TW201542567A - 用於增進先天性免疫反應之化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供某些化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物、其製備方法，及其用於治療病毒感染之用途。

Description

用於增進先天性免疫反應之化合物及方法 相關專利及專利申請案之交叉引用
本文為專利合作條約申請案且主張2011年10月21日申請之美國臨時申請案第61/549,784號及2012年8月23日申請之美國臨時申請案第61/692,431號之權利，該二者之全文均以引用的方式併入本文中。
提供化合物、醫藥組合物、其製備方法及其用於治療及/或預防病毒感染中之方法，且尤其關於可在個體內增進一或多種先天性免疫反應之某些化合物。
病毒為侵入活細胞以複製之小傳染劑。病毒導致範圍介於普通感冒及流感至更嚴重疾病(諸如HIV/AIDS及C型肝炎)之多種熟悉的傳染病。病毒所致之疾病影響許多人。舉例而言，每年在美國有約6200萬普通感冒病例且約5萬人新近感染HIV。(國家衛生統計中心(National Center for Health Statistics),Health Data Interactive,www.cdc.gov/nchs/hdi.htm.2011年9月9日獲得)。
市場提供屈指可數的對抗病毒感染之藥物。抗病毒藥物可藉由與病毒相互作用以降低其致病力或藉由靶向宿主以便改良宿主針對病毒之防禦而起作用。市場上大多數抗病毒藥物(如用於治療流感之紮那米韋(zanamivir)及用於治療HIV之齊多夫定(zidovudine))直接與病毒 相互作用以降低致病力。然而，病毒會突變，且從而產生對此等類型之抗病毒藥物的抗性。因此，企圖直接靶向病毒之抗病毒藥物傾向於功效隨時間降低。因此，存在強烈未滿足之對直接靶向宿主而非病毒之抗病毒藥物的需要。
傳染性病毒相關之疾病保持為因疾病所致之過早死亡及失能的主要原因。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)報導，僅呼吸病毒感染每年即造成超過400萬死亡。值得注目地，多種其他病毒相關疾病同樣顯著導致死亡，該等疾病包括AIDS(200萬)、HCV(54,000)、HBV(105,000)、麻疹(424,000)及登革熱(Dengue)(18,000)。 大量載體(HCV：350,000,000；HBV：170,000,000)保持於人群中且在不開發新穎治療範例的情況下將繼續傳播該危機。(參見：J.Yewdell及J.Bennick.The Immune Response to Infection.(2011)，第133-141頁)。
傳染性病毒相關之疾病保持為因疾病所致之過早死亡及失能年(DALY)的主要原因。世界衛生組織(WHO)報導，僅呼吸病毒感染每年即造成超過400萬死亡(160萬兒童)及9700萬DALY。值得注目地，多種其他病毒相關疾病同樣顯著導致死亡及DALY，該等疾病包括AIDS(200萬/5800萬)、HCV(54,000/955,000)、HBV(105,000/2,068,000)、麻疹(424,000，1480萬)及登革熱(18,000/681,000)。大量載體(HCV：350,000,000；HBV：170,000,000)保持於人群中且在不開發新穎治療範例的情況下將繼續傳播該危機。 參見J.Yewdell及J.Bennick.The Immune Response to Infection.(2011)，第133-141頁。對直接作用於關鍵病毒酶/結構蛋白質之藥劑的開發已變為先進領域，其中有效治療混合物經批准用於HIV及HCV之後期發展中。然而，所有直接作用抗病毒劑均帶有選擇會極大地限制治療功效之突變病毒的風險。此問題與由已知傳染性病毒表現之無 數獨特複製策略一起，使得鑑別適用於治療多重病毒相關疾病之藥劑變得極其具有挑戰性且基本上不成功。支持現有宿主病毒防禦免疫機制、尤其宿主對感染之先天性免疫反應的治療劑具有開拓用單一藥劑治療多重感染的可能。
先天性免疫系統能夠經由一組模式識別受體(PRR)快速識別入侵病毒：toll樣受體(toll-like receptor，TLR)、視黃酸誘導型基因I樣受體(RLR)及核苷酸低聚合域樣受體(NOD)(關於綜述：O.Takeuchi及S.Akira,Immunological Reviews,(2009)，第75-86頁)。舉例而言，RLR及TLR對dsRNA及5'-三磷酸加帽之RNA之識別直接導致下游信號傳導，實現I型干擾素(IFN)反應，上調與消除來自受感染宿主細胞之病毒中有關之IFN誘導型基因的表現。STAT為此等IFN之必需下游效應子。IFN與其相應受體(例如IFNα與INFAR1/INFAR2)之結合導致組成性結合之JAK家族激酶(例如TYK2及JAK1)活化，隨後受體磷酸化，得到STAT結合位點(經由例如SH2域結合)，且隨後STAT磷酸化(例如酪胺酸701上之STAT1磷酸化)，促進STAT二聚化，易位至核，且使對宿主之抗病毒機構及反應關鍵之蛋白質轉錄起始(參見K.Shuai及B.Liu,Nature Reviews Immunology,(2003)，第900-911頁)。
為了成功地感染生物體，病原體(除細菌性及寄生性病原體外還有病毒性病原體)必須克服STAT活化及隨後之宿主抗病毒基因轉錄。 實際上，大多數病原體已逐漸形成了一些阻斷宿主之先天性免疫反應之一或多個步驟的方法。(參見：I.Najjar及R.Fagard,Biochimie,(2010)，第425-444頁)。經由JAK/STAT路徑(1)經由特定病毒阻斷機制之下游機制抑或(2)以穩固得足以克服病毒之規避方法之方式活化先天性免疫反應的治療劑具有作為用於消除此等病毒感染之治療的可能，且當治療劑在無選擇壓力下靶向宿主蛋白質時不應因病毒抗性突變而受損。
然而，所有直接作用抗病毒劑均帶有選擇會極大地限制治療功效之抗性病毒的風險。此問題與由已知傳染性病毒表現之無數獨特複製策略一起，使得鑑別適用於治療多重病毒相關疾病之藥劑變得極其具有挑戰性且基本上不成功。支持現有宿主病毒防禦免疫機制、尤其宿主對感染之先天性免疫反應的治療劑具有開拓用單一藥劑治療多重感染的可能。
病毒感染細胞分泌寬範圍之干擾素(IFN)亞型，其又觸發賦予宿主抗性之抗病毒因子合成。IFN-α、IFN-β及其他I型IFN經由常見全身表現之細胞表面受體發信號，參見Mordsten等人，PLoS Pathog.2008年9月12日；4(9)：e1000151。干擾素-λ促進小鼠針對A型流感病毒之先天性免疫性。
特定言之，一種作為世界範圍關注源之病毒為人類乳頭狀瘤病毒(「Human papillomavirus，HPV」)。人類乳頭狀瘤病毒為雙股DNA病毒，且造成疣之外觀。病毒粒子滯留於上皮基底層中，但僅在分化良好之表面層中複製。隨後之細胞增殖導致疣之特徵形態。人類乳頭狀瘤病毒可經由與受感染個體皮膚接觸或藉由已存活於溫暖、潮濕環境中之病毒傳播而間接傳播。病毒亦可在因擦傷或咬傷而使疣受創傷後發生自體接種時自一個部位轉移至另一部位。潛伏期未知，但可為數月或數年。
疣為導致疼痛及不適之普遍醫學問題，且若不經治療或經不當治療，則會導致併發症。疣為由病毒所引起之皮膚(包括表皮)之良性生長。五種不同類型之疣依據其臨床表現而分類。(1)尋常疣(Verrucae vulgares)為顯示過度角化之尋常疣，且會出現於除生殖器及黏膜及蹠面(足底)外之任何位置；(2)扁平疣(Verrucae planae)為通常出現於面部、軀幹及四肢上之平面疣；(3)蹠疣(Verrucae plantares)為僅出現於足底上之疣；(4)尖銳濕疣(Condylomata acuminata)為出現於 生殖器及黏膜上之性病濕疣；(5)惡化前疣(疣狀表皮發育不良(Epidermoldysplasia verruciformis))通常出現於手與足上且較罕見。
當前，就疣而言，不存在完全成功之治療。疣之當前治療涉及實體破壞受感染細胞。治療之選擇視疣之位置、尺寸、數目、類型、患者之年齡及合作而定。沒有一種治療模式為均一地有效或直接抗病毒。
疣治療包括液氮冷凍療法、苛性鹼及酸(諸如水楊酸、乳酸及三氯乙酸)，其破壞並剝落受感染皮膚。視黃酸已局部地用於治療扁平疣。斑蝥素(Cantharidin)為綠色斑蝥之提取物，其導致表皮起泡及局灶性破壞。用二硝基氯苯(DNCB)誘導過敏性接觸性皮炎引起塗覆有此化學品之疣局部發炎。
基於前文，顯著需要鑑別能夠增進宿主之先天性免疫反應、尤其其I型干擾素反應，且隨後抑制多重病毒感染複製的合成或生物化合物。同樣，亦顯著需要鑑別能夠增進宿主之先天性免疫反應、尤其其I型干擾素反應，且隨後抑制多重病毒感染複製的合成或生物化合物。已報導極少數具有該等性質之小分子之實例(除經由TLR-7起作用之分子之外，參見Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,2011，第480-488頁)。
本發明係關於充當宿主之免疫反應之增進劑之化合物。咸信該等化合物上調此等蛋白質中之一或多者之表現及/或活性，從而導致更佳病毒防禦及/或治療。
根據本發明之一個實施例，提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1、X4、X7及X8係獨立地選自：N、NH、S、O、C、CH或CH2；X2、X3、X5及X6係獨立地選自：N、NH、C、CH或CH2；Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取代；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、鹵基及(C3-C12)環烷基； R5係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基；R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N、S或O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且m獨立地為0或1至3之整數。
亦提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之如本文中所述之任一化學式中所定義之化合物。
亦提供一種治療已診斷患有病毒感染或處於產生該病毒感染風險中之個體之該病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文中所述之任一化學式之化合物。
亦提供一種增進已診斷患有病毒感染或處於產生該病毒感染風險中之個體之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物。
亦提供一種增進免疫功能低下或處於產生免疫功能低下免疫系統風險中之個體對病毒感染之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物。
圖1展示處理後分泌性鹼性磷酸酶(SEAP)之表現。
圖2展示IFNα及實例1持續1小時、6小時及24小時之STAT1磷酸化。
圖3展示實例1、IFNα及非活性類似化合物以時間依賴性方式對各種已知干擾素刺激基因(ISG)之誘導。
圖4展示HCV複製之抗病毒活性與Mx1 RNA誘導之相關性且以實例1之劑量反應指示磷酸化STAT1之活化。
圖5藉由小干擾RNA(siRNA)展示實例1之抗病毒活性。
圖6展示用實例1處理之後小鼠活體內干擾素刺激基因(ISG)之誘導。
圖7展示用實例11處理之後干擾素刺激基因(ISG)活體內誘導之劑量反應。
圖8展示，實例1之廣泛範圍之抗病毒活性係藉由測試其他病毒而獲得。
圖9展示用實例1及IFNα處理後RSV溶菌斑數目之減少。
圖10展示對各種本發明化合物及IFNα上調pSTAT1及ISG表現之能力的蛋白質西方墨點法(Western Blot)及Taqman基因表現分析。
圖11展示在人類角質細胞用各種本發明化合物及IFNα處理之後其中之pSTAT1及ISG活化的蛋白質西方墨點法。
圖12展示在用各種本發明化合物及IFNα處理重構人類表皮(「RHE」)後pSTAT1及ISG之Taqman基因表現分析模式。在RHE組織培養物中，此等藥劑刺激pSTAT1之產生及對IFN刺激基因(ISG)MX1、OAS2及IL6之誘導。
圖13展示表示用具有顯著ISG(MX1)表現上調之JAK/Stat活化劑(實例1、2及11)處理後8及72小時之基因表現分析的條形圖。
圖14展示表示用具有顯著ISG(OAS2)表現上調之JAK/Stat活化劑(實例1、2及11)處理後8及72小時之基因表現分析的條形圖。
圖15展示表示用具有顯著ISG(IL-6)表現上調之JAK/Stat活化劑(實例1、2及11)處理後8及72小時之基因表現分析的條形圖。
在本申請案中，提及關於化合物、組合物及方法之多個實施例。所述多個實施例意欲提供多個說明性實例且不應將其解釋為替代物之描述。相反應注意，本文中所提供之多個實施例之描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇。
應瞭解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲限制本發明之範疇。在本說明書中及隨後申請專利範圍中，將引用多個術語，其應經定義具有以下含義。
「烷基」係指具有1至14個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。「(Cx-Cy)烷基」係指具有x至y個碳原子 之烷基。舉例而言，此術語包括直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
「亞烷基」或「伸烷基」係指具有1至10個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子之二價飽和脂族烴基。「(Cu-v)伸烷基」係指具有u至v個碳原子之伸烷基。亞烷基及伸烷基包括分支鏈及直鏈烴基。 舉例而言，「(C1-6)伸烷基」意欲包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基等等。
「烯基」係指具有2至10個碳原子且在一些實施例中具有2至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和位點(>C=C<)的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，(Cx-Cy)烯基係指具有x至y個碳原子之烯基，且意欲包括例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。
「炔基」係指含有至少一個三鍵之直鏈單價烴基或分支鏈單價烴基。術語「炔基」亦意欲包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等烴基。舉例而言，(C2-C6)炔基意欲包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基定義於本文中。舉例而言，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-及雜環-C(O)-。醯基包括「乙醯基」CH3C(O)-。
「醯胺基」係指基團-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)環烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)雜芳基 及-NR20C(O)雜環基，其中R20為氫或烷基。
「醯氧基」係指基團烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-及雜環基-C(O)O-。
「胺基」係指基團-NR21R22，其中R21及R22係獨立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基及-SO2-雜環基，且其中R21及R22視情況與結合於其上之氮連接在一起形成雜環基。當R21為氫且R22為烷基時，胺基有時在本文中稱為烷胺基。當R21及R22為烷基時，胺基有時在本文中稱為二烷胺基。當提及單取代之胺基時，意謂R21抑或R22為氫，但並非均為氫。當提及二取代之胺基時，意謂R21及R22兩者都不為氫。
「羥胺基」係指基團-NHOH。
「烷氧基胺基」係指基團-NHO-烷基，其中烷基定義於本文中。
「胺基羰基」係指基團-C(O)NR26R27，其中R26及R27係獨立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、羥基、烷氧基、胺基及醯胺基，且其中R26及R27視情況與結合於其上之氮連接在一起形成雜環基。
「芳基」係指具有6至14個碳原子且無環雜原子且具有單環(例如苯基)或多個縮合(稠合)環(例如萘基或蒽基)之芳族基。就具有無環雜原子之芳族及非芳族環之多環系統(包括稠合、橋連及螺環系統)而言，術語「芳基」或「Ar」在連接點位於芳族碳原子處時適用(例如5,6,7,8-四氫萘-2-基在其連接點在芳族苯基環之2-位置處時為芳基)。
「氰基」或「腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有3至14個碳原子且無環雜原子且具有單環或多環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環基。就具有無環雜原子之芳族及非芳族環之多環系統而言，術語「環烷基」在連接 點位於非芳族碳原子處時適用(例如5,6,7,8-四氫萘-5-基)。術語「環烷基」包括環烯基，諸如環己烯基。環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環辛基、環戊烯基及環己烯基。 包括雙環烷基多環系統之環烷基之實例為雙環己基、雙環戊基、雙環辛基及其類似基團。兩種該等雙環烷基多環結構例示並列舉如下： 雙環己基及雙環己基。
「(Cu-Cv)環烷基」係指具有u至v個碳原子之環烷基。
「螺環烷基」係指藉由置換環狀環結構或具有2至9個碳原子之伸烷基中之共用碳原子上之兩個氫原子所形成的3至10員環狀取代基，如以下結構所例示，其中此處所示連接至用波形線標記之鍵之基團經螺環烷基取代：
「稠合環烷基」係指藉由置換環烷基環結構中之不同碳原子上之兩個氫原子所形成的3至10員環狀取代基，如以下結構所例示，其中此處所示之環烷基含有用波形線標記、鍵結至碳原子之鍵，該等碳原子經稠合環烷基取代：
「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。
「鹵烷氧基」係指烷氧基用1至5個(例如在烷氧基具有至少2個碳 原子時)或在一些實施例中用1至3個鹵基(例如三氟甲氧基)取代。
「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。
「雜芳基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氧、氮及硫之雜原子之芳族基，且包括單環(例如咪唑基)及多環系統(例如苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。就具有芳族及非芳族環之多環系統(包括稠合、橋連及螺環系統)而言，術語「雜芳基」在存在至少一個環雜原子且連接點位於芳族環之原子處時適用(例如1,2,3,4-四氫喹啉-6-基及5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)。在一些實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。更特定言之，術語雜芳基包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、二氫吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噠嗪基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噁嗪基、啡噻嗪基及鄰苯二甲醯亞胺基。
「雜環基(Heterocyclic)或雜環」或「雜環烷基」或「雜環基(heterocyclyl)」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氮、硫、磷或氧之雜原子之飽和或部分飽和環基，且包括單環及多環系統(包括稠合、橋連及螺環系統)。就具有芳族及/或非芳族環之多環系統而言，術語「雜環基」、「雜環」、「雜環烷基」或「雜環基」在存在至少一個環雜原子且連接點位於非芳族環之原子處時適用(例如1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-6-基及十氫喹啉-6-基)。在一個實施例 中，雜環基之氮、磷及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、磷氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。更特定言之，雜環基包括(但不限於)四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、嗎啉基及吡咯啶基。指示碳原子數目之字首(例如C3-C10)係指雜環基部分除雜原子數目以外之碳原子總數。
雜環及雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡啶酮、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲醯亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉、硫代嗎啉(亦稱為噻嗎啉)、哌啶、吡咯啶、及四氫呋喃基。
「稠合雜環基」係指藉由置換環烷基環結構中之不同碳原子上之兩個氫原子所形成的3至10員環狀取代基，如以下結構所例示，其中此處所示之環烷基含有用波形線標記、鍵結至碳原子之鍵，該等碳原子經稠合雜環基取代：
如本文中所用之「化合物」及「化學實體」係指由本文中所揭示之通式、彼等通式之任何亞屬及通式及亞屬式內之化合物之任何形式(包括化合物之外消旋體、立體異構體及互變異構體)涵蓋之化合物。
「側氧基」係指(=O)基團。
「噁唑啶酮」係指含有一個氮及一個氧作為雜原子且亦含有兩個碳之5員雜環，且如以下結構中任一者所例示，在兩個碳中之一者處經羰基取代，其中此處所示之噁唑啶酮基鍵結至母體分子，其由與母體分子所形成之鍵中之波形線指示：
「外消旋體」係指對映異構體之混合物。在本發明之一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽經一種對映異構體對映異構性增濃，其中所提及之所有對掌性碳均呈一種組態。一般而言，提及對映異構性增濃化合物或鹽意欲指示，指定對映異構體將構成化合物或鹽之所有對映異構體之總重量的超過50重量%。
化合物之「溶劑合物」係指如上文所定義結合至化學計量或非化學計量之溶劑的彼等化合物。化合物之溶劑合物包括化合物之所有形式之溶劑合物。在某些實施例中，溶劑就以痕量向人類投與而言為揮發性、無毒及/或可接受的。適合溶劑合物包括水。
「立體異構體」係指一或多個立體中心之對掌性不同之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。
「互變異構體」係指質子位置不同之替代化合物形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體；或含有連接至環-NH-部分及環=N-部分兩者之環原子之雜芳基的互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子之醫藥學上可接受之鹽，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨，且當分子含有鹼性官能基時，包括有機 或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽及草酸鹽。適合鹽包括P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use；2002中所述之鹽。
「個體」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在其他實施例中，個體為動物，諸如狗、貓、馬、牛及家畜動物。
「治療」患者之疾病係指1)防止傾向於患病或尚未顯示疾病症狀之患者出現疾病；2)抑制疾病或阻滯其發展；或3)改善疾病或使疾病消退。
每當虛線鄰近於由實線表示之單鍵出現時，則虛線表示在彼位置處視情況存在之雙鍵。同樣，如熟習此項技術者所已知，每當虛線環出現於由實線或實線環表示之環結構內時，則虛線環表示根據其適當價數考慮環在環周圍是否具有任何視情況存在之取代而配置之一至三個視情況存在之雙鍵。舉例而言，以下結構中之虛線可指示彼位置處之雙鍵抑或彼位置處之單鍵：
類似地，以下環A可為不具有任何雙鍵之環己基環或其亦可為具有配置於任何位置(其仍描繪苯基環之適當價數)處之三個雙鍵之苯基環。同樣，在以下環B中，X1-X5中任一者可選自：C、CH或CH2、N或NH，且虛線環意謂環B可為環己基或苯基環或不具有雙鍵之含N雜環或具有配置於任何位置(其仍描繪適當價數)處之一至三個雙鍵之含N雜芳基環：
當繪製具有芳族環(諸如芳基或雜芳基環)之特定化合物或通式時，則一般技術者將瞭解，任何雙鍵之特定芳族位置即使繪製於化合物間或化學式間不同之位置處，其亦為等效位置之混合物。舉例而言，在以下兩個吡啶環(A及B)中，雙鍵繪製於不同位置處，然而，其已知為相同結構及化合物：
除非另外指示，否則本文中未明確定義之取代基的命名係藉由命名官能基之末端部分，隨後朝向連接點命名相鄰官能基來達成。舉例而言，取代基「芳基烷氧基羰基」係指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在諸如「C(Rx)2」之術語中，應瞭解，若Rx被定義為具有一種以上可能身分，則兩個Rx基團可為相同，或其可為不同。另外，某些取代基繪製為-RxRy，其中「-」指示與母體分子相鄰之鍵且Ry為官能基之末端部分。類似地，應瞭解，上述定義並不意欲包括不許可之取代模式(例如，經5個氟基取代之甲基)。該等不許可之取代模式為熟習此項技術者所熟知。
根據本發明之一個實施例，提供一種式(I)化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1、X4、X7及X8係獨立地選自：N、NH、S、O、C、CH或CH2；X2、X3、X5及X6係獨立地選自：N、NH、C、CH或CH2；Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取代；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、鹵基及(C3-C12)環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、- R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基；R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N、S或O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且m獨立地為0或1至3之整數。
在某些實施例中，關於遍及本文中所述之化學式，m為介於2至3 範圍內之整數。在其他實施例中，m為2。在又其他實施例中，m為3。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1、X4、X7及X8係獨立地選自：N、NH、S、O、C、CH或CH2；X2、X3、X5及X6係獨立地選自：N、NH、C、CH或CH2；Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧 雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-(CO)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群；氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊 基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係獨立地選自：N、C或CH；Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代； R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係獨立地選自：N或CH；Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、 氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自氫或甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中R1係選自由以下組成之群：噻吩基、呋喃基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫 哌喃基、甲基吡咯啶基、甲基哌啶基、及甲基-嗎啉基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中R2係選自由以下組成之群：嗎啉基、甲基哌啶基及四氫呋喃基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中R3係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、1H-咪唑基、丙醯氧基及羰基-嗎啉基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中R4為吡咯啶基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中R5為吡咯啶基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中R6係選自由以下組成之群：噁二唑基、呋喃基、噁唑基、甲基-吡咯啶基、甲基-吡咯啶醇、甲基-嗎啉基、噁唑啶酮、吡咯啶酮、咪唑啶酮、咪唑啶二酮及甲基-噁唑。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中：X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係選自N及CH；R1係選自由以下組成之群：氫、環戊基、環丙基、丙-2-基、甲基、乙基、2-甲基丙基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、乙氧基、苯基、二氟甲氧基、氯、四氫呋喃-(2或3)-基、四氫哌喃-(3或4)-基、1-甲基吡咯啶-(2或3)-基、1-甲基-(3或4)-哌啶基、甲醯 胺、、N,N-二甲基-甲醯胺、N-甲基-甲醯胺、甲基- 二甲胺、4-甲基-嗎啉基、4-羰基-嗎啉基、環戊基-甲基及三氟甲 基；R2係選自由以下組成之群：氫、三氟甲基、丙-2-基、嗎啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基及四氫呋喃-3-基；R3係選自由以下組成之群：氫、三氟甲基、氯、甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃-(2或3)-基及哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、1H-咪唑-(2或5)-基、丙-2-基氧基、乙氧基、氰基、甲醯胺及羰基-嗎啉基；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、吡咯啶-1-基、氰基、甲醯胺及二甲基-甲胺；R5係選自由以下組成之群：氫、吡咯啶-1-基、氰基、甲醯胺及二甲基-甲胺；R6係選自由以下組成之群：氫、1,3,4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-2-基、甲基-二甲胺、1-甲基-吡咯啶基、1-甲基-吡咯啶-3-醇、4-甲基-嗎啉基、3-(1,3-噁唑啶-2-酮)、1-吡咯啶-2-酮、1-咪唑啶-2-酮、1-咪唑啶-2,4-二酮、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基、5-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基)、5-(1,3-噁唑-4-胺)、5-(1,3-噁唑-4-甲腈)、5-(1,3-噁唑-4-甲醯胺)；且R7係選自由以下組成之群：氫及氯。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(I)化合物，其中：X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係選自N或CH；R1係選自由以下組成之群：氫、環戊基、環丙基、丙-2-基、甲基、乙基、2-甲基丙基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、乙氧基、苯基、二氟甲氧基、氯、四氫呋喃-(2或3)-基、四氫哌喃-(3或4)-基、1-甲基吡咯啶-(2或3)-基、1-甲基-(3或4)-哌啶基、甲醯 胺、、N,N-二甲基-甲醯胺、N-甲基-甲醯胺、甲基- 二甲胺、4-甲基-嗎啉基、4-羰基-嗎啉基、環戊基-甲基及三氟甲基；R2係選自由以下組成之群：氫、三氟甲基、丙-2-基、嗎啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基及四氫呋喃-3-基；R3係選自由以下組成之群：氫、三氟甲基、氯、甲基、丙-2-基、2-甲基丙基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃-(2或3)-基及哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、1H-咪唑-(2或5)-基、丙-2-基氧基、乙氧基、氰基、甲醯胺及羰基-嗎啉基；R4視情況不存在或係選自由以下組成之群：氫、吡咯啶-1-基、氰基、甲醯胺及二甲基-甲胺；R5係選自由以下組成之群：氫、吡咯啶-1-基、氰基、甲醯胺及二甲基-甲胺；R6係選自由以下組成之群：氫、1,3,4-噁二唑-2-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-2-基、甲基-二甲胺、1-甲基-吡咯啶基、1-甲基-吡咯啶-3-醇、4-甲基-嗎啉基、3-(1,3-噁唑啶-2-酮)、1-吡咯啶-2-酮、1-咪唑啶-2-酮、1-咪唑啶-2,4-二酮、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基、5-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基)、5-(1,3-噁唑-4-胺)、5-(1,3-噁唑-4-甲腈)、5-(1,3-噁唑-4-甲醯胺)；且R7係選自由以下組成之群：氫及氯。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、鹵基及(C3-C12)環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、- OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基；R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基，且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N、S或O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環 己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1- C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基； R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自氫或甲基； R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基及嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取 代；R4係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-(CO)R13、鹵基及(C3-C12)環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基；R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基，且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N、S或O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情 況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代； R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基； R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、 噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊 基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、 噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-(CO)R13、氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊 基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自：氫或甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自噁二唑基或噁唑基；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基；且R4、R5、R6及R7為氫。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(IV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、- OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、鹵基及(C3-C12)環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基；R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基，且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N及O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且 m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(IV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲 基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R5係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、 羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(IV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵或亞甲基；R1係選自由以下組成之群：噁唑基、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、咪唑啶基及呋喃基，其中該R1基團可視情況經一至兩個 R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、溴、氟、腈、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、苯基及氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、二氟甲基、三氟甲基、-C(O)R12、氧雜環己烷基、氧雜環戊烷基、吡啶基、苯基、噻吩基、哌啶基、吡咯啶基；其中R3可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、腈、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴及氟；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至兩個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基； R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自：氫或甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(V)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代； R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、鹵基及(C3-C12)環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基；R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基，且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代； R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N及O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(V)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R4係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R9、-C(O)R13、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R5係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基；且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(VI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自一鍵、-C(O)或(C1-C6)伸烷基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m及鹵基；R2係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R2基團可視情況經一至三個R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R3基團可視情況經一至三個R11基團取代；R5係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、鹵基及腈；R6係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、鹵基、腈、磺醯胺、碸、亞碸、(C4-C14)芳基及(C3-C12)環烷基，其中該R6基團可視情況經一至三個R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、鹵基、-C(O)R12、-R9R12、腈及-R14；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R9為(C1-C6)烷基；R10為(C4-C14)芳基； R11係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、二甲基、磺醯胺、-OR8、-C(O)R12、側氧基、腈、-R12、鹵基、-R9(R15)m及-OR9(R15)m；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫、(C1-C6)烷基，且其中Rx及Ry可視情況與其所連接之氮連接在一起形成(C1-C11)雜環或(C1-C11)雜芳基環，其中該雜環或該雜芳基環各自獨立地具有一至四個選自N、S及O之雜原子，且其中該雜環或雜芳基環亦可視情況經一至三個R11基團取代；R13為(C3-C12)環烷基；R14係選自由以下組成之群：(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基，其中該(C1-C11)雜環基或(C1-C11)雜芳基可各自具有一至三個選自N及O之雜原子，且其中該(C1-C11)雜芳基或(C1-C11)雜環基亦可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15為鹵基；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(VI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷 基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷 基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(VII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(VIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1係選自O或S；Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑 基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；且m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(VIV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)及亞甲基；R1係選自由以下組成之群：氫、-R12、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、噁唑基、呋喃基、氧雜環戊烷基、噁二唑基、噁唑啶基、咪唑啶基、咪唑基、氧雜環己烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、吡啶基及吡咯啶基；其中該R1基團可視情況經一至三個R11基團取代；R2係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧 雜環戊烷基，其中R2可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R3係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R3可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R5係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)R12、-R9R12、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及吡咯啶基；R6係選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、腈、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基甲基、咪唑基、苯基、噻吩基、哌啶基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、吡啶基、氧雜環戊烷基，其中R6可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R7係選自由以下組成之群：氫、-C(O)R12、-R9R12、甲基、乙基、丙基、丁基、氯、溴、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、腈及吡咯啶基；R8係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R9係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基及戊基；R10為苯基；R11係選自由以下組成之群：甲基、二甲基、乙基、丙基、異丙基、 羥基、側氧基、腈、-C(O)R12及胺基；R12為-NRxRy，其中Rx及Ry係獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基；R13係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基；R14係選自由以下組成之群：哌啶基、氧雜環戊烷基、嗎啉基、咪唑基、噻吩基、氧雜環己烷基、吡咯啶基、呋喃基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、咪唑啶基及吡啶基，其中R14可視情況經一至三個獨立R11基團取代；R15係選自由以下組成之群：氟、溴及氯；及m獨立地為0或1至3之整數。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(X)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自由以下組成之群：氫及(C1-C11)雜芳基；R2係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；且R3係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(X)化合物，其中R1係選自由以下組成之群：氫及噁二唑基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(X)化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：氫及噁二唑基； R2係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；且R3係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(X)化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：氫及1,3,4-噁二唑-2-基；R2係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；且R3係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XI)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自由以下組成之群：N及CH；R1係選自由以下組成之群：氫及(C1-C11)雜芳基；R2係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；且R3係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XI)化合物，其中R1係選自由以下組成之群：氫、噁二唑基及噁唑基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XI)化合物，其中：X係選自由以下組成之群：氮及碳；R1係選自由以下組成之群：氫、1,3,4-噁二唑-2-基及1,3-噁唑-5-基；R2係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；且 R3係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XIII)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自由以下組成之群：N及CH；R1係選自由以下組成之群：氫及(C1-C11)雜芳基；R2係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；且R3係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XIII)化合物，其中R1係選自由以下組成之群：氫及噁二唑基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XIII)化合物，其中：X係選自由以下組成之群：氮及碳；R1係選自由以下組成之群：氫及1,3,4-噁二唑-2-基；R2係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；且R3係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XIV)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1係選自由以下組成之群：N及C；X2係選自由以下組成之群：S、C及CH；X3係選自由以下組成之群：N及O；R1係選自由以下組成之群：氫、(C1-C11)雜芳基及(C1-C11)雜環；R2係選自由以下組成之群：氫、苯甲基、(C1-C6)烷基、乙醯基及環烷基羰基；R3係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；R4係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；且R5為氫。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XIV)化合物，其中R1為噁二唑基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XIV)化合物，其中：X1係選自由以下組成之群：N及C；X2係選自由以下組成之群：S、C及CH；X3係選自由以下組成之群：N及O；R1係選自由以下組成之群：氫、3,4-噁二唑-2-基、四氫哌喃-(3或4)-基、1-甲基哌啶-(3或4)-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基及1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-(4或5)-基； R2係選自由以下組成之群：氫、苯甲基、甲基、乙醯基及環丁基羰基；R3係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；R4係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；且R5為氫。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XV)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2係獨立地選自由以下組成之群：N及CH；R1係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；R2係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；R3係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R4係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；且R5係選自由以下組成之群：氫及(C1-C11)雜芳基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XV)化合物，其中R5為噁二唑基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XV)化合物，其中：X1係選自由以下組成之群：N及CH；X2係選自由以下組成之群：N及CH； R1係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；R2係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；R3係選自由以下組成之群：氫及甲基；R4係選自由以下組成之群：氫及甲基；且R5係選自由以下組成之群：氫及1,3,4-噁二唑-2-基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XVI)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Y1係選自由以下組成之群：N及CH；Y2係選自由以下組成之群：O及S；且R3係選自由以下組成之群：三氟甲基及環戊基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種式(XVII)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y1係選自由以下組成之群：N及CH；R3係選自由以下組成之群：三氟甲基及環戊基。
根據本發明之另一個實施例，提供一種具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一個實施例，提供一種具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一個實施例，提供一種具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一個實施例，提供一種選自由表1及2中之彼等化合物組成之群的化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種選自由表1中之彼等化合物組成之群的化合物。
本發明化合物可以非溶劑化及溶劑化形式兩者存在。術語『溶劑合物』在本文中用以描述包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語『水合物』。醫藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及其他溶劑合物，其中結晶之溶劑可經同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有一或多個不對稱碳原子之式(I)化合物可以兩種或兩種以上立體異構體形式存在。當式(I)化合物含有烯基或伸烯基或環烷基時，幾何順/反(或Z/E)異構體為可能的。當化合物含有(例如)酮基或肟基或芳族部分時，可出現互變異構現象(tautomeric isomerism)(『互變異構現象(tautomerism)』)。因此單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
所主張之本發明化合物之範疇內包括式(I)或式(II)化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展現一種以上類型之 異構現象之化合物及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼式鹽，其中相對離子為光學活性的，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸；或為外消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純前驅體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。
或者，可使外消旋體(或外消旋前驅體)與適合光學活性化合物反應，該光學活性化合物例如為醇，或在具有本文中所述之任一化學式之化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，為酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯乙胺。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
可使用層析(典型地HPLC)在樹脂上用不對稱固定相且用由含有0至50%異丙醇(典型地2至20%)及0至5%烷基胺(典型地0.1%二乙胺)之烴(典型地庚烷或己烷)組成之移動相獲得呈對映異構性增濃形式之本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)。濃縮溶離液提供增濃之混合物。
可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離立體異構體之混合物。[參見(例如)E L Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,New York,1994)。]
本發明包括所有醫藥學上可接受之具有本文中所述之任一化學式之同位素標記化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。
適合於包括於本發明化合物中之同位素之實例包括氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氯之同位素，諸如36Cl；氟之同位素，諸如18F；碘之同位素，諸如123I及125I；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；磷之同位素，諸如32P；及硫之同位素，諸如35S。
某些具有本文中所述之任一化學式之同位素標記化合物(例如併入放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即，2H)之較重同位素取代可能提供由較大代謝穩定性導致之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此可能在一些情況下為較佳的。
具有本文中所述之任一化學式之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例中所述之製程類似之製程、使用適當同位素標記試劑替代先前所用之非標記試劑來製備。
本發明化合物可以前藥形式投與。因此，具有本文中所述之任一化學式之化合物之某些衍生物(本身可具有極少或無藥理學活性)在投與至身體中或身體上時，可(例如)藉由水解分裂而轉化為具有所要活性之化合物。該等衍生物稱為『前藥』。
根據本發明之另一個實施例，提供一種如本文中所述之任一化學式中所定義之化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療人類之病毒感染之藥劑。
根據本發明之另一個實施例，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之如本文中所述之任一化學式中所定義之化合物。
經由干擾素α(IFNα)路徑活化、主要經由JAK1/STAT路徑活化之抗病毒反應近來已被描述為可由人類乳頭狀瘤病毒蛋白質E6及E7抑制(參見Stanley,M.,Clinical Microbiology Revs.25：2 215-222(2012))，表明JAK1/STAT路徑活化之復原/上調可能成為用於治療人類乳頭狀瘤病毒感染及改善所得症狀(諸如疣)之有效抗病毒方法。因此，在不意欲由任何特定理論束縛之情況下，預期諸如皮膚角質細胞之生理組織中之JAK1/STAT路徑活化產生治療由人類乳頭狀瘤病毒所引起之疣的有效療法。藉由活化個體中之疣部位內及/或接近疣部位之JAK1/STAT路徑及進而IFNα路徑，咸信此舉可導致疣隨時間收縮或最終自個體皮膚去除疣。
因此，根據本發明之一個實施例，提供一種治療已診斷患有病毒感染或處於出現該病毒感染風險中之個體之該病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進已診斷患有病毒感染或處於出現該病毒感染風險中之個體之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進免疫功能低下或處於出現免疫功能低下免疫系統風險中之個體對病毒感染之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進免疫功能低下或處於出現免疫功能低下免疫系統風險中之個體對病毒感染之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物，其中免疫功能低下個體為診斷患有HIV感染之個體。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進免疫功能低下或處 於出現免疫功能低下免疫系統風險中之個體對病毒感染之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物，其中免疫功能低下個體為早產嬰兒。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進免疫功能低下或處於出現免疫功能低下免疫系統風險中之個體對病毒感染之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物，其中免疫功能低下個體為已具有器官移植或處於具有器官移植風險中之個體。
在本發明之另一個實施例中，提供一種治療及/或預防個體之病毒感染之方法，該方法包含將個體之JAK/STAT路徑之活化劑投與個體。在一些實施例中，活化劑為化學活化劑。在一些實施例中，化學活化劑係局部投與至個體之皮膚及/或黏膜。
根據本發明之另一個實施例，提供一種上調已診斷患有病毒感染或處於出現該病毒感染風險中之個體之JAK/STAT免疫路徑的方法，該方法包含向該個體投與如本文中所述之任一化學式中定義之化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之病毒家族的病毒：小核糖核酸病毒(Picornavirus)、披衣病毒(Togavirus)、黃病毒(Flavirus)、纖絲病毒(Filovirus)、副黏液病毒(Paramixovirus)、布尼亞病毒(Bunya virus)、多瘤病毒(Polyomavirus)、腺病毒(Adenovirus)、疱疹病毒(Herpes virus)及痘病毒(Poxvirus)。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中病毒感染包含一或多種來自小核糖核酸病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之小核糖 核酸病毒家族的病毒：鼻病毒(rhinovirus)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus)、科沙奇病毒(Coxsackie virus)、腸道病毒、口蹄病病毒(Foot and Mouth Disease virus)、A型肝炎病毒及諾羅病毒(Norovirus)。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自披衣病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之披衣病毒家族的病毒：東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)、西部馬腦炎病毒(Western Equine Encephalitis virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan Equine Encephalitis virus)、屈公病毒(Chikungunya virus)、羅氏河病毒(Ross River virus)、勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)及辛德比病毒(Sindbis virus)。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自黃病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之黃病毒家族的病毒：登革熱病毒(Dengue virus)、黃熱病病毒(Yellow fever virus)、日本腦炎病毒(Japanese Encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒(St.Louis Encephalitis virus)、西尼羅河病毒(West Nile virus)、蜱傳播性腦炎病毒(Tickborne encephalitis virus)及C型肝炎病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自纖絲病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒性感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之纖絲病毒家族的病毒：馬堡病毒(Marburg virus)及伊波拉病毒(Ebola virus)。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自副黏液病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之負股RNA病毒的病毒：腮腺炎病毒(Mumps virus)、副流感病毒(Parainfluenza virus)、新城雞瘟病毒(Newcastle Disease virus)、麻疹病毒(Measles virus)、尼帕病毒(Nipah virus)、呼吸道融合性病毒(Respiratory Syncytial virus)、間質肺炎病毒(Metapneumovirus)及流感病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自布尼亞病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒性感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之布尼亞病毒家族的病毒：鄰布尼亞病毒(Orthobunya virus)、沙蠅病毒(Phlebovirus)、漢坦病毒(Hanta virus)及輪狀病毒(Rotavirus)。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自多瘤病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒性感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之多瘤病毒家族的病毒：JC病毒及BK病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自腺病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自疱疹病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒性感染之化合物及 方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之疱疹病毒家族的病毒：HHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(VZV)、HHV-4(EBV)、HHV-5(CMV)、HHV-8(KSV)及B病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自痘病毒家族之病毒。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒性感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自選自由以下組成之群之痘病毒家族的病毒：猴痘(monkeypox)及天花病毒(Variola virus)(天花(smallpox))。
根據本發明之另一個實施例，提供治療及預防病毒感染之化合物及方法，其中該病毒感染包含一或多種來自乳頭狀瘤病毒家族之病毒。人類乳頭狀瘤病毒(HPV)為來自乳頭狀瘤病毒家族、能夠使人類感染之病毒。如所有乳頭狀瘤病毒一樣，HPV在皮膚之角質細胞或黏膜中建立增殖性感染。儘管大多數已知類型之HPV在大多數人中不產生症狀，但一些類型會導致疣(wart，verrucae)，而其他類型會導致子宮頸癌、陰門癌、陰道癌、陰莖癌、口咽癌及肛門癌。另外，HPV 16及18感染與罹患口咽(咽喉)癌之優勢比增加強烈相關。此等兩種類型造成約70%子宮頸癌、90%陰道及肛門癌及40%陰門及陰莖癌。超過30至40種類型之HPV典型地係經由性接觸傳播且感染肛門與生殖器區。一些性傳播HPV類型會導致生殖器疣。持久感染「高風險」HPV類型(不同於導致皮膚疣之類型)會發展為癌前病變及侵襲性癌症。HPV感染為幾乎所有子宮頸癌病例之病因。
一些「皮膚」HPV類型導致尋常皮膚疣。尋常疣通常見於手與足上，但亦可出現於其他區域(諸如肘部或膝部)中。尋常疣具有特徵花 椰菜狀表面且典型地在周圍皮膚上方略凸起。蹠疣見於足底上。蹠疣向內生長，一般在行走時引起疼痛。甲下或甲周疣形成於指甲下(甲下)、指甲周圍或角皮上(甲周)。扁平疣最常見於手臂、面部或前額上。如尋常疣一樣，扁平疣最常出現於兒童及青少年中。
超過120種HPV類型已被鑑別且藉由編號提及。16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73及82型為致癌「高風險」性傳播HPV且會導致出現子宮頸上皮內贅瘤形成、陰門上皮內贅瘤形成、陰莖上皮內贅瘤形成及/或肛門上皮內贅瘤形成。舉例而言，以下所提供之圖表列舉若干由本文中所述之預防及/或治療方法涵蓋之疾病，其與HPV且尤其HPV類型相關。
因此，根據本發明之另一個實施例，提供治療人類乳頭狀瘤病毒相關皮膚病之化合物及方法，該等疾病包括尋常疣、扁平疣、蹠疣、腹股溝疣及性病疣及癌前病變。
根據本發明之另一個實施例，提供治療子宮頸、陰門、陰道、 陰莖、口咽及肛門之高風險人類乳頭狀瘤病毒感染之化合物及方法。
根據本發明之另一個實施例，提供局部治療人類皮膚或黏膜中及人類皮膚或黏膜上之人類乳頭狀瘤病毒疣之化合物及方法。
根據本發明之另一個實施例，提供治療個體之尋常疣之化合物及方法，該方法包含投與個體來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供預防及/或治療個體之尋常疣之化合物及方法，該方法包含使來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物與個體之尋常疣接觸。在一些實施例中，可將化合物調配為局部調配物用於治療及/或預防由人類乳頭狀瘤病毒造成之皮膚學病況。一種該病況為尋常疣，其會出現於皮膚或黏膜上。舉例而言，可將本文中所述之化合物添加至諸如成膜液體或凝膠之調配物中，其將覆蓋於疣區域上並乾燥以形成薄膜，因此使化合物與疣接觸較長時段且隨後亦可視情況用封閉敷料覆蓋。因此，在其他實施例中，本發明化合物可與具有封閉敷料或黏著劑以及施料器之套組一起包括於局部調配物中以塗佈疣表面。
根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之皮膚或黏膜上之疣的方法，該方法包含使具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽， 與個體之皮膚或黏膜上之疣接觸。
根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之皮膚或黏膜上之疣的方法，該方法包含使具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，與個體之皮膚或黏膜上之疣接觸。
根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之皮膚或黏膜上之疣的方法，該方法包含使具有以下結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，與個體之皮膚或黏膜上之疣接觸。
根據本發明之另一個實施例，提供一種治療已診斷患有病毒感染或處於出現該病毒感染風險中之個體之該病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進已診斷患有病毒感染或處於出現該病毒感染風險中之個體之免疫反應的方法，該方法包 含向該個體投與來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種增進免疫功能低下或處於出現免疫功能低下免疫系統風險中之個體對病毒感染之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種上調已診斷患有病毒感染或處於出現該病毒感染風險中之個體之JAK/STAT免疫路徑的方法，該方法包含向該個體投與來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種治療個體之尋常疣之方法，該方法包含投與個體來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供一種治療個體之尋常疣之方法，該方法包含接觸來自本文中所述之任一化學式或表1或2之任一化合物。
根據本發明之另一個實施例，提供治療癌前及癌性皮膚病變之化合物及方法，該等病變包括光化性角化症、基底細胞癌及鱗狀細胞癌。
根據本發明之另一個實施例，提供治療病毒性皮膚感染之化合物及方法，該等感染包括傳染性軟疣(Molloscum contagiosum)。傳染性軟疣(Molluscum contagiosum，MC)為皮膚或間或黏膜之病毒感染，有時稱為水疣。其係由稱為傳染性軟疣病毒(molluscum contagiosum virus，MCV)之DNA痘病毒引起。存在四種類型之MCV，即MCV-1至MCV-4；MCV-1為最普遍的且MCV-2通常見於成人中且通常性傳播。此常見病毒性疾病在兒童、性活躍成人及免疫缺陷者中具有更高發病 率，且該感染最常見於一歲至十歲大之兒童中。MC可影響皮膚之任何區域但最常見於身體軀幹、手臂及腿上。
在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中所陳述之化合物。
在又其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係 選自表2中所陳述之化合物。
表1之化合物係根據下文所述之合成方法、一般流程及實例來合成。表2之化合物可由熟習此項技術者藉由按照下文所述之合成方法、一般流程及實例來合成。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1及2中所陳述之化合物。在其他實施例中，本發明化合物或其醫 藥學上可接受之鹽係選自表1中所陳述之化合物。在又其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表2中所陳述之化合物。
合成方法
所提供之化學實體之合成方法使用以下一般方法及程序採用容易獲得之起始物質。應瞭解，當提供典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時；除非另外說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。
另外，本發明方法可採用防止某些官能基進行不合需要之反應之保護基。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護及去保護特定官能基之條件在此項技術中已為熟知。舉例而言，許多保護基描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
此外，所提供之化學實體可含有一或多個對掌性中心且該等化合物可以純立體異構體(亦即以個別對映異構體或非對映異構體或以富含立體異構體之混合物)製備或分離。除非另外指示，否則所有該等立體異構體(及富含之混合物)均包括於本說明書之範疇內。純立體異構體(或富含之混合物)可使用例如此項技術中所熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物分離。
以下反應之起始物質為一般已知之化合物或可由已知程序或其顯而易知之修改方案製備。舉例而言，多種起始物質可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Ernka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他可由諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)之標準參考書中所述之程序或其顯而易知之修改方案製備。
除非相反地指定，否則本文中所述之反應發生在大氣壓下，一般在-78℃至200℃之溫度範圍內。此外，除實例中所用或另外指定，否則反應時間及條件意欲為近似值，例如在約大氣壓下在約-78℃至約110℃之溫度範圍內進行約1至約24小時；反應操作過夜平均約16小時。
術語「溶劑」、「有機溶劑」及「惰性溶劑」各自意謂在與其結合描述之反應條件下為惰性之溶劑，包括(例如)苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(「NMP」)、吡啶及其類似物。
本文中所述之化學實體及中間物之分離及純化必要時可藉由任何適合分離或純化程序來實現，該等程序諸如為過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析或此等程序之組合。適合分離(separation及isolation)程序之特定說明可參考本文中以下實例而得到。然而，亦可使用其他等效分離程序。
必要時，(R)-及(S)-異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法來進行解析，該等方法例如為形成可例如藉由結晶分離之非對映異構鹽或錯合物；形成可例如藉由結晶、氣液或液相層析分離之非對映異構衍生物；使一種對映異構體與對映異構體特異性試劑選擇性反應(例 如酶促氧化或還原)，隨後分離經改質及未經改質之對映異構體；或在對掌性環境中(例如於對掌性支撐物上(諸如具有結合對掌性配位體之二氧化矽)或在對掌性溶劑存在下)進行氣液或液相層析。或者，特定對映異構體可藉由使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑進行不對稱合成或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種來合成。
實例
以下實例用來更充分描述上述發明之製造及使用方式。應瞭解，此等實例絕不以任何方式用來限制本發明之真實範疇，而是出於說明性目的而呈現。在下文之實例及上文之合成流程中，以下縮寫具有以下含義。若未對縮寫加以定義，則其具有其一般可接受之含義。
aq.=水性
μL=微升
μM=微莫耳
NMR=核磁共振
boc=第三丁氧羰基
br=寬峰
Cbz=苯甲氧羰基
d=二重峰
δ=化學位移
℃=攝氏度
DCM=二氯甲烷
dd=二重峰之二重峰
DMEM=達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EtOAc=乙酸乙酯
g=公克
h或hr=小時
HCV=C型肝炎病毒
HPLC=高效液相層析
Hz=赫茲
IU=國際單位
IC50=50%抑制下之抑制濃度
J=偶合常數(除非另外指示，否則以Hz為單位提供)
m=多重峰
M=莫耳濃度
M+H+=母體質譜峰加H+
mg=毫克
mL=毫升
mM=毫莫耳濃度
mmol=毫莫耳
MS=質譜
nm=奈莫耳濃度
ppm=百萬分率
q.s.=足量
s=單峰
sat.=飽和
t=三重峰
TFA=三氟乙酸
一般合成流程
一般類型III之1,8-啶可自相應通式I之1,6-雙胺基吡啶及相應通式II之二酮來製備。舉例而言，熟習此項技術者將認可，在適合溶劑(例如乙酸)及熱(例如80℃)存在下用II(X1=X2=CF3)處理I(Y1=Y2=H)將得到相應啶III(Y1=Y2=H；X1=X2=CF3)。類似地，在溶劑(二苯醚)及熱(例如130℃持續5小時，隨後210℃持續16小時)存在下用II(X1=OEt，X2=CF3)處理I(Y1=Y2=H)得到III(X1=OH，X2=CF3，Y1=Y2=H)。熟習此項技術者將認可，此構成達成製備具有多種不同取代之通式III分子之一般方法。
相應通式III之1,8-啶可在溶劑(例如DMF)中在加熱(例如80℃)下用烷基化劑(例如溴丙酮酸酯)處理，得到通式IV之三環結構(其中若溴丙酮酸乙酯用作烷基化劑，則Y3=CO2Et)。熟習此項技術者將認可，替代烷基化劑(較佳鹵基酮，包括例如溴苯乙酮或2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮)可用於此轉化中以得到其中Y3分別=苯基或呋喃基之式IV之 化合物。另外，熟習此項技術者將認可，當使用烷基化劑以得到其中Y3=CO2Et之通式IV之分子時，酯官能基可轉化為多種其他結構中任一者(包括例如噁唑或噁二唑)。舉例而言，藉由在溶劑(例如乙醇)中在加熱(例如80℃)下用肼處理隨後暴露至甲酸酯(例如原甲酸三甲酯)與酸(例如對甲苯磺酸)，得到通式V之分子。或者，通式IV之分子(Y3=CO2Et)可藉由在溶劑(例如甲苯)中在降低之溫度(例如-78℃)下用還原劑(例如DIBALH)處理而容易地轉化為相應醛。隨後可使用熟習此項技術者熟知之方案容易地轉化為相應噁唑(例如藉由用TOSMIC試劑處理)。熟習此項技術者將認可，酯官能基可使用標準條件轉化為眾多其他雜環。
熟習此項技術者將認可，通式IV或V之分子(其中X1或X2任一者或兩者=OH)可經由在溶劑(例如乙腈)中在加熱(例如80℃)下用鹵化劑(例如POCl3或POBr3)處理以得到例如通式VI或VII之分子而轉化為相應鹵化物(例如X1或X2或兩者=Cl或Br)。芳基鹵化物VI及VII可使用熟知化學反應(例如Suzuki、Stille、Negishi或SNAR置換化學反應)來轉化，得到通式IV或V之分子，其中X1或X2任一者或兩者可經烷基、芳基、胺基、羥基或雜芳基官能基取代。舉例而言，在溶劑(例如二噁烷)中使用包括乙烯基酸(例如環戊烯基酸)、鹼(例如碳酸鉀)及催化劑(例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2)之Suzuki條件處理通式VI之分子，隨後 在溶劑(例如THF)中在氫氣氛圍下用催化劑(例如披鈀碳)還原相應烯烴，可得到其中X2=環戊基之通式IV或V之分子。
熟習此項技術者將認可，眾多相關核心結構(包括例如一般結構VIII、IX及X)可以與關於通式IV之結構之一般製備所述之方式類似之方式製備。舉例而言，在溶劑(例如乙酸)中用通式II之二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮)處理適當吲哚，得到通式VIII及XI之分子。熟習此項技術者將認可，通式XI之分子充當更具親核性的掩飾胺基苯并咪唑，其在用通式II之二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮)處理時，可使用熟習此項技術者熟知之轉化而轉化為通式X之分子。
具有通式VIII、IX或X之分子用多種醯化劑或烷基化劑進一步取代可使用熟習此項技術者已知之標準條件。舉例而言，通式XII或XIII之分子(其中Y4=醯基)可自相應吲哚藉由在溶劑(例如二氯甲烷)及醯化劑(例如環丁碳醯氯)中用鹼(例如三乙胺)處理直接獲得。類似地，通式XII或XIII之分子(其中Y4=烷基，例如苯甲基)可經由在溶劑(例如DMF或MeCN)中在烷基化劑(例如溴甲苯)及加熱(例如80℃)下用鹼(例如碳酸鉀)處理VIII或IX而獲得。熟習此項技術者將認可，使用上述條件中任一者對具有通式X之分子之處理將得到相應通式XIV或 XV之醯化或烷基化分子之混合物。通式XIV或XV之分子可使用熟習此項技術者熟知之方法(例如高壓液相層析)容易地分離。
熟習此項技術者將進一步認可，其他核心結構(例如通式XVI之分子)可使用類似化學反應而製備。舉例而言，在溶劑中用缺電子三嗪(例如2,4,6-參(三氟甲基)-1,3,5-三嗪)處理通式I之化合物，隨後以與上文所述之方式類似之方式烷基化且衍生化，得到通式XVI之分子。 類似地，在催化劑(例如Pd(OAc)2)及配位體(例如三苯膦)存在下用烯烴(例如丙烯醛或丙烯腈)處理通式XIX之官能化之芳基胺(其中Z可為碳或氮)，隨後暴露至酸或鹼(例如乙酸或哌啶)，得到通式XVIII之結構(其中Y5=O或NH2)。熟習此項技術者將認可，Y5=O至相應胺基之轉化可首先藉由用氯化劑(例如POCl3)處理；隨後用胺(例如對甲氧基苯甲胺)置換衍生之氯化物；且隨後最終藉由暴露至酸(例如三氟乙酸)，而容易地實現。一旦得到後，通式XVI或XVII之分子可以與上文關於相關核心結構所述之方式類似之方式官能化。
經由在溶劑(例如DMF或氯仿)中用鹵化劑(例如NCS或NBS)直接處理XVI或IV而使通式XVI及IV之分子直接官能化以分別得到XXI及XX(例如Y6=Cl或Br)。熟習此項技術者將認可，就其中Y6=Br或Cl之 XX及XXI而言，多種其他轉化為可能的。舉例而言，在溶劑(例如THF)中在加熱(例如60℃)下在包括催化劑(例如肆三苯膦鈀)及有機金屬試劑(例如二甲基鋅)之Negishi條件下處理XX(Y6=Br)將得到其中Y6=Me之通式結構XX之分子。
熟習此項技術者將認可，眾多相關三環核心結構可經由經與上文關於合成VIII、IX或X所述之反應序次類似之反應序次取代雙環XXII-XXIX(或其他相關雙環)來合成。熟習此項技術者將認可，上文所述之各種轉化可以不同組合或不同序次組合，以使得存在於任何既定分子上之官能基均與反應條件相容。
實例1 2-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 5,7-雙(三氟甲基)-1,8- 啶-2-胺
在氮氣下在120℃下加熱吡啶-2,6-二胺(12g，110mmol)及1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮(25.2g，121mmol)溶解於乙酸(80mL)中之混合物1小時。冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物，且隨後用冰水稀釋。過濾所得固體，且用水洗滌，得到呈灰色固體狀之5,7-雙(三氟甲基)-1,8-啶-2-胺(23.98g，85mmol，78%產率)。ES LC-MS m/z=282.10(M+H)+。
步驟B 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸乙酯
向20g 5,7-雙(三氟甲基)-1,8-啶-2-胺於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之溶液添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(22.4mL，177mmol)(2.5當量)，且在氮氣下在68℃下加熱反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，用大量水稀釋，且過濾所得固體，且用水洗滌，得到呈黃棕色固體狀之2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(13.55g，35.9mmol，32.7%產率)，產率50.5%。ES LC-MS m/z=378.20(M+H)+。
步驟C 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醯肼
在65℃下攪拌2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(25.5g，67.6mmol)及肼(42.4mL，1352mmol)於乙醇(200mL)中之溶液2小時。將混合物冷卻至室溫，且濾出沈澱物，且用水洗滌，得到2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼(20.2g，55.6mmol，82%產率)。ES LC-MS m/z=364.20(M+H)+。
步驟D 2-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
在70℃加熱下攪拌2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼(19.5g，53.7mmol)及對甲苯磺酸(5.11g，26.8mmol)於原甲酸三甲酯(5.93mL，53.7mmol)中之溶液持續4小時。將溶液冷卻至室溫，且蒸發大部分溶劑。過濾所得漿液，且用水洗滌濾餅，得到2-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(12.4g，33.2mmol，61.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(dd,1 H)8.14(d,J=9.76Hz,1 H)8.53(s,1 H)9.23(s,1 H)9.46(s,1 H)。ES LC-MS m/z=374.15(M+H)+。
實例2 2-(2-環戊基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-基)-1,3,4-噁二唑
步驟A 7-胺基-4-(三氟甲基)-1,8- 啶-2(1H)-酮
將4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(14.2g，77mmol)及2,6-二胺基吡啶(6g，55mmol)於二苯醚(80mL)中之混合物加熱至130℃持續2小時，且隨後加熱至190℃持續18小時。將反應物冷卻至室溫，且用己烷稀釋，過濾並乾燥固體，得到標題化合物(12.2g，97%)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=230.13。
步驟B 2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]-1,8- 啶-8-甲酸乙酯
向7-胺基-4-(三氟甲基)-1,8-啶-2(1H)-酮(12.2g，53.2mmol)於無水DMF(180mL)中之懸浮液添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(11.4g，58.6mmol)，且在氮氣下將混合物加熱至60℃持續18小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層，且乾燥(MgSO4)經合併之有機層，且在真空中濃縮。在二氯甲烷中濕磨殘餘物，且過濾並乾燥固體，得到標題化合物(5.97g，34%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=326.19。
步驟C 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8- 啶-2(1H)-酮
向2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]-1,8-啶-8-甲酸乙酯(2g，6.2mmol)於乙醇中之懸浮液中添加肼(3.9g，123mmol)，且在氮氣下加熱反應物至回流持續18小時。將反應物冷卻至室溫，且過濾並乾燥固體。將固體懸浮於原甲酸三乙酯(25mL)中，且添加對甲苯磺酸單水合物(0.59g，3.1mmol)，且將反應物加熱至85℃持續2小時。在不冷卻之情況下過濾反應混合物，且乾燥固體，得到標題化合物(1.48g，75%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=321.94。
步驟D 2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8- 啶
在氮氣下將8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶-2(1H)-酮(1.28g，4.0mmol)及氧基三氯化磷(13mL)之混合物加熱至100℃持續1小時。在真空中移除POCl3，且用水攪拌殘餘物5分鐘，且用碳酸鉀中和直至溶液提供藍色pH紙。用二氯甲烷萃取溶液兩次，且乾燥(MgSO4)有機層，且在真空中濃縮。用乙醚濕磨殘餘 物，且過濾並乾燥固體，得到標題化合物(774mg，57%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=340.12。
步驟E 2-(2-環戊基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-基)-1,3,4-噁二唑
用氮氣使2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶(85mg，0.25mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(20mg，0.025mmol)於無水二噁烷(2mL)中之混合物脫氣。向該溶液中添加環戊基溴化鋅之0.5M THF溶液(0.6mL)，且在密封管中將反應物加熱至80℃持續1小時，隨後加熱至100℃持續1小時。用水處理反應物，且將所得混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析、用20-100%己烷/乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(5mg，5%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=374.29。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.43(s,1 H),9.13-9.29(m,1 H),8.03(s,1 H),7.79-7.95(m,2 H),3.45-3.68(m,1 H),2.15(br.s.,2 H),1.82-2.08(m,3 H),1.60-1.81(m,2 H),1.23(br.s.,1 H)。
實例3 2-[2-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
以如實例2，步驟E中所述類似之方式自2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶製備。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=348.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.43(s,1 H),9.23(s,1 H),8.05(s,1 H),7.78-7.96(m,2 H),3.37-3.48(m,1 H),1.33-1.50(m,6 H)。
實例4 5-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3-噁唑
步驟A 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醛
經30分鐘向在-78℃下在氮氣下攪拌之2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(500mg，1.325mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.0M溶液)(3.98mL，3.98mmol)。在-78℃下2小時之後，在-78℃下用甲醇淬滅反應。隨後使反應混合物升溫至0℃，且用若歇爾鹽(Rochelle's salt)之飽和溶液(100mL)處理。用DCM萃取所得混合物(經矽藻土(Celite)過濾所形成之乳液以移除白色膠狀沈澱物)。在真空下濃縮經合併之萃取物，且經由矽膠層析(0-5% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醛(293mg，0.835mmol，63.0%產率)。ES LC-MS m/z=334.20(M+H)+。
步驟B 5-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3-噁唑
向2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醛(100mg，0.300mmol)及TOSMIC試劑(58.6mg，0.300mmol)於甲醇(4mL)中之混合物添加K2CO3(41.5mg，0.300mmol)。使溶液回流2小時，且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物傾入冰水中，且用DCM萃取。連續用1% HCl、隨後水洗滌有機層，且將其濃縮至乾燥。經由矽膠層析(0-5% MeOH/DCM)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3-噁唑(84.1mg，0.215mmol，71.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.80(s,1 H)7.93(dd,J=9.85,1.85Hz,1 H)8.08(d,J=9.76Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.57(s,1 H)8.96(s,1 H)；ES LC-MS m/z=373.22(M+H)+。
實例5 2-[2-環丙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
向2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(34mg，0.100mmol)及Pd(Ph3P)4(11.57mg，10.01μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物中逐滴添加環丙基溴化鋅(II)(0.400mL，0.200mmol)。在氮氣下在60℃下加熱反應混合物45分鐘，且經由逆相HPLC來純化粗反應混合物，得到呈黃色固體狀之2-[2-環丙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(11.6mg，0.032mmol，31.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：ppm 1.18-1.32(m,2 H)1.31-1.41(m,2 H)2.52-2.62(m,1 H)7.84(s,2 H) 8.12(s,1 H)9.17(s,1 H)9.42(s,1 H)；ES LC-MS m/z=346.24(M+H)+。
實例6 2-[2-(噻吩-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
向2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，0.294mmol)、噻吩-3-基酸(75mg，0.589mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.04mg，0.029mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)中之混合物中添加Na2CO3(0.883mL，0.883mmol)，且在氮氣下在80℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用DCM萃取。用水、隨後飽和NaCl連續洗滌經合併之有機層，且隨後將其濃縮至乾燥。經由矽膠層析(0-5% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-[2-(噻吩-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(44mg，0.108mmol，36.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：ppm 7.79(dd,1 H)7.88(s,2 H)8.29(dd,J=5.07,0.98Hz,1 H)8.52(s,1 H)8.96(d,J=1.76Hz,1 H)9.44(s,1 H)9.59(s,1 H)；ES LC-MS m/z=388.20(M+H)+。
實例7 2-[2-甲基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
以如實例2，步驟E中所述類似之方式自2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶製備。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=320.22。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.42(s,1 H),9.16(s,1 H),8.06(s,1 H),7.82-7.96(m,2 H),2.84(s,3 H)。
實例8 2-[2,4-雙(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 4-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.7g，7.3mmol)於乙醇中之溶液添加阮尼(Raney)鎳，且在室溫下在60磅/平方英吋下使反應物氫化1.5小時。經矽藻土過濾反應物，且在真空中濃縮，得到標題化合物(1.38g，93%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=205.46。
步驟B 2,4-雙(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-甲酸乙酯
將4-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，4.9mmol)及1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮(1.5g，7.3mmol)於乙酸(23mL)中之溶液加熱至100℃持續3小時。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水、10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。在甲醇中濕磨殘餘物，且過濾並乾燥固體，得到標題化合物(1.17g，64%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=376.92。
步驟C 2-[2,4-雙(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-基]-1,3,4-噁二唑
將2,4-雙(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-h]喹啉-8-甲酸乙酯(1.17g，3.1mmol)懸浮於乙醇(30mL)中，且添加肼(1.95mL，62.2mmol)，且加熱反應物至回流持續18小時。將反應物冷卻至室溫，且過濾並乾燥固體。將固體懸浮於原甲酸三乙酯(18mL)中，且添加對甲苯磺酸單水合物(296mg，1.56mmol)，且將反應物加熱至85℃持續1.5小時，且在不冷卻之情況下過濾反應混合物。乾燥固體，得到標題化合物(990mg，86%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=372.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 13.47(br.s.,1 H),9.46(s,1 H),8.26(s,1 H),8.10-8.19(m,1 H),8.02(d,J=9.2Hz,1 H),7.89(s,1 H)。
實例9 2-[9-甲基-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 2-(9-溴-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-基)-1,3,4-噁二唑
在60℃加熱下攪拌2-(2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(1.5g，4.02mmol)及NBS(1.431g，8.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液1小時。添加水，且濾出沈澱物，得到2-(9-溴-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(1.69g，3.55mmol，88%產率)。ES LC-MS m/z=452.13(Br79,M+H)+,ES LC-MS m/z=454.10(Br81,M+H)+。
步驟B 2-[9-甲基-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
在60℃下加熱2-(9-溴-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，0.221mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧硼(278mg，0.221mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.06mg，0.022mmol)及碳酸鈉(0.332mL，0.664mmol，1.0M溶液)於N,N-二甲基乙醯胺(5.0mL)中之溶液1小時。經由逆相HPLC來純化粗反應混合物，得到2-[9-甲基-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(7.2mg，0.018mmol，7.99%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.35(s,3 H)7.91(d,J=9.76Hz,1 H)8.08(d,J=9.76Hz,1 H)8.50(s,1 H)9.43(s,1 H)；ES LC-MS m/z=388.24(M+H)+。
實例10 2-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
向2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶(實例2，步驟D)(50mg，0.15mmol)於乙醇(1mL)中之溶液添加乙醇鈉(21重量%於乙醇中，0.07mL，0.18mmol)，且在室溫下攪拌反應物45分鐘，且隨後在50℃下攪拌30分鐘。將反應物冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯中，且用水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析、用50-100%己烷/乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(19mg，31%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=349.83。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.42(s,1 H),9.21(s,1 H),7.72-7.90(m,2 H),7.56(s,1 H),4.71(q,J=7.0Hz,2 H),1.46(t,J=7.0Hz,3 H)。
實例11 4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-雙(三氟甲基)-2,5,11,13-四氮雜三環[7.4.0.0 2 , 6 ]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯
步驟A 2,4-雙(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺
將吡啶-2,6-二胺(1.5g，13.75mmol)於AcOH(64.8ml)中之溶液冷卻至0度，且藉由逐滴添加2,4,6-參(三氟甲基)-1,3,5-三嗪(3.89mL，13.75mmol)來處理。移除浴，且將反應物加熱至80℃隔夜。冷卻至 室溫之後，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於DCM中，且用1N NaOH鹼化。用飽和NaHCO3(3×)、鹽水洗滌經合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈紅色固體狀之2,4-雙(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(3.77g，13.36mmol，97%產率)。ES LC-MS m/z=283.11(M+H)+。
步驟B 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
用溴丙酮酸乙酯(2.230mL，17.72mmol)處理2,4-雙(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-胺(2.0g，7.09mmol)於DMF(33.2ml)中之溶液。將反應物加熱至80℃隔夜。在減壓下濃縮黑色反應物以移除大部分DMF。用H2O稀釋殘餘物，且過濾固體，得到呈棕色固體狀之2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯(2.45g，6.48mmol，91%產率)。ES LC-MS m/z=379.14(M+H)+。
步驟C 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲醯肼
加熱2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯(0.5g，1.322mmol)及肼(0.830mL，26.4mmol)於EtOH(5.78ml)中之溶液至回流持續30分鐘。在減壓下濃縮反應物，得到呈暗紅/棕色油狀之2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲醯肼(0.481g，1.321mmol，100%產率)。ES LC-MS m/z=365.1(M+H)+。
步驟D 2-(2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基)-1,3,4-噁二唑
在氮氣下在80℃下加熱2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1',2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-甲醯肼(0.481g，1.321mmol)、TsOH(0.100g，0.528mmol)及原甲酸三乙酯(8.80mL，52.8mmol)之溶液隔夜。冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑，且用水處理殘餘物。用EtOAc萃取溶液。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMF中，且藉由逆相層析(10-90% ACN/H2O+甲酸)來純化，隨後凍乾，得到呈固體狀之4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-雙(三氟甲基)-2,5,11,13-四氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯(0.0436g，0.117mmol，8.82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.51(s,3 H),9.39(s,1 H),8.07-8.28(m,2 H),ES LC-MS m/z=375.2(M+H)+。
實例12 2-[2-(呋喃-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
向2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(50mg，0.147mmol)及呋喃-3-基酸(32.9mg，0.294mmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物中添加磷酸鉀(94mg，0.442mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.02mg，0.015mmol)。在氮氣下將反應容器密封，且在Biotage微波引發器(Microwave Initiator)中在160℃下加熱30分鐘。將此反應混合物提供至微波條件7次以確保起始物質充分轉化。濃縮混合物，且經由逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈黃色 固體狀之2-[2-(呋喃-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(10.2mg，0.026mmol，17.73%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：ppm 7.62(s,1 H)7.82-8.00(m,3 H)8.41(s,1 H)9.02(s,1 H)9.45(s,1 H)9.58(s,1 H)；ES LC-MS m/z=272.23(M+H)+。
實例13 2-[2-乙基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
以如實例2，步驟E中所述類似之方式自2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶製備。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=334.18。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.43(s,1 H),9.20(s,1 H),8.05(s,1 H),7.79-7.96(m,2 H),3.13(q,J=7.4Hz,2 H),1.43(t,J=7.5Hz,3 H)。
實例14 2-[1-苯甲基-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 7-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
逐滴用水溶液(175mL)形式之亞硫酸氫鈉(連二亞硫酸鈉)(14.26g，82mmol)處理7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.84g，16.40mmol)於四氫呋喃(175mL)中之溶液。在攪拌下維持混合物4小時，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌有機層三次。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色固體狀之7-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.27g，6.22mmol，37.9%產率)。
步驟B 6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯
在110℃下在密封壓力管中維持7-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.40g，16.65mmol)及1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮(3.53mL，24.97mmol)於乙酸(60mL)中之溶液3小時。冷卻混合物，濃縮，將其懸浮於DCM中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由管柱層析來純化，得到呈黃色固體狀之6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯(3.7g，9.83mmol，59.1%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=377.22。
步驟C 2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉
以如實例8，步驟C中所述類似之方式製備。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=373.01。
步驟D 2-(1-苯甲基-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基)-1,3,4-噁二唑
向2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉(50mg，0.13mmol)及碳酸鉀(37mg，0.27mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液添加溴甲苯(35mg，0.2mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。將反應物傾入乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析、用5-50%己烷/乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(50mg，79%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=463.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.47(s,1 H),8.37(d,J=9.0Hz,1 H),8.28(s,1 H),7.91(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.04-7.26(m,3 H),6.93(d,J=7.2Hz,2 H),6.86(s,2 H)。
實例15 2-[6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯
向7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g，4.27mmol)於甲醇(10mL)及乙酸乙酯(10.00mL)中之混合物添加Pd/C(100mg，0.094mmol)且在 50-60磅/平方英吋H2氣體下在室溫下使反應混合物氫化7小時。經矽藻土墊過濾反應混合物，且濃縮濾液至乾燥，得到呈棕色固體狀之7-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(848mg)。在氮氣下在120℃下加熱粗7-胺基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(848mg，4.15mmol)及1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮(0.888g，4.27mmol)於乙酸(10.00mL)中之混合物1小時。濃縮反應混合物以移除乙酸，且用水及DCM稀釋殘餘物，且用濃氫氧化銨鹼化至pH 8-9。分離有機層，連續用水及飽和NaCl洗滌，且將其濃縮至乾燥。經由矽膠層析(0-20%己烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯(945mg，2.51mmol，58.8%產率)。ES LC-MS m/z=376.99(M+H)+。
步驟B 2-[6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
在氮氣下使6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲酸乙酯(200mg，0.532mmol)及肼(0.334mL，10.63mmol)於乙醇(5mL)中之混合物回流20小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲醯肼(190mg)，其直接用於下一步驟中。在氮氣下在80℃下加熱粗6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-甲醯肼(190mg，0.525mmol)及TsOH(50mg，0.263mmol)於原甲酸三乙酯(6mL，36.0mmol)中之混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且經由逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-[6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑(45mg，0.115mmol，21.61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：ppm 7.62(s,1 H)7.84(dd,J=8.98,1.95Hz,1 H)8.16-8.47(m,2 H)9.47(s,1 H)13.99(s,1 H)；ES LC-MS m/z=473.22(M+H)+。
實例16 2-[1-甲基-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
向2-(6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基)-1,3,4-噁二唑(20mg，0.054mmol)及K2CO3(15mg，0.109mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中添加硫酸二甲酯(30μL，0.314mmol)，且在氮氣下在60℃下加熱反應混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且經由逆相HPLC來純化粗混合物，得到呈淡黃色固體狀之2-[1-甲基-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑(11.4mg，0.028mmol，52.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3 δ：ppm 5.03(s,3 H)7.48(s,1 H)7.89(dd,J=8.89,1.66Hz,1 H)7.95-8.15(m,2 H)8.56(s,1 H)；ES LC-MS m/z=387.21(M+H)+。
實例17 2-[2-苯基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
用氮氣使2-氯-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶(50mg，0.15mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12mg，0.015mmol)、苯基酸(21mg，0.18mmol)及乙酸鉀(58mg，0.59mmol)於二噁烷(1.5mL)中之溶液脫氣，且在密封管中將其加熱至100℃持續1小時。將反應物冷卻至室溫，將其傾入乙酸乙酯中，且用水洗滌。將有機層濃縮至一半體積，且過濾混合物，且乾燥固體，得到標題化合物(42mg，70%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=382.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.57(s,1 H),9.45(s,1 H),8.49-8.77(m,3 H),7.86-8.02(m,2 H),7.49-7.80(m,3 H)。
實例18 2-[9-氯-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
在60℃下攪拌2-(2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(165mg，0.442mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(236mg，1.768mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液2小時。添加水，且濾出沈澱物，得到2-[9-氯-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(145mg，0.338mmol，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.99(dd,1 H)8.11(d,J=9.87Hz,1 H)8.55(s,1 H)9.50(s,1 H)；ES LC-MS m/z=408.24(M+H)+。
實例19 3-[8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-2-基]吡啶
在80℃下在攪拌下維持2-(2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(50mg，0.147mmol)、吡啶-3-基酸(36.2mg，0.294mmol)、碳酸鈉(46.8mg，0.442mmol)、Pd2(dba)3(13.48mg，0.015mmol)及三環己基膦(10.32mg，0.037mmol)於1,4-二噁烷(4mL)/水(2mL)中之溶液4小時。冷卻混合物，將其傾入乙酸乙酯中，且用水洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由逆相hplc來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(4.1mg，10.72μmol，7.29%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=383。1H NMR(400MHz，氯仿-d/CD3OD混合物)δ ppm 7.59(dd,J=7.90,4.78Hz,1 H)7.86(d,J=9.76Hz,1 H)7.95(dd,J=9.76,1.56Hz,1 H)8.30(s,1 H)8.57-8.65(m,2 H)8.84(dd,J=4.78,1.46Hz,1 H)9.39(s,1 H)9.48(d,J=1.76Hz,1 H)。
實例20 2-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
在氮氣下在90℃下加熱8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑 并[1,2-a][1,8]啶-2-醇(50mg，0.156mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(59.3mg，0.389mmol)及Cs2CO3(71.0mg，0.218mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物2小時。經由逆相HPLC來純化反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之2-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(22.2mg，0.057mmol，36.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：ppm 7.89-7.93(m,3 H)8.45(t,1 H)9.46(s,1 H)9.52(s,1 H)；ES LC-MS m/z=372.23(M+H)+。
實例21 2-[1-環丁羰基-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
向2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉(實例14，步驟C)(50mg，0.13mmol)及三乙胺(0.04mL，0.27mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液添加環丁碳醯氯(21mg，0.18mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。添加額外環丁碳醯氯(21mg，0.18mmol)，且再攪拌反應物1小時。將反應物傾入乙酸乙酯中，且用水、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC、用10-90%乙腈/水/0.1%甲酸溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(18mg，27%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=455.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.51(s,1 H),8.31-8.48(m,2 H),7.99(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.82(s,1 H),4.05-4.27(m,1 H),2.52-2.71(m,2 H),2.14(m,J=12.3,8.4,8.4,3.9Hz,2 H),1.74-2.01(m,2 H)。
實例22 1-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-1-基]乙-1-酮
向2-(6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-2-基)-1,3,4-噁二唑(50mg，0.134mmol)及TEA(0.112mL，0.806mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物逐滴添加乙醯氯(0.048mL，0.672mmol)，且在60℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻反應混合物，用水稀釋，且用DCM萃取。分離有機物，將其濃縮至乾燥，且經由矽膠層析(0-5% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-6,8-雙(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-1-基]乙-1-酮(20.6mg，0.047mmol，35.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：ppm 3.15(s,3 H)7.50(s,1 H)7.97(dd,J=8.98,1.95Hz,1 H)8.04-8.18(m,2 H)8.53(s,1 H)；ES LC-MS m/z=415.21(M+H)+。
實例23 2-[4-氯-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 7-胺基-2-(1-甲基乙基)-1,8- 啶-4(1H)-酮
在150℃下維持吡啶-2,6-二胺(5g，45.8mmol)及4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(11.09mL，68.7mmol)於二苯醚(50mL)中之溶液隔夜，且隨後將其升溫至250℃再持續24小時。將混合物冷卻至室溫，且經5小時使產物結晶出來。傾去上清液，且用DCM/MeOH濕磨固體，且經由真空過濾來收集固體，得到呈黃色固體狀之7-胺基-2-異丙基-1,8-啶-4(1H)-酮(3.3g，16.24mmol，35.4%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=222.45。
步驟B 2-(1-甲基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫咪唑并[1,2-a]-1,8- 啶-8-甲酸乙酯
向7-胺基-2-(1-甲基乙基)-1,8-啶-4(1H)-酮(2.8g，13.8mmol)於無水DMF(40mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(4.0g，20.7mmol)，且在60℃下攪拌反應物18小時。將反應物冷卻至室溫，且將其傾入乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。在乙醚中濕磨殘餘物，且過濾，乾燥固體。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠層析、用0-10%乙酸乙酯/甲醇溶離來純化殘餘物。將溶離液與經過濾之固體合併，得到標題化合物(800mg，19%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=299.82。
步驟C 2-(1-甲基乙基)-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]-1,8- 啶-4(1H)-酮
向2-(1-甲基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫咪唑并[1,2-a]-1,8-啶-8-甲酸乙酯(922mg，3.1mmol)於乙醇(25mL)中之溶液中添加肼(1.9mL，61.6mmol)，且將反應物加熱至85℃隔夜。將反應物冷卻至室 溫，在真空中移除溶劑，且乾燥殘餘物。向殘餘物中添加原甲酸三乙酯(20mL)及對甲苯磺酸單水合物(586mg，3.1mmol)，且將反應物加熱至110℃持續1小時。將反應物冷卻至室溫，將其傾入乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，且乾燥(MgSO4)，且在真空中濃縮。在乙醚中濕磨殘餘物，且過濾並乾燥固體，得到標題化合物(175mg，19%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=296.24。
步驟D 2-[4-氯-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
將2-(1-甲基乙基)-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]-1,8-啶-4(1H)-酮(175mg，0.59mmol)及氧基三氯化磷(4mL)之混合物加熱至100℃持續30分鐘。將反應物冷卻至室溫，且在真空中移除揮發物。用水攪拌殘餘物10分鐘，且用碳酸鉀中和。用二氯甲烷萃取溶液兩次，且乾燥(MgSO4)有機層，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析、用50-100%己烷/乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(54mg，29%產率)。LC-MS：ESI(M+H)+ m/z=314.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 9.41(s,1 H),9.14(s,1 H),7.93-8.04(m,1 H),7.86-7.93(m,1 H),7.83(d,J=9.8Hz,1 H),3.21-3.31(m,1 H),1.27-1.46(m,6 H)。
實例24 2-[6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A (E)-3-(2-胺基-4,6-雙(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯
藉由添加2-溴-3,5-雙(三氟甲基)苯胺(9.0g，29.2mmol)及ACN(44.8ml)、隨後添加PdOAc2(0.656g，2.92mmol)、P(o-tol)3(1.779g，5.84mmol)來處理壓力管，且用氮氣吹掃。隨後添加TEA(20.36mL，146mmol)及丙烯酸甲酯(7.90mL，88mmol)。用氮氣沖洗該管，緊密地密封，且將其加熱至100℃持續5小時。經GF/F過濾反應物，用DCM洗滌。用水處理濾液，用DCM(3×)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在矽藻土上濃縮。藉由矽膠層析(10-30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(E)-3-(2-胺基-4,6-雙(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(5.90g，18.84mmol，64.5%產率)。ES LC-MS m/z=314.1(M+H)+。
步驟B 5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
藉由添加哌啶(6.83mL，69.0mmol)來處理(E)-3-(2-胺基-4,6-雙(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(4.0g，12.77mmol)於甲苯(64.1ml)中之溶液。隨後加熱反應物至回流且攪拌48小時。冷卻至室溫之後，添加額外哌啶(6.5mL)，且繼續加熱4小時。取出少量反應物，且將其轉移至圓底燒瓶中。將反應物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc及水中。用鹽水洗滌經合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，過濾固體，得到純產物(0.538g)，且將濾液裝載於矽藻土上，且藉由矽膠層析(30% EtOAc/己烷)來純化，得到額外產物(1.326g)。將各批次合併，得到5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.86g，52%)。ES LC-MS m/z=282.1(M+H)+。
步驟C 2-氯-5,7-雙(三氟甲基)喹啉
用POCl3(6.30mL，67.6mmol)處理5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.0g，3.56mmol)之溶液，且將反應物加熱至110℃持續1小時。冷卻至室溫之後，濃縮反應物，且將殘餘物溶解於EtOAc中，且用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到呈固體狀之2-氯-5,7-雙(三氟甲基)喹啉(1.0256g，3.42mmol，96%產率)。ES LC-MS m/z=300.4(M+H)+。
步驟D N-(4-甲氧基苯甲基)-5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2-胺
將2-氯-5,7-雙(三氟甲基)喹啉(1.026g，3.42mmol)、4-甲氧基苯甲胺(0.492mL，3.77mmol)及DIEA(0.897mL，5.14mmol)於DMF(15.73ml)中之溶液加熱至60℃持續4小時。冷卻至室溫之後，濃縮反應物，且將殘餘物溶解於EtOAc中，用水(3×)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到N-(4-甲氧基苯甲基)-5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.34g，3.35mmol，98%產率)。ES LC-MS m/z=401.2(M+H)+。
步驟E 5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2-胺
在微波中將N-(4-甲氧基苯甲基)-5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.34g，3.35mmol)於TFA(16.74ml)中之溶液加熱至140℃持續20分鐘。隨後在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3(3×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈固體狀之5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.081g，3.86mmol，定量產率)。ES LC-MS m/z=281.1(M+H)+。
步驟F 6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯
用溴丙酮酸乙酯(1.697mL，13.49mmol)處理5,7-雙(三氟甲基)喹啉-2-胺(1.512g，5.40mmol)於DMF(25.3ml)中之溶液。將反應物加熱至80℃隔夜。在減壓下濃縮黑色反應物以移除大部分DMF。用H2O稀釋殘餘物，且用EtOAc萃取。用5% LiCl(3×)、鹽水洗滌經合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾，且在矽藻土上濃縮。藉由矽膠層析(0-3% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯(1.069g，2.84mmol，52.6%產率)。ES LC-MS m/z=377.1(M+H)+。
步驟G 6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲醯肼
加熱6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲酸乙酯(0.510g，1.355mmol)及肼(0.851mL，27.1mmol)於EtOH(5.93ml)中之溶液至回流持續2小時。在減壓下濃縮反應物，得到6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲醯肼(0.491g，1.355mmol，100%產率)。ES LC-MS m/z=363.14(M+H)+。
步驟H 2-[6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑
在氮氣下在80℃下加熱6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲醯肼(0.491g，1.355mmol)、TsOH(0.103g，0.542mmol)及原甲酸三乙酯(9.03mL，54.2mmol)之溶液隔夜。藉由額外TsOH(0.103g，0.542g)處理反應物，且再繼續加熱90分鐘。濃縮反應物，且用水稀釋殘餘物，且超音波處理。過濾棕色固體(551mg)，且隨後用DCM稀釋，且將其裝載於矽藻土上。藉由矽膠層析(3% MeOH/DCM)來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併，且濃縮。將殘餘物溶解於ACN 中，且過濾固體，得到純產物(0.0053g)。藉由逆相層析來純化濾液，得到額外產物(0.0064g)。將各批次合併，得到2-[6,8-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基]-1,3,4-噁二唑(0.011g，2.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.98(s,1 H),9.47(s,1 H),9.45(s,1 H),8.29(s,1 H),7.94-8.11(m,2 H),ES LC-MS m/z=373.1(M+H)+。
實例25 8-(呋喃-2-基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶
步驟A 5,7-雙(三氟甲基)-1,8- 啶-2-胺
在95℃下攪拌吡啶-2,6-二胺(10g，91mmol)、1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮(19g，91mmol)於H3PO4(100mL)中之混合物隔夜。冷卻至室溫之後，將混合物傾入冰/水混合物中。藉由添加氫氧化銨將水相之pH值調節至7。藉由真空過濾來收集所形成之固體，用水洗滌，且在減壓下乾燥。使粗產物於EtOH中再結晶，得到呈綠色固體狀之5,7-雙(三氟甲基)-1,8-啶-2-胺(8g，28mmol，30%產率)：ES LC-MS m/z=282(M+H)+。
步驟B 8-(呋喃-2-基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶
使5,7-雙(三氟甲基)-1,8-啶-2-胺(100mg，0.356mmol)及2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮(88mg，0.427mmol)之混合物於EtOH(5mL)中回流隔夜。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除EtOH。用EtOAc(15 mL)溶解殘餘物，用飽和NaHCO3(10mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾，且濃縮。用管柱層析(矽膠，0-10% EtOAc之石油醚溶液)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-(呋喃-2-基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶(50mg，0.13mmol，38%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(s,1H),8.11(s,1H),7.98-7.87(m,2H),7.58(s,1H),7.02(d,1H),6.59(d,1H)；ES LC-MS m/z=372.0(M+H)+。
實例26 2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基}-1,3,4-噁二唑
步驟A 5,7-二甲基-1,8- 啶-2-胺
使吡啶-2,6-二胺(2g，18.3mmol)、戊-2,4-二酮(1.83g，18.3mmol)及H2SO4(0.25mL)於冰乙酸(10mL)中之混合物回流8小時。冷卻至室溫之後，將混合物傾入冰/水混合物中。藉由添加氫氧化銨將水相之pH值調節至7。藉由過濾來收集所形成之棕色固體，用水洗滌，乾燥，且於EtOH中再結晶，得到呈棕色固體狀之5,7-二甲基-1,8-啶-2-胺(1g，5.7mmol，32%)：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.04(d,1H),6.91(s,1H),6.74(d,1H),6.59(s,br,2H),2.49(s,3H),2.48(s,3H)；ES LC-MS m/z=174.0(M+H)+。
步驟B 2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸乙酯
在氮氣下使5,7-二甲基-1,8-啶-2-胺(900mg，5.2mmol)及3-溴- 2-側氧基丙酸乙酯(1.15g，5.7mmol)之混合物於EtOH(10mL)中回流隔夜。冷卻至室溫之後，濃縮混合物，且藉由矽膠層析(矽膠，20%至50% EtOAc/石油醚)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(420mg，1.56mmol，30%產率)：ES LC-MS m/z=270.0(M+H)+。
步驟C 2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醯肼
在0℃下向2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(420mg，1.56mmol)於EtOH(5mL)中之溶液添加水合肼(780mg，15.6mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由真空過濾來收集所形成之黃色固體，用EtOH洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼(300mg，1.17mmol，75%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ES LC-MS m/z=256.1(M+H)+。
步驟D 2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基}-1,3,4-噁二唑
使2,4-二甲基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼(200mg，0.78mmol)及原甲酸三甲酯(166mg，1.57mmol)之混合物於EtOH(5mL)中回流隔夜。冷卻至室溫之後，在真空中濃縮混合物。使殘餘物於EtOH中再結晶，得到呈淡黃色固體狀之2-{2,4-二甲基咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基}-1,3,4-噁二唑(60mg，0.22mmol，29%產率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 9.10-9.08(m,2H),7.96(d,1H),7.54(d,1H),7.36(s,1H),2.68(s,6H)。ES LC-MS m/z=266.1(M+H)+。
實例27 2-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3-噁唑
步驟A 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸乙酯
使5,7-雙(三氟甲基)-1,8-啶-2-胺(1.5g，5.34mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(1.25g，6.4mmol)之混合物於EtOH(15mL)中回流4小時。冷卻至室溫之後，經由真空過濾來收集黃色固體，且用EtOH洗滌，得到呈黃色固體狀之2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(745mg，1.97mmol，37%)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 9.15(s,1H),8.14(s,1H),7.94-7.92(m,2H),4.52(q,2H),1.48(t,3H)；ES LC-MS m/z=378.1(M+H)+。
步驟B 2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸
向2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(400mg，1.06mmol)於THF(15mL)及水(15mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(223mg，5.31mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下移除THF。藉由添加1M HCl將水層酸化至pH 2-3，用EtOAc(20mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸(320mg，0.92mmol，86%粗產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醯胺
向2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸(220mg，0.64 mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(177mg，1.32mmol)、TBTU(205mg，0.64mmol)及2,2-二甲氧基乙胺(67mg，0.64mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水，且用EtOAc(50mL×2)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到殘餘物。在管柱層析(20% EtOAc/石油醚)上純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯胺(220mg，80%)。ES LC-MS m/z=436.1(M+H)+。
步驟D N-(2-側氧基乙基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醯胺
在室溫下向N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯胺(200mg，0.46mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(262.2mg，2.3mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3洗滌溶液。用EtOAc(10mL×2)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾，且濃縮，得到N-(2-側氧基乙基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯胺(120mg，0.31mmol，67%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟E 2-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3-噁唑
在室溫下向N-(2-側氧基乙基)-2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯胺(120mg，0.3mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加全氯乙烷(141mg，0.6mmol)、PPh3(157.2mg，0.6mmol)及Et3N(151.5mg，1.5mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且用管柱層析(矽膠，20%-50% EtOAc/石油醚)來純化殘餘 物，得到2-[2,4-雙(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3-噁唑(40mg，0.09mmol，35%產率)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 9.15(s,1H),8.35(s,1H),8.09-8.05(m,2H),7.99(m,1H),7.40(d,1H)；ES LC-MS m/z=372.0(M+H)+。
實例28 5-[6,8-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑
步驟A 6,8-雙(三氟甲基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-h]喹啉
在密封管中將1,1,1,5,5,5-六氟戊-2,4-二酮(6.55mL，46.3mmol)及苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-胺(5.0g,33.1mmol)及AcOH(101ml)之溶液加熱至100℃隔夜。在減壓下濃縮反應物，且將殘餘物溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3鹼化。用飽和NaHCO3(3×)、鹽水洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。將粗殘餘物裝載於矽藻土上，且藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)來純化，得到呈黃色固體狀之6,8-雙(三氟甲基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-h]喹啉(7.51g，23.24mmol，70.3%產率)。ES LC-MS m/z=323.9(M+H)+。
步驟B 2,4-雙(三氟甲基)喹啉-7,8-二胺鹽酸鹽
用氯化鈷(II)六水合物(0.553g，2.324mmol)及隨後NaBH4(1.319g，34.9mmol)分批處理6,8-雙(三氟甲基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-h]喹啉 (7.51g，23.24mmol)於MeOH(96ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應物90分鐘。藉由添加水淬滅反應。在用水沖洗的同時過濾黑色固體。用DCM萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。用DCM沖洗黑色固體。用鹽水洗滌此有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，將其與先前分離之批次合併，且濃縮。將暗殘餘物溶解於DCM中，且隨後藉由添加4N二噁烷之HCl溶液(20.33mL，81mmol)進行處理，以形成極精細固體。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於Et2O及MeOH中，且濃縮。用Et2O濕磨固體，且過濾。隨後用DCM濕磨固體，且過濾，得到呈帶棕黃色固體狀之2,4-雙(三氟甲基)喹啉-7,8-二胺鹽酸鹽(1.88g，6.37mmol，27.4%產率)。ES LC-MS m/z=296.2(M+H)+。
步驟C 5-[6,8-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑
藉由添加DIEA(0.197mL，1.131mmol)來處理2,4-雙(三氟甲基)喹啉-7,8-二胺鹽酸鹽(0.150g，0.452mmol)於NMP(1.822ml)中之溶液。隨後藉由添加噁唑-5-甲醛(0.044g，0.452mmol)及亞硫酸氫鈉(0.047g，0.452mmol)來處理混合物，且將其加熱至100℃隔夜。用水處理反應物，且過濾固體。將固體部分地溶解於DCM中，過濾固體，用MeOH沖洗，且使其靜置。在矽藻土上濃縮濾液，且藉由矽膠層析(0-3% MeOH/DCM)來純化。濃縮含有產物之溶離份，將其溶解於DMSO中，且藉由逆相層析(10-90% ACN/H2O+甲酸)來純化。分離且凍乾，得到5-[6,8-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基]-1,3-噁唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1 H),8.33(s,2 H),8.16(s,1 H),8.02-8.09(m,1 H),ES LC-MS m/z=373.1(M+H)+。
實例29 2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 7-胺基-4-(三氟甲基)-1,8- 啶-2-醇
加熱吡啶-2,6-二胺(500mg，4.58mmol)及4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(886mg，4.81mmol)之混合物直至吡啶-2,6-二胺完全溶解為止。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加濃H2SO4(8mL，150mmol)。隨後使反應混合物在60℃下靜置12小時，將其傾入碎冰中，且用20% NaOH(aq)溶液鹼化。過濾沈澱物，且用水洗滌，得到呈黃色固體狀之7-胺基-4-(三氟甲基)-1,8-啶-2-醇(866mg，產率82.9%)。ES LC-MS m/z=230.02(M+H)+。
步驟B 2-羥基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸甲酯
在氮氣下在60℃下加熱7-胺基-4-(三氟甲基)-1,8-啶-2-醇(1g，4.36mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸甲酯(1.185g，6.55mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物8小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物，且濾出濾液，且用水洗滌，得到560mg(產率41.2%)呈黃色固體狀之2-羥基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸甲酯。ES LC-MS m/z=326.03(M+H)+。
步驟C 2-羥基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醯肼
向2-羥基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸甲酯(305mg)溶解於乙醇(8mL)中之溶液中添加20當量肼(640μl，20.39mmol)，且使反應混合物在氮氣下回流4小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中將其濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之2-羥基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼(228mg)。ES LC-MS m/z=312.09(M+H)+。
步驟D 8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-2-醇
在80℃下加熱100mg 2-羥基-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼及TsOH(40mg，0.210mmol)(40重量%)於原甲酸三乙酯(4mL，24.02mmol)中之混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，且經由逆相HPLC來純化，得到呈淡棕色固體狀之8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-2-醇(20mg，0.059mmol，1.35%產率)。ES LC-MS m/z=322.22(M+H)+。
步驟E 2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
在室溫下向8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-2-醇(100mg，0.311mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(0.058mL，0.623mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5小時，將其冷卻至室溫，且用水稀釋。濾出棕色沈澱物，且經由逆相HPLC來純化，得到呈淡黃色固體狀之2-[2-氯-4-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑(8.3mg，0.023mmol，7.46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：ppm 7.91(dd,J=9.76, 1.76Hz,1 H)7.98-8.02(m,1 H)8.29(s,1 H)9.16(s,1 H)9.44(s,1 H)；ES LC-MS m/z=340.16(M+H)+。
實例30 2-[2,4-雙(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
步驟A 7-胺基-2-異丙基-1,8- 啶-4(1H)-酮
將吡啶-2,6-二胺(15.0g，137mmol)及4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(30.6mL，190mmol)添加至二苯醚(150mL)中。在150℃下加熱混合物4小時。隨後將混合物加熱至230℃，且使用短路徑冷凝器將過量4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯蒸餾出來。約30分鐘之後，用回流冷凝器替換短路徑冷凝器，且繼續在230℃下加熱混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫。固體開始沈澱。相繼添加乙醚及己烷直至觀測到自由流動固體為止。在冰浴中將混合物冷卻至0℃，且藉由過濾來收集固體。用冷乙醚洗滌固體，且乾燥，得到呈茶色固體狀之標題化合物(14.3g，47%)。ES LC-MS m/z=204(M+H)+。
步驟B 5-溴-7-異丙基-1,8- 啶-2-胺
使7-胺基-2-異丙基-1,8-啶-4(1H)-酮(6.00g，29.5mmol)於乙腈(60mL)中成漿液，且添加氧基溴化磷(16.1g，56.1mmol)。觀測到放熱。將混合物加熱至80℃持續3小時，隨後使其冷卻至室溫，且攪拌隔夜。將混合物傾入冰中，且用飽和碳酸氫鈉使其呈鹼性。用乙酸乙 酯萃取混合物3次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且在真空下乾燥殘餘物，得到呈鏽色固體狀之標題化合物(5.2g，60%)。ES LC-MS m/z=266,268(M+H)+。
步驟C 4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸乙酯
將5-溴-7-異丙基-1,8-啶-2-胺(5.3g，20mmol)及溴丙酮酸乙酯(5.01mL，39.8mmol)之乙醇(200mL)溶液加熱至80℃持續2小時。添加N,N-二異丙基乙胺(13.9mL，80.0mmol)，且繼續在80℃下加熱反應物2小時。使混合物冷卻至室溫，且濃縮。藉由二氧化矽層析、用0%至30%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液梯度溶離來純化殘餘物。濃縮溶離份，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.83g，39%)。ES LC-MS m/z=362,364(M+H)+。
步驟D 4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲酸鋰
將4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸乙酯(2.8g，7.7mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)及甲醇(20mL)中，之後添加氫氧化鋰單水合物(0.39g，9.3mmol)於水(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且濃縮。殘餘物與甲苯共蒸發2次，且濃縮，得到呈茶色固體狀之標題化合物(2.79g，>99%)。ES LC-MS m/z=334,336(M+H)+。
步驟E 4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-甲醯肼
將亞硫醯氯(50mL，685mmol)添加至4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲酸鋰(2.7g，7.5mmol)中，且在80℃下加熱混合物1小時。濃縮混合物，且殘餘物與甲苯共蒸發2次。將殘餘物溶解於四氫 呋喃(40mL)中，且將其添加至肼(4.7mL，150mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.91mL，22.39mmol)於四氫呋喃(40mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，濃縮混合物，用水使殘餘物淬滅，且用二氯甲烷萃取混合物2次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到標題化合物(2.43g，82%純，77%)。ES LC-MS m/z=348,350(M+H)+。
步驟F 2-(4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-基)-1,3,4-噁二唑
在80℃下加熱4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-甲醯肼(2.43g，5.72mmol)、對甲苯磺酸單水合物(1.09g，5.72mmol)及原甲酸三乙酯(95mL，570mmol)2小時。使混合物冷卻至室溫，且濃縮。藉由二氧化矽層析、用0%至100%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮溶離份，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.4g，65%)。ES LC-MS m/z=358,360(M+H)+。
步驟G 2-(2-異丙基-4-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a][1,8] 啶-8-基)-1,3,4-噁二唑
用氮氣使2-(4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(75mg，0.19mmol)、磷酸鉀(164mg，0.771mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(57.0mg，0.385mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(15.7mg，0.019mmol)之1,4-二噁烷(2mL)及水(0.500mL)溶液脫氣5分鐘，之後在90℃下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，且用水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物2次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由二氧化矽層析、用0%至100%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮溶離份，得到呈灰白色固 體狀之標題化合物(40mg，61%)。ES LC-MS m/z=320(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.40(s,1 H),9.12(s,1 H),7.86(d,1 H),7.69(d,1 H),7.52(s,1 H),5.61(t,1 H),5.15(s,1 H),3.18-3.31(m,1 H),2.22(s,3 H),1.39(d,6 H)。
步驟H 2-[2,4-雙(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8-啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
在氣球壓力下使2-(2-異丙基-4-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁二唑(32mg，0.100mmol)、10%披鈀碳(Degussa)(10.66mg，10.02μmol)及乙酸(0.011mL，0.200mmol)之乙醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)溶液氫化5小時。經矽藻土濾出催化劑，且濃縮濾液。藉由二氧化矽層析、用0%至100%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg，71%)。LC-MS m/z=322(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.39(s,1 H),9.10(s,1 H),8.10(d,1 H),7.70(d,1 H),7.55(s,1 H),3.66-3.90(m,1 H),3.21-3.31(m,1 H),1.31-1.43(m,12 H)。
實例31 2-[4-苯基-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]1,8- 啶-8-基]-1,3,4-噁二唑
用氮氣使2-(4-溴-2-異丙基咪唑并[1,2-a][1,8]啶-8-基)-1,3,4-噁 二唑(51mg，0.13mmol)、磷酸鉀(111mg，0.524mmol)、苯基酸(31.9mg，0.262mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.7mg，0.013mmol)之1,4-二噁烷(2mL)及水(0.500mL)溶液脫氣5分鐘，之後在90℃下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，且用水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物2次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由二氧化矽層析、用0%至100%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮溶離份，得到標題化合物(32mg，69%)。 LC-MS m/z=356(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.41(s,1 H),9.18(s,1 H),7.67(d,2 H),7.55-7.66(m,6 H),3.35(s,1 H),1.43(d,6 H)。
投與及調配
在其他實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。化學實體係以治療有效劑量(例如足以提供對疾病之治療之劑量)投與。
本發明化合物亦可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼製備之鹽。
醫藥學上可接受之無機鹼包括金屬離子。更佳之金屬離子包括(但不限於)適當鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及其他生理學上可接受之金屬離子。衍生自無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅及其類似物及其常見價數之鹽。例示性鹽包括鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。
衍生自醫藥學上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括(部分地)三甲胺、二乙胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙 二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因(procaine)；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；四級銨陽離子；及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
本發明化合物之說明性醫藥學上可接受之酸加成鹽可自以下酸製備，包括(但不限於)：甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、硝酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、異檸檬酸、三氟乙酸、雙羥萘酸、丙酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、草醯乙酸(oxalacetic)、油酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、菸鹼酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(embonic)(雙羥萘酸)、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、水楊酸、環己胺基磺酸、褐藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。較佳之醫藥學上可接受之鹽包括鹽酸及三氟乙酸之鹽。所有上述鹽均可由熟習此項技術者藉由習知方法自相應本發明化合物製備。舉例而言，本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾來收集，或可藉由溶劑蒸發來回收。鹽之離子化程度可在 完全離子化至幾乎不離子化之範圍內變化。適合鹽之列表見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁中，其揭示內容在此僅關於適合鹽之列表以引用的方式併入。
一般而言，所提供之化學實體將藉由提供類似效用之藥劑之任一可接受投與模式以治療有效量投與。化學實體(亦即活性成分)之實際量將視眾多因素而定，該等因素諸如為待治療之疾病之嚴重強度、個體之年齡及相對健康、所用化學實體之效能、投與途徑及形式及其他因素。藥物可一天投與超過一次，諸如一天一次或兩次或三次。
本文中所述之化學實體之治療有效量之範圍可為每天每公斤接受者體重約0.01至200mg；諸如每天約0.01-100mg/kg，例如每天約0.1至50mg/kg。因此，就向70kg人投與而言，劑量範圍可為每天約7-3500mg。
另外，組合物中之化學實體之量可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。典型地，基於重量百分比(重量%)，組合物將含有以全部組合物計約0.01-99.99重量%之至少一種本文中所述之化學實體，其餘為一或多種適合醫藥賦形劑。在某些實施例中，至少一種本文中所述之化學實體以約1-80重量%之含量存在。
在某些實施例中，化學實體將藉由以下途徑中任一者以醫藥組合物形式投與：經口、全身(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)、舌下、皮下、局部、肺內、經陰道、經直腸或眼內或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。在其他實施例中，可使用經口投與，其中可根據病症或疾病之程度調節合宜日劑量方案。投與途徑及/或調配之選擇視各種因素而定，該等因素諸如為藥物投與模式及原料藥之生物可用性。
在一個實施例中，本發明化合物可局部投與至個體之皮膚或黏 膜上之患病區域。在另一個實施例中，本發明化合物可局部投與至個體之皮膚或黏膜上之患病區域，以使得局部投與允許化合物滲透至個體之皮膚層角質細胞中。
在一些實施例中，組合物一般包含至少一種本文中所述之化學實體與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合。可接受之賦形劑為無毒性，幫助投與，且不會不利地影響至少一種本文中所述之化學實體之治療效益。該賦形劑可為熟習此項技術者一般可獲得之任何固體、液體、半固體或(在氣霧劑組合物情況下)氣體賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及包括以下之各種油：石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用於可注射溶液之液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇。
醫藥組合物或調配物包括固體、半固體、液體及氣霧劑劑型，諸如錠劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、栓劑、氣霧劑或其類似物。 化學實體亦可以持續或控制釋放劑型投與，該等劑型包括儲槽式注射劑、滲透泵、丸劑、經皮(包括電遷移)貼片及其類似物，用於以預定速率長期及/或定時脈衝投與。在某些實施例中，組合物係以適用於單次投與精確劑量之單位劑型提供。
本文中所述之化學實體可單獨抑或更典型地與習知醫藥載劑、賦形劑或其類似物(例如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物)組合投與。必要時，醫藥組合物亦可含有少量無毒性輔助物質，諸如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH值緩衝劑及其類似 物(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸脂及其類似物)。一般而言，視預定投與模式而定，醫藥組合物將含有約0.005重量%至95重量%、在某些實施例中約0.5重量%至50重量%化學實體。製備該等劑型之實際方法為已知的，或將對熟習此項技術者顯而易知；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。
在某些實施例中，組合物將呈藥丸或錠劑形式，且因此連同活性成分組合物還含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。 在另一固體劑型中，粉末、溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中)囊封於明膠膠囊中。
液體醫藥學上可投與之組合物可例如藉由將至少一種化學實體及視情況選用之醫藥佐劑於載劑(例如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其類似物)中溶解、分散等等以形成溶液或懸浮液來製備。可注射劑可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式、以乳液形式或以適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式中任一者製備。化學實體含於該等非經腸組合物中之百分比高度視其特定性質以及化學實體之活性及個體之需要而定。然而，0.01%至10%之活性成分於溶液中之百分比為可用的，且若組合物為隨後稀釋至以上百分比之固體，則將為更高。在某些實施例中，組合物將在溶液中包含約0.2至2%活性劑。
在一個實施例中，本發明化合物可經調配為皮膚學局部傳遞調配物。適合於局部投與之醫藥調配物可調配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。為了治療 外部組織(諸如皮膚)，可以局部軟膏或乳膏形式施用調配物。當經調配為軟膏時，活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或者，可將活性成分與水包油型乳膏基質或油包水型基質一起調配於乳膏中。
除本發明化合物之外，本文中組合物可另外包括有機溶劑、黏著劑、增塑劑及遇水膨脹聚合物。有機溶劑可為以下一或多者：二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基乙醯胺(DMA)、N',N'-二甲基甲醯胺(DMF)、二噁烷、四甘醇或其類似物。
適用於本發明之適當黏著劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚氧化乙烯、分子量3350及更高之聚乙二醇、羥丙基纖維素及普維酮(povidone)。聚乙烯醇為較佳。黏著劑典型地以組合物的約10至75重量%、較佳約45-55重量%且最佳約50重量%之量存在。
本文中組合物亦可視情況包括增塑劑。適合增塑劑典型地為含有羥基、醯胺或胺基之高沸點、水溶性有機化合物。該等增塑劑包括(但不限於)大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或合成卵磷脂、乙二醇、四乙二醇、己二醇、九乙二醇、甲醯胺、乙醇胺鹽、水、甘油或其組合。該等增塑劑為此項技術中所熟知。增塑劑因此較佳包括於調配物中以提供此等益處。增塑劑典型地以約0.4-2.0重量%範圍內之量存在於組合物中，其中約1-2重量%較佳，且約0.9重量%最佳。
組合物亦可包括遇水膨脹聚合物，其充當增量劑且用來增稠組合物。該等遇水膨脹聚合物為此項技術中所熟知，且包括(但不限於)微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、膠、羧基乙烯聚合物、羥基乙基纖維素、玉米澱粉、酪蛋白、尿素、糊精及煙霧狀二氧化矽。填充劑典型地以約1-10重量%、較佳約3-6重量%之量存在，其中約4.67重量%最佳。
本發明進一步關於一種治療疣之方法，其藉由將醫藥組合物局部地塗覆至皮膚上存在疣之位置來達成。本發明方法包含將治療有效量之本發明組合物局部施用於個體之疣上。組合物可使用施料器(例如棉拭、海綿、指套或牙籤)來施用。儘管一些本發明組合物本身可為黏著劑，但在本發明之另一個實施例中，該方法進一步包含用封閉劑封閉疣以幫助組合物吸收至疣中、保護組合物以免被擦去以及促進角質層分離活性。多種封閉劑為熟習此項技術者所已知。其包括(但不限於)繃帶、塑膠包裹物及膠帶，例如管道膠帶。
本發明組合物可進一步包括多種物質，包括適合穩定劑、緩衝劑、增稠劑、潤滑劑、濕潤劑及溶解劑以及著色劑、濕化劑、防腐劑及芳香劑。此等微量物係少量地添加，且慣常已知在醫藥調配物研究中用以提高精緻度。該等微量物典型地構成總組成的小於約1%。
在又其他實施例中，本發明化合物可經調配為皮膚學傳遞調配物，諸如黏性凝膠，其可用於靶向將化合物直接傳遞至作用部位上。 舉例而言，若本發明化合物預期用作乳頭狀瘤病毒誘導之疣之治療，則化合物可經調配為可將調配物中之化合物直接施用至疣表面之黏性凝膠。在又其他實施例中，黏性凝膠施用調配物可基於PSA(壓敏黏著劑)概念。不同於結構黏著劑或密封劑，PSA不同之處在於，當剝去黏著劑時黏著劑-基質界面不抵抗分離。換言之，預期PSA尤其在皮膚為基質時顯示黏著失效，而此為膠接劑及膠之主要致命缺點。開發適用於用以治療皮膚尋常疣之目標黏著物之PSA凝膠考慮以下兩個關鍵黏著劑屬性：表面活性及黏彈性質。
同樣地，此等屬性與黏著過程之三個步驟有關。第一步驟涉及黏著劑與表面之間的接觸。此動態步驟稱為「黏結(bonding)或黏貼(sticking)」，且視黏著劑組合物之潤濕特性及快速鋪展性而定。第二步驟「黏著(adhering)」依靠黏著劑保持與表面接觸之能力。此在治 療其中活性劑應黏著至疣足夠久以發揮其預期作用的疣中至關重要。抗流動性及抗蠕變性為有助於維持所建立之黏結及黏貼之物理特徵。在此更靜止相期間，若黏著劑與表面間相互作用增加(例如相互滲透)，則黏著力將增大。第三步驟「脫結(debonding)」亦為動態的。其在於藉助於剝離(peel release)過程自表面分離黏著條(adhesive-stick)。黏著劑組合物之剝離黏著性質將以黏著失效模式導引中斷黏結所需之力。
達成所有此等屬性之調配物組合物可包含併入含有呈溶解狀態之活性藥物之凝膠基質中的適合親水性聚合物。另一方面，為天然抑或合成親水性聚合物之大有機巨分子(例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等)以隨機捲曲鏈形式存在，該等鏈彼此纏繞以形成凝膠結構。溶劑之性質決定凝膠為水凝膠(基於水)抑或有機凝膠(非水性溶劑)。舉例而言，用含有羥乙基纖維素之水製備之凝膠為水凝膠，而用含聚乙烯之礦物油(Plastibase)製備之凝膠為有機凝膠。另一類稱為熱敏凝膠之凝膠係自泊洛沙姆(poloxamer)製備。除親水性聚合物之外，矽酮為允許設計各種經皮及局部藥物傳遞形式之通用物質。可調節皮膚之親和性持續數小時至一週。此外，疏水性、高度開放且移動之二甲基矽氧烷網路允許製備包括本發明化合物之多種分子可滲透的半閉塞基質。
在本發明之其他實施例中，提供自聚矽氧壓敏黏著劑基質持續釋放之某些本文中所述之化合物。此能力亦可延伸至其他類型之聚矽氧基質，包括無填充或加強彈性體。同樣地，對某些本發明化合物之釋放之調節可增進藥物靶向及治療有效性。聚矽氧調配物可包括鬆散地交聯之無填充彈性體分散體(Dow Corning® 9040聚矽氧彈性體摻合物)、充分交聯之無填充彈性體(Dow Corning® 7-9800 A&B軟皮膚黏著劑)、橡膠成膜分散體(Dow Corning® 7-5300就地膜(Film-In-Place) 塗層)及/或黏彈性系統(Dow Corning® PSA 7-4502及7-4602壓敏黏著劑)。在某些實施例中，本發明化合物可與以下賦形劑一起調配於不同聚矽氧及聚合物基質中：界面活性劑、檸檬酸-碳酸氫鈉及/或卡波姆(carbomer)974。
本文中所述之化學實體之醫藥組合物亦可以用於噴霧器之氣霧劑或溶液形式或以用於吹入之微細粉末形式單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合投與至呼吸道。在該種情況下，醫藥組合物之粒子之直徑小於50微米，在某些實施例中小於10微米。
為了經由吸入傳遞，化學實體可經調配為液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進劑或乾粉，且載入適合分配器中用於投與。存在若干類型之醫藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)及乾粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產生高速空氣流，其使得治療劑(以液體形式調配)呈霧狀噴射，該霧被載運至患者之呼吸道中。MDI典型地為用壓縮氣體封裝之調配物。一旦致動，該裝置即由壓縮氣體排出經量測量之治療劑，因此獲得投與設定量之藥劑的可靠方法。DPI分配呈自由流動粉末形式之治療劑，該粉末可在呼吸期間由裝置分散於患者之吸入空氣流中。為了達成自由流動粉末，將治療劑與諸如乳糖之賦形劑一起調配。經量測量之治療劑係以膠囊形式儲存且在每次致動時分配。同樣，壓縮氣體可用於使呈氣霧劑形式之本文中所述之化學實體分散。 適用於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他適合醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin編(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
近來，已基於可藉由增加表面積(亦即減少粒度)來提高生物可用性的原理，針對展示不良生物可用性之藥物開發醫藥組合物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述粒子尺寸範圍為10至1,000nm之醫藥調配物，其中將活性物質支撐於巨分子之交聯基質上。美國專利第 5,145,684號描述製造一種醫藥調配物，其中在表面改質劑存在下將原料藥粉碎為奈米粒子(平均粒度為400nm)，且隨後將其分散於液體介質中，得到展現顯著較高生物可用性之醫藥調配物。
以下實例用來更充分描述上述發明之製造及使用方式。應瞭解，此等實例不以任何方式用來限制本發明之真實範疇，而是出於說明性目的而呈現。
生物學實例 實例32 抗C型肝炎複製子分析
大量分析已被公開用以評估化合物抗C型肝炎病毒(HCV)之潛在功效(活性)。評估培養物中HCV病毒總體增加之一般方法揭示於Miles等人之美國專利第5,738,985號中。活體外分析已報導於Ferrari等人，Jnl.of Vir.,73：1649-1654,(1999)；Ishii等人，Hepatology,29：1227-1235,(1999)；Lohmann等人，J.Biol.Chem.,274：10807-10815,(1999)；及Yamashita等人，J.Biol.Chem.,273：15479-15486,(1998)中。
在本申請案中，以下方法用以分析HCV活性。
使用基因型1a及1b亞基因組複製子模型系統來分析化合物抗HCV之活性。使用帶有基因型1a及1b複製子之穩定細胞株來作化合物篩檢。兩種複製子均為雙順反子的且含有螢火蟲螢光素酶(firefly luciferase)基因。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET複製子(具有螢火蟲螢光素酶-泛素-新黴素磷酸轉移酶融合蛋白質及含有細胞培養物適應性突變(E1202G、T1280I、K1846T)的EMCV-IRES驅動型NS3-5B聚合蛋白質)之RNA轉錄物穩定轉染ET細胞株(Krieger等人，2001且未公開)。基因型1a複製子為經Apath LLC批准之穩定細胞株，經修飾以含有螢火蟲螢光素酶基因。使細胞生長於補充有10%胎牛血清、2mM 麩醯胺酸、青黴素(Penicillin)(100IU/mL)/鏈黴素(100μg/mL)、1×非必需胺基酸及250-500μg/mL G418(「遺傳黴素(Geneticin)」)之DMEM中。其均可得自Life Technologies(Bethesda,Md.)。將細胞以0.5×104個細胞/孔塗佈於含有化合物之384孔培養盤中。化合物之最終濃度介於0.03pM至50μm之範圍內，且最終DMSO濃度為0.5-1%。
48小時後藉由添加Steady glo(Promega,Madison,Wis.)量測螢光素酶活性。相對於無化合物對照繪製複製資料之抑制百分比。在相同條件下，使用cell titer glo(Promega,Madison,Wis)測定化合物之細胞毒性。使用3-4倍連續稀釋自10點劑量反應曲線測定各化合物之IC50，該等IC50跨越>1000倍之濃度範圍。生物分析(BioAssay)測定各化合物之抑制水準，藉由針對陰性(低或本底，不存在化合物之細胞)及陽性(高DMSO，無細胞)對照使串話校正培養盤值歸一化以測定抑制百分比：
將此等歸一化值輸出為IC50，其中使用標準四參數對數方程相對於莫耳化合物濃度進行繪製：
其中：
實例33 ISG56螢光素酶報導子分析
針對在ISG56(干擾素刺激基因56)啟動子ISRE(干擾素刺激反應元 件)控制下用螢火蟲螢光素酶報導基因穩定轉染的HEK(人類胚腎)293細胞株測試本發明化合物。儘管ISRE在野生型啟動子之相反定向上，但文獻1提出，反應元件為回文元件(pallindromic)且在任一定向上均恰當地起作用。
在分析之預備中，將測試化合物於DMSO中自典型最高濃度5mM連續稀釋3倍，且以0.2μL將其塗佈於經組織培養物處理之384孔有蓋聚苯乙烯培養盤(Greiner Bio-One North America,Inc.,Monroe,NC)中，以在分析中產生11點劑量反應曲線。低對照孔(0%反應)僅含有0.2μL DMSO，且高對照孔(100%反應)含有0.2μL小分子對照測試化合物。
洗滌經轉染之HEK 293細胞之冷凍儲備液，且將其回收於補充有10% v/v合格澳大利亞胎牛血清(FBS)(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、1X GlutaMAXTM(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)、1X MEM非必需胺基酸(NEAA)(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及500μg/ml Geneticin®(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)之DMEM/Ham's F-12培養基(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)中。將細胞於補充之DMEM/Ham's F-12培養基中稀釋至500,000個細胞/mL，且添加20μL細胞懸浮液至先前預備之384孔化合物培養盤之各孔中，得到10,000個細胞/孔。將有蓋之培養盤置於37℃、5% CO2含濕氣培育箱中24小時。
培育之後，移出培養盤，且將其在無蓋之情況下置於實驗台上以使其平衡至室溫持續30分鐘。根據製造商之說明書製備Steady-Glo®(Promega Corporation,Madison,WI)，且添加10μL至各培養盤孔中。在室溫下培育二十分鐘之後，在ViewLuxTM(PerkinElmer Inc.,Waltham,MA)上讀取發光數據。
在使用公式100*((U-C1)/(C2-C1))歸一化之後，以活化%相對於 化合物濃度之形式對劑量反應資料作圖，其中U為未知值，C1為低(0%反應)對照孔之平均值，且C2為高(100%反應)對照孔之平均值。 用方程y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))進行曲線擬合，其中A為最小反應，B為最大反應，C為log(EC50)，且D為希爾斜率(Hill slope)。將各測試化合物之結果記錄為既定濃度下之pEC50值(上述方程中之C)及最大反應值。
1Reich,N.,Evans,B.,Levy,D.,Fahey,D.,Knight,E.,Darnell,J.E.(1987)。編碼15-kDa蛋白質之基因的干擾素誘導之轉錄視上游強化元件(enhancer element)而定。參見Proc.Natl.Acad.Sci.84,(6394-6398)。
如下文所示，發現測試化合物抑制複製子之活性，pEC50值為約9或更小。化合物較佳將展現約8或更小、在一些實施例中約7或更小且在一些實施例中約6或更小之pEC50值。此外，發現本發明化合物(其係針對HCV複製子之一種以上基因型進行測試)具有類似抑制性質。
當在生物活體外模型中測試時，發現表1之某些化合物具有表3中所列之pEC50值。
實例34 HEKBlue IFN-α/β細胞(InvivoGen)中監測之JAK/STAT路徑之活化
在此報導子細胞株中，可藉由如圖1所示之分泌性鹼性磷酸酶(SEAP)之含量來監測IFN介導之JAK/STAT路徑之活化，其表現係在I型IFN誘導型ISG54啟動子控制下進行。在若干處理(實例1、IFNα及IFNλ3)存在下培育細胞24小時，且在650nm之光學密度下使用QUANTI-BlueTM(InvivoGen)量測上清液之分泌性鹼性磷酸酶之量。 實例1之處理顯示，JAK/STAT路徑活化之EC50為約1μM。IFNα(PBL)及IFNλ3(R&D Systems Inc.)對路徑之活化展示為陽性對照。
實例35 實例1誘導STAT1磷酸化.
如圖2中所示，用2μM實例1處理含有C型肝炎病毒複製子之細胞1小時、6小時及24小時。包括IFNα(100U/ml)及DMSO作為對照。在4-20% SDS-PAGE梯度凝膠上分析全部細胞溶胞物，且隨後使用抗磷酸化STAT1抗體(Cell Signaling)進行免疫墨點分析。監測肌動蛋白之含量為內參考物。使用ProtoBlot II AP SystemTM(Promega)藉由與二級 抗體(Promega)結合之鹼性磷酸酶活性來觀測色帶。
用IFNα或實例1之處理以類似方式誘導STAT1磷酸化。然而，磷酸化STAT1藉由IFNα處理在1小時時達到峰值，而在實例1處理情況下磷酸化STAT1狀態持續直至24小時。
實例36 證實HCV複製子細胞中之干擾素刺激基因(ISG)表現.
如圖3中所示，藉由定量即時RT-PCR使用各基因之特異性引子監測用實例1處理後干擾素刺激基因之上調。在時程(1.5小時、4小時、8小時、12小時、20小時及48小時)中用實例1(2μM)、非活性類似化合物(2μM)或IFNα(100U/ml)處理HCV複製子細胞。使用RNeasy 96套組(Qiagen)分離全部RNA，且使用高容量(High Capacity)cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems)將其轉化為cDNA。對於即時PCR，cDNA用於使用TaqMan快速通用PCR母體混合物(Fast Universal PCR master mix)(Applied Biosystems)及特異性引子(Applied Biosystems)進行PCR反應。作為管家基因，肌動蛋白及GAPDH用於歸一化。藉由△△Ct方法計算數據，且將所測定之倍數變化與DMSO處理之對照樣品相比。
實例1之處理以與藉由IFNα之處理觀測到之水準類似之時間依賴方式引起各種已知ISG(ISG15、Mx1、OAS1、OAS2、CXCL10、IFIH1及STAT2)之誘導。在實例1之處理情況下在8小時時觀測到最大誘導，其比藉由IFNα所偵測之4小時略慢。值得注意地，不存在IFNα及β mRNA(IFNA1、IFNA2及IFNB1)之誘導表明，實例1之機制與I型IFN產生無關。
實例37 抗病毒活性與ISG誘導之相關性.
以實例1之劑量反應證實JAK/STAT路徑之活化。抗病毒活性之EC50之濃度與濃度(約0.2μM)類似，其中如圖4中所示觀測到開始Mx1 誘導(上圖)或磷酸化STAT1(下圖)。
如圖4中所示之上圖展示HCV複製之抗病毒活性與Mx1 mRNA誘導之相關性。用實例1以劑量反應處理複製子細胞。48小時之後，收集細胞，以便藉由發光來量測HCV複製。收集平行複製培養盤以供RNA分離及加工，以便用Mx1特異性探針及引子(Applied Biosystems)進行即時RT-PCR。同時計算GAPDH之含量，且用於歸一化(Applied Biosystems，GAPD內因性對照)。
如圖4中所示之下圖以實例1之劑量反應指示磷酸化STAT1之活化。在實例1存在下將HCV複製子細胞株接種於6孔培養盤中。在處理後0.5小時、24小時及48小時收集細胞。藉由如上文所述之西方墨點法觀測磷酸化STAT1之狀態。
實例38 藉由小干擾RNA(siRNA)鑑別JAK/STAT路徑中關於實例1之抗病毒活性之關鍵因子.
根據製造商之方案使用脂染胺RNAiMaxTM(Invitrogen)將50nM針對各基因之siRNA(Dharmacon，目標智能庫(on-target SMART pool)：L-020209-00-0005(IFNAR1)、L-015411-00-0005(IFNAR2)、L-007981-00-0005(IL28RA)、L-007926-00-0005(IL10RB)、L-011-57-00-0005(IFNGR1)、L-012713-00-0005(IFNGR2)、L-003145-00-0005(JAK1)、L-003146-00-0005(JAK2)、L-003182-00-0005(Tyk2)、L-003147-00-0 005(JAK3)、L-003543-00-0005(STAT1)、L-012064-00-0005(STAT2))轉染於1b HCV複製子細胞中。包括混雜不相關智能庫對照siRNA作為對照(IRR)。轉染後3天後，用DMSO、IFNα(5U/ml)、IFNγ(100U/ml)及實例1(2μM)一式三份地處理細胞30小時。用Bright-Glo(Promega)收集細胞，且藉由發光來量測HCV複製。基於DMSO處理之細胞之值將如圖5中所示之處理後各基因之HCV複製之 抑制%歸一化。為了量測阻斷效率，在轉染後第3天時自siRNA轉染之細胞收集全部RNA，且藉由即時RT-PCR進行分析。
在所測試之I/II/III型IFN路徑之關鍵RNA中，IFNAR2、JAK1、STAT1或STAT2之阻斷影響實例1之抗病毒活性。值得注意地，JAK1之阻斷使實例1之抗病毒活性完全消除，而其他Janus激酶(JAK)之阻斷不對實例1展示任何作用，此意味著，JAK1與實例1抗病毒活性之機制密切相關。
實例39 實例1為JAK1活化劑
自Cleveland Clinic獲得2fGH及U4A細胞。2fGH為人類纖維母細胞株且U4A細胞株為在JAK1表現中含有缺陷之衍生2fGH。(Muller等人，Nature 366,129-135(1993))。藉由桿狀病毒哺乳動物表現系統將綠色螢光蛋白質(GFP)或人類JAK1轉導於U4A細胞中。轉導後24小時後，用DMSO、實例1(10μM)、IFNα(100U/ml)、IFNβ(100U/ml)或IFNγ(100U/ml)處理細胞。包括未轉導之U4A細胞及2fGH細胞作為對照持續6或18小時。在指定時間點收集細胞，且將其用於藉由西方墨點法偵測磷酸化STAT1(圖10，圖A)或用於藉由Taqman定量法分析mRNA(圖10，圖B)。
在4-20% SDS-PAGE梯度凝膠上分析全部細胞溶胞物，且隨後使用抗磷酸化STAT1抗體(Cell Signaling)進行免疫墨點分析。監測肌動蛋白之含量為內參考物。使用ProtoBlot II AP system(Promega)藉由與二級抗體(Promega)結合之鹼性磷酸酶活性來觀測色帶。
如圖10，圖A中所示，儘管p-STAT1在實例1或IFNα處理後不存在於用GFP轉導之U4A細胞(JAK1缺陷細胞株)中，但在實例1或IFNα處理後在用JAK1轉導之U4A細胞中觀測到STAT1活化，表明人類JAK1之過度表現導致U4A細胞中之JAK/STAT路徑復原。為證實干擾素刺 激基因(ISG)之誘導，將經處理細胞加工用於即時RT-PCR。使用高容量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems)製造cDNA。使用TaqMan快速通用PCR母體混合物(Applied Biosystems)及基因特異性探針及鼠類引子於HT7900快速系統(FAST System)(Invitrogen)中量測基因表現。作為管家基因，肌動蛋白及GAPDH用於歸一化。藉由△△Ct方法計算數據，且將所測定之倍數變化與未處理之對照樣品相比。
OAS2及CXCL9在各種處理後之基因表現展示於圖10，圖B中。實例1誘導OAS2之mRNA顯著增加，其與在親本細胞株(2fGH)中之IFNα或IFNβ情況下所見之水準類似。γ活性信號(GAS)基因CXCL9之表現僅在2fGH細胞中用IFNγ處理情況下觀測到。有趣的是，在用JAK1轉導之U4A細胞中，用實例1處理導致與IFNγ處理之上調類似之顯著CXCL9上調。用JAK1轉導之U4A細胞中OAS2之表現在各處理之間相對類似。此觀測結果表明，用實例1處理在用JAK1轉導之U4A細胞之情況下能夠模擬II型IFNγ路徑，意味著JAK1而非IFN受體為實例1之活性之關鍵因子。
實例40 證實小鼠活體內之ISG誘導.
自Charles River Laboratories(Wilmington,MA)購買未處理Balb/c小鼠，且向其經靜脈內投與鼠類IFNα2(30μg/kg)或經口投與實例1(300mg/kg，於30/70% solutol/聚乙二醇400中)。隨後在0.5、2、6、8及24小時時藉由CO2吸入將小鼠殺死以供取樣。每劑量組測試四隻小鼠。
為了進行RNA分離，將血液收集於RNAprotectTM管(Qiagen)中，且根據製造商之方案用RNeasy ProtectTM動物血液套組(Qiagen)加工。為保存RNA，將30至200mg組織塊儲存於RNAlaterTM溶液(Invitrogen)中直至使用。為了進行RNA分離，使用TissueLyserTM系統(Qiagen)使 解凍組織均質化，且根據製造商之方案用RNeasy 96通用組織套組(Universal Tissue Kit)TM(Qiagen)加工。為移除DNA污染，在RNA純化期間包括培養盤上(on-plate)脫氧核糖核酸酶(DNase)消化。
為了進行即時RT-PCR，使用高容量cDNA逆轉錄套組TM(Applied Biosystems)製造cDNA。使用TaqMan快速通用PCR母體混合物TM(Applied Biosystems)及基因特異性探針及鼠類引子於HT7900快速系統TM(Invitrogen)中量測基因表現。作為管家基因，肌動蛋白及GAPDH用於歸一化。藉由△△Ct方法計算數據，且將所測定之倍數變化與未處理之對照樣品相比。
如圖6中所示，以時程形式展示在實例1(圖A)或鼠類IFNα(圖B)處理後各種ISG及細胞因子之基因表現。實例1在6至8小時誘導Mx1、OAS1A、OAS2、CXCL10、ISG15及IL6之mRNA顯著增加，其與藥物動力學上到達C最大之時間相關。有趣的是，ISG之上調似乎在24小時時維持，而IFNα之誘導到24小時明顯減少。
實例41 在實例11情況下ISG活體內誘導之劑量反應
自Charles Rivers Laboratories(Wilmington,MA)獲得未處理雄性CD-1小鼠，且藉由經口管飼以劑量反應(0、200、600及1000mg/kg；每劑量組三隻小鼠)向其投與實例11。200mg/kg劑量係在0.5% HPMC/0.1% Tween 80中，而其餘劑量係在30% solutol/70% PEG400中。在24小時時，如上文所述收集並加工血液及組織。藉由即時RT-PCR(關於細節參見上文)來監測各種ISG及細胞因子之基因表現。
如圖7中所示，在所有組織中ISG誘導似乎均與既定劑量相關。
實例42 實例1之廣泛範圍之抗病毒活性.
實例1之廣泛範圍之抗病毒活性係藉由測試其抗其他病毒之效能 而獲得。(參見圖8)。選擇一種該病毒，亦在溶菌斑分析中展示實例1對呼吸道融合病毒(RSV)(一種負股RNA病毒)複製之抑制。將RSV(長型)以<0.001之感染倍率接種於HEp-2細胞層上。感染後4小時後，用含有0.3%瓊脂糖之MEM及各種濃度之實例1或IFNα替換接種液。將細胞培育至多5-6天直至可見溶菌斑。隨後用3%甲醛固定細胞，且用中性紅染色以便觀測。
如圖9中所示，與僅DMSO處理之情況下觀測之數目相比，1μM實例1之處理使溶菌斑數目減少。在5μM實例1下，觀測不到可見透明溶菌斑，表明RSV複製因實例1處理而嚴重受阻。類似地，1000U/ml下之IFNα之處理使溶菌斑數目及尺寸顯著減少。
實例43 某些本文中所述之化合物在人類皮膚角質細胞中對JAK/STAT路徑之誘導.
此實例展示某些本文中所述之化合物可在人類皮膚細胞(角質細胞)中誘導JAK/STAT及干擾素路徑，且因此可能提高彼等細胞之抗病毒能力。人類角質細胞之抗病毒能力之誘導可以可行地產生一種用於治療及/或預防人類皮膚或黏膜上或人類皮膚或黏膜中之病毒感染(諸如導致尋常疣之人類乳頭狀瘤感染)的方法。
首先，在含有5% CO2之含濕氣氛圍中在37℃下，用含有單獨的培養基；培養基+0.1% DMSO；含10μM若干本文中表1及2中所述之推定JAK/STAT活化劑化合物(實例1、實例2、實例11及化合物第89號(作為陰性對照))之培養基；或含100U/mL陽性對照干擾素α(IFNα)重組蛋白質之培養基中任一者的培養基一式三份地培育由培養之人類角質細胞組成之重構人類表皮(「RHE」)6及72小時。
在培育期結束時，將RHE組織切為兩個切片。一個切片為總尺寸的¼且第二切片為總尺寸的¾。最小切片(¼)隨後用於RNA分離且藉由 即時定量PCR進行干擾素刺激基因[ISG](諸如MX1及OAS2)及IL-6之基因表現分析，且最大部分(¾)用於蛋白質提取及Stat1磷酸化之西方墨點分析。
圖11中之西方墨點分析展示6及72小時時在所有用前述推定JAK/Stat活化劑(實例1、實例2及實例11)處理的一式三份RHE培養物中之Stat1磷酸化以及陽性對照IFN-α之Stat1磷酸化(圖11)。陰性對照(化合物第89號、單獨的培養基及培養基+0.1% DMSO)在所測試之任何時間點均不顯示Stat1磷酸化。
與RHE中之IFNα類似(圖12)，JAK/Stat活化劑(實例1、實例2及實例11)處理後6及72小時之基因表現分析展示ISG表現(包括MX1、OAS2及IL-6)之顯著上調(>10倍)。密切相關之類似化合物第89號(其在JAK/STAT活化劑分析中為陰性)用作此實驗中之陰性對照。綜上，此等資料顯示，人類角質細胞可由JAK/Stat活化劑刺激且具有在人類皮膚細胞中誘導抗病毒反應之潛力。
實例44 JAK/STAT活化劑誘導1106 KERTr(E6/E7轉化)人類角質細胞中之干擾素刺激基因(ISG)表現
此實例顯示，某些本發明之JAK/STAT活化劑(化合物)可以誘導1106 KERTr(E6/E7轉化)人類角質細胞中之干擾素刺激基因(ISG)表現。在含有5% CO2之含濕氣氛圍中在37℃下，用含有單獨的培養基；培養基+0.1% DMSO；含10μM JAK/Stat活化劑(JAK/Stat活化劑(實例1、2、11及89[非活性]))中每一者之培養基；或含100U/mL IFNα重組蛋白質之培養基中任一者的培養基一式三份地處理表現來自HPV 18型之E6及E7之角質細胞6及72小時。在培育結束時，收集細胞以供RNA分離。在圖13-15中，與RHE中之IFNα(圖12)類似，JAK/Stat活化劑(實例1、2及11)處理後8及72小時之基因表現分析展示ISG表現 (包括MX1、OAS2及IL-6)之顯著上調(>100倍)。密切相關之類似實例89(其在JAK/STAT活化劑分析中為陰性)用作此實驗中之陰性對照。此等結果表明，JAK/STAT活化劑可藉由E6及E7克服ISG抑制，且具有針對人類乳頭狀瘤病毒感染之潛在治療效果且進而(例如)治療疣。
實例45 錠劑調配物
將以下成分充分混合且壓製為單面刻痕錠劑。
實例46 膠囊調配物
將以下成分充分混合且裝載入硬殼明膠膠囊中。
實例47 懸浮液調配物
將以下成分混合以形成經口投與用之懸浮液。
實例48 可注射調配物
將以下成分混合以形成可注射調配物。
實例49 栓劑調配物
總重量2.5g之栓劑係藉由將化合物與Witepsol® H-15(飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches-Nelson,Inc.,New York)混合來製備，且具有以下組成：
實例50 局部調配物
將以下成分混合為用於向皮膚疣局部投與本發明化合物之皮膚學調配物。
[*硬脂酸甘油酯及PEG 100硬脂酸酯]
儘管上文已參考一些實施例展示並描述本發明，但熟習此項技術者容易瞭解，所詳述之特定實驗僅為了說明本發明。應瞭解，可在不背離本發明之精神的情況下進行各種修改。
舉例而言，出於申請專利範圍構造目的，不期望下文中所陳述之申請專利範圍以任何方式解釋為比其文字語言更狹義，且因此不期望本說明書之例示性實施例被曲解為申請專利範圍。因此，應瞭解，已經由說明描述本發明且不限制申請專利範圍之範疇。因此，僅由以下申請專利範圍限制本發明。本申請案中所引用之所有公開案、頒佈專利、專利申請案、書籍及期刊文章均各自以全文引用的方式併入本文中。

Claims (31)

  1. 一種具有式(XV)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2係獨立地選自由以下組成之群：N及CH；R1係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；R2係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)鹵烷基；R3係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；R4係選自由以下組成之群：氫及(C1-C6)烷基；及R5係選自由以下組成之群：氫及(C1-C11)雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為噁二唑基。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2係獨立地選自由以下組成之群：N及CH；R1係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；R2係選自由以下組成之群：氫及三氟甲基；R3係選自由以下組成之群：氫及甲基；R4係選自由以下組成之群：氫及甲基；及R5係選自由以下組成之群：氫及1,3,4-噁二唑-2-基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下所組成之群：4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-雙(三氟甲基)-8-氧雜-2,3,13-三氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯，(7S)-7-甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-雙(三氟甲基)-8-氧雜-2,5,13-三氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯，7,7-二甲基-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)-10,12-雙(三氟甲基)-8-氧雜-2,5,13-三氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯，及其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之如請求項1至4中任一項之化合物。
  6. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療人類之病毒感染之藥劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療個體上尋常疣之藥劑。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療個體上尋常疣之藥劑，藉由使該藥劑與該個體上之尋常疣接觸來實現。
  9. 如請求項7或8之用途，其中該化合物係以局部調配物投與。
  10. 如請求項7或8之用途，其中該尋常疣係由人類乳頭狀瘤病毒引起。
  11. 如請求項7或8之用途，其中該化合物經調配成局部調配物用於治療及/或預防病毒感染引起之皮膚學病況。
  12. 如請求項11之用途，其中該化合物經調配成局部調配物用於預防及/或治療皮膚學病況，包含疣。
  13. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造 用以治療個體皮膚或黏膜上疣的藥劑，藉由使該藥劑與該個體之皮膚或黏膜上之疣接觸來實現。
  14. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療已診斷患有病毒感染或處於發生該病毒感染風險之個體之病毒感染的藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該病毒感染包含一或多種乳頭狀瘤病毒家族之病毒。
  16. 如請求項15之用途，其中該病毒感染包含人類乳頭狀瘤病毒。
  17. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以增進已診斷患有病毒感染或處於發生該病毒感染風險之個體之免疫反應的藥劑。
  18. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以增進免疫功能低下(immunocompromised)或處於發生免疫功能低下免疫系統風險之個體對病毒感染之免疫反應的藥劑。
  19. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以上調已診斷患有病毒感染或處於發生該病毒感染風險之個體之JAK/STAT免疫路徑的藥劑。
  20. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療個體之人類乳頭狀瘤病毒相關皮膚病之藥劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該人類乳頭狀瘤病毒相關皮膚病包含選自由以下組成之群之疾病：尋常疣、蹠疣、腹股溝疣、性病疣(venereal warts)及癌前病變。
  22. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療個體之高風險人類乳頭狀瘤病毒感染之藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該個體之高風險人類乳頭狀瘤病毒感染包含選自由以下組成之群之部位：子宮頸、陰門、陰道、陰 莖、口咽及肛門。
  24. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以局部治療個體之皮膚或黏膜之人類乳頭狀瘤病毒疣(warts，verrucae)的藥劑。
  25. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療個體之癌前及癌性皮膚病變之藥劑。
  26. 如請求項25之用途，其中該皮膚病變包含光化性角化症。
  27. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療個體之病毒性皮膚感染(包含傳染性軟疣(molloscum contagiosum))之藥劑。
  28. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其用作個體之JAK/STAT路徑之活化劑，用於製造用以治療及/或預防個體之病毒感染之藥劑。
  29. 如請求項28之用途，其中該活化劑為化學活化劑。
  30. 如請求項28之用途，其中該活化劑係向該個體局部投與。
  31. 如請求項28之用途，其中該病毒感染為該個體之皮膚或黏膜之病毒感染。
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