JP2003514771A5

JP2003514771A5 -

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Publication number: JP2003514771A5
Application number: JP2001522994A
Authority: JP
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-09-08

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】治療効果を達成するための製薬組成物の製造における有効量の活性成分の使用であって、前記治療効果はＧ−ＣＳＦの分泌または生産を誘導することを含み、前記活性成分はアデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ１アデノシン受容体アゴニスト（Ａ１ＲＡｇ）、並びにＡ３ＲＡｇおよびＡ１ＲＡｇの組合せからなる群から選ばれる使用。
【請求項２】前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】経口投与の製薬組成物を製造するための、請求項２に記載の使用。
【請求項４】前記活性成分が、下記一般式（Ｉ）のヌクレオチド誘導体または該化合物の適切な塩、例えばそのトリエチルアンモニウム塩である、請求項１に記載の使用：
【化１】

上記式（Ｉ）において、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０カルボキシアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_１０シアノアルキル、または下記一般式（ＩＩ）の基であり；
【化２】

（式ＩＩにおいて
− Ｙは酸素、硫黄またはＣＨ₂であり；
− Ｘ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯＲ^ｃ−（Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから成る群から選ばれるか、または互いに結合して２〜５個の炭素原子を有するヘテロ環を形成し、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_１０アミノアルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_１０ＢＯＣ−アミノアルキレン、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキレンから成る群から選ばれる）であり；
− Ｘ_２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミド、またはＣ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキルであり；
− Ｘ_３およびＸ_４は各々独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−ＯＣＯＰｈ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈであるか、またはＸ_３およびＸ_４はどちらも＞Ｃ＝Ｓに連結された酸素であって、５員環を形成するか、またはＸ_２およびＸ_３は、式（ＩＩＩ）の環を形成し：
【化３】

（式ＩＩＩにおいて、Ｒ’およびＲ’’は独立してＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである））；
− Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、チオ、およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルチオであり；
− Ｒ_３は、−ＮＲ_４Ｒ_５基であり、Ｒ_４は水素であるか、またはアルキル、置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ばれる基であり、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａは前記意味を有しており、
− かつ、Ｒ_５は、Ｒ_４が水素である場合は、Ｒ−およびＳ−１−フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチル、または非置換であるか、または１以上の位置においてＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、およびスルホン酸、またはこれの塩から成る群から選ばれる１つの置換基によって置換されているアニリド基から成る群から選ばれ；あるいは、Ｒ_４は、ベンゾジオキサンメチル、フルリル、Ｌ−プロピルアラニルアミノベンジル、β−アラニルアミノベンジル、Ｔ−ＢＯＣ−β−アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ、またはＣ_１〜Ｃ_１０シクロアルキルであり；またはＲ_５は下記式：
【化４】

の基である；
但し、Ｒ_４がアルキル、置換アルキル、またはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−から選ばれる基である時には、Ｒ_４は、置換または非置換ヘテロアリール−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｚ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−Ｃ（Ｚ）−、アリール−ＮＲ−Ｃ（Ｚ）−、およびアリール−Ｃ（Ｚ）−から成る群から選ばれる（ここでＺは前記意味を有する）。
【請求項５】前記活性成分が、下記一般式（ＩＶ）のヌクレオシド誘導体である、請求項３に記載の使用：
【化５】

（ここにおいて、Ｘ_１、Ｒ_２、およびＲ_４は、請求項３に規定されているものと同じである）。
【請求項６】前記活性成分は、Ｎ^６−ベンジルアデノシン−５’−ウロンアミド誘導体である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】前記活性成分は、Ｎ^６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ^６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、およびＮ^６−（３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＩＢ−ＭＥＣＡ）および２−クロロ−Ｎ^６−（３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド）（ＣＬ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）から成る群から選ばれる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】前記治療効果が、薬剤誘発性の骨髄毒性を阻止することである、請求項１〜７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】前記薬剤が、抗ガン治療の枠内で患者に与えられる化学療法薬である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】治療効果を達成するための製薬組成物の製造における有効量の活性成分の使用であって、前記治療効果は骨髄または白血球細胞の増殖または分化を誘導することを含み、前記活性成分はアデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合せから成る群から選ばれる使用。
【請求項１１】前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】経口投与のための製薬組成物を製造するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】活性成分が、請求項４〜７の何れか１項に規定されたものである、請求項１０〜１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項１４】白血球減少症の予防または治療のための製薬組成物の製造における有効量の活性成分の使用であって、前記活性成分は、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合せから成る群から選ばれる使用。
【請求項１５】薬剤誘発性白血球減少症の予防または治療のための製薬組成物を製造するための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】薬剤の毒性副作用の予防または治療のための製薬組成物の製造における有効量の活性成分の使用であって、前記活性成分は、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合せから成る群から選ばれる使用。
【請求項１７】前記毒性副作用が体重減少によって発現される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】前記薬剤が化学療法薬である、請求項１４〜１７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１９】治療効果を達成する製薬組成物を製造するための請求項１４に記載の使用であって、前記治療効果は、患者において循環白血球のレベルを上昇させることを含む使用。
【請求項２０】前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項１４〜１９の何れか１項に記載の使用。
【請求項２１】経口投与のための製薬組成物を製造するための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】前記活性成分が請求項４〜７の何れか１項に規定されているものである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】製薬組成物の製造のための、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２ＲＡｎ、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合せから成る群から選ばれる活性成分の使用であって、前記製造が、治療を受けている患者において毒性副作用を引起こすことがある薬剤と前記活性成分とを混合することを含む使用。
【請求項２４】前記薬剤が化学療法薬である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】経口投与のための製薬組成物を製造するための、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】治療効果を達成する製薬組成物の製造における有効量の活性成分の使用であって、前記治療効果は異常な細胞成長の阻害を含み、また前記活性成分はアデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アゴニスト（Ａ２ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｇとの組合せから成る群から選ばれる使用。
【請求項２７】請求項２６に記載の使用であって、前記治療効果は、腫瘍細胞の成長または増殖の阻害を含む使用。
【請求項２８】前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】経口投与のための製薬組成物を製造するための、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】前記製薬組成物は化学療法薬と組合せて投与されることを目的とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項３１】前記活性成分が、請求項４〜７の何れか１項に規定されたものである、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】患者におけるガンを治療するための製薬組成物の製造におけるＡ３ＲＡｇの使用であって、該製薬組成物は、前記患者のガン細胞の増殖の阻害と、化学療法薬の毒性副作用の阻止との両方において二重の効果をもたらす使用。
【請求項３３】請求項３２に記載の使用であって、前記活性成分は前記薬剤と相乗作用して、より強い抗腫瘍効果をもたらす使用。
【請求項３４】請求項３２または３３に記載の使用であって、前記活性成分は経口投与のために処方される使用。
【請求項３５】請求項３２〜３４の何れか１項に記載の使用であって、前記活性成分が、請求項４〜７の何れか１項に規定されているものである使用。
【請求項３６】体内においてＧ−ＣＳＦ生産または分泌を誘発するための製薬組成物であって、製薬的に許容しうるキャリヤと、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、Ａ１アデノシン受容体アゴニスト（Ａ１ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ１ＲＡｇとの組合せから成る群から選ばれる活性成分の有効量とを含有する製薬組成物。
【請求項３７】請求項４〜７の何れか１項に規定されている活性成分を含有する、請求項３６に記載の製薬組成物。
【請求項３８】経口投与のための請求項３６または３７に記載の製薬組成物であって、前記キャリヤが、経口投与に許容しうるものである製薬組成物。
【請求項３９】白血球減少症の予防または治療用製薬組成物であって、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｎとの組合せから成る群から選ばれる活性成分の有効量と、製薬的に許容しうるキャリヤとを含有する製薬組成物。
【請求項４０】薬剤誘発性白血球減少症の予防または治療のための、請求項３９に記載の製薬組成物。
【請求項４１】薬剤の毒性副作用の予防または治療用製薬組成物であって、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（Ａ２ＲＡｎ）、およびこれらの活性成分の２つまたは３つの組合せから成る群から選ばれる活性成分の有効量と、製薬的に許容しうるキャリヤとを含有する製薬組成物。
【請求項４２】毒性副作用が体重減少によって発現される、請求項４１に記載の製薬組成物。
【請求項４３】薬剤で治療を受けている患者において毒性副作用を引起すことがある薬剤と組合せて、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２ＲＡｎ、およびこれらの活性成分の２つまたは３つの組合せから成る群から選ばれる、骨髄細胞または白血球の増殖または分化を誘発する製薬組成物を製造するための活性成分を含有する製薬組成物であって、前記活性成分は、前記毒性副作用の予防または治療に効果的な量である製薬組成物。
【請求項４４】前記薬剤が化学療法薬である、請求項４０から４３の何れか１項に記載の製薬組成物。
【請求項４５】異常な細胞成長を阻害するための製薬組成物であって、活性成分として、アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）、アデノシンＡ２受容体アゴニスト（Ａ２ＲＡｇ）、およびＡ３ＲＡｇとＡ２ＲＡｇとの組合せから成る群の一員と、製薬的に許容しうるキャリヤとを含有する製薬組成物。
【請求項４６】腫瘍細胞の成長および増殖の阻害のための、請求項４５に記載の製薬組成物。
【請求項４７】前記活性成分がＡ３ＲＡｇである、請求項４５または４６に記載の製薬組成物。
【請求項４８】経口組成物であり、かつ経口投与に許容しうるキャリヤを含有する、請求項４７に記載の製薬組成物。
【請求項４９】化学療法薬と組合せて投与するための、請求項４５〜４８の何れか１項に記載の製薬組成物。
【請求項５０】活性成分が、請求項４〜７の何れか１項に規定されているものである、請求項３９〜４９の何れか１項に記載の製薬組成物。
【請求項５１】患者におけるガンの治療に使用するための製薬組成物であって、腫瘍細胞の増殖の阻害と、同患者の化学療法薬治療の毒性副作用の阻止との両方において二重の効果を得るのに効果的な量のアデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＲＡｇ）を含有する製薬組成物。
【請求項５２】Ａ３ＲＡｇが前記薬剤と相乗作用を行なって、より強い抗腫瘍効果をもたらす、請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５３】経口組成物である、請求項５１または５２に記載の製薬組成物。
【請求項５４】活性成分が、請求項４〜７の何れか１項に規定されているものである、請求項５１〜５３の何れか１項に記載の製薬組成物。
【請求項５５】前記異常な細胞成長は、自己免疫疾患に関連するものである、請求項２６に記載の使用。
【請求項５６】前記Ａ３ＲＡｇの用量は、１００μｇ未満／体重ｋｇである、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】前記Ａ３ＲＡｇの用量は、５０μｇ未満／体重ｋｇである、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】前記Ａ３ＲＡｇの用量は、1〜１０μｇ／体重ｋｇの範囲内である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】前記異常な細胞成長は、自己免疫疾患に関連するものである、請求項４５に記載の製薬組成物。
【請求項６０】前記Ａ３ＲＡｇの用量は、１００μｇ未満／体重ｋｇである、請求項５９に記載の製薬組成物。
【請求項６１】前記Ａ３ＲＡｇの用量は、５０μｇ未満／体重ｋｇである、請求項６０に記載の製薬組成物。
【請求項６２】前記Ａ３ＲＡｇの用量は、1〜１０μｇ／体重ｋｇの範囲内である、請求項６１に記載の製薬組成物。