CN113444134A - 雌甾-1,3,5(10)-三烯类化合物其制备方法和医药用途 - Google Patents

雌甾-1,3,5(10)-三烯类化合物其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有通式(I)所示结构的雌甾‑1，3，5(10)‑三烯类化合物、制备方法和用途。该化合物特别适用于治疗雌激素受体相关疾病的药物，如依赖于雌激素的细胞增殖、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。

Description

雌甾-1，3，5(10)-三烯类化合物其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及雌甾-1，3，5(10)-三烯类化合物、制备方法和用途。
背景技术
研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。在正常情况下，雌激素与雌激素受体(ER)结合后，对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用，如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响：如保持骨密度和减少骨质疏松症发生的风险，通过降低胆固醇水平来保护心血管系统，并能调节认知功能和行为。
而在病理条件下，在雌激素的作用下，乳腺细胞异常增殖，最终恶化为肿瘤细胞。ER-(+)型乳腺癌一种雌激素依赖性的多发性肿瘤，严重危害女性健康。相关研究揭示雌激素与ER结合会促进乳腺癌细胞生长。经典的ER介导信号传导通路如下：雌激素在胞浆中与ER结合后，促使ER从热休克蛋白上解离，然后雌激素与其受体形成的复合物[Estradiol(E2)-ER]构象发生变化并使受体发生同源二聚体化，这种同源二聚体复合物与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集相关共激活因子，启动靶基因的转录，促进乳腺癌细胞的增殖。
雌激素受体(ER)与其内源性的配体E2发生特异性结合后，可通过激发雌激素受体介导的相关信号通路来调控乳腺上皮细胞的增殖、分化和凋亡，如果信号通路出现异常，会引发相关基因表达紊乱，进而导致乳腺上皮细胞过度生长和繁殖，最终诱导雌激素依赖性的肿瘤发生，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。ERα已被证实能够促进乳腺癌的增长和繁殖，其作为有效的乳腺癌治疗靶点一直被广泛研究。选择性雌激素受体降解剂(SelectiveEstrogen Receptor Degraders，SERDs)是一类靶向ERα的小分子，也可以称为ERα的完全拮抗剂(Pure antagonists)，它们不具有组织选择性，可以完全抑制ERα活性并通过降解ERα降低其表达水平。氟维司群(Fulvestrant)作为目前唯一被批准上市的SERD，于1992年被首次报道，并于2002年被FDA批准用于绝经后妇女经抗雌激素疗法治疗无效的晚期转移性ERα+乳腺癌的治疗。Fulvestrant作为E2结构类似物，7α-位长链的引入使分子产生ERα抑制活性同时能稳定其构象，促使ERα通过体内的泛素化途径被降解，从而降低其表达水平。除Fulvestrant外，还有一些其他甾体类ERα完全拮抗剂的报道，但都未能进入临床研究，分析原因可能是因为这类分子的母核为刚性甾体结构，导致它们水溶性较差；Fulvestrant也由于水溶性差的原因无法口服给药，只能通过肌肉注射给药，并且Fulvestrant在体内的生物利用度较低，即使给药剂量已由最初批准的每月250mg增加为每月500mg，该药物在体内对ERα的降解活性仍然弱于体外研究，从而限制其在临床上进一步的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的ERα拮抗和降解活性的雌甾-1，3，5(10)-三烯类化合物，该类化合物可对于ER-(+)型乳腺癌的有治疗作用。
本发明的另一目的是提供所述具有良好的ERα拮抗和降解活性的雌甾-1，3，5(10)-三烯类化合物的制备方法和用途。
本发明提供的具有通式(I)的雌甾-1，3，5(10)-三烯类化合物。
Figure BDA0003175352190000021
其中，R1、R2各自独立地代表-OH，-CF3或-OCH3；
R3选自R3-1或R3-2，结构如下：
Figure BDA0003175352190000022
R5代表-OH，-NH2，-CF3或包含-OH，-NH-，-CF3的碳数为2～6的直链或支链饱和取代烷基；
R4代表11β-OH或9，11位上的碳碳双键。
进一步地，
R1、R2各自独立地代表-OH或-OCH3；
R3选自R3-1或R3-2，结构如下：
Figure BDA0003175352190000031
R5代-OH，-NH-(CH2)2-OH，-NH-(CH2)3-OH，-NH-(CH2)4-OH，-NH-(CH2)5-OH，-NH-CH2-CF3；
R4代表11β-OH或9，11位上的碳碳双键。
进一步地，
R1、R2各自独立地代表-OH；
R3选自R3-1时，则R5代表-OH；
R3选自R2-2时，则R4代表9，11上的碳碳双键。
Figure BDA0003175352190000032
本发明的优选化合物如下：
Figure BDA0003175352190000033
Figure BDA0003175352190000034
Figure BDA0003175352190000041
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任一项所述具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐在制备治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
进一步地，雌激素受体相关疾病为依赖于雌激素的细胞增殖、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明通式化合物形成的药学上可接受的盐和同样包括在本发明内。
本发明提供雌甾-1，3，5(10)-三烯类化合物合成方法。所述制备方法包括路线1、路线2以及路线3。
路线1：
Figure BDA0003175352190000051
反应条件：a)DDQ，65℃，10h，50％；b)NaOH，NaBH4，r.t.，2h 80％；c)DIPEA，MOMCl，r.t.，12h，60％；d)(1)BH3THF，r.t.，12h，(2)H2O，30％NaOH，30％H2O2，6h，30％；e)IBX，85℃，4h，60％；f)NaBH4，ice bath，7h，60％；g)DCC，DMAP，4-carboxybenzaldehyde，r.t.4h，65％；h)piperidine，100℃，2h，50％；i)6M HCl，r.t.，2h，60％；i)R1NH2，HATU，DIPEA，anhydrous DMF，r.t.，5h，65％～70％.
路线2：
Figure BDA0003175352190000052
反应条件：a)n-BuLi，1-bromo-4-iodobenzene，r.t.→-78℃，2h，80％；b)DMF，Et3N，methyl acrylate，Pd(PPh3)2Cl2，110℃，16h，52％；c)6M HCl，r.t.，2h，60％；d)10％LiOH，tetrahydrofuran，60℃，1h，80％.
路线3：
Figure BDA0003175352190000061
反应条件：a)NaH，MeI，DMF，r.t.，24h，80％；b)(1)BH3THF，r.t.，12h(2)H2O，30％NaOH，30％H2O2，6h，30％；c)IBX，85℃，4h，60％；d)NaHMDS，PhNTf2，THF，-78℃→r.t，5h，70％；e)Pd(PPh3)Cl2，K2CO3，4-hydroxyphenylboronic acid，DMF，100℃，2h，65％；f)Pd/C，H2，r.t.24h，60％；g)DCM，pyridine，Tf2O，r.t，16h，65％；h)DMF，Et3N，methylacrylate，Pd(PPh3)2Cl2，110℃，16h，50％；i)MeOH，10％LiOH，r.t.2h，80％；j)AlBr3，EtSH，r.t.，6h，40％.
有益效果：与现有技术相比，具有如下优势：
本发明合成了一类雌甾-1，3，5(10)-三烯-9-烯化合物，起到SERDs类分子作用。该化合物特别适用于治疗雌激素受体相关疾病的药物，如依赖于雌激素的细胞增殖、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。
具体实施方式
部分化合物的制备实施如下：
1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent 1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。
柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。
实施例1：3-羟基-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17-酮(2)的制备
Figure BDA0003175352190000071
将雌酚酮(5g，18.5mmol)，DDQ(6.4g，27.7mmol)溶解于甲醇(400m1)，65℃下反应10h。体系冷却至室温，浓缩溶剂，甲醇打浆得类白色固体2(2.5g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，6.40(dt，J＝10.4，5.2Hz，1H)，6.33(d，J＝2.2Hz，1H)，5.91(d，J＝4.7Hz，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.12-1.72(m，7H)，1.56-1.34(m，2H)，1.14(s，1H).
实施例2：雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇(3)合成
Figure BDA0003175352190000072
将化合物2(2.2g，8.2mmol)和甲醇(100ml)加入250ml圆底烧瓶内，加入浓NaOH(0.85g，2.22mmol)溶液，体系变为澄清状态。室温条件下，将NaBH4(0.8g，2.22mmol)分三批加入反应体系，室温下反应4h。随后将体系倒入水(100ml)中，加入浓盐酸调pH至2，析出白色沉淀，抽滤得白色固体3(1.6g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.39(d，J＝8.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.89(s，1H)，4.45(d，J＝4.5Hz，1H)，3.47(d，J＝4.6Hz，1H)，2.58(q，2H)，2.06-1.69(m，6H)，1.38-0.91(m，6H)，0.53(s，3H).
实施例3：雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲氧基甲醚(4)合成
Figure BDA0003175352190000081
无水条件下，将化合物3(1.6g，5.6mmol)和无水二氯甲烷(40ml)加入250ml圆底烧瓶中，冰浴条件下缓慢加入DIPEA(7.74ml，4.4mmol)，反应2h后，缓慢加入MOMCl(4.51ml，5.6mol)，随后缓慢升至室温反应12h。反应完成后，体系倒入水中(100ml)，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥，柱层析得无色油状液体4(1.3g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.10(m，1H)，5.15(d，J＝3.3Hz，2H)，4.70-4.64(m，2H)，3.70(t，J＝8.7Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.42-3.34(m，3H)，2.94-2.78(m，2H)，2.32-1.98(m，6H)，1.89-1.79(m，1H)，1.64(m，1H)，1.49-1.28(m，2H)，0.83(s，3H).
实施例4：3，17β-二甲氧基甲醚基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-醇(5)的合成
Figure BDA0003175352190000082
无水氮气保护的条件下，将化合物4(1.5g，4.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(15ml)中，冰浴条件下缓慢加入1M硼烷四氢呋喃络合物(16ml，16.8mmol)，随后缓慢升至室温反应12h。随后，将体系置于冰浴条件下，缓慢加入冰水(7.65ml)，30％NaOH溶液(7.5ml)和30％H2O2溶液(7.5ml)，随后室温下反应6h。反应完成后，将体系抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液萃取，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥。柱层析得无色油状产物11α-羟基产物(25％)和11β-羟基产物(10％)。11α-OH：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.08(s，2H)，4.58(s，2H)，4.14(d，J＝4.6Hz，1H)，3.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.31(s，3H)，2.74(d，J＝6.7Hz，2H)，2.27(dd，J＝11.8，4.9Hz，1H)，2.06(d，J＝9.2Hz，2H)，1.79(s，1H)，1.55(m，4H)，1.22(m，4H)，0.72(s，3H).11β-OH：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(dt，J＝9.0，4.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.15(s，2H)，4.77-4.69(m，1H)，4.67(s，2H)，3.62(dd，J＝10.3，6.1Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.40(s，3H)，2.96-2.76(m，2H)，2.43(t，J＝10.9Hz，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)，1.09(s，3H).
实施例5：3，17β-二甲氧基甲醚基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(6)的合成
Figure BDA0003175352190000091
将化合物4(1g，3mol)溶解于乙酸乙酯(30ml)中，加入IBX(1.5g，6mmol)回流反应4h。停止反应后，将体系过滤，滤饼使用乙酸乙酯洗涤两次，滤液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液各萃取一次，无水硫酸钠干燥。柱层析得白色固体5(0.65g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，5.22-5.12(m，2H)，4.70-4.58(m，2H)，3.86(t，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.39(s，3H)，2.92-2.79(m，2H)，2.61(t，J＝9.2Hz，1H)，2.50(d，J＝11.6Hz，1H)，2.32-2.17(m，1H)，2.02-1.38(m，8H)，0.83(s，3H).
实施例6：3，17β-二甲氧基甲醚基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(7)的合成
Figure BDA0003175352190000092
化合物6(0.8g，2.4mmol)溶解于乙醇(10ml)中，冰浴条件下加入NaBH(0.14g，4.8mmol)，冰浴下反应2h。停止反应后，加水稀释，浓缩溶剂。随后加入二氯甲烷复溶，萃取，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸镁干燥。柱层析得无色油状液体7(0.6g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(dt，J＝9.0，4.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.15(s，2H)，4.77-4.69(m，1H)，4.67(s，2H)，3.62(dd，J＝10.3，6.1Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.40(s，3H)，2.96-2.76(m，2H)，2.43(t，J＝10.9Hz，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)，1.09(s，3H).
实施例7：11β-(4-甲酰基-1-苯甲酸酯基)-雌甾1，3，5(10)-三烯-3，17β-二甲氧基甲醚(8)的合成
Figure BDA0003175352190000101
无水条件下，将化合物7(1.6g，5.6mmol)和无水二氯甲烷(40ml)加入250ml圆底烧瓶中，冰浴条件下缓慢加入DIPEA(7.74ml，4.4mmol)，反应2h后，缓慢加入MOMCl(4.51ml，5.6mol)，随后缓慢升至室温反应12h。反应完成后，体系倒入水中(100ml)，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥，柱层析得无色油状液体8(1.3g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.08(s，2H)，4.62(q，J＝6.6Hz，2H)，3.72(s，0H)，3.68(t，J＝8.1Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，2.91(qd，J＝16.7，8.3Hz，3H)，2.64(d，J＝10.5Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，1.55(m，9H)，0.97(s，3H).
实施例8：(E)-11β-(4-丙烯酸苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二甲氧基甲醚(9)的合成
Figure BDA0003175352190000111
将化合物8(1g，2mmol)，丙二酸(0.32g，2.9mmol)和哌啶(0.36ml)溶解于吡啶(3.6ml)中，100℃的条件下反应2h。停止反应后，体系倒入冰水中，用稀盐酸调pH为2，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥。柱层析得白色固体9(0.54g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝16.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝16.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.08(s，2H)，4.63(q，J＝6.7Hz，1H)，3.69(t，J＝7.9Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.35(s，3H)，3.05-2.78(m，2H)，2.63(d，J＝10.3Hz，1H)，2.48(d，J＝13.6Hz，1H)，2.18-1.97(m，2H)，1.84-1.24(m，4H)，0.98(s，3H)
实施例9：(E)-11β-(4-丙烯酸苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(XHLXC1701)的合成
Figure BDA0003175352190000112
将化合物9(1g，2mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，随后加入6M盐酸(18.2ml)，室温条件下反应2h。停止反应后，体系导入水中，抽滤，滤饼用水洗涤，并经重结晶得白色固体XHLXC1701(0.46g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝15.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.40-6.29(m，2H)，5.84(s，1H)，2.68(m，2H)，0.72(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.33-171.00，164.80，154.83，140.48，137.73，136.92，134.02，132.13，129.62，129.25，127.39，125.86，125.66，115.32，114.50，112.98，80.37，70.20，49.56，47.24，42.19，34.34，29.56，29.21，26.77，22.72，18.4，13.67.HRMS(ESI)for C28H30O6+Hcalcd 461.1970，found461.1968.
实施例10：(E)-11β-(4-(2-羟乙基)-丙烯酰胺-1-苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(XHLXC1702)的合成
Figure BDA0003175352190000121
将化合物XHLXC1701(0.15g，0.126mmol)和HATU(0.1g，0.24mmol)溶解于无水DMF(2ml)中于室温下搅拌10min，随后加入乙醇胺(0.03ml，0.5mmol)，搅拌20min后，将DIPEA(0.1ml，0.6mmol)缓慢加入，室温反应5h。停止反应后，将体系倒入水中，抽滤，水洗滤饼。滤饼干燥后柱层析得白色固体XHLXC1702(0.03g，18％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.28(t，J＝5.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝15.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(d，J＝15.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.94(d，J＝3.4Hz，1H)，4.80(t，J＝5.4Hz，1H)，4.58(d，J＝4.5Hz，1H)，3.60(s，1H)，3.48(q，J＝5.7Hz，2H)，3.27(q，J＝5.8Hz，2H)，0.82(s，3H).HRMS(ESI)for C30H35NO6+Na calcd 528.2357，found 528.2354.
实施例11：(E)-11β-(4-(2-羟丙基)-丙烯酰胺-1-苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(XHLXC1703)的合成
Figure BDA0003175352190000131
采用合成化合物XHLXC1702类似方法，合成得白色固体XHLXC1703(0.06g，40％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝15.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，6.33-6.20(m，2H)，5.78(s，1H)，4.52-4.17(m，2H)，3.44(s，1H)，3.30(d，J＝5.8Hz，2H)，3.09(d，J＝6.7Hz，2H)，0.66(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ168.31，166.93，155.41，140.94，140.34，134.58，130.75，129.62，129.37，128.33，127.33，120.05，117.19，114.58，81.67，74.38，59.39，51.4644.85，39.83，39.51，39.03，38.49，32.57，31.12，30.63，29.60，23.15，16.66.HRMS(ESI)for C31H37NO6+Na calcd 542.2513，found 542.2508.
实施例12：(E)-11β-(4-(2-羟丁基)-丙烯酰胺-1-苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(XHLXC1704)的合成
Figure BDA0003175352190000132
采用合成化合物XHLXC1702类似方法，合成得白色固体XHLXC1704(0.04g，45％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.23(t，J＝5.7Hz，2H)，7.82-7.71(m，3H)，7.64(d，J＝8.2Hz，3H)，7.42(d，J＝15.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76-6.61(m，3H)，5.94(d，J＝3.4Hz，1H)，4.57(s，3H)，3.59(d，J＝8.2Hz，2H)，3.19(d，J＝5.9Hz，3H)，2.76-2.57(m，2H)，2.32-2.19(m，2H)，2.16-1.80(m，4H)，0.81(s，3H).HRMS(ESI)for C32H39NO6+Na calcd556.2670，found 556.2665.
实施例13：(E)-11β-(4-(2-羟戊基)-丙烯酰胺-1-苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(XHLXC1705)的合成
Figure BDA0003175352190000141
采用合成化合物XHLXC1702类似方法，合成得白色固体XHLXC1705(0.03g，40％)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.19(t，J＝5.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝15.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.68(d，J＝15.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.92(d，J＝3.6Hz，1H)，4.54(d，J＝4.6Hz，1H)，4.37(t，J＝5.1Hz，1H)，3.58(q，J＝7.0Hz，1H)，3.16(q，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.65(m，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.22(dd，J＝14.5，2.6Hz，1H)，1.91(d，J＝10.6Hz，3H)，1.67-1.24(m，10H)，0.80(s，3H).HRMS(ESI)for C33H41NO6+Nacalcd 570.2826，found570.2818
实施例14：(E)-11β-(4-(2-三氟乙基)-丙烯酰胺-1-苯甲酸酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(XHLXC1706)的合成
Figure BDA0003175352190000151
采用合成化合物XHLXC1702类似方法，合成得白色固体XHLXC1706(0.04g，45％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.90(t，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝15.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝15.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.94(d，J＝3.7Hz，1H)，4.58(d，J＝4.5Hz，1H)，4.18-3.97(m，2H)，3.59(d，J＝11.1Hz，1H)，2.93-2.67(m，2H)，2.60(d，J＝10.8Hz，1H)，2.25(d，J＝14.2Hz，1H)，1.94(d，J＝10.5Hz，3H)，0.85(d，J＝2.3Hz，1H)，0.82(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.17，164.68，154.73，139.06，138.92，137.80，130.63，129.40，127.92，125.86，125.65，123.20，115.30，112.93，80.37，70.43，49.57，47.20，42.21，34.32，29.56，29.19，26.76，22.71，13.68.HRMS(ESI)forC30H32F3NO5+Nacalcd 566.2125，found 566.2121.
实施例15：11α-(4-溴苯基)-3，17β-二甲氧基甲醚基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(10)的合成
Figure BDA0003175352190000152
氮气保护下，将对溴碘苯(1.62g，6mmol)溶解于正庚烷，缓慢加入2.5Mn-BuLi(2.4ml)，室温下搅拌1h，随后置于-78℃。将化合物6(0.8g，2mmol)溶解于无水四氢呋喃缓慢加入正庚烷体系中，该温度下反应1h，缓慢升至室温，加水淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥。柱层析得白色固体10(0.9g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79-8.58(m，4H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(s，2H)，6.51(dd，J＝17.7，8.8Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.60(s，2H)，3.55(t，J＝8.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.24(s，3H)，3.22(d，J＝10.2Hz，2H)，1.11(s，3H).
实施例16：(E)-11α-(4-苯丙烯酸甲酯基)-3，17p-二甲氧基甲醚基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(11)的合成
Figure BDA0003175352190000161
将化合物10、丙烯酸甲酯(6.29ml，69.4mmol)，三乙胺(9.65ml，69.4mmol)和Pd(PPh3)Cl2(97mg，10mol％)溶于DMF中置于封管内，100℃反应12h。停止加热，体系冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析得得到白色固体11。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(t，J＝11.0Hz，3H)，6.64(s，1H)，6.44-6.27(m，2H)，4.93(s，2H)，4.43(s，2H)，3.69(s，3H)，3.42(t，J＝8.1Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.14(d，J＝11.2Hz，5H)，2.87-2.65(m，2H)，1.00(s，3H)
实施例17：(E)-11α-(4-苯丙烯酸甲酯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，11β，17β-三醇(12)的合成
Figure BDA0003175352190000162
采用合成化合物XHLXC1701类似方法，合成得白色固体12(0.2g，60％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(t，J＝11.0Hz，3H)，6.64(s，1H)，6.44-6.27(m，2H)，，3.42(t，J＝8.1Hz，1H)，3.14(d，J＝11.2Hz，1H)，2.87-2.65(m，2H)，1.00(s，3H).
实施例18：(E)-11α-(4-苯丙烯酸甲酸基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，11β，17β-三醇(XHLXC1707)的合成
Figure BDA0003175352190000171
化合物12溶于四氢呋喃(2ml)中，加入10％LiOH溶液(2ml)，60℃条件下反应1h。停止反应，体系冷却至室温，置于冰浴条件下，加稀盐酸调pH为2，柱层析得白色固体XHLXC1707(0.03g，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(s，4H)，7.58(d，J＝16.5Hz，1H)，6.60-6.37(m，2H)，6.05(d，J＝8.6Hz，1H)，3.55(t，J＝8.2Hz，1H)，3.22(d，J＝10.4Hz，1H)，2.93(m，2H)，0.98(s，3H).HRMS(ESI)for C27H30O5-H calcd 433.2020，found 433.2011.
实施例19：11-(三氟甲磺酸苯酯基)雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(13)的合成
Figure BDA0003175352190000172
氮气保护下，将化合物6(1g，3.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)中，在-78℃下缓慢加入NaHMDS(4.2ml，9.3mmol)，该温度下搅拌1h。随后将PhNTf2(1.4g，4.5mmol)溶解于无水四氢呋喃中(8mL)，缓慢加入体系。滴加完毕后将反应体系缓慢升温至室温，搅拌4.5h。停止反应后，体系中加入10％氯化铵溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥。柱层析得到黄色油状液体13(0.8g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.68(s，3H)，3.68(s，2H)，3.34(t，J＝8.5Hz，1H)，3.47-3.17(m，5H)，3.26(s，3H)，2.84-2.61(m，3H)，2.90-2.41(m，5H)，2.48(q，J＝16.9Hz，3H)，2.40(m，2H)，0.76(s，3H).
实施例20：11-(4-羟基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(14)的合成
Figure BDA0003175352190000181
化合物13(0.8g，1.7mmol)，Pd(PPh3)Cl2(60mg，5mol％)，4-羟基苯硼酸(280mg，1.87mol)和2M碳酸钾溶液(1.7ml)加入乙二醇二甲醚中，氮气保护下，100℃反应2h。停止反应，体系冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水萃取一次，无水硫酸钠干燥。柱层析得黄色油状液体14(0.8g，60％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.72(s，3H)，3.41(s，4H)，2.97-2.84(m，2H)，2.74(d，J＝17.6Hz，1H)，2.30(d，J＝17.7Hz，1H)，0.94(s，3H).
实施例21：11-(4-三氟甲磺酸苯酯基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(15)的合成
Figure BDA0003175352190000182
将化合物14(5g，21.9mmol)溶于40mL无水二氯甲烷中，随后加入吡啶，三氟甲磺酸酐(4.0ml，24.09mmol)，室温反应过夜。后处理：体系中加水萃取，有机相再加入稀盐酸萃取一次，无水硫酸钠干燥，柱层析得油状液体15(2.36g，30％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.21(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.26(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.41(s，4H)，2.91(dt，J＝8.3，4.0Hz，1H)，2.84-2.64(m，2H)，2.40-2.26(m，1H)，0.96(s，3H).
实施例22：(E)-11-(4-苯丙烯酸甲酯基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(16)的合成
Figure BDA0003175352190000191
将化合物15，丙烯酸甲酯(6.29ml，69.4mmol)，三乙胺(9.65ml，69.4mmol)和Pd(PPh3)Cl2(97mg，10mol％)溶于DMF中置于封管内，100℃反应12h。停止加热，体系冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体合成得到黄色固体16(0.6g，50％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝16.0Hz，1H)，6.23(d，J＝6.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.69(s，3H)，3.38(s，3H)，0.93(s，3H).
实施例23：(E)-11-(4-苯丙烯酸甲酯基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇(17)的合成
Figure BDA0003175352190000201
将已活化的铝屑加入25ml中，加入无水二氯甲烷(5ml)，室温条件下缓慢加入溴水(0.4ml)，随后回流反应1h。然后将体系冷却至室温，将化合物16(0.3g，0.6mmol)和乙硫醇的二氯甲烷溶液缓慢加入体系中，室温继续反应6h。停止反应后，将反应体系倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得黄色固体17(0.12g，45％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H)，6.45-6.33(m，2H)，6.03(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.62(d，J＝4.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.63(d，J＝5.2Hz，1H)，2.78(m，2H)，0.81(s，3H).
实施例24：(E)-11-(4-苯丙烯酸基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇(XHLXC1708)的合成
Figure BDA0003175352190000202
化合物17(0.15g，0.3mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，加入10％LiOH溶液(2ml)，60℃条件下反应1h。停止反应，体系冷却至室温，置于冰浴条件下，加稀盐酸调pH为2，柱层析得白色固体，合成得白色固体XHLXC1708(0.04g，52％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.48(m，3H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.38(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，3.63(t，J＝8.4Hz，1H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(d，J＝17.3Hz，1H)，0.81(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ168.21，156.13，148.06，143.99，139.43，134.85，132.37，132.08，130.36，130.30，128.74，126.71，119.08，114.77，80.48，47.71，42.09，30.50，29.02，24.30，11.42.HRMS(ESI)for C27H28O4-H calcd415.1915，found 415.1910.
实施例25：11β-(4-羟基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(18)的合成。
Figure BDA0003175352190000211
将化合物14(1g，2.5mmol)溶解于乙酸乙酯中，加入Pd/C(0.1g)，氢气还原双键，室温条件下反应24h。停止反应后，抽滤，滤去钯碳，蒸干溶剂，得粗品白色固体18(0.6g，60％。)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(t，J＝8.7Hz，3H)，6.63(s，lH)，6.51(t，J＝7.6Hz，3H)，3.91(s，3H)，3.73(s，3H)，3.35(s，1H)，3.05-2.78(m，2H)，2.61(d，J＝13.0Hz，1H)，0.33(s，3H).
实施例26：(E)-11β-(4-苯丙烯酸甲酯基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(19)合成
Figure BDA0003175352190000212
采用与化合物16类似合成方法，经两步合成白色固体19(0.1g，两步收率30％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝16.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.50(d，J＝16.6Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.66(s，1H)，3.23(s，1H)，2.69(d，J＝13.0Hz，1H)，0.22(s，3H).
实施例27：(E)-11β-(4-苯丙烯酸基)-雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二甲醚(XHLX1709)合成
Figure BDA0003175352190000221
化合物19(0.15g，0.3mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，加入10％LiOH溶液(2m1)，60℃条件下反应1h。停止反应，体系冷却至室温，置于冰浴条件下，加稀盐酸调pH为2，柱层析得白色固体，合成得白色固体XHLXC1709(0.04g，52％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝16.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.24(s，3H)，2.98(d，J＝12.1Hz，1H)，2.91-2.83(m，2H)，0.24(s，3H).HRMS(ESI)for C29H34O4-Hcalcd 445.2384，found 445.2381.
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果：
MTT法测试MCF-7乳腺癌细胞增殖试验
测试方法：取对数生长期的人乳腺癌MCF-7细胞用于生物活性测试，用完全培养基将消化下来的细胞团的密度稀释至5×104个/ml，并用排枪将此细胞悬液接种至96孔板中。每块96孔板各设一组空白阴性对照和一组空白阳性对照，阴性对照不加药也不加细胞悬液，用同体积的完全培养基替代，阳性对照只加细胞悬液不加药，给药时用同体积的含有0.1％的DMSO的完全培养基替代。另外，外周的36个孔为防止96孔板中央待测区的细胞悬液因长期置于细胞培养箱内而引起的溶剂挥发，需加入200μl的PBS缓冲溶液。细胞铺板24h后，每孔加入100μL含样品培养基，样品最终浓度为8×10-5mol/L、4×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10-5mol/L、1×1 0-6mol/L和1×10-7mol/L，每个浓度3个复孔；以同体积培养基代替样品液作为空白对照组。培养48h后加入5μL CCK-8，继续培养4h，避光置于脱色摇床震荡30min，用酶标检测仪于450nm下检测各孔吸光度OD值，按公式计算抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
Compound IC50(μM)
XHLXC1701 20.24
XHLXC1702 68.76
XHLXC1703 33.57
XHLXC1704 50.36
XHLXC1705 52.31
XHLXC1706 32.79
XHLXC1707 ＞80
XHLXC1708 1.60
XHLXC1709 ＞80
Tamoxifen 11.35
以Tamoxifen为阳性对照，对合成的雌甾-1，3，5(10)-三烯类类化合物进行了MCF-7细胞抗增殖实验，研究结果表明，大部分化合物对MCF-7细胞表现出较好的抑制活性，并且XHLXC1708活性最好。
ERα受体亲和力测试
测试方法：按照试剂盒的说明书分别将ERα核受体蛋白、探针(荧光标记的雌二醇)以及10mM样品DMSO溶液用ES2 Screening Buffer稀释到指定浓度，值得注意的是ERα核受体蛋白因不能反复冻融超过三次，需先将其按照10μL每管进行分装，然后置于-80℃冰箱储存，使用时再从冰箱里取出。依次用移液枪吸取5μL已经配置好的ERa核受体蛋白溶液(150nM)、10μL待测物溶液(2μM)以及5μL已经配置好的探针(9.0nM)于黑色的384孔板(Corning，NO.4514)中，以1μM的雌二醇作为亲和力100％的对照组，以同体积含有0.1％DMSO的Buffer作为空白对照。于室温下避光反应2h，7h内用SpectraMax Paradigm多功能酶标仪读取偏振值。
ERα亲和力结果如下：
编号 Inh％(1μM)
XHLXC1701 83.34
XHLXC1702 89.85
XHLXC1703 83.53
XHLXC1704 52.76
XHLXC1705 90.51
XHLXC1706 80.56
XHLXC1707 7.41
XHLXC1708 85.45
XHLXC1709 31.81
E2 100
Fulvestrant 97.10
研究结果表明，本发明化合物对ERα受体表现出较好的亲和力，具有良好的与ERα结合产生药效的潜质。

Claims (8)

1.具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003175352180000011
其中，R1、R2各自独立地代表-OH，-CF3或-OCH3；
R3选自R3-1或R3-2，结构如下：
Figure FDA0003175352180000012
R5代表-OH，-NH2，-CF3或包含-OH，-NH-，-CF3的碳数为2～6的直链或支链饱和取代烷基；
R4代表11β-OH或9，11上的碳碳双键。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1、R2各自独立地代表-OH或-OCH3；
R3选自R3-1或R3-2，结构如下：
Figure FDA0003175352180000013
R5代-OH，-NH-(CH2)2-OH，-NH-(CH2)3-OH，-NH-(CH2)4-OH，-NH-(CH2)5-OH，-NH-CH2-CF3；
R4代表11β-OH或9，11位上的碳碳双键。
3.根据权利要求1所述具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1、R2各自独立地代表-OH；
R3选自R3-1时，则R5代表-OH；
R3选自R3-2时，则R4代表9，11上的碳碳双键
Figure FDA0003175352180000021
4.权利要求1所述具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐，为如下任一种：
Figure FDA0003175352180000022
Figure FDA0003175352180000031
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任一项所述具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
6.权利要求4所述的具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
路线1：
Figure FDA0003175352180000032
路线2：
Figure FDA0003175352180000041
路线3：
Figure FDA0003175352180000042
7.具有通式(I)所示结构的雌甾-1，3，5(10)-三烯衍生物、其药学上可接受的盐在制备治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，雌激素受体相关疾病为依赖于雌激素的细胞增殖、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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