CN117279649A

CN117279649A - TLR8调节化合物和抗HBV siRNA治疗剂的组合

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Publication number: CN117279649A
Application number: CN202280034930.1A
Authority: CN
Inventors: D·J·克劳蒂尔; S·P·弗莱彻; P·S·庞; J·C-M·斯坦顿; C·H·泰伊; A·加格加
Original assignee: Weier Biotechnology Co; Gilead Sciences Inc
Current assignee: Weier Biotechnology Co; Gilead Sciences Inc
Priority date: 2021-05-13
Filing date: 2022-05-12
Publication date: 2023-12-22

Abstract

本公开提供了通过向受试者施用包含toll样受体8(TLR8)调节剂、dsRNA和PD‑1/PD‑L1抑制剂的联合疗法方案来治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。

Description

TLR8调节化合物和抗HBV siRNA治疗剂的组合

相关申请的交叉引用

本申请要求于2022年4月29日提交的美国临时专利申请63/336,709和于2021年5月13日提交的63/188,339的优先权，出于所有目的将这些申请中的每一者全文并入本文中。

背景技术

Toll样受体(TLR)家族在病原体识别和先天免疫激活中起着重要作用。Toll样受体8(TLR-8)主要由骨髓免疫细胞表达，并且该受体的激活会刺激广泛的免疫应答。TLR-8的激动剂会激活骨髓树突状细胞、单核细胞、单核细胞来源的树突状细胞和Kupffer细胞，从而导致产生促炎细胞因子和趋化因子，诸如白介素-18(IL-18)、白介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)。此类激动剂还会促进共刺激分子诸如CD8+细胞、主要组织相容性复合体分子(MAIT、NK细胞)和趋化因子受体的表达增加。TLR8调节化合物包括美国专利9,670,205中描述的那些。

总之，这些先天性和适应性免疫应答的激活会诱导免疫应答，并且在涉及自身免疫、炎症、变态反应、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷的各种病症中提供治疗有益效果。例如，对于乙型肝炎，专职性抗原呈递细胞(pAPC)和其他肝内免疫细胞上TLR8的激活与IL-12和促炎细胞因子的诱导有关，预计后者会增强HBV特异性T细胞应答、激活肝内NK细胞并驱动抗病毒免疫的重构。参见例如Wille-Reece,U.等人J ExpMed 203,1249-1258(2006)；Peng,G.等人，Science 309,1380-1384(2005)；Jo,J.等人，PLoS Pathogens 10,e1004210(2014)；以及Watashi,K.等人，J Biol Chem 288,31715-31727(2013)。

仍然需要能够帮助激活潜伏的HBV感染细胞以增强抗逆转录病毒疗法和免疫应答的活性的新药剂和疗法。

发明内容

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

具体实施方式

I.概述

本公开描述了一种治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的toll样受体8(TLR8)调节剂、抗HBV siRNA或dsRNA和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂的组合。本公开的方法还可包括其他附加治疗剂。

II.定义

除非另有明确说明，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。此外，与本文所述的方法或材料类似或等同的任何方法或材料可以用于本公开的实践中。为了本公开的目的，定义了以下术语。

如本文所用，“一个”、“一种”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多于一个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个此类细胞，并且提及“该药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。

本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量+10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量+5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量+1％。而且，对于术语“约X”包括对“X”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。

如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减弱和/或预防与疾病或病症相关联的症状的恶化。在一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。

如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指防止疾病或障碍发作使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前向受试者施用疗法(例如，施用治疗物质)(例如，在受试者中不存在可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向受试者施用治疗物质)。受试者可以是有发展疾病或障碍的风险的个体，诸如具有已知与疾病或障碍的发展或发作相关的一个或多个风险因素的个体。因此，在某些实施方案中，术语“预防HBV感染”或“预防乙型肝炎病毒感染”是指向没有可检测的HBV感染的受试者施用抗HBV治疗物质。应当理解，用于抗HBV预防性疗法的受试者可以是有感染HBV病毒的风险的个体。

如本文所用，“乙型肝炎病毒感染”或HBV是指影响肝脏并由乙型肝炎病毒引起的病毒感染。

如本文所用，“丁型肝炎病毒感染”或HDV是指影响肝脏并由丁型肝炎病毒引起的病毒感染。

如本文所用，“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，受试者是人。

如本文所用，“施用”是指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、肠胃外、静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下施用、鞘内施用或植入缓慢释放装置(例如微型渗透泵)。

如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发期望的生物学或医学应答的量，包括当向受试者施用以治疗疾病时足以实现对该疾病的此类治疗的化合物的量。有效量将根据待治疗受试者的化合物、疾病及其严重性以及年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的化合物的合适剂量可任选地由于化合物的联合作用(例如，累加或协同效应)而降低。

如本文所用，“联合疗法方案”是指向有需要的受试者施用两种或更多种治疗剂。在一些非限制性示例中，两种或更多种治疗剂在不同时间施用。在一些示例中，两种或更多种治疗剂同时施用。联合疗法方案通过本文所述的任何方法施用。

施用还可包括共同施用，使得两种或更多种治疗剂在治疗过程中一起递送。在一个实施方案中，两种或更多种治疗剂可共同配制成单一剂型或“组合剂量单位”，或单独配制并随后组合成组合剂量单位，如通常用于静脉内施用或口服施用的单层或双层片剂或胶囊。

还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备适合人药物使用的药物组合物。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX₄ ⁺(其中X是C₁-C₄烷基)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。

如本文所用，“双链核糖核酸(dsRNA)”是指核糖核酸分子的复合物，其具有包含两条反向平行且基本上互补的核酸链的双链体结构，被称为具有相对于靶RNA(即HBV基因)的“有义”和“反义”取向。在本公开的一些实施方案中，dsRNA通过本文中称为RNA干扰或RNAi的转录后基因沉默机制触发靶RNA(例如，mRNA)的降解。

如本文所用，“PD-1/PD-L1抑制剂”是指阻断程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)免疫检查点蛋白的活性的检查点抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂可用于抑制程序性死亡配体1(PD-L1)与其受体程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的缔合。

如本文所用，“空腹”是指在规定量的时间内不进食和/或不饮水。在一个非限制性示例中，空腹可以指自最后一餐以来8小时至24小时没有进食和/或消耗液体的受试者。在一些示例中，空腹可以指自最后一餐以来8小时至12小时没有进食和/或消耗液体的受试者。在一些示例中，受试者可以自最后一餐以来6小时至12小时内没有进食和/或消耗液体。

术语“病毒载量”是指一定量的流体中病毒的量，其可以按体积测量。病毒载量可以表示为病毒或感染性颗粒/毫升。病毒载量可以表示为国际单位/毫升(IU/mL)。较高的病毒载量可能与活动性病毒感染的严重程度相关。用于测定病毒载量的测试可包括但不限于逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测试、分支DNA(bDNA)测试、定性转录介导的扩增测定和基于核酸序列的扩增(NASBA)测试。

III.治疗方法

本公开描述了TLR8调节化合物、抗HBV siRNA或dsRNA治疗剂和PD-1/PD-L1抑制剂的组合。

或其药学上可接受的盐，包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ IDNO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，所述方法包括治疗有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

在一些实施方案中，所述方法包括预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，本文提供了一种预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

在一些实施方案中，本文提供了一种预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

本公开的联合疗法方案还可以用于治疗和/或预防有需要的受试者的丁型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的丁型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的丁型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含式(I)的化合物：

A.联合疗法方案

本公开的联合疗法方案可包括多种toll样受体8(TLR8)调节剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物是toll样受体8(TLR8)调节剂。TLR-8调节剂的示例包括但不限于GS-9688，也称为塞加莫德(selgantolimod)或(R)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇，并且具有以下结构：

式(I)的化合物描述于USPN 9,670,205和WO 2016/141092的实施例98中。式(I)的化合物的其他形式描述于WO 2020/214663和WO 2020/214652中。

在一些实施方案中，可以施用的TLR8调节剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、塞加莫德(GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及USPN 9,670,205(Gilead Sciences)、USPN 10,285,990(Gilead Sciences)、US2019/0282576(Gilead Sciences)、WO2016/141092(Gilead Sciences)、US2016/0289229(Gilead Sciences)、US2014/0045849(Janssen)、US2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US2008/0234251(Array Biopharma)、US2008/0306050(Array Biopharma)、US2010/0029585(Ventirx Pharma)、US2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、US2012/0082658(Ventirx Pharma)、US2012/0219615(VentirxPharma)、US2014/0066432(Ventirx Pharma)、US2014/0088085(Ventirx Pharma)、US2014/0275167(Novira Therapeutics)、US2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利9,670,205(Gilead Sciences,Inc.)、US2016/0289229(Gilead Sciences,Inc.)、WO2017/048727(Gilead Sciences,Inc.)、US2018/0065938(Gilead Sciences,Inc.)和US2018/0086755(Gilead Sciences,Inc.)中所公开的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是塞加莫德(SLGN)。

在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：

本公开的联合疗法方案可包括用于抑制乙型肝炎病毒表达的多种乙型肝炎病毒双链RNA(dsRNA)。可用于本公开的联合疗法方案的代表性dsRNA描述于WO 2020/036862中。可用于抑制乙型肝炎病毒表达的其他dsRNA是本领域技术人员已知的。

在一些实施方案中，dsRNA是小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方案中，dsRNA可包括但不限于WO2020/036862中描述的dsRNA。在一些实施方案中，对dsRNA进行化学修饰以增强稳定性或其他有益特性。

在一些实施方案中，dsRNA还包含配体。配体可以与dsRNA的有义链的3'端缀合。配体可以是N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)衍生物。配体可以是：

在一些实施方案中，dsRNA与配体缀合，如以下示意图所示：

其中X是O或S。在一些实施方案中，X是O。

在一些实施方案中，dsRNA被修饰以包括一种或多种腺苷-二醇核酸(“GNA”)。术语“GNA”是指二醇核酸，其是类似于DNA或RNA的聚合物，但其“主链”的组成不同，因为其由通过磷酸二酯键连接的重复甘油单元组成：

其中每个B独立地是核碱基。腺苷-GNA的描述可见于例如Zhang等人(JACS127(12):4174-75(2005))。

在一些实施方案中，dsRNA包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇。

在一些实施方案中，dsRNA包括反义链和有义链。在一些实施方案中，反义链是SEQID NO:1。SEQ ID NO:1的反义链对应于WO2020/036862的SEQ ID NO:16。在一些实施方案中，有义链是SEQ ID NO:2。SEQ ID NO:2的有义链对应于WO2020/036862的SEQ ID NO:29，其具有与3'端共价连接的N-乙酰半乳糖胺部分N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基]-4-羟基脯氨醇(也称为(Hyp-(GalNAc-烷基)3)或L96)。

本公开的联合疗法方案可包括多种程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilzumab)、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110或mDX-400，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是纳武单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是纳武单抗。纳武单抗(Opdivo)是一种程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体，一种计算分子量为约146kDa的IgG4κ免疫球蛋白。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是派姆单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是匹地利珠单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是BGB-108或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是SHR-1210或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是PDR-001或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是PF-06801591或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是IBI-308或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是GB-226或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是STI-1110或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是mDX-400或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是GS-4224、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、赛帕利单抗(zimberelimab)、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐利尤单抗(durvalumab)、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072或BMS-936559，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是GS-4224或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是阿维鲁单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是赛帕利单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是AMP-224或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是MEDI-0680或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是RG-7446或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是GX-P2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是度伐利尤单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是KY-1003或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是KD-033或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是MSB-0010718C或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是TSR-042或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是ALN-PDL或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是STI-A1014或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是CX-072或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是BMS-936559或其药学上可接受的盐。

另外的PD-1/PD-L1抑制剂包括但不限于美国专利10,710,986和10,774,071中描述的化合物。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

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或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及纳武单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及纳武单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及派姆单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及派姆单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及匹地利珠单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

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或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及匹地利珠单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及阿替利珠单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及阿替利珠单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及阿维鲁单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及阿维鲁单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及赛帕利单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及赛帕利单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及度伐利尤单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及度伐利尤单抗，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及化合物：

或其药学上可接受的盐，从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

或其药学上可接受的盐，SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及化合物：

1.附加药剂

在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含本公开的药剂或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂和药学上可接受的赋形剂的组合。

在某些实施方案中，提供了试剂盒，其包含本公开的药剂或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。

在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。

在某些实施方案中，当本公开的药剂与如本文所述的一种或多种附加治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或依序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。

本文所公开的药剂与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的药剂和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。

共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的药剂。可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的药剂。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的药剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的药剂。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的药剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的药剂。

在某些实施方案中，将本公开的药剂与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。

在某些实施方案中，将本公开的药剂与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、STING激动剂、抗HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、半胱天冬酶9刺激剂、CD3调节剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO)途径抑制剂、ZCCHC14抑制剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、核酸聚合物(例如NAP和STOPS)、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂、基因疗法和细胞疗法、基因编辑剂、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法和其他HBV药物。

在某些实施方案中，可将如本文所述的药剂与以下项中的一者或多者一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗抗体、治疗疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如抗pMHC TCR样抗体、Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑器(诸如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、归巢大范围核酸酶(例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法诸如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或它们的任何组合。

在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，例如作为3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减剂抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白变构调节剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、游离脂肪酸(Ffa)受体2(Ffar2；PR43)激动剂、游离脂肪酸(Ffa)受体3(Ffar3；GPR441)激动剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNA酶抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、凋亡蛋白家族蛋白抑制剂(IAP)抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白介素2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、非经典RNA聚合酶PAPD5抑制剂。非经典RNA聚合酶PAPD7抑制剂、CD70的调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D的调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4法调节剂、Tyro法调节剂、Na+-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)抑制剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、OX-40受体激动剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂、NOD1刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-7调节剂、TLR-8调节剂、TLR-9激动剂、TLR9激动剂或基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂以及它们的组合。

HBV组合药物

用于治疗HBV的组合药物的示例包括但不限于(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨(emtricitabine))和阿德福韦(adefovir)。

其他HBV药物

用于治疗HBV的其他药物的示例包括但不限于α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、富马酸NCO-48、XTYW-001、SFA-001、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、ENOB-HB-01、RG-7834、QL-007索非布韦、雷迪帕韦、UB-551、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。

HBV疫苗

HBV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两者。HBV预防性疫苗的示例包括但不限于Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，Kangtai Biological Products)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊(Hansenual polymorpha)酵母，肌内注射，Hualan BiologicalEngineering)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008和DTaP-rHB-Hib疫苗。

HBV治疗疫苗的示例包括但不限于HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2(HepTcell)、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重组基于VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、乙型肝炎治疗性DNA疫苗、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、VVX-001、GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV+MVA-HBV+Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh prime和MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh boost)、MVA-BN、AVA-2100、HBV-ADV311、YS-HBV-002和LmHBV。HBV沙粒病毒疫苗例如在WO2017076988和WO2017198726中描述。

HBV DNA聚合酶抑制剂

HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯/>替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦艾克立德(tenofovir exalidex)、贝西福韦、恩替卡韦/>马来酸恩替卡韦、替比夫定/>非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、ATI-2173、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、AiB-001和HS-10234。

免疫调节剂

免疫调节剂的示例包括但不限于雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、德马韦(dermaVir)、必赖克瘘(羟基氯喹)、普留净、羟基脲、麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、RO-6871765、AIC-649和IR-103。

Toll样受体(TLR)调节剂

在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)、TLR11、TLR12和TLR13的激动剂。

TLR调节剂的示例包括但不限于AK-0701。

TLR3调节剂的示例包括但不限于雷他莫德、聚ICLC、Apoxxim、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。

TLR4激动剂的示例包括但不限于G-100和GSK-1795091。

可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(GileadSciences)、和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。

可共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262、特拉莫德和BDB-001。

TLR-8抑制剂的示例包括但不限于ZG-170607。

可共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、塞加莫德(selgantolimod)(GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US2016289229(GileadSciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)、美国专利9670205(Gilead Sciences,Inc.)、US20160289229(GileadSciences,Inc.)、WO2017/048727(Gilead Sciences,Inc.)、US20180065938(GileadSciences,Inc.)和US20180086755(Gilead Sciences,Inc.)中所公开的化合物。

可共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、lefitolimod(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)和PUL-042。

TLR7、TLR8和TLR9调节剂的示例包括但不限于WO2017047769(Teika Seiyaku)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(GileadSciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(堪萨斯大学(University ofKansas))、WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(Dynavax Technologies)、WO2016055553(Roche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(上海)Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511(ChiaTai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(Roche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(BristolMyers Squibb)、WO2015057655(Eisai CoLtd)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(BristolMyers Squibb)、WO201704023(3MCo)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(印度))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(Eisai Co Ltd)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(BristolMyersSquibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(明尼苏达大学(University of Minnesota))、WO2017219931(Sichuan KelunBiotechBiopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFM Therapeutics)、WO2017184746(IFMTherapeutics)、WO2015088045(Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909(TakedaPharmaceutical)、WO2015095780(堪萨斯大学)和WO2015023958(堪萨斯大学)中所公开的化合物。

在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与TLR7、TLR8或TLR9激动剂共同施用。

干扰素α受体配体

干扰素α受体配体的示例包括干扰素α-2b(INTRON)、聚乙二醇化干扰素α-2a聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α-1b/>Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超化合物干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b/>Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、/>干扰素α-n1/>干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、PEG-IFN-α、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。

透明质酸酶抑制剂

透明质酸酶抑制剂的示例包括但不限于斯托莫默。

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂

HBsAg抑制剂的示例包括但不限于AK-074、HBF-0259、GP-605、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006和REP-9AC'。

HBsAg分泌抑制剂的示例包括但不限于BM601、GST-HG-131、AB-452和ALG-010093。

细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂

细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂的示例包括但不限于AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹鲁单抗(ipilumimab)、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody单克隆抗体、替西木单抗(tremelimumab)和JHL-1155。

亲环蛋白抑制剂

亲环蛋白抑制剂的示例包括但不限于CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(GileadSciences)中所公开的化合物。

HBV病毒进入抑制剂

HBV病毒进入抑制剂的示例包括但不限于Myrcludex B。

乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂

乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂的示例包括但不限于GP-605、GST-HG-121、ALG-010093和ALG-01013。

靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸

靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的示例包括但不限于ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、BNC-1701和RG-6004。

短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi

siRNA的示例包括但不限于TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV和DCR-HBVS(DCR-S219)。

DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的示例包括BB-HB-331。

内切核酸酶调节剂

内切核酸酶调节剂的示例包括但不限于PGN-514。

核糖核苷酸还原酶抑制剂

核糖核苷酸还原酶抑制剂的示例包括但不限于Trimidox。

非核苷逆转录酶抑制剂

非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的示例包括但不限于在WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、WO2008005555(Gilead)中所公开的化合物。

HBV复制抑制剂

乙型肝炎病毒复制抑制剂的示例包括但不限于GP-31502、异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。

HIV-1逆转录酶抑制剂

HIV-1逆转录酶抑制剂的示例包括但不限于2,5,6-取代的嘧啶酮衍生物(HBV)。

非经典RNA聚合酶PAPD5和PAPD7抑制剂

非经典RNA聚合酶PAPD5和PAPD7抑制剂的示例包括但不限于靶向锁定核酸反义寡核苷酸(HBV感染)的PAPD5和PAPD7。

共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂

cccDNA抑制剂的示例包括但不限于BSBI-25、ccc-R08和CHR-101。

法尼醇X受体激动剂

法尼醇x受体激动剂的示例包括但不限于例如EYP-001、西洛非司(GS-9674)、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297和GS-8670。

半胱天冬酶-9刺激剂

半胱天冬酶-9刺激剂的示例包括但不限于ENOB-HB-01。

CD3调节剂

CD3调节剂的示例包括但不限于IMC-I109V。

Ffar2和Ffar3激动剂

Ffar2和Ffar3激动剂的示例包括但不限于SFA-001。

附加HBV抗体

靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的示例包括但不限于冷维单抗(lenvervimab)(GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、VIR-3434和完全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。

HBV抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)的示例包括但不限于Zutectra、上生甘迪、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液产品)和Fovepta(BT-088)。

完全人单克隆抗体的示例包括但不限于HBC-34。

针对HBV病毒肽/主要组织相容性复合物(MHC)I类(pMHC)复合物的抗体例如在Sastry等人，J Virol.2011年3月，85(5):1935-42和WO2011062562中描述。

CCR2趋化因子拮抗剂

CCR2趋化因子拮抗剂的示例包括但不限于丙帕锗。

胸腺素激动剂

胸腺素激动剂的示例包括但不限于胸腺法新和重组胸腺素α1(GeneScience)。

细胞因子

细胞因子的示例包括但不限于重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。

白介素激动剂

在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与以下物质组合：白介素激动剂(诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12)激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括CYT-107。

核蛋白调节剂

核蛋白调节剂可以是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的示例包括但不限于GS-4882、AB-423、AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、ABI-H2158、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11和DVR-23。

衣壳抑制剂的示例包括但不限于以下专利中公开的化合物：US2018161307(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(NoviraTherapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、WO2017198744(Roche)、US20170334882(Novira)、US 20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(Indiana University)、WO2016195982(The PennState Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)、US20170121329(Novira)。

转录物抑制剂的示例包括但不限于以下专利中公开的化合物：WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)、WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(NewavePharma)、US20180030053(Novartis)和WO2018045911(Zhejiang Pharma)。

STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与干扰素基因刺激剂(STING)组合。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP组成的组。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)组合。

STING激动剂的示例包括但不限于以下专利中公开的化合物：WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH，德国)、WO 2018009466(Aduro Biotech)、WO 2017186711(InvivoGen)、WO 2017161349(Immune Sensor)、WO 2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(GlaxoSmithkiline)、WO 2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO 2014179760(加利福尼亚大学(University of California))、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)和WO2018060323(Boehringer)。

视黄酸诱导基因1刺激剂

视黄酸诱导基因1的刺激剂的示例包括但不限于索那吉韦(inarigivirsoproxil)(SB-9200)、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170和RGT-100。

NOD2刺激剂

NOD2刺激剂的示例包括但不限于索那吉韦(SB-9200)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

PI3K抑制剂的示例包括但不限于艾德利西布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕利西布、CDZ-173、CLR-457、伊达利西布、来那替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、EN-3342、TGR-1202、阿博利西布、杜韦利西布、IPI-549、UCB-5857、塔塞利西布、XL-765、格达利西布、ME-401、VS-5584、科潘利西布、乳清酸CAI、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努利西布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉利西布、BAY-1082439、甲磺酸普口奎替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利西布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、替拉西布(tenalisib)、沃托西布(voxtalisib)和CLR-1401。

免疫检查点调节剂

在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如以下文献中所综述的：Davis等人，Semin Immunol.(2017)31:64–75；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。

免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。

在各种实施方案中，将本文所述的药剂与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在各种实施方案中，将如本文所述的试剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。

在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人，Semin Immunol.(2017)31:64–75；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人，NatRev Immunol.(2018)18(11):671-688。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由以下各项组成的组：GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。小分子PD-L1抑制剂的附加示例包括但不限于美国公开号US2018305315(Gilead Sciences)、US2020017471(Gilead Sciences)和US2019270727(Gilead Sciences)中公开的那些。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。

可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。

可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1反义寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、恩沃利单抗(envafolimab)(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及双特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配体1抑制剂)、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。

PD-1抑制剂的示例包括但不限于以下专利中公开的化合物：WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(BristolMyers Squibb Co)、WO201317322(BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(BristolMyersSquibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678(BristolMyersSquibb Co)、WO2016149351(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai ResearchInstitute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd；Individual)、WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750(BristolMyersSquibb Co)、WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3M Co；Individual；Texas A&MUniversity System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyersSquibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyersSquibb Co)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd)和WO2018026971(ArisingInternational)。

在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIGIT抗体(诸如BMS-986207、RG-6058和AGEN-1307)组合。

TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂

在各种实施方案中，如本文所述的药剂与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，该激动剂例如以下中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。

可以共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、IBI-101，以及在WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。

可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。

在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。

可共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。

可共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中描述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂

在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾帕卡得司他(epacadostat)、瑞米司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因多莫得(indoximod)、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916，以及US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中公开的化合物。

LAG-3和TIM-3抑制剂

在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIM-3抗体(诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453和INCAGN-2390)组合。

在某些实施方案中，将本文所述的药剂与抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体(诸如瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767和INCAGN2385)组合。

可以与本公开的药剂组合的另外的基于免疫的疗法的示例包括干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；Flt3激动剂；gepon；诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN。

凋亡抑制蛋白家族蛋白(IAP)

IAP抑制剂的示例包括但不限于APG-1387。

重组胸腺素α-1

重组胸腺素α-1的示例包括但不限于NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

BTK抑制剂的示例包括但不限于ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025，以及US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中所公开的化合物。

KDM抑制剂

KDM5抑制剂的示例包括但不限于WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)和WO2014164708(Quanticel)中所公开的化合物。

KDM1抑制剂的示例包括但不限于US9186337B2(Oryzon Genomics)中所公开的化合物、GSK-2879552、RG-6016和ORY-2001。

精氨酸酶抑制剂

精氨酸酶抑制剂的示例包括但不限于e CB-1158、C-201和瑞米司他。

双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物

在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HBV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人，Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54。

长效治疗

长效恩替卡韦(皮下贮库)、长效替诺福韦(TFD和TAF)植入物(装置)或皮下贮库。长效恩替卡韦的示例在Exploration of long-acting implant formulations ofhepatitis B drug entecavir.,Eur J Pharm Sci.2019年8月1日；136:104958。

基因疗法和细胞疗法

在某些实施方案中，将本文所述的药剂与基因疗法或细胞疗法方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。

基因编辑物

基因组编辑系统选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统(例如，ARCUS系统)；例如，经由靶向裂解进行cccDNA消除以及改变乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因中的一种或多种。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核心、核心、X蛋白、长表面蛋白、中间表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP，或者(3)减少或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或实质内水平。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种的敲低通过靶向HBV cccDNA和/或整合HBV DNA内的这些基因来进行。基因组编辑系统的附加示例包括但不限于US2019284543(Gilead Sciences)和US2019338263(Gilead Sciences)中公开的那些。

基因疗法的示例诸如肝靶向抗HBV基因疗法(使用ARCUS技术)或使用CRISPR/Cas9基因编辑技术或EBT-106(LNP递送的CRISPR/CasX核酸酶)。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法包括但不限于经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包括HBV抗原结合结构域。在某些实施方案中，抗原结合结构域是本文所公开的结构域。在某些实施方案中，抗原结合结构域不同于本文所公开的结构域。在某些实施方案中，抗原是HBsAg(即HbsAg-CART)。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在某些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。针对HBV的CART的示例在Cytotherapy.2018年5月；20(5):697-705.doi:10.1016/j.jcyt.2018.02中描述。

TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法包括但不限于表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞经工程化以靶向被病毒感染细胞的表面上存在的HBV来源的肽。针对HBV的TCR的示例在Wisskirchen,K.等人T cell receptor grafting allows virological control ofhepatitis B virus infection.J Clin Invest.2019；129(7):2932-2945。

TCR-T细胞疗法包括但不限于表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR的T细胞。

TCR-T细胞疗法包括但不限于针对治疗HBV的TCR-T疗法，诸如LTCR-H2-1。

在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂、选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如/>Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂，以及选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

在另一个具体实施方案中，将如本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂组合：HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如抗pMHC TCR样抗体、Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂。

在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂组合：HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

在特定的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与如下化合物和其它用于治疗HBV的药物以及它们的组合进行组合，所述化合物诸如为以下文献中公开的那些化合物：美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(NoviraTherapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)。US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)。

在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与5mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与5mg-10mg、5mg-15mg、5mg-20mg、5mg-25mg、25mg-30mg、20mg-30mg、15mg-30mg或10mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。可将如本文所公开的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文所提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。

在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与100mg-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-250mg、100mg-300mg、100mg-350mg、150mg-200mg、150mg-250mg、150mg-300mg、150mg-350mg、150mg-400mg、200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-350mg、200mg-400mg、250mg-350mg、250mg-400mg、350mg-400mg或300mg-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与250mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文的药剂或其药学上可接受的盐与150mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。可将如本文所公开的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文所提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。

B.药学上可接受的盐

药学上可接受的盐的例示性示例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息可见于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985年，该文献以引用方式并入本文。

药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的取代基中的至少两个取代基不同且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。胺具有通式结构N(R³⁰)(R³¹)(R³²)，其中单取代的胺具有氮上的三个取代基(R³⁰、R³¹和R³²)中的两者作为氢，二取代的胺具有氮上的三个取代基(R³⁰、R³¹和R³²)中的一者作为氢，而三取代的胺不具有氮上的三个取代基(R³⁰、R³¹和R³²)作为氢。R³⁰、R³¹和R³²选自多种取代基，诸如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。

合适的胺的具体示例仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

C.施用

本公开的联合疗法方案可以通过任何合适的方式递送，包括口服、肠胃外和局部方法。其他施用方法包括静脉施用和皮下施用。

“静脉内施用”是将物质直接施用至静脉中或“静脉内”。与其它施用途径相比，静脉内(IV)途径是一种将流体和药物递送至全身的更快方式。输注泵可允许对递送的流速和药物总量进行精确控制。然而，在流速变化不会具有严重后果的情况下，或者如果泵不可用，则通常简单地通过将袋放置在患者的水平上方并使用夹具来调节速率而使滴液流动。另选地，如果患者需要高流速并且IV进入装置具有足够大的直径以容纳它，则可使用快速输注器。这是放置在流体袋周围以迫使流体进入患者的可充气袖带或也可以加热被输注流体的类似电气装置。当患者仅在某些时间需要药物时，使用间歇输注，其不需要附加流体。它可使用与静脉内滴注相同的技术(泵或重力滴注)，但在已经给出全部剂量的药物之后，将管与IV进入装置断开。一些药物也通过IV推动或推注给予，这意味着注射器连接到IV进入装置并且直接注入药物(如果药物可能刺激静脉或导致太快的效果，则缓慢注入)。一旦药物已经被注入IV管的流体流中，就必须有一些装置来确保它从管到达患者。通常，这通过允许流体流正常流动并由此将药物携带到血流中来实现；然而，有时在注入之后使用第二流体注入，作为“冲洗”，以更快地将药物推入血流中。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物或化合物的组合可通过单独IV施用或与通过口服或肠胃外途径施用治疗方案的某些组分组合来施用。

“口服施用”是一种施用途径，其中物质是通过口腔摄取，并且包括颊、唇下和舌下施用以及肠胃外施用，并且通过呼吸道，除非通过例如管进行，使得药物不与任何口腔粘膜直接接触。治疗剂的口服施用的典型形式包括使用片剂或胶囊。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物或化合物的组合可通过单独口服途径或与通过IV或肠胃外途径施用治疗方案的某些组分组合来施用。

本公开的联合疗法方案的组分可以以任何合适的频率、间隔和持续时间施用。例如，本公开的联合疗法方案的每种组分可以每小时施用一次，或每小时施用两次、三次或更多次，每天施用一次，或每天施用两次、三次或更多次，或每2天、3天、4天、5天、6天或7天施用一次，以便提供优选的剂量水平。本公开的联合疗法方案的每种组分可以每周施用一次，或每2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周或26周施用一次，以便提供优选的剂量水平。当本公开的联合疗法方案的组分每天施用多于一次时，代表性间隔包括5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟，以及1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时和24小时。本公开的联合疗法方案的每种组分可以施用一次、两次或三次或更多次，持续一小时、持续1小时至6小时、持续1小时至12小时、持续1小时至24小时、持续6小时至12小时、持续12小时至24小时、持续一天、持续1天至7天、持续一周、持续1周至4周、持续一个月、持续1个月至12个月、持续一年或更长时间，或甚至无限期。

联合疗法方案还可以包括其他相容的治疗剂。本文所述的组分可以彼此组合使用，与其他活性剂组合使用，或与可能单独无效但可能有助于活性剂功效的辅助药剂组合使用。

在一些实施方案中，式(I)的化合物在本领域技术人员已知的任何合适的时间施用。式(I)的化合物的代表性施用时间段包括但不限于约4周，或8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或约104周。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续12周至60周。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续12周至48周。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续12周至24周。

在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续104周。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续52周。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续48周。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周施用一次，持续24周。

式(I)的化合物可以通过任何合适的方式(包括但不限于口服施用)施用于受试者。在一些实施方案中，式(I)的化合物经口服施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物每周口服施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，dsRNA在本领域技术人员已知的任何合适的时间施用。例如，dsRNA可以每周施用一次，或每2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周或26周施用一次。dsRNA的代表性施用时间段包括但不限于约4周，或8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或约104周。在一些实施方案中，dsRNA每周施用一次、每2周施用一次、每4周施用一次、每6周施用一次、每8周施用一次或每12周施用一次，持续本领域技术人员已知的任何合适的时间。在一些实施方案中，施用dsRNA 12周至60周。在一些实施方案中，施用dsRNA12周至48周。在一些实施方案中，施用dsRNA 12周至24周。

在一些实施方案中，dsRNA每4周施用一次，持续104周。在一些实施方案中，dsRNA每12周施用一次，持续104周。在一些实施方案中，dsRNA每4周施用一次，持续52周。在一些实施方案中，dsRNA每12周施用一次，持续52周。在一些实施方案中，dsRNA每4周施用一次，持续48周。在一些实施方案中，dsRNA每12周施用一次，持续48周。在一些实施方案中，dsRNA每12周施用一次，持续24周。在一些实施方案中，dsRNA每4周施用一次，持续24周。

dsRNA可以通过任何合适的方式(包括但不限于静脉内注射或皮下注射)施用于受试者。在一些实施方案中，dsRNA通过皮下注射施用。在一些实施方案中，dsRNA通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。在一些实施方案中，dsRNA通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，dsRNA通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂可以在本领域技术人员已知的任何合适的时间施用。例如，PD-1/PD-L1抑制剂可以每周施用一次，或每2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周或26周施用一次。在一些实施方案中，本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂可以每周施用一次、每2周施用一次、每4周施用一次、每6周施用一次、每8周施用一次或每12周施用一次，持续本领域技术人员已知的任何合适的时间。PD-1/PD-L1抑制剂的代表性施用时间段包括但不限于约4周，或8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或约104周。在一些实施方案中，施用PD-1/PD-L1抑制剂12周至60周。在一些实施方案中，施用本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂12周至48周。在一些实施方案中，施用PD-1/PD-L1抑制剂12周至24周。

在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是纳武单抗。在一些实施方案中，纳武单抗可以在本领域技术人员已知的任何合适的时间施用。例如，纳武单抗可以每周施用一次，或每2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周或26周施用一次。在一些实施方案中，纳武单抗可以每周施用一次、每2周施用一次、每4周施用一次、每6周施用一次、每8周施用一次或每12周施用一次，持续本领域技术人员已知的任何合适的时间。纳武单抗的代表性施用时间段包括但不限于约4周，或8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或约104周。在一些实施方案中，施用纳武单抗12周至60周。在一些实施方案中，施用本文所述的纳武单抗12周至48周。在一些实施方案中，施用纳武单抗12周至24周。

在一些实施方案中，纳武单抗每4周施用一次，持续104周。在一些实施方案中，纳武单抗每12周施用一次，持续104周。在一些实施方案中，纳武单抗每4周施用一次，持续52周。在一些实施方案中，纳武单抗每12周施用一次，持续52周。在一些实施方案中，纳武单抗每4周施用一次，持续48周。在一些实施方案中，纳武单抗每12周施用一次，持续48周。在一些实施方案中，纳武单抗每12周施用一次，持续24周。在一些实施方案中，纳武单抗每4周施用一次，持续24周。

PD-1/PD-L1抑制剂可以通过任何合适的方式(包括但不限于口服、静脉内注射或皮下注射)施用于受试者。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂经口服施用。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂通过皮下注射施用。在一些实施方案中，纳武单抗通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。在一些实施方案中，纳武单抗通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，该方法包括施用式I的化合物、dsRNA和纳武单抗。在一些实施方案中，该方法包括在如本文所述的任何合适的时间施用式I的化合物、dsRNA和纳武单抗。

在一些实施方案中，dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续36周。在一些实施方案中，dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，式I的化合物在受试者空腹时施用。在一些实施方案中，式I的化合物从第1天开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续48周。在一些实施方案中，式I的化合物从第1天开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续36周。

在一些实施方案中，纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续36周。在一些实施方案中，纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，式I的化合物从第1天开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，并且纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，式I的化合物从第12周开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周。在一些实施方案中，纳武单抗从第12周开始通过皮下注射或静脉内注射每4周施用，持续24周。在一些实施方案中，纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

在一些实施方案中，式I的化合物从第12周开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，并且纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

本公开的联合疗法方案可以排除核苷酸。在一些实施方案中，不向受试者施用核苷酸。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案由以下项组成：式(I)的化合物

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案由以下项组成：式(I)的化合物

在一些实施方案中，联合疗法方案包括至少一种附加药剂。在一些实施例中，附加药剂包括替诺福韦艾拉酚胺或富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，附加药剂是替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，附加药剂是富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

在一些实施方案中，本公开的方法还包括向受试者施用附加治疗剂。

在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式II的化合物具有以下结构：

式II的化合物可以通过任何合适的方法以及在如本文所述的任何合适的时间内施用。式II的化合物可以施用任何合适的时间段，包括但不限于4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或约104周。在一些实施方案中，式II的化合物经口服施用。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续84周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续48周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续42周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续104周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续36周至84周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续52周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续至少36周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续36周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，如果在36周后受试者的特征在于以下各项，则终止式II的化合物的施用：(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，如果在36周后受试者的特征在于以下各项，则终止式II的化合物的施用：(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，如果在36周后受试者的特征在于以下各项，则终止式II的化合物的施用：(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，如果在36周后受试者的特征在于以下各项，则终止式II的化合物的施用：(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，该方法包括施用式II的化合物、式I的化合物、dsRNA和纳武单抗。在一些实施方案中，该方法包括在如本文所述的任何合适的时间施用式II的化合物、式I的化合物、dsRNA和纳武单抗。

在一些实施方案中，式II的化合物每天口服施用一次，持续48周。在一些实施方案中，式II的化合物每天口服施用一次，持续36周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天口服施用一次，持续36周。在一些实施方案中，式II的化合物每天口服施用一次，持续24周。在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天口服施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，dsRNA通过皮下注射每4周施用一次，持续36周。在一些实施方案中，dsRNA通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。在一些实施方案中，dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，式I的化合物在受试者空腹时每周口服施用一次，持续36周。在一些实施方案中，式I的化合物在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周。在一些实施方案中，式I的化合物从第12周开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周。

在一些实施方案中，纳武单抗通过静脉内注射每4周施用，持续36周。在一些实施方案中，纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。在一些实施方案中，纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

在一些实施方案中，式II的化合物从第1天开始每天口服施用一次，持续36周，dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，式I的化合物从第12周开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，并且纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

D.制剂

本公开的联合疗法方案的每种组分或其药学上可接受的盐可以在药物制剂中施用。本公开的药物制剂/组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、双链核糖核酸(dsRNA)和PD-1-PD-L1抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，任选地与附加药剂例如替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐组合。

联合疗法方案的每种组分可以通过注射施用，并且包括水溶液、油悬浮液、乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物溶媒。盐水中的水溶液也通常用于注入。也可使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的合适混合物)、环糊精衍生物和植物油。可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。

通过如下方式制备无菌可注射溶液：将所需量的组分化合物与如上所枚举或根据需要的各种其他成分一起掺入合适的溶剂中，随后过滤灭菌。一般来讲，通过将各种灭菌活性成分掺入无菌溶媒中来制备分散体，该无菌溶媒含有基础分散介质和来自上文所枚举的那些的所需其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何附加所需成分的粉末。

合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及矫味剂。

某些组合物优选地以单位剂型配制。术语“单位剂型”或“组合剂量单位”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性物质中的一种或多种(例如，化合物(I)，任选地与经计算产生期望效果的附加药剂组合，例如在用于注入的片剂、胶囊、安瓿或小瓶中与合适的药物赋形剂缔合)。然而，应当理解，实际施用的每种活性剂的量将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、所施用的实际化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。

为了制备固体组合物(诸如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本公开的化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。

联合疗法方案的每种组分可以以药物制剂的形式，优选以单位剂型的形式提供。在此类形式中，制剂被细分为含有适当量的本公开化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的散剂。另外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。

本公开的联合疗法方案的每种组分可以以任何合适的量存在，并且可以取决于各种因素，包括但不限于受试者的体重和年龄、疾病状态等。本公开的化合物的合适剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg、或约1mg至约1000mg、或约10mg至约750mg、或约25mg至约500mg、或约50mg至约250mg。本公开的化合物的合适剂量包括约1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。

本公开的联合疗法方案的每种组分和活性剂可以以任何合适的重量比，诸如约1:100至约100:1(w/w)，或约1:50至约50:1，或约1:25至约25:1，或约1:10至约10:1，或约1:5至约5:1(w/w)存在于本公开的组合物中。本公开的化合物和其他活性剂可以以任何合适的重量比，诸如约1:100(w/w)、1:50、1:25、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、25:1、50:1或100:1(w/w)存在。本公开的化合物和活性剂的其他剂量和剂量比适用于本公开的组合物和方法。

式I的化合物以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，式I的化合物以0.5mg至20mg的量施用于受试者。在一些实施方案中，式I的化合物以1mg至10mg的量施用于受试者。可以施用于受试者的式I的化合物的其他量包括但不限于约1.0mg，或约1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.5mg或约3.0mg。在一些实施方案中，式I的化合物以约3mg的量施用于受试者。

式I的化合物可以以两个相等的量或两个不相等的量施用。在一些实施方案中，式I的化合物可以以两个相等的量施用。在一些实施方案中，式I的化合物以两个1.5mg剂量施用于受试者。

dsRNA以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，dsRNA以100mg至300mg的量施用于受试者。在一些实施方案中，dsRNA以150mg至250mg的量施用于受试者。施用于受试者的dsRNA的代表性量包括但不限于约100mg，或约105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或约250mg。在一些实施方案中，dsRNA以约200mg的量施用于受试者。

本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂可以以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂以0.01mg/kg至5mg/kg的量施用于受试者。在一些实施方案中，本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂以0.1mg/kg至1mg/kg的量施用于受试者。施用于受试者的PD-1/PD-L1抑制剂的代表性量包括但不限于约0.1mg/kg，或约0.15mg/kg、0.20mg/kg、0.25mg/kg、0.30mg/kg、0.35mg/kg、0.40mg/kg、0.45mg/kg、0.50mg/kg、0.55mg/kg、0.60mg/kg、0.65mg/kg、0.70mg/kg、0.75mg/kg、0.80mg/kg、0.85mg/kg、0.90mg/kg、0.95mg/kg或约1.0mg/kg。在一些实施方案中，本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂以0.1mg/kg至0.5mg/kg的量施用于受试者。在一些实施方案中，本文所述的PD-1/PD-L1抑制剂以约0.3mg/kg的量施用于受试者。

PD-1/PD-L1抑制剂可以以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，式I的化合物以0.1mg至1000mg的量施用于受试者。施用于受试者的PD-1/PD-L1抑制剂的代表性量包括但不限于0.1mg至500mg、1mg至100mg、1mg至50mg或10mg至50mg。施用于受试者的PD-1/PD-L1抑制剂的其他量包括但不限于约1mg，或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或约100mg。

在一些实施方案中，式I的化合物以1mg至10mg的量施用于受试者。可以施用于受试者的式I的化合物的其他量包括但不限于约1.0mg，或约1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.5mg或约3.0mg。在一些实施方案中，式I的化合物以约3mg的量施用于受试者。

纳武单抗可以以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，纳武单抗以0.1mg/kg至1mg/kg的量施用于受试者。在一些实施方案中，纳武单抗以0.1mg/kg至0.5mg/kg的量施用于受试者。在一些实施方案中，纳武单抗以约0.3mg/kg的量施用于受试者。

式II的化合物可以以本领域技术人员已知的任何合适的量施用。在一些实施方案中，式II的化合物以10mg至50mg的量施用于受试者。在一些实施方案中，式II的化合物以20mg至40mg的量施用于受试者。在一些实施方案中，式II的化合物以20mg至30mg的量施用于受试者。式II的化合物的代表性量包括但不限于约1mg，或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或约100mg。在一些实施方案中，式II的化合物以约25mg的量施用于受试者。在一些实施方案中，式II的化合物以约28mg的量施用于受试者。

在一些实施方案中，本公开的方法可以在治疗完成后降低受试者的病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约300国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约200国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约50国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约5国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于定量下限(LLOQ)的乙型肝炎病毒载量。

在一些实施方案中，本公开的方法可以在治疗完成后降低受试者的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约200国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后具有小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，受试者在治疗完成后对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，受试者在治疗完成后对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性。

在一些实施方案中，本公开的方法可以治疗完成后降低受试者的丙氨酸转氨酶(ALT)浓度。在一些实施方案中，受试者具有小于正常上限(ULN)的约2倍的丙氨酸转氨酶(ALT)浓度。正常上限可以是约100国际单位/升(IU/L)，或约95IU/L、90IU/L、85IU/L、80IU/L、75IU/L、70IU/L、65IU/L、60IU/L、55IU/L、50IU/L、45IU/L、40IU/L、35IU/L、30IU/L、25IU/L、20IU/L、15IU/L或约10IU/L。在一些实施方案中，丙氨酸转氨酶浓度正常上限为约40IU/L。

在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于以下各项中的至少一者：(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于以下各项中的至少一者：(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于以下各项中的至少一者：(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于以下各项中的至少一者：(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于约0.05国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于约0.05国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于约0.05国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。在一些实施方案中，在终止治疗后，受试者的特征在于：(i)小于约0.05国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含

3mg式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物从第1天开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，

200mg SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的dsRNA，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，以及

0.3mg/kg纳武单抗，其中纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周，

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

200mg SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的dsRNA，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-

gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且

L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，并且

其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，以及

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物从第12周开始在受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，

gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，以及

0.3mg/kg纳武单抗，其中纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周，

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

200mg SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的dsRNA，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，并且其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，以及

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

200mg SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的dsRNA，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，

0.3mg/kg纳武单抗，其中纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周，以及

25mg式(II)的化合物：

其中式II的化合物从第1天开始每天口服施用一次，持续36周，

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

25mg式(II)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

200mg SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的dsRNA，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，并且其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，

25mg式(II)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，

25mg式(II)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

25mg式(II)的化合物：

/>

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，

25mg式(II)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，并且其中dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，

25mg式(II)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3mg式(I)的化合物：

25mg式(II)的化合物：

其中在治疗完成后，受试者的特征在于

(i)小于定量下限的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；

(iii)小于正常上限的约两倍的丙氨酸转氨酶；以及

(iv)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

在一些实施方案中，本公开提供了一种制备用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的药物的方法，其特征在于使用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐。

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中SEQID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗有效量的联合疗法方案用于制备用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的药物的用途，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中SEQID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-

O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及

PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开提供了一种联合疗法方案，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及

PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐，

其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染。

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中SEQID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，其中每个a是2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸，每个c是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸，每个g是2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸，每个u是2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸，每个Af是2'-氟腺苷-3'-磷酸，每个Cf是2'-氟胞苷-3'-磷酸，每个Gf是2'-氟鸟苷-3'-磷酸，Uf是2'-氟尿苷-3'-磷酸，(Agn)是腺苷-二醇核酸(GNA)，每个s是硫代磷酸酯键，并且L96是N-[三(GalNAc-烷基)-氨基十二烷双酰基)]-4-羟基脯氨醇，以及

PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐，

其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染。

IV.实施例

实施例1.评估用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的塞加莫德联合疗法的安全性和功效的研究

研究目标

本研究的主要目标如下：

·评估研究治疗的安全性和耐受性

·评估研究治疗的功效，如通过实现功能性治愈(定义为在随访(FU)第24周时阴性定性乙型肝炎表面抗原(HBsAg丢失)和乙型肝炎病毒(HBV)DNA<20IU/mL)的受试者的比例所测量

本研究的次要目标如下：

·评估在研究期间在具有和不具有抗HBsAg血清转化的情况下HBsAg丢失的受试者的比例。

·评估在基线处为乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的患有CHB的受试者中，在研究期间在具有和不具有抗HBeAg血清转化的情况下实现HBeAg丢失的受试者的比例。

·评估在FU期间未接受核苷酸(NUC)治疗的受试者的比例。

·评估在研究治疗期间经历HBV病毒量突破的受试者的比例。

本研究的探索性目标如下：

·评估在研究治疗中断期间和之后定量HBV RNA、HBV DNA(包括数字液滴聚合酶链反应[ddPCR]，如果可用的话)、乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)、HBeAg、HBsAg和HBsAg的糖基化部分(如果适用的话)相对于基线的变化。

·评估研究治疗对外周细胞因子活化和免疫应答的影响。

·表征免疫学变化与循环HBV病毒标记物之间的关系。

·通过遗传发现研究(例如，药物基因组学[PG])在提供其单独和特定同意的受试者中鉴定或验证可能预测疾病自然史、对治疗的反应和/或药物治疗的耐受性的宿主和/或病毒遗传标记物。

·表征SLGN与VIR-2218和纳武单抗组合的药代动力学(PK)。

·表征在基线处存在和/或在治疗期间出现的可能与研究治疗反应相关的HBV病毒变体。

研究设计

这是一项用于评估含有SLGN的联合疗法在慢性乙型肝炎(CHB)受试者中的安全性和功效的2期、开放标签研究。该研究将由3个队列(队列1、2和3)组成。大约40名NUC抑制受试者和80名病毒血症CHB感染受试者可以被入选并分配到以下队列中。每个队列将入选大约(±10％)相等数量的HBeAg阳性和阴性受试者；并且至多20％的受试者可以具有HBsAg≤100IU/mL

NUC抑制队列。队列1(n＝40)：

·替诺福韦艾拉酚胺(TAF)25mg片剂，每天口服施用一次，持续36周

·VIR-2218 200mg，以皮下(SC)注射形式每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

·SLGN 3mg(2×1.5mg片剂)，在空腹时每周在同一天口服施用一次，持续24周(共24剂)

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周静脉内(IV)施用一次，持续24周(共6剂)

病毒血症队列(队列2和3)。

队列2。将受试者以2:1随机分为队列2A组和B组，并按HBsAg>或≤3_log10 IU/mL进行分层。

A组(n＝40)：

·VIR-2218 200mg，以SC注射形式每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

B组(n＝20)：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

队列3(n＝20)。队列3将在队列2已经完成入选后由申办者自行决定开始。

·VIR-2218 200mg，以SC注射形式每4周施用一次，持续24周(共6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

随访期。在治疗结束时，所有受试者将进入FU期。

·在治疗结束(EOT)时未接受TAF治疗的所有受试者将进入无治疗随访(TFFU)期

·接受TAF治疗并在EOT访视时符合以下标准的受试者将不迟于FU第1周访视停止所有治疗，并进入TFFU期：(1)HBV DNA<20IU/mL；(2)HBeAg阴性；和(3)—HBsAg≤100IU/mL。

·所有剩余的受试者将继续接受TAF或其他NUC治疗并进入FU期。

不符合上述标准但选择在EOT时停止NUC的受试者可以在获得医学监查员批准的情况下这样做。

计划的受试者数量：大约120名受试者

目标群体：为病毒血症或对商业批准的HBV NUC治疗病毒抑制的患有CHB感染的成人、非肝硬化受试者。

治疗的持续时间：

·TAF 25mg片剂将在队列1中每天口服施用一次，持续至多84周，如果适用的话

·VIR-2218 200mg SC将每4周施用一次，持续24周(6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg IV将每4周施用一次，持续24周(6剂)

·SLGN 3mg(2×1.5mg片剂)将在空腹时每周在同一天口服施用一次，持续24周(共24剂)

·年龄为18岁至65岁(包括端值在内)，患有慢性HBV感染但不存在肝硬化以及为病毒血症或对NUC病毒抑制达至少6个月的男性和非妊娠女性受试者可能有资格参加该研究。

研究程序/频率。在获得同意后，筛选评估将在基线/第1天治疗之前30天内完成，经申办者批准，筛选窗口可以延长至45天。所有受试者将完成以下的下述研究治疗。进入FU期仍接受NUC的受试者不需要参加FU第2周和第8周访视。

队列1：

·筛选访视

·治疗期访视：基线/第1天、第4周、第8周、第12周、第13周、第14周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周和第36周

·FU访视：第1周、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周(针对具有分娩潜力的女性)、第24周(主要)、第36周和第48周

队列2。A组：

队列2。B组：

·治疗期访视：基线/第1天、第1周、第2周、第4周、第8周、第12周、第14周、第周、第16周、第20周和第24周

队列3。

·FU访视：第1周、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周(针对具有分娩潜力的女性)、第24周(主要)、第36周和第48周。

测试产品、剂量和施用方式：塞加莫德将以1.5mg浓度的片剂形式提供。SLGN 3mg(2×1.5mg片剂)将在空腹时每周在同一天施用一次。受试者必须空腹至少8小时过夜(除水外没有进食和饮水)，并持续整个早晨，在给药前1小时至给药后2小时没有进食和饮水，包括水。给药后2小时后，允许饮水，并且给药后4小时后，允许受试者进食和饮水。受试者应在SLGN给药后不早于2小时服用他们的其他处方药物，包括NUC治疗，或者如果药物需要与食物一起给药，则应在SLGN给药后不早于4小时服用。

研究终点

本研究的主要终点如下：

·实现功能性治愈(定义为在FU第24周时HBsAg丢失和HBV DNA<20IU/mL)的受试者的比例。

本研究的次要终点如下：

·在研究期间在具有和不具有抗HBsAg血清转化的情况下HBsAg丢失的受试者的比例。

·在基线处为HBeAg阳性的患有CHB的受试者中，在研究期间在具有和不具有抗HBeAg血清转化的情况下HBeAg丢失的受试者的比例。

·在FU期间未接受NUC治疗的受试者的比例。

·在研究治疗期间经历HBV病毒量突破(定义为在<20IU/mL或确认从最低点增加HBV DNA≥1log₁₀ IU/mL后，对于2次连续访视，HBV DNA≥69IU/mL)的受试者的比例。

研究设计

这是一项评估含有SLGN的联合疗法在患有CHB的受试者中的安全性和功效的开放标签研究。大约40名NUC抑制受试者和80名病毒血症CHB感染受试者可以被入选并分配到以下队列中。每个队列将入选大约(±10％)相等数量的HBeAg阳性和HBeAg阴性受试者；并且至多20％的受试者可以具有HBsAg≤100IU/mL。

研究治疗

NUC抑制队列。队列1(n＝40)：

·TAF 25mg片剂，每天口服施用一次，持续36周

·VIR-2218 200mg，经由SC注射每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

病毒血症队列(队列2和3)。

队列2。将受试者以2:1随机分为队列2(A组和B组)，并按HBsAg>或≤3log₁₀ IU/mL进行分层。

A组(n＝40)：

·VIR-2218 200mg，经由SC注射每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

B组(n＝20)：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

·VIR-2218 200mg，经由SC注射每4周施用一次，持续24周(共6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

治疗的持续时间

研究治疗的持续时间如下：

·TAF 25mg片剂将在队列1中每天口服施用一次，至多84周，如果适用的话

·VIR-2218 200mg SC将每4周施用一次，持续24周(6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg IV将每4周施用一次，持续24周(6剂)

·SLGN 3mg(2×1.5mg片剂)将在空腹时每周在同一天口服施用一次，持续24周(共24剂)。

在完成研究治疗后，所有受试者将经历48周的FU。

研究随访

在治疗结束时，所有受试者将进入FU期。

·在治疗结束(EOT)时未接受TAF治疗的所有受试者将进入TFFU期

·接受TAF治疗并在EOT访视时符合以下标准的受试者将不迟于FU第1周访视停止所有治疗，并进入TFFU期：(1)HBV DNA<20IU/mL；(2)HBeAg阴性；和(3)HBsAg≤100IU/mL

·所有剩余的受试者将继续接受TAF或其他治疗并进入FU期

受试者数量和受试者选择。

队列1-队列3将入选大约120名年龄为18岁至65岁(包括端值在内)，患有CHB感染但不存在肝硬化以及为病毒血症或对NUC病毒抑制达至少6个月的男性和非妊娠女性受试者。

队列1中的受试者应符合以下附加标准以有资格参与本研究：

·在筛选前的3个月内已经接受可商购的HBV NUC治疗(即，TAF、TDF、恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定、替比夫定，作为单一药剂或联合用药)，方案没有变化并愿意开始服用TAF 25mg。

·具有历史HBV DNA<69IU/mL，在筛选前6个月或更长时间在当地实验室测量至少一次。

·中心实验室在筛选时HBV DNA<20IU/mL

队列2和队列3中的受试者在筛选时应符合以下附加标准以有资格参与本研究：

·HBV DNA>2000IU/mL(HBeAg阴性)和HBV DNA>20,000IU/mL(HBeAg阳性)

制剂

塞加莫德。用微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁配制的1.5mg塞加莫德片剂。片剂是圆形的、平面的、膜包衣的和白色的。白色片剂膜包衣含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇(PEG)3350和滑石。

纳武单抗。纳武单抗注射剂的市售产品将用于该研究。关于制剂的进一步信息可在当前批准的纳武单抗产品标签中获得。

替诺福韦艾拉酚胺。每个膜包衣的片剂含有相当于25mg TAF的替诺福韦艾拉酚胺，并用交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、硬脂酸镁和微结晶纤维素配制。片剂是黄色的、圆形的、膜包衣的并在片剂的一侧刻有“GSI”以及在片剂的另一侧刻有“25”。

VIR-2218。VIR-2218是澄清、无色至浅黄色的溶液，其将由申办者以200mg/mL的游离酸浓度以无菌SC注射用溶液形式提供。

塞加莫德、替诺福韦、VIR-2218和纳武单抗的剂量和施用

塞加莫德。塞加莫德将以1.5mg浓度的片剂形式提供。SLGN 3mg(2×1.5mg片剂)将每周在同一天空腹施用一次。受试者必须空腹至少8小时过夜(除水外没有进食和饮水)，并持续整个早晨，在给药前1小时至给药后2小时没有进食和饮水，包括水。给药后2小时后，允许饮水，并且给药后4小时后，允许受试者进食和饮水。受试者应在SLGN给药后不早于2小时服用他们的其他处方药物，包括NUC治疗，或者如果药物需要与食物一起给药，则应在SLGN给药后不早于4小时服用。

纳武单抗。纳武单抗40mg/4mL注射用溶液将以单剂量小瓶形式提供。纳武单抗0.3mg/kg将在30分钟内以IV输注形式施用。

替诺福韦艾拉酚胺。TAF 25mg片剂每天口服一次，随餐服用。

VIR-2218。VIR-2218 200mg/mL注射用溶液将以0.5mL单剂量小瓶形式提供。VIR-2218 200mg(2×0.5mL溶液)将皮下施用。

随机化

仅病毒血症队列2(A组和B组)。将受试者以2:1随机分为队列2A组和B组，并按HBsAg>或≤3log₁₀ IU/mL进行分层。

治疗方案

队列1：

·基线/第1天、第4周和第8周-SC VIR-2218

·第12周、第16周和第20周-SC VIR-2218；IV添加纳武单抗

·第24周、第28周和第32周-IV纳武单抗

·每天口服TAF剂量，持续36周

·从第12周至第35周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

队列2，A组：

·基线/第1天、第4周和第8周-SC VIR-2218

·第12周、第16周和第20周-SC VIR-2218；IV添加纳武单抗

·第24周、第28周和第32周-IV纳武单抗

·从第12周至第35周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

队列2，B组：

·基线/第1天，第4周、第8周、第12周、第16周和第20周-IV纳武单抗

·从第1天至第23周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

队列3：

·基线/第1天和第4周、第8周、第12周、第16周和第20周-SCVIR-2218，IV纳武单抗

·从第1天至第23周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

实施例2.评估用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的塞加莫德联合疗法的安全性和功效的研究

研究目标

本研究的主要目标如下：

·评估研究治疗的安全性和耐受性

·评估研究治疗的功效，如通过实现功能性治愈(定义为在随访(FU)第24周时阴性定性乙型肝炎表面抗原(HBsAg丢失)和乙型肝炎病毒(HBV)DNA<定量下限(LLOQ))的受试者的比例所测量

本研究的次要目标如下：

·评估在FU期间未接受核苷酸(NUC)治疗的受试者的比例。

·评估在研究治疗期间经历HBV病毒量突破的受试者的比例。

本研究的探索性目标如下：

·评估研究治疗对外周细胞因子活化和免疫应答的影响。

·表征免疫学变化与循环HBV病毒标记物之间的关系。

·表征SLGN与VIR-2218和纳武单抗组合的药代动力学(PK)。

研究设计

这是一项用于评估含有SLGN的联合疗法在慢性乙型肝炎(CHB)受试者中的安全性和功效的2期、开放标签研究。该研究将由3个队列(队列1、2和3)组成。大约40名NUC抑制受试者和80名病毒血症CHB感染受试者可以被入选并分配到以下队列中。每个队列将入选最少20％ HBeAg阳性受试者；并且至多20％的受试者可以具有HBsAg≤100IU/mL

NUC抑制队列。队列1(n＝40)：

在第12周，添加并开始以下治疗：

病毒血症队列(队列2和3)。

A组(n＝40)：

·VIR-2218 200mg，以SC注射形式每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

B组(n＝20)：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

·VIR-2218 200mg，以SC注射形式每4周施用一次，持续24周(共6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

随访期。在治疗结束时，所有受试者将进入FU期。

·接受TAF治疗并在EOT访视时符合以下标准的受试者将不迟于FU第1周访视停止所有治疗，并进入TFFU期：(1)HBV DNA<LLOQ；(2)HBeAg阴性；和(3)—HBsAg≤100IU/mL。

·所有剩余的受试者将继续接受TAF或其他NUC治疗并进入FU期。

计划的受试者数量：大约120名受试者

治疗的持续时间：

·VIR-2218 200mg SC将每4周施用一次，持续24周(6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg IV将每4周施用一次，持续24周(6剂)

研究程序/频率。在获得同意后，筛选评估将在基线/第1天治疗之前45天内完成。所有受试者将完成以下的下述研究治疗。进入FU期仍接受NUC的受试者不需要参加FU第2周和第8周访视。

队列1：

·筛选访视

队列2。A组：

队列2。B组：

队列3。

研究终点

本研究的主要终点如下：

·实现功能性治愈(定义为在FU第24周时HBsAg丢失和HBV DNA<LLOQ)的受试者的比例。

本研究的次要终点如下：

·在FU期间未接受NUC治疗的受试者的比例。

·在研究治疗期间经历HBV病毒量突破(定义为在<LLOQ或确认从最低点增加HBVDNA≥1log₁₀ IU/mL后，对于2次连续访视，HBV DNA≥69IU/mL)的受试者的比例。

研究设计

这是一项评估含有SLGN的联合疗法在患有CHB的受试者中的安全性和功效的开放标签研究。大约40名NUC抑制受试者和80名病毒血症CHB感染受试者可以被入选并分配到以下队列中。每个队列将入选最少20％HBeAg阳性受试者；并且至多20％的受试者可以具有HBsAg≤100IU/mL。

研究治疗

NUC抑制队列。队列1(n＝40)：

·TAF 25mg片剂，每天口服施用一次，持续36周

·VIR-2218 200mg，经由SC注射每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

病毒血症队列(队列2和3)。

A组(n＝40)：

·VIR-2218 200mg，经由SC注射每4周施用一次，持续24周(共6剂)

在第12周，添加并开始以下治疗：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

B组(n＝20)：

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

·VIR-2218 200mg，经由SC注射每4周施用一次，持续24周(共6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg，每4周IV施用一次，持续24周(共6剂)

治疗的持续时间

研究治疗的持续时间如下：

·VIR-2218 200mg SC将每4周施用一次，持续24周(6剂)

·纳武单抗0.3mg/kg IV将每4周施用一次，持续24周(6剂)

在完成研究治疗后，所有受试者将经历48周的FU。

研究随访

在治疗结束时，所有受试者将进入FU期。

·在治疗结束(EOT)时未接受TAF治疗的所有受试者将进入TFFU期

·接受TAF治疗并在EOT访视时符合以下标准的受试者将不迟于FU第1周访视停止所有治疗，并进入TFFU期：(1)HBV DNA<LLOQ；(2)HBeAg阴性；(3)丙氨酸转氨酶(ALT)<2倍正常上限(ULN)；和(4)利用重复测试确认HBsAg≤100IU/mL

·所有剩余的受试者将继续接受TAF或其他治疗并进入FU期

·符合所有上述标准(HBeAg状态除外)的HBeAg阳性受试者还可以在研究者和申办者的医学监查员同意时停止NUC治疗。

不符合上述标准但选择在EOT时停止NUC治疗的受试者可以在研究者和申办者的医学监查员批准同意时这样做。符合上述标准但研究者希望在EOT时继续NUC治疗的受试者可以在研究者和申办者的医学监查员在讨论之后同意评估风险和益处时这样做。

受试者数量和受试者选择。

队列1中的受试者应符合以下附加标准以有资格参与本研究：

·中心实验室在筛选时HBV DNA<LLOQ

·HBV DNA>2000IU/mL(HBeAg阴性)和HBV DNA>20,000IU/mL(HBeAg阳性)

制剂

塞加莫德、替诺福韦、VIR-2218和纳武单抗的剂量和施用

纳武单抗。纳武单抗40mg/4mL注射用溶液将以单剂量小瓶形式提供。纳武单抗0.3mg/kg将在45分钟-60分钟内以IV输注形式施用。

替诺福韦艾拉酚胺。TAF 25mg片剂每天口服一次，随餐服用。

随机化

治疗方案

队列1：

·基线/第1天、第4周和第8周-SC VIR-2218

·第12周、第16周和第20周-SC VIR-2218；IV添加纳武单抗

·第24周、第28周和第32周-IV纳武单抗

·每天口服TAF剂量，持续36周

·从第12周至第35周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

队列2，A组：

·基线/第1天、第4周和第8周-SC VIR-2218

·第12周、第16周和第20周-SC VIR-2218；IV添加纳武单抗

·第24周、第28周和第32周-IV纳武单抗

·从第12周至第35周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

队列2，B组：

·从第1天至第23周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

队列3：

·从第1天至第23周开始每周口服SLGN剂量，持续24周

尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述公开内容进行了相当详细的描述，但是本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims

1.一种治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐，

从而治疗和/或预防所述受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括治疗所述有需要的受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括预防所述有需要的受试者的所述乙型肝炎病毒感染。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110或mDX-400，或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是纳武单抗。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是GS-4224、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、赛帕利单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐利尤单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072或BMS-936559，或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是：

或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物每周施用一次，持续48周。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物每周施用一次，持续24周。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物每周口服施用一次，持续24周。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述dsRNA每4周施用一次，持续48周。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述dsRNA每12周施用一次，持续48周。

14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述dsRNA每12周施用一次，持续24周。

15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述dsRNA每4周施用一次，持续24周。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述dsRNA通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

17.根据权利要求6或9至16中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗每4周施用一次，持续48周。

18.根据权利要求6或9至16中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗每12周施用一次，持续48周。

19.根据权利要求6或9至16中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗每12周施用一次，持续24周。

20.根据权利要求6或9至16中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗每4周施用一次，持续24周。

21.根据权利要求6或9至20中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。

22.根据权利要求6或9至20中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

23.根据权利要求1至6或9至21中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述式I的化合物、所述dsRNA和纳武单抗。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述式I的化合物在所述受试者空腹时施用。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物从第1天开始在所述受试者空腹时每周口服施用一次，持续48周。

27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。

28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中

所述式I的化合物从第1天开始在所述受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，

所述dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，并且

所述纳武单抗从第1天开始通过静脉内注射每4周施用一次，持续24周。

29.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物从第12周开始在所述受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周。

30.根据权利要求23至25或29中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

31.根据权利要求23至25、29或30中任一项所述的方法，其中

所述式I的化合物从第12周开始在所述受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，

所述纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

32.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述式II的化合物具有以下结构：

34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述式II的化合物经口服施用。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续48周。

36.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中如果在36周后所述受试者的特征在于以下各项，则终止所述式II的化合物的施用：

(i)小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量；

(ii)对乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性；以及

(iii)小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。

37.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物从第1天开始每天施用一次，持续36周。

38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述式II的化合物、所述式I的化合物、所述dsRNA和纳武单抗。

39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物从第1天开始每天口服施用一次，持续36周。

40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物从第12周开始在所述受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周。

42.根据权利要求38至41中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗从第12周开始通过静脉内注射每4周施用，持续24周。

43.根据权利要求38至42中任一项所述的方法，其中

所述式II的化合物从第1天开始每天口服施用一次，持续36周，

所述dsRNA从第1天开始通过皮下注射每4周施用一次，持续24周，

所述式I的化合物从第12周开始在所述受试者空腹时每周口服施用一次，持续24周，并且

44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物以1mg至10mg的量施用于所述受试者。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物以约3mg的量施用于所述受试者。

46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物以两次1.5mg剂量施用于所述受试者。

47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述dsRNA以100mg至300mg的量施用于所述受试者。

48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述dsRNA以约200mg的量施用于所述受试者。

49.根据权利要求6和9至48中任一项所述的方法，其中所述纳武单抗以0.1mg/kg至1mg/kg的量施用于所述受试者。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述纳武单抗以约0.3mg/kg的量施用于所述受试者。

51.根据权利要求32至43中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物以10mg至50mg的量施用于所述受试者。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述式II的化合物以约25mg的量施用于所述受试者。

53.根据权利要求51所述的方法，其中所述式II的化合物以约28mg的量施用于所述受试者。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗完成后具有小于约200国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗完成后具有小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。

56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗完成后具有小于约20国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎病毒载量。

57.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗完成后具有小于约100国际单位/毫升(IU/mL)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)浓度。

58.根据权利要求1至57中任一项所述的方法，其中所述受试者对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阴性。

59.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗完成后对所述乙型肝炎e-抗原(HBeAg)呈阴性。

60.一种制备用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的药物的方法，其特征在于使用治疗有效量的联合疗法方案，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，

其中SEQ ID NO:1是5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'并且SEQ ID NO:2是5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'，以及PD-1/PD-L1抑制剂，或其药学上可接受的盐。

61.治疗有效量的联合疗法方案用于制备用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染的药物的用途，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的双链核糖核酸(dsRNA)，

62.一种联合疗法方案，所述联合疗法方案包含

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乙型肝炎病毒感染。