WO2005039574A1 - 角結膜障害の治療剤 - Google Patents

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Masatsugu Nakamura
Shin-Ichiro Hirai
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctival disorder comprising 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1-H 1 -benzimidazole 2-benzylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4-dione or a salt thereof as an active ingredient.
  • the cornea is a transparent avascular tissue with a diameter of about lcm and a thickness of about lmm.
  • the conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the cornea edge and the back of the eyelid.
  • Nya ligation is known to have a significant effect on visual function.
  • Corneal and conjunctival disorders caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, and dry eye can be delayed if repair is delayed for some reason, or if they are prolonged without repair. Because of the continuous tissue, adverse effects on the normal construction of the epithelium, and even the structure and function of the parenchyma and endothelium may be harmed.
  • Japanese Patent No. 2 9 7 6 8 8 5 discloses 5- [4- (6-Methoxy-1-methyl-1-H-benzoimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine 1 2 , 4-dione is disclosed to be effective as a therapeutic agent for diseases caused by insulin resistance such as diabetes and hyperglycemia, and inflammatory diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
  • the solubility of the hydrochloride of the above compound indicates that its free form (forms a salt). As a result of the remarkable improvement over the non-compound), it is disclosed that it exhibits excellent oral absorption.
  • the present inventors have found that the above compounds exhibit an excellent improvement effect on corneal disorders in a corneal disorder healing efficacy test.
  • the present invention has been reached.
  • the present invention relates to dry eye containing 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1-H-benzoimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a salt thereof as an active ingredient, It is a therapeutic agent for keratoconjunctive disorders such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, filiform keratitis.
  • keratoconjunctive disorders such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, filiform keratiti
  • the 5- [4- (6-Methoxy-1-methyl-1H-benzoimidazole-2-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4-dione (hereinafter referred to as “the present compound”) of the present invention has the following chemistry:
  • the condensed heterocyclic compound represented by the structural formula [1] is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid And salts with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, succinic acid and tartaric acid, and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium.
  • a preferred salt is the hydrochloride salt.
  • the quaternary ammonium salt of this compound is also included in the salt in this invention.
  • geometrical isomers or optical isomers exist in the present compound these isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the compound may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • corneal and conjunctival disorders refer to those in which the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors, such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect And conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, and filiform keratitis.
  • the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • a surfactant, a stabilizer such as sodium quenate and sodium edetate, and a preservative such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary.
  • the pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc., extenders such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, tark, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Binders such as carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, and coating agents such as gelatin film are added as necessary.
  • the present invention relates to 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1-H-benzoimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-1,4-dione or a salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for treating keratoconjunctival disorder comprising administering a therapeutically effective amount to a patient in need thereof.
  • the dose can be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of eye drops, 0.001 to 1% (wZv), preferably 0.001 to 1% (wZv) per day ⁇ It may be instilled several times.
  • 0.001 to 1% (wZv) preferably 0.001 to 1% (wZv) per day ⁇ It may be instilled several times.
  • 0.1 to 500 mg per day, preferably 1 to 100 Omg may be administered once or in several divided doses.
  • this compound exerts an excellent healing promotion effect in the dry eye model, so dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate surface layer
  • keratoconjunctival disorders such as keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, and fibrokeratitis.
  • This compound 1 Omg Sodium chloride 900 mg Sterilized purified water Appropriate amount By changing the addition amount of this compound, concentration 0.001% (w / v), 0.0 1% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (w / v) eye drops can be prepared.
  • concentration 0.001% (w / v), 0.0 1% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (w / v) eye drops can be prepared.
  • This compound 0.3 g liquid paraffin 1 0.0 g white amber serine appropriate amount Concentration 1% w / w, 3% (w / w) eye ointment can be prepared by changing the addition amount of this compound.
  • a dry eye model was prepared using male SD rats according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96-100 (2001)). After the dry eye model was created, the corneal disorder was determined according to the method of Miyata et al. The cure rate was determined.
  • the damaged part of the cornea was stained with fluorescein.
  • the degree of staining with fluorescein was scored according to the following criteria for each of the upper, middle and lower portions of the cornea, and the improvement rate of corneal injury was calculated from the average value of the scores of the respective parts.
  • the improvement rate of the 0.01% ophthalmic group of this compound calculated by the following formula using the average of the scores of the above-mentioned parts in the physiological saline ophthalmic group (control) as the standard (improvement rate: 0%) Is shown in Table 1.
  • the average score is the average of 8 cases each.

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Description

明 細 書
角結膜障害の治療剤
技術分野
本発明は、 5— [ 4 - ( 6—メトキシー 1 —メチル一 1 H—ベンゾイミダゾー ルー 2 —ィルメトキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオンまたはその塩 を有効成分とする角結膜障害の治療剤に関する。 背景技術
角膜は、 直径約 l c m、 厚さ約 l mmの透明な無血管の組織であり、 また、 結 膜は、 角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面をおおっている粘膜であるが、 角 膜ゃ結臊は、 視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。 角膜潰瘍、 角膜 炎、 結膜炎、 ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、 何 らかの理由で修復が遅延したり、 あるいは修復が行われずに遷延化すれば、 角膜 と結膜は連なった組織であるため、 上皮の正常な構築に悪影響を与え、 さらには 、 実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。 近年、 細胞生物学の発展に 伴い、 細胞の分裂 ·移動 ·接着 ·伸展 ·分化等に関与する因子が解明されており 、 角膜障害の修復には、 これらの因子が重要な役割を担っていることが報告され ている （臨眼， 46, 738-743 (1992)、 眼科手術， 5, 719-727 (1992) ) 。
一方、 特許第 2 9 7 6 8 8 5号公報には、 5— [ 4— （6 —メトキシ— 1ーメ チル— 1 H—べンゾィミダゾールー 2—ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン 一 2 , 4—ジオンは、 糖尿病、 高血糖症などのインスリン抵抗性に起因する疾病 や骨関節炎、 リゥマチ性関節炎などの炎症性疾患の治療薬として有効であること が開示され、 また、 特開 2 0 0 1— 3 9 9 7 6号公報およぴ特開 2 0 0 2— 2 2 0 3 3 6号公報には、 上記化合物の塩酸塩の溶解性が、 そのフリー体 （塩を形成 していない化合物） よりも顕著に改善される結果、 優れた経口吸収性を発揮する ことが開示されている。
しかしながら、 上記化合物の角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討 する報告はない。
発明の開示
5 - [ 4 - ( 6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ） ベンジル] チアゾリジン— 2 , 4—ジオンおょぴその塩の新たな医 薬用途を探索することは非常に興味ある課題である。
本発明者等は、 上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったと ころ、 角膜障害の治癒効力試験において、 上記化合物が角膜障害に対して優れた 改善効果を発揮することを見出し、 本発明に至った。
すなわち、 本発明は、 5— [ 4— （6—メトキシー 1 —メチルー 1 H—ベンゾ イミダゾール一 2—ィルメトキシ） ベンジル] チアゾリジン— 2， 4—ジオンま たはその塩を有効成分とするドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層 角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎、 糸状角 膜炎などの角結膜障害の治療剤である。
本発明の 5— [ 4— ( 6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ル — 2 —ィルメ トキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2 , 4—ジオン (以下 「本化合 物」 という） は、 下記化学構造式 [ 1 ] で示される縮合複素環化合物であり、 ま た、 その塩は、 医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸等の有 機酸との塩、 また、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム等のアルカリ金属若しく はアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。 好ましい塩は塩酸塩である。 また、 本化合物の第四級アンモニゥム塩も本発明における塩に包含される。 さらに、 本 化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、 それらの異性体も本 発明の範囲に含まれる。 なお、 本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとつて いてもよレ 。
Figure imgf000004_0001
本発明において、 角結膜障害とは、 種々の要因により角膜や結膜が損傷を受け た状態にあるものをいい、 例えばドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層 角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎、 糸状角 膜炎などが挙げられる。 本発明の角結膜障害治療剤は、 経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型としては、 点眼剤、 眼軟膏、 注射剤、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤 等が挙げられ、 特に点眼剤が好ましい。 これらは汎用されている技術を用いて製 剤化することができる。 例えば、 点眼剤は、 塩化ナトリウム、 濃グリセリン等の 等張化剤、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、 ポリオキシェチレ ンソルビタンモノォレート、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等の 安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、 調製することができる。 p Hは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、 4 ~ 8の範囲が好ましい。
眼軟膏は、 白色ワセリン、 流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、 調製す ることができる。 また、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤は、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タ ルク等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等の結 合剤、 カルボキシメチルセルロース カルシウム、 低置換ヒドロキシプロピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴ一 ル、 シリコン樹脂等のコーティング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応 じて加え、 調製することができる。
本発明は、 5— [ 4— ( 6—メトキシー 1 —メチルー 1 H—べンゾイミダゾー ル一 2 —ィルメトキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4—ジオンまたはその塩 を角結膜障害の治療を必要とする患者に治療に有効な量投与することを含む角結 膜障害の治療方法にも関する。
投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択できるが、 点眼剤であれば 0. 0001〜 1 % (wZv) 、 好ましくは 0. 00 1〜 1 % (wZv) のものを 1 日 1〜数回点眼すればよい。 また、 経口剤であれば通常 1日当り 0. 1〜500 0mg、 好ましくは 1~100 Omgを 1回または数回に分けて投与すればよい
後述するように、 角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、 本化合物は、 ド ライアイモデルにおいて優れた治癒促進効果を発揮するので、 ドライアイ、 角膜潰 瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜 炎、 上輪部角結膜炎、 糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形餱
以下に、 製剤例および薬理試験の結果を示すが、 これらの例は本発明をよりよ く理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。 [製剤例]
5一 [4― (6—メトキシ— 1ーメチル一 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 2—ィ ルメトキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2 , 4ージオン (本化合物) を用いた代 表的な製剤例を以下に示す。
製剤例 1
100 m 1中
本化合物 1 Omg 塩化ナトリウム 900mg 滅菌精製水 適量 本化合物の添加量を変えることにより、 濃度 0. 00 1 % (w/v) , 0. 0 1 % (w/v) 、 0. 03 % (w/v) 、 0. 1 % (w/v) 、 0. 3 % (w/ v) 、 1. 0 % (w/v) 、 3. 0 % (w/v) の点眼剤を調製できる。 製剤例 2
100 m 1中
本化合物
塩化ナトリウム
リン酸水素ニナトリウム
リン酸ニ水素ナトリウム
滅菌精製水 本化合物の添加量を変えること
/v) 、 0. 5 % (w/v) 、
調製できる。 製剤例 3
1 0 0 g中
本化合物 0. 3 g 流動パラフィン 1 0. 0 g 白色ヮセリン 適量 本化合物の添加量を変 ことにより、 濃度 1 % w/w 、 3 % (w/w) 眼軟膏を調製できる。
[薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用い、 Fujiharaらの方法 （Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1) :96-100 (2001)) に準じ、 ドライアイモデルを作製した。 ドライアイモデル作 成後、 宮田らの方法 （眼科臨床医報 48 (2) :183- 188 (1994)) に準じ、 角膜障害の 治癒率を判定した。
(試験方法）
雄性 S Dラットにネンブタールを 3 5 m g / k gの割合で腹腔内投与して全身 麻酔を施した。 ついで眼窩外涙腺を摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。 つぎに、 本化合物の 0 . 0 1 %生理食塩水溶解液を片方の目に、 生理食塩水 (コントロール） を他方の目にそれぞれ 1日 6回、 7日間点眼した。
点眼開始 7日後、 角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。 角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれについて、 フルォレセインによる染色の程度を下記 の基準に従ってスコア判定し、 上記各部のスコアの合計の平均値から角膜障害の 改善率を算出した。
正常眼についても上記と同様にして試験を行い上記各部のスコアの合計の平均 値を求めた。
(判定基準）
0 ：染色されていない
1 ：染色が疎であり、 各点状の染色部分は離れている
2 ：染色が中程度であり、 点状の染色部分の一部が隣接している
3 ：染色が密であり、 各点状の染色部分は隣接している
(結果）
生理食塩水点眼群 （コントロール） における、 上記各部のスコアの合計の平均 値を基準 （改善率 ： 0 % ) にして下記計算式により算出した、 本化合物の 0 . 0 1 %点眼群の改善率を表 1に示す。 なお、 スコアの平均値は各 8例の平均である。
改善率 （％) = { (コントロール） 一 （本化合物） } I 障害度 X 1 0 0 障害度 = { (コントロール） ― （正常眼） } 表 1
Figure imgf000008_0001
(考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、 5— [ 4— ( 6— メトキシ一 1ーメチル一 1 H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ） ベンジ ル] チアゾリジン— 2 , 4—ジオンは、 角膜障害を顕著に改善する。 産業上の利用可能性
5— [ 4— （6—メトキシー 1 一メチル一 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィ ルメトキシ） ベンジル] チアゾリジン一 2， 4—ジオンおよびその塩は、 ドライ アイモデルにおいて優れた治癒促進効果を発揮するので、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角 膜炎、 結膜炎、 点状表層角膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上 輪部角結膜炎、 糸状角膜炎などの角結膜障害に対して優れた改善効果を発揮する
。

Claims

請求の範囲
1 . 5— [ 4一 （6 —メトキシー 1 —メチルー 1 H—べンゾイミダゾール 一 2 —ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2， 4ージオンまたはその塩を 有効成分とする角結膜障害の治療剤。
2 . 角結膜障害が、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎または糸状 角膜炎である請求項 1記載の治療剤。
3 . 点眼剤または眼軟膏の剤型にある請求項 1記載の治療剤。
4. 5— [ 4— ( 6—メトキシ一 1—メチルー 1 H—ペンゾイミダゾ一ル 一 2 —ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2， 4—ジオンまたはその塩を 治療に有効な量患者に投与することを含む角結膜障害の治療方法。
5 . 角結膜障害が、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎または糸状 角膜炎である請求項 4記載の治療方法。
6 . 投与が点眼または眼軟膏投与である請求項 4記載の治療方法。
7 . 角結膜障害の治療剤の製造のための 5— [ 4 - ( 6—メトキシー 1 —メチル— 1 H—ベンゾイミダゾール一 2—ィルメトキシ） ベンジル] チアゾリ ジン一 2 , 4—ジオンまたはその塩の使用。
8 . 角結膜障害が、 ドライアイ、 角膜潰瘍、 角膜炎、 結膜炎、 点状表層角 膜症、 角膜上皮欠損、 結膜上皮欠損、 乾性角結膜炎、 上輪部角結膜炎または糸状 角膜炎である請求項 7記載の使用。
9 . 治療剤が点眼剤または眼軟膏の剤型にある請求項 7記載の使用。
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