JP6922030B2 - Ｂ型肝炎およびｄ型肝炎ウイルス感染の治療のための方法 - Google Patents

Ｂ型肝炎およびｄ型肝炎ウイルス感染の治療のための方法 Download PDF

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Description

本記載は、第１の薬学的に許容されるホスホロチオエート化核酸ポリマー製剤およびＨＢＶポリメラーゼを阻害する第２の薬学的に許容されるヌクレオシド／ヌクレオチド類似体（アナログ）製剤を投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染またはＨＢＶ／デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）同時感染を有する被験体を治療する方法に関する。
ＨＢＶは、世界中で４億の個体を苦しめ、ＨＢＶ感染から生じる合併症により毎年推定６００，０００の死亡を引き起こす。いくつかの抗ウイルス治療の使用が認可されているが、これらのどれも、治療を受けている患者のわずか一部を除いて、感染の永続的制御を提供できる治療的に有効な免疫応答を誘発できない。
ＨＢＶ感染により２つの異なる粒子の生成が引き起こされる：１）感染性ＨＢＶウイルス自体（またはデーン粒子）（これは、ＨＢＶコア抗原タンパク質（ＨＢｃＡｇ）から構築されたウイルスカプシドを含み、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）により被覆される）２）脂質、コレステロール、コレステロールエステルならびに小型および中型のＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）から構成される高密度リポタンパク質様粒子であり、非感染性であるサブウイルス粒子（またはＳＶＰ）。生成される各ウイルス粒子に関し、１，０００〜１０，０００ＳＶＰが、血液中に放出される。そのようなものとして、ＳＶＰ（およびそれらが運搬するＨＢｓＡｇタンパク質）は、血液中の圧倒的多数のウイルスタンパク質を表す。ＨＢＶ感染細胞はまた、ＨＢＶｅ−抗原（ＨＢｅＡｇ）と呼ばれるプレコアタンパク質の可溶性タンパク分解産物を分泌する。
ＨＤＶはＨＢｓＡｇを使用してそのウイルス構造を形成し（Ｔａｙｌｏｒ， ２００６， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ３４４： ７１−７６）、そのようなものとして、ＨＤＶ感染は同時ＨＢＶ感染を有する被験体においてのみ起こり得る。無症候性ＨＢＶキャリアおよび慢性ＨＢＶ関連疾患におけるＨＤＶ同時感染の発生率は、ＨＢＶ感染の低い発生率を有する国々では低いが、ＨＢＶ感染の高い発生率を有する国々ではＨＢＶ感染被験体において重大な合併症であり、肝疾患の肝硬変への進行速度を増加し得る。ＨＢＶ感染における未だ対処されていない医学的必要性は、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染した被験体においてさらにいっそう急迫しており；ＨＤＶウイルスを直接標的にする特定の認可された作用物質はなく、ＨＢＶ治療のために認可された作用物質を用いる併用療法に対する患者の応答は、ＨＢＶ単一感染を有する患者よりも不十分である（Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｏｒａｌ ａｂｓｔｒａｃｔ ４， ４９th Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ， Ａｐｒｉｌ ９−１４， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ）。
ＨＢＶのための現在認可された治療はインターフェロン−αまたはチモシンα１に基づく免疫療法およびヌクレオシド／ヌクレオチド類似体によるＨＢＶポリメラーゼの阻害によるウイルス産生の抑制を含む。ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤は感染性ビリオンの産生を低減するには有効であるが、ＨＢｓＡｇの低減にはほとんど、あるいは全く効果を有さず、または限られた数の患者において長期治療により非常にゆっくりＨＢｓＡｇを低減させるにすぎない（Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ａｍ． Ｊ． Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．， １０６： １７６６−１７７３； Ｒｅｉｊｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， ５４： ４４９−４５４； Ｃｈａｒｕｗｏｒｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｐｏｓｔｅｒ ａｂｓｔｒａｃｔ ４０１， ４８th Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ， Ａｐｒｉｌ ２４−２８， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）。ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤の主要効果は、プレゲノムウイルスｍＲＮＡの部分二本鎖ＤＮＡ（感染性ビリオン中に存在する）へのトランスフォーメーションをブロックすることである。インターフェロンに基づく免疫療法は、感染性ウイルスの低減および血液からのＨＢｓＡｇの除去を達成できるが、少ないパーセンテージの被治療被験体においてのみである。
血液中のＨＢｓＡｇは抗ＨＢｓＡｇ抗体を隔絶でき、感染性ウイルス粒子が免疫検出を免れることを許し、これがおそらく、なぜＨＢＶ感染が慢性状態のままであるかという理由の１つである。ＨＢｓＡｇに加えて、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｃＡｇは全て以下で記載されるように免疫阻害特性を有し、上で記載されるようなＨＢＶに対して現在のところ使用可能な治療のいずれかの投与後の、患者の血液中でのこれらのウイルスタンパク質の持続はおそらく、患者がそのＨＢＶ感染の免疫学的制御を達成できないことに著しい影響を有するであろう。
３つの主要ＨＢＶタンパク質（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｃＡｇ）は全て免疫阻害特性を有するが（以下を参照されたい）、ＨＢｓＡｇはＨＢＶ感染被験体の循環中の圧倒的多数のＨＢＶタンパク質を占め、おそらく、ＨＢＶ感染に対する宿主免疫応答の阻害の主要メディエーターである。ＨＢｅＡｇの除去、抗ＨＢｅの出現または血清ウイルス血症の低減は治療中止時のＨＢＶ感染の持続的制御の発現と相関しないが、ＨＢＶ感染における血液からの血清ＨＢｓＡｇの除去（および遊離抗ＨＢｓＡｇ抗体の出現）は、治療中止時のＨＢＶ感染の制御につながる、治療に関する抗ウイルス応答のよく認識された優れた予後指標である（が、これは免疫療法またはＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を受けている患者の少数において起こるにすぎない）。よって、全ての３つの主ＨＢＶタンパク質（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｃＡｇ）の低減は阻害効果の最適な除去をもたらし得るが、ＨＢｓＡｇの除去は必須であり、その除去だけで、ＨＢＶ感染被験体における免疫機能の阻害の大半を除去するのにおそらく十分である。
慢性ＨＢＶ感染の別の重要な特徴は、共有結合的閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）と呼ばれる感染細胞の核中のＨＢＶ遺伝情報の安全な貯蔵所の確立である。ｃｃｃＤＮＡは、染色体外エピソームとして核内の複数コピー中に存在し、それは全てのウイルスタンパク質をコードするｍＲＮＡの生成のための転写鋳型および新しいビリオンの産生のための未熟ゲノム（プレゲノムｍＲＮＡ）として機能する。細胞質中でのカプシド形成後、未熟プレゲノムｍＲＮＡは、ＨＢＶポリメラーゼ（プレゲノムｍＲＮＡと共にカプシドに包まれている）により成熟した部分的に二本鎖のＤＮＡゲノムに変換され、よって、成熟ＨＢＶゲノムは、ナイーブな細胞または既に感染された細胞においてｃｃｃＤＮＡ貯蔵所を確立または補充する能力を付与される。感染性プロセスの終わりは、この部分的二本鎖ゲノムＨＢＶ鋳型の核中への送達、およびそのｃｃｃＤＮＡへの変換から構成される。
ｃｃｃＤＮＡは、ｃｃｃＤＮＡコピー数を補充する成熟ＨＢＶゲノムを含むＨＢＶカプシドの核内移行により、感染細胞の核内で補充され得る。この核ｃｃｃＤＮＡ補充は２つのメカニズムにより達成される：構築されたカプシドの細胞質からの直接核内移行または核内へと内部移行されたカプシドのその後のシャトリングによる既に感染された肝細胞の再感染（Ｒａｂｅ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １００： ９８４９−９８５４）。核内のこのゲノムＨＢＶ貯蔵所の転写的な阻害または排除は、治療後のＨＢＶ感染の長期制御の確立にとって欠かせない。
ヌクレオシド／ヌクレオチドＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を用いる長期治療は核内のｃｃｃＤＮＡコピー数を低減でき、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤の、成熟ＨＢＶゲノムを含むカプシドの核内移行によるｃｃｃＤＮＡの補充をブロックする能力と一致する。しかしながら、１肝細胞あたりのｃｃｃＤＮＡコピー数は低減されるが、それは依然として転写的に活性であり、よってＨＢｓＡｇレベルはほとんど影響されないままである（Ｗｅｒｌｅ−Ｌａｐｏｓｔｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．， １２６： １７５０−１７５８； Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， １１： １００４−１０１０； Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｐｏｓｔｅｒ ａｂｓｔｒａｃｔ １０７４， ４９th Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ， Ａｐｒｉｌ ９−１４， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ）。ｃｃｃＤＮＡは免疫媒介プロセスにより転写的に不活性化できる（Ｂｅｌｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖ．， １２２： ５２９−５３７）が、ｃｃｃＤＮＡ不活性化に必要とされるサイトカイン応答を誘発する免疫応答の能力は、Ｕ．Ｓ．２０１４／００６５１０２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されかつＨＢＶ感染の治療における免疫療法の無効性と一致するように、常に循環するＨＢｓＡｇによりおそらくブロックされる。
そのようなものとして、この治療を受けている患者の大部分においてＨＢＶ感染の永続的免疫学的制御を誘発できる治療レジメンに対する未だ対処されていない医学的必要性が存在する。
本記載によれば、ここで、被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーを含む第１の薬学的に許容される作用物質、ならびに少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質を含む組成物が提供される。
被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質、ならびに少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質を含む組成物もまた、提供される。
被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーを含む第１の薬学的に許容される作用物質、ならびに少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質の使用がさらに提供される。
被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための薬物の製造における、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーを含む第１の薬学的に許容される作用物質、ならびに少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質の使用が加えて提供される。
被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質、ならびに少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質の使用がさらに提供される。
被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための薬物の製造における、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質、ならびに少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質の使用が加えて提供される。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための、以下から選択される１つ以上の核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドおよび
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
ならびに以下の１つ以上を含む第２の薬学的に許容される作用物質：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン（ｅｎｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）；
クレブジン；
ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート（ｌａｇｏｃｉｃｌｏｖｉｒ ｖａｌａｃｔａｔｅ）；
プラデフォビルメシレート（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ ｍｅｓｙｌａｔｅ）；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害する任意のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体
を含む、組成物が提供される。
一実施形態では、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための、以下から選択される１つ以上の核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドおよび
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
ならびに以下の１つ以上を含む第２の薬学的に許容される作用物質：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害する任意のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
の使用が提供される。
別の実施形態では、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための薬物の製造における、以下から選択される１つ以上の核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドおよび
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
ならびに以下の１つ以上を含む第２の薬学的に許容される作用物質：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害する任意のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
の使用が提供される。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドを含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、少なくとも１つの２’リボース修飾をさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、２’修飾を有する全てのリボースをさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾をさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースをさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、少なくとも１つの２’リボース修飾および少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む。
別の実施形態では、ホスホロチオエート化核酸ポリマーは、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースおよび５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号１〜２０からなる群より選択される。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号１〜２０からなる群より選択されるオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体として調製される。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号２から構成されるオリゴヌクレオチドである。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号２を含むオリゴヌクレオチドキレート錯体として調製される。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号１０から構成されるオリゴヌクレオチドである。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号１０を含むオリゴヌクレオチドキレート錯体として調製される。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号１３から構成されるオリゴヌクレオチドである。
別の実施形態では、核酸ポリマーは、配列番号１３を含むオリゴヌクレオチドキレート錯体として調製される。
一実施形態では、キレート錯体は、カルシウムキレート錯体である。
別の実施形態では、キレート錯体は、マグネシウムキレート錯体である。
追加の実施形態では、キレート錯体は、カルシウム／マグネシウムキレート錯体である。
さらなる実施形態では、第１および第２の薬学的に許容される作用物質は、同じ医薬組成物内で製剤化される。
さらなる実施形態では、第１および第２の作用物質は、別々の医薬組成物内で製剤化される。
さらなる実施形態では、第１および第２の作用物質は、同時投与のために製剤化される。
さらなる実施形態では、第１および第２の作用物質は、異なる経路による投与のために製剤化される。
さらなる実施形態では、第１および第２の作用物質は、以下の１つ以上を使用する投与のために製剤化される：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、静脈内注射および静脈内注入。
さらなる実施形態では、核酸ポリマーは、以下の少なくとも１種である：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチドおよび
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド。
さらなる実施形態では、以下核酸ポリマーは、オリゴヌクレオチドキレート錯体としてさらに製剤化できる：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；および
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド。
別の実施形態では、ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤は、以下の１つ以上を含む：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害する任意のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体。
ＨＢｓＡｇの血清レベルの低減に関する、ＮＡＰ ＲＥＰ ２０５５（配列番号２）およびエンテカビル（ＥＴＶ）を用いる併用療法の相乗効果を示す図である。 治療の終わりにＥＬＩＳＡにより、血清ＤＨＢｓＡｇをモニタすることにより測定した、ＤＨＢＶと共にカルシウムキレート錯体として感染ペキンアヒルに投与したＮＡＰの抗ウイルス活性を示す図である。 治療の終わりに定量的ＰＣＲにより、肝臓ＤＨＢＶ ＤＮＡをモニタすることにより評価した、ＤＨＢＶと共にカルシウムキレート錯体として感染ペキンアヒルに投与したＮＡＰの抗ウイルス活性を示す図である。 Ａ）治療前、Ｂ）治療が半分完了した時点、Ｃ）治療の終わり、Ｄ）治療後１ヶ月およびＥ）治療後２ヶ月での、生理食塩水で２８日治療したアヒルの血清中のＤＨＢＶ ＤＮＡのレベルを示す図である。定量の下限（ＬＬＯＱ）は３．１×１０4ＶＧＥ／ｍｌである。ＬＬＯＱ未満値は３×１０3ＶＧＥ／ｍｌで設定した。ＶＧＥ＝ウイルスゲノム当量。 Ａ）治療前、Ｂ）治療が半分完了した時点、Ｃ）治療の終わり、Ｄ）治療後１ヶ月およびＥ）治療後２ヶ月での、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）で２８日間治療したアヒルの血清中のＤＨＢＶ ＤＮＡのレベルを示す図である。定量の下限（ＬＬＯＱ）は、３．１×１０4ＶＧＥ／ｍｌである。ＬＬＯＱ未満値は、３×１０3ＶＧＥ／ｍｌで設定した。ＶＧＥ＝ウイルスゲノム当量。 Ａ）治療前、Ｂ）治療が半分完了した時点、Ｃ）治療の終わり、Ｄ）治療後１ヶ月およびＥ）治療後２ヶ月での、ＲＥＰ２１３９−Ｃａで２８日間治療したアヒルの血清中のＤＨＢＶ ＤＮＡのレベルを示す図である。定量の下限（ＬＬＯＱ）は、３．１×１０4ＶＧＥ／ｍｌである。値＜ＬＬＯＱ未満値は、３×１０3ＶＧＥ／ｍｌで設定した。ＶＧＥ＝ウイルスゲノム当量。 Ａ）治療前、Ｂ）治療が半分完了した時点、Ｃ）治療の終わり、Ｄ）治療後１ヶ月およびＥ）治療後２ヶ月での、ＲＥＰ２１３９−ＣａおよびＴＤＦで２８日間治療したアヒルの血清中のＤＨＢＶ ＤＮＡのレベルを示す図である。定量の下限（ＬＬＯＱ）は、３．１×１０4ＶＧＥ／ｍｌである。ＬＬＯＱ未満値は、３×１０3ＶＧＥ／ｍｌで設定した。ＶＧＥ＝ウイルスゲノム当量。 Ａ）治療前、Ｂ）治療が半分完了した時点、Ｃ）治療の終わり、Ｄ）治療後１ヶ月およびＥ）治療後２ヶ月での、ＲＥＰ２１３９−Ｃａ、ＴＤＦおよびエンテカビル（ＥＴＶ）で２８日間治療したアヒルの血清中のＤＨＢＶ ＤＮＡのレベルを示す図である。定量の下限（ＬＬＯＱ）は、３．１×１０4ＶＧＥ／ｍｌである。ＬＬＯＱ未満値は、３×１０3ＶＧＥ／ｍｌで設定した。ＶＧＥ＝ウイルスゲノム当量。
本明細書では、ＨＢｓＡｇを血液から除去できる第１の薬学的に許容される作用物質ならびにＨＢＶポリメラーゼを阻害する第２の薬学的に許容される作用物質を投与することから構成されるＨＢＶ感染に対する併用療法が提供される。そのような併用治療により宿主免疫機能の回復（血清ＨＢｓＡｇの除去による）が可能になり、ひいては、感染肝細胞におけるｃｃｃＤＮＡの免疫媒介性の転写的不活性化およびまたはｃｃｃＤＮＡコピー数の低減がもたらされ、一方、成熟ＨＢＶゲノムを含むカプシドの核内移行によるｃｃｃＤＮＡの補充または感染性ウイルスの産生が同時にブロックされる（ＨＢＶポリメラーゼの阻害による）。これらの２つの作用物質の合わせられた相乗効果は、療法に対する抗ウイルス応答およびまたはｃｃｃＤＮＡの感染細胞からの排除を加速でき、よって、治療中止時の感染の持続性抑制を得るのに必要とされる療法の時間を短くする。重要なことに、これらの効果は免疫療法なしで達成できる。この併用治療はＨＢＶ単一感染およびＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染において有効であろう。
ＨＢｓＡｇは、ＨＢＶ感染およびＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染において重要な役割を果たす。ビリオン形成のための必須構造成分としてのその役割の他に、ＨＢｓＡｇはまた、サブウイルス粒子（ＳＶＰ）の形態で感染被験体の血液中に大量に放出され、ＳＶＰはウイルスカプシドおよびゲノムを欠き、主としてＨＢｓＡｇを血液中に送達するように機能しているようである。ＳＶＰは、ウイルス分泌よりも１，０００〜１０，０００倍過剰で感染細胞から分泌され、これにより、血液中のＨＢＶまたはＨＤＶウイルスが適応免疫による認識を回避できるようにＳＶＰが効果的にＨＢｓＡｇ抗体（抗ＨＢ）を隔絶し得る。いくつかの研究はまた、ＨＢｓＡｇが、ＨＢＶ感染に対する適応免疫応答および自然免疫応答の活性化を直接ブロックするようにも機能し得ることを示唆した（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ４３：４ ６５−４７１； Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １２６： ２８０−２８９； Ｖａｎｌａｎｄｓｃｈｏｏｔ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌ ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ８３： １２８１−１２８９； Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ４９： １１３２−１１４０； Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４６： ２６４０−２６４６）。ヒトＨＢＶ感染におけるこの機能性の存在ならびにＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染における免疫療法薬の活性およびこれらの抗ウイルス効果の追加の適用性へのその影響は、ＵＳ２０１４／００６５１０２ Ａ１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において以前に記載されている。ＨＢｅＡｇおよびＨＢｃＡｇが免疫阻害特性を有することも示されている（Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ． Ｉｎｆ． Ｄｉｓ．， ２０６： ４１５−４２０； Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， ５５： ７６２−７６９； Ｇｒｕｆｆａｚ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， ５８ （ｓｕｐｐ１）， ｐ ｓ１５５， Ａｂｓｔｒａｃｔ ３７８）が、血液中のＨＢｓＡｇと比べて非常に少ない割合のＨＢｅＡｇおよびＨＢｃＡｇを考えると、これらはおそらく最小限の影響である。
ＨＢＶポリメラーゼのヌクレオシド／ヌクレオチド類似体阻害剤（ＮＲＴＩ）はよく知られたクラスの抗ウイルス薬であり、そのＨＢＶ感染に対する活性は同じ作用機序により起こる：このクラスの化合物は、ＤＮＡ鎖の伸長中に天然ヌクレオチド基質と競合することにより即効のまたは遅延の連鎖停止剤として作用する（Ｍｅｎｅｎｄｅｚ−Ａｒｉａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１５ Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｖｉｒｏｌ． ８： １−９）。このクラスの化合物は、Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ４４： １０６０−１０７１ ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ ｅｔ ａｌ．， ２０１０ Ｖｉｒｕｓｅｓ ２： １２７９−１３０５で記載されるように、窒素塩基および糖から構成される基本コアヌクレオチド／ヌクレオシドコア構造を保持してよく、または非環状ヌクレオチドであってよく、または糖または擬似糖環を欠いてもよく、またはα−リン酸にとって代わるホスホン酸基を有してよく、および多くの他の追加の修飾を有してよい。
アヒルＨＢＶウイルス（ＤＨＢＶ）感染アヒルは、ＨＢＶ感染の受け入れられているモデルであり、ヒト患者を治療するために現在のところ使用されているいくつかのＨＢＶ ＮＲＴＩの評価において使用されてきた（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ａｄｖ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ， ６３：１−７０； Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊ Ｖｉｒｏｌ， ７９：５８１９−５８３２； Ｎｉｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ，． １９９８， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ４２：３１３０−３１３５）。ホスホロチオエート化されている核酸ポリマー（ＮＡＰ）は、ＤＨＢＶ感染アヒルにおいて抗ウイルス活性を有することが示されており（Ｎｏｏｒｄｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１３ Ａｎｔｉ− Ｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５７： ５２９１− ５２９８ ａｎｄ ５２９９ − ５３０６）、この活性は、いずれの直接免疫賦活メカニズムからも誘導されない。その上、以前に確立されたＤＨＢＶ感染におけるインビボでのＮＡＰ ＲＥＰ ２０５５（配列番号２）による治療介入では、ＲＥＰ２０５５により血清アヒルＨＢｓＡｇ（ＤＨＢｓＡｇ）のクリアランスが引き起こされ、これに付随して、ｃｃｃＤＮＡの転写的不活性化およびｃｃｃＤＮＡコピー数の低減が起きた（Ｎｏｏｒｄｅｅｎｅｔａｌ．、２００９、Ａｂｓｔｒａｃｔ ８８ ＨＥＰＤＡＲＴ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄｅｃ６−９、ＨＩ、ＵＳＡ）。このｃｃｃＤＮＡの不活性化および排除は、宿主免疫機能のＤＨＢｓＡｇ媒介性の抑制の除去により引き起こされ、これにより、認識された、免疫媒介メカニズムによって、その後ｃｃｃＤＮＡが不活性化され感染細胞から除去され得る（Ｌｅｖｒｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， ５１： ５８１−５９２； Ｂｅｌｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖ．， １２２： ５２９−５３７）。
ＵＳ２０１４／００６５１０２号で記載されるように、ＮＡＰはＨＢｓＡｇをヒト患者の血液から効果的に除去する。ＨＢＶ感染の受け入れられている前臨床モデル（アヒルＨＢＶ感染ペキンアヒル）では、ＮＡＰ治療により血清アヒルＨＢｓＡｇ（ＤＨＢｓＡｇ）の排除がもたらされ、血清ＤＨＢｓＡｇ不在下での免疫機能の回復は、ｃｃｃＤＮＡを転写的に不活性化し、これを感染肝細胞から排除できた（Ｎｏｏｒｄｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ａｂｓｔｒａｃｔ ８８， ＨＥＰＤＡＲＴ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄｅｃ ６−１０， ＨＩ， ＵＳＡ）。よって、ＨＢＶ感染患者の血清からのＨＢｓＡｇの除去は、感染ヒト肝細胞におけるインサイチューでのｃｃｃＤＮＡ不活性化に対し同じ効果を有すると予測される。
そのため、新規併用アプローチから構成される、血清ウイルス血症の制御をより迅速に確立するための、またはｃｃｃＤＮＡ活性の永続的制御およびまたはＨＢＶ感染肝細胞からのその排除を確立するための有効な手段が本明細書で記載され、これにより、薬学的に許容されるホスホロチオエート化ＮＡＰ製剤の使用によりＨＢｓＡｇが血液から低減または排除され、かつＨＢＶポリメラーゼを阻害する第２の薬学的に許容されるヌクレオチド／ヌクレオシド類似体製剤によりｃｃｃＤＮＡの補充および感染性ウイルスの産生がブロックされる。この併用アプローチは以下の新規で重要な利点を有する：
１）それは、細胞内のｃｃｃＤＮＡを転写的に不活性化する、およびまたはｃｃｃＤＮＡコピー数を低減する、改善された宿主免疫機能の能力（血清ＨＢｓＡｇの除去により引き起こされる）を、ｃｃｃＤＮＡ補充（成熟ゲノムを含むカプシドが核に入らないように防止することによる（ＨＢＶポリメラーゼ活性の阻害による）、または感染性ビリオンの産生（ＨＢＶカプシド内での部分的な二本鎖ＤＮＡへのプレゲノムＲＮＡのトランスフォーメーションの防止による）の遮断と組み合わせる；
２）それは、上記２つの薬学的に許容される作用物質の重複する効果のために、ｃｃｃＤＮＡを除去、排除し、またはその転写的抑制を確立するのに必要とされる治療の期間、または肝臓における感染肝細胞からの血清ウイルス血症の制御の期間を低減させるのに相乗効果を有する；ならびに
３）それは、治療後のＨＢＶ感染の持続的な制御を達成するための免疫療法の使用（Ｕ．Ｓ．２０１４／００６５１０２号において特定的に要求されることが教示されている）を必要とせず、このことは、多くの患者における免疫療法の不十分な耐容性を考慮すると、重要な治療上の改善であろう。
上で記載される方法による改善された抗ウイルス効果は、ＨＢＶ単一感染およびＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を有する患者において同じ治療効果を有するであろう。なぜなら、上で記載される通り、ＨＢＶ感染の非存在下でＨＤＶ感染は存在し得ないからである。
そのため、患者の大部分において免疫療法を使用せずにｃｃｃＤＮＡ活性を排除できるまたはその永続的制御を確立できるいかなる現在の治療レジメンがない状況で、本明細書では、血液からＨＢｓＡｇを同時に低減または除去し、かつＨＢＶ感染細胞の核におけるｃｃｃＤＮＡ補充をブロックする、ＨＢＶ感染およびＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染に対する有効な併用治療が初めて提供される。これらの効果は、薬学的に許容されるヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される薬学的に許容されるホスホロチオエート化ＮＡＰ製剤の使用により達成できる。
この新規併用アプローチは免疫療法なしで有効であり、このことは、治療の耐容性を改善する、および免疫療法と共に起こることが知られている血液学的および他の副作用の発生率を低減する重要な利点を有する。
オリゴヌクレオチド（ＯＮ）という用語はリボ核酸（ＲＮＡ）および／またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のオリゴマーまたはポリマーを指す。この用語は、修飾核酸塩基（５’メチルシトシンおよび４’チオウラシルを含む）、糖および共有結合的ヌクレオシド間（バックボーン）結合からなるＯＮならびに同様に機能する非天然起源部分を有するＯＮを含む。そのような修飾または置換ＯＮは、例えば、低減された免疫活性、増強された細胞取込、核酸標的に対する増強された親和性（アンチセンスＯＮ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡとの関連で）および／またはヌクレアーゼ媒介性分解に対する増加した安定性などの望ましい特性のために天然形態よりも好ましい可能性がある。ＯＮはまた、二本鎖であってよい。ＯＮはまた、一本鎖分子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、スピーゲルマー（Ｓｐｅｉｇｅｌｍｅｒ）およびアプタマーおよびｍｉＲＮＡ、ならびに二本鎖分子、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）または低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む。
ＯＮは様々な修飾、例えば、安定化修飾を含んでよく、よって、ホスホジエステル結合中および／または糖上、および／または塩基上に少なくとも１つの修飾を含んでよい。例えば、ＯＮは、制限なく、１つ以上の修飾を含んでよく、または、列挙された修飾を有する全ての結合または糖または塩基を含むように完全に修飾されていてよい。修飾結合は、ホスホロチオエート結合およびホスホロジチオエート結合を含んでよい。修飾結合は有用であり、ＯＮはホスホジエステル結合を含んでよい。追加の有用な修飾としては、制限されないが、糖の２’位での修飾を含み、例えば２’−Ｏ−メチル修飾などの２’−Ｏ−アルキル修飾、２’Ｏ−メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’−アミノ修飾、２’−フルオロなどの２’−ハロ修飾；非環状ヌクレオチド類似体が挙げられる。他の２’修飾もまた当技術分野で知られており、ロックド核酸などを使用できる。特に、ＯＮは全体に修飾結合を有し、または全ての修飾結合、例えば、ホスホロチオエートを有し；３’−および／または５’−キャップを有し；末端３’−５’結合を含み；ＯＮは、リンカー（複数可）により連結された２つ以上のＯＮ配列からなるコンカテマーであり、またはこれを含む。塩基修飾はシトシン塩基の５’メチル化（５’メチルシトシンまたはヌクレオチドとの関連で、５’メチルシチジン）および／またはウラシル塩基の４’チオエート化（ｔｈｉｏａｔｉｏｎ）（４’チオウラシルまたはヌクレオチドとの関連で、４’チオウリジン）を含んでよい。異なる化学的に適合可能な修飾結合は、それらの合成条件が化学的に適合可能である場合組み合わせることができ、例えば、オリゴヌクレオチドはホスホロチオエート結合、２’リボース修飾（２’Ｏ−メチル化など）および修飾塩基（５’メチルシトシンなど）を有する。このＯＮはさらに、これらの異なる修飾の全てを用いて完全に修飾できる（例えば、各結合はホスホロチオエート化され、各リボースは２’修飾され、各塩基は修飾される）。
本明細書で包含されるように、「核酸ポリマー」またはＮＡＰという用語は任意の一本鎖ＯＮであり、これは配列特異的機能性を含まず、核酸標的とハイブリダイズするか、または配列特異的な二次構造をとり、その結果、特定のタンパク質に結合する。ＮＡＰの生化学的活性はＯＮのトール様受容体認識、標的核酸とのハイブリダイゼーションまたは存在するヌクレオチドの特定の順から誘導される特定の二次／三次ＯＮ構造を必要とするアプタマー相互作用に依存しない。ＮＡＰは、上で記載される通り、塩基およびまたは結合およびまたは糖修飾を含み得る。ＮＡＰは抗ウイルス活性を有するためにホスホロチオエート化を必要とする。例示的な抗ウイルスＮＡＰ化合物は、表１において列挙される：
Figure 0006922030
本開示では、「ＯＮキレート錯体」という用語は、二価または多価金属カチオンにより分子間連結される２つ以上のＯＮを指し、これは一本または二本鎖ＯＮで起こり得る。ＯＮキレート錯体は、これらの化合物による投与関連副作用の一因となり得るＯＮの固有キレート化特性を中和する。ＯＮキレート錯体の投与は、ＯＮを被験体に投与する一方法であり、この場合、非キレートＯＮ（当技術分野において一般的に使用されるように、ナトリウム塩として投与されるＯＮである）と関連する投与関連副作用が、Ｕ．Ｓ．８，５１３，２１１号および８，７１６，２５９号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）で記載されるように軽減される。これらの副作用としては、静脈内注入によるふるえ、発熱および悪寒または皮下投与による注射部位での硬結、炎症および疼痛が挙げられる。ＯＮキレート錯体の投与は、通常ナトリウム塩として使用される場合、ＯＮの生化学的活性を妨害しない。よって、本明細書で記載されるいずれのＮＡＰも任意で、ＯＮキレート錯体として、その生化学的活性に影響を与えずに調製できる。
ＯＮキレート錯体は、カルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄、マンガン、バリウム、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、水銀および鉛を含む多様な多価金属カチオンを含有し得る。これらの多価金属カチオンのキレート化により、金属カチオンを介して連結される２つ以上のＯＮからなり、かつ６ヌクレオチドを超える長さを有するＯＮで、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合のいずれかを有するＯＮの存在下で起こる、ＯＮキレート錯体の形成がもたらされることが、さらに示される。ＯＮはホスホロチオエート化された各結合を任意で有する。キレート化はまた、リボースで２’修飾（例えば２’Ｏメチル）を含む、または５’メチルシトシンまたは４−チオウラシルなどの修飾塩基を含むＯＮで起こる。これらの２’修飾は１つ以上のまたは全てのリボース上に存在してよく、修飾塩基は１つ以上の塩基上に存在してよく、または各塩基上に普遍的に存在してよい（すなわち、全てのシトシンは５’メチルシトシンとして存在する）。加えて、ＯＮキレート錯体は、ホスホロチオエート化された各結合、２’修飾された各リボースおよび修飾された各塩基などの複数の修飾を含むＯＮを含み得る。ＯＮキレート錯体形成と適合可能なＯＮ修飾は、上でさらに規定される。その上、金属カチオンのキレート化は存在するヌクレオチドの配列に依存しないが、その代わり全てのＯＮに共通する生理化学的特徴に依存する。
ＯＮキレート錯体の形成は任意の二価金属カチオンを用いて達成できるが、薬物としての使用が意図されるＯＮキレート錯体は好ましくはカルシウムおよびまたはマグネシウムのみを含むべきであるが、微量の鉄、マンガン、銅または亜鉛もまた含んでよく、コバルト、バリウム、ニッケル、カドミウム、水銀、鉛または本明細書で列挙されていない任意の他の二価金属を含むべきではない。
Ｕ．Ｓ．２０１４／００６５１９２号で記載されるように、ホスホロチオエート化ＮＡＰによる感染患者の血液からのＨＢｓＡｇの除去により免疫応答の部分的な回復が得られ、これにより、血液からＨＢＶｅ−抗原（ＨＢｅＡｇ）が除去され、治療中に血液中のウイルスのレベルの実質的な低減が得られるが、これらの抗ウイルス効果は、治療が中止された後ほとんどの患者において維持されない。免疫応答のこの部分的な回復（ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原の非存在下で）により、ごく一部の患者において治療が中止された後にＨＢＶ感染の永続的な免疫学的制御の確立が可能になるが、さらに高い割合の患者において感染の永続的な免疫学的制御が確立されることが望ましい。治療後に永続的な免疫学的制御を達成する患者の割合の改善は、ホスホロチオエート化ＮＡＰを他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用して治療に対する抗ウイルス応答の速度および効力を改善することにより達成できる。インターフェロンに基づく治療または他の免疫療法などのような免疫療法の使用を回避することが望ましい。なぜならこれらは、患者にとって治療をより耐え難くする副作用と典型的に関連するからである。
「血液からのＨＢｓＡｇの除去」という用語は、本明細書では、Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）定量ＨＢｓＡｇアッセイまたは血清ＨＢｓＡｇの他の臨床的に許容される定量的測定により測定される、治療前ＨＢｓＡｇ血液濃度に対する、血液中のＨＢｓＡｇ濃度の任意の統計的に有意な低減を意味する。
ホスホロチオエート化ＮＡＰのための例示的な有効な投与レジメンは、Ｕ．Ｓ．２０１４／００６５１０２号で記載されるように、他のホスホロチオエート化ＯＮ（例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド）のために典型的に使用されるものに従い；１００〜５００ｍｇの化合物の毎週非経口投与のルーチン使用は当技術分野においてよく確立されており、以下の実施例ＩにおけるＮＡＰ、ならびにＡｋｄｉｍ ｅｔ ａｌ． （２０１０， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ５５： １６１１−１６１８）で記載されるように肝臓特異的ｍＲＮＡの分解を引き起こすホスホロチオエート化アンチセンスＯＮ（アポリポタンパク質Ｂ１００に対し）について記載されるように、肝臓におけるこれらの化合物の治療的活性レベルの達成をもたらす。
よって、本明細書で提示される開示によれば、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染被験体を、薬学的に許容されるヌクレオシド／ヌクレオチドＨＢＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされた薬学的に許容されるホスホロチオエート化ＮＡＰ製剤を用いて治療することは有用である。
両方の薬学的に許容される作用物質を同じ医薬組成物中で投与すること、または両方の薬学的に許容される作用物質を別々の医薬組成物中で同時にまたは異なる時間に投与するもまた、有用である。
薬学的に許容される作用物質を同じかまたは異なる投与経路により投与することは、有用である。
被験体において最良の抗ウイルス応答を提供するために、１を超えるＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を使用してＨＢＶポリメラーゼを最大限にブロックし、よって、ｃｃｃＤＮＡの補充のブロッキングに対し最大のより大きな効果を得ることが必要となる可能性がある。よって、１つ以上のＨＢＶポリメラーゼ阻害剤は、以下のヌクレオシド類似体から選択される：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害する任意のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体。
本明細書で記載される組成物は、任意の好適な手段により、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態などで；舌下に；頬側に；非経口的に、皮下、静脈内、注射または注入技術などにより（例えば、滅菌注射水溶液または非水溶液または懸濁液として）；吸入により；局所的に、クリームまたは軟膏剤の形態などで；あるいは直腸に、坐薬または浣腸の形態などで；無毒性の、薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む用量単位製剤で、投与され得る。本組成物は、例えば、即時放出または持続放出に好適な形態で投与され得る。即時放出または持続放出は、好適な医薬組成物の使用により達成でき、または、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用により達成できる。よって、上記組成物は以下の経路の任意の一つによる投与のために適応され得る：経口摂取、吸入、皮下注射、静脈内注射もしくは注入、または局所。
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
実施例Ｉ
血清ＨＢｓＡｇに対する併用ＮＡＰ／ＥＴＶ療法の効果
ＮＡＰ ＲＥＰ ２０５５（配列番号２）の薬学的に許容される製剤を、週１回４００ｍｇのＩＶ注入により慢性ＨＢＶ感染を有する患者に投与した。この患者における血清ＨＢｓＡｇ応答を、適格の、オンサイト定性ＥＬＩＳＡを用いてリアルタイムで毎週モニタした。このＥＬＩＳＡ法は低レベルのＨＢｓＡｇに対し非常に高感度であるが、血液中の著しいＨＢｓＡｇ濃度を正確に定量できない。ＲＥＰ２０５５単独療法中にこのＨＢｓＡｇアッセイを使用して血清ＨＢｓＡｇの検出可能な低減は観察されなかったが（図１、四角）、この患者は血清ウイルス血症（血清ＨＢＶ ＤＮＡ）の非常に穏やかな（約１ｌｏｇ）降下を経験し、ある種の抗ウイルス応答が起きたことが示される。よって、２９週のＲＥＰ２０５５単独療法後に、この患者は既存のＲＥＰ２０５５療法に加えて、毎日経口的に摂取される０．５ｍｇのエンテカビルからなるＨＢＶポリメラーゼ阻害療法を受けた。
併用ＲＥＰ２０５５／ＥＴＶ療法を開始して２週以内に血清ＨＢｓＡｇの即時低減が定性アッセイにより検出され、併用治療を開始して４週以内に血清ＨＢｓＡｇは定性ＥＬＩＳＡにおいて検出不能となった（図１、四角）。併用ＲＥＰ２０５５／ＥＴＶ治療による血清ＨＢｓＡｇのこの相乗的制御は、何週間もの治療にわたって維持された。
ＨＢｓＡｇの抑制に対する併用ＲＥＰ２０５５／ＥＴＶ療法の相乗的活性を確認するために、この患者由来の血清試料を、ｄｅ Ｎｅｉｔ ｅｔ ａｌ．（２０１４， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒ．， １９： ２５９−２６７）で記載されるように、ＩＭＰＡＣＴプラットフォームを用いて再分析して血清ＨＢｓＡｇレベルを正確に定量した。この定量分析により、血清ＨＢｓＡｇの初期の約２ｌｏｇの低減がＲＥＰ２０５５単独療法により起きたことが明らかになった（図１ 円）が、これは定性ＥＬＩＳＡにより検出できず、これは、おそらく上で記載されたＲＥＰ２０５５単独療法でのウイルス血症において観察された約１ｌｏｇの降下の原因であった。重要なことに、この患者における血清ＨＢｓＡｇの低減はプラトーに到達し、そこで、ＲＥＰ２０５５治療の１０週から開始して治療の２９週での併用ＲＥＰ２０５５／ＥＴＶ療法の開始まで、かなりの血清ＨＢｓＡｇが安定に存在した。併用ＲＥＰ２０５５／ＥＴＶ治療の開始により、血清ＨＢｓＡｇの定量分析から、オンサイト定性試験で観察されるような血清ＨＢｓＡｇのほとんど同一で迅速な低減が示され、１．５ｌｏｇを超えるこれらの追加の低減もまた、併用ＲＥＰ２０５５／ＥＴＶ治療の開始後４週以内に達成された。
ＲＥＰ２０５５単独療法の存在下での低レベルの血清ＨＢｓＡｇの持続は、ｃｃｃＤＮＡがこの患者の肝臓内に依然として存在し、これが転写的に活性であったことを示す。既存のＲＥＰ２０５５療法へのＥＴＶの付加による血清ＨＢｓＡｇの非常に迅速な追加のクリアランスは、ｃｃｃＤＮＡ転写制御およびまたは排除に対する相乗効果が起きたことを示す。重要なことに、ｃｃｃＤＮＡのこの追加の制御の発現は、単独療法で使用されるＨＢＶポリメラーゼ阻害剤で観察されるより、ずっと迅速に起き、わずか４週で達成された。よって、これらの観察は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤（この場合、エンテカビル）と組み合わせた場合の、血清ＨＢｓＡｇ低減の新規の相乗的な抗ウイルス効果（この場合、ＮＡＰ ＲＥＰ ２０５５を用いて達成される）を説明するものである。
実施例ＩＩ
ＤＨＢＶ感染ペキンアヒルにおける様々なＮＡＰの抗ウイルス効果
異なる核酸修飾を有する様々なＮＡＰをＤＨＢＶ感染ペキンアヒルにおいて試験し、それらの抗ウイルス活性を確立した。これらのＮＡＰはＲＥＰ２０５５（配列番号２）、ＲＥＰ２１３９（配列番号１０）、ＲＥＰ２１６３（配列番号１１）およびＲＥＰ２１６５（配列番号１３）である。表２はこれらのＮＡＰの化学的説明を提供する。
Figure 0006922030
３日齢ペキンアヒルの子を２×１０11ウイルスゲノム当量（ＶＧＥ）／ｍｌのＤＨＢＶで感染させた。感染が確立された後、１１日後にＮＡＰ治療を開始した。ＮＡＰを腹腔内注射により、１０ｍｇ／ｋｇのＮＡＰ（カルシウムキレート錯体として製剤化）を用いて３回／週で３週間投与し、続いて、治療の終わりに抗ウイルス効果の分析を実施した。対照群は生理食塩水で、同じ投与経路により同じ投与レジメンを用いて治療した。ＥＬＩＳＡにより血清ＤＨＢｓＡｇ（図２Ａ）を、および定量的ＰＣＲにより肝臓ＤＨＢＶ ＤＮＡ（図２Ｂ）をモニタすることにより抗ウイルス活性を評価した。
全てのＮＡＰにより血清ＤＨＢｓＡｇおよび肝臓ＤＨＢＶ ＤＮＡが低減し、多様なオリゴヌクレオチド修飾を含む異なるＮＡＰは、同等な抗ウイルス効果を有することが示された。これは、ひいては、特定のＮＡＰおよび１つ以上のヌクレオシド類似体に基づくＨＢＶポリメラーゼ阻害剤の使用により観察された相乗的抗ウイルス活性（上記実施例ＩではＲＥＰ２０５５およびエンテカビルを用いて観察された）が、任意の他のホスホロチオエート化ＮＡＰおよびキレート錯体として製剤化された任意の上記ホスホロチオエート化ＮＡＰ（Ｕ．Ｓ．８，５１３，２１１号および８，７１６，２５９号で記載される）でも起こるであろうことを示す。
実施例ＩＩＩ
ＤＨＢＶ感染ペキンアヒルにおけるＴＤＦおよびＥＴＶと組み合わせたＮＡＰの抗ウイルス効果
ＤＨＢＶ感染ペキンアヒルにおけるＲＥＰ２１３９のカルシウムキレート錯体（ＲＥＰ２１３９−Ｃａ）およびＴＤＦまたはＲＥＰ２１３９−ＣａおよびＴＤＦおよびＥＴＶを用いる併用治療の抗ウイルス効果を、定量的ＰＣＲにより治療中および治療後の血清および肝臓のＤＨＢＶ ＤＮＡのレベルの変化を評価することにより調査した。アヒルの感染を、治療を感染後１ヶ月に開始したことを除き、実施例ＩＩで記載されるように実施した。治療レジメンは以下の通りとした：
１）生理食塩水をＩＰ注射により３回／週で４週間与える
２）ＴＤＦを１５ｍｇ／日で経口経管栄養により２８日間与える
３）ＲＥＰ２１３９−Ｃａを１０ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射により、３回／週で４週間与える。
４）ＲＥＰ２１３９−ＣａおよびＴＤＦ（上記のように投与）
５）ＲＥＰ２１３９−ＣａおよびＴＤＦ（上記のように投与）ならびにＥＴＶを１ｍｇ／日で経口経管栄養により２８日間与える。
血清ＤＨＢＶ ＤＮＡを治療前（時間点Ａ）、治療の第１４日に（時間点Ｂ）、治療の終わりに（時間点Ｃ）、ならびに治療を中止した後１ヶ月および２ヶ月に（追跡、時間点ＤおよびＥ）評価した。
生理食塩水治療群では、ＤＨＢＶ ＤＮＡの制御は治療中観察されなかったが、ＤＨＢＶ ＤＮＡは、追跡中にこの群内の３匹のアヒルにおいて自然に制御された（図３Ａ）。ＴＤＦ治療群では、血清ＤＨＢＶ ＤＮＡは全てのアヒルで低減されたが、制御は治療の終わりまで全てのアヒルにおいて達成されなかった。ＤＨＢＶ ＤＮＡは追跡中にこの群内の全てのアヒルにおいてリバウンドした（図３Ｂ）。ＲＥＰ２１３９−Ｃａ治療群では、ＤＨＢＶ ＤＮＡの変化は研究を通して２匹のアヒルでは観察されず、ＤＨＢＶ ＤＮＡは治療の終わりに２匹のアヒルにおいてのみ制御され、追跡中に２匹の追加のアヒルにおいて自然に制御された（図３Ｃ）。ＲＥＰ２１３９−ＣａがＴＤＦと組み合わされた場合、ＤＨＢＶ ＤＮＡの制御は治療の半ばで１匹のアヒルを除く全てにおいて起き、ＲＥＰ２１３９−ＣａまたはＴＤＦ単独で治療した群で達成される制御よりも一般により迅速であった。ＲＥＰ２１３９−ＣａをＴＤＦおよびＥＴＶと組み合わせた場合、ＤＨＢＶは治療の半ばで全てのアヒルで制御された（図３Ｅ）。追跡中に血清ＤＨＢＶ ＤＮＡの制御を維持したアヒルの割合は、ＴＤＦまたはＲＥＰ２１３９−Ｃａ単独よりも、併用ＲＥＰ２１３９−ＣａおよびＴＤＦ（またはＴＤＦおよびＥＴＶ）を用いた方が大きかった（図３ＤおよびＥ）。
これらの観察により、ＨＢＶ感染における治療時抗ウイルス応答は、ＲＥＰ２１３９−ＣａならびにＴＤＦまたはＴＤＦおよびＥＴＶを組み合わせることにより相乗的に改善される可能性があり、ＲＥＰ２１３９−ＣａまたはＴＤＦ単独で達成されるものに比べ、治療中止時の改善された持続性ウイルス学的応答をもたらし得ることが教示される。上記実施例で見られる相乗的活性は、本明細書で記載されるようなＨＢＶに対して活性な任意のＮＡＰでおよび本明細書で記載されるような任意のヌクレオチド／ヌクレオシド類似体に基づくＨＢＶポリメラーゼ阻害剤で起こると予測される信頼性であり得る。さらに、１を超えるヌクレオシド／ヌクレオチドＨＢＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるＮＡＰはまた、同様に生産的な相乗的な抗ウイルス効果を有して使用できる。
併用ＮＡＰ／ＴＤＦ／ＥＴＶ治療の相乗効果は抗ウイルス応答の改善された速度をもたらし、治療中止時に持続されるウイルス学的応答を達成できるより短期間の治療レジメンの可能性を示している。この可能性はまた、本明細書で記載されるように、ＮＡＰおよびヌクレオチド／ヌクレオシド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤治療の任意の組み合わせを用いて実現され得るであろう。
よって、これらの観察により、血液からＨＢｓＡｇを低減または除去する任意の薬学的に許容されるホスホロチオエート化ＮＡＰ製剤（Ｕ．Ｓ．２０１４／００６５１０２号およびＵ．Ｓ．８，００８，２６９号、８，００８，２７０号および８，０６７，３８５号で記載される）は、上で列挙される任意のヌクレオシド／ヌクレオチドＨＢＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わせることができ、かつ、それによって血清ウイルス血症の制御が達成され得る速度およびまたはＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの転写的不活性化およびまたは排除に対する相乗効果を達成すると予測され得ることが教示される。観察される相乗効果により、より低い用量の上記薬学的に許容される作用物質が組み合わされて、有用な抗ウイルス効果を有する相乗的活性をなお達成し得ることも教示される。
１つのヌクレオシド／ヌクレオチドＨＢＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される１つのホスホロチオエート化ＮＡＰによる上で観察される相乗的抗ウイルス効果を考えると、上で記載されるように、１つ以上のヌクレオシド／ヌクレオチドＨＢＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される１つ以上のホスホロチオエート化ＮＡＰによる優れた相乗効果もまた達成され得るであろう。
以上の記載は、例示にすぎないことが意味され、当業者であれば、添付の特許請求の範囲により規定される発明の範囲から逸脱せずに、記載される実施形態に対する変更が可能であることは理解されるであろう。添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲内にあるさらなる他の改変は、この開示のレビューを考慮すると、添付の特許請求の範囲により規定される発明の範囲から逸脱せずに、当業者に明らかになるであろう。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体（アナログ）ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質とを含む組成物。
〔２〕ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための、
以下から選択される１種以上の核酸ポリマーのキレート錯体：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、および
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、
を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、
以下の１種以上：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害するヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
を含む第２の薬学的に許容される作用物質とを含む組成物。
〔３〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’リボース修飾をさらに含む、前記〔１〕または〔２〕に記載の組成物。
〔４〕前記核酸ポリマーが、２’修飾を有する全てのリボースをさらに含む、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾をさらに含む、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６〕前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースをさらに含む、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔８〕前記核酸ポリマーが、５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔９〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾および少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１０〕前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースおよび５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１１〕前記キレート錯体が、カルシウムキレート錯体である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１２〕前記キレート錯体が、マグネシウムキレート錯体である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１３〕前記キレート錯体が、カルシウム／マグネシウムキレート錯体である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１４〕前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、同じ医薬組成物内で製剤化されている、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１５〕前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、別々の医薬組成物内で製剤化されている、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１６〕前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、同時に投与されるものである、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１７〕前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、異なる経路により投与されるものである、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１８〕前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、以下の１種以上：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、静脈内注射および静脈内注入、を用いて投与されるものである、前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１９〕被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質との使用。
〔２０〕被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための薬物の製造における、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質との使用。
〔２１〕ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための、
以下から選択される１つ以上の核酸ポリマーのキレート錯体：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、および
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、
を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、
以下の１つ以上：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害するヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
を含む第２の薬学的に許容される作用物質との使用。
〔２２〕ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための薬物の製造における、
以下から選択される１種以上の核酸ポリマーのキレート錯体：
配列番号２；
配列番号１０；
配列番号１３；
配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、および
配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、
を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、
以下の１つ以上：
ラミブジン；
アデホビルジピボキシル；
エンテカビル；
テルビブジン；
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
エントリシタビン；
クレブジン；
ベシフォビル；
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
ＡＧＸ−１００９；
エルブシタビン；
ラゴシクロビルバラクテート；
プラデフォビルメシレート；
バルトルシタビン；および
ＨＢＶポリメラーゼを阻害するヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
を含む第２の薬学的に許容される作用物質との使用。
〔２３〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’リボース修飾をさらに含む、前記〔１９〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載の使用。
〔２４〕前記核酸ポリマーが、２’修飾を有する全てのリボースをさらに含む、前記〔１９〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載の使用。
〔２５〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾をさらに含む、前記〔１９〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の使用。
〔２６〕前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースをさらに含む、前記〔１９〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の使用。
〔２７〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、前記〔１９〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の使用。
〔２８〕前記核酸ポリマーが、５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、前記〔１９〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の使用。
〔２９〕前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾および少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、前記〔１９〕〜〔２８〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３０〕前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースおよび５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、前記〔１９〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３１〕前記キレート錯体が、カルシウムキレート錯体である、前記〔１９〕〜〔３０〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３２〕前記キレート錯体が、マグネシウムキレート錯体である、前記〔１９〕〜〔３０〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３３〕前記キレート錯体が、カルシウム／マグネシウムキレート錯体である、前記〔１９〕〜〔３０〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３４〕前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、同じ医薬組成物内で製剤化される、前記〔１９〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３５〕前記第１および第２の作用物質が、別々の医薬組成物内で製剤化される、前記〔１９〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３６〕前記第１および第２の作用物質が、同時投与のために製剤化される、前記〔１９〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３７〕前記第１および第２の作用物質が、異なる経路による投与のために製剤化される、前記〔１９〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の使用。
〔３８〕前記第１および第２の作用物質が、以下の１種以上：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、静脈内注射および静脈内注入、を使用する投与のために製剤化される、前記〔１９〕〜〔３７〕のいずれか一項に記載の使用。

Claims (36)

  1. 被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体（アナログ）ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質とを含む組成物であって、免疫療法の使用を必要としない、組成物。
  2. ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための、
    以下から選択される１種以上の核酸ポリマーのキレート錯体：
    配列番号２；
    配列番号１０；
    配列番号１３；
    配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
    配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
    配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
    配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、および
    配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、
    を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、
    以下の１種以上：
    ラミブジン；
    アデホビルジピボキシル；
    エンテカビル；
    テルビブジン；
    テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
    エントリシタビン；
    クレブジン；
    ベシフォビル；
    テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
    ＡＧＸ−１００９；
    エルブシタビン；
    ラゴシクロビルバラクテート；
    プラデフォビルメシレート；
    バルトルシタビン；および
    ＨＢＶポリメラーゼを阻害するヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
    を含む第２の薬学的に許容される作用物質とを含む組成物であって、免疫療法の使用を必要としない、組成物。
  3. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’リボース修飾をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記核酸ポリマーが、２’修飾を有する全てのリボースをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記核酸ポリマーが、５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾および少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースおよび５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記キレート錯体が、カルシウムキレート錯体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記キレート錯体が、マグネシウムキレート錯体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記キレート錯体が、カルシウム／マグネシウムキレート錯体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、同じ医薬組成物内で製剤化されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、別々の医薬組成物内で製剤化されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、同時に投与されるものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、異なる経路により投与されるものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、以下の１種以上：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、静脈内注射および静脈内注入、を用いて投与されるものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 被験体においてＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染を治療するための薬物の製造における、少なくとも１種のホスホロチオエート化核酸ポリマーのキレート錯体を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、少なくとも１種のヌクレオシド／ヌクレオチド類似体ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤を含む第２の薬学的に許容される作用物質との使用であって、免疫療法の使用を必要としない、使用。
  20. ＨＢＶ感染またはＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染の治療のための薬物の製造における、
    以下から選択される１種以上の核酸ポリマーのキレート錯体：
    配列番号２；
    配列番号１０；
    配列番号１３；
    配列番号１、３〜９、１１、１２および１４〜２０；
    配列ＡＣの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
    配列ＣＡの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド；
    配列ＴＧの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、および
    配列ＧＴの反復を含む２０〜１２０ヌクレオチドの長さのホスホロチオエート化オリゴヌクレオチド、
    を含む第１の薬学的に許容される作用物質と、
    以下の１つ以上：
    ラミブジン；
    アデホビルジピボキシル；
    エンテカビル；
    テルビブジン；
    テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；
    エントリシタビン；
    クレブジン；
    ベシフォビル；
    テノホビルアラフェナミドフマル酸塩；
    ＡＧＸ−１００９；
    エルブシタビン；
    ラゴシクロビルバラクテート；
    プラデフォビルメシレート；
    バルトルシタビン；および
    ＨＢＶポリメラーゼを阻害するヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、
    を含む第２の薬学的に許容される作用物質との使用であって、免疫療法の使用を必要としない、使用。
  21. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’リボース修飾をさらに含む、請求項１９又は２０に記載の使用。
  22. 前記核酸ポリマーが、２’修飾を有する全てのリボースをさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の使用。
  23. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾をさらに含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースをさらに含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 前記核酸ポリマーが、５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. 前記核酸ポリマーが、少なくとも１つの２’Ｏメチルリボース修飾および少なくとも１つの５’メチルシトシンをさらに含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記核酸ポリマーが、２’Ｏメチル修飾を有する全てのリボースおよび５’メチルシトシンとして存在する全てのシトシンをさらに含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の使用。
  29. 前記キレート錯体が、カルシウムキレート錯体である、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の使用。
  30. 前記キレート錯体が、マグネシウムキレート錯体である、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記キレート錯体が、カルシウム／マグネシウムキレート錯体である、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記第１および第２の薬学的に許容される作用物質が、同じ医薬組成物内で製剤化される、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  33. 前記第１および第２の作用物質が、別々の医薬組成物内で製剤化される、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  34. 前記第１および第２の作用物質が、同時投与のために製剤化される、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記第１および第２の作用物質が、異なる経路による投与のために製剤化される、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記第１および第２の作用物質が、以下の１種以上：経口摂取、エアロゾル吸入、皮下注射、静脈内注射および静脈内注入、を使用する投与のために製剤化される、請求項１９〜３５のいずれか一項に記載の使用。
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