MD4760C8 - Compoziţii şi metode de tratament al infecţiilor provocate de viruşii hepatitei B şi hepatitei D - Google Patents
Compoziţii şi metode de tratament al infecţiilor provocate de viruşii hepatitei B şi hepatitei D Download PDFInfo
- Publication number
- MD4760C8 MD4760C8 MDA20170014A MD20170014A MD4760C8 MD 4760 C8 MD4760 C8 MD 4760C8 MD A20170014 A MDA20170014 A MD A20170014A MD 20170014 A MD20170014 A MD 20170014A MD 4760 C8 MD4760 C8 MD 4760C8
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- nucleic acid
- acceptable agent
- hbv
- acid polymer
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 82
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 claims abstract description 22
- -1 thiophosphate nucleic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 62
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 59
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 48
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 48
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 39
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 30
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 30
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 29
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 claims description 28
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003291 riboses Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 23
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 18
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 15
- 108700024845 Hepatitis B virus P Proteins 0.000 claims description 15
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 10
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 10
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- PULHSZUYKJKPMM-WDSKDSINSA-M (2s)-2-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxypropanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)O[C@@H](C)C([O-])=O PULHSZUYKJKPMM-WDSKDSINSA-M 0.000 claims description 8
- RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 8
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 claims description 8
- JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 9-[2-[[(2r,4s)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]ethyl]purin-6-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2CCO[P@](O2)(=O)COCCN2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(Cl)=C1 JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 0.000 claims description 8
- VFCYZPOEGWLYRM-QCZKYFFMSA-N [(2s,3r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound O1[C@@H](CO)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 VFCYZPOEGWLYRM-QCZKYFFMSA-N 0.000 claims description 8
- KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 claims description 8
- 229950002782 besifovir Drugs 0.000 claims description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 229950003808 lagociclovir Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 8
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 claims description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 claims description 8
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 claims description 8
- 229950002819 valtorcitabine Drugs 0.000 claims description 8
- STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N (3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolane-2,4-diol Chemical compound CO[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims 3
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 claims 3
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 claims 3
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 75
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 abstract description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 41
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 33
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 33
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 21
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 18
- 241000272522 Anas Species 0.000 description 17
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 14
- 108091006110 nucleoid-associated proteins Proteins 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 10
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 9
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 7
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 6
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000012223 nuclear import Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000009269 systemic vascular permeability Effects 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPPPLADORXGUFI-KCRXGDJASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(1-hydroxyethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 KPPPLADORXGUFI-KCRXGDJASA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241000724284 Peanut stunt virus Species 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- MUSPKJVFRAYWAR-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MUSPKJVFRAYWAR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091028732 Concatemer Proteins 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002548 cytokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- RUUFMHUAHUPZSS-UHFFFAOYSA-N oxido-oxo-sulfinophosphanium Chemical compound P(=O)(=O)S(=O)O RUUFMHUAHUPZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000025613 positive regulation of adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la compoziţii şi metode de tratament al infecţiilor provocate de virusul hepatitei B sau de co-infecţia cu virusul hepatitei B şi virusul hepatitei D, care includ administrarea unui subiect ce are nevoie de un astfel de tratament al unui prim agent farmaceutic acceptabil, care conţine un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic tiofosfat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, care conţine cel puţin un analog nucleozidic/nucleotidic, care inhibă polimerazele HVB.Secvenţe: 20
Description
Invenţia se referă la metode de tratament a unui subiect cu infecţia virusului de hepatită B (HVB) sau HVB/co-infecţia virusului de hepatită D (HVD), ce conţine administrarea unei prime formulări farmaceutic acceptabile a unui acid nucleic polimer fosfotionat şi a formulării secunde farmaceutic acceptabile analoage a nucleozidei/nucleotidei, care inhibă polimerazele HVB.
HVB afectează 400 milioane de indivizi la nivel mondial şi cauzează estimativ 600,000 morţi în fiecare an din cauza complicaţiilor care rezultă din infecţiile HVB. În timp ce mai multe tratamente antivirale sunt aprobate pentru utilizare, nici unul din acestea nu este capabil de a obţine un răspuns imun terapeutic eficient capabil de a oferi un control durabil al infecţiei cu excepţia unei fracţii mici de pacienţi care urmează tratamentul.
Infecţia HVB rezultă în producerea a două particule diferite: 1) virusul infecţios HVB în sine (sau particula Dane) care include o capsidă virală asamblată din proteina antigen a nucleului HVB (HBcAg) şi este acoperită de antigenul de suprafaţă HVB (HBsAg) şi 2) particule sub-virale (sau SVPs) care sunt particule asemănătoare cu lipoproteinele de densitate înaltă compuse din lipide, colesterol, esteri ai colesterolului şi forme mici şi medii ale antigenului de suprafaţă HVB (HBsAg) care nu sunt infecţioase. Pentru fiecare particulă virală produsă, 1,000...10,000 SVPs sunt eliberate în sânge. Ca atare SVPs (şi proteina HBsAg care le transportă) reprezintă majoritatea absolută a proteinei virale în sânge. Celulele infectate HVB de asemenea secretă un produs proteolitic solubil al pre-nucleului proteinei pre-nucleu denumit e-antigenul HVB (HBeAg).
HVD foloseşte HBsAg pentru a forma structura sa virală (Taylor. Virology, 344, 2006, p. 71-76) şi ca atare, infecţia HVD poate decurge în subiecţi doar concomitent cu infecţia HVB. În timp ce incidenţa co-infecţiei HVD în purtătorii asimptomatici HVB şi bolile cronice HVB-asociate este joasă în ţările cu o incidenţă joasă a infecţiei HVB, este o complicaţie semnificativă în subiecţii HVB-infectaţi în ţările cu o incidenţă înaltă a infecţiei HVB şi poate mări rata de progresie a bolilor de ficat în ciroza hepatică. Nevoia medicală nesatisfăcută în infecţia HVB este chiar mai presantă în subiecţii co-infectaţi HVB/HVD; nu este un agent specific aprobat care să ţintească direct virusul HVD şi răspunsul pacientului chiar la terapia combinatorie cu agentul aprobat pentru tratamentul HVB este mai sărac decât în pacienţii cu monoinfecţie HVB (Wedemeyer şi al. Oral abstract 4, 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 9-14, 2014, London, UK).
Tratamentele aprobate curent pentru HVB includ imunoterapii bazate pe interferon-α sau timozină-α1 şi suprimarea producerii virale prin inhibarea polimerazelor HVB de analogi nicleozidici/nucleotidici. Inhibitorii polimerazei HBVs sunt eficienţi în reducerea producerii virionilor infecţioşi dar nu au nici un efect în reducerea HBsAg sau doar reduc foarte puţin HBsAg cu un termen lung de tratament la un număr limitat de pacienţi [1] şi (Reijnders şi al. J. Hepatol., 54, 2011, p. 449-454; Charuworn şi al. Poster abstract 401, 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 24-28, Amsterdam, The Netherlands, 2014). Efectul primar al inhibitorilor polimerazei HVBs este să blocheze transformarea mARN viral pre-genomic în ADN dublu catenar parţial, care este prezent în virionii infecţioşi. Imunoterapia bazata pe interferon poate realiza o reducere a virusului infecţios şi îndepărtarea HBsAg din sânge dar numai la un procent mic de subiecţi trataţi.
HBsAg din sânge poate secreta anticorpii anti-HBsAg şi permite particulelor virale infecţioase să scape detecţia imună care este probabil unul din motivele de ce infecţia HVB rămâne o stare cronică. În plus HBsAg, HBeAg şi HBcAg toţi au proprietăţi imuno-inhibitorii precum s-a discutat mai jos şi persistenţa acestor proteine virale în sângele pacienţilor înainte de administrarea oricărui din tratamentele curente valabile pentru HVB precum este descris mai jos probabil sunt un impact semnificativ în prevenirea pacienţilor de la realizarea controlului imunologic al infecţiei lor HVB.
Cu toate că trei proteine HVB primare (HBsAg, HBeAg şi HBcAg) toate au proprietăţi imuno-inhibitorii (vezi mai jos), HBsAg cuprinde majoritatea absolută a proteinei HVB în circulaţia subiecţilor infectaţi cu HVB şi este probabil mediatorul primar al inhibiţiei răspunsului imun al gazdei la infecţia HVB. În timp ce îndepărtarea HBeAg, apariţia anti-HBe sau reducerile viremiei în ser nu sunt corelate cu dezvoltarea controlului susţinut al infecţiei HVB în afara tratamentului, îndepărtarea HBsAg din serul sanvin (şi apariţia anticorpilor anti-HBsAg liberi) în infecţia HVB este un indicator de pronostic excelent bine recunoscut al răspunsului antiviral în tratamentul care va conduce la controlul infecţiei HVB în afara tratamentului (cu toate că acest lucru se întâmplă la o fracţie mică de pacienţi ce primesc imunoterapie sau inhibitori ai polimerazei HVBs). Prin urmare, în timp ce reducerea tuturor celor trei proteine HVB majoritare (HBsAg, HBeAg şi HBcAg) poate rezulta în îndepărtarea optimală a efectului de inhibare, îndepărtarea HBsAg este esenţială şi îndepărtarea sa separată este probabil suficientă pentru a elimina cea mai mare parte a inhibiţiei funcţiei imune în subiecţii cu infecţia HVB.
O altă caracteristică esenţială al infecţiei HVB cronice este stabilirea a unei surse stabile a informaţiei genetice HVB în nucleul celulelor infectate denumite ADN circular covalent închis (cccDNA). cccDNA există în multiple copii în nucleul ca un epizom extracromozomal care funcţionează ca şablonul transcripţional pentru producerea ARN de codificare al tuturor proteinelor virale şi genomuri imature (mARN pre-genomic) pentru producerea virionilor noi. După encapsidarea în citoplasmă, mARN imatur pre-genomic este convertit într-un genom ADN matur partial dublu catenar de polimerazele HBV (care este co-encapsidat cu mARN-ul pregenomic), antrenând astfel genomul HVB matur competent să stabilească sau regenereze o sursă cccDNA în celule native sau infectate anterior. Sfârşitul procesului infecţios constă în livrarea acestui şablon HVB genomic parţial dublu catenar în nucleu şi conversia sa în cccDNA.
cccDNA poate fi regenerat în nucleul celulelor infectate prin import nuclear a capsidelor HVB ce conţin genomuri HVB mature care regenerează numărul de copii cccDNA. Această regenerare a cccDNA nuclear este realizată prin două mecanisme: import nuclear direct al capsidelor asamblate din citoplasmă sau reinfecţie ale hepatocitelor infectate anterior cu naveta ulterioară ale capsidelor internalizate în nucleu (Rabe şi al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 2003, p. 9849-9854). Inhibiţia transcripţională sau eliminarea acestei surse de HVB genomic din nucleul este critică pentru stabilirea controlului pe termen lung a infecţiei HVB în urma tratamentului.
Tratamentul de lungă durată cu nucleozida/nucleotida inhibitorilor ai polimerazei HVBs poate reduce numărul de copii cccDNA în nucleul, în concordanţă cu abilitatea inhibitorilor polimerazei HVBs de a bloca regenera un cccDNA prin import nuclear al capsidelor ce conţin genomuri HVB mature. Totuşi, în timp ce numărul de copii cccDNA per hepatocit este redus, el totuşi rămâne transcripţional activ, prin urmare nivelele HBsAg rămân în mare măsură neafectate (Werle-Lapostolle şi al. Gastroenterol., 126, 2004, p. 1750-1758; Wong şi al. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 11, 2013, p. 1004-1010; Wong şi al.. Poster abstract 1074, 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 9-14, 2014, London, UK). cccDNA poate fi transcripţional inactivat de procese imuno-mediate (Belloni şi al. J. Clin. Inv., 122, 2012, p. 529-537) dar abilitatea răspunsului imun de a provoca răspunsurile citokinetice necesare pentru inactivarea cccDNA este probabil blocat de HBsAg persistent circulant aşa cum este descris în [2] (care este încorporată aici prin referinţă în întregime) şi este consistent cu ineficacitatea imunoterapiei în tratamentul infecţiei HVB.
Ca atare, există o necesitate clară medicală nesatisfăcută de un regim de tratament care poate provoca un control imunologic durabil al infecţiei HVB la un număr mare de pacienţi ce primesc acest tratament.
Conform prezentei descrieri este oferită o compoziţie ce conţine un prim agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin un polimer al acidului nucleic fosforotionat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin o nucleozidă/nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB pentru tratarea infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD la un subiect.
De asemenea este dezvăluită o compoziţie ce conţine un prim agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic fosforotionat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin o nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB pentru tratarea infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB / HVD la un subiect.
Suplimentar este dezvăluită utilizarea primului agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin un polimer al acidului nucleic fosforotionat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin o nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB pentru tratarea infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD la un subiect.
Este dezvăluită suplimentar utilizarea primului agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin un polimer al acidului nucleic fosforotionat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin o nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB în fabricarea unui medicament pentru tratarea infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB / HVD la un subiect.
Suplimentar este dezvăluită utilizarea primului agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic fosforotionat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin o nucleozidă/nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB pentru tratarea infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB / HVD la un subiect.
Este dezvăluită suplimentar utilizarea primului agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic fosforotionat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde cel puţin o nucleozidă/nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB în fabricarea unui medicament pentru tratarea infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD la un subiect.
Într-un alt exemplu, este dezvăluită o compoziţie ce conţine un prim agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde un complex chelat al unui sau mai multor polimeri ai acizilor nucleici selectaţi din cele ce urmează:
SEQ ID NR: 2;
SEQ ID NR: 10;
SEQ ID NO 13;
SEQ ID NR-le: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei AC;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei CA;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei TG şi
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei GT;
şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde una sau mai multe dintre cele ce urmează:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
tenofovir disoproxil fumarat;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
tenofovir alafenamid fumarat;
AGX-1009;
elvucitabina;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabina; şi
orice nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimerazele HVB,
pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD.
Într-un alt exemplu, este dezvăluită utilizarea primului agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde un complex chelat al unui sau mai multor polimeri ai acizilor nucleici selectaţi din cele ce urmează:
SEQ ID NR: 2;
SEQ ID NR: 10;
SEQ ID NO 13;
SEQ ID NR-le: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei AC;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei CA;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei TG şi
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei GT;
şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde una sau mai multe din cele ce urmează:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
tenofovir disoproxil fumarat;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
tenofovir alafenamid fumarat;
AGX-1009;
elvucitabina;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabina; şi
orice nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimerazele HVB,
pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD.
Într-un alt exemplu, este dezvăluită utilizarea primului agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde un complex chelat al unui sau mai multor polimeri ai acizilor nucleici selectaţi din cele ce urmează:
SEQ ID NR: 2;
SEQ ID NR: 10;
SEQ ID NO 13;
SEQ ID NR-le: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei AC;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei CA;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei TG şi
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei GT;
şi al doilea agent farmaceutic acceptabil ce cuprinde una sau mai multe din cele ce urmează:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
tenofovir disoproxil fumarat;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
tenofovir alafenamid fumarat;
AGX-1009;
elvucitabina;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabina; şi
orice nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimerazele HVB,
în fabricarea unui medicament pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic cuprinde o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei AC.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic cuprinde o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei CA.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic cuprinde o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei TG.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic cuprinde o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei GT.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine cel puţin o modificare a 2' ribozei.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine toate ribozele având o modificare 2'.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine cel puţin o modificare a 2' O metil ribozei.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine toate ribozele având modificarea 2' O metil.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine cel puţin o 5'metilcitozină.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine toate citozinele prezente ca 5'metilcitozina.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine cel puţin o modificare a 2' ribozei şi cel puţin o 5'metilcitozină.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic fosforotionat suplimentar conţine toate ribozele având modificarea 2' O metil şi toate citozinele prezente ca 5'metilcitozina.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este selectat din grupul ce constă din SEQ ID NR-le: 1-20.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este preparat ca un complex oligonucleotidă chelat ce conţine o oligonucleotidă selectată din grupul ce constă din SEQ ID NR-le: 1-20.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este o oligonucleotidă ce constă din SEQ ID NR: 2.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este preparat ca un complex oligonucleotidă chelat ce conţine SEQ ID NR: 2.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este o oligonucleotidă ce constă din SEQ ID NR: 10.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este preparat ca un complex oligonucleotidă chelat ce conţine SEQ ID NR: 10.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este o oligonucleotidă ce constă din SEQ ID NR: 13.
Într-un alt exemplu, polimerul acidului nucleic este preparat ca un complex oligonucleotidă chelat ce conţine SEQ ID NR: 13.
Într-un alt exemplu, complexul chelat este un complex chelat de calciu.
Într-un alt exemplu, complexul chelat este un complex chelat de magneziu.
Într-un exemplu suplimentar, complexul chelat este un complex chelat de calciu / magneziu.
Într-un alt exemplu suplimentar, primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabili sunt formulaţi cu aceiaşi compoziţie farmaceutică.
Într-un alt exemplu suplimentar, primul şi al doilea agenţi sunt formulaţi cu compoziţii farmaceutice separate.
Într-un alt exemplu suplimentar, primul şi al doilea agenţi sunt formulaţi pentru o administrare simultană.
Într-un alt exemplu suplimentar, primul şi al doilea agenţi sunt formulaţi pentru administrare printr-o cale diferită.
Într-un alt exemplu suplimentar, primul şi al doilea agenţi sunt formulaţi pentru administrare folosind una sau mai multe dintre următoarele: ingestia orală, inhalare de aerosol, injecţie subcutanată, injecţie intravenoasă şi infuzie intravenoasă.
Într-un alt exemplu suplimentar, polimerul acidului nucleic este cel puţin unul dintre:
SEQ ID NR: 2;
SEQ ID NR: 10;
SEQ ID NR: 13;
SEQ ID NR-le: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei AC;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei CA;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei TG şi
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei GT.
Într-un alt exemplu suplimentar, următorii polimeri ai acizilor nucleici pot fi suplimentar formulaţi ca un complex oligonucleotidă chelat:
SEQ ID NR: 2;
SEQ ID NR: 10;
SEQ ID NO 13;
SEQ ID NR-le: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei AC;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei CA;
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei TG; şi
o oligonucleotidă fosforotionată cu o lungime de 20-120 de nucleotide ce conţine repetări ale secvenţei GT.
Într-un alt exemplu, nucleozida/nucleotida analog care inhibă polimeraza HVB cuprinde una sau mai multe din cele ce urmează:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
tenofovir disoproxil fumarat;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
tenofovir alafenamid fumarat;
AGX-1009;
elvucitabina;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabina; şi
orice nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimerazele HVB.
Scurtă descriere a figurilor
Fig. 1 ilustrează efectul sinergic al terapiei combinatorii cu PAN REP 2055 (SEQ ID NR: 2) şi entecavir (ETV) privind reducerea nivelurilor de HBsAg în ser.
Fig. 2A ilustrează activitatea antivirală a PAN administrat la raţele de Pekin infectate ca compleşi chelat de calciu cu HVBR măsurat prin monitorizarea HBsAgR din ser la sfârşitul tratamentului cu ELISA.
Fig. 2B ilustrează activitatea antivirală a PAN administrat pentru a infecta raţele de Pekin ca complex chelat de calciu cu HVBR evaluat prin monitorizarea HVBR ADN hepatic la sfârşitul tratamentului cu PCR cantitativ.
Fig. 3A ilustrează nivelele de HBVR ADN în serul raţelor tratate 28 zile cu ser fiziologic normal în următoarele momente de timp: A) pre-tratament, B) când tratamentul este pe jumătate complet, C) la sfârşitul tratamentului, D) o lună după tratament şi E) două luni după tratament. Limita mai de jos a cuantificării (LLOQ) este 3,1x104 VGE/ml. Valorile < LLOQ au fost setate la 3x103 VGE/ml. VGE = echivalenţi ai genomului viral.
Fig. 3B ilustrează nivelele de HBVR ADN în serul raţelor tratate timp de 28 zile cu tenofovir disoproxil fumarat (TDF) la: A) pre-tratament, B) când tratamentul este pe jumătate complet, C) la sfârşitul tratamentului, D) o lună după tratament şi E) două luni după tratament. Limita mai de jos a cuantificării (LLOQ) este 3,1x104 VGE/ml. Valorile < LLOQ au fost setate la 3x103 VGE/ml. VGE = echivalenţi ai genomului viral.
Fig. 3C ilustrează nivelele de HBVR ADN în serul raţelor tratate timp de 28 zile cu REP 2139-Ca la: A) pre-tratament, B) când tratamentul este pe jumătate complet, C) la sfârşitul tratamentului, D) o lună după tratament şi E) două luni după tratament. Limita mai de jos a cuantificării (LLOQ) este 3,1x104 VGE/ml. Valorile < LLOQ au fost setate la 3x103 VGE/ml. VGE = echivalenţi ai genomului viral.
Fig. 3D ilustrează nivelele de HBVR ADN în serul raţelor tratate timp de 28 zile cu REP 2139-Ca şi TDF la: A) pre-tratament, B) când tratamentul este pe jumătate complet, C) la sfârşitul tratamentului, D) o lună după tratament şi E) două luni după tratament. Limita mai de jos a cuantificării (LLOQ) este 3,1x104 VGE/ml. Valorile < LLOQ au fost setate la 3x103 VGE/ml. VGE = echivalenţi ai genomului viral.
Fig. 3E ilustrează nivelele de HBVR ADN în serul raţelor tratate timp de 28 zile cu REP 2139-Ca, TDF şi entecavir (ETV) at: A) pre-tratament, B) când tratamentul este pe jumătate complet, C) la sfârşitul tratamentului, D) o lună după tratament şi E) două luni după tratament. Limita mai de jos a cuantificării (LLOQ) este 3,1x104 VGE/ml. Valorile < LLOQ au fost setate la 3x103 VGE/ml. VGE = echivalenţi ai genomului viral.
Descrierea detaliată
Aici este dezvăluită o terapie combinatorie împotriva infecţiei HVB care constă în administrarea unui prim agent farmaceutic acceptabil capabil să elimine HBsAg din sânge şi al doilea agent farmaceutic acceptabil care inhibă polimerazele HVB. Un asemenea tratament combinat permite refacerea funcţiei imune a gazdei (prin îndepărtarea HBsAg din ser) care conduce la inactivarea transcripţională imun-mediată a cccDNA şi sau reducerea numărului de copii cccDNA în hepatocitele infectate în timp ce simultan blochează reaprovizionarea cccDNA prin importul nuclear al capsidelor ce conţin genomi HVB maturi sau producerii ale virusului infecţios (prin inhibarea polimerazelor HVB). Efectele sinergice combinate ale acestor doi agenţi pot accelera răspunsul antiviral la terapie şi/sau eliminarea cccDNA din celulele infectate, prin urmare scurtând timpul terapiei pentru a obţine suprimarea susţinută a infecţiei tratate. Important, aceste efecte pot fi atinse în absenţa imunoterapiei. Acest tratament combinat va fi eficient în cazul unei mono-infecţii HVB şi co-infecţii HVB/HVD.
HBsAg joacă un rol cheie în infecţia HVB şi co-infecţia HVB/HVD. Pe lângă rolul său ca un component structural esenţial pentru formarea virionului, HBsAg este de asemenea eliberat în cantităţi mari în sângele subiecţilor infectaţi în formă de particule subvirale (PSV-e), cărora le lipseşte capsida virală şi genomul şi care par să funcţioneze în principal pentru a livra HBsAg în sânge. PSV sunt secretate din celulele infectate în exces de 1,000...10,000 mai mare decât secreţia virusului lucru care permite PSV-lor să sechestreze eficient anticorpii HBsAg (anti-HBs) astfel încât virusul HVB sau HVD în sânge poate evita recunoaşterea prin intermediul imunităţi adaptive. Multe studii au sugerat de asemenea că HBsAg poate de asemenea funcţiona pentru a bloca direct activarea răspunsurilor imune adaptive şi înnăscute faţă de infecţia HVB (Cheng şi al. Journal of hepatology, 43, 4 2005, p. 65-471; Op den Brouw şi al. Immunology, 126, 2009, p. 280-289; Vanlandschoot and al. The Journal of general virology, 83, 2002, p. 1281-1289; Wu şi al. Hepatology, 49, 2009, p. 1132-1140; Xu şi al. Molecular immunology, 46, 2009, p. 2640-2646). Prezenţa acestei funcţionalităţi în infecţia HBV umană şi impactul acesteia asupra activităţii agenţilor imuno-terapeutici şi aplicabilităţii suplimentare ale acestor efecte antivirale în co-infecţia HVB/HVD a fost descrisă anterior în US 2014/0065102 A1, care este încorporată aici prin referinţă în întregime. Cu toate că HBeAg şi HBcAg s-a dovedit a avea proprietăţi imuno-inhibitorii (Kanda şi al. J. Inf. Dis., 206,2012, p. 415-420; Lang şi al. J. Hepatol., 55, 2011, p. 762-769; Gruffaz şi al. J. Hepatol., 58 (supp1), 2013, p s155, Abstract 378), cel mai probabil pot avea impact minim datorită proporţiei foarte mici de HBeAg şi HBcAg în relaţie cu HBsAg în sânge.
Nucleozidele/nucleotidele analog care inhibă polimeraza HVB (NRTI's) sunt o clasa bine cunoscută de agenţi antivirali ale căror activitate împotriva infecţiei HVB are loc prin acelaşi mecanism de acţiune: această clasă de compuşi acţionează ca terminatoare imediate sau întârziate de lanţuri prin competiţia cu substraturile naturale ale nucleotidei în timpul alungirii lanţului ADN (Menendez-Arias şi al. Curr. Op. Virol. 8, 2015, p. 1-9). Această clasă de compuşi poate păstra structura fundamentală a nucleului nucleotidei/nucleozidei ce constă dintr-o bază azotată şi zahăr sau poate fi nucleotidă aciclică sau îi poate lipsi inelul zaharic sau pseudo-zaharic sau poate avea un grup fosfonat care înlocuieşte α-fosfatul şi poate avea multe alte modificări suplimentare prezente precum este descris în (Michailidis şi al. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 44, 2012, p. 1060-1071 şi De Clercq şi al. Virusing 2, 2010, p. 1279-1305).
Raţe infectate cu virusul HVB la raţe (HBVR) sunt un model acceptat al infecţiei HVB şi sunt utilizate în evoluţia a câteva HVB NRTIs utilizate în prezent pentru a trata pacienţi umani (Schultz şi al. Adv Virus Res, 63, 2004, p. 1-70; Foster şi al. J. Virol., 79, 2005, p. 5819-5832; Nicoll et al. Antimicrob Agents Chemother., 42, 1998, p. 3130-3135). Polimeri ai acizilor nucleici (PAN) care sunt fosforotionat s-au dovedit a avea activitate antivirală la raţele infectate cu HVBR (Noordeen şi al. Anti- Microb. Agents Chemother. 57, 2013, p. 5291- 5298 şi p. 5299 - 5306) care nu este derivată din orice mecanisme imunostimulatorii directe. În plus, intervenţia terapeutică cu PAN REP 2055 (SEQ ID NR:2) în infecţia DHVB in vivo stabilită anterior, REP 2055 a condus la lichidarea serului de HBsAg la raţe (HBsAgR) care s-a realizat prin inactivarea transcripţională a cccDNA şi reducerea numărului de copii cccDNA (Noordeen şi al. Abstract 88 HEPDART meeting Dec 6 - 9, 2009, HI, USA). Inactivarea şi eliminarea cccDNA este cauzată prin îndepărtarea represiunii mediate prin HBsAgR a funcţiei imune a gazdei, care poate apoi inactiva şi lichida cccDNA din celulele infectate prin mecanisme imun-mediate recunoscute (Levrero şi al. J. Hepatol., 51, 2009, p. 581-592; Belloni şi al. J. Clin. Inv., 122, 2012, p. 529-537).
PAN înlătură eficient HBsAg din sângele pacienţilor umani şi sunt descrise în US 2014/0065102. Într-un model al infecţiei HVB preclinic acceptat (raţe de Pekin infectate cu HVB la raţe), tratamentul PAN a rezultat în eliminarea serului HBsAg din raţe (HBsAgR) şi restabilirea funcţiei imune în absenţa de HBsAgR din ser a reuşit să inactiveze transcripţional şi elimine cccDNA din hepatocitele infectate (Noordeen şi al. Abstract 88, HEPDART meeting Dec 6-10, 2009, HI, USA). Prin urmare, îndepărtarea HBsAg din serul pacienţilor infectaţi cu HVB se aşteaptă a avea acelaşi efect asupra inactivării cccDNA în hepatocitele umane infectate in situ.
Prin urmare, este descris aici o cale eficientă pentru stabilirea mai rapidă a controlului viremiei serului sau pentru stabilirea unui control durabil a activităţii cccDNA şi/sau eliminarea acestora din nucleul hepatocitelor infectate cu HVB constă dintr-o abordare nouă combinată prin care HBsAg este redusă sau eliminată din sânge prin utilizarea unei formulări de fosforotionat PAN farmaceutic acceptabile şi reaprovizionare cccDNA şi producerea virusului infecţios este blocată prin a doua formulare de nucleotidă/nucleozidă analog farmaceutic acceptabil care inhibă polimerazele HVB. Această abordare combinată are următoarele beneficii importante şi inovative:
1) aceasta combină abilitatea unei funcţii imune îmbunătăţite a gazdei (cauzată prin îndepărtarea HBsAg din ser) de a inactiva transcripţional şi sau reduce numărul de copii cccDNA în celulele cu blocadă a reaprovizionării cccDNA (prin prevenirea capsidelor ce conţin genomi maturi de a pătrunde în nucleu (prin inhibarea activităţii polimerazei HVB) sau producerea virionilor infecţioşi (prin prevenirea transformării ARN-ului pregenomic în ADN dublu catenar parţial în capsida HVB;
2) aceasta are un efect sinergic asupra reducerii duratei tratamentului necesar pentru a înlătura, elimina sau a stabili suspensia transcripţională a cccDNA sau controlul viremiei serului din hepatocitele infectate în ficat datorită efectelor suprapuse ale celor doi agent farmaceutic acceptabili numiţi; şi
3) aceasta nu necesită utilizarea unei imunoterapii (precum se precizează că este necesară în mod special în US 2014/0065102) pentru a obţine controlul susţinut al infecţiei HVB după tratament care ar fi o îmbunătăţire terapeutică importantă, având în vedere tolerabilitatea redusă a imunoterapiei la mulţi pacienţi.
Efectele antiviral îmbunătăţite cu metodele descrise mai sus vor avea acelaşi beneficiu terapeutic la pacienţii cu mono-infecţie HVB şi co-infecţie HVB/HVD întrucât infecţia HVD nu poate exista în absenţa infecţiei HVB precum este descris mai jos.
Prin urmare, în absenţa oricărui regim de tratament curent care poate fie elimina sau stabili un control durabil al activităţii cccDNA fără utilizarea imunoterapiei la o mare parte a pacienţilor, este dezvăluit pentru prima dată un tratament combinat eficient împotriva infecţiei HVB şi co-infecţiei HVB/HVD care în mod simultan reduce sau lichidează HBsAg din sânge şi care blochează reaprovizionarea cccDNA în nucleul celulelor infectate cu HVB. Aceste efecte pot fi atinse prin utilizarea unei formulări de PAN fosforotionat farmaceutic acceptabile în combinaţie cu o nucleozidă/nucleotidă analog care inhibă polimeraza HVB farmaceutic acceptabilă.
Această nouă abordare prin combinaţie este eficientă în absenţa imunoterapiei, care are importantul avantaj de îmbunătăţire a tolerabilităţii tratamentului şi reducere a incidenţei efectelor hematologice şi a altor efecte secundare care apar în cazul imunoterapiei.
Termenul oligonucleotidă (ON) se referă la un oligomer sau polimer al acidului ribonucleic (ARN) şi/sau acidului deoxiribonucleic (ADN). Acest termen include ON-ele compuse din nucleobaze modificate (inclusiv 5'metilcitozină şi 4'tiouracil), zaharuri şi legături covalente internucleozidă (structura de bază) cât şi ca ON-ele care au porţiuni care apar în mod ne-natural care funcţionează în mod similar. Asemenea ON-e modificate sau substituite pot fi considerate de preferat în raport cu formele native datorită proprietăţilor dorite cum ar fi, de exemplu, imuno-reactivitate redusă, asimilare celulară sporită, afinitate ridicată pentru ţinta acid nucleic (în contextul ON-elor anti-sens, şi ARN-uri şi shARN-uri) şi / sau stabilitate ridicată pentru degradarea nuclează-mediată. ON-ele pot de asemenea fi dublu-catenare. ON-ele de asemenea includ molecule mono-catenare cum ar fi oligonucleotida anti-sens, Speigelmerii şi aptamerii şi miARN-uri, la fel ca moleculele dublu-catenare cum ar fi ARN-uri cu interferenţă mică (siARN-uri) sau ARN-uri (shARN-uri) mici asemenea firului de păr.
ON-ele pot include diverse modificări, de ex., modificări de stabilizare, şi prin urmare pot include cel puţin o modificare a legăturii fosfodiester şi/sau pe zahăr, şi/sau pe bază. De exemplu, ON poate include, fără restricţie, una sau mai multe modificări, sau poate fi modificată complet astfel încât să conţină toate legăturile sau zaharuri sau baze cu modificările menţionate. Legăturile modificate pot include legături fosforotioate şi legături fosforoditioate. În timp ce legăturile modificate sunt utile, ON-ele pot include legături fosfodiester. Modificări utile suplimentare includ, fără restricţii, modificări pe poziţia 2 a zahărului inclusiv modificări 2'-O-alchil cum ar fi modificări 2'-O-metil, 2' O-metoxietil (2' MOE), modificări 2'-amino, modificări 2'-halo cum ar fi 2'-fluoro; analogi nucleotidici aciclici. Alte modificări 2' sunt bine cunoscute în domeniu şi pot fi utilizate precum acizi nucleici blocaţi. În particular, ON are legături modificate în întregime sau are fiecare legătură modificată, de ex., fosforotioat; are un capac 3'- şi/sau 5'; include o legătură terminală 3'-5'; ON este sau include un concatemer ce constă din două sau mai multe secvenţe ON conectate printr-un agent de legare. Modificările bazei pot include 5'metilarea bazei citozină (5' metilcitozină sau în contextul unei nucleotide, 5' metilcitidină) şi/sau 4'tioatarea bazei uracil (4'tiouracil sau în contextul unei nucleotide, 4'tiouridină). Diferite legături modificate chimic compatibile pot fi combinate unde condiţiile sintezei sunt compatibile chimic cum ar fi a avea o oligonucleotidă cu legături fosforotioat, o modificare 2' riboză (cum ar fi 2'O-metilarea) şi o bază modificată (precum 5'metilcitozina). ON poate ulterior fi modificată complet cu toate aceste diverse modificări (de ex. fiecare legătură fosforotionat, fiecare riboză 2' modificată şi fiecare bază care este modificată).
Aşa cum este cuprins aici, termenul “polimer al acidului nucleic” sau PAN este orice ON dublu-catenară care nu conţine funcţionalitate specifică unei secvenţe, fie pentru a hibridiza cu o ţintă de acid nucleic sau a adopta o structură secundară specifică unei secvenţe care rezultă în legarea de o proteină specifică. Activitatea biochimică a PAN nu este dependentă de recunoaşterea receptorului tocilar al ON-elor, hibridizarea cu o ţintă de acid nucleic sau interacţiunea aptamerică care necesită o structură secundară/terţiară specifică a ON derivată dintr-o ordine specifică a nucleotidelor prezente. PAN pot include modificări ale bazei şi sau ale legăturii şi sau ale zahărului precum este descris mai jos. PAN necesită ca fosforotioarea să aibă activitate antivirală. Compuşii PAN antivirali exemplari sunt enumeraţi în Tabelul 1:
Exemple de PAN care pot fi utili în descrierea curentă
Tabelul 1
Tipul de Acid nucleic Secvenţa (5' - 3') Modificări ADN (dAdC)20 (SEQ ID NR: 2) Toate legăturile PS ADN (dCdA)20 (SEQ ID NR: 1) Toate legăturile PS ADN (dA-5'MedC)20 (SEQ ID NR: 3) Toate legăturile PS ADN (5'MedC-dA)20 (SEQ ID NR: 4) Toate legăturile PS ARN (AC)20 (SEQ ID NR: 5) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe ARN (CA)20 (SEQ ID NR: 6) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe ADN (dTdG)20 (SEQ ID NR: 7) Toate legăturile PS ADN (dGdT)20 (SEQ ID NR: 8) Toate legăturile PS ARN (5'MeC-A)20 (SEQ ID NR: 9) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe ARN (A- 5'MeC)20 (SEQ ID NR: 10) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe ARN / ADN (A-5'MedC)20 (SEQ ID NR: 11) Toate legăturile PS Toate ribozele pe riboadenozină sunt 2'OMe modificate ARN (A-5'MeC)20 (SEQ ID NR: 12) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe cu excepţia riboadenozinele pe poziţiile 13 şi 27 (care sunt 2'H) ARN (A-5'MeC)20 (SEQ ID NR: 13) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe cu excepţia riboadenozinele pe poziţiile 11, 21 şi 31 (care sunt 2'H) ARN (A-5'MeC)20 (SEQ ID NR: 14) Toate legăturile PS Toate ribozele 5'MeC sunt 2'OMe modificate ARN / ADN (dA-5'MeC)20 (SEQ ID NR: 15) Toate legăturile PS Toate ribozele 5'MeC sunt 2'OMe modificate ARN / ADN (5'MedC-A)20 (SEQ ID NR: 16) Toate legăturile PS Toate ribozele A sunt 2'OMe modificate ARN (5'MeC-A)20 (SEQ ID NR: 17) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe cu excepţia riboadenozinele pe poziţiile 14 şi 28 (care sunt 2'H) ARN (5'MeC-A)20 (SEQ ID NR: 18) Toate legăturile PS Toate ribozele cu modificare 2'OMe cu excepţia riboadenozinelor pe poziţiile 10, 20 şi 30 (care sunt 2'H) ARN (5'MeC-A)20 (SEQ ID NR: 19) Toate legăturile PS Toate ribozele 5'MeC sunt 2'OMe modificate ARN / ADN (5'MeC-dA)20 (SEQ ID NR: 20) Toate legăturile PS Toate ribozele 5'MeC sunt 2'OMe modificate
dA = deoxiadenozină, A = adenozină, dC = deoxicitidină, C = citidină, dT = deoxitimidină, dG = deoxiguanozină, PS = fosforotioat, 2'OMe = 2' O metil, citidină 5'MeC = 5'metilcitozină-modificată, deoxicitidină 5'MedC = 5'metilcitozină-modificată
În prezenta descriere, termenul “complex ON chelat ” se referă la două sau mai multe ON-e legate intermolecular de un cation metalic divalent sau multivalent şi poate avea loc în cazul ON-elor mono-catenare sau dublu-catenare. Complecşii ON chealaţi neutralizează proprietăţile de chealare inerente ale ON-elor care pot contribui la efectele secundare asociate cu administrarea acestor compuşi. Administrarea complecşilor ON chelaţi este o metodă în administrare a unei ON la un subiect unde efectele secundare ce ţin de administrare asociate cu ON-ele ne-chelat (care sunt ON-ele administrate ca săruri de sodiu aşa cum este utilizat pe larg în domeniu) sunt atenuate precum este descris în US 8,513,211 şi 8,716,259, care sunt încorporate aici prin referinţă în întregime. Aceste efecte secundare pot include tremurare, febră şi frisoane cu infuzie intravenoasă sau induraţie, inflamaţie şi dureri în zona injecţiei administrate subcutanat. Administrarea complecşilor ON chelaţi nu intervine în activitatea biochimică a ON-elor când sunt utilizaţi în mod normal ca săruri de sodiu. Prin urmare orice PAN descris aici poate fi preparat opţional ca un complex ON chelat fără a afecta activitate biochimică a acestora.
Complecşii ON chelaţi pot conţine diverşi cationi metalici multivalenţi inclusiv calciu, magneziu, cobalt, fier, mangan, bariu, nichel, cupru, zinc, cadmiu, mercur şi plumb. Este demonstrat suplimentar că chelarea acestor ioni metalici multivalenţi rezultă în formarea complecşilor ON chelaţi compuşi din două sau mai multe ON-e legate prin cationi metalici şi are loc cu ON-ele mai mari de 6 nucleotide lungime, şi în prezenţa ON-elor fie cu legături fosfodiester sau fosforotioat. ON-ele pot avea opţional fiecare câte o legătură fosforotionat. Chelarea de asemenea are loc cu ON-ele ce conţin 2' modificări (cum ar fi 2' O metil) pe riboză sau ce conţin baze modificate aşa ca 5'metilcitozina sau 4-tiouracil. Aceste 2' modificări pot fi prezente pe una sau mai multe sau toate ribozele şi bazele modificate pot fi prezente pe una sau mai multe baze sau fi universal prezente pe fiecare bază (adică, toate citozinele sunt prezente ca 5'metilcitozină). Adiţional, complecşii ON chelaţi pot conţine ON-e care conţin multiple modificări precum fiecare legătură fosforotionat, fiecare riboză 2' modificată şi fiecare bază modificată. Modificările ON compatibile cu formulările complecşilor ON chelaţi sunt definite suplimentar mai sus. În plus, chelarea cationilor metalici nu este dependentă de secvenţa de nucleotide prezentă dar în schimb se bazează pe caracteristicile fizico-chimice comune tuturor ON-elor.
În timp ce formarea complecşilor ON chelaţi poate fi atinsă cu orice cation metalic divalent, complecşii ON chelaţi care se intenţionează a fi folosiţi pentru utilizarea ca medicamente ar trebui să conţină de preferat doar calciu şi sau magneziu dar pot de asemenea conţine fier, mangan, cupru sau zinc în cantităţi detectabile şi nu trebuie să includă cobalt, bariu, nichel, cadmiu, mercur, plumb sau orice alt metal divalent care nu este menţionat aici.
Aşa cum este descris în US 2014/0065192, îndepărtarea HBsAg din sângele pacienţilor infectaţi prin PAN fosforotionat rezultă în restabilirea parţială a răspunsului imun care în schimb înlătură e-antigenul HVB (eAgHB) din sânge şi rezultă în reducerea substanţială a nivelelor de virus în sânge în timpul tratamentului dar aceste efecte antivirale nu sunt menţinute la majoritatea pacienţilor după ce tratamentul este încheiat. În timp ce această restabilire parţială a răspunsului imun (în absenţa HBsAg şi altor antigeni virali) poate conduce la stabilirea controlului imunologic durabil al infecţiei HVB după ce tratament este încheiat la o mică parte dintre pacienţi, este necesară stabilirea controlului imunologic al infecţiei la o parte chiar mai mare dintre pacienţi. O îmbunătăţire la partea de pacienţi care ating controlului imunologic durabil după tratament poate fi realizată prin folosirea PAN fosforotionat în combinaţie cu alţi agenţi antiviral pentru a îmbunătăţi viteza şi potenţa răspunsului antiviral la tratament. Va fi de dorit evitarea utilizării imunoterapiei ca atare ca tratament bazat pe interferon sau alte imunoterapii întrucât acestea sunt adesea asociate cu efecte secundare care fac terapia mult mai dificil de tolerat pentru pacienţi.
Termenul “îndepărtarea HBsAg din sânge” aşa cum este utilizat aici înseamnă orice reducere statistică semnificativă a concentraţiei HBsAg în sânge în raport cu concentraţiile de HBsAg în sânge înainte de tratament aşa cum este măsurat de testul HBsAg cantitativ al Abbott Architect™ sau alt mod de măsurare al HBsAg din ser acceptat din punct de vedere chimic.
Regimuri de dozare exemplare eficiente pentru PAN fosforotionat le urmează pe cele utilizate de obicei pentru alte ON-e fosforotionat (cum ar fi oligonucleotidele anti-sens) precum este descris în US 2014/0065102; utilizarea de rutină a administrării parenterale săptămânale a 100-500 mg de compus este bine definită în domeniu pentru a avea ca rezultat atingerea nivelelor terapeutic active ale acestor compuşi în ficat precum este descris PAN în Exemplul I mai jos şi pentru o ON fosforotionată anti-sens cauzând degradarea mARN-ului specific ficatului (pentru o poliproteină B100) precum este descris în (Akdim şi al. Journal of American College of Cardiology, 55, 2010, p. 1611-1618).
Prin urmare, conform dezvăluirilor prezentate aici, este utilă tratarea unui subiect cu infecţie HVB sau co-infecţie HVB/HVD cu o formulare acceptabilă de fosforotionat al PAN în combinaţie cu o nucleozidă/nucleotidă de inhibiţie a polimerazei HVB farmaceutic acceptabilă.
Este de asemenea utilă administrarea ambilor agenţi farmaceutic acceptabili în aceeaşi compoziţie farmaceutică sau administrarea ambilor agenţi farmaceutic acceptabili în compoziţii farmaceutice separate în acelaşi moment de timp sau în momente de timp diferite.
Este utilă administrarea agenţilor farmaceutic acceptabili prin aceiaşi sau diferite căi de administrare.
Pentru a oferi cel mai bun răspuns antiviral posibil la un subiect, poate fi necesar de a utiliza mai mult decât un inhibitor ai polimerazei HVB pentru a bloca la maxim polimerazele HVB şi prin urmare a avea cel mai mare efect maxim asupra blocării reaprovizionării cccDNA. Prin urmare unul sau mai mulţi inhibitori ai polimerazei HVBs pot fi selectaţi din nucleozidele analog ce urmează:
lamivudina;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudina;
tenofovir disoproxil fumarat;
entricitabina;
clevudina;
besifovir;
tenofovir alafenamid fumarat;
AGX-1009;
elvucitabina;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabina; şi
orice nucleozidă / nucleotidă analog care inhibă polimerazele HVB.
Compoziţiile descrise aici pot fi administrate prin orice căi potrivite, de exemplu, oral, cum ar fi în formă de comprimate, capsule, granule sau pudre; sublingual; bucal; parenteral, cum ar fi injecţii subcutanate, intravenoase, sau tehnici de perfuzie (de ex., ca soluţii sau suspensii sterile injectabile apoase sau non-apoase); prin inhalare; topic, cum ar fi în formă de cremă sau unguent; sau rectal cum ar fi în formă de supozitoare sau clismă; în formulări unitare de dozare ce conţin vehicoli sau diluanţi non-toxici, farmaceutic acceptabili. Prezentele compoziţii pot, de exemplu, fi administrate în forme potrivite pentru eliberarea imediată sau eliberarea extinsă. Eliberarea imediată sau eliberarea extinsă poate fi realizată prin utilizare compoziţiilor farmaceutice, sau, în special în cazul eliberării extinse, prin utilizarea dispozitivelor precum implante subcutanate sau pompe osmotice. Prin urmare, compoziţiile menţionate mai sus pot fi adaptate pentru administrarea prin oricare dintre căile cele ce urmează: ingestia orală, inhalare, injecţie subcutanată, injecţie intravenoasă sau infuzie, sau topic.
Prezenta descriere va fi mult mai uşor înţeleasă prin referire la următorul exemplu.
Exemplul I
Efectul terapiei combinatorii NAP/ETV asupra concentraţiei plasmatice HBsAg.
O formulare farmaceutic acceptabilă NAP REP 2055 (SEQ ID NO: 2) a fost administrată la un pacient cu infecţie HIV cronică prin perfuzia IV, o data pe săptămână, 400 mg. Răspunsul HBsAg din ser la acest pacient a fost monitorizat în timp real în fiecare săptămână folosind ELISA calitativ calificat la faţa locului. Această metodă ELISO este foarte sensibilă la nivele joase de HBsAg dar nu poate cuantifica cu precizie orice concentraţie semnificativă de HBsAg în sânge. Cu toate că nu s-a observat o reducere detectabilă a HBsAg în ser folosind acest test HBsAg pe durata monoterapiei REP 2055 (Fig. 1, pătrate), acest pacient a prezentat o foarte uşoară scădere (~ 1 log) al concentraţiei virema în plasma (ser HVB ADN), indicând faptul că un gen al răspunsului antiviral a avut loc. Prin urmare, după 29 săptămâni de monoterapie REP 2055, acest pacient a primit terapie de inhibare a polimerazei HVB care în plus la terapie REP 2055 existentă care constă din 0,5 mg de entecavir luat oral fiecare zi.
Reduceri imediate a HBsAg în ser au fost detectate prin testarea calitativă în două săptămâni de la începutul combinării REP 2055/ETV şi HBsAg din ser a devenit nedetectabil în ELISA calitativă în 4 săptămâni după începutul tratamentului combinat (Fig. 1, pătrate). Acest control sinergic a HBsAg din ser cu tratamentul combinat REP 2055/ETV a fost menţinut timp de multe săptămâni de tratament.
Pentru a confirma activitatea sinergică a terapiei combinate REP 2055 / ETV privind suprimarea HBsAg, probele de ser de la acest pacient au fost reanalizate folosind platforma IMPACT pentru a cuantifica cu precizie nivelele de HBsAg în ser aşa cum este descris în (Neit şi al. Antiviral Ther., 19, 2014, p. 259-267). Aceasta analiză cantitativă a arătat o reducere iniţială ~ 2 a HBsAg din ser produs cu monoterapia REP 2055 (Fig. 1 cercuri), care nu a fost detectabil prin ELISA cantitativă şi care a fost probabil cauza căderii observate ~ 1 log în viremia produsă de monoterapia REP 2055 descrisă mai sus. Important, reducerea HBsAg în ser la acest pacient a ajuns la un platou unde concentraţia semnificativă a HBsAg în ser a fost prezentă stabil începând de la 10 săptămâni de tratament REP 2055 până la începerea terapiei combinatorii REP 2055/ETV la a 29 săptămână de tratament. Cu debutul tratamentului combinatoriu REP 2055/ETV, analiza cantitativă HBsAg din ser a demonstrat o reducere aproape identică şi rapidă a HBsAg în ser aşa cum a fost observată cu testul calitativ la faţa locului, cu reduceri suplimentare depăşind 1,5 lochi care au fost de asemenea realizată în 4 săptămâni după începutul tratamentului combinatoriu REP 2055/ETV.
Persistenţa nivelelor joase a HBsAg din ser în prezenţa monoterapiei REP 2055 este o indicaţie că cccDNA era încă prezent în ficatul acestui pacient care a fost transcripţional activ. Eliberarea foarte rapidă suplimentară a HBsAg din ser cu adăugarea ETV la terapia REP 2055 existentă este o indicaţie că un un efect sinergic asupra controlului transcripţional cccDNA şi sau eliminarea a avut loc. Important, dezvoltarea acestui control suplimentar a cccDNA a decurs mult mai rapid decât s-a observat la inhibitorii polimerazei HVBs folosiţi în monoterapie, necesită numai 4 săptămâni pentru a fi realizaţi. Prin urmare, aceste observaţii sunt o demonstraţie al efectului antiviral sinergic nou al reducerii HBsAg din ser (în acest caz realizat folosind NAP REP 2055) combinat cu un inhibitor al polimerazei HVB (în acest caz entecavir).
Exemplul II
Efectele antivirale ale diferitor NAPs în raţele Pekin infectate cu DHVB
Variaţi NAPs ce conţin diferite modificări ale acidului nucleic au fost testaţi pe raţe de Pekin infectate DHVB pentru a stabili activitatea lor antivirală. Aceşti NAPs sunt REP 2055 (SEQ ID NO: 2), REP 2139 (SEQ ID NO: 10), REP 2163 (SEQ ID NO: 11) şi REP 2165 (SEQ ID NO: 13). Tabelul 2 oferă o descriere chimică a acestor NAPs.
Descrierea NAPs folosiţi în Exemplul II
Tabelul 2
NAP Secvenţa Modificări prezente ale oligonucleotidei REP 2055 (SEQ ID NO: 2) (dAdC)20 Fiecare legătură este fosforotionată REP 2139 (SEQ ID NO: 10) (A, 5'MeC)20 Fiecare legătură este fosforotionată Fiecare riboză este 2'O metilată REP 2163 (SEQ ID NO: 11) (A, 5'MedC)20 Fiecare legătură este fosforotionată Doar ribozele din adenozină sunt 2'O metilate REP 2165 (SEQ ID NO: 13) (A, 5'MeC)20 Fiecare legătură este fosforotionată Fiecare riboză este 2'O metilată cu excepţia adenozinelor din poziţiile 11, 21 şi 31 unde ribozele sunt 2'OH.
dA = deoxiriboadenozina
dC = deoxiribocitidina
A = riboadenozina
5'MeC = ribo-5' metilcitidina
5'MedC = deoxiribo=5' metilcitidina
Răţuştele de Pekin de trei zile au fost infectate cu 2x1011 echivalenţi ai genomului viral (VGE)/ml DHVB. Tratamentul NAP a fost început 11 zile mai târziu după ce infecţia a fost stabilită. NAPs au fost administraţi prin injecţie intraperitoneală cu 10 mg/kg de NAPs (formulat ca complex chelat de calciu) 3 ori/săptămână pentru trei săptămâni urmată de analiza efectului antiviral la sfârşitul tratamentului. Un grup de control a fost tratat cu soluţie salină normală prin aceeaşi rută de administrare şi cu acelaşi regim de dozare. Activitate antivirală a fost evaluată prin monitorizarea DHBsAg din ser prin ELISA (Fig. 2A) şi DHVB ADN hepatic prin PCR cantitativ (Fig. 2B).
Toţi NAPs rezultaţi din reducerile DHBsAg din ser şi DHVB ADN hepatic, demonstrează că diferiţi NAPs ce conţin diverse modificări oligonucleotidice vor avea efect antiviral comparabil. La rândul său aceasta indică că activitatea antivirală sinergică observat la utilizarea unui NAP specific şi a unui sau mai mulţi analog al nucleozidei bazat pe inhibitori ai polimerazei HVBs (aşa cum s-a observat cu REP 2055 şi entecavir în exemplul I de mai sus) va decurge cu orice alt NAP fosforotionat şi de asemenea cu orice NAP fosforotionat menţionat formulat ca un complex chelat (aşa cum este descris în US 8,513,211 şi 8,716,259).
Exemplul III
Efectele antivirale ale NAPs în combinaţie cu TDF şi ETV în raţele de Pekin infectate DHVB.
Efectul antiviral al tratamentului combinat cu complexul chelat de calciu al REP 2139 (REP 2139-Ca) şi TDF sau REP 2139-Ca şi TDF şi ETV în raţele de Pekin infectate DHVB a fost examinat prin evaluarea schimbărilor în nivelele de DHVB ADN în ser şi hepatic pe durata şi după tratament prin PCR cantitativ. Infecţia la raţe terminată aşa cum este descris în exemplul II cu excepţia tratamentul a fost început o lună după infecţie. Regimurile de tratament au fost următoarele:
1) Soluţia salină normală administrată prin injecţie IP 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni
2) TDF, administrat 15 mg/zi prin gavaj oral timp de 28 zile
3) REP 2139-Ca, administrat 10 mg/kg prin injecţie IP, 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni.
4) REP 2139-Ca şi TDF (dozat ca mai sus)
5) REP 2139-Ca şi TDF (dozat ca mai sus) şi ETV administrat 1 mg/zi prin gavaj oral timp de 28 zile.
DHVB ADN din ser a fost evaluat pre-tratament (timp punct A), la ziua 14 de tratament (timp punct B), la sfârşitul tratamentului (timp punct C) şi una şi două luni după ce tratamentul a fost întrerupt (control, timp punct D şi E).
În grupul tratat cu soluţie salină normală, nu a fost observat nici un control DHVB ADN pe parcursul tratamentului, cu toate că DHVB ADN devine controlat spontan la 3 raţe în acest grup pe parcursul controlului (Fig. 3A). In grupul tratat cu TDF, DHVB ADN în ser a fost redus la toate raţele dar controlul nu a fost realizat la toate raţele până la sfârşitul tratamentului. DHVB ADN revenit la toate raţele în acest grup în timpul controlului (Fig. 3B). În grupul tratat cu REP 2139-Ca, nu s-au observat schimbări în DHVB ADN la două rate pe tot parcursul studiului, DHVB ADN a fost controlat la sfârşitul tratamentului doar la două raţe şi au devenit controlate spontan la două raţe suplimentar în timpul controlului (Fig. 3C). Când REP 2139-Ca a fost combinat cu TDF controlul DHVB ADN a decurs în toate dar o raţă la jumătatea tratamentului şi a fost în general mai rapid decât controlul realizat în grupele tratate fie cu REP 2139-Ca sau TDF singur. Când REP 2139-Ca a fost combinat cu TDF şi ETV, DHVB a fost controlat la toate raţele la jumătatea tratamentului (Fig. 3E). Proporţia de raţe care au menţinut controlul DHVB ADN din ser în timpul controlului a fost mai mare cu REP 2139-Ca şi TDF combinat (sau TDF şi ETV) decât cu TDF sau REP 2139-Ca singur (Fig. 3D şi E).
Aceste observaţii ne învaţă că răspunsul antiviral în timpul tratamentului în infecţia HVB poate fi îmbunătăţit sinergic prin combinarea REP 2139-Ca şi TDF sau TDF şi ETV şi poate conduce la un răspuns virusologic îmbunătăţit susţinut comparat cu cel realizat cu REP 2139-Ca sau TDF singur. Activitatea sinergică văzută în Exemplul de mai sus poate fi aşteptat să decurgă cu orice NAP activ împotriva HVB aşa cum este descris aici şi cu orice analog nucleotidic/nucleozidic bazat pe inhibitor al polimerazei HVB aşa cum este descris aici. Suplimentar, NAPs folosiţi în combinaţie cu mai mult decât o nucleozidă/nucleotidă inhibitor al polimerazei HVB pot de asemenea fi folosiţi cu efect antiviral sinergic productive similar.
Efectele sinergice al tratamentului combinat NAP/TDF/ETV conduce la viteza îmbunătăţită al răspunsului antiviral, demonstrând potenţialul pentru regimuri de tratament mai scurte capabil să atingă răspuns virusologic susţinut după tratament. Acest potenţial ar putea de asemenea fi realizat cu orice combinaţie al NAP şi analogului nucleotidei/nucleozidei a inhibitorului polimerazei HVB tratament descris aici.
Prin urmare, aceste observaţii ne învaţă că orice formulare NAP farmaceutic acceptabil fosforotionat care reduce sau elimină HBsAg din sânge (aşa cum este descris în US 2014/0065102 şi US 8,008,269, 8,008,270 şi 8,067,385) ar putea fi combinată cu orice nucleozidă/nucleotidă inhibitor al polimerazei HVB cum este menţionat de mai sus şi este aşteptat să atingă un efect sinergic asupra vitezei cu care controlul de viremia în ser poate fi realizată şi sau inactivarea transcripţională şi sau eliminarea HVB cccDNA. Efectele sinergice observate de asemenea ne învaţă că dozele mai joase ale agentului farmaceutic acceptabil menţionat ar putea fi combinat şi încă atinge o activitate sinergică cu un efect antiviral util.
Având în vedere efectele sinergice observate de mai sus cu un NAP fosforotionat folosit în combinaţie cu o nucleozidă/nucleotidă inhibitor al polimerazei HVB, un efect sinergic superior poate de asemenea fi realizat cu unul sau mai mulţi NAPs fosforotionaţi folosiţi în combinaţie cu una sau mai multe nucleozide/nucleotide inhibitori ai polimerazei HVBs precum este descris mai jos.
Descrierea de mai sus este destinată să fie exemplară doar, şi un specialist din domeniu va recunoaşte că schimbările pot fi realizate în exemplele de realizare descrise fără a se îndepărta de domeniul de aplicare a invenţiei precum este definit în revendicările ataşate. Alte modificări suplimentare care intră sub incidenţa domeniului de aplicare a prezentei invenţii, precum este definit în revendicările ataşate, vor fi evidente pentru specialiştii din domeniu, în lumina unei reexaminări a acestei divulgări, fără a se îndepărta de domeniul de aplicare a invenţiei precum este definit în revendicările ataşate.
1. Fung et al. Am. J. Gastroenterol. no 106, 2011, p. 1766-1773
2. US 2014065102 A1 2014.03.06
Claims (38)
1. Compoziţie, care conţine un prim agent farmaceutic acceptabil, care conţine un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic tiofosfat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, care conţine cel puţin un analog nucleozidic/nucleotidic inhibitor al polimerazei HVB, pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD la un subiect în lipsa imunoterapiei.
2. Compoziţie, care conţine un prim agent farmaceutic acceptabil, care conţine un complex chelat al unui sau mai multor polimeri ai acizilor nucleici, selectaţi din variantele ce urmează:
secvenţa SEQ ID NR: 2;
secvenţa SEQ ID NR: 10;
secvenţa SEQ ID NR: 13;
secvenţa SEQ ID NR: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei AC;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei CA;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei TG;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei GT; şi
al doilea agent farmaceutic acceptabil, care conţine una sau mai multe dintre substanţele ce urmează:
lamivudină;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudină;
tenofovir disoproxil fumarat;
emtricitabină;
clevudină;
besifovir;
tenofovir alafenamidă fumarat;
AGX-1009;
elvucitabină;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabină; şi
orice analog nucleozidic/nucleotidic, care inhibă polimerazele HVB, pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD în lipsa imunoterapiei.
3. Compoziţie, conform revendicării 1 sau 2, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o modificare a ribozei în poziţia 2'.
4. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-3, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar riboze, toate având o modificare în poziţia 2'.
5. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-4, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o modificare a 2'-O-metil ribozei.
6. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-5, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar riboze, toate având modificarea 2'-O-metil ribozei.
7. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-6, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o 5'-metil-citozină.
8. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-7, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar citozine, toate prezentate ca 5'-metilcitozină.
9. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-8, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o modificare a 2'-O-metil ribozei şi cel puţin o 5'-metilcitozină.
10. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-9, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar riboze, toate având modificarea 2'-O-metil ribozei şi citozine, toate prezentate ca 5'-metilcitozină.
11. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-10, unde complexul chelat este un complex chelat cu calciu.
12. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-10, unde complexul chelat este un complex chelat cu magneziu.
13. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-10, unde complexul chelat este un complex chelat cu calciu/magneziu.
14. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-13, unde primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabil menţionaţi fac parte dintr-o singură compoziţie farmaceutică.
15. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-13, unde primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabil menţionaţi fac parte din compoziţii farmaceutice diferite.
16. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-13, unde primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabil menţionaţi sunt administraţi simultan.
17. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-13, unde primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabil menţionaţi sunt administraţi într-un mod diferit.
18. Compoziţie, conform oricărei din revendicările 1-17, unde primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabil menţionaţi sunt administraţi folosind una sau mai multe din următoarele modalităţi: ingestia orală, inhalarea aerosolurilor, injecţie subcutanată, injecţie intravenoasă şi infuzie intravenoasă.
19. Prim agent farmaceutic acceptabil, care conţine un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic tiofosfat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, care conţine cel puţin un analog nucleozidic/nucleotidic inhibitor al polimerazei HVB, pentru utilizare în tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD la un subiect în lipsa imunoterapiei.
20. Prim agent farmaceutic acceptabil, care include un complex chelat al cel puţin unui polimer al acidului nucleic tiofosfat şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, care include cel puţin un analog nucleozidic/nucleotidic inhibitor al polimerazei HVB, pentru utilizare în obţinerea unui medicament pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD la un subiect în lipsa imunoterapiei.
21. Prim agent farmaceutic acceptabil, care conţine un complex chelat al unui sau mai mulţi polimeri ai acizilor nucleici, selectaţi din variantele ce urmează:
secvenţa SEQ ID NR: 2;
secvenţa SEQ ID NR: 10;
secvenţa SEQ ID NR: 13;
secvenţa SEQ ID NR: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei AC;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei CA;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei TG;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei GT; şi
al doilea agent farmaceutic acceptabil, care conţine una sau mai multe din substanţele ce urmează:
lamivudină;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudină;
tenofovir disoproxil fumarat;
emtricitabină;
clevudină;
besifovir;
tenofovir alafenamidă fumarat;
AGX-1009;
elvucitabină;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabină; şi
orice analog nucleozidic/nucleotidic, care inhibă polimerazele HVB, pentru utilizare în tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD în lipsa imunoterapiei.
22. Prim agent farmaceutic acceptabil, care conţine un complex chelat al unui sau mai multor polimeri ai acizilor nucleici selectaţi din variantele ce urmează:
secvenţa SEQ ID NR: 2;
secvenţa SEQ ID NR: 10;
secvenţa SEQ ID NR: 13;
secvenţa SEQ ID NR: 1, 3-9, 11, 12 şi 14-20;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei AC;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei CA;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei TG;
un oligonucleotid tiofosfat cu o lungime de 20...120 de nucleotide, care conţine repetări ale secvenţei GT; şi
al doilea agent farmaceutic acceptabil, care conţine una sau mai multe din substanţele ce urmează:
lamivudină;
adefovir dipivoxil;
entecavir;
telbivudină;
tenofovir disoproxil fumarat;
emtricitabină;
clevudină;
besifovir;
tenofovir alafenamidă fumarat;
AGX-1009;
elvucitabină;
lagociclovir valactat;
pradefovir mezilat;
valtorcitabină; şi
orice analog nucleozidic/nucleotidic, care inhibă polimerazele HVB, pentru utilizare în obţinerea unui medicament pentru tratamentul infecţiei HVB sau co-infecţiei HVB/HVD în lipsa imunoterapiei.
23. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-22, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o modificare a ribozei în poziţia 2'.
24. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-23, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar riboze, toate având o modificare în poziţia 2'.
25. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-24, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o modificare a 2'-O-metil ribozei.
26. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-25, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic suplimentar conţine riboze, toate având modificarea 2'-O-metil.
27. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-26, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o 5'-metilcitozină.
28. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-27, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar citozine, toate prezente ca 5'-metilcitozină.
29. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-28, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar cel puţin o modificare a 2'-O-metil ribozei şi cel puţin o 5'-metilcitozină.
30. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-29, pentru utilizare, unde polimerul acidului nucleic conţine suplimentar riboze, toate având modificarea 2'-O-metil şi citozine, toate prezente ca 5'-metilcitozină.
31. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-30, pentru utilizare, unde complexul chelat este un complex chelat cu calciu.
32. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-30, pentru utilizare, unde complexul chelat este un complex chelat cu magneziu.
33. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-30, pentru utilizare, unde complexul chelat este un complex chelat cu calciu/magneziu.
34. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-33, pentru utilizare, unde primul şi al doilea agent farmaceutic acceptabil menţionaţi fac parte din aceiaşi compoziţie farmaceutică.
35. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-33, pentru utilizare, unde primul şi al doilea agenţi farmaceutic acceptabili menţionaţi fac parte din compoziţii farmaceutice diferite.
36. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-33, pentru utilizare, unde primul şi al doilea agenţi farmaceutic acceptabili menţionaţi fac parte din compoziţia pentru administrare simultană.
37. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-33, pentru utilizare, unde primul şi al doilea agenţi farmaceutic acceptabili menţionaţi fac parte din compoziţia pentru administrare în moduri diferite.
38. Prim agent farmaceutic acceptabil şi al doilea agent farmaceutic acceptabil, conform oricărei din revendicările 19-37, pentru utilizare, unde primul şi al doilea agenţi farmaceutic acceptabili menţionaţi fac parte din compoziţia pentru administrare folosind una sau mai multe din următoarele metode: ingestia orală, inhalaţia aerosolurilor, injecţie subcutanată, injecţie intravenoasă şi infuzie intravenoasă.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462022846P | 2014-07-10 | 2014-07-10 | |
| US201462091943P | 2014-12-15 | 2014-12-15 | |
| PCT/CA2015/050626 WO2016004525A1 (en) | 2014-07-10 | 2015-07-07 | Methods for the treatment of hepatitis b and hepatitis d virus infections |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20170014A2 MD20170014A2 (ro) | 2017-07-31 |
| MD4760B1 MD4760B1 (ro) | 2021-07-31 |
| MD4760C8 true MD4760C8 (ro) | 2022-02-28 |
Family
ID=55063440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20170014A MD4760C8 (ro) | 2014-07-10 | 2015-07-07 | Compoziţii şi metode de tratament al infecţiilor provocate de viruşii hepatitei B şi hepatitei D |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9603865B2 (ro) |
| EP (1) | EP3166615B1 (ro) |
| JP (2) | JP2017521433A (ro) |
| KR (2) | KR102734495B1 (ro) |
| CN (2) | CN106659730A (ro) |
| AU (1) | AU2015286199B2 (ro) |
| BR (1) | BR112017000320B1 (ro) |
| CA (1) | CA2954182C (ro) |
| CL (1) | CL2017000008A1 (ro) |
| CU (1) | CU20170001A7 (ro) |
| DK (1) | DK3166615T3 (ro) |
| DO (1) | DOP2017000002A (ro) |
| EA (1) | EA036745B1 (ro) |
| EC (1) | ECSP16097355A (ro) |
| ES (1) | ES2963814T3 (ro) |
| FI (1) | FI3166615T3 (ro) |
| HK (1) | HK1231402A1 (ro) |
| HR (1) | HRP20231400T1 (ro) |
| HU (1) | HUE064449T2 (ro) |
| IL (1) | IL249660B (ro) |
| LT (1) | LT3166615T (ro) |
| MD (1) | MD4760C8 (ro) |
| MX (1) | MX381042B (ro) |
| MY (1) | MY178087A (ro) |
| PH (1) | PH12017500010B1 (ro) |
| PL (1) | PL3166615T3 (ro) |
| PT (1) | PT3166615T (ro) |
| RS (1) | RS64833B1 (ro) |
| SG (1) | SG11201700073PA (ro) |
| SI (1) | SI3166615T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202300380T1 (ro) |
| TW (1) | TWI766831B (ro) |
| WO (1) | WO2016004525A1 (ro) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3853240A4 (en) * | 2018-11-08 | 2022-11-30 | Aligos Therapeutics, Inc. | S-ANTIGEN TRANSPORT INHIBITING OLIGONUCLEOTIDE POLYMERS AND METHODS |
| US11166976B2 (en) | 2018-11-08 | 2021-11-09 | Aligos Therapeutics, Inc. | S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods |
| US20210189392A1 (en) * | 2019-12-12 | 2021-06-24 | Aligos Therapeutics, Inc. | S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods |
| CN112010905B (zh) * | 2020-05-07 | 2021-09-03 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 甲磺酸帕拉德福韦晶型及其应用 |
| WO2021223398A1 (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-11 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 治疗肝病的晶型及其应用 |
| CN114057816B (zh) * | 2020-07-30 | 2025-02-11 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用 |
| AU2021383758A1 (en) * | 2020-11-20 | 2023-06-15 | Aligos Therapeutics, Inc. | Conjugates of s-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers having enhanced liver targeting |
| WO2022133230A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating hepatitis b virus infection |
| WO2022152869A1 (en) | 2021-01-15 | 2022-07-21 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Use of oligonucleotides for individuals with hepatic impairment |
| WO2022261046A1 (en) * | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Antios Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating hepatitis d and hepatitis b/hepatitis d co-infections with phosphoramidate clevudine prodrugs |
| CN117616121A (zh) | 2021-07-09 | 2024-02-27 | 葛兰素史密斯克莱知识产权(第3号)有限公司 | 寡核苷酸用于具有肾脏损伤的个体的用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5482836A (en) * | 1993-01-14 | 1996-01-09 | The Regents Of The University Of California | DNA purification by triplex-affinity capture and affinity capture electrophoresis |
| NZ538719A (en) | 2002-09-13 | 2008-05-30 | Replicor Inc | Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides |
| US9474793B2 (en) * | 2005-02-22 | 2016-10-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Vaccines and methods for prevention and treatment of drug-resistant HIV-1 and hepatitis B virus |
| PH12013500192B1 (en) | 2010-08-20 | 2018-11-23 | Replicor Inc | Oligonucleotide chelate complexes |
| ES2663009T3 (es) * | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| WO2012075114A2 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Ablitech, Inc. | Nucleic acid-polymer conjugates and uses thereof |
| RS62030B1 (sr) * | 2012-05-18 | 2021-07-30 | Replicor Inc | Kompozicije oligonukleotidni helatni kompleks-polipeptid i postupci |
| AR091065A1 (es) * | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Replicor Inc | Una formulacion farmaceutica que comprende un quelato de oligonucleotidos antiviral para el tratamiento de una infeccion antiviral |
| CA2883785C (en) * | 2012-08-30 | 2020-08-18 | Replicor Inc. | Methods for the treatment of hepatitis b and hepatitis d infections |
-
2015
- 2015-07-07 EP EP15818148.7A patent/EP3166615B1/en active Active
- 2015-07-07 KR KR1020237015821A patent/KR102734495B1/ko active Active
- 2015-07-07 PT PT158181487T patent/PT3166615T/pt unknown
- 2015-07-07 MY MYPI2017700005A patent/MY178087A/en unknown
- 2015-07-07 LT LTEPPCT/CA2015/050626T patent/LT3166615T/lt unknown
- 2015-07-07 SI SI201531976T patent/SI3166615T1/sl unknown
- 2015-07-07 KR KR1020177003538A patent/KR20170029577A/ko not_active Ceased
- 2015-07-07 CN CN201580037179.0A patent/CN106659730A/zh active Pending
- 2015-07-07 EA EA201790160A patent/EA036745B1/ru unknown
- 2015-07-07 RS RS20231031A patent/RS64833B1/sr unknown
- 2015-07-07 PL PL15818148.7T patent/PL3166615T3/pl unknown
- 2015-07-07 PH PH1/2017/500010A patent/PH12017500010B1/en unknown
- 2015-07-07 MD MDA20170014A patent/MD4760C8/ro active IP Right Grant
- 2015-07-07 SG SG11201700073PA patent/SG11201700073PA/en unknown
- 2015-07-07 ES ES15818148T patent/ES2963814T3/es active Active
- 2015-07-07 AU AU2015286199A patent/AU2015286199B2/en active Active
- 2015-07-07 BR BR112017000320-1A patent/BR112017000320B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-07-07 SM SM20230380T patent/SMT202300380T1/it unknown
- 2015-07-07 DK DK15818148.7T patent/DK3166615T3/da active
- 2015-07-07 HK HK17105180.0A patent/HK1231402A1/zh unknown
- 2015-07-07 CA CA2954182A patent/CA2954182C/en active Active
- 2015-07-07 FI FIEP15818148.7T patent/FI3166615T3/fi active
- 2015-07-07 HU HUE15818148A patent/HUE064449T2/hu unknown
- 2015-07-07 CN CN202111146395.2A patent/CN113750112A/zh active Pending
- 2015-07-07 HR HRP20231400TT patent/HRP20231400T1/hr unknown
- 2015-07-07 MX MX2017000053A patent/MX381042B/es unknown
- 2015-07-07 JP JP2017501004A patent/JP2017521433A/ja active Pending
- 2015-07-07 WO PCT/CA2015/050626 patent/WO2016004525A1/en not_active Ceased
- 2015-07-08 US US14/794,129 patent/US9603865B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-13 TW TW104122636A patent/TWI766831B/zh active
-
2016
- 2016-12-20 IL IL249660A patent/IL249660B/en unknown
-
2017
- 2017-01-03 EC ECIEPI201697355A patent/ECSP16097355A/es unknown
- 2017-01-03 DO DO2017000002A patent/DOP2017000002A/es unknown
- 2017-01-03 CL CL2017000008A patent/CL2017000008A1/es unknown
- 2017-01-05 CU CUP2017000001A patent/CU20170001A7/es unknown
-
2020
- 2020-04-20 JP JP2020074639A patent/JP6922030B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD4760C8 (ro) | Compoziţii şi metode de tratament al infecţiilor provocate de viruşii hepatitei B şi hepatitei D | |
| TWI620568B (zh) | 用於治療ｂ型肝炎及ｄ型肝炎感染之方法 | |
| WO2020036862A9 (en) | HEPATITIS B VIRUS (HBV) dsRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| CA3043637A1 (en) | Oligonucleotide targeting strategy for hbv cccdna | |
| TW202221122A (zh) | Ｂ型肝炎患者之寡核苷酸治療 | |
| CN114432351A (zh) | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| WO2022022158A1 (zh) | 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用 | |
| HK40065449A (en) | Methods for the treatment of hepatitis b and hepatitis d virus infections | |
| CN114828852A (zh) | 用于治疗hbv的靶向hbv的抗病毒药剂和/或免疫调节剂的药物组合 | |
| OA21432A (en) | Hepatitis b virus (HBV) dsRNA agent compositions and methods of use thereof. | |
| HK1210022B (zh) | 治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法 | |
| EA039949B1 (ru) | Способы лечения инфекций вирусом гепатита в и гепатита d |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| TK4A | Erratum in official gazette in regard to patent for invention |
Free format text: RECTIFICATION IN INID 30 |