ES2963814T3 - Polímeros de ácido nucleico modificados con fosforotioato quelados para usar en combinación con un inhibidor de la polimerasa del VHB para el tratamiento de infecciones por los virus de la hepatitis B y la hepatitis D - Google Patents

Polímeros de ácido nucleico modificados con fosforotioato quelados para usar en combinación con un inhibidor de la polimerasa del VHB para el tratamiento de infecciones por los virus de la hepatitis B y la hepatitis D Download PDF

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Abstract

Se divulga un método para tratar la infección por el virus de la hepatitis B o la coinfección por el virus de la hepatitis B/el virus de la hepatitis delta, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un polímero de ácido nucleico fosforotioado y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un inhibidor de la polimerasa del VHB análogo de nucleósido/nucleótido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Polímeros de ácido nucleico modificados con fosforotioato quelados para usar en combinación con un inhibidor de la polimerasa del VHB para el tratamiento de infecciones por los virus de la hepatitis B y la hepatitis D
Campo técnico
La presente descripción se refiere a métodos para tratar a un sujeto con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o coinfección por VHB/virus de la hepatitis delta (VHD) que comprenden administrar una primera formulación de polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato farmacéuticamente aceptable y una segunda formulación análoga de nucleósido/nucleótido farmacéuticamente aceptable que inhibe la polimerasa del VHB.
Técnica anterior
El VHB afecta a 400 millones de personas en todo el mundo y causa aproximadamente 600.000 muertes cada año por complicaciones resultantes de la infección por VHB. Si bien se ha aprobado el uso de varios tratamientos antivirales, ninguno de ellos es capaz de provocar una respuesta inmunitaria terapéuticamente eficaz apta para proporcionar un control duradero de la infección, excepto en una pequeña fracción de pacientes sometidos a tratamiento.
La infección por VHB da como resultado la producción de dos partículas diferentes: 1) el propio virus infeccioso del VHB (o partícula Dane), que incluye una cápside viral ensamblada a partir del antígeno proteico del núcleo del VHB (HBcAg) y está cubierta por el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y 2) partículas subvirales (o SVP), que son partículas similares a lipoproteínas de alta densidad compuestas de lípidos, colesterol, ésteres de colesterol y las formas pequeñas y medianas del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), que no son infecciosas. Por cada partícula viral producida, se liberan en la sangre 1.000-10.000 SVP. Como tales, las SVP (y la proteína HBsAg que transportan) representan la inmensa mayoría de proteínas virales en la sangre. Las células infectadas por el VHB también secretan un producto proteolítico soluble de la proteína prenúcleo llamado antígeno e del VHB (HBeAg).
HDV utiliza HBsAg para formar su estructura viral (Taylor, 2006, Virology, 344: 71-76) y, como tal, la infección por VHD solo puede producirse en sujetos con infección concomitante por VHB. Si bien la incidencia de la coinfección por el VHD en portadores asintomáticos del VHB y de enfermedad hepática crónica relacionada con el VHB es baja en países con una baja incidencia de infección por el VHB, es una complicación significativa en sujetos infectados por el VHB en países con una alta incidencia de infección por el VHB y puede aumentar la tasa de progresión de la enfermedad hepática a cirrosis hepática. La necesidad médica insatisfecha en la infección por VHB es aún más apremiante en sujetos coinfectados por VHB/VHD; no existe un agente aprobado específico que se dirija directamente al virus VHD y la respuesta del paciente incluso a la terapia combinada con agentes aprobados para el tratamiento del VHB es peor que en pacientes con monoinfección por VHB (Wedemeyer et al., 2014, Oral abstract 4, 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, 9 al 14 de abril, Londres, Reino Unido).
Los tratamientos actualmente aprobados para el VHB incluyen inmunoterapias basadas en interferón-a o timosina a1 y la supresión de la producción viral mediante la inhibición de polimerasa del VHB mediante análogos de nucleósidos/nucleótidos. Los inhibidores de la polimerasa del VHB son eficaces para reducir la producción de viriones infecciosos, pero tienen efecto escaso o nulo para reducir el HBsAg o solo reducen muy lentamente el HBsAg con tratamiento a largo plazo en un número limitado de pacientes (Fung et al., 2011, Am. J. Gasteroenterol., 106: 1766 1773; Reijnders et al., 2011, J. Hepatol., 54: 449-454; Charuworn et al., 2014, Poster abstract 401,48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, 24 al 28 de abril, Ámsterdam, Países Bajos). El efecto principal de los inhibidores de polimerasa del VHB es bloquear la transformación del ARNm viral pregenómico en ADN parcialmente bicatenario, que está presente en los viriones infecciosos. La inmunoterapia basada en interferón puede conseguir una reducción del virus infeccioso y la eliminación del HBsAg de la sangre, pero solo en un pequeño porcentaje de los sujetos tratados.
El HBsAg en la sangre puede secuestrar anticuerpos anti-HBsAg y permitir que las partículas virales infecciosas escapen a la detección inmunitaria, lo que probablemente sea una de las razones por las que la infección por VHB sigue siendo una condición crónica. Además, HBsAg, HBeAg y HBcAg tienen propiedades inmunoinhibitorias, como se analiza a continuación, y la persistencia de estas proteínas virales en la sangre de los pacientes después de la administración de cualquiera de los tratamientos actualmente disponibles para el VHB como se describe más arriba tenga probablemente un impacto significativo para prevenir que los pacientes consigan el control inmunológico de su infección por VHB.
Aunque las tres proteínas primarias del VHB (HBsAg, HBeAg y HBcAg) tienen propiedades inmunoinhibitorias (véase más abajo), el HBsAg comprende la inmensa mayoría de la proteína del VHB en la circulación de sujetos infectados por el VHB y es probablemente el principal mediador de la inhibición de la respuesta inmune del huésped a la infección por VHB. Si bien la eliminación de HBeAg, la aparición de anti-HBe o las reducciones de la viremia sérica no se correlacionan con el desarrollo de un control sostenido de la infección por VHB fuera de tratamiento, la eliminación de HBsAg sérico de la sangre (y la aparición de anticuerpos anti-HBsAg libres) en la infección por VHB es un excelente indicador de pronóstico bien reconocido de la respuesta antiviral al tratamiento que conducirá al control de la infección por VHB fuera de tratamiento (aunque esto solo se produce en una pequeña fracción de pacientes que reciben inmunoterapia o inhibidores de polimerasa del VHB). Por lo tanto, si bien la reducción de las tres proteínas principales del VHB (HBsAg, HBeAg y HBcAg) puede dar como resultado la eliminación óptima del efecto inhibitorio, la eliminación de HBsAg es esencial y su eliminación en sí misma probablemente sea suficiente para eliminar la mayor parte de la inhibición de la función inmune en sujetos con infección por VHB.
Otra característica crítica de la infección crónica por VHB es el establecimiento de un reservorio estable de información genética del VHB en el núcleo de las células infectadas llamado ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc). El ADNccc existe en múltiples copias dentro del núcleo como un episoma extracromosómico que funciona como plantilla transcripcional para la producción de ARNm que codifica todas las proteínas virales y genomas inmaduros (ARNm pregenómico) para la producción de nuevos viriones. Después de la encapsidación en el citoplasma, el ARNm pregenómico inmaduro se convierte en un genoma de ADN maduro, parcialmente bicatenario, mediante la polimerasa del VHB (que está coencapsidada con el ARNm pregenómico), lo que produce que el genoma del VHB maduro sea competente para establecer o reponer un reservorio de ADNccc en células vírgenes o previamente infectadas. El final del proceso infeccioso consiste en la entrega de esta plantilla genómica del VHB parcialmente bicatenario al núcleo y su conversión en ADNccc.
El ADNccc se puede reponer en el núcleo de las células infectadas mediante la importación nuclear de cápsides del VHB que contienen genomas maduros del VHB que reponen el número de copias del ADNccc. Esta reposición de ADNccc nuclear se consigue mediante dos mecanismos: la importación nuclear directa de cápsides ensambladas desde el citoplasma o la reinfección de hepatocitos previamente infectados con el transporte posterior de las cápsides internalizadas al núcleo (Rabe et al., 2003, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 9849-9854) La inhibición transcripcional o la eliminación de este depósito genómico del VHB en el núcleo es fundamental para el establecimiento del control a largo plazo de la infección por VHB después del tratamiento.
El tratamiento a largo plazo con inhibidores nucleósidos/nucleótidos de polimerasa del VHB puede reducir el número de copias de ADNccc dentro del núcleo, lo que es coherente con la capacidad de los inhibidores de polimerasa del VHB para bloquear la reposición del ADNccc mediante la importación nuclear de cápsides que contienen genomas maduros del VHB. Sin embargo, si bien el número de copias de ADNccc por hepatocito se reduce, este permanece transcripcionalmente activo, por lo que los niveles de HBsAg no se ven afectados en gran medida (Werle-Lapostolle et al., 2004, Gastroenterol., 126: 1750-1758; Wong et al., 2013, Clin. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1004-1010; Wong et al., 2014, Poster abstract 1074, 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, 9 al 14 de abril, Londres, Reino Unido). El ADNccc puede inactivarse transcripcionalmente mediante procesos mediados por el sistema inmunitario (Belloni et al., 2012, J. Clin. Inv., 122: 529-537), pero la capacidad de la respuesta inmune para provocar respuestas de citocinas necesarias para la inactivación del ADNccc probablemente esté bloqueada por el HBsAg en circulación persistente, como se describe en el documento U.S. 2014/0065102 y es coherente con la ineficacia de las inmunoterapias en el tratamiento de la infección por VHB.
El documento WO 2013/170386 A1 describe una composición farmacéutica que contiene un complejo quelato de oligonucleótido y al menos un polipéptido o polipéptido pegilado y métodos para el tratamiento de enfermedades que incluyen infecciones virales.
El documento WO 2014/032176 A1 describe un método para el tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita tratamiento un primer agente farmacéuticamente aceptable que elimina el antígeno de superficie de la hepatitis B de la sangre y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que estimula la función inmune.
Como tal, existe una clara necesidad médica no satisfecha de un régimen de tratamiento que pueda producir un control inmunológico duradero de la infección por VHB en una gran proporción de pacientes que reciben este tratamiento.
Sumario
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
En un primer aspecto de la invención, la presente invención proporciona una composición que comprende un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato (NAP) y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para uso en un método para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto en ausencia de inmunoterapia.
En un segundo aspecto de la invención, la presente invención proporciona una composición que comprende un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de uno o más polímeros de ácido nucleico (NAP) seleccionados a partir de los siguientes:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT;
y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB
para uso en un método de tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en ausencia de inmunoterapia.
En un tercer aspecto de la invención, la presente invención proporciona una composición que consiste en un primer agente farmacéuticamente aceptable que consiste en un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato (NAP) y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que consiste en al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB adecuado para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
En un cuarto aspecto de la invención, la presente invención proporciona una composición que consiste en un primer agente farmacéuticamente aceptable que consiste en un complejo quelato de uno o más polímeros de ácido nucleico (NAP) seleccionados a partir de los siguientes:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT;
y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que consiste en uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB,
adecuado para el tratamiento de la infección por VHB o de la coinfección por VHB/VHD.
En un quinto aspecto de la invención, la presente invención proporciona una composición del tercer o cuarto aspecto para uso en terapia.
En un sexto aspecto de la invención, la presente invención proporciona un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para uso en un método para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto en ausencia de inmunoterapia.
La presente divulgación se refiere generalmente a una composición que comprende un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
La presente divulgación también se refiere en general al uso de un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
La presente divulgación también se refiere en general al uso de un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
La presente divulgación también se refiere en general al uso de un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
La presente divulgación también se refiere en general al uso de un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
La presente divulgación también se refiere en general al uso de un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de uno o más polímeros de ácido nucleico seleccionados a partir de los siguientes:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT;
y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB,
para el tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD.
La presente divulgación también se refiere en general al uso de un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de uno o más polímeros de ácido nucleico seleccionados a partir de los siguientes:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT;
y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD. En una realización, el polímero de ácido nucleico comprende un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20 120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico comprende un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20 120 nucleótidos de longitud que comprende las repeticiones de la secuencia CA.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico comprende un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20 120 nucleótidos de longitud que comprende las repeticiones de la secuencia TG.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico comprende un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20 120 nucleótidos de longitud que comprende las repeticiones de la secuencia GT.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además al menos una modificación de ribosa en 2'.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además todas las ribosas que tienen una modificación en 2'.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además al menos una modificación 2'O metilribosa.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además todas las ribosas que tienen la modificación 2'O metilo.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además al menos una 5'metilcitosina.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además todas las citosinas presentes como 5'metilcitosina.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además al menos una modificación de ribosa en 2' y al menos una metilcitosina 5'.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato comprende además todas las ribosas que tienen la modificación 2' O metilo y todas las citosinas presentes como 5'metilcitosina.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico se selecciona a partir del grupo que consiste en SEQ ID NO: 1-20. En otra realización, el polímero de ácido nucleico se prepara como un complejo quelato de oligonucleótido que comprende un oligonucleótido seleccionado a partir del grupo que consiste en SEQ ID NO: 1-20.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico es un oligonucleótido que consiste en SEQ ID NO: 2.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico se prepara como un complejo quelato de oligonucleótido que comprende la SEQ ID NO: 2.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico es un oligonucleótido que consiste en SEQ ID NO: 10.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico se prepara como un complejo quelato de oligonucleótido que comprende la SEQ ID NO: 10.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico es un oligonucleótido que consiste en SEQ ID NO: 13.
En otra realización, el polímero de ácido nucleico se prepara como un complejo quelato de oligonucleótido que comprende la SEQ ID NO: 13.
En una realización, el complejo quelato es un complejo quelato de calcio.
En otra realización, el complejo quelato es un complejo quelato de magnesio.
En una realización adicional, el complejo quelato es un complejo quelato de calcio/magnesio.
En ciertos aspectos o realizaciones de ciertos aspectos de la invención, el primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables se formulan dentro de la misma composición farmacéutica.
En ciertos aspectos o realizaciones de ciertos aspectos de la invención, el primer y segundo agentes se formulan dentro de composiciones farmacéuticas separadas.
En ciertos aspectos o realizaciones de ciertos aspectos de la invención, el primer y segundo agentes se formulan para una administración simultánea.
En ciertos aspectos o realizaciones de ciertos aspectos de la invención, el primer y segundo agentes se formulan para una administración por una ruta diferente.
En una realización adicional, los agentes primero y segundo se formulan para una administración usando uno o más de los siguientes: ingestión oral, inhalación de aerosol, inyección subcutánea, inyección intravenosa e infusión intravenosa.
En ciertos aspectos y en realizaciones de ciertos aspectos de la invención, el polímero de ácido nucleico es al menos uno de:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEQ ID NO: 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT.
En ciertos aspectos y en realizaciones de ciertos aspectos de la invención, los siguientes polímeros de ácido nucleico se formulan además como un complejo quelato de oligonucleótido:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG; y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT.
En ciertos aspectos y en realizaciones de ciertos aspectos de la invención, el análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB comprende uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra el efecto sinérgico de la terapia combinada con NAP REP 2055 (SEQ ID NO: 2) y entecavir (ETV) sobre la reducción de los niveles séricos de HBsAg.
La Fig. 2A ilustra la actividad antiviral de los NAP administradas a patos Pekín infectados como complejos quelato de calcio con DHBV medida mediante el seguimiento del DHBsAg sérico al final del tratamiento mediante ELISA.
La Fig. 2B ilustra la actividad antiviral de los NAP administrados a patos Pekín infectados como complejos quelato de calcio con DHBV evaluados mediante la monitorización del ADN de DHBV hepático al final del tratamiento mediante PCR cuantitativa.
La Fig. 3A ilustra los niveles de ADN de DHBV en el suero de patos tratados 28 días con solución salina normal en: A) pretratamiento, B) cuando el tratamiento se ha completado a la mitad, C) final del tratamiento, D) un mes después del tratamiento y E) dos meses después del tratamiento. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es 3,1 x 104 VGE/ml. Los valores < LLOQ se establecieron en 3 x 103 VGE/ml. VGE = equivalentes del genoma viral.
La Fig. 3B ilustra los niveles de ADN de DHBV en el suero de patos tratados durante 28 días con fumarato de tenofovir disoproxilo (TDF) en: A) pretratamiento, B) cuando el tratamiento se ha completado a la mitad, C) final del tratamiento, D) un mes después del tratamiento y E) dos meses después del tratamiento. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es 3,1 x 104 VGE/ml. Los valores < LLOQ se establecieron en 3 x 103 VGE/ml. VGE = equivalentes del genoma viral.
La Fig. 3C ilustra los niveles de ADN de DHBV en el suero de patos tratados durante 28 días con REP 2139-Ca en: A) pretratamiento, B) cuando el tratamiento se ha completado a la mitad, C) final del tratamiento, D) un mes después tratamiento y E) dos meses después del tratamiento. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es 3,1 x 104 VGE/ml. Los valores < LLOQ se establecieron en 3 x 103 VGE/ml. VGE = equivalentes del genoma viral.
La Fig. 3D ilustra los niveles de ADN de DHBV en el suero de patos tratados durante 28 días con REP 2139-Ca y TDF en: A) pretratamiento, B) cuando el tratamiento se ha completado a la mitad, C) final del tratamiento, D) un mes después del tratamiento y E) dos meses después del tratamiento. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es 3,1 x 104 VGE/ml. Los valores < LLOQ se establecieron en 3 x 103 VGE/ml. VGE = equivalentes del genoma viral.
La Fig. 3E ilustra los niveles de ADN de DHBV en el suero de patos tratados durante 28 días con REP 2139-Ca, TDF y entecavir (ETV) en: A) pretratamiento, B) cuando el tratamiento se ha completado a la mitad, C) final de tratamiento, D) un mes después del tratamiento y E) dos meses después del tratamiento. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es 3,1 x 104 VGE/ml. Los valores < LLOQ se establecieron en 3 x 103 VGE/ml. VGE = equivalentes del genoma viral.
Descripción detallada
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se proporciona una terapia combinada contra la infección por VHB que consiste en administrar un primer agente farmacéuticamente aceptable capaz de eliminar el HBsAg de la sangre y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que inhibe la polimerasa del VHB. Este tratamiento combinado permite la recuperación de la función inmune del huésped (mediante la eliminación del HBsAg sérico), lo que a su vez conduce a la inactivación transcripcional mediada por el sistema inmunológico del ADNccc y/o a la reducción del número de copias del ADNccc en los hepatocitos infectados, mientras que simultáneamente bloquea la reposición del ADNccc a través de la importación nuclear de cápsides que contienen genomas maduros del VHB o la producción de virus infecciosos (mediante inhibición de la polimerasa del VHB). Los efectos sinérgicos combinados de estos dos agentes pueden acelerar la respuesta antiviral a la terapia o la eliminación del ADNccc de las células infectadas, acortando de este modo el tiempo de terapia necesario para obtener una supresión sostenida de la infección fuera de tratamiento. Es importante destacar que estos efectos se pueden conseguir en ausencia de inmunoterapia. Este tratamiento combinado será eficaz en la monoinfección por VHB y en la coinfección por VHB/VHD.
El HBsAg desempeña un papel clave en la infección por VHB y en la coinfección por VHB/VHD. Además de su papel como componente estructural esencial para la formación de viriones, el HBsAg también se libera en grandes cantidades en la sangre de sujetos infectados en forma de partículas subvirales (SVP), que carecen de cápside y genoma viral y que parecen funcionar principalmente para proporcionar HBsAg a la sangre. Las SVP se secretan a partir de células infectadas en un exceso de 1.000-10.000 veces más que la secreción del virus, lo que permite a las SVP secuestrar eficazmente los anticuerpos HBsAg (anti-HB) para que el virus VHB o VHD en la sangre pueda escapar al reconocimiento de la inmunidad adaptativa. Diversos estudios también han sugerido que el HBsAg también puede funcionar para bloquear directamente la activación de respuestas inmunes adaptativas e innatas a la infección por VHB. (Cheng et al., 2005, Journal of hepatology, 43:465-471; Op den Brouw et al., 2009, Immunology, 126: 280-289; Vanlandschoot et al., 2002, The Journal of general virology, 83: 1281-1289; Wu et al., 2009, Hepatology, 49: 1132 1140; Xu et al., 2009, Molecular immunology, 46: 2640-2646). La presencia de esta funcionalidad en la infección por VHB humana y su impacto en la actividad de los agentes inmunoterapéuticos y la aplicabilidad adicional de estos efectos antivirales en la coinfección por VHB/VHD se ha descrito previamente en el documento US 2014/0065102 A1. Aunque también se ha demostrado que HBeAg y HBcAg tienen propiedades inmunoinhibitorias (Kanda et al., 2012, J. Inf. Dis., 206: 415-420; Lang et al., 2011, J. Hepatol., 55: 762-769; Gruffaz et al., 2013, J. Hepatol., 58 (suppl.), pág.
155, Abstract 378), es probable que estos tengan un impacto mínimo dada la proporción muy pequeña de HBeAg y HBcAg en relación con HBsAg en la sangre.
Los análogos de nucleósidos/nucleótidos inhibidores de polimerasa del VHB (INTI) son una clase bien conocida de agentes antivirales cuya actividad contra la infección por VHB se produce por el mismo mecanismo de acción: esta clase de compuestos actúan como terminadores de cadena inmediatos o retardados mediante competición con sustratos de nucleótidos naturales durante el alargamiento de la cadena de ADN (Menéndez-Arias et al., 2015 Curr. op. Virol. 8: 1-9). Esta clase de compuestos puede conservar la estructura fundamental de núcleo de nucleótidos/nucleósidos, que consiste en una base nitrogenada y azúcar o pueden ser nucleótidos acíclicos o pueden carecer del anillo de azúcar o pseudoazúcar o pueden tener un grupo fosfonato que reemplaza al a-fosfato y pueden tener muchas otras modificaciones adicionales presentes como se describe en Michailidis et al., 2012 Int. J. Bioquímica. Cell. Biol. 44: 1060-1071 y De Clercq et al., 2010 Viruses 2: 1279-1305.
Los patos infectados con el virus VHB (DHBV) son un modelo aceptado de infección por VHB y se han utilizado en la evaluación de varios NRTI del VHB utilizados actualmente para tratar pacientes humanos (Schultz et al., 2004, Adv Virus Res, 63:1-70; Foster et al., 2005, J Virol, 79:5819-5832; Nicoll et al. 1998, Antimicrob Agents Chemother., 42:3130-3135). Se ha demostrado que los polímeros de ácido nucleico (NAP) que están modificados con fosforotioato tienen actividad antiviral en patos infectados DHBV (Noordeen et al., 2013 Anti-Microb. Agents Chemother. 57: 5291 5298 and 5299-5306) que no se deriva de ningún mecanismo inmunoestimulador directo. Además, la intervención terapéutica con el NAP REP 2055 (SEQ ID NO:2) en infección por DHBV previamente establecidain vivo,REP 2055 condujo a la eliminación del HBsAg sérico de pato (DHBsAg), que fue acompañada por una inactivación transcripcional del ADNccc y una reducción en el número de copias del ADNccc (Noordeen et al., 2009, Abstract 88 HEPDART meeting Dec 6-9, HI, USA). Esta inactivación y eliminación del ADNccc es causada por la eliminación de la represión de la función inmune del huésped mediada por DHBsAg, que entonces puede inactivar y eliminar el ADNccc de las células infectadas mediante mecanismos inmunomediados reconocidos (Levrero et al., 2009, J. Hepatol., 51: 581-592; Belloni et al., 2012, J. Clin. Inv., 122: 529-537).
Los NAP eliminan eficazmente el HBsAg de la sangre de pacientes humanos como se describe en el documento US 2014/0065102. En un modelo preclínico aceptado de infección por VHB (patos de Pekín infectados con VHB), el tratamiento con NAP dio como resultado la eliminación del HBsAg sérico de pato (DHBsAg) y la restauración de la función inmune en ausencia de DHBsAg en suero fue capaz de inactivar transcripcionalmente y eliminar el ADNccc. de hepatocitos infectados (Noordeen et al., 2009, Abstract 88, HEPDART meeting Dec 6-10, HI, USA). Por lo tanto, se espera que la eliminación del HBsAg del suero de pacientes infectados por el VHB tenga el mismo efecto sobre la inactivación del ADNccc en hepatocitos humanos infectadosin situ,
Por lo tanto, en el presente documento se describe un medio eficaz para establecer más rápidamente el control de la viremia sérica o para establecer un control duradero de la actividad del ADNccc y/o su eliminación de los hepatocitos infectados por el VHB que consiste en un nuevo método combinado mediante el cual el HBsAg se reduce o se elimina de la sangre mediante el uso de una formulación de NAP modificado con fosforotioato farmacéuticamente aceptable y la reposición de ADNccc y la producción de virus infeccioso se bloquean mediante una segunda formulación de análogo de nucleótido/nucleósido farmacéuticamente aceptable que inhibe la polimerasa del VHB. Este método combinado tiene los siguientes beneficios novedosos e importantes:
1) combina la capacidad de una función inmune mejorada del huésped (causada por la eliminación del HBsAg sérico) para inactivar transcripcionalmente o reducir el número de copias de ADNccc dentro de la célula con el bloqueo de la reposición de ADNccc (evitando que las cápsides que contienen genomas maduros entren en el núcleo (por inhibición de la actividad de polimerasa del VHB) o la producción de viriones infecciosos (impidiendo la transformación del ARN pregenómico en ADN parcialmente bicatenario dentro de la cápside del VHB;
2) tiene un efecto sinérgico en la reducción de la duración del tratamiento requerido para retirar, eliminar o establecer la supresión transcripcional del ADNccc o el control de la viremia sérica de los hepatocitos infectados en el hígado debido a los efectos superpuestos de dichos dos agentes farmacéuticamente aceptables; y 3
3) no requiere el uso de inmunoterapia (como se enseña que se requiere específicamente en el documento U.S.
2014/0065102) para conseguir un control sostenido de la infección por VHB después del tratamiento, lo que sería una mejora terapéutica importante, dada la deficiente tolerabilidad de la inmunoterapia en muchos pacientes.
Los efectos antivirales mejorados con los métodos descritos anteriormente tendrán el mismo beneficio terapéutico en pacientes con monoinfección por VHB y coinfección por VHB/VHD, ya que la infección por VHD no puede existir en ausencia de infección por VHB como se describe anteriormente.
Por lo tanto, en ausencia de cualquier régimen de tratamiento actual que pueda eliminar o establecer un control duradero de la actividad del ADNccc sin el uso de inmunoterapia en una gran proporción de pacientes, en el presente documento se proporciona por primera vez un tratamiento combinado eficaz contra la infección por VHB y la coinfección por VHB/VHD que reduce o elimina simultáneamente el HBsAg de la sangre y bloquea la reposición de ADNccc en el núcleo de las células infectadas por VHB. Estos efectos se pueden conseguir mediante el uso de una formulación de NAP modificado con fosforotioato farmacéuticamente aceptable usada en combinación con un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB farmacéuticamente aceptable.
Este novedoso método combinado es eficaz en ausencia de inmunoterapia, lo que tiene las importantes ventajas de mejorar la tolerabilidad del tratamiento y reducir la incidencia de efectos secundarios hematológicos y de otro tipo que se sabe que se producen con la inmunoterapia.
El término oligonucleótido (ON) se refiere a un oligómero o polímero de ácido ribonucleico (ARN) y/o ácido desoxirribonucleico (ADN). Este término incluye ON compuestos de nucleobases modificadas (incluidas 5'metilcitosina y 4'tiouracilo), azúcares y enlaces internucleósidos covalentes (estructura principal), así como ON que tienen partes no naturales que funcionan de manera similar. Dichos ON modificados o sustituidos pueden ser preferibles a las formas nativas debido a propiedades deseables como, por ejemplo, inmunorreactividad reducida, captación celular mejorada, afinidad mejorada por la diana de ácido nucleico (en el contexto de ON antisentido, ARNip y ARNsh) y/o mayor estabilidad a la degradación mediada por nucleasas. Los ON también pueden ser bicatenarios. Los ON también incluyen moléculas monocatenarias como oligonucleótidos antisentido, espiegélmeros y aptámeros y ARNmi, así como moléculas bicatenarias como pequeños ARN de interferencia (ARNsi) o pequeños ARN en horquilla (ARNsh).
Los ON pueden incluir diversas modificaciones, por ejemplo, modificaciones estabilizantes y, por tanto, pueden incluir al menos una modificación en el enlace fosfodiéster y/o en el azúcar y/o en la base. Por ejemplo, el ON puede incluir, sin restricción, una o más modificaciones, o modificarse completamente para contener todos los enlaces o azúcares o bases con las modificaciones citadas. Los enlaces modificados pueden incluir enlaces fosforotioato y enlaces fosforoditioato. Si bien los enlaces modificados son útiles, los ON pueden incluir enlaces fosfodiéster. Modificaciones útiles adicionales incluyen, sin restricción, modificaciones en la posición 2' del azúcar, incluidas modificaciones 2'-O-alquilo tales como modificaciones 2'-O-metilo, 2' O-metoxietilo (2' MOE), 2'- modificaciones amino, modificaciones 2'-halo tales como 2'-fluoro; análogos de nucleótidos acíclicos. También se conocen en la técnica otras modificaciones 2' y pueden usarse tales como ácidos nucleicos bloqueados. En particular, el ON tiene enlaces modificados en todas partes o tiene todos los enlaces modificados, por ejemplo, fosforotioato; tiene una tapa 3' y/o 5'; incluye un enlace terminal 3'-5'; el ON es o incluye un concatémero que consta de dos o más secuencias de ON unidas por uno o varios engarces. Las modificaciones de bases pueden incluir 5'metilación de la base citosina (5' metilcitosina o, en el contexto de un nucleótido, 5' metilcitidina) y/o 4'tiolación de la base uracilo (4'tiouracilo o, en el contexto de un nucleótido, 4'tiouridina). Se pueden combinar diferentes enlaces modificados químicamente compatibles cuando las condiciones de síntesis son químicamente compatibles, como tener un oligonucleótido con enlaces fosforotioato, una modificación de 2' ribosa (tal como 2'O-metilación) y una base modificada (como 5'metilcitosina). Además, el ON puede modificarse completamente con todas estas modificaciones diferentes (por ejemplo, cada enlace modificado con fosforotioato, cada ribosa modificada en 2' y cada base modificada).
Tal como se abarca en el presente documento, el término "polímero de ácido nucleico" o NAP es cualquier ON monocatenario que no contiene ninguna funcionalidad específica de secuencia, ya sea para hibridar con una diana de ácido nucleico o adoptar una estructura secundaria específica de secuencia que da como resultado la unión a una proteína específica. La actividad bioquímica de los NAP no depende del reconocimiento de los ON por parte del receptor tipo Toll, de la hibridación con un ácido nucleico diana o de la interacción aptamérica que requiere una estructura de ON secundaria/terciaria específica derivada de un orden específico de nucleótidos presentes. Los NAP pueden incluir modificaciones de base o enlace o de azúcar como se describe anteriormente. Los NAP requieren modificación con fosforotioato para tener actividad antiviral. En la Tabla 1 se enumeran compuestos de NAP antivirales ejemplares:
Tabla 1
Ejemplos de NAP antivirales que pueden ser útiles en la divulgación actual.
En la presente divulgación, el término "complejo quelato de ON" se refiere a dos o más ON enlazados intermolecularmente por un catión metálico divalente o multivalente y puede producirse con ON monocatenarios o bicatenarios. Los complejos quelato de ON neutralizan las propiedades quelantes inherentes de los ON que pueden contribuir a los efectos secundarios relacionados con la administración de estos compuestos. La administración de complejos quelato de ON es un método de administración de un ON a un sujeto en el que los efectos secundarios relacionados con la administración asociados con ON no quelados (que son ON administrados como sales de sodio como se usa comúnmente en la técnica) se mitigan como se describe en los documentos U.S. 8,513,211 y 8,716,259. Estos efectos secundarios pueden incluir temblores, fiebre y escalofríos con la infusión intravenosa o induración, inflamación y dolor en el lugar de la inyección con la administración subcutánea. La administración de complejos quelato de ON no interfiere con la actividad bioquímica de los ON cuando se usan normalmente como sales de sodio. Por tanto, cualquier NAP descrito en el presente documento se puede preparar opcionalmente como un complejo quelato de ON sin afectar su actividad bioquímica.
Los complejos quelato de ON pueden contener diversos cationes metálicos multivalentes, incluidos calcio, magnesio, cobalto, hierro, manganeso, bario, níquel, cobre, zinc, cadmio, mercurio y plomo. Además, se demuestra que la quelación de estos cationes metálicos multivalentes da como resultado la formación de complejos quelato de ON compuestos por dos o más ON unidos mediante cationes metálicos y se produce con ON de más de 6 nucleótidos de longitud y en presencia de ON con fosfodiéster o enlaces fosforotioato. Opcionalmente, los ON pueden tener cada enlace modificado con fosforotioato. La quelación también se produce con ON que contienen modificaciones 2' (como 2' O metilo) en la ribosa o que contienen bases modificadas como 5'metilcitosina o 4-tiouracilo. Estas modificaciones 2' pueden estar presentes en una o más o todas las ribosas y las bases modificadas pueden estar presentes en una o más bases o estar universalmente presentes en cada base (es decir, todas las citosinas están presentes como 5'metilcitosina). Además, los complejos quelato de ON pueden comprender ON que contienen múltiples modificaciones tales como cada enlace modificado con fosforotioato, cada ribosa modificada en 2' y cada base modificada. Las modificaciones de ON compatibles con la formación de complejos quelato de ON se definen con mayor detalle anteriormente. Además, la quelación de los cationes metálicos no depende de la secuencia de nucleótidos presentes, sino que depende de las características fisicoquímicas comunes a todos los ON.
Si bien la formación de complejos quelato de ON se puede conseguir con cualquier catión metálico divalente, los complejos quelato de ON destinados a ser utilizados como medicamentos deben contener preferentemente solo calcio o magnesio, pero también pueden contener hierro, manganeso, cobre o zinc en cantidades traza y no deben incluir cobalto, bario, níquel, cadmio, mercurio, plomo o cualquier otro metal divalente no enumerado en este documento.
Como se describe en el documento U.S. 2014/0065192, la eliminación del HBsAg de la sangre de pacientes infectados mediante NAP modificados con fosforotioato da como resultado una restauración parcial de la respuesta inmune que a su vez elimina el antígeno e del VHB (HBeAg) de la sangre y produce una reducción sustancial de los niveles de virus en la sangre durante tratamiento, pero estos efectos antivirales no se mantienen en la mayoría de los pacientes después de suspender el tratamiento. Si bien esta restauración parcial de la respuesta inmune (en ausencia de HBsAg y otros antígenos virales) puede conducir al establecimiento de un control inmunológico duradero de la infección por VHB después de suspender el tratamiento en una pequeña proporción de pacientes, es deseable establecer un control inmunológico duradero de infección en una proporción aún mayor de pacientes. Se puede lograr una mejora en la proporción de pacientes que logran un control inmunológico duradero después del tratamiento mediante el uso de NAP modificados con fosforotioato en combinación con otros agentes antivirales para mejorar la velocidad y la potencia de la respuesta antiviral al tratamiento. Sería deseable evitar el uso de inmunoterapias como tales, como el tratamiento basado en interferón u otras inmunoterapias, ya que normalmente se asocian con efectos secundarios que hacen que la terapia sea más difícil de tolerar para los pacientes.
El término "eliminación de HBsAg de la sangre", como se utiliza en el presente documento, significa cualquier reducción estadísticamente significativa de la concentración de HBsAg en la sangre en relación con las concentraciones en sangre de HBsAg previas al tratamiento medidas por Abbott Architect™ ensayo cuantitativo de HBsAg u otra medida cuantitativa clínicamente aceptada de HBsAg sérico.
Los regímenes de dosificación eficaces ejemplares para NAP modificados con fosforotioato siguen los utilizados normalmente para otros ON modificados con fosforotioato (tales como oligonucleótidos antisentido) como se describe en el documento U.S. 2014/0065102; el uso rutinario de la administración parenteral semanal de 100-500 mg de compuesto está bien establecido en la técnica para dar como resultado la consecución de niveles terapéuticamente activos de estos compuestos en el hígado como se describe para las NAP en el ejemplo I a continuación y para un ON antisentido modificado con fosforotioato causando la degradación de un ARNm específico del hígado (para la apolipoproteína B100) como se describe en Akdim et al. (2010, Journal of the American College of Cardiology, 55: 1611-1618).
Por lo tanto, según las descripciones presentadas en el presente documento, es útil tratar a un sujeto con infección por VHB o coinfección por VHB/VHD con una formulación de NAP modificado con fosforotioato farmacéuticamente aceptable combinada con un inhibidor nucleósido/nucleótido de polimerasa del VHB farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos, también es útil administrar ambos agentes farmacéuticamente aceptables en la misma composición farmacéutica o administrar ambos agentes farmacéuticamente aceptables en composiciones farmacéuticas separadas al mismo tiempo o en momentos diferentes.
En ciertos aspectos, es útil administrar los agentes farmacéuticamente aceptables por la misma o diferentes vías de administración.
Para proporcionar la mejor respuesta antiviral posible en un sujeto, puede ser necesario usar más de un inhibidor de polimerasa del VHB para bloquear al máximo la polimerasa del VHB y así tener un efecto máximo en el bloqueo de la reposición de ADNccc. Por lo tanto, uno o más inhibidores de polimerasa del VHB se pueden seleccionar a partir de los siguientes análogos de nucleósidos, y se seleccionan a partir de los siguientes análogos de nucleósidos en ciertos aspectos de la invención.
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB.
Las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, como mediante técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa (por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de crema o ungüento; o por vía rectal tal como en forma de supositorios o enema; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Las presentes composiciones pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada se puede conseguir mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Por tanto, las composiciones anteriores pueden adaptarse para su administración mediante cualquiera de las siguientes vías: ingestión oral, inhalación, inyección subcutánea, inyección o infusión intravenosa, o por vía tópica.
La presente divulgación se entenderá más fácilmente haciendo referencia al siguiente ejemplo.
Ejemplo i
Efecto de la terapia combinada con NAP/ETV sobre HBsAg sérico
Se administró una formulación farmacéuticamente aceptable de NAP REP 2055 (SEQ ID NO: 2) a un paciente con infección crónica por VHB mediante una infusión intravenosa de 400 mg una vez a la semana. La respuesta a HBsAg sérico en este paciente se monitorizó en tiempo real cada semana mediante un ELISA cualitativo in situ calificado. Este método ELISA es muy sensible a niveles bajos de HBsAg pero no puede cuantificar con precisión ninguna concentración significativa de HBsAg en la sangre. Aunque no se observó una reducción detectable en el HBsAg sérico utilizando este ensayo de HBsAg durante la monoterapia con REP 2055 (Fig. 1, cuadrados), este paciente experimentó una caída muy leve (~ 1 log) en el virema sérico (ADN del VHB sérico), lo que indica que se había producido algún tipo de respuesta antiviral. Por lo tanto, después de 29 semanas de monoterapia con REP 2055, este paciente recibió terapia de inhibición de polimerasa del VHB además de la terapia existente con REP 2055 que consistía en 0,5 mg de entecavir por vía oral todos los días.
Se detectaron reducciones inmediatas en el HBsAg sérico mediante el ensayo cualitativo dentro de las dos semanas posteriores al inicio de la terapia combinada con REP 2055/ETV y el HBsAg sérico se volvió indetectable en el ELISA cualitativo en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento combinado (Fig. 1, cuadrados). Este control sinérgico del HBsAg sérico con el tratamiento combinado con REP 2055/ETV se mantuvo durante muchas semanas de tratamiento.
Para confirmar la actividad sinérgica de la terapia combinada con REP 2055/ETV sobre la supresión del HBsAg, se volvieron a analizar muestras de suero de este paciente utilizando la plataforma IMPACT para cuantificar con precisión los niveles de HBsAg sérico como se describe en Neit et al. (2014, Antiviral Ther., 19: 259-267). Este análisis cuantitativo reveló una reducción inicial de ~ 2 log del HBsAg sérico con la monoterapia con REP 2055 (círculos de la Fig. 1), que no fue detectable mediante el ELISA cualitativo y que probablemente fue la causa de la caída observada de ~ 1 log en la viremia en la monoterapia REP. 2055 descrita anteriormente. Es importante destacar que la reducción del HBsAg sérico en este paciente alcanzó una meseta en la que estuvo presente un HBsAg sérico significativo de manera estable a partir de las 10 semanas de tratamiento con REP 2055 hasta el inicio de la terapia combinada con REP 2055/ETV a las 29 semanas de tratamiento. Con el inicio del tratamiento combinado con REP 2055/ETV, el análisis cuantitativo del HBsAg sérico demostró una reducción casi idéntica y rápida del HBsAg sérico como se observó con la prueba cualitativa in situ, y estas reducciones adicionales excedieron 1,5 logs que también se lograron en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento combinado con REP 2055/ETV.
La persistencia de niveles bajos de HBsAg sérico en presencia de monoterapia con REP 2055 es una indicación de que el ADNccc todavía estaba presente en el hígado de este paciente, que estaba transcripcionalmente activo. La eliminación adicional muy rápida del HBsAg sérico con la adición de ETV a la terapia con REP 2055 existente es una indicación de que se había producido un efecto sinérgico sobre el control transcripcional y/o la eliminación del ADNccc. Es importante destacar que el desarrollo de este control adicional del ADNccc se produjo mucho más rápidamente que lo observado con los inhibidores de polimerasa del VHB utilizados en monoterapia, y solo requirió 4 semanas para su consecución. Por lo tanto, estas observaciones son una demostración del nuevo efecto antiviral sinérgico de la reducción del HBsAg sérico (en este caso lograda utilizando el NAP REP 2055) en combinación con un inhibidor de polimerasa del VHB (en este caso entecavir).
Ejemplo ii
Efectos antivirales de diversos NAP en patos Pekín infectados con DHBV
Se probaron diversos NAP que comprenden diferentes modificaciones de ácidos nucleicos en patos Pekín infectados con DHBV para establecer su actividad antiviral. Estos NAP son REP 2055 (SEQ ID NO: 2), REP 2139 (SEQ ID NO: 10), REP 2163 (SEQ ID NO: 11) y REP 2165 (SEQ ID NO: 13). La Tabla 2 proporciona una descripción química de estos NAP.
Tabla 2
Descripción de los NAP utilizados en el Ejemplo II
NAP Secuencia Se presentan modificaciones de oligonucleótidos.
Los patitos Pekín de tres días de edad fueron infectados con 2x1011 equivalentes del genoma viral (VGE)/ml de DHBV. El tratamiento con NAP se inició 11 días después de que se estableciera la infección. Los NAP se administraron mediante inyección intraperitoneal con 10 mg/kg de NAP (formulados como complejos quelato de calcio) 3 veces por semana durante tres semanas, seguido de un análisis del efecto antiviral al final del tratamiento. Un grupo de control fue tratado con solución salina normal mediante la misma vía de administración y con el mismo régimen de dosificación. La actividad antiviral se evaluó mediante el control del DHBsAg sérico mediante ELISA (Fig. 2A) y del ADN de DHBV hepático mediante PCR cuantitativa (Fig. 2B).
Todos los NAP dieron como resultado reducciones en el DHBsAg sérico y el ADN de DHBV hepático, lo que demuestra que diferentes NAP que contienen diversas modificaciones de oligonucleótido tendrán un efecto antiviral comparable. Esto a su vez indica que la actividad antiviral sinérgica observada con el uso de un NAP específico y uno o más inhibidores de polimerasa del VHB basados en análogos de nucleósidos (como se observó con REP 2055 y entecavir en el Ejemplo I anterior) se producirá con cualquier otro NAP modificado con fosforotioato y también con cualquier NAP modificado con fosforotioato formulado como un complejo quelato (como se describe en los documentos U.S.
8,513,211 y 8,716,259).
Ejemplo iii
Efectos antivirales de los NAP en combinación con TDF y ETV en patos Pekín infectados con DHBV
Se examinó el efecto antiviral del tratamiento combinado con el complejo quelato de calcio de REP 2139 (REP 2139-Ca) y TDF o REP 2139-Ca y TDF y ETV en patos Pekín infectados con DHBV mediante la evaluación de cambios en los niveles de ADN de DHBV sérico y hepático durante y después del tratamiento mediante PCR cuantitativa. La infección de patos se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo II excepto que el tratamiento se inició un mes después de la infección. Los regímenes de tratamiento fueron los siguientes:
1) Solución salina normal administrada mediante inyección IP 3 veces por semana durante 4 semanas
2) TDF, administrado en 15 mg/día por sonda oral durante 28 días
3) REP 2139-Ca, administrado en 10 mg/kg mediante inyección IP, 3 veces por semana durante 4 semanas.
4) REP 2139-Ca y TDF (como se dosifica anteriormente)
5) REP 2139-Ca y TDF (como se dosifica anteriormente) y ETV administrados en 1 mg/día mediante sonda oral durante 28 días.
El ADN de DHBV sérico se evaluó antes del tratamiento (punto temporal A), el día 14 del tratamiento (punto temporal B), al final del tratamiento (punto temporal C) y uno y dos meses después de suspender el tratamiento (seguimiento, puntos temporales D y E).
En el grupo tratado con solución salina normal, no se observó control del ADN de DHBV durante el tratamiento, aunque el ADN de DHBV se controló espontáneamente en 3 patos de este grupo durante el seguimiento (Fig. 3A). En el grupo tratado con TDF, el ADN de DHBV en suero se redujo en todos los patos, pero no se logró el control en todos los patos hasta el final del tratamiento. El ADN de DHBV se recuperó en todos los patos de este grupo durante el seguimiento (Fig. 3B). En el grupo tratado con REP 2139-Ca, no se observaron cambios en el ADN de DHBV en dos patos durante todo el estudio, el ADN de DHBV se controló al final del tratamiento en solo dos patos y se controló espontáneamente en dos patos adicionales durante el seguimiento (Figura 3C). Cuando se combinó REP 2139-Ca con TDF, el control del ADN de DHBV se produjo en todos los patos excepto uno a mitad del tratamiento y fue generalmente más rápido que el control conseguido en los grupos tratados solo con REP 2139-Ca o TDF. Cuando se combinó REP 2139-Ca con TDF y ETV, se controló el DHBV en todos los patos a la mitad del tratamiento (Fig. 3E). La proporción de patos que mantuvieron el control del ADN de DHBV en suero durante el seguimiento fue mayor con REP 2139-Ca y TDF (o TDF y ETV) combinados que solo con TDF o REP 2139-Ca (Figs. 3D y E).
Estas observaciones enseñan que la respuesta antiviral durante el tratamiento en la infección por VHB se puede mejorar de forma sinérgica combinando REP 2139-Ca y TDF o TDF y ETV y puede conducir a una mejor respuesta virológica sostenida fuera de tratamiento en comparación con la conseguida solo con REP 2139-Ca o t Df . Se puede esperar que la actividad sinérgica observada en el ejemplo anterior se produzca de manera fiable con cualquier NAP activa contra el VHB como se describe en el presente documento y con cualquier inhibidor de polimerasa del VHB basado en análogos de nucleótidos/nucleósidos como se describe en el presente documento. Además, los NAP usados en combinación con más de un inhibidor nucleósido/nucleótido de polimerasa del VHB también se pueden usar con un efecto antiviral sinérgico igualmente productivo.
Los efectos sinérgicos del tratamiento combinado con NAP/TDF/ETV condujeron a una mejor velocidad de la respuesta antiviral, lo que demuestra el potencial de regímenes de tratamiento más cortos capaces de conseguir una respuesta virológica sostenida sin tratamiento. Este potencial también podría realizarse con cualquier combinación de NAP y tratamiento con análogo de nucleótido/nucleósido inhibidor de polimerasa del VHB como se describe en el presente documento.
Por lo tanto, estas observaciones enseñan que cualquier formulación de NAP modificado con fosforotioato farmacéuticamente aceptable que reduzca o elimine el HBsAg de la sangre (como se describe en los documentos U.S. 2014/0065102 y U.S. 8,008,269, 8,008,270 y 8,067,385) podría combinarse con cualquier inhibidor nucleósido/nucleótido de polimerasa del VHB como se enumera anteriormente y se espera que consiga un efecto sinérgico sobre la velocidad con la que se puede conseguir el control de la viremia sérica y/o la inactivación transcripcional o la eliminación del ADNccc del VHB. Los efectos sinérgicos observados también enseñan que se podrían combinar dosis más bajas de dichos agentes farmacéuticamente aceptables y aun así conseguir una actividad sinérgica con un efecto antiviral útil.
Dados los efectos antivirales sinérgicos observados anteriormente con un NAP modificado con fosforotioato usado en combinación con un inhibidor de polimerasa del VHB de nucleósido/nucleótido, también podría lograrse un efecto sinérgico superior con uno o más NAP modificados con fosforotioato usados en combinación con uno o más inhibidores nucleósidos/nucleótidos de polimerasa del VHB como se describió anteriormente. La descripción anterior pretende ser solo ejemplar, y un experto en la técnica reconocerá que se pueden realizar cambios en las realizaciones descritas sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Aún otras modificaciones que caen dentro del alcance de la presente invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas, serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de una revisión de esta divulgación, sin apartarse del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato (NAP) y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para uso en un método de tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto en ausencia de inmunoterapia.
2. Una composición que comprende un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de uno o más polímeros de ácido nucleico (NAP) seleccionados a partir de los siguientes:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NOs: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT;
y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB,
para uso en un método de tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en ausencia de inmunoterapia.
3. Una composición que consiste en un primer agente farmacéuticamente aceptable que consiste en un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato (NAP) y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que consiste en al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB adecuado para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto.
4. Una composición que consiste en un primer agente farmacéuticamente aceptable que consiste en un complejo quelato de uno o más polímeros de ácido nucleico (NAP) seleccionados a partir de los siguientes:
SEQ ID NO: 2;
SEQ ID NO: 10;
SEC ID NO 13;
SEQ ID NO: 1,3-9, 11, 12 y 14-20;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia AC;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia CA;
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia TG y
un oligonucleótido modificado con fosforotioato de 20-120 nucleótidos de longitud que comprende repeticiones de la secuencia GT;
y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que consiste en uno o más de los siguientes:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
fumarato de tenofovir disoproxilo;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
fumarato de tenofovir alafenamida;
AGX-1009;
elvucitabina;
valactato de lagociclovir;
mesilato de pradefovir;
valtorcitabina; y
cualquier análogo de nucleósido/nucleótido que inhiba la polimerasa del VHB,
adecuado para el tratamiento de la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD.
5. La composición para el uso según la reivindicación 1 o 2 o la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además al menos una modificación de ribosa en 2'.
6. La composición para el uso según la reivindicación 1-2 o 5 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además todas las ribosas que tienen una modificación en 2'.
7. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-6 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además al menos una modificación 2'O metilribosa.
8. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o5-7o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además todas las ribosas que tienen la modificación 2' O metilo.
9. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-8 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además al menos una 5'metilcitosina.
10. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2 o 5-9 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además todas las citosinas presentes como 5'metilcitosina.
11. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-10 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-10, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además al menos una modificación 2' O metilribosa y al menos una 5 'metilcitosina.
12. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-11 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-11, en donde el polímero de ácido nucleico comprende además todas las ribosas que tienen la modificación 2' O metilo y todas las citosinas presentes como 5'metilcitosina.
13. La composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-12 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-12, en donde el complejo quelato es un complejo quelato de calcio o un complejo quelato de magnesio o un complejo quelato de calcio/magnesio.
14. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-13 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-13, en donde dichos primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables se formulan dentro de la misma composición farmacéutica, o dentro de composiciones farmacéuticas separadas.
15. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-13 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-13, en donde
a) dichos primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables están formulados para administrarse simultáneamente, o
b) dichos primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables se administran por una ruta diferente.
16. La composición para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 5-15 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 3-15, en donde dichos primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables están formulados para ser administrados usando uno o más de los siguientes: ingestión oral, inhalación de aerosol, inyección subcutánea, inyección intravenosa e infusión intravenosa.
17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, para uso en terapia.
18. Un primer agente farmacéuticamente aceptable que comprende un complejo quelato de al menos un polímero de ácido nucleico modificado con fosforotioato y un segundo agente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un análogo de nucleósido/nucleótido inhibidor de polimerasa del VHB para uso en un método para tratar la infección por VHB o la coinfección por VHB/VHD en un sujeto en ausencia de inmunoterapia.
19. El primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables para el uso según la reivindicación 18, en donde el primer o segundo agente farmacéuticamente aceptable se define además por las características enumeradas en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 14.
20. El primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables para el uso según la reivindicación 18 o 19, en donde el método comprende administrar el primer y segundo agentes farmacéuticamente aceptables.
a) simultáneamente o por una ruta diferente, o
b) usar uno o más de los siguientes: ingestión oral, inhalación de aerosol, inyección subcutánea, inyección intravenosa e infusión intravenosa.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021005357A (es) * 2018-11-08 2021-06-30 Aligos Therapeutics Inc Polimeros oligonucleotidos que inhiben el transporte de antigeno s y metodos.
US11166976B2 (en) * 2018-11-08 2021-11-09 Aligos Therapeutics, Inc. S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods
US20210189392A1 (en) * 2019-12-12 2021-06-24 Aligos Therapeutics, Inc. S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods
CN113620993A (zh) * 2020-05-07 2021-11-09 西安新通药物研究股份有限公司 甲磺酸帕拉德福韦d晶型及其应用
WO2021223398A1 (zh) * 2020-05-07 2021-11-11 西安新通药物研究股份有限公司 治疗肝病的晶型及其应用
CN114057816A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
EP4247393A1 (en) * 2020-11-20 2023-09-27 Aligos Therapeutics, Inc. Conjugates of s-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers having enhanced liver targeting
WO2022133230A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
WO2022152869A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Use of oligonucleotides for individuals with hepatic impairment
WO2022261046A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-15 Antios Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating hepatitis d and hepatitis b/hepatitis d co-infections with phosphoramidate clevudine prodrugs
WO2023281434A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Use of oligonucleotides for individuals with renal impairment

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482836A (en) * 1993-01-14 1996-01-09 The Regents Of The University Of California DNA purification by triplex-affinity capture and affinity capture electrophoresis
EP1537208A1 (en) 2002-09-13 2005-06-08 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
WO2006091798A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Vaccines and methods for prevention and treatment of drug-resistant hiv-1 and hepatitis b virus
WO2012021985A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Replicor Inc. Oligonucleotide chelate complexes
US9260471B2 (en) * 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012075114A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Ablitech, Inc. Nucleic acid-polymer conjugates and uses thereof
BR112014028654A2 (pt) * 2012-05-18 2017-10-10 Replicor Inc composições de complexo de quelato de oligonucleotídeo-polipeptídeo e métodos
WO2014032176A1 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Replicor Inc. Methods for the treatment of hepatitis b and hepatitis d infections

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017521433A (ja) 2017-08-03
EA036745B1 (ru) 2020-12-16
SI3166615T1 (sl) 2023-12-29
WO2016004525A1 (en) 2016-01-14
EP3166615A1 (en) 2017-05-17
JP2020143065A (ja) 2020-09-10
MD4760B1 (ro) 2021-07-31
SG11201700073PA (en) 2017-02-27
PL3166615T3 (pl) 2024-02-19
FI3166615T3 (fi) 2023-11-06
AU2015286199B2 (en) 2020-05-14
CL2017000008A1 (es) 2017-06-09
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