CN103421073B - 阿比特龙的制备方法 - Google Patents
阿比特龙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103421073B CN103421073B CN201310364974.3A CN201310364974A CN103421073B CN 103421073 B CN103421073 B CN 103421073B CN 201310364974 A CN201310364974 A CN 201310364974A CN 103421073 B CN103421073 B CN 103421073B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- pyridine
- methyl ether
- organic phase
- beta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GZOSMCIZMLWJML-UHFFFAOYSA-N CC1(CC2)C(c3cccnc3)=CCC1C1C2C(C)(CCC(C2)O)C2=CC1 Chemical compound CC1(CC2)C(c3cccnc3)=CCC1C1C2C(C)(CCC(C2)O)C2=CC1 GZOSMCIZMLWJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明揭示了一种阿比特龙(I)的制备方法，其包括如下步骤：以脱氢表雄酮为原料，与卤代烃(RX)发生醚化反应生成3β-烷氧基脱氢表雄酮(II)；中间体(II)通过与3-吡啶溴化镁发生格氏反应得到17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-烷基醚(III)；中间体(III)经17-位羟基的消去反应得到17-(3-吡啶)-雄甾-5，16-二烯-3β-烷基醚(IV)；中间体(IV)经脱保护反应制得阿比特龙(I)。该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿比特龙的制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，是由美国Centocor Ortho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂。2011经年美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)的批准上市，商品名为Zytiga。该药在临床上与泼尼松(Prednisone)联用治疗已发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺患者的生命。近来，美国食品药品管理局和欧洲药品评价局还批准增加醋酸阿比特龙的适应症，即可于去势抵抗性晚期转移性列腺癌患者在进行化疗治疗前使用。
阿比特龙(I)是醋酸阿比特龙的前药，其化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇。
阿比特龙或醋酸阿比特龙的制备方法已有报道，英国技术集团国际有限公司(BritishTechnology Group Limited)原研的的世界专利第WO93/20097号和第WO5/09178号揭示了以脱氢表雄酮为原料的制备方法。
世界专利第WO93/20097号的方法是通过脱氢表雄酮的酰化、成三氟甲磺酸酯以及和二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得醋酸阿比特龙。中国专利第CN10144155号研究指出，由于三氟甲磺酸酯制备过程中使用了碱性催化剂2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)，容易发生乙酰基的消去反应，使得收率降低且很难纯化，影响该工艺的产业化效果。
世界专利第WO95/09178号则通过改变反应的先后次序，达到避免上述工艺中可能出现的消去副反应。即通过脱氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制备得到醋酸阿比特龙。但由于该合成路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，加上二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍大规模生产。
为了解决上述制备工艺过程中的缺陷和不足，中国专利第CN101044155号、第CN102816200号、第CN102816201号和第CN102731605号在不改变反应原料和工艺路线的前提下，在投料的配比、催化剂的使用、溶剂的选择、条件的控制以及纯化的方法等方面进行了优化和改进，使工艺更趋实用和完善。
除此而外，中国专利第CN102627681号报道了一种改二乙基(3-吡啶基)硼烷为3-吡啶卤化锌，在催化剂作用下和17-碘代脱氢表雄酮缩合制得阿比特龙的方法；
中国专利第CN102838649号以3-卤素吡啶为原料，在催化剂作用下直接和17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯缩合，制得醋酸阿比特龙。
中国专利第CN102898495号则揭示了一种采用格氏试剂和3-羟基保护的脱氢表雄酮在三氯化铈催化下发生格氏反应，再经消去和脱保护反应生成阿比特龙的方法。考察该工艺方法的特点：一是脱氢表雄酮的保护均是采用烷基硅烷，如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或二甲基叔丁基硅烷基等；二是格氏反应需要有稀土贵金属三氯化铈的参与催化；三是在发生羟基消去反应前，需要先形成甲基磺酸酯(OMs)或对甲苯磺酸酯(OTs)，通过这些较强的离去基团的离去而形成烯键。
格氏反应在阿比特龙制备过程中的应用，为甾体母核上引入吡啶环提供了一种新的思路。对照中国专利第CN102898495号所提出的方法，我们发现：如果能选择更经济快捷的羟基保护基和脱保护方法，或者如果能摒弃格氏反应中三氯化铈催化剂的使用，或者如果能选用新型消去方法而排除剧毒危化品甲基磺酰氯等的使用，对于降低生产成本、增加反应收率、减少三废排放和提高产品质量具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的阿比特龙(I)的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种阿比特龙(Abiraterone，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
以脱氢表雄酮为原料，与卤代烃(RX)发生醚化反应生成中间体3β-烷氧基脱氢表雄酮(II)；中间体(II)通过与3-吡啶溴化镁发生格氏反应得到中间体17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-烷基醚(III)；中间体(III)经17-位羟基的消去反应得到中间体17-(3-吡啶)-雄甾-5，16-二烯-3β-烷基醚(IV)；中间体(IV)经脱保护反应制得阿比特龙(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述醚化反应所涉及的卤代烃(RX)中的烷基R为甲基(Me)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、或者甲巯基甲基(MTM)，优选甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基。
所述醚化反应所涉及的卤代烃(RX)中的卤素X为氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，优选氯或溴。
所述醚化反应所用的缚酸剂为氢化钠、氢化钙、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇镁、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或Na-Y沸石，优选二异丙基乙胺或Na-Y沸石。
所述格氏反应原料3β-烷氧基脱氢表雄酮(II)和3-吡啶溴化镁的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.5。
所述格氏反应的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
所述消去反应可采用的反应体系为三氯氧磷/吡啶、五氯化磷/吡啶或二氯亚砜/吡啶体系。
所述脱保护反应的所用路易斯酸催化剂为四氯化钛、氯化锌、溴化锌、碘化锌、三氟化硼、三氯化硼、二甲基二溴化硼、二苯基溴化硼、三氯化铅、三溴化铅、氯化汞、氯化镧、三氟甲磺酸、氢溴酸或三氟醋酸，优选二甲基二溴化硼或二苯基溴化硼。
所述脱保护反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、四氢呋喃、2＝甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈或甲苯，优选二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
相比于现有技术，本发明所涉及阿比特龙的合成方法，由于选用了经典的格氏反应来引入吡啶基团，且不需要使用其他贵金属催化剂；同时采用特殊的羟基保护及脱保护方法，使得整个工艺路线具有原料易得、条件温和、经济环保和质量可靠等优势，适应工业化生产要求，可促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得阿比特龙(I)。
实施例一：
于干燥的反应瓶中加入脱氢表雄酮(II)(7.2g，25mmol)和二氯甲烷100mL，搅拌下加入氯甲基甲基醚(8.0g，100mmol)和二异丙基乙胺(13.6g，105mmol)，升温回流反应12小时，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倾入冰水中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到3β-甲氧基甲基醚脱氢表雄酮(II)6.95g，收率83.7％。
实施例二：
于干燥的反应瓶中加入脱氢表雄酮(II)(2.88g，10mmol)和二氯甲烷50mL，搅拌下加入氯甲基甲基醚(2.0g，25mmol)和Na-Y沸石(0.72g，25％w/w)，升温回流反应7小时，TLC检测反应结束。冷却，过滤除去固体，有机相依次用10％碳酸氢钠溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到3β-甲氧基甲基醚脱氢表雄酮(II)3.0g，收率90.4％。
实施例三：
氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入3-吡啶溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(1.0M，12mL，12mmol)，降温至0-5℃，滴加3β-甲氧基甲基醚脱氢表雄酮(II)(3.2g，10mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液50mL，控制温度在20℃以下反应1小时。加入甲苯50mL，降温至5℃。加入25％盐酸，搅拌30分钟后，静置、分出有机相，并用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。减压回收甲苯，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-甲氧基甲基醚(III)3.75g，收率91.2％。
实施例四：
于干燥的反应瓶中加入17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-甲氧基甲基醚(III)(2.1g，5mmo1)和15mL吡啶，搅拌溶解后，降温至-5℃，滴加三氯氧磷(3.1g，10mmol)，控制温度在0℃以下，反应5小时。升至室温，继续反应12小时。TLC检测反应结束。加入甲苯50mL，将反应液缓慢倾入冰水中，搅拌15分钟后，静置、分出有机相，用甲苯萃取两次，合并有机相。依次用5％的盐酸、水及5％的碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收甲苯，剩余物用正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶)-雄甾-5，16-二烯-3β-甲氧基甲基醚(IV)1.7g，收率86.3％。
实施例五：
氮气氛下，于干燥的反应瓶中加入17-(3-吡啶)-雄甾-5，16-二烯-3β-甲氧基甲基醚(IV)(1.0g，2.5mmol)和25mL二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-78℃，滴加二甲基溴化硼(1.5M，5mL)的1，2，-二氯乙烷溶液，低温反应2小时。剧烈搅拌下加入15mL四氢呋喃和10mL饱和碳酸氢钠的混合溶液，1小时后，静置、分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相。依次用饱和食盐水、5％亚硫酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到阿比特龙(V)0.76g，收率87.0％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种阿比特龙的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
A于干燥的反应瓶中加入7.2g脱氢表雄酮和二氯甲烷100mL，搅拌下加入8.0g氯甲基甲基醚和13.6g二异丙基乙胺，升温回流反应12小时，TLC检测反应结束，冷却，将反应液倾入冰水中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收二氯甲烷，剩余物用正己烷重结晶，得到3β-甲氧基甲基醚脱氢表雄酮；
B氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入12mL摩尔浓度为1.0M的3-吡啶溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液，降温至0-5℃，滴加3.2g 3β-甲氧基甲基醚脱氢表雄酮的2-甲基四氢呋喃溶液50mL，控制温度在20℃以下反应1小时，加入甲苯50mL，降温至5℃，加入25％盐酸，搅拌30分钟后，静置、分出有机相，并用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-甲氧基甲基醚；
C于干燥的反应瓶中加入2.1g 17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-甲氧基甲基醚和15mL吡啶，搅拌溶解后，降温至-5℃，滴加3.1g三氯氧磷，控制温度在0℃以下，反应5小时，升至室温，继续反应12小时，TLC检测反应结束，加入甲苯50mL，将反应液缓慢倾入冰水中，搅拌15分钟后，静置、分出有机相，用甲苯萃取两次，合并有机相，依次用5％的盐酸、水及5％的碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯，剩余物用正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶)-雄甾-5,16-二烯-3β-甲氧基甲基醚；
D氮气氛下，于干燥的反应瓶中加入1.0g 17-(3-吡啶)-雄甾-5,16-二烯-3β-甲氧基甲基醚和25mL二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-78℃，滴加5mL摩尔浓度为1.5M的二甲基溴化硼的1,2,-二氯乙烷溶液，低温反应2小时，剧烈搅拌下加入15mL四氢呋喃和10mL饱和碳酸氢钠的混合溶液，1小时后，静置、分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和食盐水、5％亚硫酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到阿比特龙。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310364974.3A CN103421073B (zh) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | 阿比特龙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310364974.3A CN103421073B (zh) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | 阿比特龙的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103421073A CN103421073A (zh) | 2013-12-04 |
| CN103421073B true CN103421073B (zh) | 2015-08-05 |
Family
ID=49646491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310364974.3A Active CN103421073B (zh) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | 阿比特龙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103421073B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105713062A (zh) * | 2014-12-02 | 2016-06-29 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备阿比特龙乙酸酯的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103059091B (zh) * | 2012-11-22 | 2017-04-19 | 常州靶点医药科技有限公司 | 一种避免重金属残留的醋酸阿比特龙的制备方法 |
-
2013
- 2013-08-21 CN CN201310364974.3A patent/CN103421073B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103421073A (zh) | 2013-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103450313B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN104558086B (zh) | 一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法 | |
| CN102898495B (zh) | 醋酸阿比特龙酯的制备方法 | |
| CN103641878B (zh) | 倍他米松中间体或其类似物的制备方法 | |
| CN103059091B (zh) | 一种避免重金属残留的醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN104447934B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
| CN105218610A (zh) | 一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法 | |
| CN101759742B (zh) | 一种16α-甲基甾体化合物的制备方法 | |
| CN103421073B (zh) | 阿比特龙的制备方法 | |
| CN102731605B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
| CN102516281B (zh) | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 | |
| CN104119415A (zh) | 一种17a-羟基黄体酮的制备方法 | |
| CN112047820B (zh) | 一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用 | |
| CN103570791A (zh) | 一种合成乙酸阿比特龙酯(Abiraterone acetate)的新方法 | |
| CN102558274B (zh) | 一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法 | |
| CN110790809B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN103450305B (zh) | 一种由3,17-二酮类甾体制备甾体化合物的合成方法 | |
| CN103641879B (zh) | 泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法 | |
| CN104558091B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的合成方法 | |
| CN103130862B (zh) | 醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇的合成方法 | |
| CN103242410B (zh) | 醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN103387597B (zh) | 阿比特龙醋酸酯的制备方法 | |
| CN104109185B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN111944001A (zh) | 一种替勃龙的制备方法 | |
| CN104710500A (zh) | 醋酸阿比特龙酯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181122 Address after: 214425 No. 23 Huanxi Road, Zhutang Town, Jiangyin City, Jiangsu Province Patentee after: JIANGSU ADOPTION MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: Room 1305, 1 Building, Lianfeng Commercial Plaza, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Co-patentee before: Xu Xuenong Patentee before: Suzhou Mingyue Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200331 Address after: 233000 Room 1402, Ziyang Building, Pearl Plaza, Huaishang District, Bengbu City, Anhui Province Patentee after: Bengbu HRABERO Intellectual Property Service Co. Ltd. Address before: 214425 No. 23 Huanxi Road, Zhutang Town, Jiangyin City, Jiangsu Province Patentee before: Jiangsu Caina Medical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210427 Address after: 730000 no.1739, middle section of Kunlun Mountain Avenue, Lanzhou New Area, Lanzhou City, Gansu Province Patentee after: GANSU LANYAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 233000 Room 1402, Ziyang Building, Pearl Plaza, Huaishang District, Bengbu City, Anhui Province Patentee before: Bengbu HRABERO Intellectual Property Service Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |