KR20230103430A - 진행성 전이성 암의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포유류 피험자에서 진행성 고형 종양, 예를 들어 간세포 암종 (HCC)의 치료에 사용하기 위한 A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR) 리간드에 관한 것이다.

Description

진행성 전이성 암의 치료{TREATMENT OF ADVANCED METASTATIC CANCER}

본 발명은 A₃AR 리간드의 투여를 포함하는 진행성 전이성 암, 특히 진행성 간세포 암종의 치료에 관한 것이다.

원발성 간암, 특히 간세포 암종 (HCC)은 이의 발병률, 관련 사망률, 및 특히 중등도 또는 진행성 간 기능장애 환자에 대한 효과적인 치료 방법의 부족으로 인해 주요한 세계적인 건강 문제이다.

진행성 HCC 및 차일드-푸 B (Child-Pugh B, CPB) 간경변증(cirrhosis) 환자는 경계선 간 기능을 가지고 있으므로, 모든 요법의 이점은 간 기능 저하로 상쇄될 수 있다. 이들 환자들을 위한 유일한 치료 방안은 성공적인 병기축소(downstaging) 및 간 이식을 포함한다. 그러나, 이 방법은 소수의 환자에게만 적합하며, 이식에 이용할 수 있는 간의 제한된 수로 인해 더 제한된다 [Granito A., and Bolondi L. Lancet Oncol.　2017;18: e101-e112]. HCC 및 CPB에 대한 가장 일반적인 치료는 간 기능에 관계없이 진행성 HCC에 대해 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인된, 다중키나제 저해제인 소라페닙(sorafenib)이다.

CPB 환자는 일반적으로 나쁜 예후 및 낮은 예상 반응률로 인해 임상 연구에서 배제된다 [Llovet J.M., et al. J. Natl. Cancer Inst.　2008; 100:698-711]. 명백하게, HCC 및 CPB 간경변증에 대한 요법은 여전히 필요하다.

Gi 단백질-결합 A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR)는 흑색종, 유방암, 대장암, 전립선암 및 HCC를 포함한 다양한 유형의 고형 종양에서 과발현되는 반면, 낮은 수용체 발현은 인접한 정상 조직에서 확인된다 [Bar-Yehuda S., et al. Int. J. Oncol.　2008; 33:287-295].

일반적으로 Cl-IB-MECA로 알려진 나모데노손(Namodenoson)은 동계 동소이식 및 이종이식(syngeneic orthotopic and xenograft) 실험 동물 모델에서 HCC에 대한 세포사멸 효과를 유도하는 고도로 선택적인 경구 생체이용가능한 A₃AR 작용제이다 [Cohen S., et al., J. Cell Physiol.　2011; 226:2438-2447].

개방-표지 I/II 상 시험에서, 나모데노손의 안전성 및 효능은 진행성 절제불가능한 HCC 환자에서 평가되었으며, 이 중 67%는 이전에 소라페닙 치료에 실패하였다. 전체 연구 집단의 중앙 전체 생존기간(overall survival, OS)은 7.8개월이었으며, CPB 환자 (28%)의 경우 8.1개월이었다. 나모데노손은 안전하고 내약성이 우수하였으며, 기준선에서의 A₃AR 발현 수준과 나모데노손에 대한 종양 반응 사이의 직접적인 상관관계가 확인되었다 [Stemmer S.M., et al. Oncologist.　2013; 18:25-26].

하나의 측면에서, 본 발명은 A₃AR 리간드, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 약학 조성물은 포유류 피험자에서 진행성 고형 종양을 치료하기 위한 것이다.

일 실시예에서, 상기 진행성 고형 종양은 진행성 간세포 암종이다.

일 실시예에서, 상기 진행성 고형 종양은 전이성 간세포 암종이다.

일 실시예에서, 상기 피험자는 7의 차일드-푸 B (CPB) 간경변증 점수 (CPB7), 8의 차일드-푸 (CPB) 간경변증 점수 (CPB8), 또는 9의 차일드-푸 (CPB) 간경변증 점수 (CPB9)를 갖는 진행성 간세포 암종을 가진다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 리간드는 A₃AR 작용제 또는 A₃AR 알로스테릭 조절제이다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 작용제는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA, 나모데노손)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 알로스테릭 조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민.

일 실시예에서, 치료는 추가 치료제의 투여를 더 포함한다.

일 실시예에서, 상기 추가 치료제는 항암 약물, 예를 들어, 단일클론 항체 및/또는 다중-키나제 저해제이다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 리간드는 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 리간드는 치료 기간 동안 12시간마다 투여된다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 리간드는 연속 방식으로 투여된다.

일 실시예에서, 상기 치료 기간은 주기 (예를 들어, 4주 주기)로 나뉜다.

일 실시예에서, 상기 포유류 피험자는 인간 피험자이다.

일 실시예에서, 상기 A₃AR 리간드는 50μg/kg-10mg/kg 체중, 바람직하게는 100μg/kg-5mg/Kg 체중, 또는 200μg/kg-1mg/Kg 체중의 양으로 투여된다.

특정 실시예에서, 상기 A₃AR 리간드는 1-50 mg, 바람직하게는 5-30 mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여되는 Cl-IB-MECA이다.

특정 실시예에서, 상기 피험자는 2차 요법으로서 A₃AR 리간드를 받았다.

특정 실시예에서, 상기 투여는 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 치료 기간 동안이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 진행성 HCC 및 CPB7 점수를 갖는 피험자의 전체 생존기간을 증가시키기 위한, A₃AR 리간드 (예를 들어, Cl-IB-MECA), 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

특정 실시예에서, 상기 전체 생존기간의 증가는 9개월, 10개월, 12개월 또는 그 이상의 치료 기간 후에 측정되며, 여기서 상기 치료는 1-50 mg, 바람직하게는 5-30 mg의 용량으로 1일 2회 A₃AR 리간드 (예를 들어, Cl-IB-MECA)의 경구 투여를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 키트를 제공한다:

(a) 상기 기재된 A₃AR 리간드를 포함하는 약학 조성물;

(b) 진행성 고형 종양을 갖는 피험자의 치료를 위한 약학 조성물의 투여에 대한 사용설명서.

본 발명은 나모데노손 (Cl-IB-MECA)으로 치료된 CPB가 있는 진행성 HCC 환자가 치료 5년 후에 전례 없는 결과와 암의 완전 관해(complete remission)를 나타냈다는 놀라운 결과에 기초한다. 환자는 진행성 HCC CPB 환자에서 나모데노손 대 위약의 효능/안전성을 평가하는 무작위, 위약-대조, II 상 연구에 포함되었다. 또한, II 상 연구는 치료받은 환자의 12개월 전체 생존율을 증가시키는데 있어 나모데노손의 놀라운 효능을 나타내었다.

본 발명은 A₃AR 리간드를 필요로 하는 피험자에게 A₃AR 리간드의 투여를 포함하는 진행성 고형 종양, 특히 CPB를 갖는 HCC의 치료를 위한 치료 방법을 참조하여 하기 상세한 설명에 기재되어 있다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 형태 " a ", " an " 및 " the "는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않은 한, 단수 및 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 " A ₃ AR 리간드 "는 하나 이상의 리간드를 포함한다.

또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 " 포함하는 "은 방법 또는 조성물이 열거된 요소를 포함하나, 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것이다. 유사하게, " 본질적으로 이루어진 "은 열거된 요소를 포함하나, 관절 염증에 대해 본질적으로 유의한 치료 활성을 가질 수 있는 다른 요소를 배제하는 방법 및 조성물을 정의하는데 사용된다. 예를 들어, A₃AR 리간드로 본질적으로 이루어진 조성물은 이러한 활성을 갖는 다른 활성 성분의 미미한 양 (관절 염증에 미미한 영향을 미칠 양)을 포함하거나 또는 포함하지 않을 것이다. 또한, 본 명세서에 정의된 A₃AR 리간드로 본질적으로 이루어진 조성물은 분리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물질, 인산염 완충 식염수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보존제 등을 배제하지 않을 것이다. " 이루어진 "은 다른 요소의 미량 원소 이상을 배제하는 것을 의미한다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시예는 본 발명의 범위 내에 있다.

또한, 모든 수치 값, 예를 들어, 농도 또는 용량 또는 이들의 범위는 명시된 값의 최대 20%, 때때로 최대 10% 까지 (+) 또는 (-) 변화되는 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되지는 않더라도, 모든 수치 명칭(numerical designations)은 용어 " 약 "이 선행한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 항상 명시적으로 언급되지는 않더라도, 본 명세서에 기재된 시약은 단지 예시적이며 이와 동등한 것이 당해 기술분야에 알려져 있음을 이해해야 한다.

본 발명은 진행성 고형 종양의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 A₃ 아데노신 수용체 (A₃AR) 리간드 또는 상기 A₃AR 리간드를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유류 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 실시예에서, 진행성 고형 종양은 진행성 간세포 암종 (HCC)이다.

본 발명의 문맥에서 용어 " 치료 "는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 치료적 유효량의 A₃AR 리간드를 투여함으로써 진행성 고형 종양, 예를 들어, 진행성 HCC를 치료하는 단계를 포함한다. 원하는 치료 효과 는 질환 증상의 완전한 또는 부분적 역전, 암 병변의 제거, 생존기간 증가, 복수(ascites)의 소실 달성, 정상 간 기능, 및 복막 암종증(peritoneal carcinomatosis)의 소실을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 " 진행성 고형 종양 "은 다른 해부학적 부위로 광범위하게 퍼졌거나 더 이상 치료에 반응하지 않는 악성 고형 신생물을 나타낸다. 악성 고형 신생물의 비-제한적인 예는 암종 (예를 들어, 선암종, 유방 암종, 난소 암종, 비-소세포 폐암, 방광암, 전립선암, 대장암, 간세포 암종, 편평 세포 암종 또는 신경교종), 및 육종 (예를 들어, 뼈, 힘줄, 연골, 근육, 또는 지방 육종)을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 " 진행성 간세포 암종 "은 림프절 또는 다른 장기로 퍼진 진행성 (전이성) 간암을 나타낸다. 이러한 병기에서 암은 널리 퍼져 있으며 일반적으로 수술로 제거할 수 없다.

일 실시예에서, 본 발명은 간경변증과 관련된 간세포 암종 환자에 관한 것이다. 간의 간경변 상태는 간경변증 환자의 사망률을 예측하도록 설계된 차일드-푸 점수 시스템 (차일드-푸-터코트 점수(Child-Pugh-Turcotte score)라고도 함)을 이용하여 평가할 수 있다. 이 점수 시스템은 환자를 3가지 범주로 분류한다: A - 양호한 간 기능, B - 중등도의 손상된 간 기능, 및 C - 진행성 간 기능장애. 점수 시스템은 환자를 분류하기 위해 5가지 임상 및 실험실 기준을 사용한다: 혈청 빌리루빈, 혈청 알부민, 복수, 신경계 장애 (뇌병증(encephalopathy)) 및 프로트롬빈 시간, 이들 각각의 기준은 간경변증의 중증도를 함께 정의하는 수치 값을 사용하여 정의된다:

- 차일드-푸 A: 5 내지 6 점

- 차일드-푸 B: 7 내지 9 점

- 차일드-푸 C: 10 내지 15 점

본 발명에 따르면, 피험자는 7 내지 9 점의 차일드-푸 B 간경변증 점수, 즉 7의 차일드-푸 B (CPB) 간경변증 점수 (CPB7), 8의 차일드-푸 (CPB) 간경변증 점수 (CPB8), 또는 9의 차일드-푸 (CPB) 간경변증 점수 (CPB9)를 갖는 진행성 간세포 암종을 가질 수 있다.

본 발명의 하나의 실시예에 따르면, 피험자는 2차 요법으로서 A₃AR 리간드로 치료된다, 즉 피험자는 이전에 다른 항암 약물로 치료를 받았으며 요법은 실패하였다. 다시 말해서, 일 실시예에서, 본 발명에 따른 피험자는 다른 치료 요법에 실패한 CPS7-CPS9 점수를 갖는 진행성 HCC 환자이다.

일 실시예에서, 본 발명은 CPB7 점수를 갖는 진행성 HCC 환자의 전체 생존기간을 증가시키는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 상기 증가는 전체 생존기간의 12개월 이상의 증가이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 " A ₃ 아데노신 수용체 (A ₃ AR) 리간드 "는 A₃AR 작용제 및 A₃AR 알로스테릭 조절제를 포함한다.

A₃AR 작용제는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 쉽게 입수가능하다. 일반적으로, A₃AR 작용제는 아데노신 A₃ 수용체 ("A ₃ R")에 특이적으로 결합하여 상기 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화하여 치료 효과 (예를 들어, 항-관절염 효과)를 생성할 수 있는 임의의 화합물이다. 따라서, A₃AR 작용제는 A₃AR의 결합 및 활성화를 통해 이의 주된 효과를 발휘하는 분자이다. 이것은 투여되는 용량에서 본질적으로 A₃R에만 결합하고 활성화한다는 것을 의미한다.

일 실시예에서, A₃AR 작용제는 1000 nM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 유리하게는 200 nM 미만 및 심지어 100 nM 미만, 일반적으로 50 nM 미만, 바람직하게는 20 nM 미만, 더 바람직하게는 10 nM 미만 및 이상적으로는 5 nM 미만의 인간 A₃AR에 대한 결합 친화도 (K_i)를 가진다. K_i가 낮을수록, A₃R을 활성화하여 치료 효과를 달성하는데 효과적인 (사용될 수 있는) A₃AR 작용제의 용량이 낮아진다.

일부 A₃AR 작용제는 더 낮은 친화도 (즉, 더 높은 K_i)를 갖는 다른 수용체와 상호작용하고 활성화할 수도 있다는 점에 유의해야 한다. 분자는 이의 A₃R에 대한 친화도가 아데노신 수용체 중 임의의 다른 것에 대한 친화도보다 적어도 3배 (즉, 이의 A₃R에 대한 K_i가 적어도 3배 더 낮음), 바람직하게는 10배, 바람직하게는 20배, 가장 바람직하게는 적어도 50배 더 큰 경우, 본 발명의 문맥에서 A₃AR 작용제 (즉, A₃R의 결합 및 활성화를 통해 이의 주된 효과를 발휘하는 분자)로 간주될 것이다.

인간 A₃R에 대한 A₃AR 작용제의 친화도 및 다른 인간 아데노신 수용체에 대한 이의 상대적 친화도는 수많은 분석, 예를 들어 결합 분석에 의해 결정될 수 있다. 결합 분석의 예는 수용체를 갖는 막 또는 세포를 제공하고 결합된 방사성 작용제 (radioactive agonist)를 대체하는 A₃AR 작용제의 능력을 측정하는 것; 각각의 인간 아데노신 수용체를 나타내는 세포를 이용하고, 기능적 분석에서, cAMP 수준의 증가 또는 감소를 통해 측정된 아데닐레이트 시클라제에 대한 효과와 같은 하류 신호전달 결과를 활성화시키거나 또는 불활성화시키는 A₃AR 작용제의 능력을 측정하는 것; 등을 포함한다. 명백하게, 만일 A₃AR 작용제의 혈액 수준이 다른 아데노신 수용체의 Ki의 수준에 근접하는 수준에 도달하도록 A₃AR 작용제의 투여 수준이 증가된다면, A₃R의 활성화 이외에, 이러한 투여 후에 이들 수용체의 활성화가 발생할 수 있다. 따라서, A₃AR 작용제는 바람직하게는 달성될 혈액 수준이 본질적으로 A₃R 활성화만을 야기할 정도의 용량으로 투여된다.

일부 A₃AR 작용제의 특성 및 이의 제조 방법은, 특히, US 5,688,774; US 5,773,423; US　5,573,772; US　5,443,836; US　6,048,865; WO　95/02604; WO　99/20284; WO　99/06053; WO 97/27173 및 WO　01/19360에 상세히 기재되어 있으며, 이들 모두는 참조로 본 명세서에 포함된다.

하기의 예는 US 5,688,774, 4열, 67줄 - 6열, 16줄; 5열 40-45줄; 6열, 21-42줄; 7열, 1-11줄; 7열, 34-36줄; 및 7열, 60-61줄에 명시되어 있다.

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-히드록시에틸아데닌;

R―N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌;

S―N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디히드록시프로필)아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질아데닌-9-일)아세트산;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-(3-시아노프로필)아데닌;

2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

2-아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

2-히드라지도-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-메틸아데닌;

2-디메틸아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-프로필아미노아데닌;

2-헥실아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메톡시-9-메틸아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-메틸티오아데닌;

N⁶-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-(4-피리딜티오)아데닌;

(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-9H-퓨린-9-일)시클로펜탄-1,2,3-트리올;

(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)시클로펜탄-1,2,3-트리올;

(±)-9-[2α,3α-디히드록시-4β-(N-메틸카바모일)시클로펜트-1β-일)]-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데닌;

2-클로로-9-(2'-아미노-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도(furonamido))-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

9-(2-아세틸-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N⁶(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3-데옥시-2-메탄술포닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(3,5-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록실-β-D-5-리보푸라노실)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-9-(2',3'-O-티오카보닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

9-(2-페녹시티오카보닐-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

1-(6-벤질아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N,4-디메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;

2-클로로-9-(2,3-디데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N⁶ 벤질아데닌;

2-클로로-9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)-N⁶-벤질아데닌;

2-클로로-9-(β-D-에리트로푸라노시드)-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

N⁶-(벤조디옥산메틸)아데노신;

1-(6-푸르푸릴아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N-메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;

N⁶-[3-(L-프롤릴아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;

N⁶-[3-(β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;

N⁶-[3-(N-T-Boc-β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;

6-(N'-페닐히드라지닐)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;

6-(O-페닐히드록실아미노)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;

9-(β-D-2',3'-디데옥시에리트로푸라노실)-N⁶-[(3-β-알라닐아미노)벤질]아데노신;

9-(β-D-에리트로푸라노시드)-2-메틸아미노-N⁶-(3-아이오도벤질)아데닌;

2-클로로-N-(3-아이오도벤질)-9-(2-테트라히드로푸릴)-9H-퓨린-6-아민;

2-클로로-(2'-데옥시-6'-티오-L-아라비노실)아데닌; 및

2-클로로-(6'-티오-L-아라비노실)아데닌.

US 5,773,423의 6열, 39줄 내지 7열, 14줄에는 하기 화학식을 포함하는 화합물이 구체적으로 개시되어 있다:

여기서,

X ₁ 은 R^aR^bNC(=O)이고, 여기서 R ^a 및 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R ₂ 는 수소, 할로, C₁-C₁₀ 알콕시, 아미노, C₂-C₁₀ 알케닐, 및 C₂-C₁₀ 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R ₅ 는 R- 및 S-1-페닐에틸, 비치환된 벤질기, 및 하나 이상의 위치에서 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시, 및 술포로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

더 구체적인 화합물은 R ^a 및 R ^b 가 동일하거나 상이할 수 있으며, 특히 R ₂ 가 수소 또는 할로, 특히 수소인 경우, 수소 및 C₁-C₁₀ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식의 화합물을 포함한다.

추가의 구체적인 화합물은 특히 R ₅ 가 비치환된 벤질인 경우, R ^a 가 수소이고 R ₂ 가 수소인 화합물이다.

더 구체적인 화합물은 R ^b 가 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬, 특히 C₁-C₁₀ 알킬, 더 특히 메틸인 이러한 화합물이다.

특히 구체적인 화합물은 R ^a 가 수소이고, R ^b 가 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이며, R ₅ 가 R- 또는 S-1-페닐에틸 또는 하나 이상의 위치에서 할로, 아미노, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 할로알킬, 및 술포로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질이며, 술포 유도체가 트리에틸암모늄 염과 같은 염인 화합물이다.

US　5,773,423에 개시된 특히 바람직한 화합물의 예는 IB-MECA이다. 또한, R ₂ 가 화학식 R^d-C=C- (여기서, R ^d 는 C₁-C₈ 알킬임)의 C₂-C₁₀ 알케닐렌인 화합물은 이 공보에서 특히 언급된다. 또한, 구체적인 화합물은 R ₂ 가 수소가 아닌 화합물, 특히 R ₂ 가 할로, C₁-C₁₀ 알킬아미노 또는 C₁-C₁₀ 알킬티오이며, 더 바람직하게는, 추가적으로 R ^a 가 수소인 경우, R ^b 가 C₁-C₁₀ 알킬이며, 및/또는 R ₅ 가 치환된 벤질인 화합물이다.

이러한 구체적으로 개시된 화합물은 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌, N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌, 및 N⁶-(3-아이오도벤질)-2-메틸티오-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌을 포함한다.

또한, US　5,773,423은 7열, 60줄에서 8열, 6줄까지 하기 화학식을 갖는 변형된 잔틴-7-리보시드로서 A₃AR 작용제를 개시한다:

여기서,

X는 O이고;

R ₆ 는 R^aR^bNC(=O)이며, 여기서 R ^a 및 R ^b 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R ₇ 및 R ₈ 은 동일하거나 상이할 수 있으며, C₁-C₁₀ 알킬, R- 및 S-1-페닐에틸, 비치환된 벤질기, 및 하나 이상의 위치에서 C₁-C₁₀ 알킬, 아미노, 할로, C₁-C₁₀ 할로알킬, 니트로, 히드록시, 아세트아미도, C₁-C₁₀ 알콕시, 및 술포로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R ₉ 는 할로, 벤질, 페닐 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

WO 99/06053은 실시예 19-33에 하기로부터 선택되는 화합물을 개시한다:

N⁶-(4-비페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(2,4-디클로로벤질-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-메톡시페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-클로로페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(페닐-카보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(벤질카바모일아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-술폰아미도-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-아세틸-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-((R)-α-페닐에틸카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-((S)-α-페닐에틸카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(5-메틸-이속사졸-3-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(l,3,4-티아디아졸-2-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-(4-n-프로폭시-페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;

N⁶-비스-(4-니트로페닐카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드; 및

N⁶-비스-(5-클로로-피리딘-2-일-카바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드.

본 발명의 하나의 실시예에 따르면, A₃AR 작용제는 아데노신 A₃AR의 결합 및 활성화를 통해 이의 주된 효과를 발휘하는 화합물이며, 화학식 (I)의 범위 내에 속하는 퓨린 유도체:

여기서,

- R ₁₁ 은 알킬, 히드록시알킬, 카복시알킬 또는 시아노알킬, 또는 하기 화학식 (II)의 기를 나타내며:

여기서,

- Y는 산소, 황 또는 CH₂를 나타내고;

- X ₁₁ 은 H, 알킬, R^eR^fNC(=O)- 또는 HOR^g- 를 나타내며, 여기서

- R ^e 및 R ^f 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 결합하여 2 내지 5의 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

- R ^g 는 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- X ₁₂ 는 H, 히드록실, 알킬아미노, 알킬아미도 또는 히드록시알킬이며;

- X ₁₃ 및 X ₁₄ 는 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 아미도, 아지도, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 니트릴로, 니트로, 트리플루오로, 아릴, 알크아릴, 티오, 티오에스터, 티오에테르, -OCOPh, -OC(=S)OPh를 나타내거나, 또는 X ₁₃ 및 X ₁₄ 는 둘 다 >C=S에 연결되어 5-원 고리를 형성하는 산소이거나, 또는 X ₁₂ 및 X ₁₃ 은 화학식 (III)의 고리를 형성하고:

여기서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬기를 나타내며;

- R ₁₂ 는 수소, 할로, 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, 알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 피리딜티오, 알케닐, 알키닐, 티오 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;

- R ₁₃ 은 화학식 -NR₁₅R₁₆의 기이고, 여기서

- R ₁₅ 는 수소 원자, 또는 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-로부터 선택되는 기이며, Z는 O, S 또는 NR^a이고, R ^e 는 상기의 의미를 가지며; R₁₅가 수소인 경우,

- R ₁₆ 은 하나 이상의 위치에서 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 니트로, 히드록실, 아세토아미도, 알콕시, 및 술폰산 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 R- 및 S-1-페닐에틸, 벤질, 페닐에틸 또는 아닐리드 기; 벤조디옥산메틸, 푸루릴(fururyl), L-프로필알라닐-, 아미노벤질, β-알라닐아미노-벤질, T-BOC-β-알라닐아미노벤질, 페닐아미노, 카바모일, 페녹시 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R ₁₆ 은 하기 화학식의 기이거나:

또는 R ₁₅ 가 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-인 경우, R ₁₆ 은 헤테로아릴-NR^a-C(Z)-, 헤테로아릴-C(Z)-, 알크아릴-NR^a-C(Z)-, 알크아릴-C(Z)-, 아릴-NR-C(Z)- 및 아릴-C(Z)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 산소, 황 또는 아민을 나타낸다;

또는 상기 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

하나의 바람직한 실시예에 따르면, A₃AR 작용제는 화학식 (IV)의 뉴클레오시드 유도체:

여기서, X ₁ , R ₂ 및 R ₅ 는 상기 정의된 바와 같다;

및 상기 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 화합물의 치환기의 일부를 형성하는 비-시클릭 탄수화물 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아르알킬, 알크아릴, 알킬아민 등)은 바람직하게는 1 또는 2 내지 12의 탄소 원자를 함유하는 분지형 또는 비분지형이다.

A₃AR 작용제의 특정 기는 N⁶-벤질아데노신-5'-우론아미드 유도체이다. 일부 바람직한 N⁶-벤질아데노신-5'-우론아미드 유도체는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA) 및 1-데옥시-1-{6-[({3-아이오도페닐}메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-N-메틸-β-D-리보푸란우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA) 이다.

다른 실시예에 따르면, A₃AR 작용제는 아데노신의 옥사이드 유도체, 예를 들어 N⁶-벤질아데노신-5'-N-알킬우론아미드-N¹-옥사이드 또는 N⁶-벤질아데노신-5'-N-디알킬우론아미드-N¹-옥사이드일 수 있으며, 여기서 2-퓨린 위치는 알콕시, 아미노, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.

"A ₃ AR 알로스테릭 조절제" 또는 "A ₃ ARM"을 언급할 때, 내인성 리간드 또는 이의 작용제의 결합 부위와 상이할 수 있는 수용체의 알로스테릭 부위에서 알로스테릭 조절제의 결합에 의한 수용체 활성의 양성 조절, 활성화 또는 증가를 나타내는 것으로 이해해야 한다.

하나의 예에서, "조절"은 수용체의 알로스테릭 부위에 화합물을 결합시킴으로써 A₃ 아데노신 수용체의 효능의 적어도 15% 증가에 의해 및/또는 오르토스테릭 (orthosteric) 결합 부위에 대한 아데노신 또는 A₃AR 작용제의 해리 속도의 감소에 의해 나타나는 수용체에 대한 A₃AR 리간드의 효과를 나타낸다.

하나의 예에서, 조절은 이미다조퀴놀린 유도체인 A ₃ AR 알로스테릭 조절제 (A ₃ ARAM)에 의한 것이다.

하나의 예에서, A₃ARAM, 또는 이미다조퀴놀린 유도체는 하기 화학식 (V)을 가진다:

여기서,

- R₁은 방향족 고리에서, C₁-C₁₀ 알킬, 할로, C₁-C₁₀ 알칸올, 히드록실, C₁-C₁₀ 아실, C₁-C₁₀ 알콕실, C₁-C₁₀-알콕시카보닐, C₁-C₁₀ 알콕실알킬, C₁-C₁₀ 티오알콕시, C₁-C₁₀ 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C₁-C₁₀ 알킬아미노, 피리딜티오, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, 티오, C₁-C₁₀ 알킬티오, 아세토아미도, 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 또는 알크아릴을 나타내거나; 또는 상기 치환기는 함께 상기 아릴에 융합된 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 형성할 수 있으며, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 단 상기 아릴은 비치환된 페닐기가 아니며;

- R₂는 수소 또는 C₁-C₁₀ 알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, C₄-C₁₀ 시클로알킬, C₄-C₁₀ 시클로알케닐, 5 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리; C₅-C₁₅ 융합된 시클로알킬, 비시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리; C₁-C₁₀ 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C₁-C₁₀ 알킬아미노, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀-알콕시카보닐, C₁-C₁₀ 알칸올, C₁-C₁₀ 아실, C₁-C₁₀ 티오알콕시, 피리딜티오, 티오, C₁-C₁₀ 알킬티오, 아세토아미도, 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다.

일 실시예 따르면, A₃ARAM에서 R₁ 치환기는 하기 화학식 (VI)을 가진다:

여기서, n은 0 또는 1-5에서 선택된 정수이며; 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이고;

- X₁ 및 X₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 알킬, 알칸올, 알콕시, 인다닐, 또는 피롤린으로부터 선택되고; 단 상기 n이 0인 경우, X₁ 및 X₂는 수소가 아니다.

또 다른 일 예에서, A₃ARAM에서 R₁은 상기 화학식 (VI)을 갖는 치환기이며, 여기서 X₁ 또는 X₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 클로로, 메톡시, 메탄올 또는 화학식 (VIa) 또는 (VIb)를 갖는 치환기로부터 선택된다:

여기서, Y는 N 또는 CH로부터 선택된다.

또 다른 일 예에서, A₃ARAM에서 R₂는 H, C₁-C₁₀ 알킬, C₄-C₁₀ 시클로알킬로부터 선택되며, 알킬 사슬은 선형 또는 분지형이거나, 또는 4 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

하나의 예에서, A₃ARAM에서 R₂는 5 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리로부터 선택된다.

일 예에서, A₃ARAM에서 R₂ 치환기는 H, n-펜틸, 또는 하기 화학식 (VII)를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리로부터 선택된다:

여기서, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되며, 바람직하게는 O이다.

하나의 예에 따르면, A₃ARAM에서 R₂는 특히 비시클릭 치환기를 형성하기 위하여, 하나 이상의 융합된 고리를 포함한다.

A₃ARAM의 문맥에서 치환기를 형성하는데 사용될 수 있는 비시클릭 화합물의 비-제한적인 예는, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산, 비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 비시클로[4.1.0]헵탄-2-카복실산, 비시클로[3.1.0]헥산-2-카복실산, 및 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산을 포함한다.

또 다른 일 예에 따르면, A₃ARAM에서 R₂는 2-시클로헥센 및 3-시클로헥센으로부터 선택된다.

A₃AR의 알로스테릭 조절제로서 사용될 수 있는 구체적인 이미다조퀴놀린 유도체는 하기에 열거된다:

N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민.

상기 이미다조퀴놀린 유도체는, 이들이 존재한다면, 한편으로는, A₁ 및 A_2A, A_2B 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대해 감소된 친화도 및 A₃ 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대해 감소된 친화도, 및 다른 한편으로는, A₃ 아데노신 수용체의 알로스테릭 부위에 대해 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났기 때문에, 알로스테릭 조절제로 간주된다 [국제 특허 출원 번호 WO07/089507, 참조로 본 명세서에 포함됨].

본 발명에 따른 특히 바람직한 이미다조퀴놀린 유도체는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (때때로 약어 LUF6000 또는 CF602 라고도 함)이며, 이는 A₃AR 알로스테릭 조절제이다.

본 명세서에 개시된 화학식의 문맥에서, 다양한 용어에 대해 하기의 의미가 고려되어야 한다:

용어 "알킬"은 1 내지 10의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

유사하게, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 2 내지 10 또는 3 내지 10의 탄소 원자, 및 더 바람직하게는, 2 내지 6 또는 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내며, 알케닐 또는 알키닐은 적어도 하나의 불포화 결합을 가진다.

알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기는 헤테로원자 함유 기로 치환될 수 있다. 따라서, 명시적으로 언급되지는 않았지만, 상기 및 하기에 정의되는 알킬 변형 중 임의의 것, 예를 들어, 알킬티오, 알콕시, 알칸올, 알킬아민 등은 상응하는 알케닐 또는 알키닐 변형, 예를 들어, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알켄올, 알케닐아민, 또는 각각 알키닐티오, 알키닐옥시, 알킨올, 알키닐아민도 포함하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 5 내지 14의 탄소 원자의 불포화 방향족 카보시클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐, 인다닐, 벤즈이미다졸을 포함한다.

용어 "알크아릴"은 바람직하게는 알킬렌 부분에 1 내지 10의 탄소 원자 및 아릴 부분에 6 내지 14의 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-아릴 기를 나타낸다. 이러한 알크아릴 기는 벤질, 페네틸 등으로 예시된다.

용어 "치환된 아릴"은 상기 정의된 1 내지 3의 치환기로 치환된 방향족 부분을 나타낸다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 치환기가 가능하다. 그럼에도 불구하고, 일부 바람직한 치환기는 할로겐, (치환된) 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 아실옥시 또는 알칸올, 술포닐, 술피닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 나타내며, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.

용어 "아실"은 H-C(O)- 및 알킬-C(0)- 기를 나타낸다.

용어 "알칸올"은 -COH 및 알크-OH 기를 나타내며, "알크(alk)"는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬을 나타낸다.

용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "알킬티오"는 -S-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, t-부톡시메틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "시클로알킬"은 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "알콕시카보닐"은 -C(0)0-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "융합된 시클로알킬"은 (스피로시클릭 부분을 형성하기 위해) 단일 원자에서, 2개의 상호 결합된 원자에서 또는 일련의 원자를 가로질러 (교두보 (bridgehead)) 연결되는 적어도 2개의 지방족 고리를 포함하는 임의의 화합물 또는 치환기를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 융합된 고리는 임의의 비시클릭, 트리시클릭 및 폴리시클릭 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 비시클릭 치환기가 바람직하다.

또한, 본 발명은 상기 기재된 화합물과 같은 A₃AR 선택적 리간드의 생리학적으로 허용가능한 염을 이용한다. "생리학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 알려진 방법으로 제조되는, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 암모늄 및 프로타민 아연 염을 포함하여, 제약 산업에서 상용되는 임의의 비-독성 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모늄 염을 나타낸다. 또한, 용어는 리간드를 적당한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 일반적으로 제조되는 비-독성 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 유리 염기의 생물학적 효과 및 질적 특성을 유지하고 독성이 없거나 또는 달리 바람직하지 않은 것이다. 예로는, 무기산으로부터 유래된 산, 특히, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등을 포함한다. 유기산은, 특히, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 말론산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 글리콜산, 글루콘산, 피루브산, 숙신산, 살리실산 및 아릴술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산을 포함한다.

A₃AR 리간드는 단일 용량 (일회성 약제) 또는 연속 치료로 투여될 수 있다. 하나의 예에서, A₃AR 리간드는 장기간 치료에 사용된다.

본 발명의 문맥에서, 장기간 치료는 예를 들어 불내성, 동의 철회 또는 사망으로 인한 중단까지, 적어도 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년 동안 지속되는 치료 창(treatment window)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 연속적이지만, 자료 기록을 위해 치료 기간을 주기 (예를 들어, 4주 주기)로 나눌 수 있다. 일 실시예에서, A₃AR 리간드는 중단될 때까지 12시간마다 투여된다.

또한, 본 발명의 일 예의 문맥에서, 장기간 치료는 만성 치료, 예를 들어 치료에 대해 예상되는 평가변수(endpoint)가 없더라도 때때로 장기간 일일 투여 (1일 1회, 2회 또는 3회)를 포함한다. 일 예에서, 장기간 치료는 적어도 1주의 A₃AR 리간드의 일일 투여, 때때로, 1개월 일일 치료, 때때로, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 또는 심지어 12개월의 리간드의 일일 투여, 때때로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 년의 리간드의 일일 투여를 포함한다.

일 실시예에서, 치료 기간은 적어도 1년 동안 지속되는 장기간 치료이다.

A₃AR 리간드는 치료적 항암 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 이해되는 바와 같이, A₃AR 리간드의 양은 질환의 중증도, 의도된 치료 요법, 및 원하는 치료 용량에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 용량이 1일당 50 mg이며 원하는 투여 요법이 1일 2회 투여인 경우, 약학 조성물 내 활성제의 양은 25 mg일 것이다.

원하는 효과를 달성하기 위한 효과적인 양은 당해 기술분야에 알려진 고려사항에 의해 결정된다. 본 명세서에서 목적을 위한 " 유효량 "은 치료 효과를 달성하는데 효과적이어야 하며, 치료 효과는 상기 정의된 바와 같다.

유효량은 A₃AR에 대한 선택된 A₃AR 작용제의 친화도, 이의 체내 분포 프로파일, 체내 반감기와 같은 다양한 약리학적 매개변수를 포함하는 다양한 요인, 바람직하지 않은 부작용, 있는 경우, 치료받을 피험자의 연령 및 성별과 같은 요인 등에 따라 달라진다는 것을 알 수 있다. 유효량은 일반적으로 유효 용량 범위, 최대 허용 용량, 및 최적 용량을 찾는 것을 목표로 하는 임상 연구에서 시험된다. 이러한 임상 연구를 수행하는 방식은 임상 개발 분야에 정통한 사람에게 잘 알려져 있다.

본 발명의 하나의 실시예에 따르면, A₃AR 작용제의 투여는 바람직하게는 1일 1회 내지 수회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 일일 투여이며, 각 투여에서의 용량은 약 1 내지 약 1000μg/kg 체중, 바람직하게는 50μg/kg-10mg/kg 체중, 바람직하게는 100μg/kg-5 mg/Kg 체중, 또는 200μg/kg-1mg/Kg 체중의 범위이다.

일 실시예에서, A₃AR 리간드는 1일 2회 1-50mg, 바람직하게는 5-30mg의 용량으로 경구 투여되는 Cl-IB-MECA이다.

특정 실시예에서, 진행성 고형 종양은 진행성 HCC이며, A₃AR 작용제는 Cl-IB-MECA (나모데노손)이고, 용량은 12시간마다 (즉, 1일 2회) 경구 투여되는 25 mg이다.

A₃AR 작용제는 약학 조성물로 제형화된다. 본 발명의 문맥에서 " 조성물 "은 활성제(들)와 함께 또는 별도로 약학적으로 허용가능한 담체 및 기타 첨가제의 조합을 의미하는 것으로 의도된다. 담체는 때때로 활성 성분의 표적 조직으로의 전달 또는 침투를 개선하며, 약물의 안정성을 개선하고, 제거율(clearance rates)을 늦추며, 서방성 특성을 부여하고, 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 등의 효과를 가질 수 있다. 또한, 담체는 제형을 안정화시키는 물질 (예를 들어, 보존제)일 수 있다. 담체, 안정화제 및 보조제의 예의 경우, E.W. Martin, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, MacK Pub Co (June 1990) 참조.

본 발명의 문맥에서 용어 " 약학적으로 허용가능한 담체 "는 A₃AR 작용제와 반응하지 않으며, 희석제, 담체로서 제형에 첨가되거나 또는 제형에 형태 또는 일관성을 제공할 수 있는 불활성, 비-독성 물질 중 어느 하나를 의미한다.

본 발명의 조성물은 개별 환자의 임상 상태, 투여 부위 및 방법, 투여 일정, 환자 연령, 성별, 체중 및 의료 종사자에게 알려진 기타 요인을 고려하여, 우수한 의료 행위에 따라 투여 및 복용된다. 담체의 선택은 특정 활성 성분, 및 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 적당한 약학 조성물은 매우 다양하다.

상기 언급된 바와 같이, A₃AR 작용제의 치료 용도는 때때로 단일클론 항체 (예를 들어, 항체 아테졸리주맙 단독 또는 베바시주맙과 조합, 또는 VEGFR2 저해제 라무시루맙, 항-PD1 수용체 단일클론 항체 펨브롤리주맙 및 니볼루맙, 단독 또는 항 CTLA-4 항체 이필리무맙과 조합), 및 다중-키나제 저해제 (예를 들어, 소라페닙, 레고라페닙, 카보잔티닙 또는 렌바티닙)와 같은 다른 항암제와 조합될 수 있다. 이러한 병용 치료에서, 다른 약물 및 A₃AR 작용제는 각 약물의 투여 일정에 따라 환자에게 동시에 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다.

본 발명을 이해하고 실제로 어떻게 수행될 수 있는지 확인하기 위하여, 이제 첨부 도면을 참조하여 비-제한적인 예로서만 바람직한 실시예를 기재할 것이다:
도 1은 차일드-푸 점수 7 (나모데노손 25 mg BID 대 위약)을 가진 환자의 12개월 전체 생존기간 (OS) 비율의 비교를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 예시적인 방식으로 기재되었으며, 사용된 용어는 제한이 아니라 설명으로 의도된 것으로 이해되어야 한다. 명백하게, 본 발명의 많은 변형 및 변화는 상기 교시에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범위 내에서, 본 발명은 하기에 구체적으로 기재된 것과는 다르게 실시될 수 있음을 이해해야 한다.

예시적인 실시예

연구 참가자

연구 집단은 소라페닙에 내성이 없거나 또는 이전에 소라페닙 치료로 질환이 진행된 ≥18세의 진행성 병기/치료-난치성 HCC 및 CPB 간경변증 환자로 이루어져 있다. 진단 당시 기저 간경변증이 없는 피험자에서 HCC의 진단은 세포학 (cytology) 및/또는 조직학(histology)을 필요로 하였다; 진단 당시 기저 간경변증이 있는 피험자의 경우, 미국 간 학회(American Association for the Study of Liver Diseases) 실무지침 알고리즘에 따라 HCC 진단을 확립하였다 [Marrero J.A., et al., Hepatology.　2018; 68:723-750]. 소라페닙에 내성이 있는 피험자의 경우, ≥3주의 사전 치료가 필요하였으며, 연구 시작 ≥2주 전에 종료되었다. 포함 기준은 CPB 간경변증 (즉, CP 점수 7-9); 정상 상한치(upper limit of normal, ULN)의 ≤5배 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준; 총 빌리루빈, ≤3.0 mg/dL; 혈청 알부민, ≥2.8 g/dL; 프로트롬빈 시간 (PT), 대조군보다 <6초 더 김; 혈청 크레아티닌, ≤2.0 mg/dL; 절대 호중구 수, ≥1500 Х 10⁹/L; 및 혈소판 수, ≥75,000 Х 10⁹/L;을 갖는 ECOG PS ≤ 2를 포함하였다. 배제 기준은 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy)의 존재; 및 지난 4주 이내에 발생한 수혈(transfusion)을 필요로 하는 위장관 출혈(gastrointestinal hemorrhage)을 포함하였다.

연구 설계 및 치료

이것은 다기관(multicenter), 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 임상 시험이었다 (ClinicalTrials.gov identifier NCT02128958). 시험은 이스라엘, 유럽 및 미국의 15개 장소에서 수행되었다.

피험자는 참여 센터에 등록되었으며, 무작위화 이전에 계층화 (stratification) 없이 독립적인 생물통계학자에 의해 생성된 중앙 무작위화 일정을 이용하여, 2:1로 무작위로 할당되었다. 환자는 불내성, 동의 철회 또는 사망으로 인한 중단까지 12시간마다 경구 투여된 나모데노손 (Cl-IB-MECA) 25 mg 또는 상응하는 위약으로 무작위 배정되었다. 치료는 연속 방식으로 투여되었지만, 자료 기록을 위해 치료 기간을 4주 주기로 나뉘었다. 처음에는 교차가 허용되지 않았다; 그러나, 프로토콜 수정에 의해, 맹검 치료를 계속한 환자에게는 치료 할당의 맹검 해제(unblinding) 시 나모데노손 (25 mg 1일 2회)이 제공되었다. 모든 연구 현장 직원은 연구 기간 동안 환자의 치료에 대해 알 수 없었다.

연구는 모든 관련 국가 규제 당국 및 지역 윤리 위원회/기관 생명윤리 위원회 (local Ethics Committees/Institutional Review Boards)의 승인을 받았다. 연구는 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 수행되었으며, 모든 환자로부터 서면 동의서를 받았다.

평가

연구의 1차 평가변수는 전체 생존기간 (OS)이었다. 2차 평가변수는 무진행 생존기간 (PFS), 전체 반응률 (ORR), 질환 제어율 (DCR), 및 안전성이었다. 진행성 HCC에서와 같이, PFS는 OS와 중간 정도의 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다; PFS는 이 질환의 합리적인 2차 평가변수이다 [Llovet J.M., et al.,　J. Hepatol.　2019, 70:1262-1277]. 질환 반응 평가는 RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1을 이용하여 2명의 독립적인 맹검 방사선 전문의에 의해 국소적으로 평가되었다 [Eisenhauer E.A., et al. Eur. J. Cancer.　2009; 45:228-247]. 종양 상태는 기준선에서 평가되었으며, 이후 8주마다 컴퓨터 단층 촬영 스캔 (computed tomography scan) 또는 자기 공명 영상으로 평가되었다. 미국 국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v4.03을 이용하여 AEs의 평가를 통해 안전성을 모니터링하였다. 생체 신호(vital signs), 임상 실험실 매개변수, 심전도 (electrocardiograms), 신체 검사, 및 ECOG PS의 기준선으로부터의 변화도 평가되었다. AFP 수준은 혈청 ALT, AST, 빌리루빈 및 알부민 수준, PT 및 국제 표준화 비율(international normalized ratio)과 같은 간 기능장애 및 간경변증과 관련된 실험실 매개변수와 마찬가지로 기준선에서 및 이후 4주마다 평가되었다. ALBI 점수는 이전에 기재된 대로 알부민 및 빌리루빈 수준에서 계산되었다 [Johnson P.J., et al. J. Clin. Oncol.　2015; 33:550-558].

바이오마커 연구

또 다른 2차 목적은 선택된 연구 센터 (n　= 53명의 환자) 및 임상 반응에서 기준선 및 이후 모든 주기에서 평가된 바와 같이, (HCC 종양 세포에서 발현을 반영하는 것으로 제안된 [Bar-Yehuda S., et al. Int. J. Oncol.　2008; 33:287-295]) 백혈구 (WBC) A₃AR 발현 사이의 관계를 평가하는 것이었다. WBC에서 A₃AR mRNA 발현은 QuantiGene Plex 2.0^®　분석mo Fisher, Waltham, MA, USA)을 이용하여, PAXgene RNA 튜브 (Qiagen, Venlo, The Netherlands)에 수집된 혈액에서 결정되었다. β-액틴은 기준 대조군으로 사용되었으며, 올리고뉴클레오티드 프로브 세트는 Thermo Fisher에 의해 설계되었다. 각 특정 프로브 세트의 발광을 GloMax Multi (Promega, Madison, WI, USA)로 포집하였다. A₃AR은 단위로 표시되었으며, 여기서 1 단위는 건강한 피험자 (n　= 50)에서 A₃AR 발현의 평균으로 정의되었다. 건강한 피험자는 알려진 질병이 없고 사전 치료가 없는 20-70세였다.

통계 분석

검정력 계산은 위험 비율이 0.5라고 가정하면, 75명의 사망이 0.05의 유의 수준에서 로그-순위 검정(log-rank test)에 대해 80% 검정력을 제공할 거라고 결정하였다. ITT 집단에 대해 1차 효능 분석을 수행하였다. 기술 통계(Descriptive statistics)를 사용하여 환자/종양 특성 및 안전성을 요약하였다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier curves) 곡선을 사용하여 OS/PFS를 추정하였으며, 로그-순위 검정을 사용하여 비교를 수행하였다. Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 공변량 (covariates)의 영향을 평가하였다. 처리에 의한 이항 분포(binomial distribution)에 대한 정규 근사치를 이용하여 ORR/DCR을 결정하였다. 통계 분석 계획을 맹검 해제 전에 수정하여, CP 점수에 의한 하위군 분석을 포함하였다. 모든 통계 검정은 양측(2-sided)이었으며, p　< 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 이용하여 통계 분석을 수행하였다.

실시예 1

II 상 맹검, 무작위, 위약-대조 연구에서, 평가된 나모데노손 용량은 경구 25 mg BID (1일 2회)였으며, 집단은 2차 요법으로 나모데노손을 투여받은 진행성 HCC 및 CPB 간경변증 환자 78명으로 이루어졌다. 환자들은 2:1로 무작위 배정되어 나모데노손 25 mg BID (n = 50) 또는 위약 (n = 28)을 받았다.

치료-관련 사망은 보고되지 않았다. 또한, 연구에서 탈퇴한 환자는 없었으며, 나모데노손으로 인한 용량 감소도 없었다. 중요하게, 간독성은 보고되지 않았으며, 간 기능 검사에서 나모데노손-관련 부작용이 없는 것으로 나타났다. 평균 혈청 알부민 수준 및 알부민-빌리루빈 (ALBI) 점수도 연구 기간 동안 두 군에서 유의하게 변하지 않았다. 하나의 3등급 치료-관련 AE만 보고되었다 (저나트륨혈증 (hyponatremia)).

초기 결과의 분석

항-종양 효능과 관련하여, 위약에 비해 OS 우수성에 대한 1차 시험 평가변수는 충족되지 않았다; 중앙 OS는 나모데노손 및 위약의 경우 각각 4.1개월 및 4.3개월이었다 (위험 비율 [HR], 0.82; 95% 신뢰구간(confidence interval) [CI] 0.49-1.38; p = 0.46). 유사하게, 무진행 생존기간 (PFS)과 관련하여 우수성은 없었다. 연구에 포함된 CBP 환자 내에서, 차일드-푸 점수 7 (CPB 범주 내에서 가장 덜 심각한 형태의 간 기능장애)을 가진 환자가 가장 큰 군이었다 (나모데노손 군에 34명의 환자 및 위약 군에 22명의 환자). 차일드-푸 하위군에 의해 환자를 평가한 미리계획된 분석은, 차일드-푸 점수 7을 가진 환자의 OS 및 PFS에서 유의하지 않은 차이를 나타내었다. 이 하위범주에서, 중앙 OS는 나모데노손 군에서 6.9개월 대 위약 군에서 4.3개월이었다 (HR, 0.81; 95% CI 0.45-1.43; p = 0.46). 중앙 PFS는 3.5개월 대 1.9개월이었다 (HR, 0.89; 95% CI 0.51-1.55; p = 0.67). 차일드-푸 점수 8을 가진 환자 (13명의 환자; 7명 나모데노손-처리 및 6명 위약-처리)에서, OS 및 PFS는 나모데노손 군과 위약 군 간에 유사하였으며, 차일드-푸 점수 7을 가진 환자의 하위군에 대해 보고된 것보다 전반적으로 더 짧았다 (OS: 나모데노손 군과 위약 군에 대해 각각 3.3개월 대 3.4개월; HR, 0.88; 95% CI 0.28-2.77, p = 0.83. PFS: 각각 2.1개월 대 1.9개월; HR, 0.71; 95% CI 0.23-2.17, p = 0.53). 모두 나모데노손 군에 있는 차일드-푸 점수 9를 가진 9명의 환자에 대한 중앙 OS 및 PFS는, 차일드-푸 점수 8을 가진 환자와 유사하게, 각각 3.5개월 및 2.2개월이었다. 치료군별 OS 및 성별, 알파-태아단백질 수준, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 (PS), HPB 및 HPC 상태, 국소영역 요법(locoregional therapy), 간외 확산 상태(extrahepatic spread status), 및 문맥 혈전증 상태(portal vein thrombosis status)에 의한 계층화를 비교하는 탐색적 분석(Exploratory analysis)은, 하위군 중 어느 군에서도 연구군 간에 통계적으로 유의한 차이를 발견하지 못하였으며, 이는 부분적으로 군들 중 일부에서 비교적 작은 시료 크기에 기인할 수 있다.

장기간 치료의 분석

그러나, 초기 결과와 달리, 12개월 OS 비율의 차이는 통계적으로 유의하였다 (나모데노손 군 및 위약 군에서 각각 44% 및 18%, p = 0.028) (도 1).

적어도 1회의 기준선 이후 평가를 이용할 수 있는 모든 환자 (55명의 환자; 34명 나모데노손-처리 및 21명 위약-처리)에서 반응의 분석은, 나모데노손 군에서 1명의 환자가 CR을 경험하였으며, PR은 나모데노손 군에서 3명의 환자 (9%)에 의해 달성되었고 위약 군에서는 아무도 없었음이 밝혀졌다 (표 1). PR을 경험한 3명의 환자에서, 반응 기간은 2, 6, 26 개월이었다.

치료군별 최상의 관찰된 반응 (RECIST 1.1)

반응, n (%)	나모데노손 n = 34	위약 n = 21
CR	1 (2.94%)	0 (0.0%)
PR	3 (8.8%)	0 (0.0%)
SD	17 (50.0%)	10 (47.6%)
PD	14 (41.2%)	11 (52.4%)

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 1명의 환자는 완전 반응(complete response)을 나타내었다. 이 환자는 간세포 암종 (HCC)의 치료에서 나모데노손의 II 상 연구의 개방 표지 확장 프로그램에 따라 5년 동안 치료를 받았으며, 나모데노손에 대한 완전 반응 (CR)을 경험하였고, 이는 모든 암 병변이 제거되었음을 의미한다.

나모데노손 (25 mg 1일 2회 경구 투여)으로 치료 중, 기저 차일드 푸 B7 (CPB7) 간경변증을 가진 진행성 전이성 HCC 환자는 이제 5년 생존하였다. 환자의 흉부, 복부, 및 골반(pelvis)의 스캔에 의해 나타낸 바와 같이, 치료의 임상적 이점은 복수의 소실, 정상적인 간 기능, 및 모든 암 병변의 완전한 제거로 이어지는 복막 암종증의 소실을 포함하였다.

Claims (21)

1. A₃AR 리간드, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유류 피험자에서 진행성 고형 종양을 치료하기 위한 약학 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 진행성 고형 종양은 진행성 간세포 암종인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 전이성 간세포 암종을 치료하기 위한, 약학 조성물.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A₃AR 리간드는 A₃AR 작용제 또는 A₃AR 알로스테릭 조절제인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 A₃AR 작용제는 N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신 (APNEA), N⁶-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드) (AB-MECA), N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (IB-MECA) 및 2-클로로-N⁶-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (Cl-IB-MECA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
6. 제 4항에 있어서, 상기 A₃AR 알로스테릭 조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
   N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
   N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
   N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
   N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제와 조합된, 약학 조성물.
8. 제 7항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항암 약물, 예를 들어, 단일클론 항체 및/또는 다중-키나제 저해제인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
9. 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 7의 차일드-푸 B (CPB) 간경변증 점수 (CPB7), 8의 차일드-푸 (CPB) 간경변증 점수 (CPB8), 또는 9의 차일드-푸 (CPB) 간경변증 점수 (CPB9)를 갖는 진행성 간세포 암종을 갖는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 치료 기간 동안 12시간마다 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
12. 제 11항에 있어서, 상기 약학 조성물은 연속 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간은 주기 (예를 들어, 4주 주기)로 나뉘는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류 피험자는 인간 피험자인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A₃AR 리간드는 50μg/kg-10mg/kg 체중, 바람직하게는 100μg/kg-5mg/Kg 체중, 또는 200μg/kg-1mg/Kg 체중의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A₃AR 리간드는 Cl-IB-MECA이며, 상기 Cl-IB-MECA는 1-50 mg, 바람직하게는 5-30 mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
17. A₃AR 리간드 (예를 들어, Cl-IB-MECA), 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 진행성 HCC 및 CPB7 점수를 갖는 피험자의 전체 생존기간을 증가시키기 위한 약학 조성물.
18. 제 17항에 있어서, 상기 전체 생존기간의 증가는 12개월 또는 그 이상의 치료 기간 후에 측정되며, 여기서 상기 치료는 1-50 mg, 바람직하게는 5-30 mg의 용량으로 1일 2회 상기 A₃AR 리간드 (예를 들어, Cl-IB-MECA)의 경구 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자는 2차 요법으로서 A₃AR 리간드를 받는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 치료 기간 동안인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
21. (a) 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 A₃AR 리간드를 포함하는 약학 조성물;
    (b) 진행성 고형 종양을 갖는 피험자의 치료를 위한 약학 조성물의 투여에 대한 사용설명서
    를 포함하는, 키트.

Images