｇの所望の中間体３１（４６％）を生成した： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
Figure 2016525101
２−（４−スルファモイルベンジルオキシ）酢酸 ３２の合成：シンチレーション用小ビンを、中間体３１（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）で満たし、２ｍＬのＤＣＭに溶解した。次に、ＴＦＡ（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５時間攪拌し、全ての揮発性物質を真空下で除去した。（茶色の油としての）粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ジエチルエーテル：ヘキサン（１：０．２：５：１０）から結晶化し、白色結晶性固体３２（６５ｍｇ，７１％の収率）として生成物を生成し、母液から得た未だ完全なままのＢｏｃ基を有する２５ｍｇの所望の生成物が、唯一不純物であった：生成物 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) β ppm, 7.80 (d, 8.35 Hz, 2H), 7.52 (d, 8.41 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.11 (s, 2H). IR (cm-1) 3395, 3265, 1750, 1318, 1146, 1091, 819, 697, 596.
Figure 2016525101
（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−（４−スルファモイルベンジルオキシ）アセテート １７Ａ：中間体３２（２４０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に含まれる１Ｍ ＤＣＣ溶液１．５６ｍＬ、及び１０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、３０分間攪拌し、ステロイド７（０．２４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．０６２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩攪拌し、次に、ＤＣＭで希釈し、ろ過した。揮発性物質を真空中で除去し、所望の中間体を、ＤＣＭ中の０から１０％のアセトン勾配を使用するＭＰＬＣによって得て、６５ｍｇの所望の中間体を生成した。３−ＴＢＳ基を、４ｍＬの１，４−ジオキサン中の２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理することによって除去し、ＴＬＣによる反応のモニタリングは、６時間の攪拌によって、ＴＢＳ基が完全に除去されることを示した。最終的な類似体１７Ａを、ＤＣＭ中の０から２０％のアセトン勾配でＭＰＬＣを使用して精製した： 1H NMR (δ, DMSO-d6,300 MHz): 9.002 (s, 1H, ArOH), 7.809 (d, 2H, ArH, J= 4.20 Hz), 7.532 (d, 2H, ArH, J= 4.35 Hz), 7.352 (s, 2H, -SO2NH2), 7.028 (d, 1H, ArH, J= 4.16 Hz), 6.497 (dd, 1H, ArH, J= 4.12 Hz, 1.06 Hz ), 6.454 (d, 1H, ArH, J= 0.05 Hz), , 4.712 (t, J = 5.10 Hz, 1H, -CH), 4.640 (s, 2H, -CH2), 4.233 (s, 2H, -CH2), 0.773 (s, 3H, -CH3). IR (cm-1): 3362, 3257, 2917, 2862, 1733, 1595, 1498, 1209, 1154, 831, 671. ESI-MS- 498.1 (M - 1)-, 517.2 (M + H20)+. 旋光度: [α]D 20= +36 (MeOH); MP: 167.5-170.3 oC.
Figure 2016525101
（２Ｓ）−１−ベンジル２−（（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート ３３の合成：スキーム７に記載されている手順に、ここでは従った（７６％の収率）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40- 7.28 (m, 5H), 7.08 (t, J= 6.90 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.10 Hz, 1.80 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 5.09 (dd, J= 65.25 Hz, 10.5 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.85 (dd, J= 8.7 Hz, 5.4 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.92-0.85 (m, 10H), 0.71 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 0.18 (s, 6H), 0.10-0.01 (m, 6H).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート ３４の合成：スキーム７に記載されている手順に、ここでは従った（９６％の収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.60 (dd, 7.65 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 1.80 Hz), 4.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.35- 4.28 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.79 (s, 3H), 0.18 (s, 6H), 0.033-0.016 (m, 6H).
Figure 2016525101
［（１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３，１６−ジヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］（２Ｓ）−１−（４−スルファモイルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート ３０Ａ：４−スルファモイル安息香酸を中間体３４に結合させる手順は、スキーム７に記載の手順と同様であった（５７％の収率）。３０ＡのビスＴＢＳ類似体（１．８ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬの１，４−ジオキサン、及び２２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌに溶解した。ＴＬＣ（１：４のアセトン：ＤＣＭ）は、２時間以内に、完全な脱保護を示した。混合物を、エルレンマイヤーフラスコに移し、ｐＨが中性になるまで、一部ずつの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。水溶性物質を、酢酸エチルで抽出し、最終的な類似体３０Ａを、ＤＣＭ中のＭＰＬＣ（０から５０％）アセトンを使用して単離し、６５２ｍｇを得た（５１％の収率）： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 0.71 (s, 3H). IR(cm-1): 1737, 1611, 1444, 1339, 1158, 710, 613. ESI-MS: 567.2 (M-1)-; 569.2 (M+1)+. 旋光度: [α]D 20= -30 (MeOH); MP: 243.0-245.5 oC.
Figure 2016525101
（Ｓ）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸 ３５の合成：丸底フラスコを、４−フルオロベンゼンスルフォンアミド（９４５ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステルＨＣｌ（１．２４ｇ，６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）で満たし、１０ｍＬの無水ＤＭＳＯに懸濁した。混合物を、予熱した油浴に入れ、コンデンサーを備え付け、窒素下で、１６８℃で、一晩温めた。混合物のＨＰＬＣ分析は、ベンゼンスルフォンアミドの出発物質の完全な変換を示した。混合物を、エルレンマイヤーフラスコに移し、反応ポットを、２ｍＬの濃縮されたＨＣｌで希釈し、エルレンマイヤーフラスコの混合物に加え、攪拌した。次に、水溶性物質を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、まとめた抽出物を、水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。次に、揮発性物質を、真空下で除去し、１．２４ｇの粗生成物を得た。所望の中間体を、ＤＣＭ中の０から６０％のアセトン勾配を利用するＭＰＬＣを使用して単離し、３５（０．５６ｇ，４１％）を生成した： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.54 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H).
Figure 2016525101
［（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］１−（４−スルファモイルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート ２２Ａ：ステロイド７を、スキーム７に記載されているように、中間体３５と結合した（６９％の収率）。３−ＴＢＳ基を、前述したように除去した（６２％）: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 3H), 6.61-6.39 (bs, 4H), 4.60 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 0.73 (s, 2H), 0.65 (s, 1H)- 最後の２つのシフトは、回転異性体としての19-メチルを表す。 IR (cm-1): 3374, 3252, 1725, 1704, 1591, 1146, 1095, 814, 605. ESI-MS 523.2 (M-1)-. 旋光度: [α]D 20= +50 (MeOH).
Figure 2016525101
４−ホルミルベンゼンスルフォンアミド ３６の合成：丸底フラスコを、４−ヒドロキシメチルベンゼンスルフォンアミド（３．７５ｇｍ ２０ｍｍｏｌ）で満たした。４０ｇの活性モレキュラーシーブを加え、次に、１５０ｍＬのＴＨＦを加えた。次に、３７．６ｇ（０．１ｍｏｌ）のＰＤＣを加え、混合物を、２時間攪拌し、その後、１：１のアセトン：ＤＣＭ中のＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。混合物を、シリカのプラグを通してろ過し、アセトンで溶出した。溶媒を真空下で除去し、所望の物質を、ヘキサン中の０から６０％の酢酸エチル勾配を使用するＭＰＬＣによって得て、３６（２．０５ｇ，５５％）を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (s, 1H), 8.20-7.93 (m, 4H), 7.61 (s, 2H).
Figure 2016525101
［（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］１−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシレート ２３Ａ：丸底フラスコを、アルデヒド３６（２．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）で満たした。１００ｍＬのＴＨＦを加え、次に、０．４１ｍＬのＡｃＯＨ（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム７に記載されているように生成したプロリン−Ｅ２−３−ＴＢＳ中間体を、加え（３．４９ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、３００ｍｇの活性モレキュラーシーブを加えた。混合物を、窒素下で一晩攪拌した。塩化アンモニウム溶液でのクエンチ、及び重炭酸ナトリウム溶液での中和、及び酢酸エチルでの抽出後、クロマトグラフィーによる所望の中間体の単離の最初の試みは、反応で使用された過剰なアルデヒドを除去するのに失敗した。次に、物質を、１０ｍｌのＴＨＦ、及び１ｍｌのＭｅＯＨに懸濁して処理し、０℃に冷却し、５０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。この処理の後、中間体は、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中の０から１６％のアセトン勾配）により簡単に単離できた。ＴＢＳ基を、通常の方法で除去した：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.98 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.77 (s, 3H). IR (cm-1): 3257, 2921, 2850, 1721, 1326, 1158, 684, 575. ESI-MS 537.3 (M-1)- ; 539.2 (M+1)+. 旋光度: [α]D 20= -2 (MeOH).
Figure 2016525101
（Ｓ）−１−（４−スルファモイルベンゾイル）ピロリジン−２カルボン酸 ３７の合成：Ｌ−プロリン（１２．４ｇ，０．１０８ｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに懸濁し、混合物を、氷浴で冷却した。塩化チオニル（８．１ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を、２０分かけて、滴下した。添加の最後に、この時点において均質な混合物を、氷浴から取り出し、２時間攪拌し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、１９．４３グラムのＬ−プロリンメチルエステルを生成し、さらなる精製を全く行わずに使用した。
Ｌ−プロリンメチルエステル（１４．８ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに、４−スルファモイル安息香酸（１５．６ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）と共に入れた。ＤＭＦを加え（７５ｍＬ）、次に、ＨＯＢｔ（１４．３ｇ，９３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２０．７ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩攪拌し、この時点で、ＴＬＣは、出発物質のほぼ完全な変換を示した。次に、混合物を、２．５Ｌの水中に入れ、４℃で一晩冷却した。翌日、結晶を収集し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。メチルエステル結晶（２３ｇ）を収集し、これらを、重炭酸ナトリウムからの第２の結晶化に付した。生成物である結晶を収集した（１１．４ｇ，４７％の収率）。
メチルエステル（１０．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１３．２ｇ，０．３３ｍｏｌ）でけん化した。１：４のアセトン：ＤＣＭ中のＴＬＣは、出発物質の完全変換を示した（その後、反応混合物からのアリコートの酸性化、及び抽出を行った）。混合物のｐＨを、２Ｍ ＨＣｌを使用して７まで下げ、次に、ＴＨＦを真空下で除去した。次に、ｐＨを、濃ＨＣｌを使用して０まで下げ、酢酸エチルで抽出した。まとめた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性物質を除去して、酸３７を白色固体（７．８２ｇ，８０％の収率）として生成した： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ （回転異性体に起因する、複雑な芳香族領域） 7.94-7.81 (m, 2H), 7.70- 7.54 (m, 2H), 7.49 (bs, 2H), 4.47- 4.34 (m, 1H), 3.08- 2.93 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.93- 1.86 (m, 2H). IR (cm-1): 3395, 3290, 1725, 1586, 1560, 1441, 1343, 1167, 835, 705. 旋光度: [α]D 20= -80 (MeOH).
Figure 2016525101
２−（４−スルファモイルフェニル）酢酸 ３８の合成：２０１３年５月７日のＰＣＴ国際出願第２０１３０２９３３８号に記載の手順に従った： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 ( bs, 2H), 3.70 (bs, 2H).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）１−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート ３１Ａ：丸底フラスコを、プロリン−Ｅ２−３−ＴＢＳ（スキーム７に記載されているように生成した，１．１５ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、３８（１．０３ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（７３０ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）で満たした。固体を、ＤＭＦに溶かし、ＥＤＣＩ（１．１４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で１８時間攪拌し、この時点で、ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。次に、混合物を、水で希釈し、所望の生成物を沈殿させた。１．５１グラム（９３％の収率）の所望の中間体を回収し、３−ＴＢＳ基を、記載されている方法で除去した： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.01 (bs, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H) 3.78 (bs, 2H), 0.78-0.71 (m, 3H). IR (cm-1): 3244, 1725, 1624, 1439, 1339, 1188, 1154, 663, 旋光度: [α]D 20= -36 (MeOH).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）１−（２−（４−スルファモイルフェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート ３２Ａ：丸底フラスコを、クロロスルホニルアセチルクロリド（０．３ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）で満たし、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を、−７８℃に冷却し、次に、ＤＣＭ（８ｍＬ）に含まれるＥ２−プロリン１（１．１４ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて滴下した。混合物を、１．５時間攪拌し、水酸化アンモニウム溶液（２８−３０％，１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩攪拌し、徐々に室温を呈した。翌日、ＴＬＣによって、出発物質の完全な変換が確認され、混合物を、２５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌで希釈した。次に、水溶性物質を、酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、粗生成物を、ＤＣＭ中の０から３６％のアセトン勾配を使用するＭＰＬＣに付し、３１８ｍｇの所望の中間体を生成し、次に、通常の方法で脱保護し、所望の生成物３２Ａを生成した：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (bs, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.79 (s, 3H). IR(cm-1): 3437, 3336, 3202, 1729, 1670, 1607, 1334, 1200, 1137. 旋光度: [α]D 20= -12 (MeOH).
Figure 2016525101
（２Ｓ）−（（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）１−（４−スルファモイルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート ３３Ａ：丸底フラスコを、テストステロン（０．９６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、酸３７（２．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で満たした。混合物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、次に、ＥＤＣＩを加え（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、混合物を一晩攪拌した。ＨＰＬＣは、テストステロンの約５０％の変換を示し、次に、混合物を、２．５Ｌの水で希釈し、ろ過、水での洗浄、及び真空下での乾燥の後、１ｇの固体を生成した。次に、所望の生成物３３Ａを、ＤＣＭ中の０から３０％のアセトン勾配を使用するＭＰＬＣにより得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.81 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.49 (bs, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.66-4.44 (m, 2H), 0.86- 0.76 (m, 6H). IR (cm-1): 3244, 1733, 1613, 1427, 1334, 1161, 608. ESI-MS, 569.3 (M + H)+, 旋光度: [α]D 20= +56 (MeOH).
Figure 2016525101
（２Ｒ）−（（１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）１−（４−スルファモイルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを、スキーム７における方法に従って、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−プロリンを使用して合成し、所望の生成物を、白色固体３４Ａとして生成した（０．４５ｇ）：1H NMR (δ, アセトン-d6 300 MHz): 7.97 (d, 2H, ArH, J= 8.4 Hz), 7.93 (s, 1H, ArOH), 7.73 (d, 1.6H 回転異性体, ArH, J= 8.1 Hz), 7.61 (d, 0.4H 回転異性体, ArH, J= 8.4 Hz), 7.09 (d, 1H, ArH, J= 8.1 Hz), 6.70 (bs, 2H, NH2), 6.59 (m, 1H, ArH), 6.53 (s, 1H, ArH), 4.73 (t, 1H, 17-CH), 4.56 (m, 1H, CH), 0.90 (s, 3H, CH3). IR (cm-1): 3248, 2922, 2875, 1737, 1725, 1611. 旋光度: [α]D 24 = +46.5(c=0.58, １，４−ジオキサン).
例示的な化合物を：経口生物学的活性に関して（表１）；ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（ｈＣＡ２）への結合に関して（表２）；及び、いくかの化合物に対して、酵素的けん化に関して（表３）、試験した。
Figure 2016525101
Ｅ２、ＥＥ、Ｊ９９５（米国特許第５，７０５，４９５号、欧州特許第１２７ ３５ ９０号、及び欧州特許第１２８ ４２ ７３号）、及び１Ａ（米国特許第７，５０７．７２５号、及び欧州特許第１ ２９４ ４０２号）は、文献からの標準的な化合物である。
Figure 2016525101
参照：J Biomol Screen. 2006 Oct;11(7):782-91.
Figure 2016525101
参照： i) J Endocrinol. 1976 Oct;71(1):77-85. ii)Clinical guide to laboratory tests, 3rd edition, W.B.. Saunders, Co.,Philadelphia, 1995: 216-217
いくつかの試験した化合物は、親薬物、並びにＪ９９５及びＡ１などのその他の既知のプロドラッグ候補よりも、高い経口活性を示す。経口投与を介した高い生物学的活性は、ｈＣＡ２への結合に依存しないように見えることもまた観察された。
標準的な化合物Ｊ９９５、及び８Ａなどの他の化合物が、それぞれ、２９５、及び１１０ｎＭのＩＣ５０を有するｈＣＡ２に非常に強く結合している一方で、１６Ａは、１００００ｎｍのＩＣ５０を有する全てと結合しないが、Ｊ９９５及びＡ８に匹敵する高い経口活性を示す。
式（ＩＩ）に従った本発明の化合物は、卵巣切除された雌のラットにおけるアレン・ドイジ試験(Walter Elger et. Al J.Steroid Biochem.Molec Biol. Vol 55 395-403 1995)において、及びラットのＰＫモデルにおいて、潜在的で高い生物学的利用性があることが分かっている。優れた経口暴露を与えるプロドラッグとして競合の化合物から区別する、これらの化合物の優れた特性は、溶解性、優れた吸収性に起因する。（酸）−（リンカー）の利点は、驚くほどの優れた治療結果（８Ａ）をもたらす酸のアルファ−置換にあまり弱くもなく、又は強くもなく依存するように、活性成分と（酸）−（リンカー）部位との間のエステル結合の化学的安定性を加減する自由を与える。
本発明において、特定の米国特許、米国特許出願、及びその他の資料(例えば、論文)が、参照によって組み入れられている。しかしながら、このような米国特許、米国特許出願、及びその他の資料の本文は、このような本文と、本明細書で説明されるその他の説明及び図との間に矛盾が存在しない程度にだけ、参照によって組み入れられる。このような矛盾がある場合、このように参照によって組み入れられる米国特許、米国特許出願、及びその他の資料における、あらゆるこのような矛盾する本文は、特別に、参照によって本特許に組み入れられないものとする。
本発明の様々な態様の更なる変更、及び代替的な実施形態が、この記載を考慮して、当業者に明らかとなるであろう。従って、この記載は、ただ例証的なものとして解釈されるべきであり、当業者に本発明を実施する一般的な方法を教示する目的のためのものである。本明細書で示され、記載される発明の形態は、実施形態の例として見なされるべきであることが理解されるべきである。要素及び物質が、本明細書で例示され記載される要素及び物質と置き換えられてもよく、部分及び過程が、逆になってもよく、本発明の特定の特徴が、独立に利用されてもよく、本発明のこの記載の利点を有する全てのものが、後に当業者に明らかとなるであろう。以下の特許請求の範囲において記載の本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される要素において、変更がなされてもよい。

Claims (24)

  1. 構造式Ｉの化合物であって：
    Figure 2016525101
     式中：ｎが、０−４であり；ｍが、０−４であり；Ｌが、０−１であり；
    Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり；
    ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン；アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキルアリールスルホンアミド、又はアルキルヘテロアリールスルホンアミドであり
    Ｒ１及びＲ２が、最大１つのヘテロ原子を伴ったシクロアルキル、又は３−７員環を形成するように結合していることができ；
    Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシであり；
    Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
    Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
    Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ）ｎ−Ｒ１が、Ｒ−、又はＳ−立体配置のどちらかである、前記化合物。
  2. Ｒ１及びＲ２が、最大１つのヘテロ原子を伴ったシクロアルキル、又は３−７員環を形成するように、結合している、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが、１であり；ｍが、０であり；Ｌが、１であり；ｈＡｒが、アリールであり；Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり、Ｙ及びＸが、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  4. ｎが、１であり；ｍが、１であり；Ｌが、０であり；ｈＡｒが、アリールであり；Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり、Ｙ及びＸが、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. ｎが、１であり；Ｒ２が、Ｈであり；ｍが、０であり；Ｌが、１であり；ｈＡｒが、アリールであり；Ｙ及びＸが、Ｈであり；Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、イソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、メチルである、請求項５に記載の化合物。
  9. 構造式ＩＩの化合物であって：
    Figure 2016525101
     式中：ｎが、０−４であり；ｍが、０−４であり；Ｌが、０−１であり；
    Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり；
    ｈＡｒが、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールであり；
    Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシであり；
    Ｘ及びＹが、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
    Ｚが、Ｏ、又はＮＲ１であり；
    Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ）ｎ−Ｒ１が、Ｒ−、又はＳ−立体配置のどちらかである、前記化合物。
  10. Ｒ１が、アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. ｎが、１であり；Ｒ２が、Ｈであり；ｍが、０であり；Ｌが、１であり；ｈＡｒが、アリールであり；Ｙ及びＸが、Ｈであり；Ｒ３及びＲ４が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 構造式ＩＩＩの化合物であって：
    Figure 2016525101
     式中：ｎが、０−４であり；ｍが、１−４であり；
    Ｚが、Ｏ、又はＮＲ1であり；
    Ｒ１及びＲ２が、互いに独立してハロゲンである、又はＲ１及びＲ２が、シクロアルキルを形成するように結合している、前記化合物。
  13. Ｒ１及びＲ２が、シクロアルキルを形成するように結合している、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１及びＲ２が、シクロプロピルを形成するように結合している、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１及びＲ２が、フルオロである、請求項１２に記載の化合物。
  16. 前記活性薬剤が、アンドロゲンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記活性薬剤が、テストステロンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記活性薬剤が、７α，１１β−ジメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−オールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記活性薬剤が、エストロゲンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 前記活性薬剤が、エストラジオールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記活性薬剤が、エストリオールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記活性薬剤が、プロゲスチンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 活性成分が、トリメゲストンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、及び１つ以上の薬剤的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
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