CN112047820B - 一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用，属于有机化学领域，包括以下步骤：步骤一：化合物1与化合物2于有机溶剂一中在路易斯酸作用下反应得到化合物3；步骤二：将步骤一中得到的中间体化合物3溶于有机溶剂二中，在碱性条件下与甲氧基氯甲烷反应得到化合物4；步骤三：将化合物4于机溶剂三中脱除硅醚保护基后得到化合物5；步骤四：将步骤三中得到的中间体化合物5溶于有机溶剂四中，经氧化反应得到化合物6；本发明原料价廉易得、简化了反应步骤，缩短了合成周期，降低了制备的成本，容易放大制备，且更加的安全；

Description

一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种医药中间体的制备方法，特别是涉及一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用。
背景技术
氟骨化醇是维生素D类似物，可用于治疗骨质疏松等钙代谢失调症以及甲状旁腺亢进，对接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进有治疗作用。在多种生物检测系统中，均比骨化三醇表现出更强的生物活性。体外试验中，比较了氟骨化醇与骨化三醇对大鼠成骨细胞株ROB-C26维生素D反应性基因的激活作用。在加入维生素D后6h检测1α，25(OH)2-D3-24羟化酶mRNA表达水平，发现本品作用比骨化三醇强10倍，其在细胞内的滞留时间更长，能持久激活细胞内的靶基因。对肾切除大鼠的研究结果提示，本品对慢性肾衰引起的继发性甲状旁腺机能亢进和骨营养不良有一定治疗作用，且剂量低于骨化三醇。
对于氟骨化醇，就目前已报道的合成路线来看，其合成方法主要有以下两种：
一是如维生素D类似物那样以类胆固醇为原料，通过多步骤的线性合成，最后利用光反应制备氟骨化醇。如文献Chem.Pharm.Bull.,1982,30,4297报道的合成方法，其合成路线如下(式1)：
Figure BDA0002642105250000011
又如专利US4358406公开了一种氟骨化醇的制备方法，其合成路线如下(式2)：
Figure BDA0002642105250000012
Figure BDA0002642105250000021
而该方法起始原料昂贵，总收率低，而且都需要光反应开环以及热异构化反应，产品杂质较多，难以纯化。
二是以维生素D2为原料，经过多步骤的线性合成制备氟骨化醇。如日本专利JPH0770053公开了一种氟骨化醇的制备方法，其合成路线如下(式3)：
Figure BDA0002642105250000022
专利US6080879公开了一种氟骨化醇的制备方法，其合成路线如下(式4)：
Figure BDA0002642105250000023
文献Bioorg.Med.Chem.,2000,8,2157报道了一种氟骨化醇的制备方法，其合成路线如下(式5)：
Figure BDA0002642105250000024
该方法路线比较繁琐，反应条件苛刻，合成过程中需使用叔丁基锂，钠汞齐，或者三正丁基锡化氢和二硫化碳等，在放大操作时容易发生危险，而且总收率很低。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述现有的氟骨化醇的合成中原料昂贵、需要光反应开环以及热异构化反应或需使用叔丁基锂，钠汞齐，或者三正丁基锡化氢和二硫化碳等危险试品的现象，导致的成本高、安全性和产率低的问题，本发明提供一种氟骨化醇中间体的制备方法及其应用。
为了实现本发明的第一个目的氟骨化醇中间体的制备，本发明采用的技术方案如下：
一种氟骨化醇中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：化合物1与化合物2于有机溶剂一中在路易斯酸作用下反应得到化合物3；
Figure BDA0002642105250000031
步骤二：将步骤一中得到的中间体化合物3溶于有机溶剂二中，在碱性条件下与甲氧基氯甲烷反应得到化合物4；
Figure BDA0002642105250000032
步骤三：将化合物4于机溶剂三中脱除硅醚保护基后得到化合物5；
Figure BDA0002642105250000033
步骤四：将步骤三中得到的中间体化合物5溶于有机溶剂四中，经氧化反应得到化合物6；
Figure BDA0002642105250000034
优选的，所述步骤一中首先将化合物2、路易斯酸以及有机溶剂一按照摩尔比值为1：(0.5-1.5)：(2.5-4.5)混合，惰性气体置换后，升温溶解后再降温至室温，再滴加化合物1与有机溶剂一按照摩尔比值为1：(15-22)的混合溶液，反应1-2h，过滤洗涤后得到化合物3。
优选的，所述路易斯酸为六水合氯化镍，三氯化铝，氯化锌，三氟化硼乙醚，溴化镁中的任一种或几种，更优选为六水合氯化镍；有机溶剂一为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，吡啶中任意一种或几种；更优选为吡啶。
优选的，所述步骤二中先将化合物3、碱试剂及有机溶剂二按照摩尔比值为1：(1.0-10.0)：(1000-1200)混合后降温到0℃，加入相当于碱试剂物质的量的的0.9-1.1倍的甲氧基氯甲烷，升温到室温，反应38-58h，萃取干燥浓缩，提纯得到化合物4。
优选的，所述有机溶剂二为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种或几种；更优选为二氯甲烷；所述碱试剂为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，钠氢的任意一种或几种；更优选为二异丙基乙基胺。
优选的，所述步骤三中将化合物4、三水合四丁基氟化铵以及有机溶剂三按照摩尔比值为1：(4-6.5)：(107-147)混合，加热回流40-60h，干燥浓缩，提纯得到化合物5。
优选的，所述有机溶剂三为四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任意一种或几种。
优选的，所述步骤四将化合物5、氧化剂以及有机溶剂四按照摩尔比值为1：(1.0-5.0)：(107-147)混合，室温下反应10-20h，过滤，提纯得到化合物6。
优选的，所述有机溶剂四为正庚烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，醋酸异丙酯，四氢呋喃，二甲亚砜中的任意一种或几种；更优选为二氯甲烷；所述氧化剂为二氯铬酸吡啶盐，氯铬酸吡啶盐，三氧化铬，三氧化硫吡啶中的任意一种或几种；更优选为二氯铬酸吡啶盐。
优选的，所述的室温为15-35℃。
进一步的，上述中所述的室温为15-35℃。
为了实现本发明的第二个目的，将化合物3、化合物4、化合物5化合物6中间体应用于制备氟骨化醇中。
本发明制备氟骨化醇中间体的方程式如下：
Figure BDA0002642105250000041
最后通过化合物6与A环利用Horner-Wadsworth-Emmons(又称为Wittig-Horner反应，维蒂希-霍纳尔反应)反应即可制备得到氟骨化醇。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
(1)本发明原料价廉易得、简化了反应步骤，缩短了合成周期，降低了制备的成本，容易放大制备；
(2)本发明避免使用叔丁基锂，钠汞齐，三正丁基锡化氢，二硫化碳等危险试品，降低了制备风险。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
化合物1通过专利WO2007131364公开的方法制得；化合物2通过专利WO2002058698公开的方法制得。其余原料、试剂均通过商业途径获得。
实施例1：化合物3的制备
在500ml三口瓶中加入六水合氯化镍(81.8g，343.9mmol)，锌粉(22.4g，343.9mmol)，在反应体系中加入化合物2(133.4g，687.8mmol)，吡啶200.0ml，开启搅拌，反应体系为绿色浑浊，惰气置换三次，将反应加热到60℃-65℃反应30分钟，停止加热并降温到20℃-25℃，保持温度将化合物1(30g，68.8mmol)用100ml的吡啶溶清后滴加入到上述反应体系中，保持温度反应1.5h，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，有机相用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后经硅胶柱层析得15.6g化合物3，收率45.0％。
实施例2：化合物4的制备
氩气保护下，于100mL三口瓶中加入化合物3(5.0g，9.9mmol)溶于760.0ml二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺(6.4g，49.5mmol)，降温到0℃加入甲氧基氯甲烷(4.0g，49.5mmol)，自然升温到室温，搅拌48小时，将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析得3.8g化合物4，收率70.0％。
实施例3：化合物5的制备
将化合物4(8.0g，14.6mmol)加入到250mL三口瓶中，加入四氢呋喃150.0ml(1854mmol)，加入三水合四丁基氟化铵(23.0g，72.9mmol)的四氢呋喃溶液，加热回流50小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析得4.6g化合物5，收率72.9％。
实施例4：化合物6的制备
氩气保护下，将化合物5(4.0g，9.2mmol)加入到100mL三口瓶中，加入二氯甲烷100ml，加入二氯铬酸吡啶盐(5.2g，13.8mol)，室温搅拌20小时，反应体系经硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析得3.2g化合物6，收率80.4％。
化合物6与A环利用Horner-Wadsworth-Emmons(又称为Wittig-Horner反应，维蒂希-霍纳尔反应)反应即可制备得到氟骨化醇。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (9)

1.一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：化合物1与化合物2于有机溶剂一中在路易斯酸作用下反应得到化合物3；
Figure 919216DEST_PATH_IMAGE001
；
步骤二：将步骤一中得到的中间体化合物3溶于有机溶剂二中，在碱性条件下与甲氧基氯甲烷反应得到化合物4；
Figure 836357DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤三：将化合物4于机溶剂三中脱除硅醚保护基后得到化合物5；
Figure 616094DEST_PATH_IMAGE003
；
步骤四：将步骤三中得到的中间体化合物5溶于有机溶剂四中，经氧化反应得到化合物6；
Figure 824353DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中首先将化合物2、路易斯酸以及有机溶剂一按照摩尔比值为1：（0.5-1.5）：（2.5-4.5）混合，惰性气体置换后，升温溶解后再降温至室温，再滴加化合物1与有机溶剂一照摩尔比值为1：（15-22）的混合溶液，反应1-2h，过滤洗涤后得到化合物3。
3.根据权利要求1或2所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为六水合氯化镍，三氯化铝，氯化锌，三氟化硼乙醚，溴化镁中的任一种或几种；有机溶剂一为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，吡啶中任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中先将化合物3、碱试剂及有机溶剂二按照摩尔比值为1：（1.0-10.0）：（1000-1200）混合后降温到0℃，加入相当于碱试剂物质的量的0.9-1.1倍的甲氧基氯甲烷，升温到室温，反应38-58h，萃取干燥浓缩，提纯得到化合物4。
5.根据权利要求4所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂二为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯的任意一种或几种；所述碱试剂为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，钠氢的任意一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中将化合物4、三水合四丁基氟化铵以及有机溶剂三按照摩尔比值为1：（4-6.5）：（107-147）混合，加热回流 40-60h，干燥浓缩，提纯得到化合物5。
7.根据权利要求1或6所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂三为四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任意一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤四将化合物5、氧化剂以及有机溶剂四按照摩尔比值为1：（1.0-5.0）：（107-147）混合，室温下反应10-20h，过滤，提纯得到化合物6。
9.根据权利要求8所述的一种氟骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂四为正庚烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，醋酸异丙酯，四氢呋喃，二甲亚砜中的任意一种或几种；所述氧化剂为二氯铬酸吡啶盐，氯铬酸吡啶盐，三氧化铬，三氧化硫吡啶中的任意一种或几种。
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