CN109553590A - 具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物及其制备方法，该化合物具有以下式II所示的结构式，简称化合物1：其制备方法为：称取NBDHEX和等当量的或过量的丁二酸酐于反应容器中，加入溶剂，室温或加热条件下搅拌反应，反应完全后减压蒸发除去溶剂，再以二氯甲烷溶解，然后依次以酸溶液和饱和氯化钠溶液或水洗涤，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后减压蒸发除去溶剂，获得粗品；粗品经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体产物。所制备的化合物具有明显的谷胱甘肽巯基转移酶活性抑制能力。

Description

具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物，属于抗肿瘤药物领域。具体包括具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的有机小分子，以及轴向位置含有单个或两个具有此功能的有机小分子的四价铂配合物。本发明还涉及该类化合物的制备方法及应用。
背景技术
谷胱甘肽巯基转移酶(GSTs)是一类广泛存在于动植物体内的Ⅱ相代谢酶，它能催化还原型谷胱甘肽(GSH)的巯基与多种亲电化合物(比如氮芥类化疗药物、铂类抗肿瘤药物等)结合,形成极性较大的复合物。这些复合物一般水溶性更高，更容易被排出细胞外。研究发现，谷胱甘肽巯基转移酶在多种肿瘤细胞如人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、骨肉瘤、黑色素瘤中表达水平较高，而在正常细胞中含量较低。因此，靶向作用于谷胱甘肽巯基转移酶的化合物能够主要作用于肿瘤细胞,而对正常细胞的影响较小。
肿瘤对烷化剂、铂类配合物等化疗药物的敏感性与肿瘤细胞中谷胱甘肽巯基转移酶的表达水平密切相关。当肿瘤细胞中谷胱甘肽巯基转移酶表达增加或活性增强时，肿瘤细胞更容易产生耐药性。例如，在谷胱甘肽巯基转移酶的催化作用下，顺铂更容易与谷胱甘肽结合，形成GS-Pt加合物，该加合物容易被肿瘤细胞排出胞外，导致肿瘤细胞的铂摄取量降低，诱发顺铂耐药。因此，抑制谷胱甘肽巯基转移酶的活性，不仅可以提高肿瘤患者对铂类药物的敏感性，而且有助于克服铂类药物耐药。
铂类抗肿瘤药物是临床上广泛使用的化疗药物，顺铂作为第一个在临床上使用的铂类药物，对多种实体瘤具有明显的抗肿瘤疗效。然而，严重的毒副作用以及先天或获得性的顺铂耐药限制了顺铂等铂类药物的临床应用。研究发现，四价铂配合物具有较高的稳定性，在体内不容易与亲核物质发生反应，具有较小的毒副作用。而且，四价铂配合物轴向基团具有可修饰性，为铂类药物的研究提供了研发空间。
美国专利(US8796317)和文献(Journal of Biological Chemistry,2005,280:26397-26405)公开了一个代号为NBDHEX的有机小分子，其化学结构如(式I)所示：
NBDHEX是一个新型的谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂，在体外细胞毒实验中，它能够抑制骨肉瘤、黑色素瘤等肿瘤细胞的增殖。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种对已知化合物NBDHEX进行结构修饰和改进，以期获得具有新化学结构的谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物，并将新设计合成的谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物偶联于四价铂配合物的轴向，以期获得新型的抗肿瘤四价铂配合物。另外，本发明还涉及这些化合物的制备方法以及在抗肿瘤领域的应用。
技术方案：本发明具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物具有以下式II所示的结构式，简称化合物1：
其中，
所述的化合物，轴向偶联有化合物1的四价铂配合物，具有以下式III所示的结构式，简称化合物2：
式III中，X为氯原子、羟基或者化合物1。
本发明还提供一种具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，所述的化合物1，其起始物具有以下式I所示的结构式，简称NBDHEX：
化合物1的起始物具体制备方法为：
称取NBDHEX和等当量的或过量的丁二酸酐于反应容器中，加入溶剂，室温或加热条件下搅拌反应，反应完全后减压蒸发除去溶剂，再以二氯甲烷溶解，然后依次以酸溶液和饱和氯化钠溶液或水洗涤，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后减压蒸发除去溶剂，获得粗品；粗品经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体产物。
所述的溶剂为不与原料发生反应的常规有机溶剂
所述的不与原料发生反应的常规有机溶剂为：二氯甲烷、丙酮或乙腈。
所述的式III中X为氯原子时，所述四价铂配合物简称为化合物2a，制备方法为反应路线a：
其中，A代表顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，TEA代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；具体操作为：将1当量化合物1和1～2当量的偶联试剂TBTU于无水DMF中混合，在室温下搅拌，加入1～2当量的TEA，然后加入0.9～1当量的四价铂配合物A，反应液于氮气保护下在30-60℃度下搅拌12～48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到黄色固体产物，即为化合物2a。
所述的式III中X为羟基时，所述四价铂配合物简称为化合物2b，制备方法为反应路线b：
其中，B代表顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，TEA代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；具体操作为：将1当量化合物1和1～2当量的偶联试剂TBTU于无水DMF中混合，在室温下搅拌，加入1～2当量的TEA，然后加入1当量的四价铂配合物B，反应液于氮气保护下在30～60℃度下搅拌12～48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到黄色固体产物，即为化合物2b。
当式III中X为化合物1时，所述四价铂配合物简称为化合物2c，制备方法为反应路线c：
其中，B代表顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，TEA代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；具体操作为：将1当量化合物1和1～2当量的偶联试剂TBTU于无水DMF中混合，在室温下搅拌，加入1～2当量的TEA，然后加入0.5当量的四价铂配合物B，反应液于氮气保护下在30～60℃度下搅拌12～48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到黄色固体产物，即为化合物2c。
有益效果：
一、所制备的化合物1、2a、2b和2c具有明显的谷胱甘肽巯基转移酶活性抑制能力。
二、所制备的化合物1、2a、2b和2c对多种肿瘤细胞株具有显著的体外抗肿瘤活性，如骨肉瘤细胞株U2OS和143b，非小细胞肺癌细胞A549，肝癌细胞HepG2，结直肠癌细胞HCT-116，乳腺癌细胞MCF-7，卵巢癌细胞A2780等。更重要的是，化合物2a、2b和2c对顺铂耐药的人肺癌细胞株A549/cDDP具有显著的抗肿瘤活性，能够克服肿瘤细胞株的顺铂耐药性，其中化合物2b的抗肿瘤疗效和克服顺铂耐药性能力最明显。
三、在等剂量给药条件下，化合物2b对人肺癌细胞A549裸鼠异种移植瘤模型具有优于阳性药物顺铂的体内抗肿瘤活性，而且对小鼠体重及正常组织的影响比顺铂小，说明化合物2b的毒副作用小。
附图说明
图1：化合物对谷胱甘肽巯基转移酶活性的抑制能力，
图2：化合物2b对人肺癌细胞A549裸鼠异种移植瘤生长体积变化的影响，
图3：化合物2b对人肺癌细胞A549裸鼠异种移植瘤重量增长的影响，
图4：人肺癌细胞A549异种移植瘤模型裸鼠体重的变化曲线，
图5：心、肝、肺、肾及肿瘤组织切片HE染色图。
具体实施方式
本实施例在于说明本发明创造的可行性，而非限制本发明。在本发明方法的前提下，对发明的任何改动均属于本发明要求保护的范围。除特别指出外，一些反应物包括NBDHEX、顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]和顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]都采用文献方法制备。
实施例1：化合物1的制备
称取1.15g NBDHEX、1.16g丁二酸酐和1.42g DMAP于100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷，加热回流反应6小时，TLC检测NBDHEX反应完全后，依次以1M盐酸溶液洗涤1次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，经无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂进行梯度洗脱，得产物1.33g，产率86.3％。
ESI-MS:[M-H]-＝396.08.1H-NMR(ppm,300MHz,CDCl3):δ8.43(d,J＝9.0Hz,1H),δ7.18(d,J＝6.0Hz,1H),δ4.14(t,J＝7.5Hz,2H),δ3.30(t,J＝7.5Hz,2H),δ2.67(4H),δ1.95～1.82(m,2H),δ1.75～1.67(m,2H),δ1.67～1.53(m,2H),δ1.53～1.42(m,2H).
实施例2：化合物2a的制备
称取218.6mg化合物1和176.0mg TBTU于25ml圆底烧瓶中，加入7ml DMF，40℃搅拌15min。量取85μl TEA加入其中，继续搅拌15min。再称取176.3mg四价铂配合物A加入其中，升温至50℃，避光搅拌反应24h，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行梯度洗脱，得产物110.0mg，产率30.1％。
ESI-MS:[M-H]-＝730.0734.1H-NMR(ppm,300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝6.0Hz,1H),δ7.50(d,J＝6.0Hz,1H),δ6.12(-NH3,6H),δ4.00(t,J＝7.5Hz,2H),δ3.52(t,J＝7.5Hz,2H),δ2.60～2.30(m,4H),δ1.83～1.70(m,2H),δ1.65～1.30(m,6H).13C-NMR(ppm,75MHz,DMSO-d6):δ173.87,172.60,149.65,143.16,140.45,132.82,132.57,122.62,64.27,30.97,29.18,29.13,28.41,28.27,27.77,25.29.
实施例3：化合物2b的制备
称取198.7mg化合物1和176.0mg TBTU于25ml圆底烧瓶中，加入7ml DMF，40℃搅拌15min。量取85μl TEA加入其中，继续搅拌15min。再称取167.0mg四价铂配合物B加入其中，升温至50℃，避光搅拌反应24h，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行梯度洗脱，得产物75.0mg，产率21.0％。
ESI-MS:[M-H]-＝712.0870.1H-NMR(ppm,500MHz,DMSO-d6):δ8.60(d,J＝10.0Hz,1H),δ7.55(d,J＝10.0Hz,1H),δ5.93(-NH3,6H),δ4.04(t,J＝7.5Hz,2H),δ3.40(t,J＝7.5Hz,2H),δ2.47(s,4H),δ1.85～1.77(m,2H),δ1.68～1.57(m,2H),δ1.56～1.47(m,2H),δ1.45～1.37(m,2H).13C-NMR(ppm,125MHz,DMSO-d6):δ173.27,172.03,149.10,142.58,139.95,132.23,132.02,122.12,63.74,30.54,28.70,28.65,27.88,27.73,27.26,24.76.
实施例4：化合物2c的制备
称取397.4mg化合物1和352.0mg TBTU于25ml圆底烧瓶中，加入10ml DMF，40℃搅拌15min。量取160μl TEA加入其中，继续搅拌15min。再称取167.0mg四价铂配合物B加入其中，升温至50℃，避光搅拌反应24h，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行梯度洗脱，得产物70.0mg，产率25.6％。
ESI-MS:[M-H]-＝1091.1504.1H-NMR(ppm,400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝8.0Hz,2H),δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),δ6.48(-NH3,6H),δ4.01(t,J＝8.0Hz,4H),δ3.36(t,J＝8.0Hz,4H),δ2.48(m,8H),δ1.78(m,4H),δ1.60(m,4H),δ1.50(m,4H),δ1.38(m,4H).13C-NMR(ppm,100MHz,DMSO-d6):δ174.06,173.87,172.60,149.64,143.15,140.46,132.81,132.56,122.61,64.27,30.98,29.22,29.18,29.13,28.41,28.27,27.77,25.29.
实施例5：化合物对谷胱甘肽巯基转移酶活性抑制能力测试
实验方法：谷胱甘肽巯基转移酶(GSTs)试剂盒购买自上海索桥生物科技有限公司(货号：QS1204)，按试剂盒说明说进行操作。
实验结果：如图1所示，化合物1对谷胱甘肽巯基转移酶活性的抑制能力强于已报道的有机小分子NBDHEX，轴向上含有一分子化合物1的四价铂配合物即化合物2a和化合物2b对谷胱甘肽巯基转移酶活性的抑制能力与化合物1相似，轴向上含有两分子化合物1的四价铂配合物即化合物2c对谷胱甘肽巯基转移酶活性的抑制能力最强。
实施例6：化合物的体外细胞毒活性测试
实验方法：采用MTT法，以顺铂和NBDHEX作为阳性对照，对本发明涉及的化合物1、2a、2b和2c进行细胞毒活性测试。测试的细胞株包括骨肉瘤细胞U2OS和143b、非小细胞肺癌细胞A549和顺铂耐药的非小细胞肺癌细胞A549/cDDP、肝癌细胞HepG2、结直肠癌细胞HCT-116、乳腺癌细胞MCF-7、卵巢癌细胞A2780和和人正常肝细胞LO2。将对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔培养板内，每孔约8000-10000个细胞。过夜培养，待细胞贴壁后给药，分别设测试组，阳性对照组和阴性对照组。顺铂用水配置成储备液，NBDHEX和待测化合物用DMF配制成储备液，临用前用细胞培养基稀释成一系列浓度。每个浓度设3个复孔，加药后培养72小时，加20μl浓度为5mg/ml的MTT，37℃孵育4小时，去上清，加入150μl的DMSO溶解甲瓒。用酶标仪在490波长下测定每孔的OD值，并计算抑制率，做浓度-抑制率曲线计算IC50值。实验结果见表1。
表1化合物的体外细胞毒活性测试结果
*Mixture：顺铂和NBDHEX的等当量的物理混合物。
实施例7：化合物2b的体内抗肿瘤活性测试
试验设计：采用人肺癌细胞A549裸鼠异种移植肿瘤模型评价化合物2b的体内抗肿瘤活性，顺铂和NBDHEX作为阳性对照。受试动物：25只BALB/c裸小鼠，4-6周，SPF条件下饲养和实验，随机分为5组，每组5只小鼠。实验方案见表2：
表2裸鼠体内实验方案
试验方法：
(1)细胞培养：肺癌细胞株A549在1640培养液中37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养。
(2)肿瘤细胞注射皮下成瘤：当肿瘤细胞处于对数生长期时，收集肿瘤细胞，注射到2只裸鼠背部皮下，每只接种细胞数5×106个，每只接种100μl体积。
(3)动物模型构建：当皮下生长的肿瘤体积达到300-500mm3时，完整剥离肿瘤，在培养基中分割成1mm×1mm×1mm大小的肿瘤组织块。将肿瘤组织块移植到裸鼠的背部皮下，共移植25只小鼠。
(4)给药：当皮下生长的肿瘤平均体积生长到100mm3左右时，按肿瘤平均体积随机将裸鼠分为5组，每组动物数5只，按表2所列方案给药。
(5)动物体重：每隔2天给实验裸鼠称重1次。
(6)肿瘤卡尺：每隔2天用游标卡尺测量肿瘤体积，通过公式体积(V)＝ab2/2测算出肿瘤的生长曲线，其中a为肿瘤长径，b为肿瘤短经。
(7)实验终点：给药结束后处死动物，按分组排列照相。切除原发肿瘤并称重。摘取原发肿瘤标本、心、肝、脾、肺、肾，将一半标本置入10﹪甲醛溶液中，一半标本液氮和-80℃冷冻保存。
试验结果：
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
其中，TRTV：治疗组RTV；CRTV：对照组组RTV。
试验结果如图2、图3、图4和表3所示：
表3肺癌细胞A549裸鼠异种移植肿瘤模型试验结果
实施例8：组织标本HE染色实验
实验步骤与方法：
(1)组织包埋与切片：溶解石蜡，将组织放入包埋框中央，将石蜡倒入包埋框中，不要产生气泡，待石蜡凝固后便可切片。
(2)脱蜡和水化：将组织芯片放入烘箱中烤20分钟，然后置于二甲苯中浸泡10分钟，更换二甲苯后再浸泡10分钟，无水乙醇5分钟，95％乙醇5分钟，75％乙醇5分钟，去离子水浸泡3次每次1分钟。
(3)苏木素染核2-5分钟。
(4)1％盐酸乙醇分化3-5秒，流水冲洗片刻。
(5)碳酸锂溶液返蓝1分钟，后流水冲洗15分钟。
(6)伊红染浆，10-30秒，流水冲洗。
(7)常规脱水透明，中性树胶封固。

Claims (8)

1.一种具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物，其特征在于该化合物具有以下式II所示的结构式，简称化合物1：
2.如权利要求1所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物，其特征在于所述的化合物1，轴向偶联有化合物1的四价铂配合物，具有以下式III所示的结构式，简称化合物2：
式III中，X为氯原子、羟基或者化合物1。
3.一种如权利要求1所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，其特征在于所述的化合物1，其起始物具有以下式I所示的结构式，简称NBDHEX：
化合物1的起始物具体制备方法为：
称取NBDHEX和等当量的或过量的丁二酸酐于反应容器中，加入溶剂，室温或加热条件下搅拌反应，反应完全后减压蒸发除去溶剂，再以二氯甲烷溶解，然后依次以酸溶液和饱和氯化钠溶液或水洗涤，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后减压蒸发除去溶剂，获得粗品；粗品经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体产物。
4.如权利要求3所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，其特征在于所述的溶剂为不与原料发生反应的常规有机溶剂。
5.如权利要求4所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，其特征在于所述的不与原料发生反应的常规有机溶剂为：二氯甲烷、丙酮或乙腈。
6.一种如权利要求2所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，其特征在于所述的式III中X为氯原子时，所述四价铂配合物简称为化合物2a，制备方法为反应路线a：
其中，A代表顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，TEA代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；具体操作为：将1当量化合物1和1～2当量的偶联试剂TBTU于无水DMF中混合，在室温下搅拌，加入1～2当量的TEA，然后加入0.9～1当量的四价铂配合物A，反应液于氮气保护下在30-60℃度下搅拌12～48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到黄色固体产物，即为化合物2a。
7.一种如权利要求2所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，其特征在于所述的式III中X为羟基时，所述四价铂配合物简称为化合物2b，制备方法为反应路线b：
其中，B代表顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，TEA代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；具体操作为：将1当量化合物1和1～2当量的偶联试剂TBTU于无水DMF中混合，在室温下搅拌，加入1～2当量的TEA，然后加入1当量的四价铂配合物B，反应液于氮气保护下在30～60℃度下搅拌12～48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到黄色固体产物，即为化合物2b。
8.一种如权利要求2所述的具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物的制备方法，其特征在于当式III中X为化合物1时，所述四价铂配合物简称为化合物2c，制备方法为反应路线c：
其中，B代表顺,顺,反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，TEA代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺；具体操作为：将1当量化合物1和1～2当量的偶联试剂TBTU于无水DMF中混合，在室温下搅拌，加入1～2当量的TEA，然后加入0.5当量的四价铂配合物B，反应液于氮气保护下在30～60℃度下搅拌12～48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到黄色固体产物，即为化合物2c。
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