JP2014532626A - 自然免疫応答を増強する化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、NH、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、NH、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、NH、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、N、C、またはCHから独立して選択され、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、N、またはCHから独立して選択され、
Zは、結合、またはメチレンからなる群から選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NおよびCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4、5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素およびクロロからなる群から選択される、
式(I)の化合物が提供される。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NまたはCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4、5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素および塩化物からなる群から選択される、
式(I)の化合物が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、Rxまたは (C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-(CO)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサジアゾリルまたはオキサゾリルから選択され、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、水素である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素、(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素、メチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素、(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
X1は、OまたはSから選択され、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
(式中、
R1は、水素および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択される)
が提供される。
R1は、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択され;
R2は、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R3は、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(X)の化合物が提供される。
R1は、水素、および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され;
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(X)の化合物が提供される。
(式中、
Xは、NおよびCHからなる群から選択され;
R1は、水素、および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択される)
が提供される。
Xは、窒素および炭素からなる群から選択され;
R1は、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、および1,3-オキサゾール-5-イルからなる群から選択され;
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;および
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(XI)の化合物が提供される。
(式中、
Xは、NおよびCHからなる群から選択され;
R1は、水素、および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択される)
が提供される。
Xは、窒素および炭素からなる群から選択され;
R1は、水素、および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され;
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(XIII)の化合物が提供される。
(式中、
X1は、NおよびCからなる群から選択され;
X2は、S、C、およびCHからなる群から選択され;
X3は、NおよびOからなる群から選択され;
R1は、水素、(C1-C11)ヘテロアリール、および(C1-C11)複素環からなる群から選択され;
R2は、水素、ベンジル、(C1-C6)アルキル、アセチル、およびシクロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
R3は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R5は、水素である)が提供される。
X1は、NおよびCからなる群から選択され;
X2は、S、C、およびCHからなる群から選択され;
X3は、NおよびOからなる群から選択され;
R1は、水素、3,4-オキサジアゾール-2-イル、テトラヒドロピラン-(3又は4)-イル、1-メチルピペリジン-(3又は4)-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、および1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-(4又は5)-イルからなる群から選択され;
R2は、水素、ベンジル、メチル、アセチル、およびシクロブチルカルボニルからなる群から選択され;
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R4は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R5は、水素である、式(XIV)の化合物が提供される。
(式中、
X1およびX2は、NおよびCHからなる群から独立に選択され;
R1は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択される)
が提供される。
X1は、NおよびCHからなる群から選択され;
X2は、NおよびCHからなる群から選択され;
R1は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R3は、水素、およびメチルからなる群から選択され;
R4は、水素、およびメチルからなる群から選択され;
R5は、水素、および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択される、式(XV)の化合物が提供される。
(式中、
Y1は、NおよびCHからなる群から選択され;
Y2は、OおよびSからなる群から選択され;
R3は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される)
が提供される。
(式中、
Y1は、NおよびCHからなる群から選択され;
R3は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される)
が提供される。
を、該対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法が提供される。
を、該対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法が提供される。
を、該対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法が提供される。
供給される化学物質の合成法は、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発原料を使用する。通常のまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、他に明記されない限り、他の工程条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、こうした条件は、決まった最適化手順によって、当業者により決定することができる。
μL =マイクロリットル
μM =マイクロモル
NMR =核磁気共鳴
boc =tert-ブトキシカルボニル
br =ブロード
Cbz =ベンジルオキシカルボニル
d =ダブレット
δ =ケミカルシフト
℃ =摂氏
DCM =ジクロロメタン
dd =ダブレットのダブレット
DMEM =ダルベッコ改変イーグル培地
DMF =N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
EtOAc =酢酸エチル
g =グラム
hまたはhr =時間
HCV = C型肝炎ウイルス
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
Hz =ヘルツ
IU =国際単位
IC50 =50%阻害の阻害濃度
J =カップリング定数(特に示さない限りHzで与えられる)
m =マルチプレット
M =モル濃度
M+H+ =親質量スペクトルピーク+H+
mg =ミリグラム
mL =ミリリットル
mM =ミリモル濃度
mmol =ミリモル
MS =質量スペクトル
nm =ナノモル濃度
ppm =百万分の一
q.s. =十分量
s =シングレット
sat. =飽和
t =トリプレット
TFA =トリフルオロ酢酸
一般的な合成スキーム
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン
酢酸(80mL)中に溶解したピリジン-2,6-ジアミン(12g、110mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(25.2g、121mmol)の混合物を窒素下、120℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、次に、氷水で希釈した。得られた固体をろ過して水で洗浄すると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(23.98g、85mmol、収率78%)が灰色固体として得られた。ES LC-MS m/z=282.10(M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中の5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン20g溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(22.4mL、177mmol)(2.5当量)を加え、この混合物を窒素下、68℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して多量の水により希釈し、得られた固体をろ過して、水により洗浄すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(13.55g、35.9mmol、収率32.7%)が、黄茶色固体として得られた。ES LC-MS m/z=378.20(M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(25.5g、67.6mmol)およびヒドラジン(42.4mL、1352mmol)のエタノール(200mL)溶液を65℃で2時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ別して水で洗浄すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(20.2g、55.6mmol、収率82%)が得られた。ES LC-MS m/z=364.20(M+H)+。
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(19.5g、53.7mmol)およびトシル酸(5.11g、26.8mmol)のオルトギ酸トリメチル(5.93ml、53.7mmol)溶液を70℃で4時間、加熱しながら撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒のほとんどを蒸発させた。得られたスラリーをろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄すると2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(12.4g、33.2mmol、収率61.9%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (dd, 1 H) 8.14 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H); ). ES LC-MS m/z =374.15 (M+H)+。
7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(14.2g、77mmol)および2,6-ジアミノピリジン(6g、55mmol)のジフェニルエーテル(80mL)中の混合物を130℃で2時間、次に190℃で18時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ヘキサンにより希釈し、固体をろ過して乾燥すると、表題化合物が得られた(12.2g、97%)。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=230.13。
2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(12.2g、53.2mmol)の無水DMF(180mL)懸濁液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(11.4g、58.6mmol)を加え、この混合物を窒素下、60℃で18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルにより抽出し、得られた有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中で粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(5.97g、収率34%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=326.19。
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチルエステル(2g、6.2mmol)のエタノール懸濁液に、ヒドラジン(3.9g、123mmol)を加え、反応物を窒素下で18時間、加熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、固体をろ過して乾燥した。この固体をオルトギ酸トリエチル(25mL)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.59g、3.1mmol)を加え、反応物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却することなくろ過し、固体を乾燥すると表題化合物(1.48g、収率75%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=321.94。
2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.28g、4.0mmol)およびオキシ塩化リン(13mL)の混合物を窒素下、100℃で1時間加熱した。POCl3を真空で除去し、残渣を水と共に5分間撹拌し、炭酸カリウムにより中和し、溶液をpH紙が青色を示すようにした。この溶液をジクロロメタンにより2回抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をエーテルにより粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(774mg、収率57%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=340.12。
2-(2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン(85mg、0.25mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2(20mg、0.025mmol)の無水ジオキサン(2mL)混合物を、窒素により脱気した。この溶液に、臭化シクロペンチル亜鉛をTHF中の0.5M溶液(0.6mL)として添加し、反応物を封管中、80℃で1時間、次に100℃で1時間加熱した。反応物を水により処理し、得られた混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、真空で濃縮した。残渣は、20〜100%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(5mg、収率5%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=374.29。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (s, 1 H), 9.13 - 9.29 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.79 - 7.95 (m, 2 H), 3.45 - 3.68 (m, 1 H), 2.15 (br. s., 2 H), 1.82 - 2.08 (m, 3 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 1.23 (br. s., 1 H)。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボアルデヒド
-78℃、窒素下で撹拌した2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(500mg、1.325mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、DIBAL-H(1.0M溶液)(3.98mL、3.98mmol)を30分かけて滴下して加えた。-78℃で2時間後、反応物を-78℃でメタノールによりクエンチした。次に、反応混合物を0℃に温め、ロシェル塩(100mL)の飽和溶液で処理した。得られた混合物をDCMにより抽出した(形成した乳化物をセライト上でろ過し、白色の粘着性沈殿物を除いた)。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、残渣をリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜5%)により精製すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボアルデヒド(293mg、0.835mmol、収率63.0%)が淡茶色固体として得られた。ES LC-MS m/z=334.20(M+H)+。
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボアルデヒド(100mg、0.300mmol)とTOSMIC試薬(58.6mg、0.300mmol)のメタノール(4mL)混合物に、K2CO3(41.5mg、0.300mmol)を加えた。この溶液を2時間還流し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷水に注ぎ、DCMにより抽出した。有機層を1%HClで連続して、次いで水で洗浄し、濃縮して乾燥した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMが0〜5%)によって精製すると、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール(84.1mg、0.215mmol、収率71.5%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 7.80 (s, 1 H) 7.93 (dd, J=9.85, 1.85 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =373.22 (M+H)+。
4-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
4-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.7g、7.3mmol)のエタノール溶液に、ラネーニッケルを加え、反応物を60psiにて、室温で1.5時間水素化した。反応物をセライトによりろ過し、真空で濃縮すると表題化合物(1.38g、収率93%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=205.46。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-カルボン酸エチル
4-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.0g、4.9mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(1.5g、7.3mmol)の酢酸(23mL)溶液を100℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルにより希釈し、水、室温、10%炭酸カリウム水溶液、およびブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をメタノール中で粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(1.17g、収率64%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=376.92。
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
エタノール(30mL)中に2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-カルボン酸エチル(1.17g、3.1mmol)を懸濁し、ヒドラジン(1.95mL、62.2mmol)を加え、この反応物を18時間加熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、固体をろ過して乾燥した。この固体をオルトギ酸トリエチル(18mL)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(296mg、1.56mmol)を加え、反応物を85℃で1.5時間加熱し、反応混合物を冷却することなくろ過した。この固体を乾燥すると、表題化合物(990mg、収率86%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=372.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.47 (br. s., 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H)。
2-(9-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.5g、4.02mmol)およびNBS(1.431g、8.04mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を、60℃で1時間加熱しながら撹拌した。水を加えて沈殿物をろ別すると、2-(9-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.69g、3.55mmol、収率88%)が得られた。ES LC-MS m/z=452.13(Br79、M+H)+、ES LC-MS m/z=454.10(Br81、M+H)+。
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2-(9-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(100mg、0.221mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(278mg、0.221mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(18.06mg、0.022mmol)、および炭酸アトリウム(0.332mL、0.664mmol、1.0M溶液)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液を、60℃で1時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLCにより精製すると、2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(7.2mg、0.018mmol、収率7.99%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 3.35 (s, 3 H) 7.91 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =388.24 (M+H)+。
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.0 2 , 6 ]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン
2,4-ビス(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン
ピリジン-2,6-ジアミン(1.5g、13.75mmol)のAcOH(64.8ml)溶液を0度に冷却し、2,4,6-トリス(トリフルオロメチル)-1,3,5-トリアジン(3.89ml、13.75mmol)の滴下による添加によって処理した。浴を取り除き、反応物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解し、1N NaOHにより塩基性にした。合わせた有機物を飽和NaHCO3(3×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン(3.77g、13.36mmol、収率97%)が赤色固体として得られた。ES LC-MS m/z=283.11(M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボン酸エチル
2,4-ビス(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン(2.0g、7.09mmol)のDMF(33.2ml)溶液を、エチルボロムピルベート(2.230ml、17.72mmol)で処理した。反応物を80℃で一晩加熱した。黒色反応物を減圧下で濃縮し、DMFをほとんど除去した。残渣をH2Oにより希釈し、固体をろ過すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボン酸エチル(2.45g、6.48mmol、収率91%)が茶色固体として得られた。ES LC-MS m/z=379.14(M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボヒドラジド
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボン酸エチル(.5g、1.322mmol)、およびヒドラジン(0.830ml、26.4mmol)のEtOH(5.78ml)溶液を30分間加熱して還流した。反応物を減圧下で濃縮すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボヒドラジド(.481g、1.321mmol、収率100%)が、暗赤色/茶色オイルとして得られた。ES LC-MS m/z=365.1(M+H)+。
2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボヒドラジド(.481g、1.321mmol)、TsOH(0.100g、0.528mmol)、およびオルトギ酸トリエチル(8.80ml、52.8mmol)の溶液を窒素下、80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水により処理した。この溶液をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をDMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー(ACN/H2O+ギ酸を10〜90%)により精製し、次に凍結乾燥すると、4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ [7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン(.0436g、0.117mmol、収率8.82%)が、固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 3 H), 9.39 (s, 1 H), 8.07 - 8.28 (m, 2 H), ES LC-MS m/z =375.2 (M+H)+。
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.84g、16.40mmol)のテトラヒドロフラン(175mL)溶液を、ナトリウムハイドロサルファイト(亜ジチオン酸ナトリウム)(14.26g、82mmol)を水溶液(175mL)として滴下して処理した。この混合物を撹拌しながら4時間維持し、酢酸エチルにより希釈し、有機層を水で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.27g、6.22mmol、収率37.9%)が、黄色固体として得られた。
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.40g、16.65mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(3.53mL、24.97mmol)の酢酸(60mL)溶液を密封した耐圧管中、110℃で3時間維持した。この混合物を冷却して濃縮し、DCM中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル(3.7g、9.83mmol、収率59.1%)が、黄色固体として得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=377.22。
2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン
実施例8、ステップCに記載したものと同様の方法で調製した。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=373.01。
2-(1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン(50mg、0.13mmol)および炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)の無水DMF(1mL)溶液に、臭化ベンジル(35mg、0.2mmol)を加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣を5〜50%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(50mg、収率79%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=463.081H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.47 (s, 1 H), 8.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.04 - 7.26 (m, 3 H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.86 (s, 2 H)。
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル
7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1g、4.27mmol)のメタノール(10mL)および酢酸エチル(10.00mL)混合物にPd/C(100mg、0.094mmol)を加え、反応混合物を50〜60psiのH2ガス下、室温で7時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液を濃縮して乾燥すると、7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(848mg)が茶色固体として得られた。粗製7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(848mg、4.15mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(0.888g、4.27mmol)の酢酸(10.00mL)混合物を窒素下、120℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮して酢酸を除去し、残渣を水およびDCMにより希釈し、濃水酸化アンモニウムによりpH8〜9の塩基性にした。有機層を分離し、水で連続的に洗浄し、飽和NaClで洗浄し、濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcが0〜20%)によって精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル(945mg、2.51mmol、収率58.8%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=376.99(M+H)+。
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル(200mg、0.532mmol)およびヒドラジン(0.334mL、10.63mmol)のエタノール(5mL)混合物を、窒素下で20時間還流した。反応混合物を濃縮して乾燥すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボヒドラジド(190mg)が、淡黄色固体として得られ、これを以下のステップに直接使用した。粗製6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボヒドラジド(190mg、0.525mmol)およびTsOH(50mg、0.263mmol)のオルトギ酸トリエチル(6mL、36.0mmol)の混合物を、窒素下、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥し、残渣を逆相HPLCによって精製すると、2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(45mg、0.115mmol、収率21.61%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.62 (s, 1 H) 7.84 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H) 8.16 - 8.47 (m, 2 H) 9.47 (s, 1 H) 13.99 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =473.22(M+H)+。
7-アミノ-2-(1-メチルエチル)-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン
ピリジン-2,6-ジアミン(5g、45.8mmol)および4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(11.09mL、68.7mmol)のジフェニルエーテル(50mL)溶液を150℃で一晩維持し、次に250℃でさらに24時間温めた。混合物を室温まで冷却し、生成物を5時間かけて結晶を析出させた。上澄み液を廃棄し、DCM/MeOHにより固体を粉末にし、この固体を真空ろ過により集めると、7-アミノ-2-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(3.3g、16.24mmol、収率35.4%)が黄色固体として得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=222.45。
2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
7-アミノ-2-(1-メチルエチル)-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(2.8g、13.8mmol)の無水DMF(40mL)溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(4.0g、20.7mmol)を加え、この反応物を60℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣をエーテル中で粉末にし、ろ過して固体を乾燥した。ろ液を真空で濃縮し、残渣を0〜10%の酢酸エチル/メタノールにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残渣をろ過した固体と合わせると、表題化合物(800mg、収率19%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=299.82。
2-(1-メチルエチル)-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン
2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(922mg、3.1mmol)のエタノール(25mL)溶液に、ヒドラジン(1.9mL、61.6mmol)を加え、反応物を85℃にで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去して残渣を乾燥した。この残渣にオルトギ酸トリエチル(20mL)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(586mg、3.1mmol)を加え、反応物を110℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣をエーテル中で粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(175mg、収率19%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=296.24。
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2-(1-メチルエチル)-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(175mg、0.59mmol)およびオキシ塩化リン(4mL)の混合物を100℃で30分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、揮発物を真空で除去した。残渣を水と共に10分間撹拌し、炭酸カリウムで中和した。この溶液をジクロロメタンにより2回抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣を50〜100%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(54mg、収率29%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=314.251H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.41 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.83 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.27 - 1.46 (m, 6 H)。
(E)-メチル3-(2-アミノ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート
2-ブロモ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(9.0g、29.2mmol)およびACN(44.8ml)の添加、続いてPdOAc2(0.656g、2.92mmol)、P(ο-tol)3(1.779g、5.84mmol)の添加により耐圧管を処理し、窒素でパージした。次にTEA(20.36ml、146mmol)およびアクリル酸メチル(7.90ml、88mmol)を加えた。管に窒素を流し、しっかりと密封して100℃で5時間加熱した。反応物をGF/Fによってろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を水で処理し、DCM(3×)により抽出してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過して、セライト上で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンを10〜30%)によって精製すると、(E)-メチル3-(2-アミノ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(5.90g、18.84mmol、収率64.5%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=314.1(M+H)+。
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン
ピペリジン(6.83ml、69.0mmol)の添加により、(E)-メチル3-(2-アミノ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(4.0g、12.77mmol)のトルエン(64.1ml)溶液を処理した。次に、反応物を加熱して還流し、48時間撹拌した。室温まで冷却した後、さらにピペリジン(6.5mL)を加え、加熱を4時間継続した。反応物を少量採取し、丸底フラスコに移した。反応物を室温まで冷却し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に溶解した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、固体をろ過すると純生成物(.538g)が得られ、ろ液をセライト上に載せて、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンを30%)より精製すると、さらなる生成物が得られた(1.326g)。これらの回分を合わせると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(1.86g、52%)が得られた。ES LC-MS m/z=282.1(M+H)+。
2-クロロ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(1.0g、3.56mmol)の溶液をPOCl3(6.30ml、67.6mmol)により処理し、この反応物を110℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮すると、2-クロロ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン(1.0256g、3.42mmol、収率96%)が固体として得られた。ES LC-MS m/z=300.4(M+H)+。
N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン
2-クロロ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン(1.026g、3.42mmol)、4-メトキシベンジルアミン(0.492ml、3.77mmol)、およびDIEA(0.897ml、5.14mmol)のDMF(15.73ml)溶液を60℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮すると、N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.34g、3.35mmol、収率98%)が得られた。ES LC-MS m/z=401.2(M+H)+。
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン
N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.34g、3.35mmol)のTFA(16.74ml)溶液を、マイクロ波中、140℃で20分間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(3×)、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.081g、3.86mmol、定量的収率)が固体として得られた。ES LC-MS m/z=281.1(M+H)+。
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.512g、5.40mmol)のDMF(25.3ml)溶液を、ブロモピルビン酸エチル(1.697ml、13.49mmol)で処理した。反応物を80℃で一晩加熱した。黒色反応物を減圧下で濃縮し、DMFをほとんど除去した。残渣をH2Oにより希釈し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機物を5%LiCl(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥してろ過し、セライト上で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜3%)によって精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル(1.069g、2.84mmol、52.6%収率)が得られた。ES LC-MS m/z=377.1(M+H)+。
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボヒドラジド
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル(.510g、1.355mmol)、およびヒドラジン(0.851ml、27.1mmol)のEtOH(5.93ml)溶液を2時間、加熱して還流した。反応物を減圧下で濃縮すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボヒドラジド(.491g、1.355mmol、収率100%)が得られた。ES LC-MS m/z=363.14(M+H)+。
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボヒドラジド(.491g、1.355mmol)、TsOH(0.103g、0.542mmol)、およびオルトギ酸トリエチル(9.03ml、54.2mmol)の溶液を窒素下、80℃で一晩加熱した。TsOH(0.103g、0.542g)の添加により反応物を処理し、さらに90分間加熱を続けた。反応物を濃縮し、残渣を水で希釈して超音波処理した。茶色固体をろ過し(551mg)、次に、DCMにより希釈してセライト上に載せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを3%)により精製した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮した。残渣をACNに溶解し、固体をろ過すると純生成物が得られた(0.0053g)。ろ液を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、追加の生成物が得られた(0.0064g)。これらの回分を合わせると、2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(0.011g、2.2%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.94 - 8.11 (m, 2 H), ES LC-MS m/z =373.1 (M+H)+。
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン
H3PO4(100mL)中のピリジン-2,6-ジアミン(10g、91mmol)、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(19g、91mmol)の混合物を95℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を氷/水の混合物に注いだ。水酸化アンモニウムを添加することにより、水相のpHを7に調節した。形成した固体を真空ろ過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗製生成物をEtOHの中で再結晶すると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(8g、28mmol、30%収率)が緑色固体として得られた。ES LC-MS m/z=282(M+H)+。
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(100mg、0.356mmol)と2-ブロモ-1-(フラン-2-イル)エタノン(88mg、0.427mmol)の混合物を、EtOH(5mL)中、一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc(15mL)により溶解し、飽和NaHCO3(10mL)により洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中EtOAcを0〜10%)により精製すると、8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン(50mg、0.13mmol、38%収率)が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (d, 1H); ES LC-MS m/z =372.0 (M+H)+。
5,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン-2-アミン
氷酢酸(10mL)中のピリジン-2,6-ジアミン(2g、18.3mmol)、ペンタン-2,4-ジオン(1.83および18.3mmol)とH2SO4(0.25mL)の混合物を8時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を氷/水の混合物に注いだ。水酸化アンモニウムを添加することにより、水相のpHを7に調節した。形成した茶色固体をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥し、EtOH中で再結晶すると、5,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン-2-アミン(1g、5.7mmol、32%)が茶色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.59 (s, br, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); ES LC-MS m/z =174.0 (M+H)+。
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
5,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン-2-アミン(900mg、5.2mmol)と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(1.15g、5.7mmol)の混合物を、EtOH(10mL)中、窒素下で一晩還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテルを20%から50%まで)により精製すると、2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(420mg、1.56mmol、収率30%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=270.0(M+H)+。
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(420mg、1.56mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(780mg、15.6mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温一晩で撹拌した。形成した黄色固体を真空ろ過により集め、EtOHにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(300mg、1.17mmol、75%収率)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ES LC-MS m/z=256.1(M+H)+。
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(200mg、0.78mmol)とオルトギ酸トリメチル(166mg、1.57mmol)の混合物を、EtOH(5mL)中、一晩還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOH中で再結晶すると、2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール(60mg、0.22mmol、29%収率)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 9.10-9.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.68 (s, 6H). ES LC-MS m/z =266.1 (M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(1.5g、5.34mmol)と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(1.25g、6.4mmol)の混合物を、EtOH(15mL)中、4時間還流した。室温まで冷却した後、黄色固体を真空ろ過により集め、EtOHで洗浄すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(745mg、1.97mmol、37%)が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 4.52 (q, 2H), 1.48 (t, 3H); ES LC-MS m/z =378.1 (M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(400mg、1.06mmol)のTHF(15mL)と水(15mL)との溶液に、水酸化リチウム一水和物(223mg、5.31mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。THFを減圧下で除去した。水層を1M HClの添加によりpH2〜3の酸性にし、EtOAc(20mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮した。粗製2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸(320mg、0.92mmol、粗製収率86%)は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸(220mg、0.64mmol)のDMF(20mL)溶液に、DIPEA(177mg、1.32mmol)、TBTU(205mg、0.64mmol)、および2,2-ジメトキシエタンアミン(67mg、0.64mmol)を添加した。得られた混合物を室温一晩で撹拌した。水を加え、水相をEtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると残渣が得られた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテルを20%)上で精製すると、N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(220mg、80%)が白色固体として得られた。ES LC-MS m/z=436.1(M+H)+。
N-(2-オキソエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド
N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(200mg、0.46mmol)のDCM(20mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(262.2mg、2.3mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3により洗浄した。水相をEtOAc(10mL×2)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮すると、N-(2-オキソエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(120mg、0.31mmol、67%収率)が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール
N-(2-オキソエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(120mg、0.3mmol)のDCM(20mL)溶液に、パークロロエタン(141mg、0.6mmol)、PPh3(157.2mg、0.6mmol)、およびEt3N(151.5mg、1.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテルを20%〜50%)により精製すると、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール(40mg、0.09mmol、35%収率)が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.40 (d, 1H); ES LC-MS m/z =372.0 (M+H)+。
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-h]キノリン
封管中で、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(6.55ml、46.3mmol)、およびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-アミン(5.0g、33.1mmol)、ならびにAcOH(101ml)の溶液を一晩100℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3により塩基性にした。合わせた有機物を飽和NaHCO3(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水してろ過し、濃縮した。粗製残渣をセライト上に載せ、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンを0〜30%)により精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-h]キノリン(7.51g、23.24mmol、収率70.3%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=323.9(M+H)+。
2,4-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-7,8-ジアミン塩酸塩
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-h]キノリン(7.51g、23.24mmol)のMeOH(96ml)溶液を、塩化コバルト(II)六水化物(0.553g、2.324mmol)、次に小分けにしてNaBH4(1.319g、34.9mmol)により処理した。この反応物を室温で90分間撹拌した。水を追加することにより、反応物をクエンチした。黒色固体をろ過し、水で洗浄した。水層をDCMにより抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮した。黒色固体をDCMで洗浄した。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、以前に単離していた回分と合わせて濃縮した。暗色残渣をDCMに溶解し、次に4NジオキサンHCl(20.33ml、81mmol)を添加することにより処理すると、非常に微細な固体が形成した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2OとMeOHに溶解して濃縮した。固体をEt2Oにより粉末化し、ろ過した。次に、この固体をDCMにより粉末化してろ過すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-7,8-ジアミン塩酸塩(1.88g、6.37mmol、収率27.4%)が、褐黄色固体として得られたES LC-MS m/z=296.2(M+H)+。
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-7,8-ジアミン塩酸塩(.150g、0.452mmol)のNMP(1.822ml)溶液を、DIEA(0.197ml、1.131mmol)を添加することにより処理した。次に、オキサゾール-5-カルボアルデヒド(0.044g、0.452mmol)および亜硫酸ナトリウム(0.047g、0.452mmol)を添加することにより、この混合物を処理し、一晩100℃に加熱した。反応物を水により処理し、固体をろ過した。この固体の一部をDCMに溶解し、固体をろ過してMeOHにより洗浄し、取っておいた。ろ液をセライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜3%)により精製した。生成物を含有しているフラクションを濃縮してDMSOに溶解し、逆相クロマトグラフィー(ACN/H2O+ギ酸を10〜90%)により精製した。単離および凍結乾燥により、55-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾールが得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.09 (m, 1 H), ES LC-MS m/z =373.1 (M+H)+。
7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-オール
ピリジン-2,6-ジアミン(500mg、4.58mmol)と4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(886mg、4.81mmol)の混合物を、ピリジン-2,6-ジアミンが完全に溶解するまで加熱した。この混合物を0℃に冷却し、濃H2SO4(8mL、150mmol)を滴下して加えた。次に、反応混合物を60℃で12時間放置し、粉砕した氷に注ぎ、20%NaOH(水溶液)により塩基性にした。沈殿物をろ過し、水により洗浄すると、7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-オール(866mg、収率82.9%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=230.02(M+H)+。
2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の、7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-オール(1g、4.36mmol)と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸メチル(1.185g、6.55mmol)の混合物を、窒素下、60℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ろ液をろ別して水により洗浄すると、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル(560mg、収率41.2%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=326.03(M+H)+。
2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
エタノール(8mL)に溶解した、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル(305mg)の溶液に、ヒドラジン20当量(640μl、20.39mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、4時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して乾燥すると、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(228mg)が、黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=312.09(M+H)+。
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール
オルトギ酸トリエチル(4mL、24.02mmol)中の、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド100mgとTsOH(40mg、0.210mmol)(40重量%)の混合物を、80℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、逆相HPLCによって精製すると、8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール(20mg、0.059mmol、収率1.35%)が淡褐色固体として得られた。ES LC-MS m/z=322.22(M+H)+。
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中に溶解した、8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール(100mg、0.311mmol)の溶液に、室温でPOCl3(0.058mL、0.623mmol)を滴下して加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、室温まで冷却して水により希釈した。茶色沈殿物をろ別し、逆相HPLCにより精製すると、2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(8.3mg、0.023mmol、収率7.46%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.91 (dd, J=9.76, 1.76 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =340.16 (M+H)+。
7-アミノ-2-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン
ピリジン-2,6-ジアミン(15.0g、137mmol)および4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(30.6mL、190mmol)をジフェニルエーテル(150mL)に加えた。混合物を150℃で4時間加熱した。次に、この混合物を230℃に加熱し、ショートパスコンデンサを使用して、過剰の4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルを留去した。約30分後、ショートパスコンデンサを還流コンデンサに交換し、この混合物を続けて230℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体が沈殿し始めた。自由浮遊固体が観察されるまで、エチルエーテル、次にヘキサンを加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷却し、固体をろ過により集めた。この固体を冷エーテルにより洗浄し、乾燥すると、表題化合物(14.3g、47%)が黄褐色固体として得られた。ES LC-MS m/z=204(M+H)+。
5-ブロモ-7-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-2-アミン
7-アミノ-2-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(6.00g、29.5mmol)をアセトニトリル(60mL)およびオキシ臭化リン(16.1g、56.1mmol)中でスラリーにした。発熱が観測された。この混合物を3時間80℃に加熱し、次に室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムにより塩基性にした。この混合物を酢酸エチルにより3回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、残渣を真空下で乾燥すると、表題化合物(5.2g、60%)がさび色の固体として得られた。ES LC-MS m/z=266、268(M+H)+。
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
エタノール(200mL)中の5-ブロモ-7-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-2-アミン(5.3g、20mmol)およびブロモピルビン酸エチル(5.01mL、39.8mmol)を2時間80℃に加熱した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.9mL、80.0mmol)を加え、反応物を80℃で2時間加熱を続けた。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタン中0%から30%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(2.83g、39%)が淡黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=362、364(M+H)+。
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸リチウム
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(2.8g、7.7mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)に溶解した後、水酸化リチウム一水和物(0.39g、9.3mmol)の水溶液(20mL)を加えた。この混合物を室温一晩で撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンにより2回共蒸発させて濃縮すると、表題化合物(2.79g、>99%)が、黄褐色固体として得られた。ES LC-MS m/z=334、336(M+H)+。
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸リチウム(2.7g、7.5mmol)に塩化チオニル(50mL、685mmol)を加え、この混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をトルエンで2回、共同蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、テトラヒドロフラン(40mL)中のヒドラジン(4.7mL、150mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.91mL、22.39mmol)の撹拌溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、残渣を水によりクエンチして、この混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮すると、表題化合物(2.43g、82%、純度(pure)77%)が得られた。ES LC-MS m/z=348、350(M+H)+。
2-(4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(2.43g、5.72mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.09g、5.72mmol)、およびオルトギ酸トリエチル(95ml、570mmol)を80℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(1.4g、65%)が淡黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=358、360(M+H)+。
2-(2-イソプロピル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
1,4-ジオキサン(2mL)および水(0.500mL)中の2-(4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(75mg、0.19mmol)、リン酸カリウム(164mg、0.771mmol)、トリフルオロ(プロプ-1-エン-2-イル)ボロン酸カリウム(57.0mg、0.385mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(15.7mg、0.019mmol)を、窒素により5分間、脱気した後、90℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、残渣をジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(40mg、61%)が灰白色固体として得られた。ES LC-MS m/z=320(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.61 (t, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.18 - 3.31 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.39 (d, 6 H)。
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2-(2-イソプロピル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(32mg、0.100mmol)、10%パラジウム担持炭素(Degussa)(10.66mg、10.02μmol)、および酢酸(0.011mL、0.200mmol)をエタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中、風船圧下、5時間水素化した。触媒をセライト上でろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(23mg、71%)が白色固体として得られた。LC-MS m/z=322(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.66 - 3.90 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 12 H)。
さらなる実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。化学物質は、治療有効投与量、例えば、疾患に関する治療をもたらすのに十分な投与量で投与される。
[実施例32]
抗C型肝炎-レプリコンアッセイ
C型肝炎ウイルス(HCV)に対する、化合物の潜在的効力(活性)を評価するためのアッセイがいくつか公開されている。培養においてHCVウイルスの総増加量を評価する一般的方法は、Milesらへの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrariら、Jnl.of Vir.、73巻、1649〜1654頁(1999年)、Ishiiら、Hepatology、29巻、1227〜1235頁(1999年)、Lohmannら、J.Biol.Chem.、274巻、10807〜10815頁(1999年)、およびYamashitaら、J.Biol.Chem.、273巻、15479〜15486頁(1998年)に報告されている。
ISG56ルシフェラーゼリポーターアッセイ
本発明の化合物は、ISG56(インターフェロン刺激遺伝子56)プロモーターISRE(インターフェロン刺激応答配列)の制御下で、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定してトランスフェクトしたHEK(ヒト胎児由来腎臓)293細胞系に対して試験した。ISREは、野生型プロモーターの反対の配向にあるが、文献1には、応答配列は、パリンドロミック(pallindromic)であり、片方の配向において適切に機能すると引用されている。
HEKBlue IFN-α/β細胞(InvivoGen)中でモニターしたJAK/STAT経路の活性化
このリポーター細胞系では、IFN媒介性JAK/STAT経路の活性化は、図1に示される通り、分泌されたアルカリホスファターゼ(SEAP)のレベルによってモニターすることができ、その発現はI型IFN誘導性ISG54プロモーターの制御下にある。いくつかの処理(実施例1、IFNα、およびIFNλ3)の存在下、細胞を24時間インキュベートし、分泌されたアルカリホスファターゼの量について、QUANTI-Blue(商標)(InvivoGen社)を使用し、光学密度650nmにおいて上澄み液を測定した。実施例1の処理により、約1μMのEC50でJAK/STAT経路が活性化されることが実証された。IFNα(PBL)およびIFNλ3(R&D Systems Inc.社)による経路の活性化は、陽性対照として示される。
実施例1は、STAT1リン酸化反応を誘導する。
C型肝炎ウイルスのレプリコンを保持する細胞は、図2に示した通り、2uMの実施例1により1時間、6時間および24時間の処理を行った。IFNα(100U/ml)およびDMSOを対照として含めた。細胞溶解物の総量を4〜20%SDS-PAGEグラジエントゲル上で解析し、その後、抗-リン酸化-STAT1抗体(細胞シグナル伝達)を使用して免疫ブロットした。アクチンのレベルを、ローディング対照としてモニターした。バンドは、ProtoBlot II AP System(商標)(Promega社)を使用する、二次抗体(Promega社)にコンジュゲートしたアルカリホスファターゼ活性によって視覚化した。
HCVレプリコン細胞における、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)の発現の確認
図3に示される通り、実施例1による処理時におけるインターフェロン刺激遺伝子の上方調節を、各遺伝子に特異的なプライマー使用する量的リアルタイムRT-PCRによってモニターした。HCVレプリコン細胞は、経過時間(1.5時間、4時間、8時間、12時間、20時間、および48時間)において、実施例1(2μM)、不活性な類似化合物(2μM)、またはIFNα(100U/ml)により処理した。RNeasy 96 kit(Qiagen社)を使用して全RNAを単離し、High Capacity cDNA reverse transcription kit(Applied Biosystems社)を使用してcDNAに変換した。リアルタイムPCRに関すると、TaqMan Fast Universal PCR master mix(Applied Biosystems社)および特異的プライマー(Applied Biosystems社)を使用するPCR反応に、cDNAを使用した。ハウスキーピング遺伝子として、アクチンおよびGAPDHを正規化に使用した。データは、△△Ct法により算出し、倍率変化は、DMSO処理対照試料と比較して決定した。
抗ウイルス活性とISG誘導の相関
JAK/STAT経路の活性化を、実施例1の用量応答において確認した。抗ウイルス活性におけるEC50濃度は、図4に示される通り、MX1誘導(上のパネル)またはリン酸化-STAT1(下のパネル)の発現が観察された濃度(約0.2μM)と同様であった。
低分子干渉RNA(siRNA)による、実施例1の抗ウイルス活性に対するJAK/STAT経路の主要因子の特定
各遺伝子(Dharmacon社、on-target SMART pool:L-020209-00-0005(IFNΑR1)、L-015411-00-0005(IFNΑR2)、L-007981-00-0005(IL28RA)、L-007926-00-0005(IL10RB)、L-011-57-00-0005(IFNGR1)、L-012713-00-0005(IFNGR2)、L-003145-00-0005(JAK1)、L-003146-00-0005(JAK2)、L-003182-00-0005(Tyk2)、L-003147-00-0-005(JAK3)、L-003543-00-0005(STAT1)、L-012064-00-0005(STAT2))に対する50nMのsiRNAを、製造元のプロトコルに従い、lipofectamine RNAiMax(商標)(Invitrogen社)を使用して1b HCVレプリコン細胞中でトランスフェクトした。関連性のないスクランブルsmart pool対照siRNAを、対照として(IRR)として含んだ。トランスフェクションの3日後、細胞を、DMSO、IFNα(5U/ml)、IFNγ(100U/ml)、および実施例1(2μM)により、三連で30時間処理した。細胞は、Bright-Glo(Promega社)により採取し、HCV複製を蛍光により測定した。各遺伝子について、図5に示される通り、処理時のHCV複製の%阻害を、DMSO処理細胞の値に基づいて正規化した。ノックダウン効率を測定するため、トランスフェクトの3日後にSiRNA-トランスフェクト細胞から全RNAを採取し、リアルタイムRT-PCRによって解析した。
実施例1は、JAK1活性化剤である
2fGHおよびU4A細胞は、Cleveland Clinicから得た。2fGHは、ヒト線維芽細胞系であり、またU4A細胞系は、JAK1発現において欠損を保持している派生2fGHである(Mullerら、Nature 366巻、129〜135頁(1993年))。バクロウイルス哺乳動物発現系により、緑色蛍光タンパク質(GFP)またはヒトJAK1をU4A細胞中で形質導入した。形質導入の24時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド、実施例1(10μM)、IFNα(100U/ml)、IFNβ(100U/ml)、またはIFNγ(100U/ml)により処理した。非形質導入U4A細胞および2fGH細胞を、6時間または18時間、対照として含めた。細胞を指定した時間点で採取し、ウエスタンブロットによるリン酸化-STAT1の検出(図10、パネルA)、またはTaqman定量(図10、パネルB)によるmRNA解析に使用した。
マウスのインビボにおけるISG誘導の確認
Balb/cナイーブマウスをCharles River Laboratories社(Wilmington、MA)から購入し、静脈内にマウスIFNα2(30ug/kg)を投与するか、または実施例1(ソルトール/ポリエチレングリコール400の30/70%中で300mg/kg)を経口で投与した。次に、試料を収集するため、0.5、2、6、8、および24時間時にCO2吸入によって、マウスを安楽死させた。投与量群あたり4匹のマウスを試験した。
ISG(実施例11によるインビボ誘導)の用量応答
雄のナイーブCD-1マウスは、Charles Rivers Laboratories社(Wilmington、MA)から得て、実施例11を用量応答(0、200、600、および1000mg/kg、用量群あたり3匹)で、強制経口投与により投与した。用量200mg/kgは、0.5%HPMC/0.1%Tween80中に存在する一方、他の用量は、30%ソルトール/70%PEG400に存在した。24時間時に、上に記載した通り、血液および組織を収集して処理した。様々なISGおよびサイトカインの遺伝子発現をリアルタイムRT-PCRによってモニターした(詳細については、上記を参照されたい)。
実施例1の抗ウイルス活性の広域スペクトル
実施例1の抗ウイルス活性の広域スペクトルを、他のウイルスに対する効力に関して試験することにより評価した。(図8を参照されたい)。こうしたウイルスの1つを選択し、実施例1による、呼吸系発疹ウイルス(RSV)、マイナス鎖RNAウイルスの複製阻害も、プラークアッセイにおいて実証した。<0.001の感染多重度において、HEp-2細胞層上にRSV(ロングフォーム)を接種した。感染の4時間後、この接種物を、MEM、および様々な濃度の実施例1またはIFNαを含有している0.3%アガロースにより置き換えた。プラークが目視可能になるまで、細胞を最大5〜6日間インキュベートした。次に、細胞を3%ホルムアルデヒドにより固定化し、視覚化のためにニュートラルレッドにより染色した。
ヒト皮膚角化細胞における、本明細書で記載されるある種の化合物によるJAK/STAT経路の誘導
この実施例により、本明細書に記載されているある種の化合物は、ヒト皮膚細胞(角化細胞)において、JAK/STATおよびインターフェロン経路を誘導し得ること、したがって、こうした細胞の抗ウイルス能力を向上させる可能性があることが示される。ヒト角化細胞の抗ウイルス能力の誘導は、例えば、尋常性疣贅を引き起こすヒトパピローマ感染症など、ヒト皮膚もしくは粘膜上またはそれらの中におけるウイルス感染症を治療する、および/または予防する方法をもたらすことを実現可能にし得る。
JAK/STAT活性化剤は、1106 KERTr(E6/E7転換)ヒト角化細胞中のインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を誘導する
この実施例により、本発明のある種のJAK/STAT活性化剤(化合物)が、1106 KERTr(E6/E7転換)ヒト角化細胞中のインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を誘導することができることが示される。HPV18型由来のHE6およびE7を発現する角化細胞を、培地単独、培地+0.1%DMSO、JAK/Stat活性化剤(JAK/Stat活性化剤(実施例1、2、11および89[不活性])の各々を10μM含有している培地、またはIFNアルファ組換えタンパク質を100U/mL含有している培地のいずれかを含有する培地により、5%CO2を含む加湿雰囲気中、68時間および72時間、37℃で、三連で処理した。インキュベートの終了時に、RNA単離のために細胞を採取した。JAK/Stat活性化剤(実施例1、2および11)処理後8時間および72時間時の遺伝子発現解析により、RHEにおけるIFNアルファ(図12)と同様に、MX1、OAS2、およびIL-6を含むISG発現が、図13〜15において顕著に上方調節(>100倍)されることが示されている。JAK/STAT活性化剤アッセイにおいて陰性対照であった、密接に関連する類似実施例第89番を、本実験における陰性対照として使用した。これらの結果により、JAK/STAT活性化剤は、E6およびE7によるISG阻害に打ち勝つことができること、およびヒトパピローマウイルス感染症に対して潜在的な治療効果(これにより、例えばいぼの治療)を有することが示唆される。
錠剤用製剤
以下の成分をよく混合し、圧縮して一本割線入り錠剤とした。
化合物 400
コーンスターチ 50
クロスカルメロースナトリウム 25
ラクトース 120
ステアリン酸マグネシウム 5
[実施例46]
カプセル剤用製剤
次の成分をよく混合し、ハードシュルゼラチンカプセルに充填する。
化合物 200
ラクトース、噴霧乾燥 148
ステアリン酸マグネシウム 2
[実施例47]
懸濁剤用製剤
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁剤を形成する。
化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.0g
ソルビトール(70%溶液) 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.社) 1.0g
着香剤 0.035mL
着色剤 0.5mg
蒸留水 l00mLまでのq.s.(十分量)
[実施例48]
注射用製剤
以下の成分を混合して、注射用製剤を形成する。
化合物 0.2mg〜20mg
酢酸ナトリウム緩衝溶液 0.4M 2.0mL
HCl(1N)またはNaOH(1N) 適切なpHまでのq.s.
水(蒸留、無菌) 20mLまでのq.s.
[実施例49]
坐剤用製剤
化合物とWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson社、New York)とを混合することにより、総重量2.5gの坐剤を調製し、以下の組成を有している。
化合物 500mg
Witepsol(登録商標)H-15 残り
[実施例50]
局所用製剤
以下の成分を混合し、本発明の化合物の、皮膚いぼへの局所投与のための皮膚科用製剤にした。
化合物(実施例2) 0.05%
プロピレングリコール 10.0%
結晶性ワックス 10.0%
セトステアリルアルコール 2.0%
流動パラフィン 32.5%
ミリスチン酸イソプロピル 7.5%
*Arlacel(商標)165 2.0%
一ステアリン酸ソルビタン 1.0%
ジメチコン360 2.5%
イミドウレア 0.2%
第二リン酸水素ナトリウム 0.06%
クエン酸、含水 0.05%
純水 100.0%になる量
[*ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG100]
本発明は一部の実施形態を参照しながら上で示され、且つ記載されたが、詳述された特定の実験は、単に本発明を例示しているに過ぎないことは、当業者であれば容易に理解される。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることを理解すべきである。
Claims (67)
- 式(I)による構造を有する化合物、
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、C、またはCHから独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)。 - X1、X4、X7、およびX8が、N、NH、C、S、O、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6が、N、C、またはCHから独立して選択され、
Zが、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1が、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、場合により存在しないか、または水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、N、NH、またはCHから独立して選択され、
Zが、結合、またはメチレンから選択され、
R1が、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、 R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、クロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、N、またはCHから独立して選択され、
Zが、結合、またはメチレンから選択され、
R1が、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2が、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R3が、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1H-イミダゾリル、プロパニルオキシ、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R4がピロリジニルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R5がピロリジニルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R6が、オキサジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、メチル-ピロリジル、メチル-ピロリジノール、メチル-モルホリニル、オキサゾリジノン、ピロリジノン、イミダゾリジノン、イミダゾリジンジオン、およびメチル-オキサゾールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NおよびCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素およびクロロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NまたはCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4、5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素およびクロロからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式(II)による構造を有する化合物、
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)。 - Zが、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1が、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項13に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Zが、結合、またはメチレンから選択され、
R1が、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項13に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Xが、NおよびCHからなる群から選択され、
R1が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、および1,3-オキサゾール-5-イルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Xが、窒素および炭素からなる群から選択され、
R1が、水素および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1がオキサジアゾリルである、請求項26に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- X1が、NおよびCからなる群から選択され、
X2が、S、CおよびCHからなる群から選択され、
X3が、NおよびOからなる群から選択され、
R1が、水素、3,4-オキサジアゾール-2-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピペルジン-(3または4)-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、および1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-(4または5)-イルからなる群から選択され、
R2が、水素、ベンジル、メチル、アセチル、およびシクロブチルカルボニルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5が、水素である、請求項26に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R5が、オキサジアゾリルである、請求項29に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- X1およびX2が、NおよびCHからなる群から独立に選択され、
R1が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R4が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R5が、水素および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(チオフェン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン、
2-[2-(フラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-メチル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-クロロ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピリジン、
2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-シクロブタンカルボニル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-1-イル]エタン-1-オン、
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン、
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-フェニル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)フロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}ジメチルアミン、
1-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}ピロリジン、
1-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}ピロリジン-3-オール、
4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}モルホリン、
1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]ピロリジン-2-オン、
3-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]イミダゾリジン-2-オン、
1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
2-(オキサン-4-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
2-(オキサン-3-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
4-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチルピペリジン、
3-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチルピペリジン、
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
4-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,8,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,7,9,11-ヘキサエン、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,7,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,7,9,11-ヘキサエン、
2-[5-(ピロリジン-1-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-イル]メチル})アミン、
2-[6-(ピロリジン-1-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-イル]メチル})アミン、
2-[5-(ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-イル]メチル})アミン、
2-[6-(ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-イル]メチル})アミン、
2-[4-シクロプロピル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-シクロブチル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-シクロペンチル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-シクロヘキシル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(オキソラン-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(オキソラン-3-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(1H-イミダゾール-5-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-イル]ピペリジン、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(プロパン-2-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-エトキシ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミド、
4-{[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-イル]カルボニル}モルホリン、
2-[4-(2-メチルプロピル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキソラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキソラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキサン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキサン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-メチル-3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピペリジン、
1-メチル-4-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピペリジン、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド、
N,N-ジメチル-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド、
N-メチル-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド、
4-{[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]カルボニル}モルホリン、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]メチル})アミン、
4-{[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]メチル}モルホリン、
2-[2-(2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(シクロペンチルメチル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[3-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,6-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
4-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-3-イル]モルホリン、
1-メチル-4-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン、
2-[3-(オキソラン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,3-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[3,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾール、
(5R)-5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-8-オキサ-2,3,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,9,11-ペンタエン、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール-4-アミン、
(7S)-7-メチル-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-8-オキサ-2,5,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,9,11-ペンタエン、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
7,7-ジメチル-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-8-オキサ-2,5,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,9,11-ペンタエン
からなる群から選択される化合物、
および薬学的に許容されるその塩。 - 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(チオフェン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン、
2-[2-(フラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-メチル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-クロロ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピリジン、
2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-シクロブタンカルボニル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-1-イル]エタン-1-オン、
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン、
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-フェニル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される化合物、
および薬学的に許容されるその塩。 - 薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の請求項1〜38のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- ヒトにおけるウイルス感染症の治療で使用する医薬製造における、請求項1〜38のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
- 対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象の尋常性疣贅を治療する方法。
- 請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を対象の尋常性疣贅に接触させるステップを含む、対象の尋常性疣贅を治療する方法。
- 化合物が、局所用製剤で投与される、請求項41または42に記載の方法。
- 尋常性疣贅がヒトパピローマウイルスによって引き起こされる、請求項41または42に記載の方法。
- 化合物が、ウイルス感染症に起因する皮膚科状態を治療する、および/または予防するための局所用製剤に配合される、請求項41または42に記載の方法。
- 化合物が、いぼを含む皮膚科状態を予防する、および/または治療するための局所用製剤に配合される、請求項45に記載の方法。
- ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症を治療する方法。
- 前記ウイルス感染症が、パピローマウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、ヒトパピローマウイルスを含む、請求項50に記載の方法。
- ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、免疫応答を増強する方法。
- 免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法。
- ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、JAK/STAT免疫経路を上方調節する方法。
- 対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象におけるヒトパピローマウイルス関連性皮膚疾患を治療する方法。
- ヒトパピローマウイルス関連性皮膚疾患が、尋常性疣贅、足底いぼ、鼠けいいぼ、性器いぼおよび前がん性病変からなる群から選択される疾患である、請求項55に記載の方法。
- 対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象における、リスクの高いヒトパピローマウイルス感染症を治療する方法。
- 対象におけるリスクの高いヒトパピローマウイルス感染症が、子宮頸部、外陰部、膣、陰茎、口腔咽頭および肛門からなる群から選択される部位を含む、請求項57に記載の方法。
- 対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象の皮膚または粘膜のヒトパピローマウイルス性いぼ(疣贅)を局所的に治療する方法。
- 対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象における前がん性およびがん性皮膚病変を治療する方法。
- 皮膚病変が、日光角化症を含む、請求項60に記載の方法。
- 対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象における伝染性軟属腫を含む、ウイルス皮膚感染症を治療する方法。
- 対象のJAK/STAT経路の活性化剤を対象に投与するステップを含む、対象におけるウイルス感染症を治療および/または予防する方法。
- 活性化剤が、化学的活性化剤である、請求項63に記載の方法。
- 活性化剤が、対象に局所的に投与される、請求項63に記載の方法。
- 化学活性化剤が、請求項1に記載の化合物である、請求項64に記載の方法。
- ウイルス感染症が、対象の皮膚または粘膜のウイルス感染症である、請求項63に記載の方法。
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