CN107106545B - 用于治疗肿瘤的方法和治疗组合 - Google Patents

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Abstract

描述了对增加细胞介导的抗肿瘤应答有用的方法和治疗组合。该方法包括向受试者给予治疗有效量的免疫应答调节剂化合物和治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物。

Description

用于治疗肿瘤的方法和治疗组合
本发明是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予的[合同号P50-CA 093459]在政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权利。
背景
近年来，为了发现通过刺激免疫系统的某些关键方面连同通过抑制某些 其他方面而起作用的新药物化合物，已经付出了巨大的努力，并且取得了显 著成功(参见例如美国专利号6039969和6200592)。这些化合物(在本文中 称为免疫应答调节剂(IRM))似乎通过被称为Toll样受体(TLR)的基本 免疫系统机制起作用来诱导所选择的细胞因子生物合成、共刺激分子的诱导 和抗原呈递能力增加。
它们可用于治疗多种疾病和病症。例如，某些IRM可用于治疗病毒性疾 病(如人乳头状瘤病毒、肝炎、疱疹)、瘤形成(如基底细胞癌、鳞状细胞 癌、光化性角化病、黑色素瘤)、和TH2介导的疾病(如哮喘、过敏性鼻 炎、特异性皮炎)、自身免疫疾病(如多发性硬化症)，并且也可用作疫苗 佐剂。
许多IRM化合物是有机小分子咪唑并喹啉胺衍生物(参见例如美国专利 号4689338)，但是许多其他化合物类别也是已知的(参见例如美国专利号 5446153；6194425；和6110929；和国际公开号WO 2005/079195)，并且还 有更多仍在发现中。其他IRM具有更高的分子量，例如寡核苷酸，包括CpG (参见例如美国专利号6194388)。
鉴于IRM的巨大治疗潜力，并且尽管已经完成了重要的工作，但是存在 大量持续的需求来扩展它们的用途和治疗益处。特别地，需要研究增强抗肿 瘤免疫应答和结果的新方法和治疗组合。
概述
免疫系统对诸如肿瘤的威胁的应答通过高度复杂的免疫激活和失活信号 传导途径来调节或控制。信号传导途径和补偿反馈机制如何相互作用以影响 抗肿瘤免疫应答的全部仅部分地被理解，并且因此提供了用以鉴别新治疗组 合和方法的机会。
IRM化合物通过免疫系统的TLR途径起作用，以激活多种细胞介导的抗肿瘤免疫应答(例如，T细胞激活)。已知免疫系统天然地利用一系列被称为检查点受体作为下调激活的免疫细胞(例如T细胞)的补偿手段，以便免受自身免疫。许多肿瘤已经进化出通过向检查点受体表达激动性表面蛋白来 逃避肿瘤环境中的抗肿瘤免疫应答的方法。涉及免疫激活与IRM化合物的组 合和用免疫检查点抑制剂化合物阻断免疫检查点通路的方法应有助于维持和 增强IRM引发的抗肿瘤免疫应答。
已经发现，IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基] 氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]与至少一种免疫检查点抑制剂 化合物组合给予增强了对肿瘤的免疫应答。已经进一步发现，具有化学式(I) 的IRM化合物与至少一种免疫检查点抑制剂化合物的组合可以导致抗肿瘤应 答的令人惊讶的改善，这如与单独使用具有化学式(I)的IRM化合物或免疫 检查点抑制剂化合物(即不组合使用)的单独治疗相比显著降低的肿瘤生长 速率所证明的。
还意外地发现，当使用全身性给予(腹膜内)一种或多种免疫检查点抑 制剂化合物并且以使其主要定位并保持在肿瘤部位的方式给予(瘤内注射) 具有化学式(I)的化合物的方法时，也可以抑制远离瘤内注射部位的肿瘤生 长。这个结果甚至在仅免疫检查点抑制剂化合物的全身性给予(没有给予具 有化学式(I)的化合物)已显示出很大程度上无效的免疫检查点抑制剂化合物 的剂量浓度下发生。
因此，在一方面，本披露提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方 法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治 疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基} 丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种用于抑制受试者的肿瘤细胞生长的方 法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治 疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基} 丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种用于增加包括肿瘤细胞的细胞群体的细 胞介导的免疫应答的方法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检 查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑 并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学 上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种用于治疗肿瘤的治疗组合，该治疗组合 包括治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM 化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺 (具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露提供了一种用于增加细胞群体的细胞介导的免疫应 答的治疗组合，该治疗组合包括治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂 化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹 啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受 的盐。
为了方便起见，如本文使用的术语“N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并 [4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺”和“具有化学式(I)的化合物”和“具 有化学式(I)的IRM化合物”可互换地使用。
N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]：
Figure BDA0001219250390000031
如本文使用的，“一个/种”、“该”、“至少一个/种”和“一个/种或 多个/种”可互换地使用。
另外在本文中，借助端点对数值范围进行的描述包括隶属该范围的全部 数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
“激动剂”是指可以与受体(如TLR)组合以诱导细胞活性的化合物。 激动剂可以是直接结合受体的配体。可替代地，激动剂可以间接地与受体组 合，通过例如(a)与直接结合受体的另一种分子形成复合物，或(b)另外 导致另一种化合物的修饰使得该另一种化合物结合该受体。关于TLR，激动 剂可以被称为特定TLR或TLR的特定组合(例如，TLR 7/8激动剂-是 TLR7和TLR8两者的激动剂)的激动剂。
“拮抗剂”是指可以与受体(如免疫检查点受体)组合以阻断细胞活性 的化合物。拮抗剂可以是直接结合受体的配体。可替代地，拮抗剂可以间接 地与受体组合，通过例如(a)与直接结合受体的另一种分子形成复合物，或 (b)另外导致另一种化合物的修饰使得该另一种化合物直接结合该受体。
“减轻”是指特定病症的症状或临床体征特性的程度、严重性、频率和/ 或可能性的任何降低。
“抗体片段”是指保留亲本抗体对配体的至少一些结合功能的抗体的亚 部分。
“抗体衍生物”是指抗体或抗体片段的化学修饰型式。衍生物的一些实 例包括附接到其他功能性分子(例如PEG基团、肽、蛋白质或其他抗体) 上。
“阻断”(block、blocking、blockade)以及其变体具有与“抑制” (inhibit、inhibiting、inhibition)以及其变体相同的含义。术语“阻断”意在 包括部分和完全阻断两者。
“细胞介导的免疫活性”是指被认为是细胞介导的免疫应答的一部分的 生物活性，例如，至少一种TH1细胞因子的产生的增加。
“人抗体”是指具有与人种系免疫球蛋白序列相同、与其基本上相同、 或由其衍生的可变区和恒定区的抗体。人抗体可以包括由随机或位点特异性 突变产生的氨基酸序列。如本文使用的，术语人抗体包括人抗体衍生物。
“免疫细胞”是指免疫系统的细胞，即直接或间接地参与免疫应答的产 生或维持的细胞，不论免疫应答是先天的、获得的、体液的或细胞介导的。
“人源化抗体”是指具有来自非人哺乳动物物种的移接到人免疫球蛋白 框架上的CDR序列的抗体。如本文使用的，术语人源化抗体包括人源化抗体 衍生物。
“免疫检查点抑制剂化合物”是指充当免疫检查点通路的抑制剂(拮抗 剂)的分子(如小分子、肽、多肽、蛋白质、抗体、抗体片段等)。对通路 的抑制可包括通过结合作为免疫检查点通路的一部分的受体或信号分子来阻 断通路。
“诱导”及其变体是指细胞活性的任何可测量的增加。例如，免疫应答 的诱导可包括例如细胞因子产生方面的、免疫细胞群体激活方面的、增殖或 成熟方面的、和/或其他免疫功能提高的指标方面的的增加。
“脂质体”通常是指由两亲性分子组成的自组装颗粒，例如但不限于脂 质、类脂或聚合物质。脂质体还可以包括脂肽、糖脂、胆固醇及其组合。脂 质体还可以包括选择性靶向递送至某些细胞或组织的一个或多个基团。
“药学上可接受的配制品”可以通过所选择的给药途径向受试者递送治 疗有效量的本披露化合物，通常是受试者耐受的，并且具有可接受的毒性特 征(优选在给予剂量下最小至无毒性)。合适的药学上可接受的配制品描述 于雷明顿氏药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版 (1990)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)中，并且可由本领域普通技 术人员容易地选择。
“药学上可接受的盐”是指化合物的衍生物，其中通过将该化合物中至 少一个酸基团或碱基团转化为无毒盐形式来修饰该化合物。“药学上可接受 的盐”的实例由贝尔热(Berge)在药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)(1977)，66，第1-19页中描述，并且包括酸加成盐和碱加成盐。 酸加成盐包括化合物中碱性部分(例如胺基)的矿物盐或有机酸盐。合适的 酸加成盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等)的那些 盐。合适的酸加成盐衍生自有机酸，例如，一元和二元羧酸(如乙酸、丙 酸)、羟基烷酸(如柠檬酸、酒石酸)、芳族酸(如苯甲酸、木质素磺酸、 双羟萘酸)、脂族酸和芳香族磺酸(如对甲苯磺酸)等。碱加成盐包括化合 物中的酸性部分(例如羧酸基团)的碱土金属矿物盐和有机胺盐。合适的碱 加成盐包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。其他合适的碱加成盐包括无毒的有 机胺，例如胆碱、乙二胺等。
“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些益处的本发明 的实施例。然而，在相同或其他情况下，其他实施例也可以是优选的。此 外，一个或多个优选实施例的叙述并不意味着其他实施例是无用的，并且不 旨在将其他实施例排除在本发明的范围之外。
“体征”或“临床体征”是指与能够由除该受试者以外的人发现的与特 定病症相关的客观生理发现。
如本文使用的，“受试者”或“患者”是同义的，并且是指成人、儿童 或婴儿。
“症状”是指疾病或受试者病症的任何主观证据。
“治疗性的(Therapeutic)”及其变体是指减轻与病症相关的一种或多 种现有症状或临床体征的治疗。
“治疗(Treat)”及其变体是指使与病症相关的症状或体征在任何程度 上降低、限制发展、改善、预防、或消退。
应当理解的是，本文使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应被认 为是限制性的。术语“包括”(includes、comprises)、或“具有”(has、 have)及其变体的使用意在包括其后列出的项目及其等同物连同附加项目。
本披露的上述概述不旨在描述本发明的每个披露的实施例或每个实施。 下面的描述更具体地举例说明了说明性实施例。在贯穿本说明书的数个地 方，通过实例的列表提供指导，这些实例能以不同的组合形式使用。在每种 情况下，该列表仅作为代表性群组发挥作用并且不应当解释为排他性列表。
附图简要说明
图1是肿瘤尺寸随时间生长的图，并且对使用具有化学式(I)的化合物+ 抗CTLA-4抗体的治疗组合(B组)与单一疗法和媒介物对照组(A、C、和 D组)的治疗进行了比较。
图2是存活百分比随时间的图，并且对使用具有化学式(I)的化合物+ 抗CTLA-4抗体的治疗组合(B组)与单一疗法和媒介物对照组(A、C、和 D组)的治疗进行了比较。
图3是肿瘤尺寸随时间生长的图，并且对使用具有化学式(I)的化合物+ 抗PD-L1抗体的治疗组合(F组)与单一疗法和媒介物对照组(E、G、和H 组)的治疗进行了比较。
图4是存活百分比随时间的图，并且对使用具有化学式(I)的化合物+ 抗PD-L1抗体的治疗组合(F组)与单一疗法和媒介物对照组(E、G、和H 组)的治疗进行了比较。
图5是肿瘤尺寸随时间生长的图，并且对使用具有化学式(I)的化合物+ 抗CTLA-4抗体+抗PD-L1抗体的治疗组合(J组)与单一疗法和媒介物对照 组(I、K、和L组)的治疗进行了比较。
详细说明
本披露提供了用于治疗肿瘤的方法和治疗性组合物，该方法和治疗组合 包括给予治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹 啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]和治疗有效量的一种或 多种免疫检查点抑制剂化合物。具有化学式(I)的化合物通过激活toll样受体 7(TLR7)和toll样受体8(TLR8)信号传导途径来激活肿瘤部位处的免疫 应答。因此，具有化学式(I)的化合物称为TLR 7/8激动剂。由具有化学式(I) 的化合物激活的抗肿瘤免疫应答包括但不限于干扰素-α；干扰素-γ；干扰素诱 导蛋白；TNF-α，趋化因子例如CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2；激活的T细 胞；激活的B细胞；肿瘤特异性T细胞；激活的与肿瘤相关的巨噬细胞；趋 化因子受体如CCR6；以及与肿瘤相关的淋巴聚集体的水平增加。
免疫检查点抑制剂化合物通过阻断抑制性免疫检查点通路起作用，该通 路下调或抑制以下各项中的一种或多种：T细胞的激活；抗原呈递细胞(例 如树突细胞、B细胞和巨噬细胞)的激活；具有抗癌活性的先天免疫细胞 (例如NK细胞)。将具有化学式(I)的IRM化合物与免疫检查点抑制剂化合 物组合的治疗方案通过增强或激活抗肿瘤免疫应答的免疫途径的补偿性上调 (使用具有化学式(I)的IRM化合物)和阻断(或抑制)下调抗肿瘤免疫应答(具有免疫检查点抑制剂化合物)的途径来增加抗肿瘤免疫应答。
据信，当受试者对肿瘤有弱的(无效的)内源性抗肿瘤免疫应答时，本 披露的组合治疗可以是特别有益的。具有化学式(I)的IRM化合物的有益效 果是它可以通过激活先天的(例如IFN-α和IL-12产生)和体液的(例如，肿 瘤特异性T细胞产生)途径两者来将弱内源性抗肿瘤免疫应答转化为强应 答。然而，据信通过具有化学式(I)的IRM化合物的免疫应答激活也可以通 过一个或多个免疫检查点通路的激活而引起肿瘤环境中免疫应答的后续补偿 性(和不期望的)下调。例如，免疫检查点通路的补偿性激活可以导致肿瘤 细胞和/或与肿瘤相关的巨噬细胞(TAMS)上增加的检查点配体扩增，这导 致用于下调免疫学抗肿瘤应答的信号传导增加。给予至少一种检查点抑制剂 化合物可以阻断这些检查点通路，这样使得通过给予具有化学式(I)的IRM 化合物而增强的抗肿瘤免疫应答可以被维持，持续时间被延长，并且在一些 情况下被增强。在受试者对肿瘤具有弱(无效)的内源性抗肿瘤免疫应答的 情况下，仅给予一种或多种检查点抑制剂化合物(即，不给予具有化学式(I) 的化合物)的治疗可能不足以产生有效的抗肿瘤应答。
N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]具有以下的结构：
Figure BDA0001219250390000071
在一个实施例中，本披露提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方 法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治 疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基} 丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露提供了一种用于抑制受试者的肿瘤细胞生长的 方法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和 治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧 基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本披露提供了一种用于增加包括肿瘤细胞的细胞群 体的细胞介导的免疫应答的方法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种 免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基- 1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物) 或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本披露提供了一种用于治疗肿瘤的治疗组合，该治 疗组合包括治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治疗有效量 的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十 八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本披露提供了一种用于增加细胞群体的细胞介导的 免疫应答的治疗组合，该治疗组合包括治疗有效量的一种或多种免疫检查点 抑制剂化合物和治疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并 [4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上 可接受的盐。
在本披露的一个实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入药学上可接 受的配制品中。在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入可注射配制 品中。在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入基本上将该具有化学 式(I)的化合物保持在注射部位或其附近的可注射配制品中。
在本披露的一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入包含植物油 的配制品中。在一些实施例中，该植物油选自芝麻油、菜籽油、蓖麻油、椰 子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、向日葵油或花生油。
在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入包含芝麻油的配制品 中。在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入包含芝麻油和乙醇的配 制品中。将配制品中乙醇的量报告为配制品中乙醇的重量百分比(wt-％)。 在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入包含芝麻油和从1wt-％至9 wt-％的乙醇的配制品中。在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入包 含芝麻油和从7wt-％至8wt-％的乙醇的配制品中。在一些实施例中，在本文 所述的配制品中所使用的芝麻油是药物级的，例如芝麻油(Sesame Oil)，NF。在一些实施例中，可将芝麻油进行精制，这样使得一种或多种极性化合 物基本上从芝麻油中去除或在基本上不改变芝麻油的脂肪酸谱的情况下使其 含量降低。关于这种配制品的进一步信息可以在2013年11月5日提交的共 同未决的美国专利申请序列号61/900255中找到。
在本披露的一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入乙醇配制品 中。在一些实施例中，乙醇不含任何水或变性剂。可用于本披露所述配制品 中的示例性乙醇包括200普如弗(proof)乙醇，例如脱水乙醇，USP级。
在本披露的一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入药学上可接 受的脂质体配制品中。使用二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)的具有化学式(I)的 化合物的药学上可接受的脂质体配制品的一个实例描述于美国专利申请号 2013/0230578(怀特曼(Wightman))的实例2中。
在本披露的一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入药学上可接 受的配制品中，并且将该药学上可接受的配制品通过皮内、皮下或肌内注射 给予。
在本披露的一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入药学上可接 受的配制品中，并且将该药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中(即瘤内 注射)。在一些实施例中，将具有化学式(I)的化合物掺入药学上可接受的配 制品中，并将该药学上可接受的配制品注射入肿瘤周围的肿瘤外周区域中。 肿瘤外周区域可以含有抗肿瘤免疫细胞。
所预期的是，在注射时，具有化学式(I)的化合物通常位于并维持在注 射部位持续延长的时间。因此，具有化学式(I)的化合物可以在给予部位(或 在局部应用部位)诱导细胞因子产生，并且可以在没有实质性全身性细胞因 子诱导(例如TNF-α)的情况下这样做。
适于给予具有化学式(I)的化合物的其他药物配制品包括但不限于溶 液、悬浮液和乳液配制品。配制品的类型包括但不限于水性配制品(例如磷 酸盐或柠檬酸盐缓冲盐水)、油配制品、多元醇配制品(例如甘油、聚乙二 醇)、水包油配制品和油包水配制品。药物配制品可以进一步包括一种或多 种添加剂，例如助悬剂、着色剂、表面活性剂和分散剂。
描述免疫检查点通路和用免疫检查点抑制剂化合物阻断这种途径的综述 由帕多尔(Pardoll)在癌症自然评论(Nature Reviews Cancer)(2012年4 月)，第252-264页中提供。免疫检查点抑制剂化合物通过阻断一种或多种下 调抗肿瘤免疫应答的内源免疫检查点通路而显示出抗肿瘤活性。免疫检查点 通路的抑制或阻断通常涉及抑制检查点受体和配体与免疫检查点抑制剂化合 物的相互作用，以减少或消除下调信号并导致抗肿瘤应答的减少。
在本披露的一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物抑制免疫检查点受 体与免疫检查点受体的相应配体之间的信号传导相互作用。免疫检查点抑制 剂化合物可以通过阻断免疫检查点通路的激活而起作用，阻断免疫检查点通 路的激活是通过抑制(拮抗作用)免疫检查点受体(一些受体实例包括 CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA和KIR)或通过抑制免疫检查点受 体的配体(配体的一些实例包括PD-L1和PD-L2)。在这样的实施例中，免疫检查点抑制剂化合物的作用是减少或消除肿瘤微环境中免疫系统抗肿瘤应 答的某些方面的下调。
免疫检查点受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)在T细胞上 表达，并参与降低T细胞激活水平的信号传导途径。据信，CTLA-4可以通过 CD80和CD86的竞争性结合和螯合来下调T细胞激活。此外，已显示CTLA- 4参与增强TReg细胞的免疫抑制活性。
免疫检查点受体程序性死亡1(PD-1)由延长暴露于抗原时的激活的T 细胞表达。PD-1与其已知的结合配体(PD-L1和PD-L2)的结合主要发生在 肿瘤微环境内，并导致抗肿瘤特异性T细胞应答的下调。PD-L1和PD-L2都 已知在肿瘤细胞上表达。PD-L1和PD-L2在肿瘤上的表达与减少的存活结果 相关。
免疫检查点受体淋巴细胞激活基因3(LAG-3)在无活动力T细胞和T- reg细胞上表达。LAG-3参与向激活的效应T细胞传递抑制性信号的信号传导 途径。LAG-3也上调免疫抑制性TReg细胞活性。
免疫检查点受体T细胞膜蛋白3(TIM-3)在Th1和Tc1细胞上表达， 而不在其他T细胞上表达。TIM-3与其配体半乳凝素-9的相互作用产生Th1 细胞死亡信号。已报道TIM-3在维持T细胞耗竭中起作用，并且已显示对 TIM-3的阻断可恢复对耗竭的T细胞的活性。
免疫检查点受体B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减予(BTLA)受体在静息 和激活的B细胞和T细胞上表达。当与其配体HVEM(疱疹病毒进入介导 子)组合时，BTLA的激活导致T细胞激活和增殖均下调。HVEM由某些肿 瘤(例如，黑色素瘤)和与肿瘤相关的内皮细胞表达。
被称为杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的免疫检查点受体是在NK 细胞和一些T细胞上表达的受体的多态性家族，并且作为与自然杀伤(NK) 细胞相关的免疫耐受的调节剂起作用。用抑制剂化合物阻断某些KIR受体可 以通过增加的NK细胞活性来促进肿瘤的破坏。
在本披露的一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物是有机小分子(分 子量小于1000道尔顿)、肽、多肽、蛋白质、抗体、抗体片段或抗体衍生 物。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物是抗体。在一些实施例中， 该抗体是单克隆抗体，特别是人或人源化单克隆抗体。
用于阻断免疫检查点通路的单克隆抗体、抗体片段和抗体衍生物可以通 过本领域普通技术人员已知的若干种方法中的任何一种进行制备，这些方法 包括但不限于体细胞杂交技术和杂交瘤方法。杂交瘤产生描述于《抗体：实 验手册》(Antibodies，ALaboratory Manual)，哈洛(Harlow)和菜恩 (Lane)，1988年，纽约冷泉港出版社(ColdSpring Harbor Publications， New York)。可以通过在例如美国专利号5223409、5403484、5571698、 6582915、和6593081中描述的方法通过筛选人免疫球蛋白基因的噬菌体展示 文库来鉴定和分离人单克隆抗体。单克隆抗体可以使用在美国专利号6331415 (加比利(Cabilly))中描述的一般方法进行制备。
作为实例，人单克隆抗体可以使用XenoMouseTM(安根尼克斯公司 (Abgenix)，弗里蒙特，加利福尼亚州(Fremont，CA))或来自 XenoMouse的B细胞的杂交瘤进行制备。XenoMouse是具有功能性人免疫球 蛋白基因的鼠科动物宿主，如在美国专利号6162963(库彻拉帕提 (Kucherlapati))中所述。
免疫检查点抗体的制备和使用方法描述于以下说明性出版物中。抗 CTLA-4抗体的制备和治疗性用途描述于美国专利号7229628(艾利森 (Allison))、7311910(林斯利(Linsley))和8017144(科曼 (Korman))中。抗PD-1抗体的制备和治疗性用途描述于美国专利号 8008449(科曼(Korman))和美国专利申请号2011/0271358(弗里曼 (Freeman))中。抗PD-L1抗体的制备和治疗性用途描述于美国专利号 7943743科曼(Korman)中。抗TIM-3抗体的制备和治疗性用途描述于美国 专利号8101176(Kuchroo)和8552156(Tagayanagi)中。抗LAG-3抗体的 制备和治疗性用途描述于美国专利申请号2011/0150892(Thudium)和国际公开号WO 2014/008218(Lonberg)中。抗KIR抗体的制备和治疗性用途描述 于美国专利号8119775(莫雷塔(Moretta))中。阻断BTLA调节的抑制通 路(抗BTLA抗体)的抗体的制备描述于美国专利号8563694(Mataraza) 中。
在本披露的一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物是CTLA-4受体抑 制剂、PD-1受体抑制剂、LAG-3受体抑制剂、TIM-3受体抑制剂、BTLA受 体抑制剂、或KIR受体抑制剂。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物 是PD-L1的抑制剂或PD-L2的抑制剂。
在本披露的一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物是PD-L1/PD-1途 径或PD-L2/PD-1途径的抑制剂。在一些实施例中，PD-L1/PD-1途径的抑制 剂是MEDI4736。
在本披露的一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物是抗CTLA-4受体 抗体、抗PD-1受体抗体、抗LAG-3受体抗体、抗TIM-3受体抗体、抗 BTLA受体抗体、抗KIR受体抗体、抗PD-L1抗体、或抗PD-L2抗体。
在本披露的一些实施例中，该方法包括给予具有化学式(I)的IRM化合 物和免疫检查点抑制剂化合物。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗 有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和CTLA-4受体抑制剂化合物来治疗患 有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有 化学式(I)的IRM化合物和PD-1受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试 者。
在本披露的一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物和LAG-3受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试者。 在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM 化合物和TIM-3受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例 中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和BTLA 受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括 通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和KIR受体抑制剂化合 物来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有 效量的具有化学式(I)的IRM化合物和PD-L1受体抑制剂化合物来治疗患有 肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化 学式(I)的IRM化合物和PD-L2受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试 者。
在本披露的一些实施例中，该方法包括给予具有化学式(I)的IRM化合 物和免疫检查点通路的阻断抗体。在一些实施例中，该方法包括通过给予治 疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和抗CTLA-4受体抗体来治疗患有肿 瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物和抗PD-1受体抗体来治疗患有肿瘤的受试者。
在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的 IRM化合物和抗LAG-3受体抗体来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例 中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和抗 TIM-3受体抗体来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通 过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和抗BTLA受体抗体来治 疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的 具有化学式(I)的IRM化合物和抗KIR受体抗体来治疗患有肿瘤的受试者。 在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM 化合物和抗PD-L1抗体来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法 包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和抗PD-L2抗体来 治疗患有肿瘤的受试者。
在本披露的一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合 物和CTLA-4受体抑制剂化合物。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化 学式(I)的IRM化合物和PD-1受体抑制剂化合物。在一些实施例中，该治疗 组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和LAG-3受体抑制剂化合物。在一些 实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物、TIM-3受体抑制剂 化合物。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和 BTLA受体抑制剂化合物。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I) 的IRM化合物和KIR受体抑制剂化合物。在一些实施例中，该治疗组合包含 具有化学式(I)的IRM化合物和PD-L1抑制剂化合物。在一些实施例中，该 治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和PD-L2抑制剂化合物。
在本披露的一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合 物和免疫检查点通路的阻断抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化 学式(I)的IRM化合物和抗CTLA-4受体抗体。在一些实施例中，该治疗组合 包含具有化学式(I)的IRM化合物和抗PD-1受体抗体。在一些实施例中，该 治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和抗LAG-3受体抗体。在一些实 施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物、抗TIM-3受体抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和抗 BTLA受体抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化 合物和抗KIR受体抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的 IRM化合物和抗PD-L1抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式 (I)的IRM化合物和抗PD-L2抗体。
在本披露的一些实施例中，抗CTLA-4受体抗体是伊匹木单抗或曲美木 单抗。在一些实施例中，抗PD-1受体抗体是兰布罗利珠单抗 (lambrolizumab)、pidilizumab、或纳武单抗。在一些实施例中，抗KIR受 体抗体是lirilumab。
在本披露的一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物和伊匹木单抗来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例 中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和曲美 木单抗来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治 疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和兰布罗利珠单抗 (lambrolizumab)来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括 通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和pidilizumab来治疗患 有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有 化学式(I)的IRM化合物和纳武单抗来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施 例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物和 lirilumab来治疗患有肿瘤的受试者。
在本披露的一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合 物和伊匹木单抗。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM 化合物和曲美木单抗。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的 IRM化合物和兰布罗利珠单抗(1ambrolizumab)。在一些实施例中，该治疗 组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和pidilizumab。在一些实施例中，该 治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和纳武单抗。在一些实施例中， 该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物和lirilumab。
在本披露的一些实施例中，该方法包括给予具有化学式(I)的IRM化合 物和两种不同的免疫检查点抑制剂化合物。两种不同的免疫抑制剂化合物可 以选自CTLA-4受体抑制剂、PD-1受体抑制剂、LAG-3受体抑制剂、TIM-3 受体抑制剂、BTLA受体抑制剂、KIR受体抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-L2 抑制剂。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I) 的IRM化合物、CTLA-4受体抑制剂化合物、和PD-1受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的 具有化学式(I)的IRM化合物、CTLA-4受体抑制剂化合物、和PD-L1抑制剂 化合物来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治 疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物、PD-1受体抑制剂化合物、和LAG- 3受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括 通过给予治疗有效量的具有化学式(I)的IRM化合物、PD-1受体抑制剂化合 物、和TIM-3受体抑制剂化合物来治疗患有肿瘤的受试者。
在本披露的一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物、抗CTLA-4受体抗体、和抗PD-L1抗体来治疗患有肿 瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物、抗PD-1受体抗体、和抗LAG-3受体抗体来治疗患有肿 瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物、抗PD-1受体抗体、和抗TIM-3受体抗体来治疗患有肿 瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学 式(I)的IRM化合物、抗PD-1受体抗体、和抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体来 治疗患有肿瘤的受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量 的具有化学式(I)的IRM化合物、伊匹木单抗和纳武单抗来治疗患有肿瘤的 受试者。在一些实施例中，该方法包括通过给予治疗有效量的具有化学式(I) 的IRM化合物、伊匹木单抗和兰布罗利珠单抗(lambrolizumab)来治疗患有 肿瘤的受试者。
在一些实施例中，本披露的治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物 和两种不同的免疫检查点抑制剂化合物。两种不同的免疫检查点抑制剂化合 物可以选自CTLA-4受体抑制剂、PD-1受体抑制剂、LAG-3受体抑制剂、 TIM-3受体抑制剂、BTLA受体抑制剂、KIR受体抑制剂、PD-L1抑制剂、或 PD-L2抑制剂。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合 物、CTLA-4受体抑制剂化合物、和PD-1受体抑制剂化合物。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物、CTLA-4受体抑制剂化合 物、和PD-L1抑制剂化合物。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式 (I)的IRM化合物、PD-1受体抑制剂化合物、和LAG-3受体抑制剂化合物。 在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物、PD-1受体 抑制剂化合物、和TIM-3受体抑制剂化合物。
在本披露的一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合 物、抗CTLA-4受体抗体、和抗PD-L1抗体。在一些实施例中，该治疗组合 包含具有化学式(I)的IRM化合物、抗CTLA-4抗体、和抗PD-1抗体。在一 些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物、抗PD-1受体抗 体、和抗LAG-3受体抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式(I) 的IRM化合物、抗PD-1受体抗体、和抗TIM-3受体抗体。在一些实施例 中，该治疗组合包含具有化学式(I)的IRM化合物、抗PD-1受体抗体、和抗 PD-L1抗体或抗PD-L2抗体。在一些实施例中，该治疗组合包含具有化学式 (I)的IRM化合物、伊匹木单抗和纳武单抗。在一些实施例中，该治疗组合包 含具有化学式(I)的IRM化合物、伊匹木单抗和兰布罗利珠单抗 (lambrolizumab)。
在一些实施例中，本披露提供了一种用于治疗实体瘤癌症的方法。在一 些实施例中，本披露提供了一种用于治疗乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、非小细 胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、胃肠癌、胃食管癌、肾细胞癌、前列腺 癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤、淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤 或黑色素瘤。
在一些实施例中，本披露提供了一种用于治疗实体瘤的方法。在一些实 施例中，本披露提供了一种用于治疗乳腺癌肿瘤、膀胱癌肿瘤、头颈癌肿 瘤、非小细胞肺癌肿瘤、小细胞肺癌肿瘤、结肠直肠癌肿瘤、胃肠道间质 瘤、胃食管癌、肾细胞癌肿瘤、前列腺癌肿瘤、肝癌肿瘤、结肠癌肿瘤、胰 腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤、淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、或黑色素瘤。在一些 实施例中，本披露提供了一种用于治疗免疫抑制肿瘤的方法。免疫抑制肿瘤 是包含免疫抑制相关的细胞(例如TReg细胞、髓源性抑制细胞(MDSC)、 M2巨噬细胞等)或免疫抑制因子(例如诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、 PD-L1等)的肿瘤。
掺入本披露的特定方法或治疗组合中的具有化学式(I)的IRM化合物的 精确量可以根据本领域已知的因素(例如受试者的身体和临床状态、给予的 方法、配制品的含量、预期的给药方案或顺序)而变化。因此，明确提出构 成针对所有可能的应用治疗有效的IRM化合物量的量是不切实际的。然而， 本领域普通技术人员可以在适当考虑这些因素的情况下容易地确定适当的 量。
在本披露的一些实施例中，该方法包括向受试者给予具有化学式(I)的 IRM化合物的可注射配制品，以基于该受试者的体重向该受试者提供剂量为 从约1μg/kg至约5mg/kg的具有化学式(I)的IRM化合物。
具有化学式(I)的IRM化合物或任何免疫检查点抑制剂化合物的剂量可 以使用刚好在治疗过程开始之前获得的受试者的实际体重(或质量)来计 算。在一些实施例中，可以使用受试者的体表面积来计算剂量。可以在治疗 过程开始之前使用Dubois方法计算体表面积(m2)：m2＝(重量(kg)0.425× 高度(cm)0.725)×0.007184。
在一些实施例中，肿瘤尺寸基于待注射的肿瘤的长轴的长度。在一些实 施例中，待注射的肿瘤包括长轴，并且其中长轴范围为从约1.5cm至约5 cm。
可以使用肿瘤的成像程序(例如三维超声成像、三维CT成像或三维 MRI成像)来确定肿瘤尺寸和体积。
本文所考虑的用于免疫检查点抑制剂化合物的药物配制品可以通过非肠 胃外(通过消化道)或肠胃外(除了通过消化道以外的给予)给予，肠胃外 给予是优选的实施例。
本文所考虑的用于给予免疫检查点抑制剂化合物的药物配制品包括但不 限于溶液、悬浮液和乳液配制品。配制品的类型包括但不限于水性配制品 (例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲盐水)、油配制品、多元醇配制品(例如甘 油、聚乙二醇)、水包油配制品和油包水配制品。药物配制品可进一步包括 一种或多种添加剂，例如助悬剂、着色剂、表面活性剂、张度剂和分散剂。
在本披露的一些实施例中，将免疫检查点抑制剂化合物掺入药学上可接 受的配制品中。在一些实施例中，将免疫检查点抑制剂化合物掺入药学上可 接受的水性配制品中。可接受的水性配制品的实例包括等渗缓冲和pH 4.5-8 调节的盐溶液，例如乳酸林格氏溶液等。
在本披露的一些实施例中，将免疫检查点抑制剂化合物掺入药学上可接 受的脂质体配制品中，其中该配制品是被动或靶向的脂质体配制品。用于制 备抗体的合适脂质体配制品的方法的实例描述于美国专利号5399331(罗贵尔 (Loughrey))、US 8304565(吴(Wu))和7780882(常(Chang))中。
在本披露的一些实施例中，免疫检查点抑制剂抗体是干燥的冻干固体， 该冻干固体在使用前用水性复溶溶剂复水。
在本披露的一些实施例中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受 的配制品中，并且将该药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。在一些实 施例中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受的配制品中，并将该药 学上可接受的配制品注射到肿瘤周围的肿瘤外周区域中。肿瘤外周区域可以 含有抗肿瘤免疫细胞。
在本披露的一些实施例中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受 的配制品中，并且将该药学上可接受的配制品通过静脉注射或输注给予。在 一些实施例中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受的配制品中，并 且将该药学上可接受的配制品通过皮下注射或皮内注射给予。
在一些实施例中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受的配制品 中，并且将该药学上可接受的配制品通过腹膜内注射或灌洗给予。
掺入本披露的特定方法或治疗组合中的免疫检查点抑制剂化合物的精确 量可以根据本领域已知的因素(例如受试者的身体和临床状态、给予方法、 配制品的含量、免疫检查点抑制剂化合物的物理和化学性质、预期给予方案 或顺序)而变化。因此，明确提出构成针对所有可能的应用治疗有效的IRM 化合物量的量是不切实际的。然而，本领域普通技术人员可以在适当考虑这 些因素的情况下容易地确定适当的量。
在本披露的一些实施例中，该方法包括向受试者给予免疫检查点抑制剂 抗体的可注射配制品，以向该受试者提供剂量为从约0.5mg至约25mg每kg 受试者体重的免疫检查点抑制剂抗体。在一些实施例中，该方法包括向受试 者给予免疫检查点抑制剂抗体的可注射配制品，以向该受试者提供剂量为从 约0.5mg至约15mg每kg受试者体重的免疫检查点抑制剂抗体。在一些实施 例中，该方法包括向受试者给予免疫检查点抑制剂抗体的可注射配制品，以 向该受试者提供剂量为从约0.5mg至约10mg每kg受试者体重的免疫检查点 抑制剂抗体。
当给予多于一种免疫检查点抑制剂化合物时，这些免疫检查点抑制剂化 合物可以单独地以药学上可接受的配制品给予或在同一种配制品中组合在一 起给予。
具有化学式(I)的IRM化合物和免疫检查点抑制剂化合物可以是两者在 同一天给予或者这些剂量可以间隔若干天或若干周给予。在一些实施例中， 免疫检查点抑制剂化合物在给予具有化学式(I)的IRM化合物的1、2、3、 4、5、6、或7天内给予。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂化合物在给予 具有化学式(I)的IRM化合物的1-10天内给予。在一些实施例中，免疫检查 点抑制剂化合物在给予具有化学式(I)的IRM化合物的1-13周内、1-8周内、1-6周内、1-4周内或1-2周内给予。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂化 合物在给予具有化学式(I)的IRM化合物的4个月内、3个月内、2个月内、1 个月内给予。为了清楚起见，术语“在……内”包括在给予具有化学式(I)的 IRM化合物之前、之后或同一天的时间段。例如，在1-2周内给予包括在给 予具有化学式(I)的IRM化合物之前1-2周、在给予具有化学式(I)的IRM化 合物之后1-2周、以及在给予具有化学式(I)的IRM化合物的同一天。
治疗有效量是减轻肿瘤的至少一种症状或临床体征的量。减轻肿瘤的至 少一种症状或临床体征可以包括肿瘤尺寸的减小、肿瘤尺寸或生长的稳定、 肿瘤生长速率的降低、肿瘤坏死的增加、肿瘤结构的变化(例如崩解)、与 肿瘤建立减少相关的生化标志物的变化、肿瘤进展的减少或肿瘤存活的减 少。
包括肿瘤细胞的细胞群体的至少一种细胞介导的免疫应答的增加是指与 肿瘤微环境的免疫学特征的改善相关的至少一种生物化学、组织学或免疫学 标志物的增加。其中标志物的量的增加与肿瘤微环境的免疫学特征的改善相 关的标志物包括但不限于干扰素-α；干扰素-γ；干扰素诱导蛋白；TNF-α；趋 化因子(如CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2)；激活的T细胞；激活的B细 胞；激活的NK细胞；肿瘤特异性T细胞、激活的与肿瘤相关的巨噬细胞； 趋化因子受体(如CCR6)；或与肿瘤相关的淋巴聚集体。
可以例如通过分析来自肿瘤、局部肿瘤区域或肿瘤引流淋巴结的活组织 检查(例如针吸活组织检查)来确定与肿瘤微环境相关的标志物。可以使用 标准技术例如通过组织学(HNE染色)、流式细胞术、基因表达试验(定量 PCR)、免疫化学技术、以及本领域普通技术人员通常已知的其他技术来进 行标志物的分析。
将具有化学式(I)的化合物或免疫检查点抑制剂化合物直接注射到肿瘤 中涉及将配制品直接注射到肿瘤块的内部。通常使用18至26规格的注射器 针头，并且为了更精确地递送配制品，可以使用医学成像技术(例如超声 波)用于递送引导来实现针头的插入。在一些实施例中，将注射器针头插入 肿瘤块中，这样使得位于注射器针尖处的整个流体通道开口位于肿瘤块的内 部。一旦针尖处于肿瘤块中的期望位置，可以将配制品注射到肿瘤中。
本披露提供了包括具有化学式(I)的IRM化合物和免疫检查点抑制剂化 合物的治疗组合。本发明的治疗组合还包括具有化学式(I)的IRM化合物与 一种或多种免疫检查点抑制剂化合物的组合。治疗组合可以是单一药物配制 品的一部分，其中具有化学式(I)的IRM化合物和免疫检查点抑制剂化合物 在该单一配制品中一起被给予。在本披露的一个优选实施例中，将具有化学 式(I)的IRM化合物和免疫检查点抑制剂化合物的治疗性组合物掺入单独的 药物配制品中，并且因此单独给予，例如在不同的时间以及通过不同的给药途径进行给予。
在本披露的一些实施例中，将IRM化合物(I)的配制品和免疫检查点 抑制剂化合物的配制品都注射到同一肿瘤中或注射到紧邻肿瘤外缘的区域 中。
除非另有指示，对化合物的提及可以包括任何药学上可接受的形式的化 合物，其包括任何异构体(例如非对映异构体或对映异构体)、盐、溶剂化 物、多晶型物等。特别地，如果化合物是光学活性的，则对该化合物的提及 可以包括每种对映异构体连同这些对映异构体的外消旋混合物。
本披露的药物配制品可以进一步包括一种或多种添加剂，该添加剂包括 但不限于抗氧化剂、抗微生物剂、佐剂、增稠剂、助悬剂、表面活性剂和分 散剂。在一些实施例中，该配制品可以包括添加的抗氧化剂，例如丁羟茴醚 (BHA)或丁羟甲苯(BHT)。该配制品中添加的抗氧化剂浓度可以为至少 10ppm、50ppm、100ppm、200ppm、以及高达300ppm。
能以任何合适的方式评价特定化合物的TLR激动作用。例如，用于检测 TLR激动作用的合适测定法描述于美国专利公开号US 2004/0132079中，并且 适合用于这类测定法的重组细胞系描述于例如国际专利公开号WO 04/053057 中。
本披露还提供了一种用于治疗肿瘤的试剂盒。该试剂盒可以包含至少一 种检查点抑制剂化合物；N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧 基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐；和一组使用说明书。
在该试剂盒的一些实施例中，将N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺或其药学上可接受的盐储存在与该至少一种免 疫检查点抑制剂化合物不同的容器中。
在该试剂盒的一些实施例中，该至少一种免疫检查点抑制剂化合物是 CTLA-4受体抑制剂、PD-1受体抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-L2抑制剂、 LAG-3受体抑制剂、TIM-3受体抑制剂、BTLA受体抑制剂、KIR受体抑制 剂、或任何前述免疫检查点抑制剂化合物的组合。
在该试剂盒的一些实施例中，该免疫检查点抑制剂化合物是抗体或抗体 片段。
在该试剂盒的一些实施例中，该至少一种免疫检查点抑制剂化合物是抗 CTLA-4受体抗体、抗PD-1受体抗体、抗LAG-3受体抗体、抗TIM-3受体抗 体、抗BTLA受体抗体、抗KIR受体抗体、抗PD-L1抗体、或抗PD-L2抗 体、或任何前述抗体的组合。
在该试剂盒的一些实施例中，该至少一种免疫检查点抑制剂化合物呈冻 干固体的形式。
在一些实施例中，该试剂盒进一步包含水性复溶溶剂。
在该试剂盒的一些实施例中，将该至少一种免疫检查点抑制剂化合物掺 入第一药学上可接受的配制品中，并将N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺掺入第二药学上可接受的配制品中。
在该试剂盒的一些实施例中，将N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺掺入包含芝麻油和乙醇的配制品中。
本披露的方法、组合和试剂盒的某些实施例在以下实施例列表中陈述。
实施例
实施例1是一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，该方法包括向该受 试者给予治疗有效量的第一免疫检查点抑制剂化合物；以及向该受试者给予 治疗有效量的IRM化合物；其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H- 咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐。
实施例2是一种用于治疗肿瘤的治疗组合，该治疗组合包含：
治疗有效量的第一免疫检查点抑制剂化合物；以及治疗有效量的IRM化 合物，其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基] 氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐。
实施例3是如实施例1所述的方法或如实施例2所述的治疗组合，其中 将该第一免疫检查点抑制剂化合物掺入第一药学上可接受的配制品中。
实施例4是如实施例3所述的方法或治疗组合，其中该第一药学上可接 受的配制品是水性配制品。
实施例5是如实施例3或4所述的方法，其中将该第一药学上可接受的 配制品直接注射到肿瘤中。
实施例6是如实施例3或4所述的方法，其中将该第一药学上可接受的 配制品通过静脉内输注给予。
实施例7是如实施例1和3-6中任一项所述的方法或实施例2-4中任一项 所述的治疗组合，其中将该IRM化合物掺入第二药学上可接受的配制品中。
实施例8是如实施例7所述的方法或治疗组合，其中该第二药学上可接 受的配制品包含芝麻油和乙醇。
实施例9是如实施例8所述的方法或治疗组合，其中该乙醇以从1wt-％ 至9wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。
实施例10是如实施例9所述的方法或治疗组合，其中该乙醇以从7wt- ％至8wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。
实施例11是如实施例7所述的方法或如实施例7所述的治疗组合，其中 将该IRM化合物掺入脂质体配制品中。
实施例12是如实施例7-11中任一项所述的方法或治疗组合，其中将该 第二药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。
实施例13是如实施例1和3-12中任一项所述的方法或如实施例2-4和 7-11中任一项所述的治疗组合，其中该免疫检查点抑制剂化合物是CTLA-4 受体抑制剂、PD-1受体抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、LAG-3受体 抑制剂、TIM-3受体抑制剂、BTLA受体抑制剂或KIR受体抑制剂。
实施例14是如实施例1和3-13中任一项所述的方法或如实施例2-4、7- 11和13中任一项所述的治疗组合，其中该免疫检查点抑制剂化合物是抗体或 抗体片段。
实施例15是如实施例14所述的方法或治疗组合，其中该免疫检查点抑 制剂化合物是抗CTLA-4受体抗体、抗PD-1受体抗体、抗PD-L1抗体或抗 PD-L2抗体。
实施例16是如实施例1和3-15中任一项所述的方法，其中该肿瘤是乳 腺癌肿瘤、膀胱癌肿瘤、头颈癌肿瘤、非小细胞肺癌肿瘤、小细胞肺癌肿 瘤、结肠直肠癌肿瘤、胃肠道间质瘤、胃食管癌、肾细胞癌肿瘤、前列腺癌 肿瘤、肝癌肿瘤、结肠癌肿瘤、胰腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤、淋巴瘤、或皮肤 T细胞淋巴瘤、或黑色素瘤。
实施例17是如实施例3-16中任一项所述的方法或实施例3-4、7-11和 13中任一项所述的治疗组合，进一步包含第二免疫检查点抑制剂化合物。
实施例18是如实施例17所述的方法或治疗组合，其中将该第二免疫检 查点抑制剂化合物掺入第三药学上可接受的配制品中。
实施例19是如实施例18所述的方法或治疗组合，其中该第三药学上可 接受的配制品是水性配制品。
实施例20是如实施例18所述的方法，其中将该第三药学上可接受的配 制品直接注射到肿瘤中。
实施例21是如实施例18所述的方法，其中将该第三药学上可接受的配 制品通过静脉内输注给予。
实施例22是如实施例17所述的方法或治疗组合，其中该第一和第二免 疫检查点抑制剂两者都掺入该第一药学上可接受的配制品中。
实施例23是一种用于治疗肿瘤的试剂盒，该试剂盒包括至少一种免疫检 查点抑制剂化合物；IRM化合物；
其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基] 氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐；
以及一组使用说明书。
实施例24是如实施例23所述的试剂盒，其中该至少一种免疫检查点抑 制剂化合物是CTLA-4受体抑制剂、PD-1受体抑制剂、PD-L1抑制剂、PD- L2抑制剂、LAG-3受体抑制剂、TIM-3受体抑制剂、BTLA受体抑制剂、 KIR受体抑制剂、或任何前述免疫检查点抑制剂化合物的组合。
实施例25是如实施例23所述的试剂盒，其中该免疫检查点抑制剂化合 物是抗体或抗体片段。
实施例26是如实施例24所述的试剂盒，其中该至少一种免疫检查点抑 制剂化合物是抗CTLA-4受体抗体、抗PD-1受体抗体、抗PD-L1抗体、抗 PD-L2抗体、或任何前述抗体的组合。
实施例27是如实施例22-25中任一项所述的试剂盒，其中该至少一种免 疫检查点抑制剂化合物呈冻干固体的形式。
实施例28是如实施例22-26中任一项所述的试剂盒，该试剂盒进一步包 含水性复溶溶剂。
实施例29是如实施例22-27中任一项所述的试剂盒，其中将该至少一种 免疫检查点抑制剂化合物掺入第一药学上可接受的配制品中，并且将N-(4- {[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺掺入第二药学 上可接受的配制品中。
实施例30是如实施例22-28中任一项所述的试剂盒，其中将N-(4-{[4-氨 基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺掺入包含芝麻油和 乙醇的配制品中。
本披露的目的和优点通过以下实例进一步进行阐明，但是在这些实例中 引述的具体材料及其量连同其他条件和细节不应被解释为不适当地限制本发 明的披露内容。
本文引用的专利、专利文献和出版物的完整披露内容通过引用以其全部 内容而并入，就如同各自单独并入一样。在本申请的披露内容和通过引用并 入本文的任何文献的披露内容之间存在任何不一致的情况下，应以本申请的 披露内容为准。在不背离本发明的精神和范围的情况下，本发明的各种修改 和改变对于本领域技术人员将变得显而易见。应当理解的是，本发明并不旨 在由本文陈述的说明性实施例和实例不当地限制，并且这些实例和实施例仅 通过举例的方式呈现，本发明的范围旨在仅由本文陈述的权利要求书限定。
实例
材料
C57BL/6小鼠获自美国健康和人类服务部的国家癌症研究所(National CancerInstitute of the United States Department of Health and Human Services) (贝塞斯达，马里兰州)。所有小鼠为6-12周龄。
将B16.F10黑色素瘤细胞系在补充有10％热灭活的FBS、L-谷氨酰胺、 丙酮酸钠、非必需氨基酸和青霉素-链霉素的RPMI-1640中培养。
针对PD-L1(10F.9G20)、CTLA-4(9H10)的小鼠特异性抗体和各自 的同种型对照、大鼠IgG2b(LTF-2)和仓鼠IgG(BE0091)获自Bio-X-Cell (西黎巴嫩，新罕布什尔)。将所有抗体配制在pH 7的PBS中。
N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺如美国专利申请号2013/0230578中所述制备，并被配制为在芝麻油/5wt-％乙醇 中的溶液。将配制品通过聚醚砜0.2μM过滤器(密理博公司，比尔里卡，马 萨诸塞州(Millipore，Billerica，MA))过滤。所用的配制品中的药物含量 为0.5mg/mL，如通过HPLC确定的。将不含N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑 并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺作为组分的过滤的芝麻油/5wt-％乙醇 配制品充当实例1-3的媒介物对照。
统计
所有结果均表示为平均值+/-SEM。组大小为n＝5，除非另有说明。使 用图板棱柱4(GraphPad Prism 4)软件(图板软件有限公司，拉霍亚，加利 福尼亚州(GraphPadSoftware Inc.，La Jolla，CA))进行统计分析。使用不 配对双尾t检验分析数据，并且在p小于0.05时认为差异显著。图1-5表示p 小于0.05记作“*”、p小于0.005记作“**”、p小于0.005记作“***”的 统计显著性。存活实验利用对数秩曼特尔-考克斯(Mantel-Cox)试验进行存 活分析。
实例1
将黑色素瘤细胞系B16.F10经皮下注射在C57BL/6小鼠的左侧翼。每只 小鼠注射3×105个细胞。肿瘤移植后7天，通过外部检查可观察到肿瘤，并 且使用外部数字卡尺测定每只小鼠的肿瘤尺寸。肿瘤尺寸(mm2)表示为垂 直直径卡尺测量的乘积。然后将小鼠随机分成四个治疗组，每组五只小鼠 (A-D组)。
从肿瘤移植后第7天开始，每组中的小鼠用单独的方案给药。A组中的 小鼠接受70μL芝麻油/乙醇媒介物对照的注射和200μg抗CTLA-4抗体的腹 膜内注射；两者在第7天和第11天给予，其后每隔4天给予重复的200μg抗 CTLA-4抗体的腹膜内注射。B组中的小鼠接受N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑 并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(35μg)的瘤内注射和200μg抗 CTLA-4抗体的腹膜内注射，两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天给予重复的200μg抗CTLA-4抗体的腹膜内注射。C组中的小鼠作为对照组， 并接受70μL芝麻油/乙醇媒介物对照的注射和200μg同种型对照IgG的腹膜 内注射；两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天给予重复的200μg IgG 的腹膜内注射。D组中的小鼠接受N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 -1-基]氧基}丁基)十八酰胺(35μg)的瘤内注射和200μg同种型对照IgG的 腹膜内注射；两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天给予重复的200μg IgG的腹膜内注射。在治疗期间观察小鼠，并且对于每只小鼠以规律的间隔测 量移植部位处的肿瘤尺寸。在研究中继续在移植部位处测量的肿瘤尺寸小于 200mm2并且没有皮肤溃疡迹象的活小鼠继续研究直到下一个测量时间点。在 移植部位处测量的肿瘤大于200mm2或具有皮肤溃疡迹象的小鼠在肿瘤测量 日处死，并记录为非存活者。将每个时间点的存活数据确定为在移植部位具 有小于200mm2的肿瘤的活小鼠的数目。在图1中，将每组的移植部位的平 均肿瘤尺寸(+/-SEM)相对于时间(给药开始后的天数)作图。在图2中， 将每组中存活的小鼠的百分比相对于时间(给药开始后的天数)作图。
实例2
将黑色素瘤细胞系B16.F10经皮下注射在C57BL/6小鼠的左侧翼。每只 小鼠注射3×105个细胞。肿瘤移植后7天，通过外部检查可观察到肿瘤，并 且使用外部数字卡尺测定每只小鼠的肿瘤尺寸。肿瘤尺寸(mm2)表示为垂 直直径卡尺测量的乘积。然后将小鼠随机分成四个治疗组，每组五只小鼠 (E-H组)。
从肿瘤移植后第7天开始，每组中的小鼠用单独的方案给药。E组中的 小鼠接受70μL芝麻油/乙醇媒介物对照的注射和200μg抗PD-L1抗体的腹膜 内注射；两者在第7天和第11天给予，其后每隔4天给予重复的200μg抗 PD-L1抗体的腹膜内注射。F组中的小鼠接受N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑 并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(35μg)的瘤内注射和200μg抗PD- L1抗体的腹膜内注射，两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天给予重复 的200μg抗PD-L1抗体的腹膜内注射。G组中的小鼠作为对照组，并接受70 μL芝麻油/乙醇媒介物对照的注射和200μg同种型对照IgG的腹膜内注射； 两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天给予重复的200μg IgG的腹膜内 注射。H组中的小鼠接受N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧 基}丁基)十八酰胺(35μg)的瘤内注射和200μg同种型对照IgG的腹膜内注 射；两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天给予重复的200μg IgG的腹 膜内注射。在治疗期间观察小鼠，并且对于每只小鼠以规律的间隔测量移植 部位处的肿瘤尺寸。在研究中继续在移植部位处测量的肿瘤尺寸小于200 mm2并且没有皮肤溃疡迹象的活小鼠继续研究直到下一个测量时间点。在移 植部位处测量的肿瘤大于或等于200mm2或具有皮肤溃疡迹象的小鼠在肿瘤 测量日处死，并记录为非存活者。将每个时间点的存活数据确定为在移植部 位具有小于200mm2的肿瘤的活小鼠的数目。在图3中，将每组的移植部位 的平均肿瘤尺寸(+/-SEM)相对于时间(给药开始后的天数)作图。在图4 中，将每组中存活的小鼠的百分比相对于时间(给药开始后的天数)作图。
实例3
将黑色素瘤细胞系B16.F10经皮下注射在C57BL/6小鼠的左侧翼和右侧 翼。最初每只小鼠在左侧翼中注射3×105个细胞。在左侧翼中初次注射细胞 后4天，将每只小鼠在右侧翼注射3×105个细胞。肿瘤移植后7天，通过外 部检查可观察到肿瘤，并且使用外部数字卡尺测定每只小鼠的肿瘤尺寸。肿 瘤尺寸(mm2)表示为垂直直径卡尺测量的乘积。然后将小鼠随机分成四个 治疗组，每组五只小鼠(I-L组)。
从肿瘤移植后第7天开始，每组中的小鼠用单独的方案给药。I组中的所 有小鼠接受70μL芝麻油/乙醇媒介物对照的注射(注射在左侧翼肿瘤块 中)、100μg抗PD-L1抗体的腹膜内注射和100μg抗CTLA-4抗体的腹膜内 注射，所有三种组分在第7天和第11天给药。另外，组I中的所有小鼠在其 后每4天给予100μg抗PD-L1抗体的腹膜内注射和100μg抗CTLA-4抗体的 腹膜内注射。J组中的小鼠接受N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺(35μg)的瘤内注射(注射在左侧翼肿瘤块中)、 100μg抗PD-L1抗体的腹膜内注射、100μg抗CTLA-4抗体的腹膜内注射， 所有三种组分在第7天和第11天给药。另外，在组J中的所有小鼠在其后每 隔4天给予100μg抗PD-L1抗体的腹膜内注射和100μg抗CTLA-4抗体的腹 膜内注射。K组中的小鼠作为对照组，并接受70μL芝麻油/乙醇媒介物对照的注射(注射在左侧翼肿瘤块中)和200μg同种型对照IgG的腹膜内注射； 两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天腹膜内注射重复的200μg IgG。 L组中的小鼠接受N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基) 十八酰胺(35μg)的瘤内注射(注射在左侧翼肿瘤块中)和200μg同种型对 照IgG的腹膜内注射；两者在第7天和第11天给药，其后每隔4天腹膜内注 射重复的200μg IgG。为了清楚起见，在所有组中，仅向左侧翼肿瘤块注射N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺或芝麻 油/乙醇媒介物(即右侧翼肿瘤块从未注射IRM或媒介物)。在治疗期间观察 小鼠，并且对于每只小鼠以规律的间隔测量移植部位处的肿瘤尺寸。在研究 中继续在移植部位处测量的肿瘤尺寸小于200mm2并且没有皮肤溃疡迹象的 活小鼠继续研究直到下一个测量时间点。在肿瘤测量日处死具有在移植部位 之一测量的大于或等于200mm2的肿瘤或具有皮肤溃疡迹象的肿瘤的小鼠， 并记录为非存活者。将每个时间点的存活数据确定为在移植部位具有小于200 mm2的肿瘤的活小鼠的数目。在图5中，将右侧翼(即，与注射部位相反的 肿瘤块)上的肿瘤块的平均肿瘤尺寸(+/-SEM)相对于时间(给药开始后的 天数)作图。与其他组相比，观察到组J中的肿瘤生长有统计学上显著的减 少。

Claims (35)

1.第一免疫检查点抑制剂化合物和IRM化合物在制备配制品中的用途，所述配制品用于治疗患有黑色素瘤的个体的方法中，其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺，其中该免疫检查点抑制剂化合物是抗CTLA-4受体抗体或抗PD-L1抗体。
2.如权利要求1所述的用途，其中将该第一免疫检查点抑制剂化合物掺入第一药学上可接受的配制品中。
3.如权利要求2所述的用途，其中该第一药学上可接受的配制品是水性配制品。
4.如权利要求2或3所述的用途，其中将该第一药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。
5.如权利要求2或3所述的用途，其中将该第一药学上可接受的配制品通过静脉内输注给予。
6.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中将该IRM化合物掺入第二药学上可接受的配制品中。
7.如权利要求6所述的用途，其中该第二药学上可接受的配制品包含芝麻油和乙醇。
8.如权利要求7所述的用途，其中该乙醇以从1wt-％至9wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。
9.如权利要求8所述的用途，其中该乙醇以从7wt-％至8wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。
10.如权利要求6所述的用途，其中将该IRM化合物掺入脂质体配制品中。
11.如权利要求6所述的用途，其中将该第二药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。
12.如权利要求2所述的用途，进一步包含第二免疫检查点抑制剂化合物，所述第二免疫检查点抑制剂化合物选自抗PD-1受体抗体或抗PD-L2抗体。
13.如权利要求12所述的用途，其中将该第二免疫检查点抑制剂化合物掺入第三药学上可接受的配制品中。
14.如权利要求13所述的用途，其中该第三药学上可接受的配制品是水性配制品。
15.如权利要求13所述的用途，其中将该第三药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。
16.如权利要求13所述的用途，其中将该第三药学上可接受的配制品通过静脉内输注给予。
17.如权利要求13所述的用途，其中将该第一和第二免疫检查点抑制剂都掺入该第一药学上可接受的配制品中。
18.一种用于治疗黑色素瘤的治疗组合物，包含治疗有效量的第一免疫检查点抑制剂化合物；和治疗有效量的IRM化合物，其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐，其中该免疫检查点抑制剂化合物是抗CTLA-4受体抗体或抗PD-L1抗体。
19.如权利要求18所述的治疗组合物，其中将该第一免疫检查点抑制剂化合物掺入第一药学上可接受的配制品中。
20.如权利要求19所述的治疗组合物，其中该第一药学上可接受的配制品是水性配制品。
21.如权利要求18-20中任一项所述的治疗组合物，其中将该IRM化合物掺入第二药学上可接受的配制品中。
22.如权利要求21所述的治疗组合物，其中该第二药学上可接受的配制品包含芝麻油和乙醇。
23.如权利要求22所述的治疗组合物，其中该乙醇以从1wt-％至9wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。
24.如权利要求23所述的治疗组合物，其中该乙醇以从7wt-％至8wt-％的量存在于该第二药学上可接受的配制品中。
25.如权利要求21所述的治疗组合物，其中将该IRM化合物掺入脂质体配制品中。
26.如权利要求21所述的治疗组合物，其中将该第二药学上可接受的配制品直接注射到肿瘤中。
27.如权利要求19所述的治疗组合物，进一步包含第二免疫检查点抑制剂化合物。
28.如权利要求27所述的治疗组合物，其中将该第二免疫检查点抑制剂化合物掺入第三药学上可接受的配制品中。
29.如权利要求28所述的治疗组合物，其中该第三药学上可接受的配制品是水性配制品。
30.如权利要求27所述的治疗组合物，其中将该第一和第二免疫检查点抑制剂都掺入该第一药学上可接受的配制品中。
31.一种用于治疗黑色素瘤的试剂盒，其包含至少一种免疫检查点抑制剂化合物；和治疗有效量的IRM化合物，其中该IRM化合物是N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺，或其药学上可接受的盐；和一组使用说明书；其中该至少一种免疫检查点抑制剂化合物是抗CTLA-4受体抗体或抗PD-L1抗体或任何前述抗体的组合。
32.如权利要求31所述的试剂盒，其中该至少一种免疫检查点抑制剂化合物呈冻干固体的形式。
33.如权利要求31或32所述的试剂盒，进一步包含水性复溶溶剂。
34.如权利要求31或32所述的试剂盒，其中将该至少一种免疫检查点抑制剂化合物掺入第一药学上可接受的配制品中，并且将该N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺掺入第二药学上可接受的配制品中。
35.如权利要求31或32所述的试剂盒，其中将该N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)十八酰胺掺入包含芝麻油和乙醇的配制品中。
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