CN1870997B - 角膜结膜病变的治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明目的是提供作为缩合杂环化合物的5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐的新型医药用途。5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐对干眼症模型发挥优良的治愈促近效果，作为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或线状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂是有效的。

Description

角膜结膜病变的治疗剂

技术领域

本发明涉及以5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐作为有效成分的角膜结膜病变的治疗剂。

背景技术

角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑后面的粘膜，角膜或结膜对视功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾患引起的角膜结膜病变因某种理由导致修复延迟，或未进行修复而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构筑产生不良影响，甚至损伤实质或内皮的结构或功能。近年来，随着细胞生物学的发展，涉及细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(临眼，46，738-743(1992)，眼科手术，5，719-727(1992))。

另外，日本专利第2976885号公报公开了5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮可有效用作糖尿病、高血糖症等起因于胰岛素抵抗的疾病或骨关节炎、风湿性关节炎等炎症性疾患的治疗药的内容，另外，特开2001-39976号公报及特开2002-220336号公报中公开了上述化合物的盐酸盐的溶解性与其自由体(未形成盐的化合物)相比得到显著改善，结果发挥优良的口服吸收性的内容。

但是，没有研究上述化合物对角膜结膜病变等眼部疾患的药理作用的报告。

发明内容

探索5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐的新型医药用途是非常有趣的课题。

本发明人等为了探索上述化合物的新型医药用途进行了深入研究，发现在角膜病变的治愈效力试验中，上述化合物对角膜病变发挥优良的改善效果，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐为有效成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、线状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

本发明的5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(以下称为“本化合物”)为以下述化学结构式[1]表示的缩合杂环化合物，另外，其盐只要为医药上允许的盐即可，没有特别限定，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐，或与钠、钾、钙等碱金属或碱土类金属形成的盐等。优选的盐为盐酸盐。另外，本化合物的季铵盐也包括在本发明的盐内。而且，本化合物存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包括在本发明的范围内。需要说明的是本化合物也可以形成水合物及溶剂合物的形态。

本发明中，角膜结膜病变是指由各种原因导致角膜或结膜受损的状态，例如可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、线状角膜炎等。

本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服给药，也可以非口服给药。

作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼膏、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用技术制成制剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围内。

眼膏可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下述添加剂进行调制：乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。

本发明涉及包括将有效量的5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐给予需要治疗角膜结膜病变的患者的角膜结膜病变治疗方法。

给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，如果是滴眼剂，则只要1日1次～数次、按0.0001～1％(w/v)、优选0.001～1％(w/v)的剂量滴眼给药即可。如果为口服制剂，则通常只要1日1次或分数次、按0.1～5000mg、优选1～1000mg的剂量给药即可。

如下所述地实施角膜病变治愈效力试验时，本化合物对干眼症模型发挥优良的治愈促近效果，因此可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、线状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

具体实施方式

下面给出制剂例及药理试验的结果，上述例子用于进一步理解本发明，本发明的范围并不限定于此。

[制剂例]

下面给出使用5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(本化合物)的代表性制剂例。

制剂例1

100ml中

本化合物                  10mg

氯化钠                    900mg

灭菌蒸馏水                适量

通过改变本化合物的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼剂。

制剂例2

100ml中

本化合物                 100mg

氯化钠                   800mg

磷酸氢二钠               100mg

磷酸二氢钠               适量

灭菌蒸馏水               适量

通过改变本化合物的添加量，可以调制浓度为0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。

制剂例3

100g中

本化合物                 0.3g

液体石蜡                 10.0g

白色凡士林               适量

通过改变本化合物的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w)的眼膏。

[药理试验]

角膜病变的治愈效力试验

使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)：96-100(2001))，制作干眼症模型。制成干眼症模型后，基于宫田等的方法(眼科临床医报48(2)：183-188(1994))，判定角膜病变的治愈率。

(试验方法)

将戊巴比妥钠按35mg/kg的比例对雄性SD大鼠进行腹腔内给药，实施全身麻醉。然后摘除眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。

然后，在一侧眼内滴入本化合物的0.01％生理盐水溶解液，在另一侧眼内滴入生理盐水(对照组)，1日6次、连续7天。

滴眼开始7天后，用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述标准对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分，由上述各部评分总和的平均值计算角膜病变的改善率。

正常眼也与上述同样地进行试验，求出上述各部评分总和的平均值。

(判定基准)

0：未被染色

1：染色稀疏，各点状的染色部分分离

2：染色为中等程度，点状的染色部分一部分相邻

3：染色密集，各点状的染色部分邻接

(结果)

以生理盐水滴眼组(对照组)的上述各部评分总和的平均值为基准(改善率：0％)、按下述计算式算出的本化合物的0.01％滴眼组的改善率示于表1。需要说明的是评分的平均值为8例的平均值。

改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100病变度＝{(对照组)-(正常眼)}

表1

(考察)

由上述使用大鼠的药理试验结果可知，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮显著改善角膜病变。

产业上的可利用性

5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐对干眼症模型发挥优良的治愈促近效果，因此对干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、点状表层角膜症、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、线状角膜炎等角膜结膜病变发挥优良的改善效果。

Claims (3)

1.5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐在制备非糖尿病性的干眼症治疗剂中的用途。

2.5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐在制备非糖尿病性的干性角膜结膜炎的治疗剂中的用途。

3.权利要求1或2所述的用途，其中，治疗剂的剂型为滴眼剂或眼膏。