RU2743848C1 - Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина - Google Patents
Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743848C1 RU2743848C1 RU2020121642A RU2020121642A RU2743848C1 RU 2743848 C1 RU2743848 C1 RU 2743848C1 RU 2020121642 A RU2020121642 A RU 2020121642A RU 2020121642 A RU2020121642 A RU 2020121642A RU 2743848 C1 RU2743848 C1 RU 2743848C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cisplatin
- day
- administered
- extract
- injection
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и коагулологии, и касается коррекции гиперкоагуляции, возникающей при введении цисплатина. Для этого после однократного введения цисплатина, с 6-х по 9-е сутки экспериментальным животным внутрижелудочно вводят экстракт клеточной культуры болиголова пятнистого в дозе 30 мг/кг. Способ обеспечивает эффективную коррекцию гиперкоагуляции за счет комплекса фурокумаринов вводимого экстракта. 4 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к гемостазиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции гиперкоагуляционного состояния свертывающей системы крови, развивающегося при воздействии цисплатина.
Химиотерапия является одним из факторов риска развития тромботических осложнений у онкологических больных [1]. Цисплатин относится к цитостатическим препаратам, применяемым для лечения широкого спектра злокачественных новообразований. Из литературных источников известно, что использование цисплатина ведет к возникновению тромботических осложнений у 18,1% пациентов, которые проходили курс терапии на его основе в течение предшествующих четырех недель [2]. Актуальной задачей является поиск более эффективных и безопасных антитромботических препаратов и схем лечения. Интерес для фармакологии представляют вещества растительного происхождения в частности фурокумарины - соединения, относящие к классу кумаринов, производное которых дикумарол, известный как варфарин, успешно используется в качестве антикоагулянта.
Известен способ коррекции показателей системы гемостаза характеризующийся тем, что для получения гипокоагуляционного эффекта используют озон-кислородную газовую смесь, содержащую 800-2000 мкг/л озона. Ее пропускают через емкость с 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия в течение 10 мин при скорости газового потока 0,5-1 л/мин. Вводят внутривенно капельно, на курс 5-10 процедур. Для ускорения свертывания крови - для местного гемостаза используют физиологический раствор, обработанный озон-кислородной газовой смесью при содержании озона 3500-5000 мкг/л. Способ позволяет воздействовать на показатели системы гемостаза. Это повышает эффективность и безопасность коррекции системы гемостаза [3].
Недостатком данного способа является наличие данных о неоднозначности эффективности озоно-терапии в условиях применения цисплатина. Показано, что в группе с озоно-терапией отмечен менее значимый прирост маркеров эндогенной интоксикации (р=0,046) и почти 2-х кратное снижение активности сывороточной супероксиддисмутазы. Полученные результаты позволяют усомниться в целесообразности включения озонотерапии в стандартные схемы консервативного лечения злокачественных новообразований с применением цисплатина [4]. Также к недостаткам способа относится необходимость его осуществления в условиях клиники и при наличии определенного оборудования и кратковременное действие проводимой процедуры.
Известен способ коррекции нарушений в системе гемостаза и микрогемодинамики при перитоните в эксперименте [5]. Характеризующийся тем что в течение 10 дней до моделирования перитонита и в течение 14 дней после вводят фитококтейль "Биоритм-РС", содержащий смесь 70% спиртовых экстрактов родиолы розовой, солодки голой, элеутерококка колючего, девясила высокого, взятых в соотношении 2:2:1:1 в дозировке 0,05 мл на 100 г массы тела в сутки. Способ позволяет повысить адаптационные ресурсы системы гемостаза в условиях стресса за счет восстановления регуляторных взаимосвязей при патологическом стрессорном воздействии.
Недостатком данного способа является использование модели перитонита, формирование которой приводит к появлению нарушений в системе гемостаза, что не предполагает использование химиотерапевтических препаратов и не гарантирует сходных нарушений. Также препарат, который вводят для коррекции нарушений системы гемостаза - фитококтейль "Биоритм-PC" представляет собой смесь суммарных экстрактов нескольких видов растений, в нашем же случае для получения экстракта использовалось биотехнологическое сырье - культура клеток болиголова пятнистого и полученный экстракт подвергали очистке через колонку с сорбентом до получения суммы веществ - фурокумаринов составляющих 93,5% экстракта.
В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задачей решаемой настоящим изобретением является поиск средств для фармакологической коррекции гиперкоагуляционного состояния свертывающей системы крови, вызванного цитостатическим воздействием химиотерапевтического препарата -цисплатина.
Поставленная задача решается путем ежедневного внутрижелудочного введения мышам-самкам экстракта клеточной культуры болиголова пятнистого в дозе 30 мг/кг с 6-х по 9-е сутки после однократного введения цисплатина внутрибрюшинно в МПД. Забор крови и исследование характеристик гемостаза проводили на 7-е, 10-е, 15-е сутки.
Новым в предлагаемом изобретении является то, что для коррекции используют экстракт, полученный из биотехнологического материала - культуры клеток болиголова пятнистого, экстракт очищен и представляет собой смесь из 3х фурокумаринов (бергаптен, изопимпинеллин и ксантотоксин) которая составляет ее 93,5% суммарного экстракта, для постановки модели нарушения гемостаза используются самки аутбредных мышей, которым вводится цисплатин МПД 10 мг/кг, а также то, что характеристики гемостаза исследуют в динамике с 7-х по 15-е сутки после введения цисплатина методом низкочастотной пьезотромбоэластографии (НПТЭГ).
Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован для создания препаратов для фармакологической коррекции гиперкоагуляционного состояния вызванного применением химиотерапевтических препаратов и в частности цисплатина.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Самкам аутбредных мышей внутрибрюшинно вводят цисплатин в (МПД) 10 мг/кг, далее с 6-х по 9-е сутки ежедневно животным вводят внутрижелудочно экстракт культуры клеток болиголова пятнистого (ЭККБП) в дозе 30 мг/кг, затем осуществляют забор крови и оценку параметров гемостаза методом НПТЭГ на 7-е, 10-е, 15-е сутки.
Способ осуществляется следующим образом. Самкам аутбредных мышей внутрибрюшинно вводят цисплатин в МПД 10 мг/кг, далее с 6-х по 9-е сутки ежедневно животным вводят внутрижелудочно ЭККБП в дозе 30 мг/кг. Затем на 7-е, 10-е, 15-е сутки осуществляют забор крови методом пункции сердца, кровь из шприца в течение 15-20 сек помещают в кювету объемом 0,45 мл, расположенную в термостате прибора АРП-01М «Меднорд» и начинают исследование с применением программы ИКС-ГЕМО 3. При этом оценивают следующие параметры: константа тромбиновой активности (КТА, о.е.), t3 (время желирования, мин), интенсивность коагуляционного драйва (ИКД, о.е.), t5 (время образования сгустка, мин).
Достигаемый технический результат заключается в том, что использование ЭККБП в качестве корректора гиперкоагуляционного состояния системы гемостаза, вызванного использованием цисплатина, вызывает значимые изменения параметров НПТЭГ в сторону достижения значений контроля, что говорит о возможности использования экстракта для коррекции цисплатин-индуцированных нарушений гемостаза.
Пример
При проведении экспериментов аутбредные мыши были распределены по группам:
1. Контроль - аутбредные мыши-самки, которым внутрибрюшинно вводили физиологический раствор по 0,5 мл.
2. Цисплатин - аутбредные мыши-самки, которым внутрибрюшинно вводили цисплатин в максимально переносимой дозе 10 мг/кг.
3. ЭККБП - аутбредные мыши-самки, которым внутрибрюшинно вводили цисплатин в максимально переносимой дозе 10 мг/кг и с 6-х по сутки 9-е включительно вводили ЭККБП внутрижелудочно в дозе 30 мг/кг
4. Варфарин - аутбредные мыши-самки, которым внутрибрюшинно вводили цисплатин в максимально переносимой дозе 10 мг/кг и с 6-х по сутки 9-е включительно вводили варфарин внутрижелудочно в дозе 4 мг/кг.
Забор крови для исследования осуществляли инсулиновым шприцом методом пункции сердца. Аликвоту крови в течение 15-20 сек переносили в кювету объемом 0,45 мл, расположенную в термостате прибора АРП-01М «Меднорд» и начинали исследование с применением программы ИКС-ГЕМО 3. Оценивали следующие параметры: константа тромбиновой активности (КТА, о.е.), t3 (время желирования, мин), интенсивность коагуляционного драйва (ИКД, о.е.), t5 (время образования сгустка, мин).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 10. Межгрупповые различия были оценены с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Различия определяются при 0,05% уровне достоверности и отражаются значком *.
В результате однократного введения цисплатина в МПД у мышей-самок наблюдали увеличение КТА и ИКД на 7-е и 10-е сутки и снижение на 15-е сутки относительно величин контрольных животных (таблицы №1 и 2). В сравнении группой контроля, показатель t3 мышей-самок получавших цисплатин уменьшался на 7-е и 10-е сутки и увеличивался на 15-е сутки, тогда как показатель t5 увеличивался только на 10-е сутки. Подобные изменения параметров НПТЭГ свидетельствуют о сдвиге процессов в строну гиперкоагуляция с 7-х по 10 сутки, которая сменялась гипокоагуляцией к 15-м суткам.
Примечание:* - достигнутый уровень значимости р≤0,05
При внутрижелудочном введении варфарина на фоне действия цисплатина у мышей-самок наблюдали снижение КТА и ИКД на 7-е и 10-е сутки (таблицы№3 и 2). При этом значения показателей t3 и t5 животных получавших варфарин увеличивались на 7-е и 10-е сутки и снижаясь к 15-е суткам, относительно величин группы цисплатина.
Примечание: *- знак достоверности отличий (Р<0,05) при сравнении с группой контроля; $ - знак достоверности отличий (Р<0,05) при сравнении с группой цисплатина.
В результате применения экстракта из клеточной культуры болиголова пятнистого мышам-самкам на фоне действия цисплатина наблюдали снижение КТА на 7-е сутки с увеличением на 15-е сутки. При этом на 10-е сутки исследования наблюдали отклонение показателя от величин группы варфарина на 49,7%. Изменение ИКД у мышей, получавших ЭККБП, в сравнении с группой цисплатина, происходило в сторону снижения на 10-е сутки и увеличения на 20-е сутки исследования. При этом на 10-е сутки значения показателя приближались к величинам контрольных животных, и повышались на 23,0% относительно группы варфарина. Показатель t3 мышей-самок получавших экстракт увеличивался на 7-е и 10-е сутки в сравнении с группой цисплатина, с достижением контрольных значений на 7-е сутки и отличаясь при этом на 93,1% от значений животных, получавших варфарин, на 10-е сутки. В результате введения мышам-самкам ЭККБП на фоне действия цисплатина происходило увеличение значений показателя t5 на 10-е сутки и снижение на 15-е, что повторяет динамику изменения значений группы варфарина, при этом с достижением контрольных величин на 7-е сутки.
Примечание:* - достигнутый уровень значимости р≤0,05, $ - знак достоверности отличий (Р<0,05) при сравнении с группой цисплатина; # - знак достоверности отличий (Р<0,05) при сравнении с группой варфарина.
В эксперименте на мышах-самках показано, что при курсовом внутрижелудочном введении животным ЭККБП в дозе 30 мг/кг на фоне действия цисплатина отмечено корректирующее действие экстракта, превышающее эффективность варфарина либо сходное с ней на некоторые сроки исследования.
Литература
1. Haddad Т.С., Greeno E.W. Chemotherapy-induced thrombosis // Thromb Res. 2006. 118(5). P 555-68.
2. Oppelt P, Betbadal A, Nayak L. Approach to chemotherapy-associated thrombosis. Vase Med. 2015;20(2): 153-161. doi: 10.1177/1358863X14568705.
3. Патент РФ №2166949, опубл. 20.05.2001 г.
4. Зинкович, И.И., Кулик С.А.; Якубенко, Е.Д. Опыт применения озона в неоадъювантной терапии рака легкого. Новообразование. - 2019 [S.I.], v. 11, п. 1, р. 21-25. DOI: https://doi.org/10.26435/neoplasm.v11 i1.272.
5. Патент РФ №2631610, опубл. 25.09.2017.
Claims (1)
- Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина, характеризующийся тем, что с 6-х по 9-е сутки после введения цисплатина вводят ежедневно внутрижелудочно в дозе 30 мг/кг экстракт, полученный из клеточной культуры болиголова пятнистого, содержащий 93,5% фурокумаринов, при этом характеристики гемостаза оценивают на 7-е, 10-е, 15-е сутки после введения экстракта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020121642A RU2743848C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020121642A RU2743848C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2743848C1 true RU2743848C1 (ru) | 2021-02-26 |
Family
ID=74672774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020121642A RU2743848C1 (ru) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2743848C1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2311188C2 (ru) * | 2002-02-27 | 2007-11-27 | Липин ЯН | Применение суммарных кумаринов плода cnidium в приготовлении лекарственных средств для лечения псориаза |
CN101229166A (zh) * | 2003-10-29 | 2008-07-30 | 参天制药株式会社 | 角膜结膜病变治疗剂 |
CN110229166A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-09-13 | 延边大学 | 一种呋喃香豆素类化合物及其制备方法和医用用途 |
RU2706119C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2019-11-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Способ выделения суммы фурокумаринов из травы болиголова пятнистого (Conium maculatum L., сем. Apiaceae) |
-
2020
- 2020-06-25 RU RU2020121642A patent/RU2743848C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2311188C2 (ru) * | 2002-02-27 | 2007-11-27 | Липин ЯН | Применение суммарных кумаринов плода cnidium в приготовлении лекарственных средств для лечения псориаза |
CN101229166A (zh) * | 2003-10-29 | 2008-07-30 | 参天制药株式会社 | 角膜结膜病变治疗剂 |
RU2706119C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2019-11-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Способ выделения суммы фурокумаринов из травы болиголова пятнистого (Conium maculatum L., сем. Apiaceae) |
CN110229166A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-09-13 | 延边大学 | 一种呋喃香豆素类化合物及其制备方法和医用用途 |
Non-Patent Citations (4)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SCHECHTER et al. | Changes in composition of fluids injected into the peritoneal cavity | |
JPH0323528B2 (ru) | ||
Mariani et al. | Treatment of congenital factor VII deficiency with a new concentrate | |
JPH03243601A (ja) | 血液凝固の制御能をもつムコ多糖組成物およびその製造方法 | |
RU2743848C1 (ru) | Способ коррекции гиперкоагуляционного состояния при введении противоопухолевого препарата цисплатина | |
EP1779860A2 (en) | The chromatin peptides blocking human HIF-1a gene and modulating the downstream related genes | |
Lasco et al. | Effects of medium-term antihypertensive therapy on haemostatic parameters in patients with essential hypertension | |
Evgenii et al. | Lithium ascorbate as a protector of human blood biomolecules under ethanol impact | |
JP5998419B2 (ja) | 局所筋麻痺効果を有する非拡散型ボツリヌス毒素とその精製方法 | |
CN103932981A (zh) | 一种肝素钠封管注射液 | |
Izak et al. | Studies on experimentally induced hypercoagulable state in rabbits | |
RU2178309C2 (ru) | Антитимоцитарный глобулин для внутривенного введения и способ его получения | |
RU2554803C1 (ru) | Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком | |
RU2524647C1 (ru) | Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом | |
RU2797844C1 (ru) | Способ дискретного плазмафереза | |
RU2714597C1 (ru) | Способ моделирования нарушений коагуляционного звена системы гемостаза | |
RU2673555C2 (ru) | Способ применения "Ягель детокс" в качестве средства для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью | |
Zhang et al. | Mdivi-1 alleviates sepsis-induced liver injury by inhibiting STING signaling activation | |
RU2682763C1 (ru) | Способ лечения андрогенетической алопеции | |
Wang et al. | Integrated ferroptosis, apoptosis, and pyroptosis for liver cancer treatment by an iron single atom-graphene oxide composite | |
CN1251689C (zh) | 小牛血去蛋白提取物输液及其制备工艺 | |
RU2078595C1 (ru) | Способ лечения печеночной недостаточности | |
Bruning | Purification and clinical application of the four factors of the prothrombin complex | |
Roche | Studies on Blood Coagulation | |
Fomin et al. | Low-volume discrete plasmapheresis in therapy of acute destructive lung and pleural diseases |