PT2376479E

PT2376479E - Furancarboxamidas substituídas e respetivas utilizações

Info

Publication number: PT2376479E
Application number: PT09803727T
Authority: PT
Inventors: Paulsen Daniela; Thede Kai; Greschat Susanne; Wildum Steffen
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co Kg
Priority date: 2008-12-17
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2016-06-07
Also published as: WO2010075957A1; CA2747640A1; DE102008062878A1; PL2376479T3; ES2574639T3; EP2376479B1; EP2376479A1; SI2376479T1; US8324268B2; SMT201600217B; HRP20160578T1; US20120022059A1; HUE027605T2; DK2376479T3; CY1117577T1

Description

DESCRIÇÃO

FURANCARBOXAMIDAS SUBSTITUÍDAS E RESPETIVAS

UTILIZAÇÕES A presente invenção tem por objeto novas furan-carboxamidas substituídas, processos para a sua produção, asua utilização para o tratamento e/ou a profilaxia dedoenças, assim como a sua utilização no fabrico de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia dedoenças, especialmente de doenças retrovirais, em sereshumanos e/ou em animais. 0 VIH (vírus de imunodeficiência humana) causa umainfeção persistente, progressiva, crónica. A doençaprogride por via de estádios desde a infeção assintomáticaaté estados clínicos patológicos de SIDA (síndrome deimunodeficiência adquirida). A SIDA é o estádio final dadoença causada pela infeção. A doença por VIH/SIDA é caracterizada por um longo período de latência clínica comvirémia persistente que, no estádio final, leva a umainsuficiência das respostas imunitárias. A introdução de uma terapêutica de combinação, anti-VIH, tornou possível, nos anos 90, retardar eficazmente aprogressão da doença e assim prolongar substancialmente aexpetativa de vida de doentes infetados com VIH (Palella,et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).

As substâncias anti-VIH, atualmente no mercado, inibema replicação do vírus IH, por meio da inibiçãoessencialmente da transcriptase inversa (TI) de enzimas virais, protease ou integrase ou a entrada do VIH na célula-alvo (revisão em Flexner, Nature Reviews Drug

Discovery 2007, 6, 959-966). Há duas classes de inibidoresde TI; inibidores de TI nucleosidicos e nucleotidicos(ITIN) que atuam através da inibição competitiva ou daterminação da cadeia, na polimerização do ADN. Osinibidores de TI não nucleosidicos (ITINN) ligam-sealostericamente a uma bolsa hidrofóbica na vizinhança docentro ativo da TI e levam a uma alteração estrutural daenzima. Os inibidores de protease (IP), atualmentedisponíveis, bloqueiam o centro ativo da protease viral eassim previnem a maturação das partículas recentementeproduzidas em viriões infecciosos. O único inibidor deintegrase atualmente autorizado, o ratelgravir, liga-se aocentro ativo da integrase de VIH e previne a integração doADN proviral no genoma da célula hospedeira. Os inibidoresde entrada (inibidores de fusão e antagonistas de co-recetores) previnem a infeção por VIH de células porinteração com a proteína de revestimento do VIH ou porbloqueio dos co-recetores celulares OCRS ou CXR4.

Dado que a monoterapêutica com os medicamentos anti-VIH atualmente disponíveis leva a um período de tempo muitocurto, até à falência da terapêutica, devido a uma seleçãode vírus resistentes, normalmente utiliza-se umaterapêutica de combinação com várias substâncias anti-VIH,de diferentes classes (terapêutica retroviral altamenteativa = TARAA, em inglês HAART; Carpenter, et al., J. Am.Med. Assoe. 2000, 283, 381-390).

Apesar dos avanços na quimioterapia antirretroviral,investigações recentes mostram que não se espera umaerradicação do VIH e de tudo o que lhe está associado, nemuma cura da infeção por VIH, com os medicamentos atualmentedisponíveis. O vírus latente permanece em linfócitosadormecidos e representa um reservatório para uma re¬ ativação e assim para uma disseminação renovada do virus(Finzi, et ai., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam, etal., Nature Med. 2000, 6, 82-85). Os doentes infetados comVIH têm assim o prolongamento da vida dependente de umaterapêutica antiviral eficaz. Apesar da terapêutica decombinação, após algum tempo, ocorre uma seleção de virusresistentes. Dado que as mutações de resistência,caracteristicas de cada classe terapêutica, se acumulam, afalência de uma terapêutica muitas vezes significa umaperda de efeito de toda a classe dessas substâncias. Esteproblema da resistência cruzada é mais pronunciada naclasse dos ITINN porque, neste caso, uma única mutaçãopontual na TI pode muitas vezes ser suficiente para causaruma perda do efeito de todos os ITINN (revisão em Kavlick eMitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (editor De Clercq E.),2001, ASM Press, 279-312). 0 desenvolvimento de resistências é normalmentefavorecido pela baixa tolerância dos doentes, que é causadapor um perfil desfavorável dos efeitos secundários e umregime complicado de dosagem dos medicamentos anti-VIH. Há assim uma necessidade premente de novas opçõesterapêuticas para controlar uma infeção por VIH. Com estafinalidade, um objetivo urgente da investigação sobreterapêuticas relativas ao VIH consiste em identificar novase importantes estruturas de produtos químicos que quer sedestinem a um novo alvo na replicação do VIH e/ou sejameficazes contra o número crescente de estirpes clínicasisoladas de VIH resistentes.

As furancarboxamidas, que têm atividade fungicida, sãoconhecidas da patente norte-americana No. 5 342 835. Apatente WO 2004/076453 Al descreve furancarboxamidas como ligandos colinérgicos nos recetores nicotínicos deacetilcolina. As furancarboxamidas, com atividade anti-tuberculose, são conhecidas da patente WO 2005/007625 A2.As furancarboxamidas descritas como sendo úteis para aprofilaxia e/ou o tratamento de distúrbios do sistemanervoso central, assim como distúrbios mentais, doença deParkinson, demência do tipo Alzheimer, distúrbiosneurodegenerativos e disfunção sexual são conhecidos da WO2008/043775 Al. A patente WO 2006/062982 A2 descrevefurancarboxamidas como inibidores de proteína-cinases taiscomo, por exemplo, a cinase PAM (proteína ativada pormitogenes, em inglês MAP). A patente WO 2008/080056descreve furancarboxamidas para serem utilizadas naterapêutica do cancro. As furancarboxamidas que podem serutilizadas para o tratamento de doenças do prião, cancro edistúrbios do sistema nervoso central e para a regulação decélulas estaminais, são conhecidas da patente WO2008/090382 Al.

Considerando estes antecedentes, constitui um objetoda presente invenção providenciar novos compostos comatividade antiviral igual ou melhor para o tratamento dedoenças infecciosas virais em seres humanos e em animais,compostos esses que não tenham as desvantagens descritasantes.

Surpreendentemente, verificou-se que as furan¬carboxamidas substituídas, descritas na presente invenção,têm atividade antiviral. A presente invenção tem por objeto compostos defórmula (I)

em que R1 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 3substituintes, em que os substituintes seselecionam, independentemente uns dosoutros, no grupo que consiste em halogéneo,hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo,trifluorometoxi, tri-fluorometiltio, alquilo(C1-C4) e alcoxi (C4-C4) , em que alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , por sua vez, podem estarsubstituídos uma a três vezes, de forma idêntica oudiferente, com radicais selecionados no grupo que consisteem halogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-(alquil C1-C4)-amino, di-(alquil C1-C4)-amino, cicloalquilo(C3-C7) e heterociclilo com 4 a 7 elementos no núcleo, em que os radiciais de cicloalquilo e de heterocicliclo,mencionados antes, por sua vez, podem estar substituídos,até três vezes, de forma idêntica ou diferente, comhalogéneo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo,hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo, amino, mono-(alquil C1-C4)-amino e di-(alquil C1-C4) -amino, R2 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 3 substituintes,em que os substituintes se selecionam, independentementeuns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo,hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi,trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , por sua vez, podem estarsubstituídos, uma a três vezes, de forma idêntica oudiferente, com radicais selecionados no grupo que consisteem halogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-(alquil C1-C4) -amino, di-(alquil C1-C4)-amino, cicloalquilo(C3-C7) e heterociclilo com 4 a 7 elementos no núcleo, em que os radicais de cicloalquilo e de heterocicliclo,mencionados antes, por sua vez, podem estar substituídos,até três vezes, de forma idêntica ou diferente, comhalogéneo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo,hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo, amino, mono-(alquil C1-C4) -amino e di-(alquil C1-C4) -amino e R3 representa um radical de heterociclilo ligado por via deazoto, em que o radical de heterociclilo pode estar substituídocom 1 a 3 substituintes, em que os substituintes seselecionam, independentemente uns dos outros, no grupo queconsiste em halogéneo, hidroxi, hidroximetilo, formilo,amino, oxo, tri-fluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Ci —C4) , alcoxi (C1-C4) e (alcoxi C1-C4) -carbonilo, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais.

Os compostos da presente invenção são os compostos defórmula (I) e (Ia) e os seus sais, solvatos e solvatos dosseus sais, assim como os compostos que são constituídospelas fórmulas (I) e (Ia) e são mencionados aqui comoexemplos de modalidades e os seus sais, solvatos e solvatosdos seus sais, assim como os compostos constituídos pelasfórmula (I) e (Ia) mencionados aqui a sequir que já não sãosais, solvatos e solvatos dos seus sais.

Os compostos da presente invenção, consoante a suaestrutura, podem existir em formas estereoisoméricas(enantiómeros, diastereómeros). A presente invençãocompreende assim os enantiómeros ou os diastereómeros e asrespetivas misturas. Os constituintes uniformes, sob oponto de vista estéreoisomérico, podem ser isolados, de umaforma conhecida, a partir dessas misturas de enantiómerose/ou de diastereómeros.

Se os compostos da presente invenção puderem ocorrerem formas tautoméricas, a presente invenção inclui todas asformas tautoméricas.

Os sais preferidos, para os fins da presente invenção,são sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, doscompostos da presente invenção. Contudo, também estãocompreendidos sais que não são eles próprios apropriadospara aplicações farmacêuticas, mas que podem serutilizados, por exemplo, para o isolamento ou a purificaçãodos compostos da presente invenção.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico,dos compostos da presente invenção, compreendem sais deadição de ácidos de ácidos inorgânicos, ácidos carboxílicose ácidos sulfónicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidos fosfórico, ácidometanos-sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenos-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenos-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácidopropiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácidobenzóico.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico,dos compostos da presente invenção, compreendem sais debases úteis tais como, por exemplo e preferencialmente,sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e depotássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo,sais de cálcio e de magnésio) e sais de amónio derivados deamónio ou de aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de C, taiscomo, por exemplo e preferencialmente, etilamina, dietil-amina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanol-amina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina,dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metil-piperidina.

Solvatos, para os fins da presente invenção, referem-se às formas dos compostos da presente invenção que, noestado sólido ou líquido, formam um complexo porcoordenação com moléculas de dissolventes. Hidratos são umaforma específica de solvatos em que a coordenação se fazcom água.

No contexto da presente invenção, os substituintes têmos significados que se seguem, salvo indicação emcontrário:

Alquilo e os radicais de alquilo em alcoxi ealcoxicarbonilo representam alquilo de cadeia linear ouramificada e compreendem, salvo indicação em contrário,alquilo (Ci-Cô) , em particular alquilo (C1-C4) tal como, porexemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,isobutilo.

Alcoxi, para os fins da presente invenção, representa,preferencialmente, um radical alcoxi, de cadeia linear ouramificada, em particular com la 6, la4oula3 átomosde carbono. Prefere-se um radical alcoxi de cadeia linearou ramificada, com 1 a 3 átomos de carbono. Pode-se fazermenção, a titulo de exemplo e preferencialmente, a metoxi,etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi e n-hexoxi.

Alcoxicarbonilo representa, a titulo de exemplo epreferencialmente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,n-pentoxi-carbonilo e n-hexoxicarbonilo.

Heterociclilo representa um radical heterociclio mono-cíclico com 4 a 7, preferencialmente 5 a 6 átomos no anel eaté 3, preferencialmente até 2 heteroátomos e/ou gruposhetero da série de N, 0, S, SO, S02, em que um átomo deazoto também pode formar um óxido de N. 0 heterociclo podeestar saturado ou parcialmente insaturado. Dá-sepreferência a heterociclos saturados, mono-ciclicos, com 5a 7 átomos no núcleo com até dois heteroátomos das sériesde 0, N e S, a titulo de exemplo e preferencialmente 1,4-oxazepanilo, oxetan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, piranilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidin-l-ilo,piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tio- piranilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo,tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo,per-hidroazepinilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo.

Halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo, compreferência por flúor e cloro, salvo indicação emcontrário.

Mono-alguil- (C1-C4) -amino, para os fins da presenteinvenção, representa um qrupo amino com um substituinte dealquilo de cadeia linear ou ramificada que compreende 1 a 4átomos de carbono. Pode-se fazer menção, a titulo deexemplo e preferencialmente, a: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, terc-butilamino,n-pentilamino e n-hexilamino.

Di-alquil-(C1-C4)-amino, para os fins da presente invenção,representa um grupo amino com dois substituintes, idênticosou diferentes, de alquilo de cadeia linear ou ramificadaque compreende 1 a 4 átomos de carbono. Pode-se fazermenção, a titulo de exemplo e preferencialmente a: N,N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-di-isopropilamino, N-n-butil-N-metilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-metil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metil-amino.

Cicloalquilo (C3-C7) , para os fins da presente invenção,representa um composto carbociclico saturado, monociclico,com 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono no anel. Pode-se fazermenção, a titulo de exemplo e preferencialmente a: ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

As definições de radicais, listadas antes e indicadasna generalidade ou em intervalos preferidos aplicam-setanto aos produtos finais de fórmulas (I) e (Ia), como aoscorrespondentes aos materiais iniciais e aos produtosintermédios requeridos para a preparação, em cada caso.

As definições de radicais, indicadas especificamentenas combinações respetivas ou nas combinações preferidas deradicais, são também substituídas, se desejado, no querespeita às combinações particulares indicadas de radicais,por definições de radicais de outras combinações. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (I) em que R1 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam,independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, tri- fluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4), R2 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam,independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, tri- fluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que alcoxi (C1-C4) , por sua vez, pode estar substituído,uma a três vezes, de forma idêntica ou diferente, comradicais selecionados no grupo que consiste emhalogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino,mono-(alquil C1-C4) -amino, di-(alquil C1-C4) -amino, cicloalquilo (C3-C7) e heterociclilo com 4 a 7 elementos no núcleo, em que os radiciais de cicloalquilo e de hétero-cicliclo, mencionados antes, por sua vez, podem estarsubstituídos, até três vezes, de forma idêntica oudiferente, com halogéneo, ciano, alquilo (C1-C4) ,trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluoro-metoxi, oxo, amino, mono-(alquil C1-C4) -amino e di-(alquil C1-C4) -amino e R3 representa um radical de heterociclilo ligado por via deazoto, em que o radical de heterociclilo pode estarsubstituído com 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes se selecionam, independentemente uns dosoutros, no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi,hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo,trifluorometoxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e(alcoxi C1-C4) -carbonilo, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (I) em que R1 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam,independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo, ciano, trifluorometilo, metiloe metoxi, R2 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam,independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo, ciano, trifluorometoxi, metiloe alcoxi (C1-C3) e R3 representa um radical de heterociclilo ligado por via deazoto, em que o radical de heterociclilo pode estar substituído com 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes se selecionam, independentemente uns dosoutros, no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi,amino, oxo, trifluoro-metilo, alquilo (C1-C4) e alcoxi(Ci-C4) e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (I) em que R1 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo, ciano e metilo, R2 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2substituintes, em que os substituintes se selecionam,independentemente uns dos outros, no grupo queconsiste em halogéneo, ciano, metilo e metoxi e R3 representa um radical de heterociclilo ligado por via deazoto, em que o radical de heterociclilo pode estarsubstituído com 1 a 2 substituintes do grupo queconsiste em hidroxi e oxo e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (I) em que R1 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam,independentemente uns dos outros, no grupo queconsiste em halogéneo e ciano, R2 representa fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, no grupo queconsiste em halogéneo e ciano e R3 representa

em que * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais. A presente invenção tem por objeto compostos defórmula

(Ia) em que R3 representa um radical de heterociclilo ligado por via deazoto, em que o radical de heterociclilo pode estarsubstituído com 1 a 2 substituintes do grupo queconsiste em hidroxi e oxo R4 representa halogéneo, ciano ou metilo, R5 representa hidrogénio ou halogéneo, R6 representa halogéneo, ciano, metilo ou metoxi e R7 representa hidrogénio ou halogéneo e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (Ia) em que R3 representa

em que * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo, R4 representa halogéneo, ciano ou metilo, R5 representa hidrogénio ou halogéneo, R6 representa halogéneo, ciano, metilo ou metoxi eR7 representa hidrogénio ou halogéneo, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (Ia) em que R3 representa

em que * representa o ponto de ligação do grupo carbonilo, R4 representa flúor, cloro, ciano ou metilo, R5 representa hidrogénio ou flúor, R6 representa flúor, cloro, ciano, metilo ou metoxi eR7 representa hidrogénio ou flúor, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais . A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (Ia) em que R3 representa

em que * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo, R4 representa cloro ou ciano, R5 representa hidrogénio ou flúor, R6 representa cloro ou ciano e R7 representa hidrogénio ou flúor, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais. A presente invenção também tem por objeto compostos defórmula (Ia) em que R3 representa

em que * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo, R4 representa cloro ou ciano, R5 representa hidrogénio ou flúor, R7 representa hidrogénio ou flúor, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seussais. A presente invenção também tem por objeto um processopara a preparação de compostos de fórmula (I) e (Ia) , pormeio do qual os compostos de fórmula

(Π) em que R1 e R2 têm os significados dados antes, reagem comcompostos de fórmula R3, com os significados dados antes oucom um sal de um composto de fórmula R3. A reação geralmente tem lugar em dissolventes inertes,na presença de um agente de desidratação, quando apropriadona presença de uma base, preferencialmente a uma temperatura no intervalo de -30 °C a 50 °C, à pressãoatmosférica.

Exemplos de dissolventes inertes são hidrocarbonetoshalogenados, tais como diclorometano ou triclorometano,hidro-carbonetos tais como benzeno ou tolueno, nitrometano,tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida ou aceto-nitrilo. É também possível utilizar misturas dosdissolventes. Dá-se particular preferência a diclorometano,dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou tolueno.

As bases são, por exemplo, carbonatos de metaisalcalinos, tais como, por exemplo, carbonato de sódio oucarbonato de potássio ou bicarbonato de sódio oubicarbonato de potássio ou bases orgânicas tais comotrialquilaminas, por exemplo, trietil-amina, N-metil-morfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilamino-piridina oudi-isopropiletilamina.

Exemplos de agentes de desidratação apropriados, nesteaspeto, são carbodi-imidas tais como, por exemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N, N '-di-isopropil-, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3-dimetilamino-iso-propil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC), N-ciclo-hexilcarbodi-imida-N'-propiloximetilpoli-estireno (PS-carbodi-imida) oucompostos de carbonilo tais como carbonildi-imidazol oucompostos de 1,2-oxazólio tais como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino tais como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina ou anidrido propano-fosfónico ou cloroformiato de isobutilo ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo ou hexafluorofosfato de 0-(benzo-triazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HBTU),tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3- tetrametilurónio (TPTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU) ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou hexafluorofosfato de benzo-triazol-l-iloxitris-(di-metilamino)fosfónio (BOP) ou hexa-fluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)-fosfónio (PiBOP) ou N-hidroxisuccinimida ou as suasmisturas com bases.

Realiza-se a condensação, preferencialmente com PiBOP,TBTU ou com EDC, na presença de HOBt.

Num processo alternativo, os compostos de fórmula (II)podem reagir inicialmente com cloreto de tionilo e, numasegunda etapa, com compostos de fórmula R3 ou um sal doscompostos de fórmula R3, na presença de uma base, tal como,por exemplo, trietilamina.

Os compostos de fórmulas (I) e (Ia) , preparados pelosprocesso descritos antes comportam, eventualmente, gruposde proteção que podem ser eliminados, em condiçõesconhecidas dos especialistas na matéria, para se obterainda compostos de fórmulas (I) e (Ia).

Os compostos de fórmula R3 ou os sais dos compostos defórmula R3 são conhecidos ou podem ser preparados porprocessos conhecidos, a partir dos correspondentesmateriais apropriados.

Os compostos de fórmula (II) são conhecidos ou podemser preparados por hidrólise do éster em compostos defórmula

(Ill) em que R1 e R2 têm os significados dados antes,o éster é saponifiçado com uma base. A hidrólise do éster com uma base geralmente tem lugarnum dissolvente inerte, preferencialmente num intervalo detemperatura entre a temperatura ambiente até à temperaturade refluxo do dissolvente, à pressão atmosférica.

Exemplos de bases são hidróxidos de metais alcalinos,tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ouhidróxido de potássio ou carbonatos de metais alcalinostais como carbonato de césio, carbonato de sódio oucarbonato de potássio; dá-se preferência a hidróxido delitio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.

Exemplos de dissolventes inertes são hidrocarbonetoshalogenados tais como cloreto de metileno, triclorometano,tetracloreto de carbono, tricloroetano, tetracloroetano,1,2-di-cloroetano ou tricloroetileno, éteres tais como éterde dietilo, éter de metilo e terc-butilo, 1,2-dimetoxi-etano, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicólico dedimetilo ou éter dimetílico de dietileno-glicol, álcooistais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, hidro-carbonetos tais comobenzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fraçõesde óleos inorgânicos ou outros dissolventes tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo ou piridina ou água ou misturas de dissolventes. Os dissolventes preferidos são 1,4-dioxano,tetra-hidrofurano e/ou metanol. Dá-se preferência ahidróxido de litio em misturas de tetra-hidrofurano- ou1,4-dioxano-água ou hidróxido de potássio em metanol.

Os compostos de fórmula (III) são conhecidos ou podemser preparados por reação dos compostos de fórmula

(IV) em que R1 tem o significado dado antes, em condições de acoplamento de Suzuki, com compostos defórmula R2-Q (V), em que R2 tem o significado dado antes e Q representa -B(OH)2, um éster de ácido borónico,preferencialmente um éster pinacólico de ácido borónico ou-BF31K+.

Os acoplamentos de Suzuki geralmente têm lugar emdissolventes inertes, na presença de um catalisador, quando apropriado, na presença de um reagente adicional,preferencialmente num intervalo de temperatura desde atemperatura ambiente até 130 °C, à pressão atmosférica.

Os catalisadores são, por exemplo, catalisadores depaládio habitualmente utilizados para as condições dareação de Suzuki; dá-se preferência a a catalisadores, taiscomo, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfino)paládio,tetraquistrifenilfosfino-paládio (0), acetato de paládio(II), acetato de paládio (II)/ triscicli-hexilfosfina oucloreto de bis-(difenilfosfano-ferrocenil)paládio (II) ouacetato de paládio (II) com um ligando tal como diciclo-hexil[2,,4,,6,-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano.

Exemplos de reagentes adicionais são acetato depotássio, carbonato de césio, carbonato de potássio oucarbonato de sódio, terc-butóxido de potássio, fluoreto decésio ou fosfato de potássio; dá-se preferência a reagentesadicionais tais como, por exemplo, acetato de potássio e/ouuma solução aquosa de carbonato de sódio.

Exemplos de dissolventes inertes são éteres tais comodioxano, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, hidro-carbonetos tais como benzeno, xileno ou tolueno oucarboxamidas tais como dimetilformamida ou dimetil-acetamida, sulfóxidos de alquilo tais como dimetil-sulfóxido ou N-metilpirrolidona ou misturas dosdissolventes com álcoois tais como metanol ou etanol e/ouágua; dá-se preferência a 1,2-dimetoxietano.

Os compostos de fórmula (V) são conhecidos ou podemser sintetizados por processos conhecidos, a partir dosmateriais iniciais correspondentes.

Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos ou podemser preparados por reação dos compostos de fórmula

(VI) nas condições de acoplamento de Suzuki descritas antes, comcompostos de fórmula R1_Q (VII), em que R1 tem o significado dado antes e Q representa -B(OH)2, um éster de ácido borónico,preferencialmente um éster pinacólico de ácido borónico ou-bf3ík+.

Os compostos de fórmula (VII) são conhecidos ou podemser sintetizados por processos conhecidos, a partir dosmateriais iniciais correspondentes. A presente invenção também tem por objeto um processopara a preparação de compostos de fórmula (I) e (Ia), pormeio do qual os compostos de fórmula

(VUI) em que R2 e R3 têm os significados especificados antes reagem, nas condições de acoplamento de Suzuki descritasantes, com compostos de fórmula R1-Q (VII), em que R1 tem o significado dado antes e Q representa -B(0H)2, um éster de ácido borónico,preferencialmente um éster pinacólico de ácido borónico ou-BF3tK+.

Os compostos de fórmula (VIII) são conhecidos ou podemser preparados por reação dos compostos de fórmula

(IX) em que R2 tem o significado dado antes, com compostos de fórmula R3, com o significado dado antesou com um sal de um composto de fórmula R3, em analogia coma conversão descrita antes de (II) em (I) ou em (Ia).

Os compostos de fórmula (IX) são conhecidos ou podemser preparados por hidrólise do éster em compostos defórmula

(X) em que R2 tem o significado dado antes, e o éster é saponificado utilizando uma base, tal comodescrito antes, para a conversão de (III) em (II) .

Os compostos de fórmula (X) são conhecidos ou podemser preparados por reação dos compostos de fórmula

(XI) em que R2 tem o significado dado antes.

Exemplos de dissolventes inertes para a bromação sãohidro-carbonetos halogenados tais como diclorometano,triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano,tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetileno,éteres tais como éter de dietilo, dioxano, tetra-hidro-furano, éter dimetilico de glicol ou éter dimetilico de di- etileno-glicol, hidrocarbonetos tais como hexano ou ciclo-hexano, ácidos orgânicos carboxilicos, tais como ácidoacético ou outros dissolventes tais como acetato de etilo,dimetilformamida ou dimetil-sulfóxido. É também possívelutilizar misturas dos dissolventes mencionados. Dá-sepreferência a ácido acético, éter dietílico, tetra-hidro-furano, acetato de etilo, triclorometano e/ou tetracloretode carbono.

Os agentes apropriados para a bromação são osreagentes inorgânicos e orgânicos habituais. Incluem,preferencialmente, bromo, N-bromossuccinimida, dibrometo decobre, hidrotribrometo de piridina, tribrometo de dimetil-benzilamónio ou tribrometo de feniltrimetilamónio. Dá-separticular preferência a bromo e a dibrometo de cobre. A bromação realiza-se, de uma forma geral, num intervalo de temperatura entre 20 °C e 150 °C., preferencialmente de 0 °C a 80 °C. a reação pode realizar-se a uma pressão atmosférica elevada ou reduzida (porexemplo, de 0,5 a 5 bar). Em geral, a bromação realiza-se àpressão atmosférica.

Os compostos de fórmula (XI) são conhecidos ou podemser preparados por reação dos compostos de fórmula

(XII) nas condições de acoplamento de Suzuki descritas antes, comcompostos de fórmula R2-Q (V), em que R2 tem o significado dado antes e Q representa -B(0H)2, um éster de ácido borónico,preferencialmente um éster pinacólico de ácido borónico ou-BF3iK+. 0 composto de fórmula (XII) é conhecido ou pode sersintetizado por processos conhecidos, a partir do compostode fórmula (VI). A preparação dos compostos da presente invenção podeser ilustrada pelo esquema de síntese que se segue.

Os compostos da presente invenção exibem uma gamavaliosa de efeitos farmacológicos que não podiam ter sidoprevistos.

Por isso são apropriados para serem utilizados comomedicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doençasem seres humanos e em animais.

Os compostos da presente invenção distinguem-se, emparticular, por uma gama vantajosa de efeitosantirretrovirais. A presente invenção também tem ainda por objeto autilização dos compostos da presente invenção para otratamento e/ou a profilaxia de doenças causadas porretrovirus, especialmente vírus de IH. A presente invenção também tem ainda por objeto autilização dos compostos da presente invenção para otratamento e/ou a profilaxia de doenças, especialmente dasdoenças mencionadas antes. A presente invenção também tem ainda por objeto autilização dos compostos da presente invenção para ofabrico de um medicamento para o tratamento e/ou aprofilaxia de doenças, especialmente das doençasmencionadas antes. A presente invenção também tem ainda por objeto umprocesso para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças,especialmente das doenças mencionadas antes, utilizando umaquantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, doscompostos da presente invenção.

Exemplos de áreas de indicação na medicina humana quepodem ser mencionadas são: 1. ) 0 tratamento e a profilaxia de infeções humanas retrovirais 2. ) 0 tratamento e a profilaxia de infeções e doenças(SIDA) causadas pelo VIH-1 (virus da imunodeficiênciahumana; inicialmente designado por HTLV III/LAV) eVIH-2 e os estádios que lhes estão associados, taiscomo CRS (complexo relacionado com a SIDA) e SLA(sindrome de linfoadenopatia), assim como a imuno¬def iciência e a encefalopatia causadas por este vírus. 3. ) 0 tratamento de infeções por VIH causadas por vírus de Hl mono-, poli- ou multiresistentes. A expressão "vírus de IH resistentes" significa, porexemplo, vírus com resistências a inibidores de TInucleosídicos (ITRN), inibidores de TI não nucleosídicos(ITINN) ou inibidores de protease (IP) ou vírus comresistências a outros princípios de ação, por exemplo, T20(inibidores de fusão). 4. ) 0 tratamento e a profilaxia de estados que comportam SIDA.

5. ) 0 tratamento e a profilaxia de uma infeção por HTLV-I ou HTLV-II.

Exemplos de áreas de indicação na medicina veterináriaque podem ser mencionadas são:

Infeções com a) vírus visna-maedi (em ovelhas e cabras) b) virus da pneumonia progressiva (em ovelhas e cabras) c) vírus da encefalite da artrite caprina (em ovelhas ecabras) d) virus zwoegerziekte (em ovelhas) e) vírus da anemia infecciosa (em cavalos) f) infeções causadas por virus da leucemia de felinos g) infeções causadas por vírus da imunodeficiência de felinos (VIF) h) infeções causadas por vírus da imunodeficiência de símios (VIS) Dá-se preferência às áreas de indicações em medicinahumana dos itens 2, 3 e 4, que se detalham a seguir.

As substâncias são particularmente apropriadas para ocontrolo de vírus de IH que exibem resistências a inibidores conhecidos de transcriptase inversa nãonucleosídicos, tais como, por exemplo, efavirenz ounevirapina. A presente invenção também tem por objeto medicamentosque compreendem pelo menos um composto da presente invençãoe pelo menos um ou mais outros princípios ativos, emparticular para o tratamento e/ou profilaxia das doençasmencionadas antes.

Os compostos da presente invenção, especialmente nositens 2, 3 e 4 detalhados antes, também podem ser utilizados, com vantagem, como componentes de umaterapêutica de combinação com um ou mais de outroscompostos que são ativos nestas áreas de aplicação. Estescompostos podem ser utilizados, por exemplo, em combinaçãocom doses eficazes de substâncias que têm atividadeantiviral, com base nos princípios de ação detalhados aseguir: inibidores de protease de VIH; exemplos que podem sermencionados são: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfi-navir, amprenavir, lopinavir, atazanavir,fosamprenavir, tipranavir, darunavir; inibidores de transcriptase inversa de VIHnucleosídicos, nucleotídicos e não nucleosídicos;exemplos que podem ser mencionados são: zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lami-vudina, abacavir, tenofovir, adefovir, entricitabina,amdoxovir, apricitabina, racivir, nevirapina, dela-virdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, UK-453,061; inibidores de integrase de VIH, cujos exemplos, quepodem ser mencionados são: raltegravir, elvitegravir; inibidores de fusão de VIH; um exemplo que pode sermencionado: enfuvirtide; inibidores da interação de CXCR4/CCR5/gpl20; exemplosque podem ser mencionados são: maraviroc, vicriviroc, INCBO09471, AMD-070; inibidores da maturação de poliproteína; um exemplo quepode ser mencionado é: bevirimat.

Pretende-se que esta seleção sirva para ilustrar ascombinações possíveis mas não se restrinja aos exemplosdetalhados aqui. Em princípio, cada combinação doscompostos da presente invenção com substâncias que têmatividade antiviral, deve ser considerada como estandodentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem atuarsistematicamente e/ou localmente. Com esta finalidade,podem ser administrados de uma forma apropriada, tal como,por exemplo, oralmente, parentericamente, pulmonarmente,nasalmente, sub-lingualmente, lingualmente, bucalmente,retalmente, dermicamente, transdermicamente,conjuntivamente, oticamente ou como um implante ou umaespira {stent) .

Para estas vias de administração, os compostos dapresente invenção podem ser administrados em formas deadministração apropriadas.

Apropriadas para administração oral, as formas deadministração que funcionam de acordo com a técnicaanterior e libertam os compostos da presente invençãorapidamente e/ou de uma forma modificada e que contêm oscompostos da presente invenção numa forma cristalina e/ouamorfa e/ou dissolvida, tal como, por exemplo, comprimidos(comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo comrevestimentos que são resistentes a suco gástrico ou que sedissolvem com um certo atraso ou são insolúveis e quecontrolam a libertação do composto da presente invenção),comprimidos ou películas/pastilhas que se desintegramrapidamente na cavidade oral, películas/liofilizados,cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, peletes, pós,emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. A administração parentérica pode ter lugar evitando umaetapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intra¬arterial, intra-cardiaca, intra-espinal ou intralumbar) oucom inclusão de uma absorção (por exemplo, intramuscular,subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal).As formas de administração apropriadas para administraçãoparentérica são, inter alia, preparações para injeção einfusão, sob a forma de soluções, suspensões, emulsões,liofilizados ou pós esterilizados. São apropriadas para outras vias de administração, porexemplo, formas farmacêuticas para inalação (inter alia,inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções,aerossóis; comprimidos, peliculas/pastilhas ou cápsulas,para administração lingual, sublingual ou bucal,supositórios, preparações para os ouvidos ou para os olhos,cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturaspara agitar) , suspensões lipofílicas, pomadas, cremes,sistemas terapêuticos trans-dérmicos (tais como, porexemplo, adesivos), leite, pastas, espumas, pós, implantesou espiras (stents).

Os compostos da presente invenção podem ser convertidosnas formas de administração referidas. Isto pode ter lugarde uma maneira conhecida per se, misturando com excipientesinertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vistafarmacêutico. Estes excipientes compreendem, inter alia,veículos (por exemplo celulose microcristalina, lactose,manitol), dissolventes (por exemplo, polietileno-glicóislíquidos), emulsionantes e dispersantes ou agentes demolhagem (por exemplo, sulfato de dodecilo e sódio, oleato de polioxisorbato), ligantes (por exemplo polivinil-pirrolidona) , polímeros sintéticos e naturais (por exemplo,albumina), estabilizantes (por exemplo, anti-oxidantes talcomo, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo,pigmentos inorgânicos, tal como, por exemplo, óxidos deferro) e corretores de sabor e/ou de odor. A presente invenção também tem por objeto medicamentosque contêm pelo menos um composto da presente invenção,normalmente em conjunto com um ou mais excipientes inertes,não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,assim como a sua utilização para as finalidades mencionadasantes.

Está provado que, geralmente, é vantajoso, tanto namedicina humana como na medicina veterinária, administraros princípios ativos da presente invenção, numa quantidadetotal entre 0,1 a 200 mg/kg, preferencialmente 1 a 100mg/kg de peso corporal, de 24 em 24 horas, quandoapropriado, sob a forma de uma multiplicidade de dosesúnicas, para conseguir o resultado desejado. Uma dose únicacontém, preferencialmente, os princípios ativos, emquantidade entre 1 e 80 mg/kg, em particular 1 a 30 mg/kgde peso corporal.

Contudo, pode ser necessário, quando apropriado,desviar das quantidades estabelecidas, em particular emfunção do peso corporal, da via de administração, dasrespostas individuais ao princípio ativo, do tipo depreparação e do tempo ou do intervalo ao longo do qual aadministração tem lugar. Assim, nalguns casos, pode sersuficiente fazer mais com menos do que a quantidade mínimamencionada antes, enquanto noutros casos, o limite superiormencionado pode ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável distribui-la emvárias doses únicas, ao longo do dia.

Os dados percentuais, nos ensaios que se seguem, são,salvo indicação em contrário, percentagens em peso; aspartes são partes em peso. As proporções dos dissolventes,as taxas de diluição e os dados da concentração dassoluções de líquido/líquido baseiam-se, em cada caso, novolume. As indicações "p/v" significa "peso/volume". Assim,por exemplo, "10 % p/v" significa: 100 ml de solução ou desuspensão contém 10 g de substância. Ά) Exemplos

Abreviaturas: o aq. aquoso, solução aquosao o conc. Concentradoo o IQD ionização química direta (em EM)o o DMA N,N-dimetilacetamidao o DMF N,N-dimetilformamidao o DMSO dimetil-sulfóxidoo o EDC N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi- imidaxHClo o eq. equivalente (s) o o IEP ionização por eletropulverização (em EM) o h hora ο o HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio o o CLAR cromatografia líquida de alta resolução,alta pressão ο ο CL-EM cromatografia líquida acoplada aespetrometria de massao o min minuto o o EM espetrometria de massa o o RMN ressonância magnética nuclearo o PiBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (pirrolidino)fosfónioo o Rt tempo de retenção (em CLAR)o o TA temperatura ambienteo o TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio o o TFA ácido trifluoroacéticoo o THF tetra-hidrofurano o o TMOF ortoformiato de trimetilo

Processos de CL-EM/CG-EM

Processo 1:

Tipo de instrumento de EM: Micromasas ZQ; tipo de instrumento de CLAR: Série HP 1100; UV DAD; coluna:

Phenomenex Gemini 3μ 30 mm><3,00 mm; eluente A: 1 1 de água+ 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 1 deacetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente:0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A -► 4.5 min 5 % de A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1 ml/min, 2.5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50 °C.; deteção por UV: 210 nm,

Processo 2 :

Instrumento: Série 1100 de Micromass Quattro LCZ com

CLAR Agilent™; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP

Mercury 20 mm><4 mm; eluente A: 1 1 de água + 0,5 ml de

ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A 2.5 min 30 % de A -» 3,0 min 5 % de A -► 4,5 min 5 % de A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1 ml/min^2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50 °C.; deteção por UV: 280 -400 nm

Processo 3:

Tipo de instrumento de EM: Micromasas ZQ; tipo de instrumento de CLAR: Waters Alliance 2795; coluna:

Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mmx4 mm; eluenteA: 1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B:1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min5 % de A -► 4,5 min 5 % de A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1 ml/min^2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50 °C.; deteção por UV: 210 nm.

Processo 4:

Instrumento: Série 1100 de Micromass Quattro LCZ com CLAR Agilent™; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm><3 mm; eluente A: 1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a50 %, eluente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A -► 2 min 65 %de A ->· 4,5 min 5 % de A ->· 6 min 5 % de A; velocidade defluxo: 2 ml/min; forno: 40 °C. ; deteção por UV: 280 -400 nm.

Processo 5:

Instrumento: Micromass QuattroPremier com CLAR Acquityda Waters; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 mmxl mm;eluente A: 1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %,eluente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A -. 0,1 min 90 % de A -*1,5 min 10 % de A -. 2,2 min 10 % de A; forno: 50 °C.; velocidade de fluxo: 0,33 ml/min; deteção por UV: 210 nm.

Processo 6:

Tipo de instrumento de EM: Waters ZQ; tipo de instrumento de CLAR: Waters Alliance 2795; coluna:

Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mmx3 mm; eluente A: 1 1de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 1 deacetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente:0,0 min 90 % de A -► 2 min 65 % de A ^ 4,5 min 5 % de A ->· 6min 5 % de A; velocidade de fluxo: 2 ml/min; forno: 40 °C.;deteção por UV: 210 nm.

Processo 7 ;

Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP Mercury 20 mm><4 mm; eluenteA: 1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B:1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 0,1 min 90 % de A ^ 3,0 min5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A-> 4,01 min 90 % de A; velocidadede fluxo: 2 ml/min; forno: 50 °C; deteção por UV: 210 nm.

Processo 8:

Instrumento: Série 1100 de Micromass Quattro LCZ com CLAR Agilent™; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm><3, 00 mm;eluente A: 1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3.0 min 5 % de A 4,5 min 5 % de A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50 °C; deteção por UV: 280 -400 nm.

Processo 9:

Instrumento: Série 1100 de Micromass Quattro LCZ com

CLAR Agilent™; coluna: Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP

Mercury 20 mm><4 mm; eluente A: 1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 1 de acetonitrilo +0,5ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A -»0,1 min 90 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A-> 4.1 min 90 % de A; velocidade de fluxo: 2 ml/min; forno: 50°C.; deteção por UV: 280 - 400 nm.

Processo 10:

Instrumento de EM do tipo: Waters (Micromass) QuattroMicro; tipo de instrumento de CLAR: Agilent™ 1100 Series;coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 20 mm χ4 mm; eluente A:1 1 de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, gradiente: 0,0 min 100 % de A -► 3,0 min 10 % de A 4,0 min10 % de A -► 4,01 min 100 % de A (velocidade de fluxo 2,5 ml/min) ->-5,0 min 100 % de A; forno; 50 °C. ; velocidadede fluxo: 2 ml/min; deteção por UV: 210 nm.

Processo 11:

Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m*200 pm*0,33 pm; velocidade de fluxo constante de hélio: 0,88 ml/min; forno: 70 °C. ; entrada: 250 °C.; gradiente: 70 °C., 30 °C./min^310 °C (sustentado durante 3min) .

Processo 12:

Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m*200 pm*0,33 pm; fluxo constante de hélio: 0,88ml/min; forno: 70 °C.; entrada: 250 °C.; gradiente: 70 °C.,30 °C./min->310 °C (sustentado durante 12 min).

Materiais iniciais e produtos intermédios

Exemplo IA Ácido 4-bromofuran-2-carboxílico

Providencia-se 10,0 g (37,1 mmole) de ácido 4,5-di-bromo-furan-2-carboxílico numa solução aquosa de amónio(7,3 %) e arrefece-se para 0 °C. Com agitação vigorosa, adiciona-se, em porções, 2,54 g (38,9 mmole) de pó de zinco, de tal maneira que a temperatura não exceda 7 °C.

Agita-se a mistura, a 0 °C, durante 10 minutos e estabelece-se então um pH ácido por adição de uma soluçãoaquosa de HC1. Extrai-se a solução com acetato de etilo eseca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se econcentra-se. Obtém-se 7,27 g (99 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5=13,5 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) ,7,40 (s, 1H). CL-EM (Processo 1): Rt=l,52 min; EM (pos para IEP): m/z=191[M+H] +,

Exemplo 2A 4,5-Dibromofuran-2-carboxilato de etilo

Providencia-se 25,0 g (92,6 mmole) de ácido 4,5-dibromo-furan-2-carboxílico em 250 ml de etanol, adiciona-se 4,9 ml (92,6 mmole) de ácido sulfúrico (98 %) e aquece-se a mistura, sob refluxo, durante a noite. Concentra-se amistura reacional e adiciona-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio, até seestabelecer um pH básico. Recolhe-se o precipitado porfiltração por sucção, lava-se com água e seca-se em vácuoforte. Obtém-se 26,9 g (97 % do valor teórico) do compostodo titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,62 (s, 1H) , 4,30 (q, 2H) , 1,29 (t, 3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,43 min; EM (pos para IEP): m/z=297[M+H]+.

Exemplo 3A 4-Bromofuran-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do titulo faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 2A, a partir do composto do exemplo IA. Obteve-se 19,1 g (89 % do valorteórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,22 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 4,29 (q, 2H) , 1,29 (t, 3H) . CG-EM (Processo 11): Rt=3,89 min; EM (pos para IE): m/z=218[M+H]+.

Exemplo 4A 3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzeno-carbonitrilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 3,60 g (18,0mmole) de 3-bromo-5-fluorobenzenocarbonitrilo, 5,03 g (19,8mmole) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-di-oxaborolano e 5,30 g (54,0 mmole) de acetato de potássio em72 ml de 1,4-dioxano/DMSO (10/1) desgaseifiçado e adiciona-se um complexo de 441 mg (0,54 mmole) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodi-cloropaládio (II)/dicloro- metano. Agita-se a mistura, durante a noite, a 90 °C. Emseguida adiciona-se água, separam-se as fases, extrai-se afase aquosa com acetato de etilo e concentram-se as fasesorgânicas combinadas. Purifica-se o produto impuro porcromatografia rápida (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1) . Obtém-se 4,48 g (92 % do valor teórico) docomposto do titulo. RMN do XH (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,01 (ddd, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 1,32 (s, 12H) . CG-EM (Processo 11): Rt=4,94 min; EM (pos para IE): m/z=247[M+H]+.

Exemplo 5A 4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 500 mg (1,68mmole) do composto do exemplo 2A e 276 mg (1,76 mmole) deácido 3-clorofenilborónico em 17 ml de tolueno/água (12:5)desgaseifiçado e adiciona-se 960 mg (9,06 mmole) decarbonato de sódio e 58,0 mg (0,05 mmole) de tetraquis-(trifenilfosfino)-paládio (0). Agita-se a mistura, a 100 °C, durante a noite. Separam-se as fases e extrai-se afase aquosa, uma vez, com acetato de etilo. Combinam-se asfases orgânicas, secam-se com sulfato de sódio, filtram-see concentram-se. Purifica-se o produto impuro por CLARpreparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de aceto- nitrilo/água) . Obtém-se 190 mg (33 % do valor teórico) docomposto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7, 96-7, 90 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,62-7,59 (m, 2H) , 4,34 (q, 2H) , 1,32 (t, 3H) . CL-EM (Processo 10): Rt= 2,84 min; EM (pos para IEP) :m/z=331 [M+H] +.

Exemplo 6A 4-Bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do titulo faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 5A, a partir docomposto do exemplo 2A. Obtém-se 0,84 g (72 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,08 (dd, 1H) , 7,95 (ddd,1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,64 (t, 1H) , 4,34 (q, 2H) , 1,31 (t,3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=3,08 min; EM (pos para IEP): m/z=349[M+H]+.

Exemplo 7A 4-Bromo-5-(4 — fluorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 5A, a partir docomposto do exemplo 2A. Faz-se a extração com diclorometano. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 20:1) . Obtém-se 13,8 g (76 % do valor teórico) docomposto do título, com uma pureza de 79 %. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,03-7, 96 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,46-7,38 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) . CL-EM (Processo 1) : Rt= 2,99 min; EM (pos para IEP) : m/z = 313 [M+H] +.

Exemplo 8A 4-Bromo-5-(3-cianofenil)furan-2-carboxilato de etilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 3,00 g (10,1mmole) do composto do exemplo 2A em 96 ml de 1,2-dimetoxi-etano e 1,63 g (11,1 mmole) de ácido 3-cianofenilborónico,9,84 g (30,2 mmole) de carbonato de césio, 0,14 g (0,30mmole) de diciclo-hexil-[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano e adiciona-se 0,16 g (0,71 mmole) de acetatode paládio (II). Agita-se a mistura, à TA, durante a noite.Em seguida, adiciona-se 0,44 g (3,02 mmole) de ácido 3-cianofenilborónicoacid e agita-se a mistura, à TA, durantemais 24 h. Concentra-se a mistura e purifica-se o produtoimpuro por cromatografia rápida (fase móvel: ciclo- hexano/acetato de etilo a 20:1). Obtém-se 1,15 g (36 % dovalor teórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,31 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (t, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 4,35 (g, 2H) , 1,31 (t, 3H) . CL-EM (Processo 5): Rt=l,34 min; EM (pos para IEP): m/z=320[M+H]+.

Exemplo 9A 4-(3-clorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 100 mg (0,46mmole) do composto do exemplo 3A em 3 ml de 1,2-dimetoxi-etano e adiciona-se 107 mg (0,69 mmole) de ácido 3-cloro-fenilborónico, 2,4 ml (2,28 mmole) de uma solução aquosa decarbonato de sódio (10 %) e 32 mg (0,03 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0). Sob radiação de micro-ondas, aquece-se a mistura num recipiente fechado, a80 °C, durante 15 min. Purifica-se o produto impuro por CLAR preparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de acetonitrilo/água) . Obtém-se 81,0 mg (71 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,58 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 4,31 (q, 2H) , 1,31 (t, 3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,85 min; EM (pos para IEP): m/z=251[M+H]+.

Exemplo 10A 4-(3-Cloro-5-fluorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 700 mg (3,20mmole) do composto do exemplo 3A e 613 mg (3,52 mmole) deácido 5-fluoro-3-clorofenilborónico em 20 ml de 1,2-di-metoxietano e adiciona-se 16,9 ml (15,98 mmole) de umasolução aquosa de carbonato de sódio (10 %) e 37 mg (0,03mmole) de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio (0). Agita-se a mistura, a 80 °C, durante 2 horas. Dilui-se a mistura reacional com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se,concentra-se e seca-se um vácuo forte. Obtém-se 604 mg(53 % do valor teórico) do composto do titulo, com uma pureza de 75 %. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,64 (s, 1H) , 7,97 (s,1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,36 (dt, 1H) , 4,32 (q,2H) , 1,31 (t, 3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,75 min; EM (pos para IEP): m/z=269[M+H]+.

Exemplo 11A 4- (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-furan-2-carboxilato de etilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 1,45 g (4,53mmole) do composto do exemplo 8A em 50 ml de 1,2-dimetoxi-etano e adiciona-se 0,79 g (4,53 mmole) de ácido 3-cloro-5-fluorofenil-borónico, 4,43 g (13,6 mmole) de carbonato decésio, 0,15 g (0,32 mmole) de diciclo-hexil[2', 4', 6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano e 0,03 g (0,14 mmole)de acetato de paládio (II) . Agita-se a mistura, a 50 °C,durante a noite. Concentra-se a mistura e purifica-se oproduto impuro por cromatografia rápida (fase móvel: ciclo- hexano/acetato de etilo a 20:1) . Obtém-se 1,05 g (43 % dovalor teórico) do composto do título com uma pureza de68 %. CL-EM (Processo 7): Rt=2,57 min; EM (pos para IEP): m/z=370[M+H]+.

Exemplo 12A 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-furan-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 11A, a partir docomposto do exemplo 6A. Faz-se a purificação utilizando afase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo (50:1) . Obtém-se1,07 g (63 % do valor teórico) do composto do título, comuma pureza de 81 %. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5=7,74-7, 68 (m, 2H) , 7,57- 7,45 (m, 3H) , 7,38 (s, 1H) , 7,32 (dt, 1H) , 4,35 (q, 2H) , 1,32 (t, 3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=3,33 min; EM (pos para IEP): m/z=397[M+H]+.

Exemplo 13A 4- (3-Clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-furan-2-carboxilato deetilo

A síntese do composto do título faz-se em analogia coma síntese do composto do exemplo 11A, a partir do compostodo exemplo 7A. Faz-se a extração com diclorometano e apurificação com a fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo(30:1) . Obtém-se 4,12 g (41 % do valor teórico) do compostodo título, com uma pureza de 50 %. CL-EM (Processo 1): Rt=3,26 min; EM (pos para IEP): m/z=345[M+H]+.

Exemplo 14A 4,5-Bis-(3-clorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 11A, a partir docomposto do exemplo 5A. A extração realiza-se com dicloro- metano e a purificação é feita por CLAR preparativa (colunaRP18; eluente: gradiente acetonitrilo/água). Obtém-se 452 mg (34 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,65 (s, 1H) , 7,55-7,41 (m, 7H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). CG-EM (Processo 12): Rt=9,33 min; EM (pos para IE): m/z=360[M+H]+.

Exemplo 15A 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-ciano-5-fluorofenil)-furan-2-carboxilato de etilo

Em atmosfera de árgon, providencia-se 400 mg (1,15mmole) do composto do exemplo 6A e 313 mg (1,27 mmole) docomposto do exemplo 4A em 11 ml de 1,2-dimetoxietano eadiciona-se 1,12 g (3,45 mmole) de carbonato de césio,38,4 mg (0,08 mmole) de di-ciclo-hexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano e 7,8 mg (0,04 mmole) de acetatode paládio (II) . Agita-se a mistura, a 50 °C, durante doisdias. Concentra-se a mistura e purifica-se o resíduo porCLAR preparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de acetonitrilo/água). Obtém-se 34,0 mg (8 % do valor teórico)do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 7,90 (ddd, 1H) , 7,83 (t, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,74-7, 68 (m, 2H) , 7,53 (t, 1H) , 7,47 (ddd, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). CL-EM (Processo 1): Rt=3,04 min; EM (pos para IEP): m/z=388[M+H]+.

Exemplo 16A 5- (3-Clorofenil)-4-(3-ciano-5-fluorofenil)-furan-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 15A, a partir docomposto do exemplo 5A. Obtém-se 111 mg (52 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,90 (ddd, 1H) , 7,83 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H) , 7,49 (t, 1H), 7,42 (dt, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). CL-EM (Processo 7): Rt=2,57 min; EM (pos para IEP): m/z=370[M+H]+.

Exemplo 17A 4- (3-Ciano-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-furan-2-carboxilato de etilo

A síntese do composto do título faz-se em analogia coma síntese do composto do exemplo 15A, a partir do compostodo exemplo 8A. Obtém-se 190 mg (56 % do valor teórico) docomposto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7, 98-7, 93 (m, 2H) , 7,91(ddd, 1H) , 7,82 (t, 1H) , 7,81-7,76 (m, 2H) , 7,72-7, 64 (m,2H) , 4,36 (q, 2H) , 1,33 (t, 3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,71 min; EM (pos para IEP): m/z=361[M+H]+.

Exemplo 18A 5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

Providencia-se 0,82 g (3,27 mmole) do composto doexemplo 9A em 21 ml de ácido acético, adiciona-se 0,17 ml(3,27 mmole) de bromo e agita-se a mistura, a 60 °C,durante a noite. Adiciona-se, cuidadosamente, uma soluçãoaquosa saturada de carbonato de sódio e extrai-se a misturacom acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica, duas vezes,com água, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o produto impuro porcromatografia rápida (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etilo a 40:1). Obtém-se 1,05 g (91 % do valor teórico) docomposto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5=7,85 (s, 1H) , 7,80 (t, 1H) ,7,71 (dt, 1H) , 7,55-7,46 (m, 2H) , 4,33 (q, 2H) , 1,31 (t,3H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,87 min; EM (pos para IEP): m/z=329[M+H]+.

Exemplo 19A 5-Bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-carboxilato de etilo

A preparação do composto do titulo faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18A, a partir do composto do exemplo 10A. Após a neutralização, com umasolução aquosa saturada de carbonato de sódio, recolhe-se oprecipitado formado por filtração por sucção, lava-se comágua e seca-se em vácuo forte. Obtém-se 0,66 g (65 % dovalor teórico) do composto do título, com uma pureza de 78 %. RMN do 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 7,92 (s, 1H) , 7,73-7,68 (m, 1H) , 7,62 (dt, 1H) , 7,51 (dt, 1H) , 4,33 (q, 2H) , 1,31 (t, 3H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,99 min; EM (pos para IEP): m/z=347[M+H]+.

Exemplo 20A Ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-furan-2-carboxilico

Providencia-se 1,05 g (2,84 mmole) do composto doexemplo 11A em 30 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se0,68 g (28,4 mmole) de hidróxido de litio e 10 ml de água,a temperatura ambiente. Agita-se a mistura, à temperaturaambiente, durante a noite, depois adiciona-se uma soluçãoaquosa 1 N de HC1 até se estabelecer um pH ácido, extrai-sea mistura com acetato de etilo e lava-se a fase orgânicacom água, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se econcentra-se. Purifica-se o produto impuro por CLARpreparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de aceto- nitrilo/água) . Obtém-se 0,60 g (62 % do valor teórico) docomposto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 13,5 (s, 1H) , 7,97-7,89 (m, 2H) , 7,81-7,76 (m, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,49 (dt, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,58 min; EM (pos para IEP): m/z=342[M+H]+.

Exemplo 2ΙΑ Ácido 5- (3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-furan-2-carboxílico 1.

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 20A, a partir do composto do exemplo 12A. Após a extração, seca-se o produtoimpuro obtido, em vácuo forte e faz-se reagir sem apurificação por cromatografia. Obtém-se 0,65 g (80 % do valor teórico) do composto do título, com uma pureza de 75 %. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 13,4 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,56-7,44 (m, 3H) , 7,37 (s, 1H) , 7,32 (dt, 1H) . CL-EM (Processo 5) : Rt=l,43 min; EM (pos IEP) : m/z = 367 [M+H]+.

Exemplo 22A Ácido 5-bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-carboxílico

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 20A, a partir docomposto do exemplo 18A. Após a extração, seca-se o produtoimpuro obtido, em vácuo forte e faz-se reagir sem apurificação por cromatografia. Obtém-se 47,0 mg (86 % dovalor teórico) do composto do título. RMN do 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 13,6 (s, 1H) , 7,78 (t,1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,47 (dt,1H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,70 min; EM (pos para IEP): m/z=301[M+H]+.

Exemplo 23A Ácido 5-bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-carboxílico

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 20A, a partir docomposto do exemplo 19A. Após a extração, seca-se o produtoimpuro obtido, em vácuo forte e faz-se reagir sem apurificação por cromatografia. Obtém-se 590 mg do compostodo título com uma pureza de 80 %. RMN do (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 13,6 (s, 1H) , 7,80 (t,1H) , 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H) , 7,51 (dt, 1H) . CL-EM (Processo 10): Rt=2,28 min; EM (pos para IEP): m/z=321 [M+H] +.

Exemplo 24A Ácido 4-bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-carboxílico

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 20A, a partir docomposto do exemplo 5A. Em vez de se utilizar acetato deetilo, extrai-se o produto impuro com diclorometano e faz-se reagir depois, sem purificação cromatográfica. Obtém-se447 mg (98 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 13,6 (s, 1H) , 7,96-7,90 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H). CL-EM (Processo 7): Rt=l,95 min; EM (pos para IEP): m/z=301[M+H]+.

Exemplo 25A Ácido 4,5-bis-(3-clorofenil)furan-2-carboxílico

Providencia-se 760 mg (2,10 mmole) do composto doexemplo 14A em 20 ml de dioxano e adiciona-se 20 ml de umasolução aquosa 2 N de hidróxido de litio, à temperaturaambiente. Agita-se a mistura, a 50 °C, durante duas horase, em seguida, concentra-se. Depois adiciona-se uma soluçãoaquosa 1 N de HC1, até se estabelecer um pH ácido, extrai-se a mistura com diclorometano e seca-se a fase orgânicacom sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Obtém-se401 mg (57 % do valor teórico) do composto do título. RMN do XH (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,50 (s, 2H) , 7,47-7,43(m, 4H) , 7,42-7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H) . CL-EM (Processo 9): Rt=2,50 min; EM (neg para IEP): m/z=331[M+H]+.

Exemplo 26A Ácido 4-(3-clorofenol)-5-(4-fluorofenil)-furan-2- carboxílico

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 25A, a partir docomposto do exemplo 13A. Obtém-se 4,03 g do composto dotítulo, com uma pureza de 52 %. CL-EM (Processo 1): Rt=2,87 min; EM (neg para IEP): m/z=317 [M+H]+.

Exemplo 27A 4-{[4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carboniljpiperazin-2-ona

Providencia-se 440 mg (1,46 mmole) do composto doexemplo 24A, 161 mg (1,61 mmole) de piperazin-2-ona e 1,14 g (2,19 mmole) de PiBOP em 10 ml de tetra-hidrofuranoe adiciona-se 0,53 ml (3,06 mmole) de N,N-di-isopropil-etilamina, à temperatura ambiente. Agita-se a mistura, àtemperatura ambiente, durante a noite e, em seguida,purifica-se a mistura reacional por CLAR preparativa(coluna RP18; eluente: gradiente de acetonitrilo/água) .

Obtém-se 435 mg (78 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,96-7,88(m, 2H) , 7, 63-7,53 (m, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 4,59-3, 67 (m,4H) , 3,36-3, 26 (m, 2H) . CL-EM (Processo 7): Rt=l,66 min; EM (pos para IEP): m/z=383[M+H]+.

Exemplo 28A 4-{[5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carboniljpiperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 27A, a partir do composto do exemplo 22A. Obtém-se 48,0 mg (79 % do valorteórico) do composto do título. RMN do XH (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,18 (s, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 7,71 (d, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,49-7,45(m, 1H), 4, 35-4,00 (m, 2H) , 3, 93-3, 77 (m, 2H) , 3,33-3,27(m, 2H) . CL-EM (Processo 7): Rt=l,64 min; EM (pos para IEP): m/z=383[M+H]+.

Exemplo 2 9A 1-{[4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 27A, a partir do composto do exemplo 24A e o composto do exemplo 35 A.

Utiliza-se 1,1 equivalentes de PiBOP e 2,5 equivalentes deN,N-di-isopropil-etilamina. Durante a reação, o produtoprecipita. Recolhe-se o precipitado por filtração porsucção, lava-se com tetra-hidro-furano e seca-se em vácuo forte. Obtém-se 870 mg (71 % do valor teórico) do compostodo título. RMN do (400 MHz, DMSO-d6) : 5=8,80-8,71 (m, 1H) , 8,00- 7,90 (m, 2H) , 7,65-7,51 (m, 3H) , 5,32 (s, 0,5H), 4,87 (s, 1,5H), 4,43 (s, 1,5H), 3,95 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 7): Rt=l,68 min; EM (pos para IEP): m/z=369[M+H]+.

Exemplo 30A 1-{[5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}-imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 27A, a partir docomposto do exemplo 22A e o composto do exemplo 35A.Utiliza-se 3,5 equivalentes de N,N-di-isopropiletilamina.Durante a reação, o produto precipita. Recolhe-se οprecipitado por filtração por sucção, lava-se com tetra-hidrofurano e seca-se em vácuo forte. Obtém-se 1,17 g(100 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,77 (s, 1H) , 7,87-7,64(m, 3H) , 7,56-7, 44 (m, 2H), 5,22 (s, 0,5H), 4,85 (s, 1,5H),4,35 (s, 1,5H), 3,94 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,06 min; EM (pos para IEP): m/z=369[M+H]+.

Exemplo 3ΙΑ 1-{[5-Bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il]carbonil}-imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 27A, a partir docomposto do exemplo 23A e o composto do exemplo 35A.Utiliza-se 5 equivalentes de N,N-di-isopropiletilamina. 0 produto precipita pela adição de água à solução reacional.Recolhe-se o precipitado por filtração por sucção, lava-secom tetra-hidro-furano e seca-se em vácuo forte. Obtém-se587 mg (97 % do valor teórico) do composto do título. CL-EM (Processo 1): Rt= 2,15 min; EM (pos para IEP) :m/z=389 [M+H] +.

Exemplo 32A N2-Benzilglicinamida

Em atmosfera de árgon, providencia-se 44,2 g (0,40mole) de cloridrato de glicinamida em 2,2 1 de dicloro-metano, à temperatura ambiente, adiciona-se 112 ml (0,80mole) de trietil-amina e agita-se a mistura, à temperaturaambiente, durante anoite. Adiciona-se então 42,5 g (0,40mole) de benzaldeído e aquece-se a mistura reacional, àtemperatura de refluxo, num separador de água, durante a noite. Concentra-se a mistura, dissolve-se o residuo em 400ml de tetra-hidrofurano/metanol (1:1), adiciona-se, emporções, 16,7 g (0,44 mole) de boro-hidreto de sódio, a0 °C e agita-se a mistura, à temperatura ambiente, durantedois dias. Filtra-se a suspensão por sucção e concentra-seo filtrado e seca-se em vácuo forte. Tritura-se o resíduocom acetato de etilo, filtra-se o precipitado, concentra-seo filtrado e agita-se o resíduo em tolueno, durante anoite. Apos filtração do sólido e a subsequente secagem, emvácuo forte, obtém-se 56,5 g (84 % do valor teórico) docomposto do título. RMN do 1E (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 7,36-7,28 (m, 4H) , 7,27- 7,19 (m, 1H) , 3,66 (d, 2H) , 3,02 (d, 2H) . CL-EM (Processo 10): Rt=0,40 min; EM (pos para IEP):m/z = 165 [M+H] +.

Exemplo 33A l-Benzil-3-(hidroximetil)imidazolidin-4-ona

Adiciona-se 172 ml (6,20 mole) de uma solução a 37 %de formaldeído a 56,5 g (0,34 mole) do composto do exemplo32A e aquece-se a mistura, à temperatura de refluxo,durante 30 minutos. Extrai-se a mistura reacional comdiclorometano e secam-se as fases orgânicas combinadas comsulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Obtém-se 74,5 g(100 % do valor teórico) do composto do título. CL-EM (Processo 5): Rt=0,51 min; EM (pos para IEP): m/z=207[M+H]+.

Exemplo 34A

Trifluoroacetato de l-benzilimidazolidin-4-ona

Aquece-se a 150 °C, 74,5 g (0,36 mole) do composto do exemplo 33A, sob vácuo forte, com a eliminação, pordestilação, dos produtos voláteis da reação, durante 6 h. Apurificação faz-se por CLAR (coluna: Sunfire C18 5μ,250x20 mm; eluente: gradiente de ácido trifluoroacético-água a 0,2 %/acetonitrilo) . Obtém-se 28,4 g (27 % do valorteórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,75 (s, 1H) , 7,48-7,39(m, 5H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). CL-EM (Processo 10): Rt=0,94 min; EM (pos para IEP):m/ 7, = 111 [M+H] + .

Exemplo 35A

Trifluoroacetato de imidazolidin-4-ona

Dissolve-se 28,4 g (97,9 mmole) do composto do exemplo34A em 750 ml de etanol e, em atmosfera de árgon, adiciona- se 4,5 g (42,3 mmole) de paládio em carvão ativado (5 %).Hidrogena-se a mistura, em atmosfera de hidrogénio, durante24 h. Filtra-se a suspensão através de celite, concentra-see seca-se em vácuo forte. Obtém-se 19,2 g (98 % do valorteórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) : δ= 10,1 (s, 2H) , 8,89 (s,1H) , 4,55 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H) . CG-EM (Processo 11) : Rt= 3,92 min; EM (pos para IE) : m/z =86 [M-CF3COOH]+.

Exemplos de modalidades:

Exemplo 1 3-[3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(1,3-tiazolidin-3-il-carbonil)-furan-2-il}furan-2-il]benzenocarbonitrilo

Providencia-se 250 mg (0,73 mmole) do composto doexemplo 20A, 71,8 mg (0,81 mmole) de 1,3-tiazolidina e571 mg (1,10 mmole) de PiBOP em 5 ml de tetra-hidrofurano eadiciona-se 0,27 ml (1,54 mmole) de N,N-di-isopropiletil-amina, à temperatura ambiente. Agita-se a misturareacional, à temperatura ambiente, durante a noite e, emseguida, purifica-se por CLAR preparativa (coluna RP18;eluente: gradiente de acetonitrilo/água) . Obtém-se 207 mg(65 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,00 (s, 1H) , 7,91 (dt, 1H) , 7,80 (dt, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,50 (dt, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 5,13-4,58 (m, 2H) , 4,26- 3,76 (m, 2H) , 3,23-3, 02 (m, 2H) . CL-EM (Processo 1) : Rt = 2,69 min; EM (pos para IEP) : m/z = 413 [M+H] +.

Exemplo 2 [5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-furan-2 — i1] (1,3-tiazolidin-3-il)metanona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 1, a partir do composto do exemplo 21A. Obtém-se 144 mg (48 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,76-7,72 (m, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,53-7,46 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 7,35-7,30 (m,1H) , 5,10-4,60 (m, 2H) , 4,20-3, 80 (m, 2H) , 3,20-3, 07 (m,2H) . CL-EM (Processo 5) : Rt= 1,56 min; EM (pos para IEP) : m/z = 440 [M+H] + .

Exemplo 3 3 —{3 —(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(1-óxido-l,3-tiazolidin-3-il)-carbonil]furan-2-il}benzenocarbonitrilo

Providencia-se 95,0 mg (0,23 mmole) do composto doexemplo 1 em 3 ml de diclorometano e adiciona-se 51, 6 mg(0,23 mmole) de ácido meta-cloroperbenzóico. Agita-se amistura, à temperatura ambiente, durante a noite e, emseguida, adiciona-se uma solução aquosa saturada detiossulfato de sódio e purifica-se a mistura reacional porCLAR preparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de acetonitrilo/água) . Obtém-se 63,0 mg (64 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,04 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H), 7,66 (t, 1H) , 7, 68-7,56 (m, 1H) , 7,51 (dt, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 5, 30-4,05 (m, 4H) , 3,37-2,98 (m, 2H). CL-EM (Processo 7): Rt=l,79 min; EM (pos para IEP): m/z=429[M+H]+.

Exemplo 4 [5- (3-Cloro-4-fluorofenil-1)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-furan-2-il](1-óxido-l,3-tiazolidin-3-il)metanona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 3, a partir docomposto do exemplo 2. Obtém-se 37,0 mg (89 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,77 (d, 1H) , 7,68-7,55(m, 1H) , 7,54-7,47 (m, 3H) , 7,42 (s, 1H) , 7,34 (dt, 1H) ,5,25-4,90 (m, 1H), 4,87-4,70 (m, 0,5H), 4,60-4,00 (m, 2,5H), 3,40-2,95 (m, 2H). CL-EM (Processo 1) : Rt= 2,56 min; EM (pos para IEP) : m/z=456 [M+H]+.

Exemplo 5 3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(1,1-dióxido-l,3-tia-zolidin-3-il)carbonil]furan-2-il}furan-2-ilJbenzeno-carbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 3, a partir do composto do exemplo 1. Em vez de 1,0 equivalente de ácidometa-cloroperbenzóico, utiliza-se 2,2 equivalentes. Obteve-se 80,0 mg (78 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,06 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,69-7,61 (m, 2H) , 7,51 (dt, 1H) , 7,40(s, 1H) , 7,33 (dt, 1H) , 5,40-4, 00 (m, 4H) , 3, 65-3, 50 (m,2H) . CL-EM (Processo 7): Rt=2,08 min; EM (pos para IEP): m/z=445[M+H]+.

Exemplo 6 4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(4 — fluorofenil)-furan-2-il]carbonil}-piperazin-2-ona

Providencia-se 200 mg (0,63 mmole) do composto doexemplo 26A, 94,8 mg (0,95 mmole) de piperazin-2-ona e 493 mg (0,95 mmole) de PiBOP em 11 ml de tetra-hidrofurano eadiciona-se 0,23 ml (1,33 mmole) de N,N-di-isopropil-etilamina, à temperatura ambiente. Agita-se a misturareacional, à temperatura ambiente, durante a noite e, emseguida, purifica-se por CLAR preparativa (coluna RP18;eluente: gradiente de acetonitrilo/água). Obtém-se 52,0 mg(21 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,19 (s, 1H) , 7,58-7,50(m, 3H) , 7,46-7,43 (m, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,39-7,35 (m,1H) , 7,33-7,27 (m, 2H) , 4, 63-4, 08 (m, 2H) , 4, 04-3,75 (m,2H), 3,36-3,30 (m, 2H). CL-EM (Processo 1) : Rt= 2,43 min; EM (pos para IEP) : m/z = 399 [M+H] +.

Exemplo 7 4-{ [5- (3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil) -furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 6, a partir docomposto do exemplo 21A. Em vez de 1,5 equivalentes depiperazin-2-ona, utiliza-se 1,1 equivalentes. Obtém-se 33,0mg (53 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,57-7,45 (m, 4H) , 7,40 (s, 1H) , 7,33 (dt, 1H) , 4,52-4,05 (m, 2H) , 4, 02-3,76 (m, 2H) , 3, 38-3,26 (m, 2H) . CL-EM (Processo 5) : Rt= 1,31 min; EM (pos para IEP) : m/z = 451 [M+H] + .

Exemplo 8 3 —{3 — (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[ (3-oxopiperazin-l-il)-carbonil]-furan-2-il}benzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 6, a partir docomposto do exemplo 20A. Em vez de 1,5 equivalentes depiperazin-2-ona, utiliza-se 1,1 equivalentes. Obtém-se55,0 mg (89 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,20 (s, 1H) , 7,96 (s,1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,53-7,44(m, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,33 (dt, 1H) , 4,50-3, 80 (m, 4H) ,3,36-3,29 (m, 2H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,19 min; EM (pos para IEP): m/z=424[M+H]+.

Exemplo 9 [5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-furan-2 — i1] (morfolin-4-il)metanona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 6, a partir docomposto do exemplo 21A. Utiliza-se 1,5 equivalentes demorfolina. Obtém-se 205 mg (59 % do valor teórico) docomposto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,69 (dd, 1H) , 7,55-7,43 (m, 3H) , 7,41-7,37 (dt, 2H) , 7,32 (dt, 1H) , 3,88-3,61 (m,8H) . CL-EM (Processo 7) : Rt= 2,45 min; EM (pos para IEP) : m/z = 438 [M+H] + .

Exemplo 10 3-[3- (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-{ [ (3R)-3-hidroxipirrolidin-1 — i1]-carbonil}furan-2-il]benzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 6, a partir docomposto do exemplo 20A. Utiliza-se 1,1 equivalentes de (3R)-pirrolidin-3-ol. Obteve-se 51,0 mg (85 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,95 (s, 1H) , 7,90 (d,1H) , 7,82-7,76 (m, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,52-7,44 (m, 2H) ,7,39 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,41 (s, 0,5H), 4,32 (s, 0,5H), 4,02-3, 90 (m, 1,5H), 3,75 (d, 0,5H), 3,65- 3,44 (m, 2H), 2,06-1,78 (m, 2H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,26 min; EM (pos para IEP): m/z=411[M+H]+.

Exemplo 11 1-{ [5- (3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-furan-2-il]carbonil}imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 6, a partir docomposto do exemplo 21A e o composto do exemplo 35 A.Utiliza-se 1,1 equivalentes do composto do exemplo 35A.Obteve-se 203 mg (60 % do valor teórico) do composto do título, RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,77 (s, 1H) , 7,76 (dd,1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,58-7,45 (m, 3H) , 7,43-7,38 (m, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, Ο,5H). CL-EM (Processo 7): Rt=2,ll min; EM (pos para IEP): m/z=437[M+H]+.

Exemplo 12 3 —{3 — (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[ (4-oxoimidazolidin-l-il)-carbonil]furan-2-il}benzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 6, a partir do composto do exemplo 20A e do composto do exemplo 35 A.

Utiliza-se 1,1 equivalentes do composto do exemplo 35A.

Obtém-se 42,0 mg (70 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,78 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 7,71-7,57 (m, 2H) , 7,50 (dt, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,37 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H) , 4,48 (s, 1,5H), 3,98 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,21 min; EM (pos para IEP): m/z=410 [M+H]+.

Exemplo 13 4-{ [4- (5-Cloro-2-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)-furan-2-il]-carbonil}piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 9A, a partir docomposto do exemplo 27A. Obtém-se 2,4 mg (4 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,19 (s, 1H) , 7,67-6,63(m, 1H) , 7, 60-7,55 (m, 1H) , 7,50-7,45 (m, 3H) , 7,44-7,35(m, 3H) , 4,58-3, 73 (m, 4H) , 3,38-3, 29 (m, 2H) . CL-EM (Processo 10): Rt=2,30 min; EM (pos para IEP): m/z = 433 [M+H] + .

Exemplo 14 4-{ [4- (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)-furan-2-il]-carbonil}piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 9A, a partir docomposto do exemplo 27A. Obtém-se 36,3 mg (64 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,22-8,17 (m, 1H) , 7,55- 7,53 (m, 1H) , 7,53-7,41 (m, 5H) , 7,41-7,38 (m, 1H) , 7,33 (dt, 1H) , 4,50-3, 80 (m, 4H) , 3,35-3,29 (m, 2H) . CL-EM (Processo 10): Rt=2,39 min; EM (pos para IEP): m/z = 433 [M+H] + .

Exemplo 15 1-{ [5 - (3-Clorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)-furan-2-il]carbonil}-imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 9A, a partir docomposto do exemplo 29A. Em vez de 1,5 equivalentes deácido borónico, utiliza-se 1,1 equivalentes e a reação, emmicro-ondas, é realizada a 120 °C, durante 30 minutos.Obtém-se 51,0 mg (94 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8, 80-8,73 (m, 1H) , 7,62- 7,44 (m, 5H) , 7,30 (tt, 1H) , 7,25-7,17 (m, 2H) , 5,34 (s, 0,5H) , 4,88 (s, 1,5H) , 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,34 min; EM (pos para IEP): m/z=403[M+H]+.

Exemplo 16 1-{ [4- (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)-furan-2-il] -carbonil}imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 9A, a partir docomposto do exemplo 29A. Em vez de 1,5 equivalentes deácido borónico, utiliza-se 1,1 equivalentes e a reação, emmicro-ondas, é realizada a 120 °C, durante 30 minutos.Obtém-se 50,0 mg (88 % do valor teórico) do composto dotítulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8, 80-8,74 (m, 1H) , 7,64- 7,55 (m, 2H) , 7,54-7,44 (m, 4H) , 7,43-7,38 (m, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H),3,97 (s, 0,5H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,46 min; EM (pos para IEP): m/z=419[M+H]+.

Exemplo 17 4-{ [5 - (3-Clorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)-furan-2-il] -carbonil}-piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 9A, a partir docomposto do exemplo 27A. A reação, em micro-ondas, érealizada a 80 °C, durante 5 minutos, obtendo-se 42,9 mg (79 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,56-7,41 (m, 5H) , 7,30 (tt, 1H) , 7,24-7,17 (m, 2H) , 4,55-3,75 (m, 4H), 3,37-3,28 (m, 2H). CL-EM (Processo 10): Rt=2,26 min; EM (pos para IEP): m/z = 417 [M+H] +.

Exemplo 18 4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3-metilfenil)-furan-2-il]carbonil}-piperazin-2-ona

Em atmosfera de árgon, providencia-se 50,0 mg (0,13mmole) do composto do exemplo 28A e 19,5 mg (0,14 mmole) deácido (3-metilfenil)borónico em 1 ml de 1,2-dimetoxietano eadiciona-se 0,69 ml (0,65 mmole) de uma solução aquosa a10 % de carbonato de sódio e 4,5 mg (0,004 mmole) detetraquis(trifenilfosfino)-paládio (0). Agita-se a misturareacional, a 80 °C, durante 2 horas e, em seguida, purifica-se por CLAR preparativa (coluna RP18; eluente:gradiente de acetonitrilo/água). Obtém-se 28,0 mg (54 % dovalor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,52 (d,1H) , 7,45-7,35 (m, 5H) , 7,34-7,17 (m, 3H) , 4,49-4,06 (m,2H) , 4,03-3, 70 (m, 2H) , 3,36-3,28 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) . CL-EM (Processo 5): Rt=l,25 min; EM (pos para IEP): m/z=395[M+H]+.

Exemplo 19 4-{ [4 - (3-Clorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)-furan-2-il]-carbonil}-piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 17, a partir docomposto do exemplo 28A. Em vez de 1,1 equivalentes deácido borónico, utiliza-se 1,5 equivalentes. Obtém-se14,0 mg (12 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,58-7,49 (m, 3H) , 7,48-7,43 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 7,40-7,36 (m,1H) , 7,33-7,28 (m, 1H) , 4, 60-4, 06 (m, 2H) , 4,04-3,71 (m,2H), 3,37-3,27 (m, 2H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,35 min; EM (pos para IEP): m/z=417[M+H]+.

Exemplo 20 3 -{3-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-l-il)carbonil]furan- 2-il}benzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18, a partir do composto do exemplo 28A. Obteve-se 36,0 mg (66 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,20 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,64 (t, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,49-7,42 (m, 3H) , 7,40-7,36 (m, 1H) , 4,55-3, 80 (m, 4H), 3,35-3,27 (m, 2H). CL-EM (Processo 5): Rt=l,12 min; EM (pos para IEP): m/z=406[M+H]+.

Exemplo 21 4-{ [4-(3-Clorofenil)-5-(4 — fluor-3-metilfenil)-furan-2-il]-carbonil}piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18, a partir docomposto do exemplo 28A. Obtém-se 17,0 mg (32 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,19 (s, 1H) , 7,53 (d,1H) , 7,49-7,40 (m, 4H) , 7,39-7,34 (m, 1H) , 7,32-7,27 (m,1H) , 7,21 (t, 1H) , 4,40-3, 85 (m, 4H) , 3,36-3,27 (m, 2H) ,2,24-2,21 (m, 3H). CL-EM (Processo 7): Rt=2,00 min; EM (pos para IEP): m/z=413[M+H]+.

Exemplo 22 4-{ [5- (3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-clorofenil)-furan-2-il]-carbonil}piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18, a partir do composto do exemplo 28A. Em vez de 1,1 equivalentes deácido borónico, utiliza-se 1,5 equivalentes. Obtém-se18,0 mg (33 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,66 (dd, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,43 (s, 1H) , 7,40- 7,35 (m, 1H) , 4,55-3,75 (m, 4H) , 3, 36-3,28 (m, 2H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,63 min; EM (pos para IEP): m/z=433[M+H]+.

Exemplo 23 5 —{3 — (3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[ (4-oxoimidazolidin-l-il)-carbonil]furan-2-il}fluorobenzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18, a partir do composto do exemplo 31A. Em vez de 0,03 equivalentes decatalisador, utiliza-se 0,06 equivalente. Obtém-se 2,0 mg(2 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,7 (s, 1H) , 8,17 (dd,1H), 7, 89-7, 80 (m, 1H) , 7, 67-7,57 (m, 2H), 7,49 (dt, 1H) ,7,42 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 5,36 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H),4,47 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,30 min; EM (pos para IEP): m/z=428[M+H]+.

Exemplo 24 5 -{3-(3-Clorofenol)-5-[(3-oxopiperazin-l-il)carbonil]furan- 2-il}-2-fluorobenzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18, a partir docomposto do exemplo 28A. Obtém-se 8,0 mg (14 % do valor teórico) do composto do título. RMN do 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,20 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7, 84-7,77 (m, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7,58-7,54 (m, 1H) ,(s, 1H) , 7,50-7,42 (m, 3H) , 7,36 (dt, 1H) , 4,50-3, 80 (m,4H), 3,34-3,28 (m, 2H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,30 min; EM (pos para IEP): m/z=424[M+H]+.

Exemplo 25 1-{ [5- (3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-clorofenil)-furan-2-il]-carbonil}imidazolidin-4-ona

Em atmosfera de árgon, providencia-se 50,0 mg (0,14mmole) do composto do exemplo 30A e 26,0 mg (0,15 mmole) deácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico em 2 ml de 1,2-di-metoxietano e adiciona-se 0,7 ml (0,68 mmole) de umasolução aquosa a 10 % de carbonato de sódio e 4,7 mg (0,004mmole) de tetraquis(trifenil-fosfino)paládio (0). Agita-sea mistura reacional, a 80 °C, durante a noite e depois transfere-se para um recipiente de micro-ondas, adicionam-se novamente as mesmas quantidade de catalisador e de ácidoborónico e aquece-se a mistura, num recipiente de vidrofechado, sob radiação de micro-ondas, a 120 °C, durante 30minutos. Em seguida, purifica-se a mistura reacional porCLAR preparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de acetonitrilo/água) , originando 12,0 mg (21 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do XH (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,76 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H) , 7,53-7,49 (m, 2H) , 7,48-7,45 (m, 2H) , 7,42-7,36 (m, 1H) , 5,35 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,46 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 7): Rt=2,04 min; EM (pos para IEP): m/z=419[M+H]+.

Exemplo 26 5-{3 - (3-Clorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-l-il)carbonil]-furan-2-il} fluorobenzenocarbonitrilo

A preparação do composto do titulo faz-se em analogiacom a sintese do composto do exemplo 25, a partir do composto do exemplo 30A. Obtém-se 11,0 mg (20 % do valorteórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,76 (s, 1H) , 8,12 (dd, 1H) , 7, 87-7,78 (m, 1H) , 7, 66-7,53 (m, 3H) , 7,50-7,42 (m, 2H) , 7,39-7,35 (m, 1H) , 5,37 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,48 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 7): Rt=l,82 min; EM (pos para IEP): m/z=410[M+H]+.

Exemplo 27 1-{ [4- (3-Clorofenil)-5-(3-metoxifenil)-furan-2-il] -carbonil}-imidazolidin-4-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 25, a partir docomposto do exemplo 30A. Obtém-se 18,0 mg (34 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,75 (s, 1H) , 7,58-7,33(m, 6H) , 7,11 (d, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 5,36(s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H),3,70 (s, 3H) . CL-EM (Processo 7) : Rt= 1,87 min; EM (pos para IEP) : m/z = 3 97 [M+H] + .

Exemplo 28 4 - { [5-(3-Clorofenil)-4-(3,5-dimetilfenil)-furan-2-il]-carbonil}-piperazin-2-ona

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 18, a partir docomposto do exemplo 27A. Obtém-se 15,0 mg (28 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,52 (s,1H) , 7,46-7,40 (m, 3H) , 7,29 (s, 1H) , 7, 08-7,02 (m, 3H) , 4,50-4,05 (m, 2H) , 4, 00-3, 80 (m, 2H) , 3,36-3,27 (m, 2H) , 2,27 (s, 6H). CL-EM (Processo 7): Rt=2,10 min; EM (pos para IEP): m/z=409[M+H]+.

Exemplo 2 9 4-{ [5- (3-Clorofenil)-4-(3-metoxifenil)-furan-2-il]-carbonil}-piperazin-2-ona

Providencia-se 50,0 mg (0,13 mmole) do composto doexemplo 27A em 5 ml de 1,2-dimetoxietano/água (4:1),19,8 mg (0,13 mmole) de ácido 3-metoxifenilborónico, 4,4 mg(0,009 mmole) de diciclo-hexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)-bifenil-2-il]fosfano, 0,9 mg (0,004 mmole) de acetato de paládio (II) e adiciona-se 127 mg (0,39 mmole) de carbonatode césio e aquece-se a mistura, num recipiente de vidrofechado, sob radiação de micro-ondas, a 120 °C, durante umahora. Em seguida purifica-se a mistura reacional por CLARpreparativa (coluna RP18; eluente: gradiente de aceto- nitrilo/água) . Obtém-se 30,0 mg (56 % do valor teórico) docomposto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,18 (s, 1H) , 7,52 (s,1H) , 7,48-7,42 (m, 3H) , 7,38-7,33 (m, 2H) , 7,03-6, 94 (m,3H) , 4,55-3, 80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,27 (m, 2H) . CL-EM (Processo 7): Rt=l,84 min; EM (pos para IEP): m/z=411[M+H]+.

Exemplo 30 4-{ [4,5-Bis-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2- ona

Providencia-se 600 mg (1,07 mmole) do composto doexemplo 25A em 14 ml de tolueno anidro, adiciona-se 0,24 ml(3,22 mmole) de cloreto de tionilo e aquece-se a mistura, àtemperatura de refluxo, durante 2,5 horas. Concentra-se amistura reacional e recolhe-se o resíduo em 10 ml dediclorometano e arrefece-se para 0 °C. Depois adiciona-se0,24 ml (1,72 mmole) de trietilamina e depois 172 mg (1,72mmole) de piperazin-2-ona e agita-se a mistura reacional, à TA, durante a noite. Em seguida concentra-se a mistura epurifica-se o resíduo por CLAR preparativa (coluna RP18;eluente: gradiente de acetonitrilo/ água). Obtém-se 302 mg(68 % do valor teórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,19 (s, 1H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,52-7,49 (m, 1H) , 7,49-7,37 (m, 7H) , 4,52-3,75 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H). CL-EM (Processo 7): Rt=l,99 min; EM (pos para IEP): m/z=415[M+H]+.

Exemplo 31 3-{2 - (3-Cloro-4-fluorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-l-il)-carbonil]furan-3-il}5-fluorobenzenocarbonitrilo

Providencia-se 34,0 mg (0,09 mmole) do composto doexemplo 15A em 1,5 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se 21,0 mg (0,88 mmole) de hidróxido de lítio e 0,5 ml deágua, à temperatura ambiente. Agita-se a mistura, àtemperatura ambiente, durante a noite, depois adiciona-seuma solução aquosa 1 N de HC1 até se estabelecer um pHácido, extrai-se a mistura com acetato de etilo e lava-se afase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio,filtra-se e concentra-se. Em conjunto com 30,0 mg (0,15mmole) do composto do exemplo 35A e 106 mg (0,20 mmole) de

PiBOP, providencia-se o produto impuro em 2 ml de tetra-hidro-furano e adiciona-se 0,08 ml (0,44 mmole) de N,N-di-isopropil-etilamina, à temperatura ambiente. Agita-se amistura reacional, à temperatura ambiente, durante a noitee, em seguida, purifica-se por CLAR preparativa (colunaRP18; fase móvel: gradiente de acetonitrilo/água). Obtém-se 28,0 mg (74 % do valor teórico) do composto do titulo. RMN do XH (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,79-8,75 (m, 1H) , 7,92- 7,83 (m, 2H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7, 67-7, 60 (m,1H) , 7,57-7,47 (m, 2H) , 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H),4,45 (s, 1,5H) , 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,26 min; EM (pos para IEP): m/z=428 [M+H]+.

Exemplo 32 3 —{2 —(3-Clorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-l-il)carbonil]-furan-3-il}-5-fluorobenzenocarbonitrilo

A preparação do composto do titulo faz-se em analogiacom a sintese do composto do exemplo 31, a partir docomposto do exemplo 16A. Obtém-se 29,9 mg (49 % do valorteórico) do composto do titulo. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5=8, 80-8,75 (m, 1H) , 7,90 (ddd, 1H) , 7, 87-7,82 (m, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7, 67-7,57 (m, 2H) , 7,56-7,42 (m, 3H) , 5,34 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (Processo 1): Rt=2,22 min; EM (pos para IEP): m/z=410[M+H]+.

Exemplo 33 3-{2-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-l-il)carbonil]furan-2-il}-5-fluorobenzenocarbonitrilo

A preparação do composto do titulo faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 32, a partir docomposto do exemplo 16A. Obtém-se 39,5 mg (62 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 5= 8,20 (s, 1H) , 7,90 (ddd, 1H) , 7,84 (t, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,42(dt, 1H) , 4,55-3, 80 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,22 min; EM (pos para IEP): m/z=424[M+H]+.

Exemplo 34 3-[2-(3-Cianofenil)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)furan-3-il]-5-fluorobenzenocarbonitrilo

A preparação do composto do título faz-se em analogiacom a síntese do composto do exemplo 31, a partir do composto do exemplo 17A. Obtém-se 32,1 mg (58 % do valorteórico) do composto do título. RMN do ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 7,96 (t, 1H) , 7,93-7,89 (m, 2H) , 7,83 (t, 1H) , 7,77 (ddd, 1H) , 7,69 (ddd, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 3, 88-3, 62 (m, 8H) . CL-EM (Processo 1): Rt=2,28 min; EM (pos para IEP): m/z=402[M+H]+. B) Avaliação da atividade fisiológicaAbreviaturas: DMSO dimetil-sulfóxido SBF soro bovino fetal (Biochrom AG, Berlin,

Alemanha) STF solução tamponada com fosfatoPMT placa microtituladora ELISA ensaio imunoabsorvente ligado a enzimas A adequabilidade dos compostos da presente invençãopara o tratamento de doenças causadas por retrovirus podeser ilustrada nos sistemas de ensaio que se seguem:

Ensaio in vitro

Ensaio bioquímico de transcriptase inversa

Utiliza-se o "ensaio colorimétrico de transcriptaseinversa" (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) deacordo com as informações do fabricante. Dissolvem-se assubstâncias do ensaio em DMSO e utilizam-se no ensaio,diluídas, em etapas de 5 vezes (concentração final de DMSOde 1 %) . Os valores resultantes da avaliação fotométrica(405/492 nm) são inferiores a 0,1 para o controlo negativo(mistura sem transcriptase inversa) e estão na região de1,5 para o controlo positivo (mistura sem substância deensaio) . Os valores de CI50 das substâncias do ensaio sãodeterminados como a concentração da substância de ensaio nadiluição para a qual a densidade ótica medida é de 50 % docontrolo positivo.

Verificou-se que os compostos da presente invençãoinibem a atividade da transcriptase inversa. Os dadosexperimentais estão resumidos no quadro A.

Ensaio de luz com vírus repórteres de IH de tipo selvagem eresistentes a inibidores

Neste ensaio, utilizam-se os vírus repórteres VIH-1NL4_3 que comportam o gene lul64 (luciferase 164) em vez do gene nef. Os vírus são gerados pela transfecção das célulasT 293 com o correspondente plasmido proviral pNL4-3(reagente de lipofectamina, Invitrogen, Karlsruhe,Alemanha). Partindo do ADN do plasmido proviral, utilizandoo "estojo de mutagénese dirigida ao sitio QuikChange II XL"(Stratagene, Cedar Creek, Tex., EUA) produzem-se virus commutações de resistência definida no gene de transcriptaseinversa. Geram-se, inter alia, as seguintes mutações: A98G,A98G-K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, K101E,K101Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S,K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V108I-P225H, Kl03N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, L100I, L100I-K103N, Ll001-Kl 03N-V1791-Yl81C, L100I-K103N-Y181C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M,Vl081, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181C, Y181C-G190A,Y181C-M230L, Y181I, Y188L. As células MT 4 7F2, infetadascom estes virus repórteres, segregam luciferase no meio,permitindo assim que a replicação do vírus sejaquantificada por luminometria.

Para uma mistura para uma PMT de 96 poços,transformam-se em peletes 3 milhões de células MT4 7F2,faz-se a sus suspensão em 1 ml de meio RPMI 1640 semvermelho de fenol (Invitrogen, Karlsruhe, Alemanha)/SBF a10 %/AIM-V a 10 % (Invitrogen, Karlsruhe, Alemanha) e faz-se a sua incubação, em conjunto com uma quantidadeapropriada do correspondente virus repórter VIH-lNL4-3 , a 37°C, durante 2 horas (infeção de peletes). Os vírus nãoabsorvidos são em seguida lavados com STF e as célulasinfetadas são novamente transformadas em peletes e sãosuspensas em 8 ml de meio RPMI 1640 sem vermelho defenol/SBF a 2 % ou a 10 %/AIM-V a 10 %. Pipetam-se 80 μΐdessa suspensão para cada poço de uma PMT de 96 poços com 20 μΐ da substância de ensaio, numa diluição apropriada.Para evitar efeitos das extremidades, os poços dasextremidades da PMT não se utilizam para as diluições dassubstâncias. A segunda linha vertical da PMT contém apenascélulas infetadas (controlo do virus) e a décima primeiralinha vertical apenas células não infetadas (controlo dascélulas), em cada caso no meio RPMI 1640 sem vermelho defenol/SBF a 2 % ou a 10 %/AIM-V a 10 %. Os outros poços daPMT contêm os compostos da presente invenção em váriasconcentrações, a partir da terceira fila vertical, a partirda qual as substâncias de ensaio são diluídas em etapas por3 vezes até à décima fila vertical, 37 vezes. Dissolvem-seas substâncias de ensaio em DMSO, pelo que a concentraçãofinal de DMSO na mistura é de 1 %. As misturas do ensaiosão incubadas, a 37 °C/ em CO2 a 5 %, durante cinco dias e,após a adição de 15 μΐ do substrato Lul64 (5 mg/ml decoelenterazina dissolvida em glutationa/DMSO 30 μΜ, NaCl100 mM, MES 1 M, glutationa 100 mM), avaliadas porluminometria. Os valores resultantes estão na região de1 000 000 de URL (unidades relativas de luminescência) parao controlo de virus e 300 a 400 URL para o controlo dascélulas. Os valores de CE5o para as substâncias de ensaiosão determinados como a concentração para a qual se mede areplicação do vírus, em URL, é de 50 % das célulasinfetadas não tratadas.

Verificou-se que os compostos da presente invençãoinibem a replicação de VIH. Os dados experimentais estãoresumidos no quadro A.

Ensaio de PBL e de H9 com VIH-1 de tipo selvagem

Isolam-se do sangue linfócitos de sangue periférico(LSP) humano utilizando tubos de Ficoll-Paque Leucosep(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) e estimulam-se com fito-hema-glutinina (90 μg/ml) e interleucina 2(40 U/ml) em meio RPMI 1640 (Invitrogen, Karlsruhe,Alemanha)/SBF a 10 %, durante 3 dias.

Para uma mistura, para uma PMT de 96 poços,transformam-se em peletes 3 milhões de LSP, faz-se a suasuspensão em 1 ml de meio RPMI 1640/SBF a 10 % e fez-se asua incubação em conjunto com uma quantidade apropriada deVIH-Ilai (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program,Germantown, EUA), a 37 °C, durante 2 horas (infeção depeletes). Os virus não absorvidos são em seguida lavadoscom STF e as células infetadas são novamente transformadasem peletes e são suspensas em 18 ml de meio RPMI 1640/SBF a10 %/interleucina 2 (40 U/ml). Para isso, pipetam-se 180 μΐdessa suspensão, para cada poço de uma PMT de 96 poços, defundo branco, com 20 μΐ da substância de ensaio, numadiluição apropriada. Alternativamente, após a preparaçãodas diluições da substância na PMT, pipeta-se o VIH, emconjunto com as células e não se lava novamente (infeção dosobrenadante). Para evitar os efeitos das extremidades, ospoços, nas extremidades da PMT não se utilizam para asdiluições das substâncias. A segunda linha vertical da PMTcontém apenas células infetadas (controlo do virus) e adécima primeira linha vertical apenas células não infetadas(controlo das células), em cada caso em meio RPMI 1640/SBFa 10 %/interleucina 2 (40 U/ml). Os outros poços da PMTcontêm os compostos da presente invenção, em váriasconcentrações, a partir da terceira fila vertical, a partirda qual as substâncias de ensaio são diluídas em etapas,por 3 vezes, até à décima fila vertical, 37 vezes.Dissolvem-se as substâncias de ensaio em DMSO, pelo que aconcentração final de DMSO na mistura é de 1 %. As misturasdos ensaios são incubadas a 37 °C/C02 a 5 %. Após 5 e 7dias, retirou-se de cada poço 50 μΐ do sobrenadante, isento de células, para determinar a quantidade de p24 presente,por meio de um ensaio por ELISA para p24 (estojo de ensaiode captura do antigénio p24CA de VIH-1, NCI-Frederick CancerResearch and Development Center, Frederick, EUA). A partirdos valores resultantes da avaliação fotométrica (450/620 nm), determinam-se os valores de CE5o das substâncias deensaio, como a concentração para a qual a quantidade de p24representa 50 % das células infetadas não tratadas.

Alternativamente, utilizam-se células H9 (ATCC, Wesel,Alemanha) em vez dos LPS, para o ensaio das substâncias doensaio. Faz-se a incubação das células H9 em meio RPMI 1640com SBF a 2 % ou a 10 %, como infeção do sobrenadante porVIH-Ilai, a 37 °C/C02 a 5 % (20 μΐ da diluição da substânciae 80 μΐ de células/virus por poço), de acordo com o modelodescrito antes, durante 5 dias. Em seguida, adiciona-se, acada poço, 10 μΐ de AlamarBlue® (Invitrogen, Karlsruhe,Alemanha) e faz-se a incubação das PMT, a 37 °C, durante 3horas, antes de se fazer a avaliação fluorimétrica (544/590 nm). Os valores resultantes são cerca de 40 000 para ascélulas não infetadas não tratadas e de cerca de 7 000 paraas células infetadas não tratadas. No intervalo deconcentração mais baixa, determinam-se os valores de CE5odas substâncias de ensaio, como a concentração à qual afluorescência é de 50 % das células não infetadas, nãotratadas (em cada caso subtraindo os valores das célulasinfetadas não tratadas). Além disso, no intervalo deconcentração elevada, determinam-se os valores de CC5o dassubstâncias de ensaio, como a concentração à qual afluorescência é de 50 % das células não infetadas nãotratadas (em cada caso, subtraindo os valores das célulasinfetadas não tratadas).

Ensaio para determinar o efeito citotóxico das substânciasem ensaio

Para determinar o efeito citotóxico das substâncias emensaio, em células não infetadas, pipetaram-se assubstâncias, em concentrações apropriadas para a MPT de 96poços, de fundo transparente e incubaram-se com células nãoinfetadas (por exemplo, H9, LSP, THP-1, MT4 7F2, CEM,Jurkat) (em analoqia com os ensaios descritos antes).Passados 5 dias, adiciona-se, às misturas em ensaio, emcada poço, 1/10 do volume de AlamarBlue® e faz-se aincubação das MPT, a 37 °C, durante 3 horas. Em seguida faz-se a avaliação fluorimétrica (544/590 nm) . Os valoresresultantes estão entre 20 000 e 40 000 para as células nãotratadas, consoante o tipo de células. Os valores de CC50das substâncias em análise são determinados como a concentração para a qual a fluorescência é de 50 % das células não tratadas. As substâncias do ensaio em que seobserva citotoxicidade, no intervalo de concentração doefeito, não são avaliadas quanto à sua atividade antiviral. QOADRO A: CEso (nM) de CEso (nM) de CE50 (nM) de células MT4

Ensaio de CI50 (nM) , células MT4 7F2

N° do exemplo células H9 VIH-11AI 7F2 VIH-11AI à TA VIH-11AI ts SBF a 2

SBF a 10 % K103N-Y181C % em peso SBF a 2 %

Exemplo 1 65 4,5 550

Exemplo 2 135 40 1625

Exemplo 3 4,5 <1,5 160

Exemplo 4 12 <1,5 261

Exemplo 5 17,5 <1,5 305

Exemplo 6 400 48 283

Exemplo 7 46 5 186

Exemplo 8 71 160

Exemplo 9 100 19 500

Exemplo 10 14 1 183

Exemplo 11 370 77 20 255

Exemplo 12 30 2 163

Exemplo 13 160 15 325

Exemplo 14 52 1 173

Exemplo 15 110 9 350

Exemplo 16 75 2 200

Exemplo 17 135 6 350

Exemplo 18 200 45 300

Exemplo 19 250 43 450

Exemplo 20 50 2 137

Exemplo 21 200 15 120

Exemplo 22 113 7 185

Exemplo 23 18 2 100

Exemplo 24 47 4 320

Exemplo 25 225 18 250

Exemplo 26 150 20 250

Exemplo 27 200 14 700

Exemplo 28 200 30 400

Exemplo 29 450 53 400

Exemplo 30 750 200 25 650

Exemplo 31 80 8 80

Exemplo 32 70 2 150

Exemplo 33 25 <1,5 200

Exemplo 34 30 <1,5 300

Ensaio in vivo

Modelo de animal:

Compram-se murganhos NOD Scid, normalmente com 5-6semanas de idade, a criadores comerciais (por exemplo,Taconic ou Jackson Laboratory). Mantiveram-se os animais emcondições de esterilização (incluindo o sitio onde seacamaram e a alimentação) em isoladores.

Infeta-se um número definido de células (por exemplo,5χ106 células T (por exemplo C8166)) com VIH, com uma m.d.i(multiplicidade de infeção, em inglês m.o.i.) apropriada(por exemplo, 0,01 TCID50) . Introduzem-se as célulasinfetadas em esponjas de colagénio. Implantam-se asesponjas, pré-tratadas desta maneira, na pele dorsal dosmurganhos. Tratam-se os murganhos, uma vez ou mais vezes,todos os dias, oralmente, intraperitonealmente, sub-cutaneamente ou intravenosamente, o que torna possível queo primeiro tratamento tenha lugar antes da implantação. Osgrupos de tratamento normalmente têm 10 murganhos. Pelomenos um grupo é tratado com placebo, pelo menos um grupocom uma substância conhecida por ser ativa (= controlo positivo) e normalmente vários grupos com a substância dapresente invenção. A dose diária da substância da presenteinvenção está entre 0,01 mg e 100 mg por kg de peso corporal. As substâncias são formuladas em DMSO a 2 %/ metilcelulose em STF a 0,5 % ou outra mistura apropriadaque ajuda à solubilidade das substâncias. O tratamentonormalmente dura quatro dias e meio. Depois da últimaadministração da substância, os animais são sacrificados eas esponjas são removidas. Obtêm-se as células infetadascom o vírus a partir da esponja, por extração dacolagenase.

Obtém-se o ARN total a partir das células e examina-sepor RCP quantitativa para determinar o ARN virai.

Normaliza-se a quantidade de ARN virai com base naquantidade de um qene de manutenção (por exemplo, GAPDH).Determina-se a quantidade de ARN de VIH após o tratamentocom a substância, em comparação com o grupo de controlotratado com placebo. Se se tiver utilizado um VIH, quecomporta luciferase, é possível ainda fazer uma medição daluciferase, eventualmente como uma medição de substituição.Neste caso, determina-se a quantidade de VIH a partir donível do sinal de luciferase que serve, neste caso, comouma medida da replicação virai. Faz-se a análise estatística por meio de programas de computador apropriados, por exemplo, Graph Pad Prism. B) Avaliação das propriedades farmacocinéticas

Estudos in vivo

Para determinar a farmacocinética, in vivo,administram-se as substâncias do ensaio, a murganhos, ratose cães, intravenosamente e oralmente. A dose escolhida, emestudos intravenosos, para a determinação das propriedadesfarmaco-cinéticas das substâncias de ensaio é de 0,5 mg/kgem todas as espécies. Na administração oral, administra-se,a roedores, 3 mg/kg e a cães 1 mg/kg. As substâncias do ensaio são formuladas em 99 % de plasma, 1 % de DMSO paraadministração intravenosa a roedores e em PEG 400, etanol eágua, em várias proporções, para administração oral.Utiliza-se este último veículo para ambas as vias deadministração a cães.

Colocam-se cateteres em ratos machos Wistar, antes daadministração das substâncias do ensaio, de modo que asamostras de sangue possam ser colhidas com a ajuda do cateter no lugar ou por punção da veia cava, em diferentesmomentos, ao longo de um intervalo entre 2 min até 26 h.

As substâncias do ensaio são administradas, intra¬venosamente, como uma injeção em bólus, a murganhos fêmeasBalbC e, neste caso, obtêm-se as amostras exclusivamentepor punção da veia cava, ao longo de um intervalo entre 2min e 26 h. A administração a cães beagle fêmeas faz-seexclusivamente por meio de infusão intravenosa durante 15minutos. Obtêm-se as amostras por punção da veia braquialou da veia jugular, ao longo de um intervalo de 10 min a 26h.

As substâncias são determinadas quantitativamente, apartir do plasma do animal obtido e as amostras decalibração são ajustados no plasma. Eliminam-se asproteínas do plasma por precipitação com acetonitrilo(ACN). Em seguida, as amostras são fracionadas por CLAR comum sistema Agilent™ 1100 LC (Agilent, Santa Clara, Calif.,EUA) utilizando várias colunas, por exemplo, Luna C8,LichroCart Purospher Star RPl8e. O sistema de CLAR éacoplado, por via de uma interface de Turbo Ion Spray, a umespectrómetro de massa triplo quadrupolo API 3000 (AppliedBiosystems, Darmstadt, Alemanha). A avaliação daconcentração no plasma, ao longo do tempo, faz-seutilizando um padrão interno e utilizando um programavalidado de análise cinética.

Para além dos estudos para determinar os parâmetrosfarmacocinéticos das substâncias de ensaio, in vivo,realizam-se determinações da biodisponibilidade relativa dasuspensão (formulação: suspensão de Tylose) versus asolução, em ratos, assim como estudos preliminares com doses elevadas para avaliar os efeitos e estudostoxicológicos em murganhos, ratos e cães.

Estabilidade no plasma 0 plasma utilizado nas várias espécies (murganhoBalbC, rato Wistar, cão beagle e ser humano) obtém-se,fresco, colhendo sangue para monovettes revestidas com Li-heparina e subsequente centrifugação. Para determinar aestabilidade no plasma das substâncias do ensaio, faz-se aincubação de 2 ml contendo, em cada caso, 500 ng/ml noplasma, a 37 °C. Retiram-se as amostras dos recipientes deincubação, em vários momentos, ao longo de um intervalo até3 h. As amostras obtidas precipitam com ACN de modo a parara reação e retirar as proteínas do plasma. Analisam-se asamostras de uma maneira equivalente à dos estudos in vivo.

Incubações de microssomas e de hepatócitos

As incubações com microssomas do fígado de váriasespécies (murganho BalbC, rato Wistar, cão beagle e serhumano) são realizadas num volume total de 1,5 ml, a 37 °C,num sistema robotizado modificado Multiprobe II® (CanberraPackard) ou no sistema robotizado Janus® (Perkin Elmer).

As misturas de incubação contêm, cada uma, 0,5 pg/mlde substância de ensaio, assim como 0,2-0,5 mg/ml deproteína microssómica. Além disso, adiciona-se tampão defosfato 0,05 M (pH = 7,4), EDTA 1 mM, 6-fosfato de glicose5 mM e 1,5 U/ml de glicose-6-fosfato desidroxigenase, apartir de Leuconostoc Mesenteroides. A incubaçãomicrossómica iniciou-se pela adição de NADP (concentraçãofinal: 1 mM) .

Em cada caso, utilizou-se 1 milhão de células/ml paradeterminar a estabilidade metabólica da substância doensaio, em hepatócitos recentemente isolados e dehepatócitos de cultura de ratos, cães e seres humanos. Deuma maneira equivalente ao ensaio microssómico, em cadacaso adicionou-se aos hepatócitos 0,5 pg/ml da substânciado ensaio.

Retira-se 125 μΐ da respetiva mistura de incubaçãopassados 2, 5, 10, 20, 30, 45 e 60 min ou passados 2, 10, 20, 30, 50, 70 e 90 min para os compostos mais estáveis e adiciona-se ACN de modo a parar as reações enzimáticas.Após centrifugação, analisam-se as amostras por CL-EM/EM(API 2000 ou 3000, Applied Biosystems). Os valores de"poços agitados de CLsangue " e "poços agitados de Fmax " sãocalculados a partir dos respetivos semi-periodos de vidados compostos, em incubações microssómicas. A degradação dosubstrato pode ser descrita por meio das fórmulas que seseguem (Houston J B, Utility of in vitro drug-metabolismdata in predicting in vivo metabolic-clearance, Bloch.Pharm. 47 (9) 1469-1479 (1994); Obach R S; Baxter J G;

Liston T E; Silber B M; Jones B C; MacIntyre F; Rance D J;Wastall P, The prediction of human pharmacokineticparameters from preclinical and in vitro metabolism data,J. Pharmacol. Exp. ter. 283(1): 46-58 (1997): CL' intrínseco [ml/ (min -kg) ] = (0,693/in vitro ti/2 [min]) - (peso do figado [g figado/kg pesocorporal]) · (proteina microssómica [mg]/peso do figado [g])/(proteina microssómica [mg]/volume de incubação [ml]). A clearance do sangue "CLsangue" é descrita pelo modelo"de poço bem agitado", ignorando as ligações de proteina(Pang K S; Rowland M, Hepatic clearance of drugs. I.Theoretical considerations of a "well-stirred" model and a"parallel tube" model. Influence of hepatic blood flow,

plasma and blood cell binding, and the hepatocellularenzymatic activity on hepatic drug clearance, J

Pharmacokinet Biopharm 5 (6): 625-53 (1977)):

Clis.nguebem agitado [1/ (h kg) ] = (ft [1/(h-kg) ] · CL' intrínseco [1/ (h kg) ] ) / (ft [1/(h-kg) ]+Ci'inlri„s.co [1/(h kg) ] ) .

Para os ratos, o peso especifico do fígado é de32 g/kg de peso corporal e o fluxo do sangue hepático é de4,2 1/(h-kg). 0 teor especifico da proteína mcirossómica dofígado de rato foi estimado em 40 mg/g de fígado. Osfatores específicos de extrapolação para outras espéciesestão ilustrados no quadro a seguir e baseiam-se, em parte,nos dados da literatura e, em parte, nas própriasdeterminações dos requerentes. Para os hepatócitos,utiliza-se uma contagem de células de 110 milhões/g defígado para o cálculo de todas as espécies.

Murganho m Murganho f Rato m Cão m/f Ser humano m/f

Proteína microssómica/g de fígado 40 40 40 40 40 [mg] Fígado [g]/kg de peso corporal 50 43 32 39 21

Fluxo sanguíneo do fígado [l/(h kg)] 5,4 5,4 4,2 2,1 1,32 C) Exemplos de modalidades de composições farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas, das formas que seseguem:

Comprimido:

Composição: 100 mg do composto do exemplo 1, 50 mg de lactose(mono-hidrato), 50 mg de amido de milho (natural), 10 mg de polivinil-pirrolidona (PVP 25) (da BASF, Ludwigshafen,Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio decurvatura 12 mm

Produção :

Faz-se a granulação da mistura do composto da presenteinvenção, lactose e amido com uma solução a 5 % (m/m) de PVP em água. Misturam-se os grânulos com estearato demagnésio, durante 5 minutos, após a secagem. Comprime-se esta mistura com uma prensa convencional de comprimidos (ver antes para o formato do comprimido). Uma força compressiva orientadora para a compressão é de 15 kN.

Solução que pode ser administrada oralmente:

Composição: 500 mg do composto do exemplo 1, 2,5 g de polissorbatoe 97 g de polietileno-glicol 400, 20 g de solução oralcorresponde a uma dose única de 100 mg do composto dapresente invenção.

Produção:

Faz-se uma suspensão do composto da presente invençãona mistura de polietileno-glicol e de polissorbato, comagitação. O processo de agitação continua até o composto dapresente invenção estar completamente dissolvido.

Solução i.v.:

Dissolve-se o composto da presente invenção numaconcentração abaixo da solubilidade de saturação numdissolvente tolerado sob o ponto de vista fisiológico (porexemplo, solução salina isotónica, solução de glicose a5 %, solução de PEG 400 a 30 %) . Esteriliza-se a soluçãopor filtração e utiliza-se para encher embalagens parainjeção esterilizada e isenta de pirogénio.

Claims

REIVINDICAÇÕES FURANCARBOXAMIDAS SUBSTITUÍDAS E RESPETIVAS UTILIZAÇÕES REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula

caracterizado pelo facto deR1 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 3substituintes, em que os substituintes seselecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, hidroxi, ciano,nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, tri-fluorometiltio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , por suavez, podem estar substituídos, uma a trêsvezes, de forma idêntica ou diferente, comresíduos selecionados no grupo que consisteem halogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci—C4) , amino, mono- (alquil C1-C4) -amino, di- (alquil C1-C4) -amino, cicloalquilo (C3-C7) eheterociclilo com 4 a 7 elementos no núcleo, em que os resíduos de cicloalquilo e deheterocicliclo mencionados antes, por suavez, podem estar substituídos, até trêsvezes, de forma idêntica ou diferente, comhaloqéneo, ciano, alquilo (C1-C4) , tri-fluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , tri-fluorometoxi, oxo, amino, mono-(alquil Ci~C4) -amino e di- (alquil C1-C4) -amino, R2 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 3substituintes, em que os substituintes seselecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, hidroxi, ciano,nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, tri- fluorometiltio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , por suavez, podem estar substituídos, uma a trêsvezes, de forma idêntica ou diferente, comresíduos selecionados no grupo que consisteem halogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (Ci—C4) , amino, mono-(alquil C1-C4) -amino, di-(alquil C1-C4) -amino, cicloalquilo (C3-C7) eheterociclilo com 4 a 7 elementos no núcleo, em que os resíduos de cicloalquilo e deheterocicliclo mencionados por último, porsua vez, podem estar substituídos, até três vezes, de forma idêntica ou diferente, comhalogéneo, ciano, alquilo (C1-C4) , tri-fluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , tri-fluorometoxi, oxo, amino, mono-(alquil Ci-C4) -amino e di- (alquil C1-C4) -amino eR3 representar um resíduo de heterociclilo ligado aazoto, em que o resíduo de heterociclilo pode estarsubstituído com um a três substituintes, em queos substituintes se selecionam, in¬ dependentemente, no grupo que consiste emhalogéneo, hidroxi, hidroximetilo, formilo,amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) e (alcoxi C1-C4)-carbonilo, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, hidroxi, ciano,trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometil-tio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , R2 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2substituintes, em que os substituintes seselecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, hidroxi, ciano,nitro, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que alcoxi (C1-C4) , por sua vez, pode estar substituído,uma a três vezes, de forma idêntica ou diferente, comresíduos selecionados no grupo que consiste emhalogéneo, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino,mono- (alquil C1-C4) -amino, di- (alquil C1-C4) -amino, cicloalquilo (C3-C7) e heterociclilo com 4 a 7elementos no núcleo, em que os resíduos de cicloalquilo e de hétero-cicliclo, mencionados antes, por sua vez, podemestar substituídos, cada um, até três vezes, deforma idêntica ou diferente, com halogéneo,ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi,alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo, amino, mono- (alquil C1-C4) -amino e di- (alquil C1-C4) -amino e R3 representar um resíduo de heterociclilo ligado aazoto, em que o resíduo de heterociclilo pode estarsubstituído com 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes se selecionam, independentementeuns dos outros, no grupo que consiste emhalogéneo, hidroxi, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) e (alcoxi C1-C4) -carbonilo, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo, em que 0 fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, ciano, tri- fluorometilo, metilo e metoxi, R2 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, ciano, tri- fluorometoxi, metilo e alcoxi (C1-C3) e R3 representar um resíduo de heterociclilo ligado aazoto, em que o resíduo de heterociclilo pode estarsubstituído com 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes se selecionam, independentementeuns dos outros, no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, amino, oxo, trifluorometilo,alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
4. Composto, de acordo com uma qualquer dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo, em que 0 fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, noqrupo que consiste em halogéneo, ciano e metilo, R2 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo, ciano, metilo emetoxi e R3 representar um resíduo de heterociclilo ligado aazoto, em que o resíduo de heterociclilo pode estar substituído com 1 a 2 substituintes escolhidosentre hidroxi e o grupo oxo, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
5. Composto, de acordo com uma qualquer dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo e ciano, R2 representar fenilo, em que o fenilo está substituído com 1 a 2 substituintes, em que os substituintes se selecionam, independentemente uns dos outros, nogrupo que consiste em halogéneo e ciano e R3 representar

em que * indica o sítio de ligação ao grupo carbonilo ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
6. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto decorresponder à fórmula

em que R3 representa um resíduo de heterociclilo ligado aazoto, em que o resíduo de heterociclilo pode estar substituído com 1 a 2 substituintes escolhidosentre hidroxi e o grupo oxo, R4 representa halogéneo, ciano ou metilo, R5 representa hidrogénio ou halogéneo, R6 representa halogéneo, ciano, metilo ou metoxi e R7 representa hidrogénio ou halogéneo, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de R3 representar

em que * indica o sitio de ligação ao grupo carbonilo, R4 representa halogéneo, ciano ou metilo, R5 representa hidrogénio ou halogéneo, R6 representa halogéneo, ciano, metilo ou metoxi e R7 representa hidrogénio ou halogéneo, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo facto de R3 representar

em que * indica o sitio de ligação ao grupo carbonilo, R4 representa flúor, cloro, ciano ou metilo, R5 representa hidrogénio ou flúor, R6 representa flúor, cloro, ciano, metilo ou metoxie R7 representar hidrogénio ou flúor, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
9. Composto, de acordo com as uma qualquer dasreivindicações 6 a 8, caracterizado pelo facto de R3 representar

em que * indica o sitio de ligação ao grupo carbonilo, R4 representa cloro ou ciano R5 representa hidrogénio ou flúor, R6 representa cloro ou ciano e R7 representa hidrogénio ou flúor, ou um dos seus sais, um dos seus solvatos ou solvatosdos seus sais.
10. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula

em que R1 e R2 têm os significados especificados antes, com um composto de fórmula R3, com o significadoespecificado na reivindicação 1 ou um sal do compostode fórmula R3.
11. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula

em que R2 e R3 têm os significados especificados na reivindicação 1, em condições de acoplamento de Suzuki, com um compostode fórmula R1_Q (VII), em que R1 tem o significado dado na reivindicação 1 e Q representa -B(OH)2, um éster de ácido borónico,preferencialmente um éster pinacólico de ácidoborónico ou -BF3~K+.
12. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações1 a 9, caracterizado pelo facto de se destinar aotratamento e/ou à prevenção de doenças.
13. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquerdas reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto dese destinar a produzir medicamentos para o tratamentoe/ou a prevenção de doenças.
14. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquerdas reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto dese destinar a produzir medicamentos para o tratamentoe/ou a prevenção de doenças retrovirais.
15. Utilização, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de a doença retroviral ser uma infeção por VIH.
16. Medicamento contendo pelo menos um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo facto de estar em combinação com pelo menos um principio ativo adicional.
17. Medicamento contendo pelo menos um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo facto de estar em combinação com pelo menos um excipiente inerte, não tóxico,apropriado sob o ponto de vista farmacêutico.
18. Medicação, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamentoe/ou à prevenção de doenças retrovirais.
19. Medicação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo facto de a doença retroviral ser uma infeção por VIH.
20. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 ou medicação, de cordo com uma qualquer dasreivindicações 16 a 19, caracterizado pelo facto de sedestinar a ser utilizado no tratamento de doençasvirais em seres humanos e em animais, por meio daadministração de uma quantidade eficaz, sob o ponto devista antiviral, do referido composto ou da referida medicação.