CN103957910A - 增加先天免疫反应的化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了某些化合物和其可药用盐、它们的药物组合物、它们的制备方法和它们治疗病毒感染的用途。本发明涉及作为宿主免疫反应的增强剂。相信该化合物上调这些蛋白的一种或多种的表达和/或活性，进而引起更好的病毒防御和/或治疗。
Description
相关专利和专利申请的交叉引用
本申请是专利合作条约申请，要求2011年10月21日申请的美国临时申请No.61 / 549,784和2012年8月23日申请的美国临时申请No.61 / 692,431的优先权，本文以引证的方式结合其全部公开内容。
发明领域
本发明提供了化合物、药物组合物、它们的制备方法和它们在治疗和/或预防病毒感染中的使用方法，尤其是，提供了可以增加个体的一或多种先天免疫反应的某些化合物。
发明背景
病毒是为了复制而侵入活细胞的小的传染物。病毒引起许多常见的传染病，范围从普通感冒和流感至更严重的疾病，例如，HIV /
AIDS和丙型肝炎。病毒引起的疾病影响了许多人。例如，在美国，每年有大约六千二百万个普通感冒病例，并且大约五万人最近感染上了HIV(National
Center for Health Statistics, Health Data Interactive,
www.cdc.gov/nchs/hdi.htm. Accessed on Sept. 9, 2011)。
市场出售的抵御病毒感染的药物很少。抗病毒药物通过与病毒相互作用以降低病毒的致病性而起作用，或通过靶向宿主以提高宿主针对病毒的防御能力而起作用。市场上的大部分抗病毒药物，例如，治疗流感的扎那米韦(zanamivir)和治疗HIV的叠氮胸苷，直接与病毒相互作用，以降低其致病性。然而，病毒可以发生突变，并由此对这类抗病毒药物形成抗性。因此，旨在直接靶向病毒的抗病毒药物随时间变化有效果降低的倾向。因此，对于宿主而不是直接靶向病毒的抗病毒药物，还有强烈的未满足的需要。
传染性病毒相关的疾病仍然是早亡的主要原因和由于疾病造成残疾的主要原因。据世界卫生组织(WHO)报道，单纯的呼吸性病毒感染每年造成四百万人死亡。值得注意的是，许多其它病毒相关的疾病也是造成死亡的重要因素，包括AIDS(200万)、HCV(54,000)、HBV(105,000)、囊虫(424,000)和登革热(18,000)。在人群中仍然有大量携带者(HCV∶350,000,000；HBV∶170,000,000)，并在没有形成新的治疗范例的情况下，将继续扩散这种危机。(参见∶J. Yewdell and J. Bennick. The Immune Response to
Infection.(2011), p. 133-141)。
传染性病毒相关的疾病仍然是早亡的主要原因和由于疾病造成残疾的主要原因(DALYs)。据世界卫生组织(WHO)报道，单纯的呼吸性病毒感染每年造成四百万人死亡(160万儿童)和9700万DALYs。值得注意的是，许多与其它病毒相关的疾病也是造成死亡和DALYs的重要因素，包括AIDS(200万/5800万)、HCV(54,000 /
955,000)、HBV(105,000 / 2,068,000)、囊虫(424,000，1480万)和登革热(18,000 /
681,000)。大量携带者(HCV∶350,000,000；HBV∶170,000,000)仍然存在于人群中，并在没有开发出新的治疗模型的情况下，其将继续扩散这种危机。参见J. Yewdell和J. Bennick. The Immune Response to Infection.(2011),
p. 133-141。随着已经批准了对HIV和在HCV的晚期阶段的有效的鸡尾酒（cocktails）治疗，开发直接作用于关键病毒酶/结构蛋白的药剂已经成为研发的前沿领域。然而，所有直接作用的抗病毒剂具有选择突变病毒的危险，这可能极大地限制治疗效果。这个问题，加上已知传染性病毒所代表的无数独特的复制策略，使得鉴定适于治疗多种病毒相关的疾病的药剂极具挑战性且基本上是不成功的。支持现有的病毒防御的宿主免疫机理的治疗剂，具体地说，使宿主对感染产生先天免疫反应的治疗剂，当突然袭击时，能够保持用单一药剂治疗多种感染的潜能。
固有的免疫系统通过一套模式识别受体(PRR)∶toll类受体(TLR)、视黄酸诱导的基因I类受体(RLR)和核苷酸寡聚域类受体(NOD)能够快速识别侵入的病毒(综述∶O. Takeuchi和S. Akira, Immunological Reviews,(2009), p. 75-86)。例如，通过RLR和TLR识别dsRNA和5'-三磷酸封端的RNA，直接引起下游信号影响I型干扰素(IFN)应答、上调IFN诱导的基因(参与从受感染宿主细胞中除去病毒)的表达。STAT是这些IFN的主要下游效应子。IFN与它们的相应的受体结合(例如，IFNα与INFAR1 /INFAR2结合)，导致结构性结合的JAK家族激酶(例如，TYK2和JAK1)的活化，随后使受体磷酸化，得到STAT结合位点(例如，通过SH2域结合)，而后使STAT磷酸化(例如，酪氨酸701上的STAT1的磷酸化)，促进STAT二聚化，转移至核中，并引发决定宿主抗病毒机制和应答的蛋白的转录(参见∶K. Shuai和B. Liu, Nature
Reviews Immunology,(2003), p. 900-911)。
为了成功地感染有机体，病原体(除了细菌和寄生病原体之外，还有病毒)必须克服STAT的活化，以及宿主抗病毒基因的随后转录。实际上，大部分病原体已经演变出一些阻断宿主先天免疫反应中的一个或多个步骤的方法(参见∶I. Najjar和R. Fagard,
Biochimie,(2010), p. 425-444)。通过以下方式之一：(1)通过特定病毒阻断机理的下游机理，或(2)以足以克服病毒的围绕方法（the
virus’s means of circumvention）的强健方式，通过JAK / STAT途径活化先天免疫反应的医学治疗保持作为消除这些病毒感染的治疗的潜能，且在没有选择压力的情况下医学治疗靶向宿主蛋白时，不应该产生病毒抗性突变。
然而，所有直接作用的抗病毒剂具有选择耐受性病毒的危险，这些病毒可能极大地限制治疗效果。这个问题，加上已知传染性病毒所代表的无数独特的复制策略，使得鉴定适于治疗多种病毒相关的疾病的药剂极具挑战性且基本上是不成功的。支持现有的病毒防御的宿主免疫机理的治疗剂，具体地说，宿主对感染的先天免疫反应，当突然袭击时，能够保持用单一药剂治疗多种感染的潜能。
病毒感染的细胞分泌大范围的干扰素(IFN)亚型，这种干扰素又引发赋予宿主抗性的抗病毒因子的合成。IFN-α、IFN-β及其它I型 IFN通过常规普遍表达的细胞表面受体发出信号。参见Mordsten等人PLoS Pathog. 2008 Sep 12; 4(9):e1000151。干扰素-lambda 对小鼠对抗流行性感冒 A病毒的先天免疫性起作用。
尤其是，为全世界关注的来源的一种病毒是人乳头瘤病毒(“HPV”)。人乳头瘤病毒是双链DNA病毒，并且引起疣的出现。病毒颗粒存在于上皮组织的基底层，但只在分化良好的表面层复制。随后的细胞增殖产生疣的特征形态。通过与感染个体的皮肤接触，或通过生存在温热、湿润环境中的病毒的传播，可以间接地传播人乳头瘤病毒。当由于抓伤或叮咬使疣受到损伤而出现自体接种时，该病毒还可以从一个位点转移至另一个位点。目前还不知道潜伏期，但可能是几个月或几年。
疣是引起疼痛和不适的普遍的医学问题，如果未经治疗或治疗不正确，可以引起并发症。疣是皮肤的良性生长物，由涉及到表皮的病毒所引起。通过疣的临床表现，将它们分类为五种不同类型。(1)寻常疣，其是角化过度的普通疣，并且可以出现在生殖器和粘膜以及趾面(脚底)之外的任何地方；(2)扁瘊，其是通常出现在脸、躯干和四肢的扁平疣；(3)跖疣，其是只出现在脚底上的疣；(4)尖锐湿疣，其是出现在生殖器和粘膜上的因性交引起的疣；(5)恶变前的疣(Epidermoldysplasia verruciformis)，通常出现在手和脚上，并且很少出现。
目前，对于疣还没有完全成功的治疗方法。疣的现行治疗方法包括物理破坏受感染的细胞。根据疣的位置、大小、数量、类型、患者的年龄和协作情况来选择治疗方法。没有一种治疗方式是一致地有效的或直接的抗病毒方式。
疣治疗包括液氮冷冻疗法、腐蚀和酸疗法，例如，破坏和剥离受到感染的皮肤的水杨酸、乳酸和三氯乙酸。视黄酸用于局部治疗扁平疣。斑蝥素是绿芫青的提取物，其引起表皮起泡，并破坏表皮病灶。二硝基氯苯(DNCB)诱导的变应性接触性皮炎，能够使施加了这种化学试剂的疣产生局部炎症。
基于上文，明显需要鉴定合成或生物学化合物的提高宿主先天免疫反应的能力，具体地说，它们的I型干扰素应答能力，以及随后抑制多重病毒感染复制的能力。同样，还明显需要鉴定合成或生物学化合物的提高宿主先天免疫反应的能力，具体地说，它们的I型干扰素应答能力，以及随后抑制多重病毒感染复制的能力。已经报道了具有这种性能的小分子的几个实例(除了通过TLR-7起作用的分子之外，参见Am. J. Respir.
Cell. Mol. Biol., 2011, p. 480-488)。
本发明概述
本发明涉及充当宿主免疫反应的增强剂的化合物。该化合物上调一或多种此类蛋白的表达和/或活性，由此产生较好的病毒防御和/或治疗效果。
按照本发明的一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶
(I)
或其可药用盐，其中∶
X1、X4、X7和X8独立地选自N、NH、S、O、C、CH或CH2；
X2、X3、X5和X6独立地选自N、NH、C、CH或CH2；
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和(C1-C6)烷基；其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接，形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N、S或O的杂原子，其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；
m独立地是0或1至3的整数。
本发明还提供了药物组合物，其含有可药用稀释剂和治疗有效量的本文所描述的任何化学式所定义的化合物。
本发明还提供了治疗已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的个体的病毒感染的方法，该方法包括：给予所述个体本文所描述的任何化学式的化合物。
本发明还提供了提高已经确诊患有病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的个体的免疫反应的方法，该方法包括：给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物。
本发明还提供了提高个体对病毒感染的免疫反应的方法，这种个体的免疫反应受损（immunocomprised）或处于形成免疫反应受损的免疫系统的危险之中，该方法包括：给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物。
附图的简要说明
图1示出了治疗后分泌的碱性磷酸酶(SEAP)的表达。
图2示出了IFNα和实施例1STAT1磷酸化1小时、6小时和24小时的情况。
图3示出了实施例1、IFNα和非活性类似化合物以时间依赖方式诱导各种已知的干扰素刺激基因(ISG)。
图4示出了HCV复制中的抗病毒活性与诱导MX1 RNA的相关性，并且表明了在实施例1的剂量反应中的磷-STAT1的活化。
图5示出了利用小干扰RNA(siRNA)的实施例1的抗病毒活性。
图6示出了用实施例1治疗小鼠之后体内诱导干扰素刺激的基因(ISG)。
图7示出了用实施例11治疗之后体内干扰素刺激的基因(ISG)诱导的剂量反应。
图8表示通过试验其它病毒所得到的实施例1的广谱抗病毒活性。
图9示出了用实施例1和IFNα治疗之后RSV斑块数量减少。
图10示出了蛋白Western印迹和对于本发明各种化合物和IFNα上调pSTAT1以及ISG表达能力的Taqman基因表达分析。
图11示出了用本发明各种化合物和IFNα治疗之后的人角化细胞中的pSTAT1和ISG活化的蛋白Western印迹。
图12示出了用本发明的各种化合物和IFNα治疗重新产生的人表皮(“RHE”)之后的pSTAT1和ISG的Taqman基因表达分析模式。在RHE组织培养物中，这些药剂刺激pSTAT1的产生，并诱导IFN刺激的基因(ISG)、MX1、OAS2和IL6。
图13示出了代表用JAK / Stat活化剂(实施例1、2和11)治疗后8和72小时的基因表达分析的柱状图，ISG(MX1)表达显著地上调。
图14示出了代表用JAK / Stat活化剂(实施例1、2和11)治疗后8和72小时的基因表达分析的柱状图，ISG(OAS2)表达显著地上调。
图15示出了代表用JAK / Stat活化剂(实施例1、2和11)治疗后8和72小时的基因表达分析的柱状图，ISG(IL-6)表达显著地上调。
代表性的实施方案的详细说明
在本申请中，参考与化合物、组合物和方法有关的各种实施方案。所描述的各种实施方案意欲提供许多说明性实例，不应该将其理解为对替代性种类的描述。应特别注意的是，本文提供的各种实施方案的说明的范围可以重叠。本文讨论的实施方案仅仅是说明性的实施方案，并不意味着限制本发明的范围。
应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案，并不意味着是用来限制本发明的范围。在该说明书和后面的权利要求中，将引用许多术语，它们被定义为具有下列含义。
“烷基”是指具有1至14个碳原子的单价饱和脂肪族烃基，在一些实施方案中，具有1至6个碳原子。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。例如，该术语包括直链和支链烃基，例如，甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“次烷基”或“亚烷基”是指具有1至10个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，在一些实施方案中，具有1至6个碳原子。“(Cu-v)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。次烷基和亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-6)亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基，等等。
“烯基”是指具有2至10个碳原子并且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C =C<)的直链或支链烃基，在一些实施方案中，具有2至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，(Cx-Cy)烯基是指具有x至y个碳原子的烯基，并且包括，例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基，等等。
“炔基”是指包含至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。例如，(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基，等等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)杂芳基和-NR20C(O)杂环，其中R20是氢或烷基。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-。
“氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-SO2-杂环，其中R21和R22任选与其结合的氮连接，形成杂环基团。当R21是氢、R22是烷基时，在本文中，氨基有时指的是烷基氨基。当R21和R22是烷基时，在本文中，氨基有时指的是二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，是指R21或R22的任何一个是氢，但并非两个都是氢。当提及二取代的氨基时，R21和R22两者都不是氢。
“羟氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指-NHO-烷基，其中烷基如本文所定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR26R27，其中R26和R27独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基，其中R26和R27任选与其结合的氮连接，形成杂环基团。
“芳基”是指6至14个碳原子、没有环杂原子、具有单环的芳基(例如苯基)，或具有多个缩合(稠合)环的芳基(例如，萘基或蒽基)。对于具有芳香和非芳香环(没有环杂原子)的多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统，当连接点在芳碳原子处时(例如，5,6,7,8-四氢化萘-2-基是连接点在芳香苯基环的2位的芳基)，则适用术语“芳基”或“Ar”。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“环烃基（Cycloalkyl）”是指3至14个碳原子、没有环杂原子、具有单环或多环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分饱和环基团。对于带有芳香和非芳香环(没有环杂原子)的多环系统，当连接点在非芳碳原子处时(例如5,6,7,8、-四氢化萘-5-基)，则适用术语“环烃基”。术语“环烃基”包括环烯基，例如环己烯基。环烃基的实例包括，例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多重二环烃基环系统的环烃基的实例是二环己基、二环戊基、二环辛基，等等。下面列举和命名了两个这种二环烃基多环结构∶
二环己基，和 二环己基。
“(Cu-Cv)环烷基”是指具有u至v个碳原子的环烷基。
“螺环烷基”是指通过取代环结构中或具有2至9个碳原子的亚烷基中的共用碳原子上的两个氢原子所形成的3至10元环取代基，例如下列结构，其中与键(用波状线标明)连接的本文所示基团被螺环烷基取代∶
。
“稠合的环烷基”是指通过取代环烷基环结构中不同碳原子上的两个氢原子所形成的3至10元环取代基，例如下列结构，其中本文示出的环烷基含有波状线标明的键，其与稠合的环烷基取代的碳原子键合∶
。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”是指1至5个卤素基团取代的烷氧基(例如，当烷氧基具有至少2个碳原子时)，或在一些实施方案中，被1至3个卤素基团取代(例如，三氟甲氧基)。
“羟基”或“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指1至14个碳原子和1至6个杂原子(选自氧、氮和硫)的芳基，并且包括单环(例如咪唑基)和多环系统(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于具有芳香和非芳香环的多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子，并且连接点在芳香环的一个原子上，则适用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化，提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地说，术语杂芳基包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘并吡啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异氮茚基、茚嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基（quinolizyl）、喹唑啉基（quianazolyl）、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、quinazolinonyl（喹唑啉酮基）、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲啰啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个杂原子(选自氮、硫、磷或氧)的饱和或部分饱和的环基团，并且包括单环和多环系统，多环系统包括稠合、桥接和螺环系统。对于带有芳香和/或非芳香环的多环系统，当存在至少一个环杂原子并且连接点在非芳香环的一个原子上时，则适用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，杂环基团的氮、磷和/或硫原子任选被氧化，形成N-氧化物、磷氧化物（phosphinane oxide）、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地说，杂环基包括但不局限于：四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数目的前缀(例如，C3-C10)是指杂环基部分中的、除了杂原子数目以外的碳原子总数。
杂环和杂芳基的实例包括但不局限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫吗啉(还称为硫杂吗啉)、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。
“稠合的杂环”是指通过取代环烷基环结构中不同碳原子上的两个氢原子所形成的3至10元环取代基，例如下列结构，其中本文示出的环烷基含有波状线标明的键，其与稠合的杂环基团取代的碳原子键合∶
。
本文使用的“化合物”和“化学实体”是指本文所公开的通式、那些通式的任何亚属所包括的化合物，以及在通式和通式亚属范围内的任何形式的化合物，包括该化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。
“氧代”是指(=O)基团。
“噁唑啉酮”是指5-元杂环，含有一个氮和一个氧作为杂原子以及还含两个碳，且两个碳之一被羰基替代，例如通过下列任何结构举例说明，其中这里所示的噁唑啉酮基团是与母体分子键合的，利用波状线表示与母体分子键合的位置∶
, , 或。
“外消旋体”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物或其可药用盐是对一种对映体富集的，其中所有提到的手性碳处于一种构型。通常，提及对映体富集的化合物或盐是想表示以大于该化合物或盐的所有对映异构体总重量的50%（重量）包括特定的对映异构体。
化合物的“溶剂化物”指的是如上所述的那些化合物，其与化学计量或非化学计量的溶剂结合。化合物的溶剂化物包括化合物的各种形式的溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂是挥发性、无毒的和/或为痕量的、对人给药可接受的。合适的溶剂化物包括水。
“立体异构体”指的是在一个或多个立构中心的手性方面不相同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指在质子位置方面不同的化合物的交替形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有一个与环-NH-部分和环=N-部分都连接的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“可药用盐”指的是衍生自下列的可药用盐：本领域众所周知的各种有机和无机反离子，并且包括（仅为举例）钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等等；当分子包含碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐。合适的盐包括在下文中所描述的那些：P.
Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts
Properties, Selection, and Use; 2002。
“个体”是指哺乳动物和包括人和非人哺乳动物。在一些实施方案中，个体可以是人。在其它实施方案中，个体是动物例如狗、猫、马、牛和家畜动物。
在患者中“治疗”疾病或疾病的“治疗”是指1)预防该疾病在易感染该疾病或还没有显示该疾病症状的患者中发生；2)抑制该疾病或延滞它的发展；或3)改善或导致该疾病的衰退。
在临近以实线表示的单键处出现虚线的任何时候，则虚线代表在该位置任选的双键。同样，当在以实线表示的环结构或实体圆圈之内出现虚线圆圈时，则虚线圆圈代表一至三个任选的双键，其根据它们的适当化合价排列，同时考虑在环周围该环是否具有任选的取代基，这将为本领域技术人员所熟知。例如在下面的结构中虚线可以表示在该位置的一个双键或在该位置的单键：
。
类似地，下面的环A可以是一个没有任何双键的环己基环，或它还可以是具有在任何位置排列的（该位置仍描述了苯基环的正确的化合价）三个双键的苯基环。同样，在下面的环B中，任何X1-X5可以选自∶C、CH、或CH2、N、或NH，且虚线圆圈表示环B可以是环己基或苯基环，或没有双键的含N杂环，或具有一至三个排列在任何位置（该位置仍描述了正确的化合价）双键的含N杂芳基∶
。
当所画的具体化合物或通式具有芳香环、例如芳基或杂芳基环时，本领域技术人员应当理解，任何双键的具体的芳香位置都是等效位置的混杂，即使它们在不同的化合物中被画到不同位置或不同式中的不同位置。例如，在下面的两个吡啶环(A和B)中，双键被画在不同位置，然而，它们却被认为是相同的结构和化合物∶
。
除非另外指定，本文没有明确定义的取代基的命名是如此得出的：从官能团的末端部分开始命名，而后是朝向连接点的相邻官能团。例如，取代基“芳基烷氧羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在术语例如“C(Rx)2”中，应该理解该两个Rx基团可以是相同的、或它们可以是不同的，如果所定义的Rx具有多于一个的可能身份。另外，某些取代基画作-RxRy，其中该“-”是指临近母体分子的键，Ry是官能团的末端部分。类似地，应当理解上述定义不是想要包括不允许的取代模式(例如，被5个氟代基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员所熟知的。
按照本发明的一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶
(I)
或其可药用盐，其中∶
X1、X4、X7和X8独立地选自N、NH、S、O、C、CH或CH2；
X2、X3、X5和X6独立地选自N、NH、C、CH或CH2；
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和(C1-C6)烷基；其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接，形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N、S或O的杂原子，其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
在某些实施方案中，对于在此和整个本文所描述的化学式，m是2至3范围的整数。在其它实施方案中，m是2。在又另一个实施方案中，m是3。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶
(I)
或其可药用盐，其中∶
X1、X4、X7和X8独立地选自N、NH、S、O、C、CH或CH2；
X2、X3、X5和X6独立地选自N、NH、C、CH或CH2；
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基（oxanyl）、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基， 其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-(CO)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基， 其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶
(I)
或其可药用盐，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地选自N、C或CH；
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基， 其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基， 其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基， 其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基， 其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基， 其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶
(I)
或其可药用盐，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地选自N或CH；
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基， 其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基， 其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基， 其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基， 其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶其中R1选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、甲基吡咯烷基、甲基哌啶基、 和甲基-吗啉基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物，其中R2选自吗啉基、甲基哌啶基和四氢呋喃基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物，其中R3选自四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、1H-咪唑基、丙氧基（propanyloxy）和羰基-吗啉基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物，其中R4是吡咯烷基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物，其中R5是吡咯烷基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物∶ 其中R6选自噁二唑基、呋喃基、噁唑基、甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷醇、甲基-吗啉基、噁唑烷酮)、吡咯烷酮、咪唑烷酮、咪唑烷二酮和甲基-噁唑。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8选自N或CH；
R1选自氢、环戊基、环丙基、丙-2-基、甲基、乙基、2-甲基丙基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、乙氧基、苯基、二氟甲氧基、氯化物、四氢呋喃-(2或3)-基、四氢吡喃-(3或4)-基、1-甲基吡咯烷-(2或3)-基、1-甲基-(3或4)-哌啶基、甲酰胺、 、N,N-二甲基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺、甲基-二甲胺、4-甲基-吗啉基、4-羰基-吗啉基、环戊基-甲基和三氟甲基；
R2选自氢、三氟甲基、丙-2-基、吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基和四氢呋喃-3-基；
R3选自氢、三氟甲基、氯化物、甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-(2或3)-基和哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-咪唑-(2或5)-基、丙-2-基氧基、乙氧基、氰基、甲酰胺和羰基-吗啉基；
R4任选不存在，或选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R5选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R6选自氢、1,3,4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-2-基、甲基-二甲胺、1-甲基-吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷-3-醇、4-甲基-吗啉基、3-(1,3-噁唑烷-2-酮)、1-吡咯烷-2-酮、1-咪唑烷-2-酮、1-咪唑烷-2,4-二酮、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基、5-(4,4-二甲基-4、5-二氢-1,3-噁唑-5-基)、5-(1,3-噁唑-4-胺)、5-(1,3-噁唑-4-甲腈)、5-(1,3-噁唑-4-甲酰胺)；和
R7选自氢和氯。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(I)的化合物，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8选自N或CH；
R1选自氢、环戊基、环丙基、丙-2-基、甲基、乙基、2-甲基丙基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、乙氧基、苯基、二氟甲氧基、氯化物、四氢呋喃-(2或3)-基、四氢吡喃-(3或4)-基、1-甲基吡咯烷-(2或3)-基、1-甲基-(3或4)-哌啶基、甲酰胺、 、N,N-二甲基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺、甲基-二甲胺、4-甲基-吗啉基、4-羰基-吗啉基、环戊基-甲基和三氟甲基；
R2选自氢、三氟甲基、丙-2-基、吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基和四氢呋喃-3-基；
R3选自氢、三氟甲基、氯化物、甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-(2或3)-基和哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-咪唑-(2或5)-基、丙-2-基氧基、乙氧基、氰基、甲酰胺和羰基-吗啉基；
R4任选不存在，或选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R5选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R6选自氢、1,3,4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-2-基、甲基-二甲胺、1-甲基-吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷-3-醇、4-甲基-吗啉基、3-(1,3-噁唑烷-2-酮)、1-吡咯烷-2-酮、1-咪唑烷-2-酮、1-咪唑烷-2,4-二酮、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基、5-(4,4-二甲基-4、5-二氢-1,3-噁唑-5-基)、5-(1,3-噁唑-4-胺)、5-(1,3-噁唑-4-甲腈)、5-(1,3-噁唑-4-甲酰胺)；和
R7选自氢和氯。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(II)的化合物∶
(II)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和(C1-C6)烷基；其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接，形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N、S或O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(II)的化合物∶
(II)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(II)的化合物∶
(II)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基， 其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基， 其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基、其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(II)的化合物∶
(II)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基和吗啉基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(III)的化合物∶
(III)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-(CO)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和(C1-C6)烷基；其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接，形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N、S或O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(III)的化合物∶
(III)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(III)的化合物∶
(III)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(III)的化合物∶
(III)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-(CO)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(III)的化合物∶
(III)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁二唑基或噁唑基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基；和
R4、R5、R6和R7是氢。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(IV)的化合物∶
(IV)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢、(C1-C6)烷基，且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N和O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(IV)的化合物∶
(IV)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢、甲基；和其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(IV)的化合物∶
(IV)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(V)的化合物∶
(V)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢、(C1-C6)烷基，且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N和O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(V)的化合物∶
(V)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢、甲基；和其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(VI)的化合物∶
(VI)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R5选自氢、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢、(C1-C6)烷基，且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中的杂环或杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N和O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(VI)的化合物∶
(VI)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(VII)的化合物∶
(VII)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(VIII)的化合物∶
(VIII)
或其可药用盐，其中∶
X1选自O或S；
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(VIV)的化合物∶
(VIV)
或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(X)的化合物∶
(X)
或其可药用盐，其中∶
R1选自氢和(C1-C11)杂芳基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(X)的化合物，其中R1选自氢和噁二唑基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(X)的化合物，其中∶
R1选自氢和噁二唑基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(X)的化合物，其中∶
R1选自氢和1,3,4-噁二唑-2-基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XI)的化合物∶
(XI)
或其可药用盐，其中∶
X选自N和CH；
R1选自氢和(C1-C11)杂芳基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XI)的化合物，其中R1选自氢、噁二唑基和噁唑基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XI)的化合物，其中∶
X选自氮和碳。
R1选自氢、1,3,4-噁二唑-2-基和1,3-噁唑-5-基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XIII)的化合物∶
(XIII)
或其可药用盐，其中∶
X选自N和CH；
R1选自氢和(C1-C11)杂芳基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XIII)的化合物，其中R1选自氢和噁二唑基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XIII)的化合物，其中∶
X选自氮和碳；
R1选自氢和1,3,4-噁二唑-2-基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XIV)的化合物∶
(XIV)
或其可药用盐，其中∶
X1选自N和C；
X2选自S、C和CH；
X3选自N和O；
R1选自氢、(C1-C11)杂芳基和(C1-C11)杂环；
R2选自氢、苄基、(C1-C6)烷基、乙酰基和环烷基羰基；
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基；
R4选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R5是氢。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XIV)的化合物，其中R1是噁二唑基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XIV)的化合物，其中∶
X1选自N和C；
X2选自S、C和CH；
X3选自N和O；
R1选自氢、3,4-噁二唑-2-基、四氢吡喃-(3或4)-基、1-甲基哌啶-(3或4)-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基和1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-(4或5)-基；
R2选自氢、苄基、甲基、乙酰基和环丁基羰基；
R3选自氢和三氟甲基；
R4选自氢和三氟甲基；和
R5是氢。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XV)的化合物∶
(XV)
或其可药用盐，其中∶
X1和X2独立地选自N和CH；
R1选自氢和(C1-C6)卤代烷基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；
R3选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自氢和(C1-C6)烷基；和
R5选自氢和(C1-C11)杂芳基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XV)的化合物，其中R5是噁二唑基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XV)的化合物，其中∶
X1选自N和CH；
X2选自N和CH；
R1选自氢和三氟甲基；
R2选自氢和三氟甲基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基；和
R5选自氢和1,3,4-噁二唑-2-基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XVI)的化合物∶
(XVI)
或其可药用盐、其中∶
Y1选自N和CH；
Y2选自O和S；和
R3选自三氟甲基和环戊基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了式(XVII)的化合物∶
(XVII)
或其可药用盐、其中∶
Y1选自N和CH；
R3选自三氟甲基和环戊基。
按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物∶
,
或其可药用盐。
按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物∶
,
或其可药用盐。
按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物∶
,
或其可药用盐。
按照本发明的另一个实施方案，提供了选自表1和2中的那些化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了选自表1中的那些化合物。
本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化的两种形式存在。本文使用术语‘溶剂化物’来描述含有本发明化合物和一或多个可药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子配合物。当所述溶剂是水时，则适用术语‘水合物’。可药用溶剂化物包括水合物及其它溶剂化物，其中结晶的溶剂可以是被同位素替代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以两种或多种立体异构体的形态存在。当式(I)的化合物含有烯基或亚烯基基团或一个环烷基基团时，可能是几何顺式/反式(或Z / E)异构体。当化合物含有例如酮或肟基团或芳香部分时，可以存在互变的同分异构现象(‘互变异构现象’)。于是单一的化合物可以显示出多于一个的同分异构类型。
在请求保护的本发明化合物的范围内，包括式(I)或式(II)的化合物的全部立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示出多于一个类型的同分异构现象的化合物和其一个或多个的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中反离子光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或是外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
可以利用本领域技术人员熟知的传统方法分离顺式
/
反式异构体，例如利用色谱和分步结晶。
制备/分离单一的对映异构体的传统方法包括从合适的光学纯的前体物的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)进行外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的拆分。
或者，可以使外消旋体(或外消旋的前体物)与合适的旋光性化合物(例如醇)反应，或在本文所描述的任何化学式的化合物含有酸性碱性部分的情况下，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。可以利用色谱和/或分级结晶分离得到的非对映体的混合物，并利用技术人员熟知的方法将一个或两个非对映异构体转变为相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(和其手性前体物)可以使用色谱以对映体富集的形式获得，典型地使用HPLC，在树脂上进行，其带有非对称的固定相，并使用由烃组成的移动相，烃典型地为庚烷或己烷，含有0至50%的异丙醇，典型地从2至20%，和0至5%的烷基胺，典型地0.1%的二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
可以利用本领域技术人员已知的传统方法分离立体异构体的混合物。[参见，例如，“Stereochemistry
of Organic Compounds”，E L Eliel(Wiley，New York，1994)］。
本发明包括本文任何化学式所描述的可药用同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数，但与在自然界中通常得到的原子质量或质量数不同的原子替代。
适合于包括在本发明的化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C 和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些本文所描述任何化学式的同位素标记的化合物，例如，那些结合了放射性同位素的化合物，可有效用于药物和/或底物组织的分布研究。放射性同位素氚即3H和碳14即14C对于该目的是特别有用的，因为它们容易引入并有现成的检测方法。
用重同位素例如氘(即2H)进行取代可以提供某些治疗优点，这是由于更大的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减低剂量要求)，由此在一些情况下是优选的。
本文所描述的任何化学式的同位素标记的化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统技术制备，或用类似于所附实施例所描述的方法制备，使用合适的同位素示踪的试剂来代替先前使用的非示踪试剂来制备。
本发明的化合物可以以前体药物形式给予。由此，当给予到身体中或身体上时，本身可能具有微小或没有药理学活性的本文所描述的任何化学式的化合物的某些衍生物， 可以通过例如水解分裂转变为具有目标活性的化合物。这种衍生物被称为‘前体药物’。
按照本发明的另一个实施方案，提供了本文所描述的任何化学式所定义的化合物或盐在制备用于治疗人的病毒感染的药物中的用途。
按照本发明的另一个实施方案，提供了药物组合物，其包括可药用稀释剂和治疗有效量的本文所描述的任何化学式所定义的化合物。
通过干扰素-α(IFNα)途径活化的抗病毒反应，主要通过JAK1 / STAT途径活化，最近已经被描述为通过人乳头瘤病毒蛋白E6和 E7加以抑制(参见 Stanley, M., Clinical
Microbiology Revs. .25:2 215-222(2012)), 说明JAK1
/ STAT途径活化的恢复/上调，可能作为治疗人乳头瘤病毒感染和改善相应的症状（例如疣）的有效的抗病毒方法。因此，不希望受任何特定理论的束缚，预计在这种生理学组织（如皮肤角化细胞）中、JAK1
/ STAT途径的活化将可以对治疗由人乳头瘤病毒所引起的疣产生有效的治疗作用。通过JAK1/
STAT途径的活化，和由此对在个体的疣内和/或接近该疣的位置的IFNα途径的活化，人们相信可以导致疣随时间的收缩，或最终使疣从个体的皮肤上彻底消失（eridication）。
由此，按照本发明的一个实施方案，提供了在已经确诊患有所述病毒感染或处于所述病毒感染发展的危险之中的个体中治疗病毒感染的方法，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的任一种化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高免疫反应的方法，所述个体已经确诊患有病毒感染或是处于所述病毒感染发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高对病毒感染的免疫反应的方法，所述个体免疫反应受损（immunocomprised）或是处于免疫系统免疫反应受损的发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高对病毒感染的免疫反应的方法，所述个体免疫反应受损或是处于免疫系统免疫反应受损的发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物，其中免疫反应受损个体是确诊患有HIV感染的个体。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高对病毒感染的免疫反应的方法，所述个体免疫反应受损或是处于免疫系统免疫反应受损的发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物，其中免疫反应受损个体是未足月的婴儿。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高对病毒感染的免疫反应的方法，所述个体免疫反应受损或是处于免疫系统免疫反应受损的发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式所定义的化合物，其中免疫反应受损个体是已经进行器官移植或处于要进行器官移植的危险之中的个体。
在本发明的另一个实施中，提供了在个体中治疗和/或预防病毒感染的方法，包括对个体给予该个体的JAK /
STAT途径的活化剂。在一些实施方案中，活化剂是化学活化剂。在一些实施方案中，化学活化剂是对个体的皮肤和/或粘膜局部给予的。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中上调JAK / STAT免疫途径的方法，所述个体已经确诊患有病毒感染或是处于所述病毒感染发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何式所定义的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中病毒感染包括一个或多个选自下列病毒家族的病毒：细小核糖核酸病毒、披膜病毒、Flaviruses、线状病毒、Paramixoviruses、本扬病毒（Bunya
viruses）、多瘤病毒、腺病毒、疱疹病毒和痘病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中病毒感染包括一个或多个选自细小核糖核酸病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的细小核糖核酸病毒家族的病毒：鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒、口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒和诺罗病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自Togavirus家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的Togavirus家族的病毒：东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、切昆贡亚热病毒、罗斯河病毒、西门利克森林病毒和辛德毕斯病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自黄病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的黄病毒家族的病毒：登革热病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、西尼罗病毒、蜱传播的脑炎病毒和丙型肝炎病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自线状病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的线状病毒家族的病毒：马尔堡病毒和埃博拉病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自Paramixovirus家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的负链RNA病毒的病毒：腮腺炎病毒、副流感病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、Nipah病毒、呼吸道合胞病毒、Metapneumovirus（变型肺病毒）和流感病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自本扬病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的本扬病毒家族的病毒：Orthobunya病毒、Phleboviruses（白蛉）
Hanta（汉坦）病毒和Rotavirus（轮状病毒）。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自多瘤病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的多瘤病毒家族的病毒：JC病毒和BK病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自腺病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自疱疹病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的疱疹病毒家族的病毒：
HHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(VZV)、HHV-4(EBV)、HHV-5(CMV)、HHV-8(KSV)和B病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自痘病毒家族的病毒。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自下列的痘病毒家族的病毒：猴痘和天花病毒(天花)。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗和预防病毒感染的化合物和方法，其中所述病毒感染包括一个或多个选自乳头瘤病毒家族的病毒。人乳头瘤病毒(HPV)是一种能够感染人的来源于乳头瘤病毒的病毒。和所有乳头瘤病毒一样，HPVs在皮肤或粘膜的角化细胞中产生有效感染。尽管大部分已知的HPV型在大多数人中不产生症状，但一些类型可以引起疣(赘肉)，而其它的类型可以导致宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门的癌症。 另外，HPV16和18感染与形成口咽（喉咙）癌的增大的优势比（odds ratio）十分相关。这两个类型引起接近70%的宫颈癌症、90%的阴道和肛门癌症和40%的外阴和阴茎癌症。超过30至40个HPV型典型地通过性接触传播，并感染肛门与生殖器的区域。一些性传播的HPV型可以引起生殖器疣。“高危险性的”HPV型的持续感染—不同于引起皮肤疣的那些—可能发展成癌前病变和扩散性癌症。HPV感染是宫颈癌症的几乎所有的病例的病因。
一些“皮肤”的HPV型引起常见的皮肤疣。寻常疣通常在手和脚上被发现，但还可以在其它区域例如手肘或膝盖出现。寻常疣具有特征性的菜花样表面，并典型地略微高于围绕皮肤。足底疣在脚的脚底上被发现。足底疣向内生长一般导致步行时疼痛。指甲下或甲周疣在手指甲下面(指甲下)、手指甲周围或在角质层上(甲周)形成。扁平疣大多数通常在臂、脸或前额上被发现。如同寻常疣，扁平疣大多数通常发生在儿童和少年中。
已经鉴定了超过120种HPV型，并通过数字表示。类型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82是致癌的“高度-危险的”性传播的HPVs，且可能导致宫颈上皮内瘤样病变、外阴上皮内瘤样病变、阴茎上皮内瘤样病变和/或肛门上皮内瘤样病变的发展。例如，下面提供的图表列出了可以由本文所描述的预防和/或治疗方法涵盖的几种疾病，其与HPV有关，特别是与HPV型有关。
因此，按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗人乳头状瘤病毒相关皮肤病的化合物和方法，包括寻常疣、扁平疣、足底疣、腹股沟疣和因性交引起的疣和癌症前的病变。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门的高风险人乳头瘤病毒感染的化合物和方法。
按照本发明的另一个实施方案，提供了局部治疗人皮肤或粘膜中和上的人乳头状瘤病毒疣(赘肉)的化合物和方法。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗个体寻常疣的化合物和方法，包括给予个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了预防和/或治疗个体身上的寻常疣的化合物和方法，包括使个体身上的寻常疣与本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物接触。在一些实施方案中，化合物可以配制成治疗和/或预防由人乳头瘤病毒引起的皮肤病学状况的局部制剂。一个这样的状况是寻常疣，其可能在皮肤或粘膜上见到。例如，可以将本文所描述的化合物加入到制剂例如成膜液剂或凝胶中，其将会覆盖疣区域并干燥形成薄膜，由此保持化合物与疣持续接触一段时间，还可以任选之后用封闭性敷料覆盖。因此，在其它实施方案中，本发明的化合物可以包括在局部制剂中，一起配备带有封闭敷料或粘合剂的试剂盒，以及涂渍疣表面的敷涂器。
按照本发明的一个实施方案，提供了治疗个体皮肤或粘膜上的疣的方法，包括使具有以下结构的化合物∶
,
或其可药用盐，
与个体的皮肤或粘膜上的疣接触。
按照本发明的一个实施方案，提供了治疗个体皮肤或粘膜上的疣的方法，包括使具有以下结构的化合物∶
,
或其可药用盐，
与个体的皮肤或粘膜上的疣接触。
按照本发明的一个实施方案，提供了治疗个体皮肤或粘膜上的疣的方法，包括使具有以下结构的化合物∶
,
或其可药用盐，
与个体的皮肤或粘膜上的疣接触。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在已经确诊患有所述病毒感染或处于所述病毒感染发展的危险之中的个体中治疗病毒感染的方法，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高免疫反应的方法，所述个体已经确诊患有病毒感染或是处于所述病毒感染发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中提高对病毒感染的免疫反应的方法，所述个体免疫反应受损（immunocomprised）或是处于免疫系统的免疫反应受损发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了在个体中上调JAK / STAT免疫途径的方法，所述个体已经确诊患有病毒感染或是处于所述病毒感染发展的危险之中，包括给予所述个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗个体寻常疣的方法，包括给予个体本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗个体上的寻常疣的方法，包括接触本文所描述的任何化学式或表1或2的任一项的化合物。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗癌变前的和癌症的皮肤病变的化合物和方法，包括光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
按照本发明的另一个实施方案，提供了治疗病毒皮肤感染包括触染性软疣（Molluscum
contagiosum）的化合物和方法。触染性软疣(MC)是一种皮肤的病毒感染或偶而粘膜的病毒感染，有时称为水疣。它是由称为接触传染性软疣病毒(MCV)的DNA痘病毒所引起的。存在四个MCV型，MCV-1至-4；MCV-1是最普遍的，而MCV-2通常见于成人中并经常通过性传播。这种常见的病毒性疾病在儿童、性活跃的成人和免疫缺陷的人中具有更高的发病率，且该感染在一至十岁的儿童中最常见。MC可以影响皮肤的任何区域，但是最常见的是在身体的躯干、胳膊和腿上。
在进一步实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表1中列出的化合物。
表1
| 化合物编号和实施例编号 | 结构 | 化学名称 |
| 1 | 2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 2 | 2-[2-环戊基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 3 | 2-[2-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 4 | 5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑 | |
| 5 | 2-[2-环丙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 6 | 2-[2-(噻吩-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 7 | 2-[2-甲基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 8 | 2-[2,4-二(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 9 | 2-[9-甲基-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 10 | 2-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 11 | 4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,11,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯 | |
| 12 | 2-[2-(呋喃-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 13 | 2-[2-乙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 14 | 2-[1-苄基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 15 | 2-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 16 | 2-[1-甲基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 17 | 2-[2-苯基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 18 | 2-[9-氯-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 19 | 3-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]吡啶 | |
| 20 | 2-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 21 | 2-[1-环丁基羰基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 22 | 1-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-1-基]乙烷-1-酮 | |
| 23 | 2-[4-氯-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 24 | 2-[6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 25 | 8-(呋喃-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶 | |
| 26 | 2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基}-1,3,4-噁二唑 | |
| 27 | 2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑 | |
| 28 | 5-[6,8-二(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑 | |
| 29 | 2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 30 | 2-[2,4-二(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 31 | 2-[4-苯基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 |
在更进一步的实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表2中列出的化合物。
表2
| 化合物编号 | 结构 | 化学名称 |
| 32 | 2-[6,8-二(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[5,4-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 33 | 2-[6,8-二(三氟甲基)呋喃并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 34 | 2-[6,8-二(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 35 | { [2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}二甲胺 | |
| 36 | 1-{ [2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}吡咯烷 | |
| 37 | 1-{ [2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-醇 | |
| 38 | 4-{ [2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}吗啉 | |
| 39 | 1-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]吡咯烷-2-酮 | |
| 40 | 3-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑烷-2-酮 | |
| 41 | 1-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]咪唑烷-2-酮 | |
| 42 | 1-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]咪唑烷-2,4-二酮 | |
| 43 | 2-(噁烷-4-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉 | |
| 44 | 2-(噁烷-3-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉 | |
| 45 | 4-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基哌啶 | |
| 46 | 3-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基哌啶 | |
| 47 | 2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉 | |
| 48 | 2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉 | |
| 49 | 4-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶 | |
| 50 | 5-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶 | |
| 51 | 4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-六烯 | |
| 52 | 4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,7,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-六烯 | |
| 53 | 2-[5-(吡咯烷-1-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 54 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲腈 | |
| 55 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲酰胺 | |
| 56 | 二甲基({ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-基]甲基})胺 | |
| 57 | 2-[6-(吡咯烷-1-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 58 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲腈 | |
| 59 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲酰胺 | |
| 60 | 二甲基({ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-基]甲基})胺 | |
| 61 | 2-[5-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 62 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲腈 | |
| 63 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲酰胺 | |
| 64 | 二甲基({ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-基]甲基})胺 | |
| 65 | 2-[6-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 66 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲腈 | |
| 67 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲酰胺 | |
| 68 | 二甲基({ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-基]甲基})胺 | |
| 69 | 2-[4-环丙基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 70 | 2-[4-环丁基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 71 | 2-[4-环戊基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 72 | 2-[4-环己基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 73 | 2-[4-(氧杂环戊烷-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 74 | 2-[4-(氧杂环戊烷-3-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 75 | 2-[4-(1H-咪唑-5-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 76 | 2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 77 | 1-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-基]哌啶 | |
| 78 | 2-[2-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 79 | 2-[2-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 80 | 2-[4-乙氧基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 51 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-甲腈 | |
| 52 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-甲酰胺 | |
| 53 | 4-{ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-基]羰基}吗啉 | |
| 54 | 2-[4-(2-甲基丙基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 55 | 2-[2-(氧杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 56 | 2-[2-(氧杂环戊烷-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 57 | 2-[2-(噁烷-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 58 | 2-[2-(噁烷-4-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 59 | 2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 60 | 2-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 61 | 1-甲基-3-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]哌啶 | |
| 62 | 1-甲基-4-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]哌啶 | |
| 63 | 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-甲酰胺 | |
| 64 | N,N-二甲基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-甲酰胺 | |
| 65 | N-甲基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-甲酰胺 | |
| 66 | 4-{ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]羰基}吗啉 | |
| 67 | 二甲基({ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]甲基})胺 | |
| 68 | 4-{ [8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]甲基}吗啉 | |
| 69 | 2-[2-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 70 | 2-[2-(环戊基甲基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 71 | 2-[2-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 72 | 2-[3-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 73 | 2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,6-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 74 | 2-[3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 75 | 4-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-3-基]吗啉 | |
| 76 | 1-甲基-4-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-3-基]哌啶 | |
| 77 | 2-[3-(氧杂环戊烷-3-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 78 | 2-[2,3-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 79 | 2-[3,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑 | |
| 80 | 5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-4-甲基-1,3-噁唑 | |
| 81 | (5R)-5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑 | |
| 82 | 4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-8-氧杂-2,3,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯 | |
| 83 | 5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑 | |
| 84 | 5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑-4-胺 | |
| 85 | (7S)-7-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-8-氧杂-2,5,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯 | |
| 86 | 5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑-4-甲腈 | |
| 87 | 5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺 | |
| 88 | 7,7-二甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-8-氧杂-2,5,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯 | |
| 89 | 2-(2,4-双三氟甲基（bisfluoromethyl）)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基}-1,3,4-噻二唑 |
表1的化合物按照如下所述的合成方法、通用反应路线和实施例合成。表2的化合物可以由本领域技术人员按照如下所述的合成方法、通用反应路线和实施例合成。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表1和2中列出的化合物。在其它实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表1中列出的化合物。在其它实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表2中列出的化合物。
合成方法
对于所提供的化学实体的合成方法可以使用容易获得的起始原料使用下列通用方法和工艺制备。应理解：在给予典型的或优选的工艺条件(即；反应温度；时间；反应物的摩尔比；溶剂；压力；等等)时，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。
另外，本发明方法可能使用保护基，以防止某些官能团进行不希望有的反应。各种官能团的合适保护基以及保护和去保护具体官能团的适宜条件在本领域是众所周知的。例如，许多保护基描述在下列中：T. W.
Greene和G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999和其中引用的参考文献。
此外，提供的化学实体可能含有一个或多个手性中心，而这样的化合物可以以纯立体异构体的形式制备或分离，即以单一对映体或非对映体，或立体异构体富集的混合物。所有这种立体异构体(和富集的混合物)都包括在本说明书的范围内，除非另有陈述。可以使用例如本领域众所周知的光学活性的起始原料或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集的混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱、手性拆解试剂等等来分离这种化合物的外消旋混合物。
下列反应的起始原料是通常已知的化合物或可以由已知的方法或其明显的改良法制备。例如，许多起始原料是可以从商品供应商获得的：例如Aldrich
Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA),
Ernka-Chemce or Sigma(St。Louis, Missouri,
USA)。其它的可以通过标准参考文献中所描述的方法或其明显的改良法制备，例如：Fieser
and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds, 第1-5卷和补编(Elsevier
Science Publishers, 1989), Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic
Chemistry，(John Wiley and Sons, 第4版)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH
Publishers Inc., 1989)。
除非有相反的规定，本文所描述的反应是在常压、通常在-78℃至200℃之内的温度范围进行的。进一步的，除在实施例中使用的之外或除非另有说明，反应时间和条件都是近似的，例如在大约常压、在大约-78℃至大约110℃的温度范围内、在大约1至大约24小时期间内进行；放置过夜进行的反应平均时间在大约16小时。
该术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”分别指在所描述的彼此关联的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃基(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等等。
本文所描述的化学实体和中间体的分离和纯化如果需要的话可以通过任何合适的分离或纯化方法进行，例如通过过滤、提取、结晶、柱色谱、薄层色谱法或厚层色谱法、或这些方法的组合进行。合适的分离（separation）和离析（isolation）方法的具体实例可以参考本文下面的实施例获得。然而，还可以使用其它等效的分离或离析方法。
当需要时，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分(R)-和(S)-异构体，例如通过：形成非对映异构体的盐或配合物，其可以例如通过结晶分离；借助于形成非对映异构体的衍生物，其可以例如通过结晶、气-液色谱或液相色谱分离；通过一个对映异构体与对映异构体-特异性的试剂的选择性反应，例如酶致氧化或还原，而后分离修饰和未修饰的对映异构体；或处于手性环境的气-液或液相色谱，例如在手性载体上，例如与手性配体键合的硅胶或在手性溶剂的存在下。或者，可以使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成来合成特定对映体，或利用非对称转化将一个对映体转化为另一个对映体。
实施例
下列实施例用来更充分地描述制备和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用来限制本发明的真正的范围，而是为说明性的目的给出的。在下面的实施例和以上的合成反应路线中，下列缩写具有下列含义。如果缩写没有定义，它具有其公认的含义。
通用反应路线
一般类型III的1,8-萘啶可以由相应的通式I的1,6-二氨基吡啶和通式II的相应的二酮制备。例如，本领域技术人员将会认识到,用II(X1 = X2 = CF3)在合适的溶剂(例如乙酸)的存在下、在加热(例如80℃)下处理I(Y1
= Y2 = H)将会得到相应的萘啶III(Y1
= Y2 = H；X1 =
X2 = CF3)。类似地，用II(X1
= OEt， X2 = CF3)在合适的溶剂(二苯醚)的存在下、在加热下(130℃加热5小时，而后在210℃下加热16小时)处理I(Y1
= Y2 = H)将会得到III(X1
= OH，X2 = CF3， Y1 = Y2 = H)。本领域技术人员将会认识到,这些构成了制备具有许多不同取代基的通式III的分子的一般的方法。
相应的通式III的1,8-萘啶可以通过用烷基化剂(例如α-溴丙酮酸酯)在溶剂(例如DMF)中，在加热(例如80℃)下处理，得到通式IV的三环结构(其中Y3 = CO2Et，如果使用α-乙基溴丙酮酸酯作为烷基化剂)。本领域技术人员将会认识到,可以在这些转化中使用替代的烷基化剂(优选α-卤素酮、包括、例如、α-溴苯乙酮或2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮)，得到式IV的化合物，其中Y3分别是苯基或呋喃基。另外，本领域技术人员将会认识到,当使用烷基化剂得到通式IV（Y3 =
CO2Et）的分子时，酯官能团可以转变为任何众多其它结构(包括、例如、噁唑或噁二唑)。例如，通过用肼在溶剂(例如乙醇)中处理，伴随有加热(例如80℃)，随后暴露于带有酸(例如对甲苯磺酸)的甲酸酯(例如原甲酸三甲基酯)，提供通式V的分子。或者，对于通式IV(Y3
= CO2Et)的分子，可以通过用还原剂(例如DIBALH)在溶剂(例如甲苯)中处理，伴随有降低温度(例如-78℃)，容易地转变为相应的醛。随后可以使用本领域技术人员熟知的的方案容易地转化为相应的噁唑(通过用例如TOSMIC试剂处理)。本领域技术人员将会认识到,可以使用标准条件将酯官能团转化为许多其它杂环。
本领域技术人员将会认识到，可以借助于用卤代的试剂(例如POCl3或POBr3)在溶剂(例如乙腈)中在加热(例如80℃)下处理，将通式IV或V(其中X1或X2任何一个或两个= OH)的分子转变为相应的卤化物(例如X1或X2或两者= Cl或Br)，得到例如通式VI或VII的分子。可以使用众所周知的化学过程(例如Suzuki、Stille、Negishi、或SNAR置换化学)将芳基卤化物VI和VII转化，得到通式IV或V的分子，其中X1或X2任何一个或两者可以被烷基、芳基、氨基、羟基或杂芳基官能团取代。例如，使用Suzuki条件包括乙烯基硼酸(例如环戊烯基硼酸)、碱(例如碳酸钾)和催化剂(例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2)，在溶剂(例如二噁烷)中处理通式VI的分子，而后用催化剂(例如钯/炭)在溶剂(例如THF)中、在氢气氛围下还原相应的烯烃，得到通式IV或V(其中X2 =环戊基)的分子。
本领域技术人员将会认识到,许多相关的母核结构(包括、例如通用结构VIII、IX和X)可以用类似于对通式IV的结构所述的通用制备方法来制备。例如，用通式II的二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮)在溶剂(例如乙酸)中处理合适的吲哚，得到通式VIII和XI的分子。本领域技术人员将会认识到,通式XI的分子可以起更亲核屏蔽的氨基苯并咪唑的作用，当用通式II的二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮)处理时，可以使用本领域技术人员熟知的转化方法将其转变为通式X的分子。
通式VIII、IX或X的分子的进一步的取代可以使用本领域技术人员已知的标准条件用各种酰化或烷基化剂进行。例如，通式XII或XIII(其中Y4 =酰基)的分子可以由相应的吲哚通过用碱(例如三乙胺)、在溶剂(例如二氯甲烷)中、和酰化剂(例如环丁基羰基氯化物)处理直接获得。类似地，通式XII或XIII的分子(其中Y4 =烷基，例如苄基)可以借助于用碱(例如碳酸钾)、在溶剂(例如DMF或MeCN)中、用烷基化剂(例如苄基溴)和加热(例如80℃)处理来获得。本领域技术人员将会认识到,使用任何上述条件处理通式X的分子，将会得到通式XIV或XV的相应的酰化或烷基化分子的混合物。通式XIV或XV的分子可以使用本领域技术人员熟知的方法(例如高压液相色谱)容易地分离。
本领域技术人员将会认识到,其它母核结构例如通式XVI的分子可以使用类似的化学过程制备。例如用缺电子（electron deficient）三嗪(例如2,4,6-三(三氟甲基)-1,3,5-三嗪)、在溶剂中处理通式I的化合物，而后用类似于那些如上所述的方式烷基化和衍生化，得到通式XVI的分子。类似地，将通式XIX 的功能化的芳基胺(其中Z可以是碳或氮)用烯烃(例如丙烯醛或丙烯腈)、在催化剂(例如Pd(OAc)2)和配体(例如三苯基膦)的存在下处理，而后暴露于酸或碱(例如乙酸或哌啶)，得到通式XVIII(其中Y5 = O或NH2)的结构。本领域技术人员将会认识到，可以通过首先用氯化试剂(例如POCl3)处理、随后用胺(例如对甲氧基苄胺)置换衍生的氯化物，而后最终通过暴露于酸(例如三氟乙酸)，容易地完成Y5 = O转化为相应的氨基的转化。一旦被拥有，通式XVI或XVII的分子可以按照如上所述的与相关母核结构类似的方式被功能化。
借助于用卤代试剂(例如NCS或NBS)在溶剂(例如DMF或氯仿)中直接处理XVI或IV，可以实现通式XVI和IV的分子的直接功能化，分别得到XXI和XX(例如Y6 = Cl或Br)。本领域技术人员将会认识到,对于XX和XXI，其中Y6 =
Br或Cl，可能存在许多的其它转化。例如，在Negishi条件下包括催化剂(例如四三苯基膦钯)和有机金属试剂(例如二甲锌)、在溶剂(例如THF)中、用加热(例如60℃)处理XX(Y6
= Br)，将会得到通用结构XX的分子，其中Y6
= Me。
本领域技术人员将会认识到,许多相关的三环母核结构可以借助于通过类似于如上所述合成VIII、IX或X的反应序列，进行双环XXII-XXIX(或其它相关双环)的取代来合成。
本领域技术人员将会认识到,各种如上所述的转化可以以不同组合的形式或以不同的顺序组合，以使在所提供的任何分子上存在的官能团可以与反应条件相容。
实施例
1
2-[2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤 A
5,7-二(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-胺
将吡啶-2,6-二胺(12 g、110 mmol)和1,1,1，5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮(25.2 g、121 mmol)的混合物溶于乙酸(80 mL)，在120℃下在氮气下加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩而后用冰水稀释。过滤所得到的固体，用水洗涤，得到5,7-二(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-胺(23.98 g、85 mmol、产率78%)的灰色固体。ES LC-MS m/z =282.10(M+H)+。
步骤 B
2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸乙酯
向20 g 5,7-二(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-胺的N,N-二甲基甲酰胺(80 mL)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(22.4 mL、177 mmol)(2.5eq)，并将反应混合物在68℃在氮气下加热3小时。将混合物冷却至室温，用大量的水稀释，和过滤所得到的固体，用水洗涤，得到2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(13.55 g、35.9 mmol、产率32.7%)的黄褐色固体，产率50.5%。ES LC-MS m/z =378.20(M+H)+。
步骤C
2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
碳酰肼
将2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(25.5 g、67.6 mmol)和肼(42.4
mL、1352 mmol)的乙醇(200
mL)溶液在65℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤沉淀，用水洗涤，得到2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼(20.2 g，55.6 mmol、产率82%)。ES LC-MS m/z =364.20(M+H)+。
步骤D
2-[2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
在加热下在70℃下、将2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼(19.5 g，53.7 mmol)和tosic（对甲苯磺）酸(5.11 g，26.8 mmol)的原甲酸三甲酯(5.93
mL，53.7 mmol)溶液搅拌4小时。将溶液冷却至室温，蒸发除去大部分溶剂。过滤所得到的浆液，将滤饼用水洗涤，得到2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(12.4 g，33.2 mmol，产率61.9%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.00(dd, 1 H)8.14(d, J=9.76 Hz, 1 H)8.53(s, 1
H)9.23(s, 1 H)9.46(s, 1 H);)。ES LC-MS m/z
=374.15(M+H)+。
实施例
2
2-(2-
环戊基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
基
)-1,3,4-
噁二唑
步骤
A
7-
氨基
-4-(
三氟甲基
)-1,8-
萘啶
-2(1H)-
酮
将4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(14.2 g，77 mmol)和2,6-二氨基吡啶(6 g，55 mmol)在二苯醚(80 mL)中的混合物加热至130℃，加热2小时，而后在190℃下加热18 小时。将反应冷却至室温，和用己烷稀释，过滤固体并干燥，得到标题化合物(12.2 g，97%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =230.13。
步骤
B
2-
氧代
-4-(
三氟甲基
)-1,2-
二氢咪唑并
[1,2-a]-1,8-
萘啶
-8-
甲酸乙酯
向7-氨基-4-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(12.2 g，53.2 mmol)在无水DMF(180 mL)中的悬浮液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(11.4 g，58.6 mmol)，并将混合物在氮气下加热至60℃加热18小时。将溶剂真空除去，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。将残余物在二氯甲烷中研磨，并将固体过滤、干燥，得到标题化合物(5.97 g，产率34%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =326.19。
步骤C
8-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]-1,8-
萘啶
-2(1H)-
酮
向2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶-8-甲酸乙酯(2 g，6.2 mmol)在乙醇中的悬浮液中加入肼(3.9 g，123 mmol)，并将反应在氮气下加热回流18小时。将该反应冷却至室温，并过滤固体和干燥。将固体悬浮在原甲酸三乙酯(25 mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.59 g，3.1
mmol)，并将反应加热至85℃加热2小时。不经冷却，将反应混合物过滤，将固体干燥，得到标题化合物(1.48 g，产率75%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =321.94。
步骤
D
2-
氯
-8-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]-1,8-
萘啶
将8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.28 g，4.0 mmol)和三氯氧磷(13 mL)的混合物在氮气下加热至100℃，加热1小时。真空除去POCl3，将残余物与水搅拌5分钟，并用碳酸钾中和直到溶液用pH试纸显蓝色为止。将溶液用二氯甲烷提取两次，并将有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，并将固体过滤、干燥，得到标题化合物(774 mg，产率57%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =340.12。
步骤
E
2-(2-
环戊基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
基
)-1,3,4-
噁二唑
将2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶(85 mg，0.25 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(20 mg，0.025 mmol)在无水二噁烷(2
mL)中的混合物用氮气脱气。向溶液中加入环戊基溴化锌的0.5MTHF溶液(0.6 mL)，并将反应在密封管中加热至80℃加热1小时，然后在100℃下加热1小时。将反应用水处理，将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用20-100%己烷 /乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(5 mg，产率5%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=374.29。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.43(s, 1 H), 9.13-9.29(m, 1 H),
8.03(s, 1 H), 7.79-7.95(m, 2 H), 3.45-3.68(m, 1 H), 2.15(br. s., 2 H),
1.82-2.08(m, 3 H), 1.60-1.81(m, 2 H), 1.23(br. s., 1 H)。
实施例
3
2-[2-(
丙
-2-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
按照类似于实施例2步骤E中描述的方式、由2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶制备。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=348.25。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.43(s, 1 H), 9.23(s, 1 H),
8.05(s, 1 H), 7.78-7.96(m, 2 H), 3.37-3.48(m, 1 H), 1.33-1.50(m, 6 H)。
实施例
4
5-[2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3-
噁唑
步骤
A
2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲醛
在氮气下、在-78℃、向搅拌的2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(500 mg，1.325 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中逐滴加入DIBAL-H(1.0M溶液)(3.98 mL，3.98 mmol)，滴加30分钟。在-78℃下2小时之后，将反应在-78℃下用甲醇淬灭。然后使反应混合物升温0℃，用Rochelle’s盐饱和溶液(100 mL)处理。将得到的混合物用DCM提取(形成的乳浊液用硅藻土过滤，除去白色胶状的沉淀)。将合并的提取物真空浓缩，并将残余物借助于硅胶色谱(0-5%
MeOH / DCM)纯化，得到2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲醛(293 mg，0.835 mmol，产率63.0%)的浅棕色固体。ES LC-MS m/z =334.20(M+H)+。
步骤
B
5-[2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3-
噁唑
向2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲醛(100 mg，0.300 mmol)和TOSMIC试剂(58.6 mg，0.300 mmol)在甲醇(4 mL)的混合物中加入K2CO3(41.5
mg，0.300 mmol)。将溶液回流2小时，而后减压蒸发溶剂。将残余物倒入冰水中，并用DCM提取。将有机层用1%HCl而后用水连续地洗涤，并浓缩至干。将粗品借助于硅胶色谱(0-5%
MeOH / DCM)纯化，得到5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑(84.1 mg，0.215 mmol，产率71.5%)的黄色固体。：1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 δ ppm
7.80(s, 1 H)7.93(dd, J=9.85, 1.85 Hz, 1 H)8.08(d, J=9.76 Hz, 1
H)8.47(s, 1 H)8.57(s, 1 H)8.96(s, 1 H); ES LC-MS m/z =373.22(M+H)+。
实施例
5
2-[2-
环丙基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
向2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(34 mg，0.100 mmol)和Pd(Ph3P)4(11.57 mg，10.01 μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)的混合物中逐滴加入环丙基溴化锌(II)(0.400 mL，0.200
mmol)。在氮气下，将反应混合物在60℃下加热45分钟，并将粗品反应混合物借助于反相HPLC纯化，得到2-[2-环丙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(11.6 mg，0.032 mmol，产率31.9%)的黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
δ：ppm 1.18-1.32(m, 2 H)1.31-1.41(m, 2
H)2.52-2.62(m, 1 H)7.84(s, 2 H)8.12(s, 1 H)9.17(s, 1 H)9.42(s, 1 H); ES LC-MS
m/z =346.24(M+H)+。
实施例
6
2-[2-(
噻吩
-3-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
向2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(100 mg，0.294 mmol)、噻吩-3-基硼酸(75 mg，0.589 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.04 mg，0.029 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)的混合物中加入Na2CO3(0.883 mL，0.883 mmol)，并将反应混合物在80℃在氮气下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用DCM提取。将合并的有机层用水而后用饱和NaCl连续地洗涤，而后浓缩至干。将残余物借助于硅胶色谱(0-5%
MeOH / DCM)纯化，得到2-[2-(噻吩-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(44 mg，0.108 mmol，产率36.7%)的浅黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
δ：ppm 7.79(dd, 1 H)7.88(s, 2 H)8.29(dd, J=5.07,
0.98 Hz, 1 H)8.52(s, 1 H)8.96(d, J=1.76 Hz, 1 H)9.44(s, 1 H)9.59(s, 1
H); ES LC-MS m/z =388.20(M+H)+。
实施例
7
2-[2-
甲基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
按照类似于实施例2步骤E中描述的方式、由2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶制备。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=320.22。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.42(s, 1 H), 9.16(s, 1 H),
8.06(s, 1 H), 7.82-7.96(m, 2 H), 2.84(s, 3 H)。
实施例
8
2-[2,4-
二
(
三氟甲基
)-7H-
吡咯并
[2,3-h]
喹啉
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤A
4-
氨基
-1H-
吲哚
-2-
甲酸乙酯
向4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.7 g，7.3 mmol)的乙醇溶液中加入兰尼镍，并将反应在60
psi下在室温下氢化1.5小时。将反应通过硅藻土过滤，真空浓缩，得到标题化合物(1.38g，产率93%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =205.46。
步骤B
2,4-
二
(
三氟甲基
)-7H-
吡咯并
[2,3-
小时
]
喹啉
-8-
甲酸乙酯
将4-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0 g，4.9 mmol)和1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮(1.5 g，7.3 mmol)的乙酸(23 mL)溶液加热至100℃，加热3小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、10%碳酸钾水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残余物在甲醇中研磨，并将固体过滤、干燥，得到标题化合物(1.17 g，产率64%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =376.92。
步骤C
2-[2,4-
二
(
三氟甲基
)-7H-
吡咯并
[2,3-h]
喹啉
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将2,4-二(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-小时]喹啉-8-甲酸乙酯(1.17 g，3.1 mmol)悬浮在乙醇(30 mL)中，加入肼(1.95 mL，62.2 mmol)，并将反应加热回流18小时。将该反应冷却至室温，并过滤固体和干燥。将固体悬浮在原甲酸三乙酯(18 mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(296 mg，1.56
mmol)，并将反应加热至85℃加热1.5小时，不用冷却，过滤反应混合物。将固体干燥，得到标题化合物(990 mg，产率86%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =372.97。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d
ppm 13.47(br. s., 1 H), 9.46(s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.10-8.19(m, 1 H), 8.02(d, J=9.2
Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H)。
实施例
9
2-[9-
甲基
-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤
A
2-(9-
溴
-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
基
)-1,3,4-
噁二唑
将2-(2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(1.5 g，4.02 mmol)和NBS(1.431 g，8.04
mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4
mL)溶液在60℃下加热搅拌1小时。加入水，滤出沉淀，得到2-(9-溴-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(1.69 g，3.55 mmol，产率88%)。ES LC-MS m/z =452.13(Br79, M+H)+。ES LC-MS m/z =454.10(Br81, M+H)+。
步骤
B
2-[9-
甲基
-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将2-(9-溴-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(100 mg，0.221 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(278
mg，0.221 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.06 mg，0.022 mmol)和碳酸钠(0.332 mL，0.664 mmol，1.0 M溶液)在N,N-二甲基乙酰胺(5.0 mL)中的溶液在60℃下加热1小时。借助于反相HPLC将粗品反应混合物纯化，得到2-[9-甲基-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(7.2 mg，0.018 mmol，产率7.99%)∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 δ ppm 3.35(s, 3 H)7.91(d, J=9.76 Hz, 1
H)8.08(d, J=9.76 Hz, 1 H)8.50(s, 1 H)9.43(s, 1 H); ES LC-MS m/z
=388.24(M+H)+。
实施例
10
2-[2-
乙氧基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
向2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶(实施例2，步骤D)(50 mg，0.15 mmol)的乙醇(1 mL)溶液中加入乙醇钠(21 wt%在乙醇中，0.07 mL，0.18 mmol)，并将反应在室温下搅拌45分钟，而后在50℃下搅拌30分钟。将反应冷却至室温，倒入乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用50-100%己烷 /乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(19 mg，产率31%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=349.83。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.42(s, 1 H), 9.21(s, 1 H), 7.72-7.90(m,
2 H), 7.56(s, 1 H), 4.71(q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46(t, J=7.0 Hz, 3
H)。
实施例
11
4-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-10,12- 二 ( 三氟甲基 )-2,5,11,13- 四氮杂三环 [7.4.0.02,6 ] 十三碳 -1(9),3,5,7,10,12- 六烯
步骤
A
2,4-
二
(
三氟甲基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
胺
将吡啶-2,6-二胺(1.5
g，13.75 mmol)的AcOH(64.8 mL)溶液冷却至0度，并通过逐滴加入2,4,6-三(三氟甲基)-1,3,5-三嗪(3.89 mL，13.75 mmol)处理。除去浴，将反应加热至80℃，过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，将残余物吸收在DCM中，并用1N
NaOH碱化。将合并的有机物用饱和NaHCO3(三次)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2,4-二(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(3.77 g，13.36 mmol，产率97%)的红色固体。ES LC-MS m/z =283.11(M+H)+。
步骤
B
2,4- 二 ( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -8- 甲酸乙酯
用溴代丙酮酸乙酯(2.230 mL，17.72
mmol)处理2,4-二(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(2.0 g，7.09 mmol)的DMF(33.2
mL)溶液。将该反应加热至80℃过夜。将黑色反应减压浓缩，除去大部分DMF。将残余物用水稀释，将固体过滤，得到2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯(2.45 g，6.48 mmol，产率91%)的褐色固体。ES LC-MS m/z
=379.14(M+H)+。
步骤
C
2,4- 二 ( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -8- 碳酰肼
将2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯(.5 g，1.322 mmol)和肼(0.830 mL，26.4 mmol)的EtOH(5.78 mL)溶液加热回流30分钟。减压浓缩反应，得到2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-碳酰肼(.481 g，1.321 mmol，产率100%)的暗红色/棕色油。ES LC-MS m/z =365.1(M+H)+。
步骤
D
2-(2,4- 二 ( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -8- 基 )-1,3,4- 噁二唑
将2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-碳酰肼(.481 g，1.321 mmol)，TsOH(对甲基苯磺酸，0.100 g，0.528 mmol)和原甲酸三乙酯(8.80
mL，52.8 mmol)溶液在80℃在氮气下加热过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂，并将残余物用水处理。将溶液用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的提取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在DMF中，通过反相色谱(10-90%
ACN/水+甲酸)纯化，然后冷冻干燥，得到4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,11,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯(.0436
g，0.117 mmol，产率8.82%)固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s, 3 H), 9.39(s, 1 H), 8.07-8.28(m, 2 H), ES
LC-MS m/z =375.2(M+H)+。
实施例
12
2-[2-(
呋喃
-3-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
向2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(50 mg，0.147 mmol)和呋喃-3-基硼酸(32.9 mg，0.294 mmol)溶于1,4-二噁烷(2 mL)的混合物中加入磷酸三钾(94 mg，0.442 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.02 mg，0.015 mmol)。将反应容器在氮气下密封，在Biotage微波引发器中在160℃下加热30分钟。将反应混合物置于微波条件下7次，以确保起始原料的完全转化。浓缩混合物，并借助于反相HPLC纯化残余物，得到2-[2-(呋喃-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(10.2 mg，0.026 mmol，产率17.73%)的黄色固体。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 δ：ppm
7.62(s, 1 H)7.82-8.00(m, 3 H)8.41(s, 1 H)9.02(s, 1 H)9.45(s, 1 H)9.58(s, 1 H);
ES LC-MS m/z =272.23(M+H)+。
实施例
13
2-[2-
乙基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
按照类似于实施例2步骤E中描述的方式、由2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶制备。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=334.18。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.43(s, 1 H), 9.20(s, 1 H),
8.05(s, 1 H), 7.79-7.96(m, 2 H), 3.13(q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.43(t, J=7.5
Hz, 3 H)。
实施例
14
2-[1-
苄基
-6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤A
7-
氨基
-1H-
吲哚
-2-
甲酸乙酯
将7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.84 g，16.40 mmol)的四氢呋喃(175
mL)溶液用亚硫酸氢钠(连二亚硫酸钠)(14.26
g，82 mmol)的水溶液(175
mL)逐滴处理。将混合物搅拌保持4小时，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.27 g，6.22 mmol，产率37.9%)的黄色固体。
步骤B
6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
甲酸乙酯
将7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.40 g，16.65 mmol)和1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮(3.53 mL，24.97 mmol)的乙酸(60
mL)溶液在密封的压力管中在110℃下维持3小时。将混合物冷却，浓缩，悬浮在DCM中，并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用柱色谱纯化，得到6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯(3.7 g，9.83 mmol，产率59.1%)的黄色固体。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =377.22。
步骤C
2-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
按照类似于实施例8步骤C中描述的制备。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=373.01。
步骤D
2-(1-
苄基
-6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
基
)-1,3,4-
噁二唑
向2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉(50 mg，0.13 mmol)和碳酸钾(37 mg，0.27 mmol)的无水DMF(1 mL)溶液中加入苄基溴(35 mg，0.2 mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应倒入乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用5-50%己烷 /乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(50 mg，产率79%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=463.08。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.47(s, 1 H), 8.37(d, J=9.0
Hz, 1 H), 8.28(s, 1 H), 7.91(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H),
7.04-7.26(m, 3 H), 6.93(d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.86(s, 2 H)。
实施例
15
2-[6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤
A
6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
甲酸乙酯
向7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1 g，4.27 mmol)在甲醇(10
mL)和乙酸乙酯(10.00 mL)中的混合物中加入Pd /
C(100 mg，0.094 mmol)，并将反应混合物在室温下在50-60 psi H2气下氢化7小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并将滤液浓缩至干，得到7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(848 mg)的褐色固体。将粗品7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(848 mg，4.15 mmol)和1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮(0.888 g，4.27 mmol)在乙酸(10.00 mL)中的混合物在氮气下在120℃下加热1小时。将反应混合物浓缩以除去乙酸，并将残余物用水和DCM稀释，用浓氢氧化铵碱化至pH值8-9。分离有机层，连续地用水和饱和NaCl洗涤，并浓缩至干。将残余物借助于硅胶色谱(0-20%己烷/ EtOAc)纯化，得到6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯(945 mg，2.51 mmol，产率58.8%)的黄色固体。ES LC-MS m/z
=376.99(M+H)+。
步骤B
2-[6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯(200 mg，0.532 mmol)和肼(0.334
mL，10.63 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物在氮气下回流20小时。将反应混合物浓缩至干，得到6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-碳酰肼(190 mg)的浅黄色固体，其直接在下面步骤中使用。将粗品6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-碳酰肼(190 mg，0.525 mmol)和TsOH(50
mg，0.263 mmol)在原甲酸三乙酯(6 mL，36.0 mmol)中的混合物在氮气下在80℃下加热1小时。将反应混合物浓缩至干，并将残余物借助于反相HPLC纯化，得到2-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑(45 mg，0.115 mmol，产率21.61%)的浅黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
δ：ppm 7.62(s, 1 H)7.84(dd, J=8.98,
1.95 Hz, 1 H)8.16-8.47(m, 2 H)9.47(s, 1 H)13.99(s, 1 H); ES LC-MS m/z
=473.22(M+H)+。
实施例
16
2-[1-
甲基
-6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
向2-(6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基)-1,3,4-噁二唑(20 mg，0.054 mmol)和K2CO3(15 mg，0.109 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中的混合物中加入硫酸二甲酯(30µl，0.314 mmol)，并将反应混合物在氮气下在60℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并将粗品混合物借助于反相HPLC纯化，得到22-[1-甲基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑(11.4 mg，0.028 mmol，产率52.2%)的浅黄色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3 δ：ppm 5.03(s, 3 H)7.48(s, 1 H)7.89(dd, J=8.89, 1.66
Hz, 1 H)7.95-8.15(m, 2 H)8.56(s, 1 H); ES LC-MS m/z =387.21(M+H)+。
实施例
17
2-[2-
苯基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶(50 mg，0.15 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12 mg，0.015 mmol)、苯基硼酸(21
mg，0.18 mmol)和乙酸钾(58
mg，0.59 mmol)在二噁烷(1.5
mL)中的溶液用氮气脱气，和在密封管中加热到100℃，加热1小时。将反应冷却至室温，倒入乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层浓缩至半体积，并将混合物过滤，将固体干燥，得到标题化合物(42
mg，产率70%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =382.11。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d
ppm 9.57(s, 1 H), 9.45(s, 1 H), 8.49-8.77(m, 3 H), 7.86-8.02(m, 2 H),
7.49-7.80(m, 3 H)。
实施例
18
2-[9-
氯
-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将2-(2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(165 mg，0.442 mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(236 mg，1.768 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。加入水，滤出沉淀，得到2-[9-氯-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(145 mg，0.338 mmol，产率76%)。).：1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 δ ppm 7.99(dd, 1 H)8.11(d, J=9.87 Hz, 1 H)8.55(s, 1 H)9.50(s, 1
H); ES LC-MS m/z =408.24(M+H)+。
实施例
19
3-[8-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-2-
基
]
吡啶
将2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(50 mg，0.147 mmol)、吡啶-3-基硼酸(36.2 mg，0.294 mmol)、碳酸钠(46.8
mg，0.442 mmol)、Pd2(dba)3(13.48 mg，0.015 mmol)和三环己基膦(10.32
mg，0.037 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)/水(2 mL)中的溶液在80℃下搅拌保持4小时。将混合物冷却，倒入乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到2-(2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(4.1 mg，10.72 µmol，7.29%产率)的黄色固体。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =383。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d/CD3OD
混合物)δ ppm
7.59(dd, J=7.90, 4.78 Hz, 1 H)7.86(d, J=9.76 Hz, 1 H)7.95(dd, J=9.76,
1.56 Hz, 1 H)8.30(s, 1 H)8.57-8.65(m, 2 H)8.84(dd, J=4.78, 1.46 Hz, 1
H)9.39(s, 1 H)9.48(d, J=1.76 Hz, 1 H)。
实施例
20
2-[2-(
二氟甲氧基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-2-醇(50 mg，0.156 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(59.3 mg，0.389 mmol)和Cs2CO3(71.0 mg，0.218 mmol)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中，在氮气下在90℃下加热2小时。将反应混合物借助于反相HPLC纯化，得到2-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(22.2 mg，0.057 mmol，产率36.5%)的浅黄色固体。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6 δ：ppm
7.89-7.93(m, 3 H)8.45(t, 1 H)9.46(s, 1 H)9.52(s, 1 H); ES LC-MS m/z
=372.23(M+H)+。
实施例
21
2-[1-
环丁基羰基
-6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
向2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉(实施例14，步骤C)(50 mg，0.13 mmol)和三乙胺(0.04 mL，0.27 mmol)的无水DMF(1 mL)溶液中加入环丁基羰基氯化物(21 mg，0.18 mmol)，并将反应在室温下搅拌2小时。加入额外的环丁基羰基氯化物(21 mg，0.18
mmol)，将反应搅拌额外的1小时。将反应倒入乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用10-90%乙腈/水/ 0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物(18 mg，产率27%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=455.10。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.51(s, 1 H), 8.31-8.48(m, 2 H),
7.99(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 4.05-4.27(m, 1 H),
2.52-2.71(m, 2 H), 2.14(m, J=12.3, 8.4, 8.4, 3.9 Hz, 2 H), 1.74-2.01(m,
2 H)。
实施例
22
1-[2-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-6,8-
二
(
三氟甲基
)-1H-
吡咯并
[3,2-h]
喹啉
-1-
基
]
乙烷
-1-
酮
向2-(6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基)-1,3,4-噁二唑(50 mg，0.134 mmol)和TEA(0.112 mL，0.806
mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2
mL)的中混合物中逐滴加入乙酰氯(0.048 mL，0.672 mmol)，并将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却，用水稀释，并用DCM提取。分离有机物，浓缩至干，并将残余物借助于硅胶色谱(0-5%
MeOH / DCM)纯化，得到1-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-1-基]乙烷-1-酮(20.6 mg，0.047 mmol，产率35.2%)的白色固体。1H
NMR(400 MHz, CDCl3 δ：ppm 3.15(s, 3
H)7.50(s, 1 H)7.97(dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H)8.04-8.18(m, 2 H)8.53(s, 1
H); ES LC-MS m/z =415.21(M+H)+。
实施例
23
2-[4-
氯
-2-(
丙
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤A
7-
氨基
-2-(1-
甲基乙基
)-1,8-
萘啶
-4(1H)-
酮
将吡啶-2,6-二胺(5 g，45.8 mmol)和4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(11.09 mL，68.7 mmol)的二苯醚(50
mL)溶液维持在150℃下过夜，而后升温至250℃另外维持24小时。将混合物冷却至室温，并用5小时使产物结晶出来。倾倒出上清液，将固体与DCM / MeOH一起研磨，借助于真空过滤收集固体，得到7-氨基-2-异丙基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(3.3 g，16.24 mmol，产率35.4%)的黄色固体。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=222.45。
步骤B
2-(1-
甲基乙基
)-4-
氧代
-1,4-
二氢咪唑并
[1,2-a]-1,8-
萘啶
-8-
甲酸乙酯
向7-氨基-2-(1-甲基乙基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2.8 g，13.8 mmol)的无水DMF(40 mL)溶液中加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(4.0 g，20.7 mmol)，并将反应在60℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，倒入乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，并过滤，将固体干燥。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-10%乙酸乙酯/甲醇洗脱。将洗脱液与过滤的固体混合，得到标题化合物(800
mg，产率19%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =299.82。
步骤C
2-(1-
甲基乙基
)-8-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-a]-1,8-
萘啶
-4(1H)-
酮
向2-(1-甲基乙基)-4-氧代-1,4-二氢咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶-8-甲酸乙酯(922 mg，3.1 mmol)的乙醇(25 mL)溶液中加入肼(1.9 mL，61.6 mmol)，并将反应加热至85℃过夜。将反应冷却至室温，真空除去溶剂，并将残余物干燥。向残余物中加入原甲酸三乙酯(20
mL)和对甲苯磺酸一水合物(586 mg，3.1
mmol)，并将反应加热至110℃，加热1小时。将反应冷却至室温，倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，并将固体过滤、干燥，得到标题化合物(175 mg，产率19%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z =296.24。
步骤D
2-[4-
氯
-2-(
丙
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将2-(1-甲基乙基)-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]-1,8-萘啶-4(1H)-酮(175 mg，0.59 mmol)和三氯氧磷(4 mL)的混合物在100℃下加热30分钟。将反应冷却至室温，而后真空除去挥发物。将残余物与水搅拌10分钟，并和用碳酸钾中和。将溶液用二氯甲烷提取两次，并将有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用50-100%己烷 /乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(54 mg，产率29%)。LC-MS：ESI(M + H)+ m/z
=314.25。1H
NMR(400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 9.41(s, 1 H), 9.14(s, 1 H),
7.93-8.04(m, 1 H), 7.86-7.93(m, 1 H), 7.83(d, J=9.8 Hz, 1 H),
3.21-3.31(m, 1 H), 1.27-1.46(m, 6 H)。
实施例
24
2-[6,8-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤
A
(E)-3-(2-
氨基
-4,6-
二
(
三氟甲基
)
苯基
)
丙烯酸甲基酯
将压力管通过加入2-溴-3,5-二(三氟甲基)苯胺(9.0 g，29.2 mmol)和ACN(44.8 mL)处理，而后加入PdOAc2(0.656
g, 2.92 mmol)、P(ο-tol)3(1.779
g, 5.84 mmol)并用氮气吹扫。然后加入TEA(20.36 mL，146 mmol)和丙烯酸甲酯(7.90 mL，88 mmol)。将管用氮气吹扫，紧紧地密封，并加热到100℃，加热5小时。通过GF /F过滤该反应，并用DCM洗涤。将滤液用水处理，用DCM提取(三次)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩到硅藻土上。将残余物通过硅胶色谱(10-30% EtOAc /己烷)纯化，得到(E)-3-(2-氨基-4,6-二(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(5.90 g，18.84 mmol，产率64.5%)的黄色固体。ES LC-MS m/z
=314.1(M+H)+。
步骤
B
5,7-
二
(
三氟甲基
)
喹啉
-2(1H)-
酮
通过加入哌啶(6.83 mL，69.0
mmol)处理(E)-3-(2-氨基-4,6-二(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(4.0 g，12.77 mmol)的甲苯(64.1
mL)溶液。然后将该反应加热到回流，并搅拌48小时。冷却至室温后，加入额外的哌啶(6.5 mL)，并继续加热4小时。取出少量的反应，转入到圆底烧瓶中。将反应冷却至室温，而后减压浓缩。将残余物吸收在EtOAc和水中。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在DCM中，将固体过滤，得到纯的产物(.538
g)，将滤液加载到硅藻土上，并通过硅胶色谱(30% EtOAc /己烷)纯化，得到额外产物(1.326 g)。合并各批次，得到5,7-二(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.86 g，52%)。ES LC-MS m/z =282.1(M+H)+。
步骤
C
2-
氯
-5,7-
二
(
三氟甲基
)
喹啉
将5,7-二(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.0 g，3.56 mmol)溶液用POCl3(6.30 mL，67.6
mmol)处理，并将反应加热至110℃，加热1小时。冷却至室温后，将反应浓缩，并将残余物吸收在EtOAc中，用水(三次)、盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤，并浓缩，得到2-氯-5,7-二(三氟甲基)喹啉(1.0256 g，3.42 mmol，产率96%)固体。ES LC-MS m/z
=300.4(M+H)+。
步骤
D
N-(4-
甲氧苯甲基
)-5,7-
二
(
三氟甲基
)
喹啉
-2-
胺
将2-氯-5,7-二(三氟甲基)喹啉(1.026 g，3.42 mmol)、4-甲氧基苄胺(0.492 mL，3.77 mmol)和DIEA(0.897
mL，5.14 mmol)在DMF(15.73
mL)中的溶液加热至60℃，加热4小时。冷却至室温后，将反应浓缩，将残余物吸收在EtOAc中，用水(三次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到N-(4-甲氧苯甲基)-5,7-二(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.34 g，3.35 mmol，产率98%)。ES LC-MS m/z =401.2(M+H)+。
步骤
E
5,7-
二
(
三氟甲基
)
喹啉
-2-
胺
将N-(4-甲氧苯甲基)-5,7-二(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.34 g，3.35 mmol)的TFA(16.74
mL)溶液微波加热至140℃，加热20分钟。然后减压除去溶剂，将残余物吸收在DCM中，用饱和NaHCO3(三次)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩， 得到5,7-二(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.081 g，3.86 mmol，定量的产率)固体。ES LC-MS m/z
=281.1(M+H)+。
步骤
F
6,8-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]
喹啉
-2-
甲酸乙酯
将5,7-二(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.512 g，5.40 mmol)的DMF(25.3 mL)溶液用溴丙酮酸乙酯(1.697
mL，13.49 mmol)处理。将该反应加热至80℃过夜。将黑色反应减压浓缩，除去大部分DMF。用水稀释残余物，并用EtOAc提取。将合并的有机物用5%
LiCl(三次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩到硅藻土上。将残余物通过硅胶色谱(0-3% MeOH / DCM)纯化，得到6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯(1.069 g，2.84 mmol，产率52.6%)。ES LC-MS m/z =377.1(M+H)+。
步骤
G
6,8-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]
喹啉
-2-
碳酰肼
将6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯(.510 g，1.355 mmol)和肼(0.851
mL，27.1 mmol)的EtOH(5.93
mL)溶液加热回流2小时。将反应减压浓缩，得到6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-碳酰肼(.491 g，1.355 mmol，产率100%)。ES LC-MS m/z
=363.14(M+H)+。
步骤
H
2-[6,8-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]
喹啉
-2-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-碳酰肼(.491 g，1.355 mmol)、TsOH(0.103
g，0.542 mmol)和原甲酸三乙酯(9.03 mL，54.2 mmol)溶液在80℃在氮气下加热过夜。将反应用额外的TsOH(0.103
g，0.542 g)处理，并继续加热额外的90分钟。将反应浓缩，并将残余物用水稀释和超声处理。过滤出褐色固体(551 mg)，而后用DCM稀释，并加载到硅藻土上。将残余物通过硅胶色谱(3%
MeOH / DCM)纯化。将包含产物的级分合并和浓缩。将残余物吸收在ACN中，过滤固体，得到纯的产物(0.0053 g)。将滤液通过反相色谱纯化，得到额外产物(0.0064
g)。合并各批次，得到2-[6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑(0.011 g，2.2%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.98(s, 1 H), 9.47(s, 1 H), 9.45(s, 1 H), 8.29(s, 1
H), 7.94-8.11(m, 2 H), ES LC-MS m/z =373.1(M+H)+。
实施例
25
8-(
呋喃
-2-
基
)-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
步骤
A
5,7-
二
(
三氟甲基
)-1,8-
萘啶
-2-
胺
将吡啶-2,6-二胺(10 g，91 mmol)，1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮(19 g，91 mmol)与H3PO4(100
mL)的混合物在95℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入冰/水混合物中。通过添加氢氧化铵将水相的pH值调节至7。真空过滤收集形成的固体，用水洗涤，并减压干燥。将粗品用EtOH重结晶，提供5,7-二(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-胺(8 g，28 mmol，产率30%)的绿色固体∶ ES LC-MS m/z =282(M+H)+。
步骤
B
8-(
呋喃
-2-
基
)-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
将5,7-二(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-胺(100 mg，0.356 mmol)和2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮(88 mg，0.427 mmol)的混合物在EtOH(5 mL)中回流过夜。将该混合物冷却至室温，减压除去EtOH。将残余物用EtOAc(15 mL)吸收，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶，0-10%的EtOAc/石油醚)纯化，获得8-(呋喃-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶(50 mg，0.13 mmol，产率38%)的黄色固体∶ 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.79(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98-7.87(m, 2H), 7.58(s,
1H), 7.02(d, 1H), 6.59(d, 1H); ES LC-MS m/z =372.0(M+H)+。
实施例
26
2-{2,4-
二甲基咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
}-1,3,4-
噁二唑
步骤
A
5,7-
二甲基
-1,8-
萘啶
-2-
胺
将吡啶-2,6-二胺(2 g，18.3 mmol)，戊烷-2,4-二酮(1.83，18.3 mmol)和H2SO4(0.25 mL)在冰醋酸(10 mL)中的混合物回流8小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰/水混合物中。通过添加氢氧化铵将水相的pH值调节至7。过滤收集形成的褐色固体，用水洗涤，干燥并在EtOH中重结晶，提供5,7-二甲基-1,8-萘啶-2-胺(1 g，5.7 mmol，32%)的褐色固体∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.04(d, 1H), 6.91(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.59(s, br,
2H), 2.49(s, 3H), 2.48(s, 3H); ES LC-MS m/z =174.0(M+H)+。
步骤
B
2,4-
二甲基咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸乙酯
将5,7-二甲基-1,8-萘啶-2-胺(900 mg，5.2 mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.15 g，5.7 mmol)的混合物在EtOH(10 mL)中在氮气下回流过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(硅胶，20%至50%的EtOAc /石油醚)纯化，提供2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(420 mg，1.56 mmol，产率30%)的黄色固体∶ES LC-MS m/z =270.0(M+H)+。
步骤
C
2,4-
二甲基咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
碳酰肼
在0℃下向2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(420 mg，1.56 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中加入水合肼(780
mg，15.6 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空过滤收集形成的黄色固体，用EtOH洗涤，减压干燥，提供2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼(300 mg，1.17 mmol，产率75%)的黄色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。ES LC-MS m/z =256.1(M+H)+。
步骤
D
2-{2,4-
二甲基咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
}-1,3,4-
噁二唑
将2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼(200 mg，0.78 mmol)和原甲酸三甲基酯(166
mg，1.57 mmol)的混合物在EtOH(5
mL)中回流过夜。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物在EtOH中重结晶，提供2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基}-1,3,4-噁二唑(60 mg，0.22 mmol，产率29%)的浅黄色固体∶ 1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 9.10-9.08(m, 2H), 7.96(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.36(s,
1H), 2.68(s, 6H)。ES LC-MS m/z
=266.1(M+H)+。
实施例
27
2-[2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3-
噁唑
步骤
A
2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸乙酯
将5,7-二(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-胺(1.5 g，5.34 mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.25 g，6.4 mmol)的混合物在EtOH(15 mL)中回流4小时。冷却至室温后，通过真空过滤收集黄色固体，并用EtOH洗涤， 得到2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(745 mg，1.97 mmol，37%)的黄色固体∶ 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 9.15(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.94-7.92(m, 2H), 4.52(q,
2H), 1.48(t, 3H); ES LC-MS m/z =378.1(M+H)+。
步骤
B
2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸
向2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(400 mg，1.06 mmol)在THF(15
mL)和水(15 mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(223
mg，5.31 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去THF。通过加入1M HCl将水层酸化至pH值2-3，用EtOAc提取(20 mL
x 2)。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗品2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸(320 mg，0.92 mmol，86%的粗品产率)不用进一步纯化就在下一步中使用。
步骤
C
N-(2,2-
二甲氧基乙基
)-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酰胺
向2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸(220 mg，0.64 mmol)在DMF(20
mL)中的溶液中加入DIPEA(177 mg，1.32 mmol)、TBTU(205
mg，0.64 mmol)和2,2-二甲氧基乙胺(67 mg，0.64 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并用EtOAc(50 ml x 2)提取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到残余物。将粗品在柱色谱(20%的EtOAc
/石油醚)上纯化，得到N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺(220 mg，80%)的白色固体。ES LC-MS m/z
=436.1(M+H)+。
步骤
D
N-(2-
氧代乙基
)-2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酰胺
在室温下向N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺(200 mg，0.46 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入三氟乙酸(262.2
mg，2.3 mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液用饱和NaHCO3洗涤。将水相用EtOAc(10
ml x 2)提取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩， 提供N-(2-氧代乙基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺(120 mg，0.31 mmol，产率67%)，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
步骤
E
2-[2,4-
二
(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3-
噁唑
在室温下向N-(2-氧代乙基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺(120 mg，0.3 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入六氯乙烷(141
mg，0.6 mmol)、PPh3(157.2
mg，0.6 mmol)和Et3N(151.5
mg，1.5 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，20%-50%的EtOAc /石油醚)纯化，提供2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑(40 mg，0.09 mmol，产率35%)∶ 1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 9.15(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.09-8.05(m, 2H), 7.99(m,
1H), 7.40(d, 1H); ES LC-MS m/z =372.0(M+H)+。
实施例
28
5-[6,8-
二
(
三氟甲基
)-3H-
咪唑并
[4,5-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3-
噁唑
步骤
A
6,8-
二
(
三氟甲基
)-[1,2,5]
噻二唑并
[3,4-h]
喹啉
将1,1,1,5,5,5-六氟代戊烷-2,4-二酮(6.55 mL，46.3 mmol)和苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-胺(5.0g，33.1 mmol)和AcOH(101
mL)的溶液在密封管中加热至100℃过夜。将反应减压浓缩，并将残余物吸收在DCM中，用饱和NaHCO3碱化。将合并的有机物用饱和NaHCO3(三次)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗品残余物加载到硅藻土上，和通过硅胶色谱(0-30% EtOAc /己烷)纯化，得到6,8-二(三氟甲基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-h]喹啉(7.51 g，23.24 mmol，产率70.3%)的黄色固体。ES LC-MS m/z =323.9(M+H)+。
步骤
B
2,4-
二
(
三氟甲基
)
喹啉
-7,8-
二胺盐酸盐
将6,8-二(三氟甲基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-h]喹啉(7.51 g，23.24 mmol)的MeOH(96 mL)溶液用氯化钴(II)六水合物(0.553 g，2.324 mmol)处理、而后用NaBH4(1.319 g，34.9
mmol)分批处理。将该反应在室温下搅拌90分钟。加入水，淬灭该反应。过滤出黑色固体，用水冲洗。用DCM提取水层。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将黑色固体用DCM冲洗。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，与先前分离的批次合并，浓缩。将深色的残余物吸收在DCM中，而后通过加入4N
HCl /二噁烷(20.33 mL，81
mmol)处理，形成非常微细的固体物。减压除去溶剂。将残余物吸收在Et2O和MeOH中，并浓缩。将固体与Et2O一起研磨，并过滤。然后将固体与DCM一起研磨、过滤、得到2,4-二(三氟甲基)喹啉-7,8-二胺盐酸盐(1.88 g，6.37 mmol，产率27.4%)的淡褐黄色的固体。ES LC-MS m/z =296.2(M+H)+。
步骤
C
5-[6,8-
二
(
三氟甲基
)-3H-
咪唑并
[4,5-h]
喹啉
-2-
基
]-1,3-
噁唑
通过加入DIEA(0.197 mL，1.131 mmol)处理2,4-二(三氟甲基)喹啉-7,8-二胺盐酸盐(.150 g，0.452 mmol)的NMP(1.822
mL)溶液。然后通过加入噁唑-5-甲醛(0.044
g，0.452 mmol)和亚硫酸氢钠(0.047 g，0.452 mmol)处理混合物，并加热到100℃过夜。将反应用水处理，并将固体过滤。将固体部分溶于DCM中，滤除固体，用MeOH冲洗，并在一旁放置。将滤液浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱(0-3%
MeOH / DCM)纯化。将含有产物的级分浓缩，吸收在DMSO中，并通过反相色谱(10-90% ACN/ H2O+甲酸)纯化。分离并冷冻干燥，得到55-[6,8-二(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s, 1 H), 8.33(s, 2 H), 8.16(s, 1 H),
8.02-8.09(m, 1 H), ES LC-MS m/z =373.1(M+H)+。
实施例
29
2-[2-
氯
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤A
7-
氨基
-4-(
三氟甲基
)-1,8-
萘啶
-2-
醇
将吡啶-2,6-二胺(500
mg，4.58 mmol)和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(886 mg，4.81 mmol)的混合物加热，直到吡啶-2,6-二胺完全溶解为止。将该混合物冷却至0℃，并逐滴加入浓H2SO4(8
ml，150 mmol)。然后将反应混合物在60℃下静置12小时，倒入碎冰中，用20% NaOH(水)溶液碱化。过滤沉淀，用水洗涤，得到(866mg，82.9% 产率)的 7-氨基-4-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-醇的黄色固体。ES LC-MS m/z =230.02(M+H)+。
步骤
B
2-
羟基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸甲酯
在氮气下，将7-氨基-4-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-醇(1 g，4.36 mmol)和3-溴-2-氧代丙酸甲酯(1.185 g，6.55 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的混合物在60℃下加热8小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，滤出滤液，用水洗涤， 得到560mg(产率41.2%)2-羟基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸甲酯的黄色固体。ES LC-MS m/z
=326.03(M+H)+。
步骤
C
2-
羟基
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
碳酰肼
向2-羟基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸甲酯(305 mg)的乙醇(8 mL)溶液中加入20 eq的肼(640µl，20.39 mmol)，并将反应混合物在氮气下回流4小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩至干，得到2-羟基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼(228 mg)的黄色固体。ES LC-MS m/z
=312.09(M+H)+。
步骤
D
8-(1,3,4-
噁二唑
-2-
基
)-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-2-
醇
将100mg 2-羟基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼和TsOH(40 mg，0.210 mmol)(40 wt%)在原甲酸三乙酯(4 mL，24.02 mmol)中的混合物在80℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，通过反相HPLC纯化，得到8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-2-醇(20 mg，0.059 mmol，产率1.35%)的浅棕色固体。ES LC-MS m/z
=322.22(M+H)+。
步骤
E
2-[2-
氯
-4-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
在室温下向溶于N,N-二甲基甲酰胺(3
mL)的8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-2-醇(100 mg，0.311 mmol)溶液中逐滴加入POCl3(0.058 mL，0.623
mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌5小时，冷却至室温，并用水稀释。滤出褐色沉淀，通过反相HPLC纯化，得到2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(8.3 mg，0.023 mmol，产率7.46%)的浅黄色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
δ：ppm 7.91(dd, J=9.76, 1.76 Hz, 1
H)7.98-8.02(m, 1 H)8.29(s, 1 H)9.16(s, 1 H)9.44(s, 1 H); ES LC-MS m/z
=340.16(M+H)+。
实施例
30
2-[2,4-
二
(
丙
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
步骤
A
7-
氨基
-2-
异丙基
-1,8-
萘啶
-4(1H)-
酮
将吡啶-2,6-二胺(15.0
g，137 mmol)和4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(30.6 mL，190 mmol)加入到二苯醚(150 mL)中。将该混合物在150℃下加热4小时。然后将混合物加热到230℃，使用短程冷凝器蒸馏出过量的4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。～30分钟之后，用回流冷凝器代替短程冷凝器，将混合物继续在230℃下加热过夜。将混合物冷却至室温。开始沉淀出固体。加入乙醚，而后加入己烷，直到观察到自由流动的固体为止。将混合物在冰浴中冷却至0℃，并通过过滤收集固体。将固体用冷乙醚洗涤、干燥，得到标题化合物(14.3g，47%)的褐色固体。ES LC-MS m/z
=204(M+H)+。
步骤
B
5-
溴
-7-
异丙基
-1,8-
萘啶
-2-
胺
将7-氨基-2-异丙基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(6.00 g，29.5 mmol)在乙腈(60 mL)中制成浆，并加入三溴氧化磷(16.1 g，56.1 mmol)。观察到放热。将混合物加热至80℃，保持3小时，然后冷却至室温，搅拌过夜。将混合物倒入冰中，并用饱和碳酸氢钠调成碱性。将混合物用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物真空干燥，得到标题化合物(5.2 g，60%)作为铁锈色固体。ES LC-MS m/z
=266, 268(M+H)+。
步骤
C
4-
溴
-2-
异丙基咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸乙酯
将在乙醇(200 mL)中的5-溴-7-异丙基-1,8-萘啶-2-胺(5.3 g，20 mmol)和溴丙酮酸乙酯(5.01 mL，39.8 mmol)加热至80℃，加热2小时。加入N,N-二异丙基乙胺(13.9 mL，80.0 mmol)，并将反应继续在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，而后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度的0%至30%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将级分浓缩，得到标题化合物(2.83 g，39%)的浅黄色固体。ES LC-MS m/z =362, 364(M+H)+。
步骤
D
4-
溴
-2-
异丙基咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
甲酸锂
将4-溴-2-异丙基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸乙酯(2.8 g，7.7 mmol)溶于四氢呋喃(20 mL)和甲醇(20 mL)中，而后加入氢氧化锂一水合物(0.39 g，9.3
mmol)的水(20 mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，和浓缩。将残余物用甲苯共同-蒸发2次，浓缩，得到标题化合物(2.79 g，>99%)的褐色固体。ES LC-MS m/z
=334, 336(M+H)+。
步骤
E
4-
溴
-2-
异丙基咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
碳酰肼
将亚硫酰氯(50 mL，685
mmol)加入到4-溴-2-异丙基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酸锂(2.7 g，7.5 mmol)中，并将混合物在80℃下加热1小时。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯共同-蒸发2次。将残余物溶于四氢呋喃(40 mL)中，并加入到肼(4.7
mL，150 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.91 mL，22.39 mmol)在四氢呋喃(40 mL)中的搅拌的溶液中。在室温下搅拌1小时之后，将混合物浓缩，将残余物用水淬灭，并用二氯甲烷将混合物提取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(2.43
g，纯度82%，77%)。ES LC-MS m/z =348, 350(M+H)+。
步骤
F
2-(4-
溴
-2-
异丙基咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
基
)-1,3,4-
噁二唑
将4-溴-2-异丙基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-碳酰肼(2.43 g，5.72 mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.09 g，5.72
mmol)和原甲酸三乙酯(95 mL，570
mmol)在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，而后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度的0%至100%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将级分浓缩，得到标题化合物(1.4 g，65%)的浅黄色固体。ES LC-MS m/z =358, 360(M+H)+。
步骤
G
2-(2-
异丙基
-4-(
丙
-1-
烯
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-a][1,8]
萘啶
-8-
基
)-1,3,4-
噁二唑
将2-(4-溴-2-异丙基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(75 mg，0.19 mmol)、磷酸钾(164
mg，0.771 mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(57.0 mg，0.385 mmol)，和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(15.7 mg，0.019 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.500 mL)中用氮气脱气5分钟，而后在90℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，而后用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度的0%至100%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将级分浓缩，得到标题化合物(40 mg，61%)的类白色固体。ES LC-MS m/z =320(M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.40(s, 1 H), 9.12(s, 1 H), 7.86(d, 1 H), 7.69(d, 1
H), 7.52(s, 1 H), 5.61(t, 1 H), 5.15(s, 1 H), 3.18-3.31(m, 1 H), 2.22(s, 3 H),
1.39(d, 6 H)。
步骤
H
2-[2,4-二(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
将2-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(32 mg，0.100 mmol)，10%钯/C(Degussa)(10.66
mg，10.02µmol)，和乙酸(0.011
mL，0.200 mmol)在乙醇(1 mL)和四氢呋喃(1 mL)中在气球压力下氢化5小时。用硅藻土滤出催化剂，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度的0%至100%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将级分浓缩，得到标题化合物(23 mg，71%)的白色固体。LC-MS m/z =322(M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.39(s, 1 H), 9.10(s, 1 H), 8.10(d, 1 H), 7.70(d, 1
H), 7.55(s, 1 H), 3.66-3.90(m, 1 H), 3.21-3.31(m, 1 H), 1.31-1.43(m, 12 H)。
实施例
31
2-[4-
苯基
-2-(
丙
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-a]1,8-
萘啶
-8-
基
]-1,3,4-
噁二唑
将2-(4-溴-2-异丙基咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(51 mg，0.13 mmol)、磷酸三钾(111
mg，0.524 mmol)、苯基硼酸(31.9 mg，0.262 mmol)，和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.7 mg，0.013 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.500 mL)中用氮气脱气5分钟，而后在90℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，而后用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用梯度的0%至100%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将级分浓缩，得到标题化合物(32 mg，69%)。LC-MS m/z =356(M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.41(s, 1 H), 9.18(s, 1 H), 7.67(d, 2 H),
7.55-7.66(m, 6 H), 3.35(s, 1 H), 1.43(d, 6 H)。
给药和制剂
在进一步的实施方案中，提供了含有可药用稀释剂和治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。给予治疗有效剂量的该化学实体，例如，足以治疗疾病的剂量。
还可以提供可药用盐形式的本发明的化合物。术语“可药用盐”是指由可药用无机和有机酸和碱制备的盐。
可药用无机碱包括金属离子。更优选的金属离子包括但不局限于：合适的碱金属盐、碱土金属盐及其它生理学可接受的金属离子。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐等等，并且是它们的常规原子价的盐。示范性的盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌盐。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。
衍生自可药用有机无毒碱的盐包括：伯、仲和叔胺，在某种程度上，包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因；取代胺包括天然存在的取代胺；环胺；季铵阳离子；和碱离子交换树脂、例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂（polyamine resins）、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
说明性的本发明化合物的可药用酸加成盐可以由下列酸制备，包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙二醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、硝酸(nitic)、抗坏血酸、葡萄醛酸、马来酸、富马酸、焦葡萄酸、天冬氨酸、谷胺酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、异柠檬酸、三氟乙酸、巴莫酸、丙酸、氨茴酸、甲磺酸(mesylic)、草酰乙酸(oxalacetic)、油酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、烟酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺酸、硫酸、水杨酸、环己基胺基磺酸、藻糖酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。优选的可药用盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。
本领域技术人员可以利用常规方法、由相应的本发明化合物制备上述所有盐。例如，本发明的可药用盐可以利用常规化学方法、由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂或在两者的混合物中反应，可以制备这种盐；通常，优选非水介质，例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。盐可以从溶液中沉淀出来，并且可以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。盐的电离度可以在完全离子化至几乎未离子化之间变化。合适的盐的列表可以在下列文献中得到：Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 1985, p.1418，本文对于所列出的合适盐仅以引证的方式结合其公开内容。
通常，利用可接受的具有类似应用性的药剂的给药模式，给予治疗有效量的所提供的化学实体。化学实体(即活性组分)的实际数量取决于许多因素，例如，所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所使用化学实体的效能、给药的途径和形式，及其它因素。每天可以给予不止一次药物，例如，每天一次或两次或三次。
本文所描述的化学实体的治疗有效量可以在下列范围内：每千克接受者的体重每天大约0.01至200 mg；例如，大约0.01-100 mg/kg /天，例如，大约0.1至50 mg/kg /天。由此，对于70千克的人，给药剂量范围可以是每天大约7-3500
mg。
另外，化学实体在组合物中的数量可以在本领域技术人员采用的全部范围内改变。典型地，基于全部组合物，组合物含有(基于重量百分数(wt%))大约0.01-99.99 wt%的至少一种本文所描述的化学实体，其余部分是一或多种合适的药物赋形剂。在某些实施方案中，存在大约1-80 wt%水平的至少一种本文所描述的化学实体。
在某些实施方案中，利用下列任何一个途径，给予药物组合物形式的化学实体：口服、系统(例如，透皮、鼻内或栓剂)、舌下、皮下、局部、肺内、阴道、直肠或眼内或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)给药。在其它实施方案中，利用方便的每天给药方案，进行口服给药，这种给药方案可以按照所具有的障碍或疾病程度来调节。根据各种因素，例如，给药模式和药物的生物利用率，选择给药途径和/或制剂。
在一个实施方案中，可以局部给予个体皮肤或粘膜上的患病区域本发明的化合物。在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物局部给予个体皮肤或粘膜上的患病区域，因而局部给药使得化合物渗入到个体的表层角化细胞中。
在一些实施方案中，组合物通常由至少一种本文所描述的化学实体以及至少一种可药用赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒的、有助于给药并且不会不利地影响至少一种本文所描述的化学实体的治疗益处的赋形剂。这种赋形剂可以是本领域技术人员通常可以得到的任何固体、液体、半固体，在气雾剂组合物的情况下，可以是气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、稻谷、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油，等等。用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬浮液、栓剂、气雾剂等等。对于延期和/或定时给药、预定速度下的脉冲给药，还可以给予持续或控制释放剂型的化学实体，包括储存式针剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴片，等等。在某些实施方案中，组合物提供于适合单一给予确切剂量的单位剂型中。
可以单独给予本文所描述的化学实体，或更典型地给予与常规药物载体、赋形剂等等(例如、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、凝胶、蔗糖、碳酸镁、等等)结合的组合物。如果需要的话，药物组合物还可以含有微量无毒的辅料，例如，润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH值缓冲剂等等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺盐、油酸三乙醇胺盐，等等)。通常，根据目标给药模式，药物组合物可以含有大约0.005%至95%重量的化学实体；在某些实施方案中，含有大约0.5%至50%重量的化学实体。对于本领域技术人员来说，制备这种剂型的实际方法是已知的或很明显的；例如，参见Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
Pennsylvania。
在某些实施方案中，组合物采取丸剂或片剂的形式，由此，组合物含有活性成分以及稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙等等；润滑剂，例如硬脂酸镁等等；和粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物，等等。在另一个固体剂型中，将粉末、小丸、溶液或悬浮液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中)密封在胶囊中。
例如，可液体药学给予的组合物可以如下制备：将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散等等在载体(例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇类、乙醇等等)中，形成溶液或悬浮液。注射制剂可以用常规形式制备，制备为液体溶液或混悬剂、乳剂形式，或在注射之前适合于溶解或悬浮在液体中的固体形式。包含在这种肠胃外组合物中的化学实体的百分比高度取决于其具体性质，以及化学实体的活性和个体的需要。然而，在溶液中，可使用0.01%至10%的活性成分，如果组合物是随后稀释至上述百分比的固体，活性成分的百分比可以更高。在某些实施方案中，在溶液中，组合物包含大约0.2至2%的活化剂。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物配制为局部递送给皮肤的制剂。可以将适合于局部给药的药物制剂配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于治疗外部组织，例如皮肤，可以使用局部软膏剂或乳膏剂形式的该制剂。当配制软膏剂时，活性组分可以与石蜡或可与水互溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物或油包水型基质一起配制乳膏剂。
除了本发明的化合物之外，本文的组合物可以另外包括有机溶剂、粘结剂、增塑剂和水可膨胀的聚合物。有机溶剂可以是一或多种下列有机溶剂：二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMA)、N',N'-二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷、四甘醇，等等。
本发明使用的合适的粘合剂包括但不局限于：聚乙烯醇、聚氧化乙烯、分子量3350和更高分子量的聚乙二醇、羟丙基纤维素和聚维酮。优选聚乙烯醇。粘结剂的典型存在数量为组合物的大约10至75%重量，优选大约45-55%重量，最优选大约50%重量。
本文的组合物还可以任选包括增塑剂。合适的增塑剂典型地是含有羟基、酰胺或氨基的高沸点的、水溶性的有机化合物。这种增塑剂包括但不局限于：大豆、卵或合成卵磷脂、乙二醇、四乙烯基（tetraethylene）、六亚甲基、聚乙二醇-9（nonaethylene
glycol）、甲酰胺、乙醇胺盐、水、丙三醇或其组合物。这种增塑剂在本领域为大家所熟知。因此，为了提供这些益处，优选，制剂中包括增塑剂。在组合物中，增塑剂的存在数量典型地为大约0.4-2.0%重量，优选大约1-2%重量，最优选大约0.9%重量。
组合物还可以包括充当膨胀剂的水可膨胀的聚合物，用来增稠组合物。这种水可膨胀的聚合物在本领域为大家所熟知，并且包括但不局限于：微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、树胶、聚羧乙烯、羟乙基纤维素、玉米淀粉、酪蛋白、脲、糊精和二氧化硅微硅粉(fume
silica)。填料的典型存在数量为大约1-10%重量，优选大约3-6%重量，最优选大约4.67%重量。
本发明进一步涉及治疗疣的方法，该方法在存在疣的皮肤上使用局部药物组合物。本发明的方法包括局部应用于个体的疣上面的治疗有效量的本发明的组合物。可以使用敷涂装置，例如，药签、海绵、指套或牙签，施加该组合物。虽然本发明的一些组合物可以本身是粘性的组合物，在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括：用封闭剂将疣封闭，以便帮助组合物吸收到疣内，避免擦拭掉该组合物，以及进一步有助于角质层分离的活性。本领域技术人员了解许多封闭药剂。这些包括但不局限于：绷带、塑料包裹物和胶带，例如，胶布。
本发明的组合物可以进一步包括许多物质，包括合适的稳定剂、缓冲剂、增稠剂、润滑剂、湿润剂和溶剂，以及颜料、增湿剂、防腐剂和香料。为了增加精致性，可以少量地加入这些微量物质，并且它们在药物制剂工作中通常是已知的。这种微量物质典型地低于总成分的大约1%。
在其它实施方案中，可以将本发明的化合物配制为皮肤病学递送制剂，例如，粘性凝胶，其可将化合物直接靶向递送到作用位点上。例如，如果用本发明的化合物治疗乳头瘤病毒诱导的疣，则可以将该化合物配制为粘性凝胶，这种凝胶可以将化合物(在制剂中)直接施加到疣的表面上。在其它实施方案中，粘性凝胶应用制剂可以基于PSA(压敏粘合剂)概念。PSA不同于结构粘合剂或密封剂，当剥离粘合剂时，粘合剂-基底界面不会阻碍分离。换句话说，PSA显示出粘合失效性，尤其当皮肤是基底的时候，而对于胶泥和胶液来说，这是主要的 致命的缺陷。开发靶向粘合体的合适的PSA-凝胶来治疗皮肤寻常疣，要考虑下列两个关键的粘合特性∶表面活性和粘弹性质。
因此，这些特性与粘附过程的三个步骤相关。第一步包括：在粘合剂和表面之间接触。这种动态步骤被称为“结合或粘着”，并且取决于粘合剂组合物的润湿特性和快速覆盖性。第二个步骤“粘合”依赖于粘合剂保持与表面接触的能力。这对于治疗疣很重要，活化剂应该与疣粘附足够长的时间，以便产生它的目标作用。流动性和抗蠕变性是有助于保持建立的结合与粘着的物理性质。在这种更静态的阶段期间，如果粘合剂与表面间相互作用增大(例如，相互渗透)，则形成粘附力。第三个步骤“剥离”也是动态步骤。该步骤利用剥离过程（peel release process），从表面上分离粘附－条状物（adhesive-stick）。粘合剂组合物的剥离粘附性能导致以粘合失效模式终止粘接所需要的力。
达到所有这些特性的制剂组合物可以包含合适的亲水性聚合物，这种亲水性聚合物结合进含有活性药物(在溶液中)的凝胶基质中。另一方面，天然或合成亲水性聚合物(例如，羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素，等等)的大的有机大分子以彼此缠在一起的无规旋卷链形态存在，形成凝胶结构。溶剂的性质决定凝胶是否是水凝胶(水基)或有机凝胶(非水溶剂)。例如，用含羟乙基纤维素的水制备的凝胶是水凝胶，而用含有聚乙烯的矿物油(Plastibase)制备的凝胶是有机凝胶。凝胶的另一个类别(称为热敏凝胶)是由泊洛沙姆制备的。除了亲水性聚合物之外，硅氧烷是多用途的材料，可以设计成各种透皮和局部给药形式。可以调节与皮肤的亲和性（substantivity），时间从几小时至一周。此外，疏水性的、高度开放的和流动的聚二甲基硅氧烷网状组织可以制备半封闭性基质，对许多分子是可渗透的，包括本发明的化合物。
在本发明的其它实施方案中，提供了从硅氧烷压敏粘合剂基质中持续释放本文所描述的某些化合物。还可以将这种能力扩展至其它类型的硅氧烷基质，包括无填料（fillerless）或强化弹性体。因此，调节释放某些本发明的化合物可以提高药物寻靶和疗效。硅氧烷制剂可以包括松散交联的无填料弹胶分散体(fillerless elastomer dispersion，Dow Corning® 9040 Silicone Elastomer Blend)、充分交联的无纬弹性体(fillerless elastomer，Dow Corning® 7-9800 A & B Soft Skin
Adhesive)、形成胶膜的分散体(Dow Corning® 7-5300
Film-In-Place Coating)和/或粘-弹性系统(Dow Corning®
PSA 7-4502和7-4602压敏粘合剂)。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物与下列赋形剂一起配制在各种硅氧烷和聚合物基质中：表面活化剂、柠檬酸-碳酸氢钠和/或卡波姆974。
还可以将本文所描述的化学实体的药物组合物以气雾剂或雾化器中的溶液或吹入的微细粉末形式给予至呼吸道中，单独给予或与惰性载体例如乳糖组合给予。在这种情况下，药物组合物的颗粒的直径小于50微米，在某些实施方案中，小于10微米。
为了通过吸入形式递送，可以将化学实体配制为液体溶液、混悬剂、气雾发射剂或干粉，并且加载到合适的给药分配器中。还有几种类型的药物吸入设备：雾化吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化设备产生高速气流，使治疗剂(配制在液体形式中)喷雾成为雾剂，被载入到患者的呼吸道中。MDI典型地是与压缩气体一起包装的制剂。一旦启动，设备通过压缩气体排出测定数量的治疗剂，由此得到给予设定数量药剂的可靠方法。DPI分配自由流动性粉末形式的治疗剂，这种粉末可以在呼吸期间通过设备分散在患者的吸入气流中。为了获得自由流动性粉末，可以用赋形剂例如乳糖来配制治疗剂。将测定数量的治疗剂储藏在胶囊中，每次启动时进行分配。同样，压缩气体可以用于分散气雾剂形式的本文所描述的化学实体。适合于这种目的的惰性气体是氮气、二氧化碳，等等。其它合适的药物赋形剂和它们的制剂描述在下列文献中：Remington's
Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin编
(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)。
最近，针对那些显示出较差的生物利用率的药物已经研发了药物组合物，其基于以下原理，即可以通过提高表面积(即减小粒径)而提高生物利用率。例如，美国专利US
4,107,288描述了含有粒度范围10至1,000
nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质承载在大分子的交联基质上。美国专利US 5,145,684描述了药物制剂的制备方法，在这种制备方法中，在表面调节剂的存在下，将药物粉碎成纳米颗粒(平均粒度400 nm)，而后分散在液体介质中，得到生物利用率非常高的药物制剂。
下列实施例用来更充分地描述制备和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用来限制本发明的真正的范围，而是为说明性的目的给出的。
生物学实施例
实施例
32
抗丙型肝炎
-
复制子试验
已经公开了评价化合物针对丙型肝炎病毒(HCV)的潜在效果(活性)的许多试验。评价HCV病毒在培养物中的增加总量（gross increase）公开在下列文献中：Miles等人的美国专利US 5,738,985，Ferrari等人(Jnl. of Vir., 73：1649-1654(1999))报道了体外试验；Ishii等人Hepatology, 29：1227-1235(1999)；Lohmann等人, J. Biol. Chem., 274：10807-10815(1999)；Yamashita等人J. Biol. Chem.,
273：15479-15486(1998)。
在本申请中，下列方法用于检验HCV活性。
使用基因型1a和1b次基因组的复制子模型系统，检验化合物的抗HCV活性。携带基因型1a和1b复制子的稳定的细胞系用于筛选化合物。两个复制子是双顺反子，并且含有荧光虫荧光素酶基因。用携带I389luc-ubi-neo
/ NS3-3' / ET复制子(带有荧光虫荧光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和EMCV-IRES激励的NS3-5B多蛋白(含有细胞培养物适应性突变(E1202G；T1280I；K1846T)))的RNA转录产物稳定地转染ET细胞系(Krieger等人, 2001，未公开)。基因型1a复制子是Apath LLC许可的稳定的细胞系，对其进行修饰，使其包含荧光虫荧光素酶基因。使细胞在补充有10%胎牛血清、2 mM谷氨酰胺、青霉素(100 IU / mL)/链霉素(100µg / mL)、1x非必需的氨基酸和250-500µg / mL G418(“遗传霉素”)的DMEM中生长。它们可全部由Life
Technologies(Bethesda, Md.)提供。将细胞涂覆在含有化合物的384孔板中，0.5 x 104个细胞/孔。化合物的最后浓度介于0.03 pM至50µm之间，DMSO的最终浓度为0.5-1%。
加入Steady glo(Promega, Madison, Wis.)48小时后，测定荧光素酶活性。相对于没有化合物的对照物，将复制的百分比抑制数据作图。在相同条件下，使用细胞滴度glo(Promega,
Madison, Wis)测定化合物的细胞毒性。使用3-4倍连续稀释的每个化合物(其覆盖的浓度范围大于1000倍)，由10点剂量响应曲线测定IC50值。生物试验测定每个化合物的抑制水平，通过串扰校正的板数值(cross-talk corrected plate values)对阴性(低或背景，不存在化合物的细胞)和阳性(高DMSO，没有细胞)对照物归一化，测定抑制百分比∶
100 *(1-(串扰校正值-化合物阳性对照平均值))
—————————————————————
DMSO阴性对照平均值-化合物阳性对照平均值
使用标准四参数逻辑斯谛方程，由这些归一化的数值导出(exported to)IC50值，其中它们对化合物摩尔浓度画出曲线∶
其中∶
A=最小值y，D =斜率因数
B=最大值y，x =
log10化合物浓度[M]
C =log10EC50。
实施例
33
ISG56
荧光素酶指示试验
在ISG56(干扰素刺激的基因56)启动子ISRE(干扰素刺激的响应要素)的控制下，针对荧光虫荧光素酶指示基因稳定转染的HEK(人胚肾)293细胞系，试验本发明的化合物。尽管ISRE是反定向的野生型启动子，但文献1提到，响应要素在任何一个取向上是同序列的，并且恰当地起作用。
在试验的准备过程中，将试验化合物在DMSO中从典型的最高浓度5 mM连续稀释3倍，并将0.2µL涂覆在384孔聚苯乙烯组织培养物处理的带盖板(Greiner
Bio-One North America, Inc., Monroe, NC)中，产生该试验的11点剂量响应曲线。低对照孔(0%响应)只含有0.2µL DMSO，高对照孔(100%响应)含有0.2µL小分子对照试验化合物。
将转染的HEK 293细胞的冷冻备料洗涤，将回收在补充有10%
v/v鉴定的澳大利亚胎牛血清(FBS)(Invitrogen Corporation, Carlsbad,
CA)、1X GlutaMAX™(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)、1X MEM非必要的氨基酸(NEAA)(Invitrogen
Corporation, Carlsbad, CA)和500µg / ml遗传霉素®(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)的DMEM / Ham's F-12培养基(Invitrogen
Corporation, Carlsbad, CA)中。在补充的DMEM / Ham's
F-12培养基中，将细胞稀释至500,000个细胞/ mL，并将20µL细胞悬液加入到先前准备的384孔化合物板的每个孔中，达到10,000个细胞/孔。将带盖的板置于37℃、5% CO2湿润培养箱中24小时。
培养之后，取出板，并放置在试验台上，取下盖，平衡至室温，保持30分钟。按照生产商的说明书，制备Steady
Glo®(Promega Corporation, Madison, WI)，每个板孔中加入10µL。在室温下培养20分钟之后，在ViewLux™(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)上读出荧光数。
使用公式100 *(U-C1)/(C2-C1))归一化之后，将剂量应答数据(%活化)对化合物浓度作图，其中U是未知值，C1是低(0%响应)对照孔的平均值，C2是高(100%响应)对照孔的平均值。利用方程式y = A+((B-A)/(1+(10x / 1 C)D))，对曲线进行拟合，其中A是最小响应，B是最大响应，C是log(EC50)，D是Hill斜率。以pEC50值(上述方程式中的-C)形式记录每个试验化合物的结果，并作为给定浓度下的最响应值。
1Reich,
N., Evans, B., Levy, D., Fahey, D., Knight, E., Darnell, J.E.(1987)干扰素诱导的编码15-kDa蛋白的基因的转录取决于上游增强子要素。参见，Proc.
Natl. Acad. Sci. 84，(6394-6398)。
如下所示，试验化合物抑制复制子的活性，pEC50值大约为9或更低。优选，化合物的pEC50值为大约8或更小，在一些实施方案中，大约7或更小，在一些实施方案中，大约6或更小。进一步的，针对一种以上的HCV复制子的基因型试验的本公开的化合物具有类似的抑制性能。
当生物学体外模型中试验时，某些表1的化合物具有表3所列的pEC50值。
表3
实施例
34
在
HEKBlue IFN-
α
/
β细胞
(InvivoGen)
中监测的
JAK / STAT
途径的活化
在这种指示细胞系中，可以通过分泌的碱性磷酸酶(SEAP)的水平，监测IFN介导的JAK / STAT途径的活化，如图1所示，其表达在I型IFN诱导的ISG54启动子的控制下。在经过几次处理(实施例1、IFNα和IFN3)的情况下，将细胞培养24小时，并在650 nm光密度下，使用QUANTI-Blue™(InvivoGen)，测定上清液中的分泌的碱性磷酸酶的数量。实施例1的处理表明，在～1µM的EC50值下，JAK /
STAT途径出现活化。IFNα(PBL)和IFN3(R & DSystems Inc.)对途径的活化作为阳性对照。
实施例
35
实施例
1
诱导
STAT1
磷酸化
如图2所示，将携带丙型肝炎病毒复制子的细胞用2µM实施例1处理1小时、6小时和24小时。IFNα(100U /ml)和DMSO作为对照物。在4-20% SDS-PAGE梯度凝胶上，分析全部细胞溶解产物，而后使用抗磷酸STAT1抗体(Cell
Signaling)进行免疫印迹。监测肌动蛋白水平，作为内参照。使用ProtoBlot II AP
System™(Promega)，通过与二抗(Promega)共轭的碱性磷酸酶活性，观测谱带。
按照类似的方式，用IFNα或实施例1处理，诱导STAT1磷酸化。然而，磷酸化的STAT1在IFNα处理1小时的时候出现峰值，而用实施例1处理的磷-STAT1的状态持续高达24小时。
实施例
36
确定干扰素刺激的基因
(ISG)
在
HCV
复制子细胞中的表达
如图3所示，使用每个基因的特定引物，通过定量实时RT-PCR，监测实施例1处理的干扰素刺激的基因的上调。在时程(1.5小时、4小时、8小时、12小时、20小时和48小时)中，用实施例1(2µM)、非活性的类似化合物(2µM)或IFNα(100 U/ ml)处理HCV复制子细胞。使用RNeasy 96试剂盒(Qiagen)，分离全部RNA，并使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied
Biosystems)，将RNA转变为cDNA。对于实时PCR，cDNA用于PCR反应，该反应使用TaqMan Fast
Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems)和特定的引物(Applied
Biosystems)。作为看家基因，肌动蛋白和GAPDH用于归一化。利用 Ct方法和测定的倍数变化(相比于DMSO处理的对照样品)，计算数据。
实施例1的处理能够以时间依赖方式诱导各种已知的ISG(ISG15、MX1、OAS1、OAS2、CXCL10、IFIH1和STAT2)，与IFNα处理所观测到的水平相似。在用实施例1处理8小时的时候，观察到最大诱导，比利用IFNα所检测到的4小时略微慢一些。值得注意的是，没有IFNα和β mRNA(IFNΑ1、 IFNΑ2和IFNB1)的诱导，这说明，实施例1的机理与I型IFN的产生无关。
实施例
37
抗病毒活性与
ISG
的诱导的相关性
在实施例1的剂量反应中，证明了JAK /
STAT途径的活化。在抗病毒活性方面，EC50的浓度与观察到MX1诱导(顶部区域)或磷酸STAT1(底部区域)起始时的浓度(～0.2µM)相似，如图4所示。
如图4所示，顶部区域表明了在HCV复制方面的抗病毒活性与诱导MX1 mRNA的相关性。在剂量反应中，用实施例1处理复制子细胞。48小时之后，收集细胞，通过荧光来测定HCV复制。收集并列的复制板，进行RNA分离和处理，用MX1特异性探针和引物(Applied Biosystems)进行实时RT-PCR。同时计算GAPDH的水平，并用于归一化(Applied
Biosystems, GAPD内原性对照物)。
如图4所示，底部区域表明了实施例1的剂量反应中的磷酸STAT1的活化。在实施例1的存在下，将HCV复制子细胞系播种在6孔板中。在处理后0.5小时、24小时和48小时收集细胞。如上所述，利用Western印迹观察磷-STAT1的状态。
实施例
38
通过小分子干扰
RNA(siRNA)
鉴定实施例
1
的抗病毒活性的
JAK /
STAT
途径中的关键因素
按照生产商的方案，使用质粒转染胺RNAiMax™(Invitrogen)，将针对每个基因(Dharmacon，靶向SMARTpool∶L-020209-00-0005(IFNΑR1)、L-015411-00-0005(IFNΑR2)、
L-007981-00-0005(IL28RA)、
L-007926-00-0005(IL10RB)、
L-011-57-00-0005(IFNGR1)、
L-012713-00-0005(IFNGR2)、
L-003145-00-0005(JAK1)、
L-003146-00-0005(JAK2)、
L-003182-00-0005(Tyk2)、 L-003147-00-0
005(JAK3)、 L-003543-00-0005(STAT1)、 L-012064-00-0005(STAT2))的 50nM
siRNA转移到1bHCV复制子细胞中。杂乱无关的SMARTpool对照物siRNA作为对照物(IRR)。转染之后3天，用DMSO、IFNα(5U /ml)、IFNγ(100U /ml)和实施例1(2µM)处理细胞30小时，一式三份。用Bright-Glo(Promega)收集细胞，并通过荧光来测定HCV复制。对于每个基因，如图5所示，基于DMSO处理的细胞的值，将处理后的HCV复制的%抑制进行归一化。为了测定沉默的效率，转染后3天，从siRNA转染的细胞中收集全部RNA，并通过实时RT-PCR进行分析。
在试验的I / II / III型IFN的关键RNA当中，IFNΑR2、JAK1、STAT1或STAT2的沉默影响实施例1的抗病毒活性。值得注意的是，JAK1的沉默充分消除了实施例1的抗病毒活性，而其它Janus激酶(JAK)的沉默对实施例1没有任何影响，这表明，JAK1与实施例1抗病毒活性的机理密切相关。
实施例
39
实施例
1
是
JAK1
活化剂
从Cleveland Clinic获得2fGH和U4A细胞。2fGH是人成纤维细胞系，U4A细胞系是携带JAK1表达缺陷的衍生的2fGH(Muller等人, Nature 366, 129-135(1993)). 利用杆状病毒哺乳动物表达系统，将绿色荧光蛋白(GFP)或人JAK1在U4A细胞中转导。转导之后24小时，用DMSO、实施例1(10µM)、IFNα(100U /ml)、IFNβ(100U /ml)或IFNγ(100U /ml)处理细胞。将未转导的U4A细胞和2fGH细胞作为6或18小时的对照物。在指定时点收集细胞，并通过Western印迹来检测磷-STAT1(图10，A区域)或利用Taqman定量进行mRNA分析(图10，B区域)。
在4-20% SDS-PAGE梯度凝胶上，分析全部细胞溶解产物，而后使用抗磷酸STAT1抗体(Cell Signaling)进行免疫印迹。监测肌动蛋白水平，作为内参照。使用ProtoBlot
II AP系统(Promega)，通过与二抗(Promega)共轭的碱性磷酸酶活性，观测谱带。
尽管在实施例1或IFNα处理后利用GFP转导的U4A细胞(JAK1有缺陷的细胞系)中不存在p-STAT1，但在实施例1或IFNα处理后利用JAK1转导的U4A细胞中观察到STAT1的活化，这表明，人JAK1的超表达在U4A细胞中导致JAK / STAT途径的重组，如图10的 A区域所示。为了证明干扰素刺激的基因(ISG)的诱导，将处理的细胞进行加工，用于实时RT-PCR。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)，制备cDNA。在HT7900 FAST系统(Invitrogen)中，使用TaqMan Fast Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems)和基因特异性探针以及鼠科引物，测定基因表达。作为看家基因，肌动蛋白和GAPDH用于归一化。利用 Ct方法和测定的倍数变化(相比于未处理的对照样品)，计算数据。
各种处理后的OAS2和CXCL9的基因表达示于图10的B区域。对于OAS2来说，实施例1诱导mRNA明显提高，与母体细胞系(2fGH)中的IFNα或IFNβ所观察到的水平相似。只在IFNγ处理的2fGH细胞中观察到γ活化的信号(GAS)基因CXCL9的表达。有趣的是，在JAK1转导的U4A细胞中，用实施例1处理可以导致CXCL9的明显上调，这与IFNγ处理相似。在JAK1转导的U4A细胞中，在处理之间，OAS2的表达相对类似。这种观察结果表明，在用JAK1转导的U4A细胞的背景下，用实施例1处理能够模拟II型IFNγ途径，这表明，JAK1是实施例1的活性的关键因素，而不是IFN受体。
实施例
40
确定小鼠体内诱导
ISG
从Charles River Laboratories(Wilmington,
MA)购买首次用于实验的Balb / c小鼠，并静脉内给予鼠科IFNα2(30 ug /kg)，或口服给予实施例1(300
mg/kg，在30 /70% solutol /聚乙二醇400中)。然后，通过吸入CO2使小鼠安乐死，在0.5、2、6、8和24小时取样。每个剂量组试验四个小鼠。
为了分离RNA，将血液收集在RNAprotect™管(Qiagen)中，并按照生产商的方案，用RNeasy Protect™动物血液试剂盒(Qiagen)处理。为了保存RNA，将30～200 mg组织切片保存在RNAlater™溶液(Invitrogen)中，直到使用为止。为了分离RNA，使用TissueLyser™系统(Qiagen)来均化解冻的组织，并按照生产商的方案，用RNeasy
96 Universal Tissue Kit™(Qiagen)处理。为了除去DNA杂质，在RNA纯化期间，包括在板上溶解DNase的过程。
对于实时RT-PCR，使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)，制备cDNA。在HT7900 FAST System™(Invitrogen)中，使用TaqMan Fast Universal PCR Master Mix™(Applied Biosystems)和基因特异性探针以及鼠科引物，测定基因表达。作为看家基因，肌动蛋白和GAPDH用于归一化。利用 Ct方法和测定的倍数变化(相比于未处理的对照样品)，计算数据。
实施例1(A区域)或鼠科IFNα(B区域)处理后的各种ISG和细胞素的基因表达示于时程中，如图6所示。在6至8小时，实施例1诱导了MX1、OAS1A、OAS2、CXCL10、ISG15和IL6的mRNA的明显提高，这与时间与Cmax药代动力学的关系相关。有趣的是，ISG的上调似乎经过24小时还能持续，而IFNα诱导经过24小时明显地减弱。
实施例
41
ISG
的剂量反应
(
实施例
11
体内诱导
)
从Charles Rivers Laboratories(Wilmington,
MA)获得首次用于实验的雄性CD-1小鼠，并在剂量反应(0、200、600和1000 mg/kg；每个剂量组三个小鼠)中，通过口腔填喂法给予实施例11。200 mg/kg的剂量在0.5% HPMC / 0.1% Tween 80中，而余下的剂量在30%
solutol / 70% PEG400中。在24小时，收集血液和组织，并按照上述方法处理。利用实时RT-PCR，监测各种ISG和细胞素的基因表达(详情参见上面)。
如图7所示，在所有组织中，ISG的诱导似乎与给予的剂量有相互关系。
实施例
42
实施例
1
的广谱抗病毒活性
通过检验实施例1针对其它病毒的效能，获得实施例1的广谱抗病毒活性(参见图8)。选择一种这样的病毒，利用噬菌斑法说明实施例1对呼吸道合胞病毒(RSV)(负链RNA病毒)复制的抑制。在多重性感染<0.001的条件下，将RSV(长型)接种在HEp-2细胞的层上。感染4小时之后，用含有MEM和各种浓度的实施例1或IFNα的0.3%琼胶糖替换接种物。将细胞培养5-6天，直到斑块明显为止。然后，用3%甲醛固定细胞，并用中性红染色，进行显色。
相比于只用DMSO处理所观察到的结果，用实施例1(1µM)处理，使斑块数目减少，如图9所示。对于5µM的实施例1，没有观察到明显的斑块，这说明，用实施例1处理能够严重地妨碍RSV复制。类似地，用IFNα(1000 U/ ml)处理，使斑块数量显著减少，并使斑块的尺寸减小。
实施例
43
本文所描述的某些化合物在人皮肤角化细胞中诱导
JAK / STAT
途径
该实施例表明，在人皮肤细胞(角化细胞)中，本文所描述的某些化合物可以诱导JAK / STAT和干扰素途径，因此，潜在地提高那些细胞的抗病毒能力。诱导人角化细胞的抗病毒能力可以产生治疗和/或预防人皮肤或粘膜的病毒感染的方法，例如，导致寻常疣的人乳头状瘤感染。
首先，在37℃，在含有5% CO2的湿润氛围中，将由培养的人角化细胞组成的重新产生的人表皮(“RHE”)用下列培养基培养6和72小时，一式三份：只含有培养基的培养基、培养基+0.1%
DMSO、含有10μM一些假定的、本文表1和2所描述的JAK / STAT活化剂化合物(实施例1、实施例2、实施例11和化合物no. 89(作为阴性对照))的培养基、或含有100 U / mL阳性对照干扰素-α(IFN-α)重组蛋白的培养基。
在潜伏期的最后，将RHE组织切成两个部分。一个部分是全部大小的1/4，第二个部分是全部大小的3/4。然后，最小的部分(1/4)用于RNA分离和干扰素刺激的基因[ISG](例如，MX1和OAS2以及IL-6)的基因表达分析(通过实时定量PCR)，最大的部分(3/4)用于蛋白萃取和Stat1磷酸化的Western印迹分析。
图11中的Western印迹分析显示，在6和72小时，在所有用上述假定的JAK / Stat活化剂(实施例1、实施例2和实施例11)处理的三份RHE培养物中，以及阳性对照INF-α，出现了Stat1磷酸化(图11)。在任一检验的时点，阴性对照(化合物编号89、只有培养基、培养基+0.1% DMSO)没有显示Stat1的磷酸化。
在JAK / Stat活化剂(实施例1、实施例2和实施例11)处理后6和72小时，基因表达分析显示了ISG表达的显著上调(>10倍)，包括MX1、OAS2和IL-6，这与RHE中的IFNalpha相似(图12)。在该实验中，密切相关的类似化合物编号89(其在JAK / STAT活化剂试验中是阴性)用作阴性对照。综合起来，这些数据说明，JAK / Stat活化剂可以刺激人角化细胞，并且具有诱导人皮肤细胞抗病毒响应的潜能。
实施例
44
JAK / STAT活化剂在1106 KERTr(E6 /
E7转换)人角化细胞中诱导干扰素刺激的基因(ISG)表达
该实施例表明，某些本发明的JAK / STAT活化剂(化合物)在1106 KERTr(E6 / E7转换)人角化细胞中可以诱导干扰素刺激的基因(ISG)表达。在37℃，在含有5% CO2的湿润氛围中，将表达E6和E7(源于HPV类型18)的角化细胞用下列培养基处理68和72小时，一式三份：只有培养基、培养基+0.1%
DMSO、含有10μM每个JAK / Stat活化剂(JAK
/ Stat活化剂(实施例1、2、11和89 [非活性])的培养基、或含有100 U / mL IFN-α重组蛋白的培养基。在培养的最后，收集细胞，用于RNA分离。在JAK / Stat活化剂(实施例1、2和11)处理后8和72小时，在图13-15中，基因表达分析显示了ISG表达的显著上调(>100倍)，包括MX1、OAS2和IL-6，这与RHE中的IFNalpha相似(图12)。在该实验中，密切相关的类似化合物编号89(其在JAK /
STAT活化剂试验中是阴性)用作阴性对照。这些结果说明，JAK /
STAT活化剂可以通过E6和E7来克服ISG抑制，针对人乳头瘤病毒感染具有潜在的治疗效果，由此，例如，用于治疗疣。
实施例
45
片剂制剂
将下列组份密切混合，并挤压成单个的带刻痕片剂。
组份：每个片剂中的数量(mg)
化合物： 400
玉米淀粉：50
交联羧甲纤维素钠：25
乳糖： 120
硬脂酸镁： 5。
实施例
46
胶囊制剂
将下列组份密切混合，并加到硬壳胶囊中。
实施例
47
混悬剂制剂
将下列组份密切混合，形成口服给药的混悬剂。
实施例
48
注射制剂
将下列组份密切混合，形成注射制剂。
实施例
49
栓剂制剂
将化合物与Witepsol® H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson, Inc., New York)混合，制备总重量2.5 g的栓剂，具有下列组成∶
实施例
50
局部制剂
将下列组份混合到皮肤病制剂中，将本发明的化合物局部给予到皮肤疣上。
[* 硬脂酸甘油酯和 PEG 100 硬脂酸酯]。
虽然上面参照一些实施方案说明和描述了本发明，但本领域技术人员容易理解，详细的具体实验只是本发明的例子。应该理解，在没有背离本发明精神的条件下，可以进行各种改变。
例如，为了权利要求结构的目的，不能以任何方式将下文列出的权利要求解释得比其文字语言更窄，由此，不能按照说明书中的示范性实施方案来解读权利要求。相应地，应该理解，已经通过实例描述了本发明，但不限制权利要求的范围。所以，本发明仅仅由下列权利要求来限制。本申请引用的所有出版物、公开的专利、专利申请、书籍和期刊论文以其整体结合到本文中作为参考。
Claims (67)
1. 具有按照式(I)的结构的化合物∶
(I)
或其可药用盐、其中∶
X1、X4、X7和X8独立地选自N、NH、S、O、C、CH或CH2；
X2、X3、X5和X6独立地选自N、C、或CH；
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和(C1-C6)烷基；其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接，形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，且其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N、S或O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
2. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中∶
X1、X4、X7和X8独立地选自N、NH、C、S、O、CH或CH2；
X2、X3、X5和X6独立地选自N、C、或CH；
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-(CO)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
3. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6 、X7和X8独立地选自N、NH、或CH；
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-(CO)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环各自独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
4. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地选自N或CH；
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4任选不存在，或选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
5. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、甲基吡咯烷基、甲基哌啶基、 和甲基-吗啉基。
6. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2选自吗啉基、甲基哌啶基和四氢呋喃基。
7. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3选自四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、1H-咪唑基、丙氧基和羰基-吗啉基。
8. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4是吡咯烷基。
9. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R5是吡咯烷基。
10. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐， 其中R6选自噁二唑基、呋喃基、噁唑基、甲基-吡咯烷基、甲基-吡咯烷醇、甲基-吗啉基、噁唑烷酮、吡咯烷酮、咪唑烷酮、咪唑烷二酮和甲基-噁唑。
11. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地选自N或CH；
R1选自氢、环戊基、环丙基、丙-2-基、甲基、乙基、2-甲基丙基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、乙氧基、苯基、二氟甲氧基、氯化物、四氢呋喃-(2或3)-基、四氢吡喃-(3或4)-基、1-甲基吡咯烷-(2或3)-基、1-甲基-(3或4)-哌啶基、甲酰胺、 、N,N-二甲基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺、甲基-二甲胺、4-甲基-吗啉基、4-羰基-吗啉基、环戊基-甲基和三氟甲基；
R2选自氢、三氟甲基、丙-2-基、吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基和四氢呋喃-3-基；
R3选自氢、三氟甲基、氯化物、甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-(2或3)-基和哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-咪唑-(2或5)-基、丙-2-基氧基、乙氧基、氰基、甲酰胺和羰基-吗啉基；
R4任选不存在，或选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R5选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R6选自氢、1,3,4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-2-基、甲基-二甲胺、1-甲基-吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷-3-醇、4-甲基-吗啉基、3-(1,3-噁唑烷-2-酮)、1-吡咯烷-2-酮、1-咪唑烷-2-酮、1-咪唑烷-2,4-二酮、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基、5-(4,4-二甲基-4、5-二氢-1,3-噁唑-5-基)、5-(1,3-噁唑-4-胺)、5-(1,3-噁唑-4-甲腈)、5-(1,3-噁唑-4-甲酰胺)；和
R7选自氢和氯。
12. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中∶
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地选自N或CH；
R1选自氢、环戊基、环丙基、丙-2-基、甲基、乙基、2-甲基丙基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、乙氧基、苯基、二氟甲氧基、氯化物、四氢呋喃-(2或3)-基、四氢吡喃-(3或4)-基、1-甲基吡咯烷-(2或3)-基、1-甲基-(3或4)-哌啶基、甲酰胺、 、N,N-二甲基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺、甲基-二甲胺、4-甲基-吗啉基、4-羰基-吗啉基、环戊基-甲基和三氟甲基；
R2选自氢、三氟甲基、丙-2-基、吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基和四氢呋喃-3-基；
R3选自氢、三氟甲基、氯化物、甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃-(2或3)-基和哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-咪唑-(2或5)-基、丙-2-基氧基、乙氧基、氰基、甲酰胺和羰基-吗啉基；
R4任选不存在，或选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R5选自氢、吡咯烷-1-基、氰基、甲酰胺和二甲基-甲胺；
R6选自氢、1,3,4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-2-基、甲基-二甲胺、1-甲基-吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷-3-醇、4-甲基-吗啉基、3-(1,3-噁唑烷-2-酮)、1-吡咯烷-2-酮、1-咪唑烷-2-酮、1-咪唑烷-2,4-二酮、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基、5-(4,4-二甲基-4、5-二氢-1,3-噁唑-5-基)、5-(1,3-噁唑-4-胺)、5-(1,3-噁唑-4-甲腈)、5-(1,3-噁唑-4-甲酰胺)；和
R7选自氢和氯。
13. 具有按照式(II)的结构的化合物∶
(II)
或其可药用盐、其中∶
Z选自键、-C(O)或(C1-C6)亚烷基；
R1选自氢、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m和卤素；
R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R2基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R3基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、卤素和(C3-C12)环烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、卤素和腈；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、卤素、腈、磺酰胺、砜、亚砜、(C4-C14)芳基和(C3-C12)环烷基，其中所述R6基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、卤素、-C(O)R12、-R9R12、腈和-R14；
R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R9是(C1-C6)烷基；
R10是(C4-C14)芳基；
R11选自(C1-C6)烷基、二甲基、磺酰胺、-OR8、-C(O)R12、氧代、腈、-R12、卤素、-R9(R15)m和-OR9(R15)m；
R12是-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和(C1-C6)烷基；和其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接，形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，且其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13是(C3-C12)环烷基；
R14选自(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环，其中所述(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基各自可以具有一个至三个选自N、S或O的杂原子，且其中所述(C1-C11)杂芳基或(C1-C11)杂环还可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15是卤素；和
m独立地是0或1至3的整数。
14. 按照权利要求13的化合物或其可药用盐，其中∶
Z选自键、-C(O)和亚甲基；
R1选自氢、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑基、噁烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡喃基、吡喃基、四氢吡啶基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述R1基团可以任选被一个至三个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R3可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、吡啶基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、咪唑基、噻吩基、噁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、咪唑烷基和吡啶基，其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
15. 按照权利要求13的化合物或其可药用盐，其中∶
Z选自键或亚甲基；
R1选自噁唑基、噁烷基、氧杂环戊基、噁二唑基、噁唑烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基和呋喃基，其中所述R1基团可以任选被一个至两个R11基团取代；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、苯基和氧杂环戊基，其中R2可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、噁烷基、氧杂环戊基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基，其中R3可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R4选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴和氟；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟和吡咯烷基；
R6选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、吗啉基、氧杂环戊基，其中R6可以任选被一个至两个独立的R11基团取代；
R7选自氢、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈和吡咯烷基；
R8独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R9选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
R10是苯基；
R11选自甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氧代、腈、-C(O)R12和氨基；
R12是-NRxRy、其中Rx和Ry独立地选自氢和甲基；且其中Rx和Ry可以任选与它们连接的氮一起连接形成(C1-C11)杂环或(C1-C11)杂芳基环，其中所述杂环或所述杂芳基环独立地具有一个至四个选自N、S和O的杂原子，和其中所述杂环或杂芳基环还可以任选被一个至三个R11基团取代；
R13选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
R14选自哌啶基、氧杂环戊基、吗啉基、其中R14可以任选被一个至三个独立的R11基团取代；
R15选自氟、溴和氯；和
m独立地是0或1至3的整数。
16. 具有按照式(X)的结构的化合物∶
(X)
或其可药用盐、其中∶
R1选自氢和(C1-C11)杂芳基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基。
17. 按照权利要求16的化合物或其可药用盐，其中R1选自氢和噁二唑基。
18. 按照权利要求16的化合物或其可药用盐，其中∶
R1选自氢和噁二唑基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
19. 按照权利要求16的化合物或其可药用盐，其中∶
R1选自氢和1,3,4-噁二唑-2-基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
20. 具有按照式(XI)的结构的化合物∶
(XI)
或其可药用盐、其中∶
X选自N和CH；
R1选自氢和(C1-C11)杂芳基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基。
21. 按照权利要求20的化合物或其可药用盐，其中R1选自氢、噁二唑基和噁唑基。
22. 按照权利要求20的化合物或其可药用盐，其中∶
X选自N和CH；
R1选自氢、1,3,4-噁二唑-2-基和1,3-噁唑-5-基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
23. 具有按照式(XIII)的结构的化合物∶
(XIII)
或其可药用盐、其中∶
X选自N和CH；
R1选自氢和(C1-C11)杂芳基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基。
24. 按照权利要求23的化合物或其可药用盐，其中R1选自氢和噁二唑基。
25. 按照权利要求23的化合物或其可药用盐，其中∶
X选自氮和碳；
R1选自氢和1,3,4-噁二唑-2-基；
R2选自氢和三氟甲基；和
R3选自氢和三氟甲基。
26. 具有按照式(XIV)的结构的化合物∶
(XIV)
或其可药用盐、其中∶
X1选自N和C；
X2选自S、C和CH；
X3选自N和O；
R1选自氢、(C1-C11)杂芳基和(C1-C11)杂环；
R2选自氢、苄基、(C1-C6)烷基、乙酰基和环烷基羰基；
R3选自氢和(C1-C6)卤代烷基；
R4选自氢和(C1-C6)卤代烷基；和
R5是氢。
27. 按照权利要求26的化合物或其可药用盐，其中R1是噁二唑基。
28. 按照权利要求26的化合物或其可药用盐，其中∶
X1选自N和C；
X2选自S、C和CH；
X3选自N和O；
R1选自氢、3,4-噁二唑-2-基、四氢吡喃-(3或4)-基、1-甲基哌啶-(3或4)-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基和1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-(4或5)-基；
R2选自氢、苄基、甲基、乙酰基和环丁基羰基；
R3选自氢和三氟甲基；
R4选自氢和三氟甲基；和
R5是氢。
29. 具有按照式(XV)的结构的化合物∶
(XV)
或其可药用盐、其中∶
X1和X2独立地选自N和CH；
R1选自氢和(C1-C6)卤代烷基；
R2选自氢和(C1-C6)卤代烷基；
R3选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自氢和(C1-C6)烷基；和
R5选自氢和(C1-C11)杂芳基。
30. 按照权利要求29的化合物或其可药用盐，其中R5是噁二唑基。
31. 按照权利要求29的化合物或其可药用盐，其中∶
X1和X2独立地选自N和CH；
R1选自氢和三氟甲基；
R2选自氢和三氟甲基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基；和
R5选自氢和1,3,4-噁二唑-2-基。
32. 具有按照式(XVI)的结构的化合物∶
(XVI)
或其可药用盐、其中∶
Y1选自N和CH；
Y2选自O和S；和
R3选自三氟甲基和环戊基。
33. 具有按照式(XVII)的结构的化合物∶
(XVII)
或其可药用盐、其中∶
Y1选自N和CH；
R3选自三氟甲基和环戊基。
34. 具有下列结构的化合物∶
,
或其可药用盐。
35. 具有下列结构的化合物∶
,
或其可药用盐。
36. 具有下列结构的化合物∶
,
或其可药用盐。
37. 选自下列的化合物∶
2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-环戊基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑，
2-[2-环丙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(噻吩-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-甲基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[9-甲基-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,11,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯，
2-[2-(呋喃-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-乙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[1-苄基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[1-甲基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-苯基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[9-氯-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
3-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]吡啶，
2-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[1-环丁基羰基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
1-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-1-基]乙烷-1-酮，
2-[4-氯-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(呋喃-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶，
2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基}-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑，
5-[6,8-二(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑，
2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-苯基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[5,4-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)呋喃并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
{[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}二甲胺，
1-{[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}吡咯烷，
1-{[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-醇，
4-{[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]甲基}吗啉，
1-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]吡咯烷-2-酮，
3-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑烷-2-酮，
1-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]咪唑烷-2-酮，
1-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]咪唑烷-2,4-二酮，
2-(噁烷-4-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉，
2-(噁烷-3-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉，
4-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基哌啶，
3-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基哌啶，
2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉，
2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉，
4-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶，
5-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶，
4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,8,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-六烯，
4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,7,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-六烯，
2-[5-(吡咯烷-1-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲腈，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲酰胺，
二甲基({[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-基]甲基})胺，
2-[6-(吡咯烷-1-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲腈，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲酰胺，
二甲基({[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-基]甲基})胺，
2-[5-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲腈，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-甲酰胺，
二甲基({[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-5-基]甲基})胺，
2-[6-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲腈，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-甲酰胺，
二甲基({[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-6-基]甲基})胺，
2-[4-环丙基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-环丁基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-环戊基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-环己基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-(氧杂环戊烷-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-(氧杂环戊烷-3-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-(1H-咪唑-5-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
1-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-基]哌啶，
2-[2-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-乙氧基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-甲腈，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-甲酰胺，
4-{[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-4-基]羰基}吗啉，
2-[4-(2-甲基丙基)-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(氧杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(氧杂环戊烷-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(噁烷-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(噁烷-4-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
1-甲基-3-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]哌啶，
1-甲基-4-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]哌啶，
8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-甲酰胺，
N,N-二甲基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-甲酰胺，
N-甲基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-甲酰胺，
4-{[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]羰基}吗啉，
二甲基({[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]甲基})胺，
4-{[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]甲基}吗啉，
2-[2-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(环戊基甲基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[3-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,6-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
4-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-3-基]吗啉，
1-甲基-4-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-3-基]哌啶，
2-[3-(氧杂环戊烷-3-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2,3-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[3,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-4-甲基-1,3-噁唑，
(5R)-5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑，
4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-8-氧杂-2,3,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑-4-胺，
(7S)-7-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-8-氧杂-2,5,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑-4-甲腈，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺，
7,7-二甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-8-氧杂-2,5,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯，
和其可药用盐。
38. 选自下列的化合物∶
2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-环戊基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
5-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑，
2-[2-环丙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-(噻吩-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-甲基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[9-甲基-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-二(三氟甲基)-2,5,11,13-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯，
2-[2-(呋喃-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-乙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[1-苄基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[1-甲基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2-苯基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[9-氯-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
3-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-2-基]吡啶，
2-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[1-环丁基羰基-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
1-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-二(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-1-基]乙烷-1-酮，
2-[4-氯-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[6,8-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑，
8-(呋喃-2-基)-2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶，
2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基}-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3-噁唑，
5-[6,8-二(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑，
2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[2,4-二(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
2-[4-苯基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-萘啶-8-基]-1,3,4-噁二唑，
和其可药用盐。
39. 药物组合物，其含有可药用稀释剂和治疗有效量的前述任一权利要求所定义的化合物。
40. 前述任一权利要求所定义的化合物或盐在制备用于治疗人的病毒感染的药物中的用途。
41. 治疗个体的寻常疣的方法，包括给予个体权利要求1至39任一项的化合物。
42. 治疗个体的寻常疣的方法，包括使权利要求1至39任一项的化合物与个体上的寻常疣接触。
43. 按照权利要求41-42的方法，其中化合物以局部的制剂给予。
44. 按照权利要求41-42的方法，其中寻常疣是由人乳头瘤病毒所引起的。
45. 按照权利要求41-42的方法，其中将化合物配制成治疗和/或预防由病毒感染引起的皮肤病学状况的局部制剂。
46. 按照权利要求45的方法，其中将化合物配制成预防和/或治疗包括疣的皮肤病学状况的局部制剂。
47. 治疗个体皮肤或粘膜上的疣的方法，包括使具有以下结构的化合物∶
,
或其可药用盐，
与个体的皮肤或粘膜上的疣接触。
48. 治疗个体皮肤或粘膜上的疣的方法，包括使具有以下结构的化合物∶
,
或其可药用盐，
与个体的皮肤或粘膜上的疣接触。
49. 治疗已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的个体的病毒感染的方法，该方法包括给予所述个体权利要求1至39的任一项的化合物。
50. 权利要求49的方法，其中所述病毒感染包括来源于乳头瘤病毒家族的一个或多个病毒。
51. 权利要求50的方法，其中所述病毒感染包括人乳头瘤病毒。
52. 在已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的个体中提高免疫反应的方法，该方法包括给予所述个体权利要求1至39的任一项的化合物。
53. 提高个体对病毒感染的免疫反应的方法，这种个体的免疫反应受损或处于形成免疫系统免疫反应受损危险之中，该方法包括：给予所述个体权利要求1至39的任一项的化合物。
54. 在已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的个体中上调JAK /
STAT免疫途径的方法，该方法包括给予所述个体权利要求1至39的任一项的化合物。
55. 在个体中治疗人乳头状瘤病毒相关皮肤病的方法，该方法包括：给予个体权利要求1至39的任一项的化合物。
56. 按照权利要求55的方法，其中人乳头状瘤病毒相关皮肤病包括选自下面的疾病：寻常疣，足底疣，腹股沟疣，因性交引起的疣，和癌症前的病变。
57. 在个体中治疗高风险人乳头状瘤病毒感染的方法，该方法包括：给予个体权利要求1至39的任一项的化合物。
58. 按照权利要求57的方法，其中个体中的高风险人乳头状瘤病毒感染包括选自下面的部位：宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门。
59. 局部地治疗个体的皮肤或粘膜的人乳头状瘤病毒疣(赘肉)的方法，该方法包括给予个体权利要求1至39的任一项的化合物。
60. 在个体中治疗癌变前的和癌症的皮肤病变的方法，该方法包括给予个体权利要求1至39的任一项的化合物。
61. 按照权利要求60的方法，其中皮肤病变包括光化性角化病。
62. 在个体中治疗包括触染性软疣(molloscum contagiosum)的病毒皮肤感染的方法，该方法包括给予个体权利要求1至39的任一项的化合物。
63. 在个体中治疗和/或预防病毒感染的方法，包括对个体给予该个体的JAK / STAT途径的活化剂。
64. 按照权利要求63的方法，其中活化剂是化学活化剂。
65. 按照权利要求63的方法，其中活化剂是局部地给予个体的。
66. 按照权利要求64的方法，其中化学活化剂是按照权利要求1化合物。
67. 按照权利要求63的方法，其中病毒感染是个体的皮肤或粘膜的病毒感染。
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