CN105636592A - 形成前药的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了具有总体结构：活性剂-(酸)-(接头)-SO2NR1R2的各种前药化合物。表明具有这种总体结构的化合物比未经修饰的母体分子口服活性更高。

Description

形成前药的化合物
发明背景
1.技术领域
本发明总体上涉及生物活性分子的衍生物，其显示出更高的口服生物利用度并且因此显示出比原生物活性药物更高的生物活性。
2.相关技术的描述
具有治疗上有用的性质的许多内源性物质、天然产物和合成物质在口服施用时表现出高“优先路径”效应。这意味着这些分子快速代谢或分泌并且因此需要施加相对高的剂量来确保所需生物学效应。
表现出高优先路径效应的示例性化合物为性类固醇如雌激素和雄激素。例如，天然激素雌二醇和睾酮均具有明显限制其应用的低口服生物利用度。
多年以来已经做出很大努力以解决这个缺点。
简单酯类如苯甲酸雌二醇17或在庚酸睾酮中发现的脂肪酸酯导致有所提高的口服生物利用度。
已经证明磺酸衍生物尤其有前景。在US5,705,495及EP1273590和EP1284273中描述雌二醇磺酸衍生物在口服施用后显示出比雌二醇更高的雌激素活性。
实际上选择了一种衍生物J955(雌二醇氨基磺酸酯)进行研发。在AllanDoisy试验中在去卵巢雌性大鼠中J995在口服施用后表现出比雌二醇和乙炔雌二醇更高的雌激素活性(WalterElger等J.SteroidBiochem.MolecBiol.第55卷395-4031995)。当确定J995在女性中也起到硫酸酯酶抑制剂的作用时，终止了J955的研发。
在US7,507.725和EP1294402中将这种概念扩展并推广到由三个不同部分：活性成分-(间隔区)-SO2NR1R2组成的化合物。假定这些化合物与红细胞结合。活性成分可以是类固醇分子，但也可以是其它药物如利尿剂、多巴胺激动剂等。描述的间隔区可由碳链或芳香环或两者的组合组成。
后来将这种概念扩展到特定物质类别(US6,841,548；US6,956,031；US6,958,327；US2005/2277625：US7,534,780；WO03/104253)。
虽然描述的化合物在某些生物试验中显示出一些比母体药物更高的活性，但是描述的间隔区和磺胺部分的真正特性导致化合物具有明显限制其作为潜在药物的用途的极低水溶性。
发明概述
在第一个实施方案中，氨基衍生物具有以下通式(I)：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳基磺胺、烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺；
R1和R2可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3-7元环；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基；
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
在第二个实施方案中，氧衍生物具有通式(II)：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基。
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
在另一个实施方案中，经取代的烷基衍生物具有以下通式(III)：
其中：n为0-4；m为1-4；
Z为O或NR1；
R1和R2各自独立地为卤素，或R1和R2连接在一起形成环烷基。
另一方面，本公开的实施方案提供了一种药物组合物，其包括于药学上可接受的载体中的式I、II或III的化合物。
再一方面，本公开的实施方案提供了一种避孕产品和一种激素替代疗法产品，其包括如下所示的式I和II的化合物。
前面已经相当广泛地概述了本公开的特征，以便可更好地理解以下的详述。下文将描述另外的特征和优点，这形成了权利要求的主题。
具体实施方式
应理解本发明限于特定装置或方法，当然这也可能不同。还应理解本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案，而非旨在限制。如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另外清楚地指出，否则单数形式“一”、“一种”和“所述”包括单数和复数指示物。此外，词“可”在本申请通篇在许可意义上(即具有可能性，能够)，而不是在强制意义上使用。术语“包括”及其词源意为“包括但不限于”。术语“偶联”意为直接或间接连接。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文中所用的术语“烷基”通常是指含有单价基团CnH2n的化学取代基，其中n为大于零的整数。在一些实施方案中n为1-12。术语“烷基”包括支链或无支链的单价烃基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。当烷基具有1-6个碳原子时，将其称为“低级烷基”。适合的低级烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基和异丁基(或2-甲基丙基)。
术语“环烷基”指示具有连接在一起形成环状结构的脂肪链的基团。脂肪链中碳的数量范围可从3到12。示例性环烷基包括环丙基-、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”通常是指-OR基团，其中R为低级烷基、经取代的低级烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基或经取代的芳烷基。适合的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔-丁氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
术语“卤素”在本文中用于指氟、溴、氯和碘原子。
术语“羟基”在本文中用于指基团-OH。
术语“芳基”在本文中用于指芳香族取代基，其可为单环或稠合在一起、共价连接或连接到一个共同基团如乙烯部分的多个环。芳香环包括但不限于苯基、萘基、联苯基、二苯甲基和2，2-二苯基-1-乙基。芳基也可经包括但不限于烷基、卤原子、硝基、羧基、烷氧基和苯氧基的取代基取代以产生“经取代的芳基”。取代基可连接在芳基上否则会被氢原子占据的任何位置上。
如本文中所用的术语“杂环”通常是指闭环结构，其中环上的一个或多个原子是除碳以外的元素。杂环可包括芳香族化合物或非芳香族化合物。杂环可包括如噻吩、吡啶、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃等环或这些环的苯并稠合类似物。杂环的实例包括四氢呋喃、吗啉、哌啶、吡咯烷等。在一些实施方案中，“杂环”旨在意为稳定的5-7元单环或双环或7-10元双环杂环，其为饱和或不饱和，并且其由碳原子和1-4个杂原子(例如，N、O和S)组成并且其中氮和硫杂原子可任选地氧化，并且氮可任选地季铵化，并且包括其中以上定义的任何杂环与苯环稠合的任何双环基团。在一些实施方案中，杂环可包括含硼原子的环。杂环可连接到其在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处的侧基上。如果所得化合物稳定，则本文描述的杂环可在碳或氮原子上经取代。此类杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、呋喃基、呋咱基(furazany1)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲嗪基(indoliziny1)、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基(phenarsaziny1)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiiny1)、吩噁嗪基(phenoxaziny1)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridiny1)、氮苯基(pyridy1)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基、咕吨基。还包括例如含以上杂环的稠环和螺环化合物。术语“杂芳基”具有与杂环等效的含义，并且这些术语可交换使用。
术语“药学上可接受的盐”包括通过药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱)与无机酸或有机酸进行反应而制备的盐。药学上可接受的盐可包括衍生自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。实例包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括自然发生的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二苄基乙二胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
缩写列表
AcOH-乙酸
Boc-氨基甲酸叔丁酯
Cbz-氨基甲酸苄酯
DCC-二环己基碳二亚胺
DCM-二氯甲烷
DIC-二异丙基碳二亚胺
DMAP-N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲亚砜
EDCI-N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc-乙酸乙酯
HOBt-1-羟基苯并三唑水合物
HPLC-高压液相色谱法
Hunig碱-二异丙基乙胺
IR-红外光谱法
MPLC-中压液相色谱法
NMR-核磁共振
p-TSA-对甲苯磺酸
PDC-重铬酸吡啶盐
TBAI-四丁基碘化铵
TBAF-四丁基氟化铵
TBS-叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl-叔丁基二甲基氯硅烷
THF-四氢呋喃
TLC-薄层色谱法
本文描述的实施方案解决了先前化合物的缺点并且描述了显示出明显高于原分子的口服活性的前药分子。
假定在接头中包括杂原子如氮或氧会增加分子的溶解性并因此增加分子的口服活性。关于这一点尤其适合的可为氨基酸。已经描述了氨基酸与类固醇的酯。在CN102127137和CN102079771中公开氨基酸与雌激素的酯具有抗肿瘤活性并且表现出良好的水溶性。在FR2774989中描述雌二醇肽显示出抗肿瘤和细胞毒活性。在DE4029499中描述雌二醇二磷酸衍生物用于治疗骨质疏松症。在EP351561中将雌三烯二醇衍生物描述为新生化合物并且在US4615835中描述类固醇与亚硝基氨甲酰基氨基酸的酯具有高肿瘤活性。
在本发明中，要求保护具有以下部分的化合物：
活性成分-(酸)-(接头)-SO2NR1R2。
活性成分可以是具有至少一个羟基或氨基的任何活性成分。活性成分优先选自雄激素、同化剂、抗雄激素、雌激素、孕酮或CNS活性化合物。
在一个实施方案中，活性成分为雄激素如睾酮，借此官能团为17-羟基官能团。示例性雄激素为7α，11β-二甲基-雌-4，9-二烯-17-醇，借此官能团为17-羟基官能团。
在另一个实施方案中，活性成分为雌激素。示例性雌激素为雌二醇或雌三醇，借此官能团为16或17-羟基。
在一个实施方案中，活性成分为孕酮如曲美孕酮(trimegestone)并且官能团为21-羟基。
本文描述的化合物起到使得活性剂能够被红细胞吸收的前药的作用。式-SO2NR3NR4的基团使得这些化合物被红细胞的摄取成为可能；其中R3和R4相互独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基或烷氧基。发明的前药使得具有治疗上有用的性质，具有高“优先路径效应”的活性剂如内源性物质、天然物质和合成物质能够有效地口服施用或明显提高其口服活性。
在第一个实施方案中，氨基衍生物具有以下通式(I)：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳基磺胺、烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺
R1和R2可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3-7元环；
R3和R4各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基；
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
在第二个实施方案中，氧衍生物具有通式(II)：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基或烷氧基；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基。
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
在另一个实施方案中，经取代的烷基衍生物具有以下通式(III)：
其中：n为0-4；m为1-4；
Z为O或NR1；
R1和R2各自独立地为卤素，或R1和R2连接在一起形成环烷基。
在另一个实施方案中，经取代的杂芳基衍生物具有以下通式(IV)：
其中：n为0-4；m为1-4；
R1和R2各自独立地为H、卤素、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、酰基
bAr为芳基、杂芳基；
Z为O或NR1；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或OAc。
在另一个实施方案中，经取代的杂芳基衍生物具有以下通式(V)：
其中：n为0-2；m为0-1；L为0-4；
R1、R2各自独立地为H、卤素、环烷基、烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基或烷氧基；
R1和R2可以连接在一起形成环烷基；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基或烷氧基；
R5和R6各自独立地为H、烷基、芳基、卤素、烷氧基、环烷基；
bAr为芳基、杂芳基；
Z为O或NR1；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基或杂芳基；
Q为O。
在另一个实施方案中，经取代的杂芳基衍生物具有以下通式(VI)：
其中：n为0-1；
R1和R2各自独立地为H、卤素、烷基、烯基、环烷基、氰基、烷氧基或酰基；
hAr为乙烯基、乙炔、芳基、杂芳基；
BAr’为芳基、杂芳基；
Z为O或NR1；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或酰基。
另一方面，本公开的实施方案提供了一种药物组合物，其包括于药学上可接受的载体中的式I-VI的化合物。
本公开的特定实施方案提供了一种避孕产品和一种激素替代疗法产品，其包括如下所示的式I和II的化合物。
上面描述的化合物可配制成包括具有式(I)-(VI)中的任一个的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。根据施用途径可存在另外的赋形剂。
可采用任何适合的施用途径，为患者提供有效剂量的本文描述的化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻部等途径。剂型包括片剂、锭剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气溶胶等。在某些实施方案中，可以有利的是口服施用本文描述的组合物。
将以下实施例包括在内是为了证明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应认识到，在下面的实施例中公开的技术代表发明人发现在本发明的实践中作用良好的技术，并且因此可认为构成了用于其实践的优选模式。然而，本领域技术人员根据本公开应认识到，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可在公开的特定实施方案中做出许多变化并且仍然获得相同或类似的结果。
前药专利实验：
根据文献(US7,507.725和EP1294402)合成(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基3-氨磺酰基苯甲酸酯1A。
根据文献(US5,705,495、EP1273590和EP1284273)合成(13S，17S)-17-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-3-基氨基磺酸酯J995。
方案1
可如方案1所示合成2A。在吡啶的存在下用苄氧基乙酰氯处理雌二醇3-TBS醚7以产生酯2，其在脱苄基作用后产生化合物3。3与3-氯磺酰基苯甲酰氯在吡啶的存在下酯化提供受3-TBS保护的E2，E2经四丁基氟化铵脱甲硅基化产生2A。
可如以下方案2所示合成3A。
方案2
如方案1所示制备合成3的中间产物。使用DCC和吡啶使化合物3与4-氨磺酰基苯甲酸偶联以产生3A的3-TBS衍生物，其经四丁基氟化铵脱甲硅基产生3A。
(13S，17S)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(苄氧基)乙酸酯(2)：
在0℃下将苄氧基乙酰氯(0.31g，1.67mmol)添加到类固醇7(0.5g，1.29mmol)和吡啶(0.13g，1.67mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。搅拌该溶液45min后，加水。用二氯甲烷萃取反应混合物3次。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤并且在无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂并且通过柱色谱法(SiO2、己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物以产生2(640mg，93％)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：7.27-7.38(m，5H，ArH)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.62(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，ArH)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.82(t，J＝8.7Hz，1H，-CH)，4.65(s，2H，-OCH2)，4.11(s，2H，-OCH2)，2.81(m，2H，-CH2)，0.97(s，9H，Si-CH3)，0.82(s，3H，-CH3)，0.18(s，6H，Si-CH3)。
(13S，17S)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-羟基乙酸酯(3)：
将化合物2(0.64g，1.19)于乙酸乙酯中的溶液与5％钯碳(0.06g，0.6mmol)混合并且在20psi压力下氢化1h。过滤溶液以去除催化剂并蒸发至干。通过柱色谱法(SiO2、己烷-EtOAc)纯化获得的粗产物得到3(0.47g，89％)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：7.21(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.60(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，ArH)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.81(t，J＝8.8Hz，1H，-CH)，4.15(d，J＝2.4Hz，2H，-OCH2)，2.80(m，2H，-CH2)，0.97(s，9H，Si-CH3)，0.82(s，3H，-CH3)，0.18(s，6H，Si-CH3)。
2-((13S，17S)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基3-氨磺酰基苯甲酸酯：
用3-氨磺酰基苯甲酰氯(0.14g，0.6mmol)于二氯甲烷中的溶液逐滴处理-20℃的3(0.2g，0.45mmol)和吡啶(0.05g，0.6mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在-20℃下搅拌30min后，使反应升温至8℃并用NH4OH溶液(3mL)猝灭并且再搅拌30min。用二氯甲烷萃取反应混合物3次。合并的有机层用水、盐水洗涤并且在无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂并且通过柱色谱法(SiO2、己烷-EtOA)纯化粗产物以产生3-TBS保护的2A(0.24g，85％)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：8.64-8.66(m，1H，ArH)，8.28-8.31(m，1H，ArH)，8.12-8.16(m，1h，ArH)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.60(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，ArH)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.89(s，2H，-OCH2)，4.80(t，J＝8.8Hz，1H，-CH)，2.80(m，2H，-CH2)，0.97(s，9H，Si-CH3)，0.79(s，3H，-CH3)，0.18(s，6H，Si-CH3)。
2-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基3-氨磺酰基苯甲酸酯(2A)
用四丁基氟化铵(0.13g，0.42mmol)处理2A的3-TBS醚(0.24g，0.38mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌1h后，加水并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用水、盐水洗涤并且在无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂并且通过柱色谱法(SiO2、己烷-EtOA)纯化粗产物以产生2A(0.16g，82％)。IR(cm-1)：3352，3257，2926，2858，1727，1499，1221，1159，1127，1039，750.1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：8.65-8.66(m，1H，ArH)，8.28-8.31(m，1H，ArH)，8.12-8.16(m，1h，ArH)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.61(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H，ArH)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，5.08(s，2H，-NH2)，4.95(s，1H，-OH)，4.83(s，2H，-OCH2)，4.80(t，J＝8.9Hz，1H，-CH)，2.79(m，2H，-CH2)，0.73(s，3H，-CH3).13CNMR(δ，CDCl3，75MHz)：167.64，164.50，153.38，138.09，133.79，132.33，130.90，130.44，129.52，127.93，126.48，115.23，112.70，84.23，61.64，49.61，43.66，43.13，38.47，36.81，29.49，27.40，27.09，26.12，23.20.12.03。
2-((13S，17S)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基4-氨磺酰基苯甲酸酯：
向3(0.22g，0.5mmol)和4-氨磺酰基苯甲酸(0.24g，1.15mmol)于吡啶(10mL)中的溶液添加p-TsOH(0.08g，0.5mmol)，接着添加1MDCC于二氯甲烷(0.24g，1.15mmol)中的溶液。在室温下搅拌72h后，加水并且通过添加4N盐酸使反应的pH达到7。用乙酸乙酯萃取反应混合物3次并且合并的有机层用水、盐水洗涤并且在无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂并且通过柱色谱法(SiO2、己烷-EtOA)纯化粗产物以产生3A的3-TBS醚(0.27g，86％)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：8.23(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.61(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.5Hz，1H，ArH)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.89(s，2H，-OCH2)，4.80(t，J＝8.9Hz，1H，-CH)，2.80(m，2H，-CH2)，0.97(s，9H，Si-CH3)，0.78(s，3H，-CH3)，0.18(s，6H，Si-CH3)，0.18(s，6H，Si-CH3)。
2-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基4-氨磺酰基苯甲酸酯(2A)：
如对2A所述，通过用TBAF.3H2O(0.3g，0.45mmol)处理3A的3-TBS醚(0.26g，0.4mmol)去除TBS基团以得到3A(0.2g，95％)。IR(cm-1)：3386，3265，2930，2853，1731，1549，1225，1167，1122，1039，765.1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：8.15(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.55(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.5Hz，1H，ArH)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.91(s，2H，-OCH2)，4.74(t，J＝8.8Hz，1H，-CH)，2.80(m，2H，-CH2)，0.73(s，3H，-CH3).13CNMR(δ，CDCl3，75MHz)：167.59，164.68，154.146.91，137.91，133.79，132.40，131.30，130.36，126.23，115.09，112.61，84.17，61.54，49.48，49.38，49.10，48.81，48.68，43.55，42.99，38.42，36.68，33.57，29.39，27.26，27.03，25.99，25.42，24.73，23.06，11.86。
2-((13S，16R，17R)-16-(叔丁基二甲硅氧基)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基3-氨磺酰基苯甲酸酯
用3-氨磺酰基苯甲酰氯(0.58g，2.43mmol)于二氯甲烷中的溶液逐滴处理-20℃的25(0.7g，1.2mmol)和吡啶(0.19g，2.43mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在-20℃下搅拌30min后，使反应升温至8℃并用NH4OH溶液(3mL)猝灭并且再搅拌30min。用二氯甲烷萃取反应混合物3次。合并的有机层用水、盐水洗涤并且在无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂并且通过柱色谱法(SiO2、己烷-EtOA)纯化粗产物以产生3和16-TBS保护的24A(0.78g，84％)。用TBAF(0.12g，0.37mmol)处理这种化合物(0.28g，0.37mmol)以得到24A的16-TBS醚(0.2g，84％)。1HNMR(CDCl3-DMSO，300MHz)：8.66-8.67(m，1H，ArH)，8.30-8.33(m，1H，ArH)，8.13-8.15(m，1h，ArH)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.59(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.2Hz，1H，ArH)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H，ArH)，4.96(s，2H，-OCH2)，4.52(d，J＝4.7Hz，1H，-CH)，4.06(m，1H，-CH)，2.73(m，2H，-CH2)，0.89(s，9H，Si-CH3)0.74(s，3H，-CH3)，0.05(s，6H，Si-CH3)。
2-((13S，16R，17R)-3，16-二羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基3-氨磺酰基苯甲酸酯：
用4NHCl(0.02g，0.5mmol)处理16-TBS保护的24A(0.2g，0.3mmol)以得到24A(0.16g，97％)。IR(cm-1)：3346，2933，2856，1737，1728，1342，1225，1168，1132，913，731。1HNMR(CDCl3-DMSO，300MHz)：8.54-8.56(m，1H，ArH)，8.19-8.22(m，1H，ArH)，8.07-8.10(m，1h，ArH)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，6.56(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.2Hz，1H，ArH)，6.49(d，J＝2.2Hz，1H，ArH)，4.90(s，2H，-OCH2)，4.52(d，J＝4.7Hz，1H，-CH)，4.06(m，1H，-CH)，2.73(m，2H，-CH2)，0.74(s，3H，-CH3)。
2-((13S，16R，17R)-16-(叔丁基二甲硅氧基)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基4-氨磺酰基苯甲酸酯：
向25(1.1g，1.9mmol)和4-氨磺酰基苯甲酸(0.95g，4.4mmol)于吡啶(10mL)中的溶液添加p-TsOH(0.3g，1.71mmol)，接着添加1MDCC于二氯甲烷(4.4mL，1.15mmol)中的溶液。在室温下搅拌72h后，加水并且通过添加4N盐酸使反应的pH达到7。用乙酸乙酯萃取反应混合物3次并且合并的有机层用水、盐水洗涤并且在无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂并且通过柱色谱法(SiO2、己烷-EtOA)纯化粗产物以产生25A的3和16-TBS醚(0.71g，51％)。用TBAF(0.2g，0.67mmol)处理这种化合物(0.51g，0.67mmol)以得到25A的16-TBS醚(0.4g，93％)。1HNMR(CDCl3-DMSO，300MHz)：8.23-8.26(m，2H，ArH)，8.01-8.04(m，2H，ArH)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.63(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.91-4.93(m，5H，-OCH2，-OH，-NH2)，4.68(s1H，-CH)，4.29-.32(m，1H，-CH)，2.81(m，2H，-CH2)，0.89(s，9H，Si-CH3)0.77(s，3H，-CH3)，0.05(s，6H，Si-CH3)。
2-((13S，16R，17R)-3，16-二羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基氧基)-2-氧代乙基4-氨磺酰基苯甲酸酯：
如对24A所述，用4NHCl(0.07g，2.07mmol)处理25A的16-TBS醚(0.45g，0.69mmol)以得到25A(0.32g，87％)。IR(cm-1)：3485，3409，2929，2859，1740，1720，1424，1345，1221，1178，1117，913，608.1HNMR(CDCl3-DMSO，300MHz)：8.19(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.61(bs，1H，OH)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，6.51(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，ArH)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，5.02(s，3H，-OCH2，-OH)，4.72(d，J＝5.5Hz，1H，-CH)，4.11(m，1H，-CH)，2.68(m，2H，-CH2)，0.69(s，3H，-CH3)。
方案5
在室温下在DCM(30mL)中用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDCI，2.2g，2个当量)处理Boc-甘氨酸-OH(2.0g，2个当量)1h。然后添加雌二醇7(2.1g，1个当量)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.7g，1个当量)并且在室温下搅拌所得混合物20h。反应经浓缩并且使用60-100％于己烷中的DCM作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化残渣以得到呈白色固体8的酯类产物(2.1g，68％产率)。
在室温下于DCM(30mL)中用三氟乙酸(TFA，6mL)处理酯8(2.0g)24h。反应完成后，用甲苯(30mL)稀释反应并且在无水条件下去除三氟乙酸以产生胺类化合物9(2.1g呈TFA盐)。
然后在室温下于DCM(20mL)中在DIC(0.42mL，1.5个当量)、HOBt(0.41g，1.5个当量)和Hunig碱(DIEA，1.3mL，4个当量)的存在下用对氨基氨磺酰基-苯甲酸10(0.54g，1.5个当量)处理化合物9(1.0g，1个当量)72h。反应经浓缩并且使用15％于DCM中的丙酮作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化残渣以得到呈白色固体的所需产物11(0.4g，36％产率)。
使化合物11(0.4g，1个当量)与四丁基氟化铵三水合物(TBAF，0.2g，1个当量)在室温下于THF(20mL)中反应60min。用氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，在硫酸钠下干燥合并的有机物，过滤并浓缩。该残渣使用5％丙酮在1∶1己烷∶乙酸乙酯中通过硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体6A的(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(4-氨磺酰基苯甲酰胺基)乙酸酯(0.15g，46％产率)：1HNMR(δ，DMSO-d6300MHz)：9.15(t，1H，-NH，J＝5.82Hz)，8.01(d，2H，ArH，J＝8.56Hz)，7.91(d，2H，ArH，J＝8.54Hz)，7.50(bs，1H，ArOH)，7.02(d，1H，ArH，J＝8.46Hz)，6.49(dd，1H，ArH，J＝2.46，58.37Hz)，6.42(d，1H，ArH，J＝2.42Hz)，4.67(t，1H，17-CH，J＝7.08Hz)，4.02(d，2H，J＝5.75Hz)，0.73(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3369，3278，2933，1736，1656，1529.[α]D 23＝+18°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
按照方案5中的方法，使用类似的丙氨酸代替甘氨酸，合成(2S)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]-菲-17-基)2-(4-氨磺酰基苯甲酰胺基)丙酸酯(12A)，呈白色固体12A(75mg)：1HNMR(δ，5：1CDCl3：DMSO_d6300MHz)：8.54(s，1H，ArOH)，8.18(d，1H，NH，J＝7.03Hz)，7.99(dd，4H，ArH，J＝2.4，8.88Hz)，7.07(d，1H，ArH，J＝8.35Hz)，6.97(s，2H，NH2)，6.62(dd，1H，ArH，J＝2.60，8.39Hz)，6.54(d，1H，ArH，J＝2.46Hz)，4.77(t，1H，17-CH，J＝7.99Hz)，4.71(t，1H，17-CH，J＝7.30Hz)，1.54(d，3H，CH3，J＝7.29Hz)，0.75(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3496，3381，2930，22911，1743，1706，1650.[α]D 23＝+34°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
方案6
使于THF(20mL)中的类固醇9(0.7g)和二异丙基乙胺(DIEA，1mL)冷激至-50℃，接着添加间-氯磺酰基-苯甲酰氯12(0.9mL)。经40min使所得黄色混合物缓慢升温至0℃，然后添加28％氢氧化铵(7mL)。然后经30min使所得混合物升温至室温，用氯化铵水溶液稀释反应，用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，在硫酸钠下干燥合并的有机物，过滤并浓缩。该残渣使用15％丙酮在二氯甲烷中通过硅胶柱色谱法纯化以得到白色固体13(0.53g，67％产率)。
在室温下于THF(30mL)中用四丁基氟化铵三水合物(TBAF，0.32g，1.2个当量)处理化合物13(0.52g，1个当量)60min。用氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，在硫酸钠下干燥合并的有机物，过滤并浓缩。该残渣使用5％丙酮在1∶1己烷∶乙酸乙酯中通过硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体5A的(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(3-氨磺酰基苯甲酰胺基)-乙酸乙酯(0.31g，73％产率)：1HNMR(δ，5：1CDCl3：D3COD300MHz)：8.25(s，1H，ArH)，7.96(d，2H，ArH，J＝7.62Hz)，7.51(t，1H，ArH，J＝7.83Hz)，7.01(d，1H，ArH，J＝8.43Hz)，6.52(d，1H，ArH，J＝8.22Hz)，6.46(s，1H，ArH)，4.68(t，1H，17-CH，J＝7.74Hz)，4.11(s，2H，CH2)，0.75(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3416，3341，3064，2934，2853，1748，1642.：[α]D 23＝+14°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
按照方案6的方法合成(2S)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]-菲-17-基)2-(3-氨磺酰基苯甲酰胺基)丙酸酯，得到白色固体11A(0.41g)：1HNMR(δ，CDCl3300MHz)：8.33(s，1H，ArH)，7.99(d，1H，ArH，J＝7.89Hz)，7.87(d，1H，ArH，J＝7.89Hz)，7.64(d，1H，ArH，J＝7.14Hz)，7.49(t，1H，ArH，J＝7.8Hz)，7.13(d，1H，ArH，J＝8.16Hz)，6.63(m，1H，ArH)，6.56(d，1H，ArH，J＝2.49Hz)，5.23(bs，2H，NH2)，4.91(m，2H)，4.80(s，1H)，2.84(m，2H)，1.58(d，3H，CH3，J＝7.14Hz)，0.87(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3341，3252，2923，2862，1718，1646，1535，1499.[α]D 23＝+26°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
按照方案6的方法合成(2S)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]-菲-17-基)1-(3-氨磺酰基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸酯，得到白色固体7A(0.91g)：1HNMR(δ，CDCl3300MHz)：8.12(s，1H，ArH)，7.99(d，1H，ArH，J＝7.71Hz)，7.76(d，1H，ArH，J＝7.62Hz)，7.57(t，1H，ArH，J＝7.7Hz)，7.37(s，1H，ArOH)，7.11(d，1H，ArH，J＝8.64Hz)，6.65(d，1H，ArH，J＝5.76Hz)，6.58(s，1H，ArH)，5.85(bs，2H，NH2)，4.80(t，1H，17-CH，J＝8.29Hz)，4.66(m，1H)，0.84(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3341，3249，2924，2866，1727，1612，1499.[α]D 23＝-16°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
方案7
在室温氮气下于DCM(33mL)中用DIC(1.6mL，2个当量)处理N-Cbz-甲基丙氨酸(2.45g，2个当量)。然后添加TBS-雌二醇7(2.0g，1个当量)和DMAP(0.063g，0.1个当量)并且在室温下搅拌所得白色混合物16h。过滤之后，浓缩滤液并且使用5-40于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化残渣以得到白色固体产物14(2.85g，91％产率)。
然后在帕尔振荡器(Parrshaker)上在作为溶剂的乙酸乙酯(35mL)中使用Pd/C(10％Pd，0.51g)和氢(30psi)去除酯14(2.85g)的Cbz基团。通过硅藻土过滤并且浓缩溶剂之后，获得白色固体产物15(2.2g，定量)。
胺15的酰胺形成使用对-氨磺酰基苯甲酸(2.22g，2.4个当量)和DIC(1.7mL，2.4个当量)于DCM(75mL)中进行，接着添加胺15(2.2g，1个当量)和DMAP(56mg，0.1个当量)。反应最初不可溶，所以添加乙酸乙酯(35mL)并且在室温下搅拌反应混合物3天。过滤反应并浓缩滤液。使用10％于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化残渣以得到白色固体产物16(1.90g，63％产率)。
然后在室温下于DCM(14mL)、丙酮(14mL)、甲醇(0.4mL)和水(0.3mL)中使用对甲苯磺酸(1.16g，2个当量)去除甲硅烷基醚16(1.90g)16h。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应并且用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用10-30％于DCM中的丙酮作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化残渣以得到呈白色固体18A(1.47g，94％产率)的[(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基](2S)-2-[甲基-(4-氨磺酰基苯甲酰基)氨基]丙酸酯：1HNMR(δ，CDCl3300MHz)：7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，7.99(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，6.62(dd，1H，ArH，J＝2.7，8.4Hz)，6.54(d，1H，ArH，J＝2.7Hz)，5.30(s，1H)，4.95(s，2H，NH2)，4.80(m，1H)，3.00(s，1H，CH3，旋转异构体)，2.90(s，2H，CH3，旋转异构体)，0.85(s，2H，CH3，旋转异构体)，0.83(s，1H，CH3，旋转异构体)。IR(cm-1)：3353，3257，2924，2862，1731，1617.[α]D 24＝-10°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
按照方案7中的方法合成(2S)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]-菲-17-y1)1-(4-氨磺酰基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸酯，得到白色固体8A(0.51g)：1HNMR(δ，CDCl3300MHz)：7.96(d，2H，ArH，J＝7.25Hz)，7.66(d，1.6H旋转异构体，ArH，J＝7.28Hz)，7.47(d，0.4H旋转异构体，ArH，J＝7.28Hz)，7.40(s，1H，ArOH)，7.10(d，1H，ArH，J＝8.43Hz)，6.64(d，1H，ArH，J＝8.31Hz)，6.58(s，1H，ArH)，6.04(bs，2H，NH2)，4.81(t，1H，17-CH)，4.67(m，1H，CH)，0.84(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3378，3218，2925，1738，1615，1498.[α]D 23＝-12°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
按照方案7中的方法合成[(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基](2S)-3-甲基-2-[(4-氨磺酰基苯甲酰基)氨基]丁酸酯，得到白色固体19A(1.90g)：1HNMR(δ，5CDCl3300MHz)：7.97(d，2H，ArH，J＝8.7Hz)，7.91(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，7.13(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(dd，1H，ArH，J＝2.7，8.4Hz)，6.56(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，5.01(s，2H，NH2)，4.79(m，3H)，1.04(dd，6H，J＝2.7，6.9Hz)，0.87(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3338，3252，2967，2924，1722，1710，1657.[α]D 24＝+40°(c＝0.6，1，4-二噁烷)。
按照方案7中的方法合成[(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基]2-甲基-2-[(4-氨磺酰基苯甲酰基)氨基]丙酸酯，得到白色固体20A(0.61g)：1HNMR(δ，DMSO-d6300MHz)：8.98(s，1H)，8.78(s，1H)，7.97(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，7.89(d，2H，ArH，J＝8.1Hz)，7.48(s，2H，NH2)，7.02(d，1H，ArH，J＝8.7Hz)，6.48(dd，1H，ArH，J＝2.4，8.1Hz)，6.41(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，4.55(t，1H，J＝8.4Hz)，1.47(s，6H，di-CH3)，0.66(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3504，3355，3168，3067，2922，2867，1727，1648.[α]D 24＝+48°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
按照方案7中的方法合成[(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基](2S)-3-苯基-2-[(4-氨磺酰基苯甲酰基)氨基]丙酸酯，呈白色固体21A(0.44g)：1HNMR(δ，DMSO-d6300MHz)：9.04(d，1H，NH，J＝7.5Hz)，9.00(s，1H，OH)，7.94(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，7.89(d，2H，ArH，J＝8.1Hz)，7.49(s，2H，NH2)，7.30(m，5H)，7.02(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，6.49(dd，1H，ArH，J＝1.8，8.1Hz)，6.42(d，1H，ArH，J＝1.8Hz)，4.67(m，2H)，0.68(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3351，2924，2868，1722，1650.[α]D 24＝+42°(c＝0.5，1，4-二噁烷)。
中间产物17-(13S，17S)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-溴乙酸酯的制备：圆底烧瓶装入7(2.0g，5.3mmol)并且用于5mL的DCM和2mL((25mmol)的吡啶中。混合物冷激至-78℃。然后将溴乙酰氯(1mL，6.3mmol)溶于10mL的DCM中并且再滴加到类固醇溶液中。添加结束时，将混合物从所述浴中移出并使其升温至室温。在从冰浴中移出30min后，TLC(1∶4EtOAc∶己烷)指示原材料完全转化。用冰冷2MHCl(50mL)处理混合物，然后分层。有机层用水(2x50mL)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。使用快速色谱法(5％于己烷中的EtOAc)分离产物以得到1.32g的材料17(49％)。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：7.09(d，1H，J＝4.3Hz)，6.50(d，1H，J＝3.9Hz)，6.43(s，1H)，4.69(t，J＝8.5Hz，1H)，4.08(s，2H)，0.98(s，9H)，0.85(s，3H，)，0.19(s，6H)。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五-[α]菲-17-基)-2-(4-氨磺酰基苄氨基)-乙酸酯26A的制备：将500mg(2.3mmol)的4-盐酸高磺胺溶于5mLDMF中并且添加1个当量的碳酸钾，接着在室温下添加0.5个当量的Hunig碱和叔丁基碘化铵催化剂。20min后向溶液中直接添加1个当量的雌二醇-溴乙酸酯17并且然后允许在室温下搅拌反应12h。然后过滤粗混合物并直接装到硅胶柱上并且使用MPLC分离以得到75mg的所需中间产物，然后使其经受描述的脱甲硅基化条件。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：7.77-7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51-7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04-7.02(d，1H)，6.51-6.48(d，IH)，6.43-6.42(s，1H，J＝2.4Hz)，5.45(s，1H，)，4.67(t，J＝8.9Hz，1H)，4.22-4.06(m，2H)，3.99(s，2H)，3.80(s，2H)，0.73(s，3H).IR(cm-1)：3419，3311，2920，2832，1739，1499，1221，1152，1127，1039，750。旋光度：[α]D 20＝+42°(C＝0.5，MeOH]).Mp：201-205℃。
去除TBS基团的通用程序-将甲硅烷基醚溶于THF中(通常，浓度保持在0.1M左右)并且添加1个当量的TBAF(1.0M于THF中)。到1h观察到完全、彻底的脱甲硅基化。然后用氯化铵溶液处理混合物，并萃取。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基)-4-氧代-4-(4-氨磺酰基苄氨基)-丁-2-烯酸酯4A的制备：圆底烧瓶装入富马酸单乙酯(2.34g，16.3mmol)，然后使其溶于DMF(10mL)中。添加HOBt(2.75g，17.9mmol)并且在5min后再添加DCC(4.02g，19.5mmol)。允许搅拌混合物20min，之后添加4-盐酸高磺胺(3.95g，17.8mmol)并且最后添加Hunig碱。12h后，通过TLC判断反应完全，然后使用10-30％丙酮梯度于DCM中通过MPLC纯化，以得到1.2g的所需中间产物。然后使用20％NaOH溶液使这种中间产物在80℃下经受皂化1h，接着用50％HCl处理以得到呈白色晶体粉末的游离酸。使游离酸(0.30g，1.06mmol)溶于吡啶(3mL，37mmol)中，接着添加3-TBS-雌二醇(0.30g，0.78mmol)、0.4g的DCC(1.94mmol)和25mg(0.13mmol)的p-TSA。允许在室温下搅拌混合物72h，此时通过TLC判断反应完全。用2mL水、3mL的10％HCl和25mL乙酸乙酯稀释混合物。过滤混合物并分离有机层。用饱和NaHCO3溶液并且最后用NaCl洗涤有机溶液。溶液在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发溶剂，获得粗产物18，在硅胶上以DCM中5-20％的丙酮梯度纯化粗产物以得到45％产率的所需中间产物。然后使这种材料经受在26A中描述的通用脱甲硅基化条件。1HNMR(δ，CDCl3，300MHz)：7.81-7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37-7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04-7.02(d，1H)，6.90-6.83(q，2H)，6.52-6.49(d，1H)，6.48(s，1H)，5.92(s，1H)，4.81(t，J＝8.9Hz，1H)，4.42(s，2H)，1.98-1.92(m4H)，0.73(s，3H).IR(cm-1)：3331，2920，2839，1705，1658，1221，1152，1127，1039，750。旋光度：[α]D 20＝+66°(C＝0.5，MeOH]).MP：177-180℃。
如Boyle等，OrganicBiomolecularChemistry，2005，3，222-224所述，合成2，2-二氟-2-氨磺酰基乙酸19。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2，2-二氟-2-氨磺酰基乙酸酯9A：将中间产物19(0.35g，2.0mmol)置于烘干的圆底烧瓶中，并且添加3.65mL的POCl3(40.0mmol)。将烘干的冷凝器置于烧瓶顶部，并且使混合物回流5h，之后在真空下去除过量POCl3(需要旋转蒸发仪和24h高真空)。结晶固体为生成物(0.376g，97％产率)。将7(0.39g，1.05mmol)溶于2mLDCM和0.4mL吡啶(5mmol)中，并且冷激至-78℃。将19的酸性氯化物溶于3mLDCM中，并且添加到类固醇溶液中。允许搅拌混合物10min，之后从所述浴中取出并且逐渐升温至室温。在室温下1h后，判断反应完全，并且在真空下去除所有挥发性物质。使用15％乙酸乙酯于己烷中通过快速色谱法纯化粗产物，得到353mg的所需中间产物(65％产率)。然后按常用方式为中间产物脱甲硅基化，并且使用10％丙酮于DCM中，使用快速色谱法纯化，得到236mg的类似物9A(96％产率)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.01(s，1H)，8.94(bs，2H)，7.04(d，J＝10.6Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.87(t，J＝7.93Hz，1H)，0.75(s，3H)；IR(cm-1)3378，3358，2921，2854，1767，1494，1355，1154；旋光度：[α]D 20＝+38(MeOH)；MP：209.5-212.0℃。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-氨磺酰基乙酸酯10A：圆底烧瓶装入氯磺酰基乙酰氯(0.50g，2.8mmol)并且溶于2mLDCM中。将混合物冷激至0℃。然后滴加7(546mg，1.4mmol)于3mLDCM中的溶液。在该温度下1h后TLC指示原材料未完全转化，所以再使混合物升温至室温。类固醇的17-醇完全酰化需要在室温下搅拌3.5h。这一旦发生，就滴加2mL的28％氢氧化铵。10min后，TLC图谱完全不同于在添加氨水之前已经立即去除的混合物等分试样的TLC图谱。然后在真空下去除所有挥发性物质，产生1.12g粗产物，然后使用5％丙酮于DCM中使粗产物经受快速色谱法。这样生成0.16g的所需中间产物(23％产率)。然后按常用方式使该材料脱甲硅基化以产生最终类似物10A：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：9.01(s，1H)，7.18(s，2H)，7.04(d，J＝8.60Hz，1H)，6.50(d，J＝7.94Hz，1H，)，6.43(s，1H)，4.70(t，J＝8.58Hz，1H)，4.10(s，2H)0.801(s，3H).IR(cm-1)：3429，3353，3303，2925，2854，1725，1607，1502，1448，1347，1318。旋光度：[α]D 20＝+47(MeOH)；MP：218-220℃。
注意-如果在这个转化中吡啶用作质子海绵(通过酸性氯化物酰化通常也是这种情况)，则未观察到区域选择性，导致17-醇置换酸和磺酰氯。这在不同温度和溶剂下观察到。
3，3′-氮烷二基双(亚甲基)二苯磺胺20的合成：将3-氰基苯磺胺(1.0g，5.49mmol)连同0.6g的10％w/w钯活性炭一起置于氢化罐中。添加10mL的MeOH并且使用帕尔振荡器使混合物经受氢化条件(20psi)。振荡混合物过夜并且第二天，TLC(30％丙酮于DCM中)指示原材料完全转化。通过硅藻土过滤混合物，并且用甲醇洗涤滤饼以得到呈白色固体的材料(0.78g，87％)。1HNMR(300MHz，δ，DMSO-d6)7.84(s，2H)，7.70(d，J＝7.43Hz，2H)，7.59-7.49(m，4H)，7.32(s，4H)，3.77(s，4H)，2.90(bs，1H)。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(双(3-氨磺酰基苄基)氨基)乙酸酯13A：圆底烧瓶装入中间产物20(0.26g，0.51mmol)，并且溶于DMF(5mL)中。添加碳酸钾(0.14g，1.01mmol)，然后添加中间产物17(0.18g，0.51mmol)并最后添加少量TBAI催化剂。允许搅拌混合物过夜。次日，通过TLC判断反应完全，并且将混合物直接添加到硅胶柱上并且使用50-70％乙酸乙酯梯度于己烷中分离。然后使纯化的中间产物经受前述脱甲硅基化方法以得到类似物13A；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm8.20(s，2H)，7.82-7.79(m，2H)，7.45-7.43(m，4H)，7.14(d，J＝4.34Hz，1H)，6.64(d，J＝7.14Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.49(s，4H)，4.78(t，J＝9.00Hz，1H)，4.65(s，1H)，3.88(s，4H)，3.47(s，2H)，0.84(s，3H)；IR(cm-1)3357，3257，2925，1712，1326，1150；ESI-MS668.1(M+H)+；旋光度：[α]D 20＝+32(MeOH)。
3-(氨甲基)苯磺胺HCl21的合成：双颈圆底烧瓶装入3-氰基苯磺酰胺(1.5g，8.23mmol)和0.80g钯活性炭(10％w/w)。添加30mL的MeOH和5mL的2MHCl。一个口装入隔片而另一个装备带有活塞的流量适配器。排空烧瓶的内容物，然后再填充氮气。这重复两次，并且在最终排空后通过隔片引入填充氮气的气球，并为烧瓶装入氢气。移除气球并排空烧瓶。这重复两次并且在最终排空后更换气球。允许搅拌混合物直至TLC指示原材料完全转化(需要4h)。然后通过硅藻土过滤混合物，并且在真空下去除挥发性物质，留下3.2g结晶半固体。这用乙酸乙酯氚化，留下1.5g乳白色固体21(83％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.96(s，1H)，7.84(d，J＝7.07Hz，1H)，7.76(d，J＝7.06Hz，1H)，7.63(d，J＝7.73Hz，1H)，7.46(s，2H)，4.09(s，2H)；LCMS-ESI，170.0(游离碱，M-NH2+H)+，187.1(游离碱，M+H)+。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(3-氨磺酰基苄氨基)乙酸乙酯14A的合成：圆底烧瓶装入3-TBS-雌二醇(0.60g，1.2mmol)、中间产物21(0.40g，1.8mmol)、18-冠-6-醚(16.0mg，0.06mmol)、TBAI(44.0mg，0.12mmol)、碳酸钾(0.83g，6.0mmol)和5mLDMF。允许在氮气下搅拌反应物48h，此时通过TLC(1∶3EtOAc∶己烷)观察到类固醇原材料完全消耗。用水稀释混合物，形成沉淀，然后通过真空过滤收集沉淀。用水(50mL)洗涤滤饼，然后在真空下干燥。收集668mg的粗材料，然后使用10％丙酮于DCM中使其经受快速色谱法以得到217mg的所需中间产物(30％产率)。然后使中间产物经受前述脱甲硅基化方法，并且在使用15-50％丙酮梯度于DCM中进行色谱法后，收集到140mg的产物14A；1HNMR(δ，DMSO-d6300MHz)：9.00(s，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.33(s，2H)，7.04(d，J＝9.00Hz，1H)，6.502(d，J＝7.80Hz1H)，6.427(s，1H)，4.68(t，J＝8.04Hz，1H)，3.803(s，2H)，0.772(s，3H，-CH3)；IR(cm-1)：3412，3294，2917，1721，1305，1234，1146；旋光度：[α]D 20＝+32(MeOH)；MP：193.0-195.2℃。
根据Biochemistry，2009，4488-449中公开的程序合成2-(4-氨磺酰基苯氧基)乙酸22。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(4-氨磺酰基苯氧基)乙酸酯15A：圆底烧瓶装入22(0.50g，2.16mmol)并溶于5mLDMF中。添加Hunig碱(0.5mL，2.9mmol)，然后添加DIC(0.7mL，4.32mmol)。允许搅拌这种混合物30min，之后添加3-TBS-雌二醇7(558mg，1.44mmol)，然后添加DMAP(88mg，0.72mmol)。允许搅拌混合物48h，之后用2MHCl(50mL)稀释混合物，然后用乙醚萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，再在硫酸钠上干燥。然后使用2-10％丙酮梯度于DCM中通过快速色谱法分离所需中间产物，获得110mg(13％产率)。然后按常用方式使其经受脱甲硅基化，得到81mg的类似物15A(93％产率)：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：9.00(s，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.33(s，2H)，7.04(d，J＝9.00Hz，1H)，6.50(d，J＝7.80Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.68(t，J＝8.04Hz，1H)，3.80(s，2H)，0.77(s，3H，).IR(cm-1)：3362，3257，2917，2862，1733，1595，1498，1209，1154，831，671。旋光度：[α]D 20＝+30(MeOH)。
1-(N-叔丁基氨磺酰基)环丙烷羧酸23的合成：如Synlett，2006，725-728中所述，制备N-叔丁基-1-环丙基磺胺。将这种原材料(0.78g，4.4mmol)溶于15mL无水THF中，并且在氮气下冷激至-78℃。将2.5M正丁基锂于己烷(3.7mL，9.2mmol)中的溶液添加到混合物中，并且搅拌2h使其升温至室温。滤瓶装入干冰。烧瓶用塞子密封，并且向入口连接软管，软管连接到填充硫酸钙的干燥管，和浸入干冰-丙酮中的冷阱成直线并且最后连接大孔针。然后向滤瓶中添加水，并更换塞子，并且使混合物饱含二氧化碳(通过隔片将排气针引入反应罐)2h。然后添加10mL的2MHCl，并且用DCM萃取水溶液(3x25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，得到0.81g(83％产率)呈浅黄色固体的所需中间产物23：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.05(bs，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.37(s，9H).IR(cm-1)：3320，2984，1691，1322，1301，1131，1003。
1-氨磺酰基环丙烷碳酰氯24的合成：圆底烧瓶装入酸23(0.50g，2.3mmol)并悬浮在DCM(2mL)和TFA(2mL，23mmol)中。允许在氮气下搅拌混合物过夜。第二天，形成沉淀，通过真空过滤收集并用冰冷1∶1DCM∶己烷洗涤沉淀，得到185mg纯净的去保护磺胺(49％产率)。去除来自于母液的挥发性物质，产生经鉴定为去保护磺胺，约65％纯度的固体(其它杂质是来自于前一步骤的未反应的N-叔丁基-1-环丙基磺胺)。然后将纯净材料置于装备搅拌棒的圆底烧瓶。添加亚硫酰氯(2mL，27.6mmol)并将冷凝器放置在顶部，然后将烧瓶置于预热油浴中。使混合物回流，并且完全溶解需要约20min。从混合物中取出一个等分试样并在真空下去除所有挥发性物质。通过IR分析观察到羰基相对于酸的位移已经完全消失，并且存在新的羰基位移。在后续尝试中，确定当所有材料溶于回流的亚硫酰氯时，反应完全。然而，对于一些批次的原材料，如果到30min尚未获得全部溶液，则约5-10μL的DMF足以在所述分钟数内完成转化。在描述的这种尝试中，在真空中去除亚硫酰氯后201mg的黄色结晶固体24为生成物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.05(bs，2H)，2.06(bs，4H).IR(cm-1)3387，3265，1771，1532，1330。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基1-氨磺酰基环丙烷羧酸酯16A：隔片封盖的小瓶装入3-TBS-雌二醇7(222mg，0.57mmol)和DMAP(7.0mg，0.057mmol)，并溶于2mLDCM和0.23mL吡啶(2.85mmol)中。使中间产物24(315mg，1.72mmol)溶于3mLDCM中并且呈浆料添加到类固醇溶液中。去盖，引入氮气管线，并且允许搅拌混合物过夜。第二天，HPLC分析指示约70％原材料转化。在硅胶上旋转蒸发混合物并且使用20-50％于己烷中的乙酸乙酯梯度，经受快速色谱法，得到136mg的所需中间产物(45％产率)。按常用方式使材料脱甲硅基化以得到16A：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：9.00(s，1H)，7.04(d，J＝8.44Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.50(dd，J＝8.24Hz，2.12Hz，1H)，6.43(d，J＝2.42Hz，1H)4.67(t，J＝8.73Hz，1H)，0.789(s，3H).IR(cm-1)：3408，3353，3273，2934，1715，1611，1498，1326，1138.ESI-MS-437.1(M+H2O)+，861.3(2M+Na)+；418.1(M-1)-。旋光度：[α]D 20＝+42(MeOH)；MP：225-227℃。
(13S，16R，17R)-3，16-双(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-醇25的合成：2升3颈圆底烧瓶装入雌三醇(20.g，70mmol)和咪唑(20g，0.29mol)。添加0.5L无水DMF，并且为烧瓶装备顶置式搅拌器。然后搅拌混合物，并且在10min内逐份添加TBSCl(40g，0.265mol)。用氮气管线密封烧瓶。添加甲硅烷基氯后使混合物匀化长达0.5h，之后观察到粘稠白色混合物。1∶3乙酸乙酯∶己烷中混合物的TLC指示原材料完全、彻底的转化。用0.8L水稀释混合物，并且通过真空过滤收集所产生的沉淀并用2L水洗涤。使用1kg硅胶和2-20％乙酸乙酯梯度于己烷中使粗产物经受快速色谱法。获得17.1g(49％产率)的所需中间产物并且获得22.5g的三-甲硅烷基-雌三醇-醚(49％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.25，2.70Hz)，6.55(d，J＝2.40Hz)，4.13-4.07(m，1H)，3.57(d，J＝5.7Hz)，0.98(s，9H)，0.92(s，9H)，0.79(s，3H)，0.19(s，6H)，0.107-0.094(m，6H)。
(13S，16R，17R)-3，17-双(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-16-醇26的合成：圆底烧瓶装入前一步骤中获得的三-甲硅烷基-雌三醇醚(31.5g，50mmol)并溶于250mLDCM和250mL丙酮中。添加p-TSA(9.5g，50mmol)，并允许搅拌混合物。2h后，用碳酸氢钠猝灭反应(先前在较小规模上确定，反应时间越长产生的产物混合物更复杂)，并且在真空下去除挥发性物质。用DCM(3x100mL)萃取浓缩水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。使用5-10％乙酸乙酯梯度于己烷中，使粗材料经受快速色谱法，得到16.6g的所需中间产物26(64％产率)。未反应的原材料易于回收供进一步使用。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.4Hz，2.40Hz，1H)，6.56(d，J＝2.40Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.52(d，J＝5.4Hz，1H)，0.98(s，9H)，0.93(s，9H)，0.77(s，3H)，0.19(s，6H)，0.12-0.098(m，6H)。
(13S，16R，17R)-3，16-双(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-溴乙酸酯27的合成：以下程序是如同对中间产物17描述的程序，以下除外-在使用之前蒸馏酸性氯化物并且尝试使用2个当量的这种材料。使用2％乙酸乙酯于己烷中使用快速色谱法分离材料。产率为88％：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.10(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.52(d，1H)，4.91(d，1H)，4.36(t，1H)，3.87(d，2H)，0.97(s，9H)，0.88(s，9H)，0.83(s，3H)，0.18(s，6H)，0.036(d，6H)。
(13S，16R，17R)-3，17-双(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-16-基2-溴乙酸酯28的合成：以下程序是如同对中间产物27描述的程序：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.10(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.52(d，1H)，5.04-4.92(m，1H)，3.83(s，2H)，3.79(d，1H)，0.97(s，9H)，0.88(s，9H)，0.81(s，3H)，0.18(s，6H)，0.045(d，J＝7.18Hz，6H)。
(13S，16R，17R)-3，16-二羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(4-氨磺酰基苄氨基)乙酸酯27A的合成：圆底烧瓶装入类固醇中间产物27(0.96g，1.5mmol)、4-盐酸高磺胺(0.67g，3.0mmol)、18-冠-6醚(20mg，0.075mmol)、TBAI(55mg，0.15mmol)、碳酸钾(1.03g，7.5mmol)、4°A分子筛(128mg)，并且最后装入7mL无水DMF。允许在氮气下搅拌混合物并且使用TLC(5％EtOAc于己烷中)定期检查反应进度。类固醇中间产物完全转化需要48h。用水(25mL)稀释混合物并用乙醚(50mL)萃取。有机相用水(2x50mL)、盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。在真空下去除溶剂，留下0.98g粗材料。利用10％丙酮于DCM中使用快速色谱法分离所需中间产物，得到0.48g(43％产率)。然后使该材料经受所述用TBAF的处理，这样以50％产率导致3-TBS基团的去除，再获得133mg极性更高的产物，经证实该产物是具有去封端3和16羟基的所需类似物(40％产率)。用2mL于10mL二噁烷中的2MHCl处理具有剩余16-TBS醚的中间产物；如TLC所示，这种保护基完全、彻底去除需要1h。用碳酸氢钠溶液(25mL)稀释混合物并且用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的萃取物用水(3x50mL)、盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。使用1∶1丙酮于DCM中通过快速色谱法分离产物，得到108mg的所需类似物27A(72％)：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：8.99(s，1H)，7.77(d，ArHJ＝8.34Hz，2H)，7.51(d，J＝8.32Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.02(d，J＝11.22Hz，1H)6.50(dd，J＝8.24Hz，2.12Hz，1H)，6.43(d，J＝2.46Hz，1H)4.92(d，J＝5.38Hz，1H)，4.69(d，J＝5.58Hz，1H)，4.112-4.089(m，1H)，3.809(s，2H)，3.413(s，2H)0.714(s，3H).IR(cm-1)：3299，2921，2858，1725，1498，1448，1320，1221，1158，818，676，587。旋光度：[α]D 20＝+10(MeOH)。
(13S，16R，17R)-3，16-二羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(3-氨磺酰基苄氨基)乙酸酯28A的合成：这里按照对类似物14A描述的程序(在这种情况下使用3-氨磺酰基苄胺HCl)。TBS基团的去除这样进行：将386mg(0.5mmol)的3，16-双-甲硅烷基醚溶于10mL的1，4-二噁烷和5mL的2MHCl中。在1h内通过TLC观察到保护基彻底去除。用碳酸氢钠溶液稀释反应，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤三次，之后在真空下除去溶剂。利用1∶1丙酮∶DCM使用快速色谱法纯化所需类似物28A得到150mg(58％产率)：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：8.99(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.32(s，2H)，7.04(d，J＝11.22Hz，1H)6.50(dd，J＝8.24Hz，2.12Hz，1H)，6.43(d，J＝2.46Hz，1H)4.92(d，J＝5.78Hz，1H)，4.70(d，J＝4.80Hz，1H)，4.117-4.074(m，2H)，3.81(bs，2H)，3.41(s，2H)0.72(s，3H)。IR(cm-1)：3311，2917，2854，1729，1498，1330，1196，1146。ESI-MS-513.2(M-1)-，515.2(M+1)+。旋光度：[α]D 20＝+3(MeOH)；MP：90-92.5℃。
(13S，16R，17R)-3，17-二羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-16-基2-(4-氨磺酰基苄氨基)乙酸酯29A的合成：这里按照对类似物14A描述的程序：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：9.00(s，1H)，7.77(d，J＝8.40Hz，2H)，7.50(d，J＝8.40Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.02(d，J＝11.22Hz，1H，)6.50(dd，J＝8.24Hz，2.12Hz，1H)，6.43(d，J＝4.92Hz，1H)5.04(d，J＝4.98Hz，1H)，4.879-4.741(m，1H)，3.79(bs，2H)，3.580(t，J＝5.44Hz，1H)，0.719(s，3H)。IR(cm-1)：3282，2921，2858，1721，1330，1217，1154.ESI-MS-514.2(M-1)-。旋光度：[α]D 20＝+17(MeOH)。
4-((叔丁基二甲硅氧基)甲基)苯磺胺29的合成：如JMC，4522，2010)中所述，将来自于4-氨磺酰基苯甲酸的硼烷还原的4-(羟甲基)苯-磺胺(5.5g，30mmol)连同TBSCl(4.9g，9.3mmol)和咪唑(4.1g，16.8mmol)一起置于圆底烧瓶中并且将反应物溶于25mL无水DMF中。允许在氮气下搅拌混合物并且在2h内TLC指示原材料完全转化。然后用300mL乙酸乙酯稀释混合物并用水(5x100mL)、盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥，产生10g呈白色半固体的粗产物。使这经受快速色谱法，用20-30％乙酸乙酯梯度在己烷中洗脱以得到呈白色结晶固体的产物29(7.56g，84％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.90(d，J＝8.44Hz，2H)，7.48(d，J＝8.65Hz，2H)，4.89-4.73(m，4H)，0.95(s，9H)，0.12(s，6H)。
4-(羟甲基)苯磺酰氨基甲酸叔丁酯30的合成：圆底烧瓶装入中间产物29(7.55g，25mmol)和DMAP(0.31g，2.5mmol)，并溶于5mLDCM和4.2mLTEA(30mmol)中并冷激至0℃。在氮气下经由加液漏斗添加Boc酸酐(6.56g，30mmol)于75mLDCM中的单独溶液并且允许搅拌混合物并逐渐升温至室温过夜。TLC指示原材料完全转化，并用100mL饱和氯化铵稀释混合物。然后用DCM萃取水溶液，并且合并的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。然后使用15％乙酸乙酯于己烷中使粗产物经受快速色谱法得到所需材料(8.1g，80％产率)。然后如通用程序中所述去除TBS基团以产生醇30：1HNMR：(DMSO-d6)δppm7.82(d，J＝8.35Hz，2H)，7.55(d，J＝8.31Hz，2H)，5.42(bs，1H)，4.59(s，1H)，1.29(s，9H)。
2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)苄氧基)乙酸叔丁酯31的合成：装备橡胶隔片-螺帽的闪烁管装入氢化钠(50mg，60％w/w矿物油，1.24mmol)并且在氮气下悬浮在1mL无水DMF中。将闪烁管冷激至0℃，并且向闪烁管滴加于1mLDMF中的中间产物30(170mg，0.59mmol)。添加纯的溴乙酸叔丁酯(0.1mL，0.71mmol)之前，允许在低温下搅拌混合物30min。到2h时，HPLC分析指示中间产物30完全消耗。用1mL0.2MHCl处理混合物并用乙酸乙酯萃取。使用5％丙酮于DCM中使粗产物经受快速色谱法，得到110mg所需中间产物31(46％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz)，4.71(s，2H)，4.05(s，2H)，1.49(s，9H)，1.39(s，9H)。
2-(4-氨磺酰基苄氧基)乙酸32的合成：闪烁管装入中间产物31(0.15g，0.37mmol)并溶于2mLDCM中。然后添加TFA(1mL，13mmol)。在真空下去除所有挥发性物质之后，允许搅拌混合物5h。粗产物(呈浅褐色油)从DCM∶MeOH∶乙醚∶己烷(1∶0.2∶5∶10)中结晶以得到呈白色结晶固体32的产物(65mg，71％产率)，从母液中获得的25mg的Boc基团仍然完好的所需产物为唯一杂质：产物1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm，7.80(d，8.35Hz，2H)，7.52(d，8.41Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.11(s，2H)。IR(cm-1)3395，3265，1750，1318，1146，1091，819，697，596。
(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基2-(4-氨磺酰基苄氧基)乙酸酯17A：使中间产物32(240mg，1.02mmol)悬浮于1.56mL的1MDCC于DCM中的溶液和10mLDCM中并且允许搅拌30min，之后添加类固醇7(0.24g，0.63mmol)和DMAP(8mg，0.0625mmol)。允许搅拌混合物过夜，然后用DCM稀释并过滤。在真空中去除挥发性物质并且使用0-10％丙酮梯度于DCM中通过MPLC获得所需中间产物以得到65mg的所需中间产物。于4mL的1，4-二噁烷中通过用2MHCl(2mL)处理去除3-TBS基团，通过TLC监测反应指示6h搅拌TBS基团完全去除。使用MPLC，用0-20％丙酮梯度于DCM中纯化最终类似物17A：1HNMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：9.002(s，1H，ArOH)，7.809(d，2H，ArH，J＝4.20Hz)，7.532(d，2H，ArH，J＝4.35Hz)，7.352(s，2H，-SO2NH2)，7.028(d，1H，ArH，J＝4.16Hz)，6.497(dd，1H，ArH，J＝4.12Hz，1.06Hz)，6.454(d，1H，ArH，J＝0.05Hz)，4.712(t，J＝5.10Hz，1H，-CH)，4.640(s，2H，-CH2)，4.233(s，2H，-CH2)，0.773(s，3H，-CH3).IR(cm-1)：3362，3257，2917，2862，1733，1595，1498，1209，1154，831，671.ESI-MS-498.1(M-1)-，517.2(M+H2O)+。旋光度：[α]D 20＝+36(MeOH)；MP：167.5-170.3℃。
(2S)-1-苄基2-((13S，16R，17R)-3，16-双(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯33的合成：这里按照方案7中描述的程序(76％产率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.40-7.28(m，5H)，7.08(t，J＝6.90Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.10Hz，1.80Hz，1H)，6.54(d，J＝1.80Hz，1H)，5.09(dd，J＝65.25Hz，10.5Hz，1H)，5.00(bs，1H)，4.85(dd，J＝8.7Hz，5.4Hz，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.65-3.56(m，2H)，0.97(s，9H)，0.92-0.85(m，10H)，0.71(d，J＝2.1Hz，3H)，0.18(s，6H)，0.10-0.01(m，6H)。
(2S)-((13S，16R，17R)-3，16-双(叔丁基二甲硅氧基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基)吡咯烷-2-羧酸酯34的合成：这里按照方案7中描述的程序(96％产率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm7.09(d，J＝8.40Hz，1H)，6.60(dd，7.65Hz，2.4Hz，1H)，6.54(d，J＝1.80Hz)，4.88(d，J＝5.7Hz，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，0.97(s，9H)，0.87(s，9H)，0.79(s，3H)，0.18(s，6H)，0.033-0.016(m，6H)。
[(13S，16R，17R)-3，16-二羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基](2S)-1-(4-氨磺酰基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸酯30A：使4-氨磺酰基苯甲酸与中间产物34偶联的程序与方案7中描述的相同(57％产率)。将30A的双TBS类似物(1.8g，2.26mmol)溶于45mL的1，4-二噁烷中并添加22mL的2MHCl。TLC(1∶4丙酮∶DCM)在2h内指示完全去保护。将混合物转移到锥形烧瓶(Erlenmeyerflask)中，并用饱和碳酸氢钠溶液逐分处理，直至pH为中性。用乙酸乙酯萃取水溶液，并且使用MPLC(0-50％)丙酮于DCM中分离最终类似物30A，获得652mg(51％产率)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.02-7.88(m，2H)，7.79-7.66(m，2H)，7.50(s，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.64-4.52(m，1H)，4.17(s，1H)，3.52(s，1H)，0.71(s，3H)。IR(cm-1)：1737，1611，1444，1339，1158，710，613。ESI-MS：567.2(M-1)-；569.2(M+1)+。旋光度：[α]D 20＝-30(MeOH)；MP：243.0-245.5℃。
(S)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯烷-2-羧酸35的合成：圆底烧瓶装入4-氟苯磺胺(945mg，5.4mmol)、L-脯氨酸-盐酸叔丁酯(1.24g，6mmol)和碳酸铯(4.2g，12mmol)并且悬浮于10mL无水DMSO中。将混合物置于预热油浴中并装备冷凝器，并且在氮气下在168℃下加热过夜。混合物的HPLC分析指示苯磺胺原材料完全转化。将混合物转移到锥形烧瓶中，反应罐用2mL浓HCl稀释，并添加到锥形烧瓶中的混合物中并允许搅拌。然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水溶液，并且合并的萃取物用水(3x15mL)洗涤。然后在真空下去除挥发性物质，并且获得1.24g粗材料。使用MPLC，利用0-60％丙酮梯度于DCM中分离所需中间产物，得到35(0.56g，41％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.54(d，J＝9.0Hz，2H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，2.35-2.22(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)。
[(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基]1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯烷-2-羧酸酯22A：如方案7中所述用中间产物35偶联类固醇7(69％产率)。如先前所述去除3-TBS基团(62％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.14-6.93(m，3H)，6.61-6.39(bs，4H)，4.60(t，J＝9.7Hz，1H)，4.47-4.38(m，1H)，0.73(s，2H)，0.65(s，1H)-最后2个位移表示呈旋转异构体的19-甲基。IR(cm-1)：3374，3252，1725，1704，1591，1146，1095，814，605.ESI-MS523.2(M-1)-。旋光度：[α]D 20＝+50(MeOH)。
4-甲酰基苯磺胺36的合成：圆底烧瓶装入4-羟甲基苯磺胺(3.75gm，20mmol)。添加40g活性分子筛，然后添加150mLTHF。再添加37.6g(0.1mol)的PDC，并且允许搅拌混合物2h，之后在1∶1丙酮：DCM中TLC指示原材料完全转化。通过硅胶塞过滤混合物，并用丙酮洗脱。在真空下去除溶剂，并且使用0-60％乙酸乙酯于己烷中通过MPLC获得所需材料，得到36(2.05g，55％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.09(s，1H)，8.20-7.93(m，4H)，7.61(s，2H)。
[(13S，17S)-3-羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环五[a]菲-17-基]1-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]吡咯烷-2-羧酸酯23A：圆底烧瓶装入醛36(2.0g，10.8mmol)和氰基硼氢化钠(0.45g，7.2mmol)。添加100mLTHF，然后添加0.41mLAcOH(7.2mmol)。添加如方案7中所述制备的脯氨酸-E2-3-TBS中间产物(3.49g，7.2mmol)和300mg活性分子筛。允许在氮气下搅拌混合物过夜。用氯化铵溶液猝灭并用碳酸氢钠溶液中和及用乙酸乙酯萃取后，在去除反应中使用的过量醛时，通过色谱法分离所需中间产物的初步尝试未成功。然后于10ml的THF和1ml的MeOH中悬浮处理材料并冷激至0℃，并且用50mg硼氢化钠处理。这次处理后，中间产物易于通过MPLC(0-16％丙酮梯度于DCM中)分离。按常用方式去除TBS基团：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.76(d，J＝6.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(s，2H)，7.03(d，J＝6.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，4.73-4.58(m，1H)，3.98(d，J＝14.6Hz，1H)，3.59(d，J＝13.8Hz，1H)，0.77(s，3H).IR(cm-1)：3257，2921，2850，1721，1326，1158，684，575.ESI-MS537.3(M-1)-；539.2(M+1)+。旋光度：[α]D 20＝-2(MeOH)。
(S)-1-(4-氨磺酰基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸37的合成：将L-脯氨酸(12.4g，0.108mol)悬浮在50mL甲醇在，并且在冰浴中冷却混合物。20min内滴加亚硫酰氯(8.1mL，0.11mol)。添加结束时，现均匀的混合物从冰浴中移出，并允许搅拌2h，之后在真空下去除所有挥发性物质，得到19.43g无需任何进一步纯化使用的L-脯氨酸甲醚。
将L-脯氨酸甲醚(14.8g，86.3mmol)连同4-氨磺酰基苯甲酸(15.6g，77.7mmol)一起置于圆底烧瓶中。添加DMF(75mL)，然后添加HOBt(14.3g，93mmol)和EDCI(20.7g，108mmol)。允许在氮气下搅拌混合物过夜，此时TLC指示原材料几乎完全转化。然后将混合物置于2.5L水中，并且在4℃下冷激过夜。第二天收集晶体并用水洗涤(2x100mL)。收集甲醚晶体(23g)，并且使这些经受从碳酸氢钠的第二次结晶。收集产物晶体(11.4g，47％产率)。
甲醚(10.3g，33mmol)在水(200mL)和THF(100mL)中经氢氧化钠(13.2g，0.33mol)皂化。在1∶4丙酮∶DCM中的TLC指示原材料完全转化(来自反应混合物的等分试样酸化和萃取之后)。使用2MHCl使混合物的pH降到7，然后在真空下去除THF。然后使用浓HCl将pH降到0，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物在硫酸钠上干燥，并去除挥发性物质得到呈白色固体的酸37(7.82g，80％产率)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(复杂芳香区域，由于旋转异构体)7.94-7.81(m，2H)，7.70-7.54(m，2H)，7.49(bs，2H)，4.47-4.34(m，1H)，3.08-2.93(m，1H)，2.37(m，1H)，1.93-1.86(m，2H)。IR(cm-1)：3395，3290，1725，1586，1560，1441，1343，1167，835，705。旋光度：[α]D 20＝-80(MeOH)。
2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸38的合成：按照如2013年3月7日的PCT国际申请2013029338中描述的程序：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(bs，2H)，3.70(bs，2H)。
(2S)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基)1-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯31A：圆底烧瓶装入脯氨酸-E2-3-TBS(如方案7中所述制备，1.15g，2.38mmol)、38(1.03g，4.77mmol)和HOBt(730mg，4.77mmol)。添加EDCI(1.14g，5.95mmol)之前使固体溶于DMF中，并且允许在氮气下搅拌18h，此时TLC指示原材料完全转化。然后用水稀释混合物，这致使所需产物沉淀。回收1.51g(93％产率)所需中间产物，并且按所需方式去除3-TBS基团：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(bs，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.50-7.30(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.43(bs，1H)，4.73-4.58(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)3.78(bs，2H)，0.78-0.71(m，3H).IR(cm-1)：3244，1725，1624，1439，1339，1188，1154，663，旋光度：[α]D 20＝-36(MeOH)。
(2S)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基)1-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯32A：圆底烧瓶装入氯磺酰基乙酰氯(0.3mL，2.8mmol)，并溶于DCM(2mL)中。使溶液冷激至-78℃，然后在15min内滴加E2-脯氨酸1(1.14g，2.36mmol)于DCM(8mL)中的溶液。允许搅拌混合物1.5h，之后添加氢氧化铵溶液(28-30％，1mL，14mmol)。允许搅拌混合物过夜，逐渐达到室温。第二天，TLC确认原材料完全转化，并且用25mL的2MHCl稀释混合物。然后用乙酸乙酯萃取水溶液，并且合并的有机层用硫酸钠干燥。然后使用0-36％丙酮梯度于DCM中，使粗产物经受MPLC，得到318mg所需中间产物，然后按常用方式使中间产物去保护得到所需产物32A：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(bs，1H)，7.68(bs，1H)，7.40(bs，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.43(bs，1H)，4.67(t，J＝7.5Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.10(d，J＝13.8Hz，1H)，3.96(d，J＝13.8Hz，1H)，0.79(s，3H).IR(cm-1)：3437，3336，3202，1729，1670，1607，1334，1200，1137。旋光度：[α]D 20＝-12(MeOH)。
(2S)-((10R，13S，17S)-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环五[a]菲-17-基)1-(4-氨磺酰基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸酯33A：圆底烧瓶装入睾酮(0.96g，3.33mmol)、酸37(2.98g，10mmol)和DMAP(41mg，0.33mmol)。将混合物溶于DMF(25mL)中，然后添加EDCI(1.92g，10mmol)，并且允许搅拌混合物过夜。HPLC指示约50％睾酮转化，并且然后将混合物稀释于2.5L水中，这样在过滤、用水洗涤并在真空下干燥后得到1g固体。然后使用0-30％丙酮梯度于DCM中，通过MPLC获得所需产物33A：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.81(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.49(bs，1H)，5.63(bs，1H)，4.66-4.44(m，2H)，0.86-0.76(m，6H).IR(cm-1)：3244，1733，1613，1427，1334，1161，608.ESI-MS，569.3(M+H)+，旋光度：[α]D 20＝+56(MeOH)。
按照方案7中的方法，使用N-Cbz-D-脯氨酸合成(2R)-((13S，17S)-3-羟基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环五[a]菲-17-基)1-(4-氨磺酰基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸酯以得到呈白色固体34A(0.45g)的所需产物：1HNMR(δ，丙酮-d6300MHz)：7.97(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，7.93(s，1H，ArOH)，7.73(d，1.6H旋转异构体，ArH，J＝8.1Hz)，7.61(d，0.4H旋转异构体，ArH，J＝8.4Hz)，7.09(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，6.70(bs，2H，NH2)，6.59(m，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，4.73(t，1H，17-CH)，4.56(m，1H，CH)，0.90(s，3H，CH3).IR(cm-1)：3248，2922，2875，1737，1725，1611。旋光度：[α]D 24＝+46.5(c＝0.58，1，4-二噁烷)。
试验示例性化合物：口服生物活性(表1)；与人碳酸酐酶II(hCA2)的结合(表2)；和对于一些化合物的酶皂化(表3)。
表I：与媒介物相比的子宫增重％：
E2、EE、J995(US5,705,495、EP1273590和EP1284273)&1A(US7,507.725和EP1294402是来自于文献的标准化合物)。
表II：人碳酸酐酶II抑制剂：
参考：JBiomolScreen.2006Oct；11(7)：782-91。
表III：在血浆/酯酶下的皂化或雌二醇(E2)的释放：
化合物# 血浆/酯酶(E2释放％，10min)
1A 95
3A 56
6A 87
8A 83
9A 46
10A 57
12A 70
16A 73
18A 84
19A 89
20A 97
21A 75
22A 91
23A 86
参考：i)JEndocrinol.1976年10月；71(1)：77-85。ii)《实验室试验临床指导(Clinicalguidetolaboratorytests))》，第3版，W.B..Saunders，Co.，Philadelphia，1995：216-217。
一些试验化合物显示出比母体药物和其它已知药物候选物如J995和A1更高的口服活性。还观察到经由口服剂量的高生物活性似乎不依赖于和hCA2的结合。
而标准化合物J995和其它化合物如8A非常强烈地与hCA2结合，IC50分别为295和110nM，16A根本不结合，IC50为10000nm，但是显示出与J995和A8同等的高口服活性。
发现根据式(II)的本发明的化合物在AllanDoisy试验中在去卵巢雌性大鼠中(WalterElger等J.SteroidBiochem.MolecBiol.第55卷395-4031995)和在大鼠PK模型中有效并且高度生物可利用。这些化合物的使其在竞争中脱颖而出的良好性质是由于可溶性、良好吸收，与提供良好的口腔接触的前药一样。(酸)-(接头)的优势提供了以这样一种方式操作活性成分和(酸)-(接头)部分之间的酯键的化学稳定性的自由，使得酯键根据酸的α-取代并非极弱或极强，产生惊人的优良治疗结果(8A)。
在本专利中，已经通过引用并入了某些美国专利、美国专利申请和其它材料(例如，论文)。然后，美国专利、美国专利申请和其它材料的文本仅在此类文本与本文提出的其它陈述和附图之间不存在冲突的意义上通过引用并入。如果发生此类冲突，则通过引用这样并入的美国专利、美国专利申请和其它材料中的任何此类冲突文本不通过引用明确并入本专利中。
鉴于本说明书，本发明各个方面的更多修改和替代实施方案将对本领域技术人员显而易见。因此，本说明书应仅解释为说明性并且是为了教示本领域技术人员实现本发明的通用方式。应理解，本文显示和描述的本发明的形式必须视为实施方案的实例。元素和材料可替代本文说明和描述的元素和材料，部分和工艺可逆转，并且本发明的某些特征可单独利用，在具有本发明的本说明书的益处之后，全部将对本领域技术人员显而易见。在不背离以下权利要求中描述的本发明的精神和范围的前提下，可对本文描述的元素进行改变。

Claims (24)

1.一种结构式I的化合物：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳基磺胺、烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺；
R1和R2可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3-7元环；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基；
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3-7元环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1；m为0；L为1；hAr为芳基；R3和R4为H，并且Y和X为H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1；m为1；L为0；hAr为芳基；R3和R4为H，并且Y和X为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中n为1；R2为H；m为0；L为1；hAr为芳基；Y和X为H；并且R3和R4为H。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为异丙基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为甲基。
8.一种结构式II的化合物：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基；并且
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中n为1；R2为H；m为0；L为1；hAr为芳基；Y和X为H；并且R3和R4为H。
11.一种结构式III的化合物：
其中：n为0-4；m为1-4；
Z为O或NR1；
R1和R2各自独立地为卤素，或R1和R2连接在一起形成环烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2连接在一起形成环烷基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2连接在一起形成环丙基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2为氟。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为雄激素。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为睾酮。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为7α，11β-二甲基-雌-4，9-二烯-17β-醇。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为雌激素。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为雌二醇。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为雌三醇。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性剂为孕酮。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述活性成分为曲美孕酮。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项描述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
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