BR112017001974B1 - Combinação, uso da mesma e kit para o tratamento de tumores - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos e combinações terapêuticas úteis para aumentar respostas antitumorais mediadas por células. Os métodos incluem administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto modificador da resposta imunológica e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos.

Description

[0001] Esta invenção foi desenvolvida com financiamento do governo sob [N.° do contrato] concedido pela National Institutes of Health (NIH). O governo tem determinados direitos sobre a invenção.

Antecedentes

[0002] Nos últimos anos, investiu-se muito esforço, com sucesso significativo, na descoberta de novos compostos para fármacos que atuam estimulando determinados aspectos principais do sistema imunológico, bem como suprimindo determinados outros aspectos (consulte, por exemplo, as patentes dos E.U.A. N.°s 6039969 e 6200592). Esses compostos, aqui chamados de modificadores da resposta imunológica (IRM, do inglês "immune response modifiers"), parecem agir através de mecanismos básicos do sistemaimunológico conhecidos como receptores do tipo Toll (TLRs) de forma a induzir a biossíntese seletiva de citocinas, induzir moléculas coestimulatórias e aumentar a capacidade de apresentação de antígenos.

[0003] Podem ser úteis para o tratamento de uma ampla varie-dade de doenças e patologias. Por exemplo, determinados IRM podem ser úteis para o tratamento de doenças virais (por exemplo, papilomavírus humano, hepatite, herpes), neoplasias (por exemplo, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, queratose actínica, melanoma) e doenças mediadas por TH2 (por exemplo, asma, rinite alérgica, dermatite ató- pica), doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla) e são úteis também como adjuvantes de vacinas.

[0004] Muitos dos compostos IRM são moléculas orgânicas pe-quenas de derivados de imidazoquinolina amina (consulte, por exemplo, a patente dos E.U.A. N.° 4689338), mas várias outras classes de compostos são também conhecidas (consulte, por exemplo, as patentes dos E.U.A. N.°s 5446153; 6194425 e 6110929; e o número de publicação internacional WO 2005/079195) e estão sendo ainda descobertos mais. Outros IRM têm pesos moleculares mais altos, tais como oligonucleotídeos, incluindo CpGs (con- suite, por exemplo, a patente dos E.U.A. N.° 6194388).

[0005] Considerando o grande potencial terapêutico dos IRM, e apesar do trabalho importante que já foi realizado, há ainda uma necessidade substancial de expandir seus usos e benefícios terapêuticos. Em particular, existe uma necessidade de se investigar novos métodos e combinações terapêuticas que aumentam as respostas imunológicas e resultados antitumorais.

Sumário

[0006] As respostas do sistema imunológico a ameaças tais como tumores são moduladas ou controladas por vias de sinalização de ativação e desativação imunológica altamente complexas. Há um entendimento apenas parcial da íntegra de como as vias de sinalização e mecanismos de feedback compensatórios interagem para influenciar uma resposta imunoló- gica antitumoral e assim oferece a oportunidade de se identificar novos métodos e combinações terapêuticas.

[0007] Os compostos IRM agem através de vias do TLR do sis-tema imunológico para ativar múltiplas respostas imunológicas antitumorais mediadas por células (tais como, por exemplo, a ativação de células T). Sabe- se que o sistema imunológico utiliza naturalmente uma família do que são conhecidos como receptores de pontos de checagem como meio compensatório para reduzir o número de células imunológicas ativadas tais como células T ativadas de modo a proteger contra a autoimunidade. Muitos tumores desenvolveram métodos para escaparem de uma resposta imunológica antitu- moral no ambiente tumoral ao expressarem proteínas de superfície agonistas dos receptores de pontos de checagem. Um método envolvendo a combinação da ativação imunológica com um composto IRM e o bloqueio de vias de pontos de checagem imunológicos com compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos ajudaria a manter e aumentar as respostas imunoló- gicas antitumorais iniciadas por IRM.

[0008] Descobriu-se que a administração do composto IRM N- (4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida [composto da fórmula (I)] em combinação com pelo menos um composto inibidor de pontos de checagem imunológicos aumenta a resposta imunológica a um tumor. Descobriu-se ainda que a combinação do composto IRM da fórmula (I) como pelo menos um composto inibidor de pontos de checagem imu- nológicos pode resultar em uma melhora surpreendente da resposta antitu- moral conforme evidenciado por uma taxa significativamente reduzida do crescimento tumoral em comparação com o tratamento individual com o composto IRM da fórmula (I) ou os compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos usados sozinhos (isto é, não usados em combinação).

[0009] Descobriu-se também, surpreendentemente, que ao usar um método no qual um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos são administrados de forma sistêmica (intraperitoneal) e o composto da fórmula (I) é administrado de modo a ser predominantemente localizado e mantido em um sítio tumoral (injeção intratumoral), o crescimento de tumores distantes do local de injeção intratumoral pode ser também inibido. Este resultado ocorre até mesmo com concentrações de dose dos compostos inibidores dos pontos de checagem imunológicos com as quais a administração sistêmica de apenas os compostos inibidores dos pontos de checagem imunológicos (sem a administração do composto da fórmula (I)) demonstrou ser, em geral, ineficaz.

[0010] Assim, em um aspecto, a presente divulgação proporci-ona um método de tratamento de um sujeito que tem um tumor compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imi- dazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0011] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona um método de inibição do crescimento de células tumorais em um sujeito compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona um método para aumentar uma resposta imunológica mediada por células de uma população de células que inclui as células de um tumor, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0013] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona uma combinação terapêutica para tratar um tumor compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}bu- til)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona uma combinação terapêutica para aumentar uma resposta imunológica mediada por células de uma população de células compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}bu- til)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0015] A título de conveniência, como usados no presente documento, os termos "N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida"e "composto da fórmula (I)" e "composto IRM da fórmula (I)"são usados indistintamente.

[0016] N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida [composto da fórmula (I)]:

[0017] Como usados no presente documento, "um", "uma", "o/a", "pelo menos um(a)" e "um(a) ou mais"são usados indistintamente.

[0018] Além disso, no presente documento as recitações de faixasnuméricas por valores extremos incluem todos os números incluídos nessa faixa (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

[0019] "Agonista" refere-se a um composto que pode se combi-nar com um receptor (por exemplo, um TLR) para induzir uma atividade celular. Um agonista pode ser um ligante que se liga diretamente ao receptor. Al- ternativamente, um agonista pode se combinar com um receptor indiretamente por, por exemplo, (a) formação de um complexo com outra molécula que se liga diretamente ao receptor, ou (b) que de outra forma resulta na modificação de outro composto de modo que o outro composto se ligue ao receptor. Em relação aos TLRs, um agonista pode ser referido como um ago- nista de um TLR particular ou uma combinação particular de TLRs (por exemplo, um agonista de TLR 7/8 - sendo um agonista tanto do TLR7 como do TLR8).

[0020] "Antagonista" refere-se a um composto que pode se combinar com um receptor (por exemplo, um receptor de pontos de checagem imunológicos) para bloquear uma atividade celular. Um antagonista pode ser um ligante que se liga diretamente ao receptor. Alternativamente, um antagonista pode se combinar com um receptor indiretamente por, por exemplo, (a) formação de um complexo com outra molécula que se liga diretamente ao receptor, ou (b) que de outra forma resulta na modificação de outro composto de modo que o outro composto se ligue ao receptor.

[0021] "Melhorar" refere-se a qualquer redução do grau, gravidade,frequência e/ou probabilidade de um sintoma ou sinal clínico característico de uma patologia particular.

[0022] "Fragmento de anticorpo" refere-se a uma subporção de um anticorpo que retém pelo menos parte da função de ligação do anticorpo genitor em relação a um ligante.

[0023] "Derivado de anticorpo" refere-se a uma versão quimicamente modificada de um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Alguns exemplos de derivados incluem a ligação a outras moléculas funcionais tais como grupos PEG, peptídeos, proteínas ou outros anticorpos.

[0024] "Bloquear", "bloqueando", "bloqueio" e suas variações têm o mesmo significado que "inibir", "inibindo", "inibição"e suas variações. O termo "bloqueio" pretende englobar tanto bloqueio parcial como completo.

[0025] "Atividade imunológica mediada por células"refere-se a uma atividade biológica considerada parte de uma resposta imunológica mediada por células, tal como, por exemplo, um aumento da produção de pelo menos uma citocina de TH1.

[0026] "Anticorpo humano" refere-se a anticorpos com regiões variáveis e constantes idênticas a, essencialmente idênticas a ou derivadas de sequências de imunoglobulina de linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos podem incluir sequências de aminoácidos geradas a partir de mutações aleatórias ou específicas do sítio. Como usado no presente documento, o termo anticorpos humanos inclui derivados de anticorpos humanos.

[0027] "Célula imunológica"refere-se a uma célula do sistema imunológico, isto é, uma célula direta ou indiretamente envolvida na geração ou manutenção de uma resposta imunológica, independentemente da respostaimunológica ser inata, adquirida, humoral ou mediada por células.

[0028] "Anticorpo humanizado" refere-se a anticorpos com se-quências de CDR de uma espécie de mamífero não humano enxertadas em um arcabouço de imunoglobulina humana. Como usado no presente documento, o termo anticorpos humanizados inclui derivados de anticorpos humanizados.

[0029] "Composto inibidor de ponto de checagem imunológico"refere-se a uma molécula (por exemplo, molécula pequena, peptídeo, polipep- tídeo, proteína, anticorpo, fragmento de anticorpo e similar) que age como um inibidor (antagonista) de uma via de ponto de checagem imunológico. A inibição de uma via pode incluir o bloqueio da via por ligação a um receptor ou molécula sinalizadora que faz parte da via de ponto de checagem imunoló- gico.

[0030] "Induzir" e suas variações referem-se a qualquer au-mentomensurável da atividade celular. Por exemplo, a indução de uma respostaimunológica pode incluir, por exemplo, um aumento da produção de uma citocina, a ativação, proliferação ou maturação de uma população de célulasimunológicas e/ou outro indicador de função imunológica aumentada.

[0031] "Lipossomo" refere-se em geral a uma partícula de auto- montagem composta por moléculas anfipáticas tais como, mas não limitadas a, substâncias lipídicas, similares a lipídeo ou poliméricas. Os lipossomos podem incluir também lipopeptídeos, glicolipídeos, colesterol e suas combinações. Os lipossomos podem incluir também um ou mais grupos que direcionam seletivamente a entrega a determinadas células ou tecidos.

[0032] "Formulações farmaceuticamente aceitáveis"podem for-necer quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da divulgação a um sujeito por uma via selecionada de administração, são geralmente toleradas pelo sujeito e têm um perfil de toxicidade aceitável (preferencialmente toxicidademínima a nenhuma a uma dose administrada). Formulações farma- ceuticamente aceitáveis apropriadas são descritas em Remington's Pharma-ceutical Sciences, 18a Edição (1990), Mack Publishing Co. e podem ser facilmente selecionadas por um perito na técnica.

[0033] "Sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a um deri-vado de um composto em que o composto é modificado por conversão de pelo menos um grupo ácido ou básico no composto em uma forma de sal não tóxico. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos por Berge em Journal of Pharmaceutical Science (1977), 66, páginas 1 a 19, e incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos orgânicos ou minerais de frações básicas em um composto (tais como grupos amina). Os sais de adição de ácido apropriados incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e similares. Os sais de adição de ácido apropriados derivados de ácidos orgânicos tais como ácidos mono e dicarboxílicos (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico), ácidos hidroxialcônicos (por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico), ácidos aromáticos (por exemplo, ácido benzoico, ácido xinofoico, ácido pamoico), ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos (por exemplo, ácido para-tolueno sul- fônico) e similares. Os sais de adição de base incluem sais minerais alcalino terrosos e sais de amina orgânicos de frações ácidas em um composto (tais como grupos de ácido carboxílico). Os sais de adição de base apropriados incluem sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares. Sais de adição de base apropriados adicionais incluem aminas orgânicas não tóxicas tais como colina, etilenodiamina e similares.

[0034] "Preferencial" e "preferencialmente" referem-se a modalidades da invenção que podem fornecer determinados benefícios, sob determinadascircunstâncias. Todavia, outras modalidades podem ser também preferenciais nas mesmas ou em outras circunstâncias. Além disso, a recitação de uma ou mais modalidades preferenciais não implica que outras modalidadesnão sejam úteis e não pretende excluir outras modalidades do âmbito da invenção.

[0035] "Sinal" ou "sinal clínico"refere-se a um achado físico objetivo relacionado com uma patologia particular capaz de ser encontrado por uma pessoa que não seja o sujeito.

[0036] "Sujeito" ou "paciente", como usados no presente documento,são sinônimos e referem-se a um adulto, criança ou bebê humano.

[0037] "Sintoma" refere-se a qualquer evidência subjetiva de uma doença ou de uma patologia do sujeito.

[0038] "Terapêutico(a)"e suas variações referem-se a um trata- mento que melhora um ou mais sintomas ou sinais clínicos existentes associados com uma patologia.

[0039] "Tratar" e suas variações referem-se a reduzir, limitar a progressão, melhorar, prevenir ou resolver, em qualquer grau, os sintomas ou sinais relacionados com uma patologia.

[0040] Deverá ser entendido que a fraseologia e a terminologia usadas no presente documento têm a finalidade de descrever e não deverão ser vistas como limitativas. O uso dos termos "inclui", "compreende", "tem" ou "têm"e suas variações no presente documento pretende englobar os itens subsequentemente mencionados e seus equivalentes assim como itens adicionais.

[0041] O sumário acima da presente divulgação não pretende descrever cada modalidade divulgada ou cada implementação da presente invenção. A descrição que se segue exemplifica mais particularmente modalidades ilustrativas. Em vários locais ao longo da descrição, é fornecida orientação por meio de listas de exemplos, sendo que esses exemplos podem ser usados em várias combinações. Em cada caso, a lista mencionada serve apenas como um grupo representativo e não deverá ser interpretada como uma lista exclusiva.

Breve Descrição dos Desenhos

[0042] A FIG. 1 é um gráfico de aumento do tamanho tumoral ao longo do tempo e compara o tratamento com uma combinação terapêutica do composto da fórmula (I) + anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo B) com os grupos de monoterapia e controle de veículo (Grupos A, C e D).

[0043] A FIG. 2 é um gráfico de sobrevivência percentual ao longo do tempo e compara o tratamento com uma combinação terapêutica do composto da fórmula (I) + anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo B) com os grupos de monoterapia e controle de veículo (Grupos A, C e D).

[0044] A FIG. 3 é um gráfico de aumento do tamanho tumoral ao longo do tempo e compara o tratamento com uma combinação terapêutica do composto da fórmula (I) + anticorpo antiPD-L1 (Grupo F) com os grupos de monoterapia e controle de veículo (Grupos E, G e H).

[0045] A FIG. 4 é um gráfico de sobrevivência percentual ao longo do tempo e compara o tratamento com uma combinação terapêutica do composto da fórmula (I) + anticorpo antiPD-L1 (Grupo F) com os grupos de monoterapia e controle de veículo (Grupos E, G e H).

[0046] A FIG. 5 é um gráfico de aumento do tamanho tumoral ao longo do tempo e compara o tratamento com uma combinação terapêutica do composto da fórmula (I) + anticorpo anti-CTLA-4 + anticorpo antiPD-L1 (Grupo J) com os grupos de monoterapia e controle de veículo (Grupos I, K e L).

Descrição Detalhada

[0047] A presente divulgação proporciona métodos e composi-ções terapêuticas para tratar um tumor compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2- butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida [composto da fórmula (I)] e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos. O composto da fór-mula (I) ativa a resposta imunológica em um sítio tumoral por ativação das vias de sinalização do receptor do tipo Toll 7 (TLR7) e do receptor do tipo Toll 8 (TLR8). Desta forma, o composto da fórmula (I) é chamado de um agonista de TLR 7/8. As respostas imunológicas antitumorais ativadas pelo composto da fórmula (I) incluem, mas não são limitadas a, níveis aumentados de inter- feron-alfa; interferon-gama; proteínas induzidas por interferon; TNF-alfa; qui- miocinas tais como CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2; células T ativadas; células B ativadas; células T tumor-específicas; macrófagos associados a tumor ativa- dos; receptores de quimiocinas tais como CCR6; e agregados linfoides associados a tumor.

[0048] Os compostos inibidores de pontos de checagem imuno- lógicos atuam bloqueando vias de pontos de checagem imunológicos inibitórios que diminuem ou inibem uma ou mais das seguintes: ativação de células T; ativação de células apresentadoras de antígeno (tais como células dendrí- ticas, células B e macrófagos); células imunológicas inatas que têm atividade anticancerosa tais como células NK. Um regime de tratamento que combina o composto IRM da fórmula (I) com um composto inibidor de ponto de checagemimunológico aumenta a resposta imunológica antitumoral através da ativação complementar de vias imunológicas que aumentam ou ativam a respostaimunológica antitumoral (com o composto IRM da fórmula (I)) e do bloqueio (ou inibição) de vias que diminuem a resposta imunológica antitumoral (com compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos).

[0049] Acredita-se que a terapia de combinação da divulgação pode ser especialmente benéfica quando há uma resposta imunológica anti- tumoral endógena fraca (ineficaz) ao tumor pelo sujeito. O efeito benéfico do composto IRM da fórmula (I) é que pode converter a resposta imunológica antitumoral endógena fraca em uma resposta forte através da ativação de vias tanto inata (por exemplo, a produção de IFN-alfa e IL-12) como humoral (por exemplo, a produção de células T específicas para tumores). No entanto, acredita-se que a ativação da resposta imunológica pelo composto IRM da fórmula (I) pode causar também uma diminuição compensatória (e indese- jada) subsequente da resposta imunológica no ambiente tumoral pela ativação de uma ou mais vias de pontos de checagem imunológicos. Por exemplo, a ativação compensatória de uma via de ponto de checagem imunológico pode resultar em expansão aumentada de ligantes de pontos de checagem em células tumorais e/ou macrófagos associados a tumor (TAMs), o que resulta em um aumento da sinalização de diminuição da resposta imunológica antitumoral. A administração de pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem pode bloquear essas vias de pontos de checagem de modo que a resposta imunológica antitumoral aumentada que resulta da administração do composto IRM da fórmula (I) possa ser mantida, prolongada e, em alguns casos, aumentada. Em uma situação onde há uma resposta imunológica an- titumoral endógena fraca (ineficaz) a um tumor pelo sujeito, o tratamento envolvendo apenas a administração de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem (ou seja, o composto da fórmula (I) não é administrado) pode não ser suficiente para gerar uma resposta antitumoral eficaz.

[0050] A N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida [composto da fórmula (I)] tem a seguinte estrutura:

[0051] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método de tratamento de um sujeito que tem um tumor compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade tera- peuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5- c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0052] Em uma modalidade, a presente divulgação proporciona um método de inibição do crescimento de células tumorais em um sujeito compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0053] Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona um método para aumentar uma resposta imunológica mediada por células de uma população de células que inclui as células de um tumor, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0054] Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona uma combinação terapêutica para tratar um tumor compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}bu- til)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0055] Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona uma combinação terapêutica para aumentar uma resposta imunológica mediada por células de uma população de células compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto IRM N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}bu- til)octadecanamida (composto da fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0056] Em uma modalidade da presente divulgação, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação injetável. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação injetável que mantém substancialmente o composto da fórmula (I) em ou próximo ao local da injeção.

[0057] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação compreendendo óleo vegetal. Em algumas modalidades, o óleo vegetal é selecionado de óleo de gergelim, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de coco, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de açafroa, óleo de soja, óleo de girassol ou óleo de amendoim.

[0058] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação compreendendo óleo de gergelim. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação compreendendo óleo de gergelim e etanol. A quantidade de etanol em uma formulação é relatada como a porcentagem em peso (% em peso) de etanol na formulação. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação compreendendo óleo de gergelim e de 1% em peso a 9% em peso de etanol. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação compreendendo óleo de gergelim e de 7% em peso a 8% em peso de etanol. Em algumas modalidades, o óleo de gergelim usado nas formulações descritas no presente documento é de grau farmacêutico, tal como o Sesame Oil, NF. Em algumas modalidades, o óleo de gergelim pode ser refinado de modo que um ou mais compostos polares tenham sido substancialmente removidos do óleo de gergelim ou seus teores reduzidos sem alterar substancialmente o perfil de ácidos graxos do óleo de gergelim. Mais informação sobre tais formulações pode ser encontrada no pedido de patente copendente dos E.U.A. N.° de série 61/900255 depositado em 5 de novembro, 2013.

[0059] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação de etanol. Em algumas modalidades, o etanol não contém nenhuma água ou desnaturante. Um etanol exemplificativo útil nas formulações da presente divulgação inclui o etanol 200 proof, por exemplo, álcool anidro, grau USP.

[0060] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável de lipossomos. Um exemplo de uma formulação farmaceuticamente aceitável de lipossomos do composto da fórmula (I) usando dioleoilfosfatidil- colina (DOPC) é descrito no Exemplo 2 do pedido de patente dos E.U.A. N.° 2013/0230578 (Wightman).

[0061] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é administrada por injeção intradérmica, subcutânea ou intramuscular.

[0062] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é injetada diretamente em um tumor (isto é, injeção intratumoral). Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é injetada na região pe- ritumoral ao redor de um tumor. A região peritumoral pode conter células imu- nológicas antitumorais.

[0063] Espera-se que, após a injeção, o composto da fórmula (I) esteja localizado e seja mantido geralmente no local da injeção por um período prolongado de tempo. Desta forma, o composto da fórmula (I) pode induzir a produção de citocinas no local de administração (ou em um sítio local de aplicação) e pode fazer isso sem uma indução sistêmica substancial de cito- cinas (por exemplo, TNF-alfa).

[0064] Formulações farmacêuticas adicionais adequadas para administração do composto da fórmula (I) incluem, mas não são limitadas a, formulações em forma de solução, suspensão e emulsão. Os tipos de formulações incluem, mas não são limitados a, formulações aquosas (por exemplo, solução salina tamponada de fosfato ou citrato), formulações oleosas, formulações de poliol (por exemplo, glicerol, polietilenoglicol), formulações de óleo em água e formulações de água em óleo. As formulações farmacêuticas podem incluir adicionalmente um ou mais aditivos tais como agentes de suspensão, corantes, tensoativos e agentes dispersantes.

[0065] Uma revisão descrevendo as vias de pontos de checa-gemimunológicos e o bloqueio de tais vias com compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos é fornecida por Pardoll em Nature Reviews Cancer (abril, 2012), páginas 252 a 264. Os compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos exibem atividade antitumoral ao bloquearem uma ou mais das vias endógenas de pontos de checagem imunológicos que diminuem uma resposta imunológica antitumoral. A inibição ou o bloqueio de uma via de ponto de checagem imunológico envolve tipicamente a inibição da interação entre um ligante e um receptor de ponto de checagem com um composto inibidor de ponto de checagem imunológico de modo a reduzir ou eliminar o sinal de diminuição e a diminuição resultante da resposta antitumoral.

[0066] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico inibe a interação sinaliza- dora entre um receptor de ponto de checagem imunológico e o ligante correspondente do receptor de ponto de checagem imunológico. O composto inibidor de ponto de checagem imunológico pode agir bloqueando a ativação da via de ponto de checagem imunológico por inibição (antagonismo) de um receptor de ponto de checagem imunológico (alguns exemplos de receptores incluem CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3, BTLA e KIR) ou por inibição de um li- gante de um receptor de ponto de checagem imunológico (alguns exemplos de ligantes incluem PD-L1 e PD-L2). Em tais modalidades, o efeito do composto inibidor de ponto de checagem imunológico é de reduzir ou eliminar a supressão de determinados aspectos da resposta antitumoral do sistema imu- nológico no microambiente tumoral.

[0067] O receptor de ponto de checagem imunológico antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4, do inglês "cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4") é expresso em células T e está envolvido em vias de sinalização que reduzem o nível de ativação de células T. Acredita-se que CTLA-4 pode diminuir a ativação de células T através de ligação competitiva e captação de CD80 e CD86. Além disso, demonstrou-se que CTLA-4 está envolvido no aumento da atividade imunossupressora de células TReg.

[0068] O receptor de ponto de checagem imunológico de morte programada 1 (PD-1, do inglês "programmed death 1") é expresso por células T ativadas após exposição prolongada ao antígeno. A interação de PD-1 com seus ligantes conhecidos de ligação, PD-L1 e PD-L2, ocorre principalmente dentro do microambiente tumoral e resulta em diminuição de respostas anti- tumorais célula T-específicas. Tanto PD-L1 como PD-L2 são conhecidos por serem expressos em células tumorais. A expressão de PD-L1 e PD-L2 em tumores tem sido correlacionada com resultados de sobrevivência reduzida.

[0069] O receptor de ponto de checagem imunológico gene 3 de ativação de linfócito (LAG-3, do inglês "lymphocyte activation gene 3") é expresso em células T anérgicas e células T-reg. LAG-3 está envolvido em vias de sinalização que mandam uma mensagem inibitória a células T efetoras ativadas. LAG-3 também aumenta a atividade imunossupressora de células TReg.

[0070] O receptor de ponto de checagem imunológico proteína 3 de membrana de célula T (TIM-3) é expresso em células Th1 e Tc1, mas não em outras células T. A interação de TIM-3 com seu ligante, galectina-9, produz um sinal de morte celular de Th1. Relatou-se que TIM-3 tem papel na manutenção da exaustão de células T e demonstrou-se que o bloqueio de TIM-3 restaura a atividade em células T exaustas.

[0071] O receptor de ponto de checagem imunológico, receptor atenuador de linfócitos B e T (BTLA, do inglês "B- and T-lymphocyte attenuator"), é expresso em células B e células T tanto em repouso como ativadas. A ativação de BTLA quando combinado com seu ligante HVEM (do inglês "herpes virus entry mediator", mediador da entrada do vírus de herpes) resulta na diminuição da ativação e proliferação de células T. HVEM é expresso por determinados tumores (por exemplo, melanoma) e células endoteliais associadas a tumor.

[0072] Os receptores de pontos de checagem imunológicos co-nhecidos como receptores de célula exterminadora semelhantes à imunoglo- bulina (KIR, do inglês "killer cell immunoglobulin-like receptors") são uma família polimórfica de receptores expressos em células NK e em algumas células T e têm função como reguladores da tolerância imunológica associada às células exterminadoras naturais (NK). O bloqueio de determinados receptores KIR com compostos inibidores pode facilitar a destruição de tumores através da atividade aumentada de células NK.

[0073] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é uma molécula orgânica pequena (peso molecular inferior a 1000 dáltons), um peptídeo, um polipeptí- deo, uma proteína, um anticorpo, um fragmento de anticorpo ou um derivado de anticorpo. Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagemimunológico é um anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo monoclonal, especificamente um anticorpo monoclonal humano ou humanizado.

[0074] Anticorpos monoclonais, fragmentos de anticorpo e derivados de anticorpo para o bloqueio de vias de pontos de checagem imunoló- gicos podem ser preparados por qualquer um de vários métodos conhecidos pelas pessoas de habilidade comum na técnica, incluindo, mas sem limitação, técnicas de hibridização de células somáticas e métodos de hibridoma. A geração de hibridomas é descrita em Antibodies, A Laboratory Manual, Harlow and Lane, 1988, Cold Spring Harbor Publications, Nova Iorque. Anticorpos monoclonais humanos podem ser identificados e isolados por rastreamento de bibliotecas de apresentação por fagos ("phage display") de genes de imu- noglobulinas humanas por métodos descritos, por exemplo, nas patentes dos E.U.A. N.°s 5223409, 5403484, 5571698, 6582915 e 6593081. Anticorpos mo- noclonais podem ser preparados usando os métodos gerais descritos na pa-tente dos E.U.A. N.° 6331415 (Cabilly).

[0075] Por exemplo, anticorpos monoclonais humanos podem ser preparados usando um XenoMouseTM(Abgenix, Freemont, CA) ou hibri- domas de células B de um XenoMouse. Um XenoMouse é um hospedeiro murino que tem genes funcionais de imunoglobulina humana como descrito na patente dos E.U.A. N.° 6162963 (Kucherlapati).

[0076] Métodos para a preparação e o uso de anticorpos de pontos de checagem imunológicos são descritos nas seguintes publicações ilustrativas. A preparação e os usos terapêuticos de anticorpos anti-CTLA-4 são descritos nas patentes dos E.U.A. N.°s 7229628 (Allison), 7311910 (Lins- ley) e 8017144 (Korman). A preparação e os usos terapêuticos de anticorpos anti-PD-1 são descritos na patente dos E.U.A. N.° 8008449 (Korman) e no pedido de patente dos E.U.A. N.° 2011/0271358 (Freeman). A preparação e os usos terapêuticos de anticorpos antiPD-L1 são descritos na patente dos E.U.A. N.° 7943743 (Korman). A preparação e os usos terapêuticos de anticorpos anti-TIM-3 são descritos nas patentes dos E.U.A. N.°s 8101176 (Ku- chroo) e 8552156 (Tagayanagi). A preparação e os usos terapêuticos de anticorpos anti-LAG-3 são descritos no pedido de patente dos E.U.A. N.° 2011/0150892 (Thudium) e no número de publicação internacional WO2014/008218 (Lonberg). A preparação e os usos terapêuticos de anticorpos anti-KIR são descritos na patente dos E.U.A. N.° 8119775 (Moretta). A preparação de anticorpos que bloqueiam vias inibitórias reguladas por BTLA (anticorpos anti-BTLA) é descrita na patente dos E.U.A. N.° 8563694 (Mata- raza).

[0077] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é um inibidor do receptor CTLA-4, um inibidor do receptor PD-1, um inibidor do receptor LAG-3, um inibidor do receptor TIM-3, um inibidor do receptor BTLA ou um inibidor do receptor KIR. Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um inibidor de PD-L1 ou um inibidor de PD-L2.

[0078] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é um inibidor da via PD- L1/PD-1 ou da via PD-L2/PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor da via PD-L1/PD-1 é MEDI4736.

[0079] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo antirreceptor CTLA-4, um anticorpo antirreceptor PD-1, um anticorpo antirreceptor LAG-3, um anticorpo antirreceptor TIM-3, um anticorpo antirreceptor BTLA, um anticorpo antirreceptor KIR, um anticorpo antiPD-L1 ou um anticorpo antiPD-L2.

[0080] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo compreende administrar o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor de ponto de checagem imunológico. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor CTLA-4. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor PD-1.

[0081] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor LAG-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor TIM-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor BTLA. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades tera- peuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor KIR. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor de PD-L1. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor de PD-L2.

[0082] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo compreende administrar o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo bloqueador de uma via de ponto de checagem imunológico. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor CTLA-4. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor PD-1.

[0083] Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeutica- mente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor LAG-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor TIM-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor BTLA. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor KIR. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quanti-dades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antiPD-L1. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antiPD-L2.

[0084] Em algumas modalidades da presente divulgação, a com-binação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor CTLA-4. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor PD-1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor LAG-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor TIM-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor BTLA. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor do receptor KIR. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor de PD-L1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor de PD-L2.

[0085] Em algumas modalidades da presente divulgação, a com-binação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo bloqueador de uma via de ponto de checagem imunológico. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor CTLA-4. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor PD-1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor LAG-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor TIM-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fór- mula (I) e um anticorpo antirreceptor BTLA. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antirreceptor KIR. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antiPD-L1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e um anticorpo antiPD-L2.

[0086] Em algumas modalidades da presente divulgação, o an-ticorpo antirreceptor CTLA-4 é ipilimumabe ou tremelimumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo antirreceptor PD-1 é lambrolizumabe, pidilizumabe ou nivolumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo antirreceptor KIR é liri- lumabe.

[0087] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e ipi- limumabe. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e tremelimumabe. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e lambrolizumabe. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades tera- peuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e pidilizumabe. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e nivolumabe. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I) e lirilumabe.

[0088] Em algumas modalidades da presente divulgação, a com-binação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e ipilimu- mabe. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e tremelimumabe. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e lam- brolizumabe. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e pidilizumabe. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e nivolumabe. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I) e lirilumabe.

[0089] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo compreende administrar o composto IRM da fórmula (I) e dois compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos diferentes. Os dois compostos inibidores imunológicos diferentes podem ser selecionados de um inibidor do receptor CTLA-4, um inibidor do receptor PD-1, um inibidor do receptor LAG-3, um inibidor do receptor TIM-3, um inibidor do receptor BTLA, um inibidor do receptor KIR, um inibidor de PD-L1 ou um inibidor de PD-L2. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor CTLA-4 e um composto inibidor do receptor PD-1. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades tera- peuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor CTLA-4 e um composto inibidor de PD-L1. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor PD-1 e um composto inibidor do receptor LAG-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor PD-1 e um composto inibidor do receptor TIM-3.

[0090] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor CTLA-4 e um anticorpo antiPD-L1. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fór-mula (I), um anticorpo antirreceptor PD-1 e um anticorpo antirreceptor LAG-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor PD-1 e um anticorpo antirreceptor TIM-3. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeutica- mente eficazes do composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor PD-1 e um anticorpo antiPD-L1 ou um anticorpo antiPD-L2. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), ipilimumabe e nivolumabe. Em algumas modalidades, o método compreende tratar um sujeito que tem um tumor por administração de quantidades terapeuticamente eficazes do composto IRM da fórmula (I), ipilimu- mabe e lambrolizumabe.

[0091] Em algumas modalidades, a combinação terapêutica da presente divulgação compreende o composto IRM da fórmula (I) e dois compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos diferentes. Os dois compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos diferentes podem ser selecionados de um inibidor do receptor CTLA-4, um inibidor do receptor PD-1, um inibidor do receptor LAG-3, um inibidor do receptor TIM-3, um inibidor do receptor BTLA, um inibidor do receptor KIR, um inibidor de PD-L1 ou um inibidor de PD-L2. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor CTLA-4 e um composto inibidor do receptor PD-1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor CTLA-4 e um composto inibidor de PD-L1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor PD-1 e um composto inibidor do receptor LAG-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um composto inibidor do receptor PD-1 e um composto inibidor do receptor TIM-3.

[0092] Em algumas modalidades da presente divulgação, a com-binação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor CTLA-4 e um anticorpo antiPD-L1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um anticorpo anti-CTLA-4 e um anticorpo anti-PD-1. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um anti-corpo antirreceptor PD-1 e um anticorpo antirreceptor LAG-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor PD-1 e um anticorpo antirreceptor TIM-3. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), um anticorpo antirreceptor PD-1 e um anticorpo antiPD-L1 ou um anticorpo antiPD-L2. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), ipilimumabe e nivolumabe. Em algumas modalidades, a combinação terapêutica compreende o composto IRM da fórmula (I), ipilimumabe e lambrolizumabe.

[0093] Em algumas modalidades, a presente divulgação propor-ciona um método para tratar um câncer de tumor sólido. Em algumas modalidades, a presente divulgação proporciona um método para tratar câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer pulmonar de células pequenas, câncer colorre- tal, câncer gastrointestinal, câncer gastroesofágico, câncer de células renais, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de cólon, tumor de câncer de pâncreas, tumor de câncer de ovário, linfoma, linfoma de células T cutâneo ou melanoma.

[0094] Em algumas modalidades, a presente divulgação propor-ciona um método para tratar um tumor sólido. Em algumas modalidades, a presente divulgação proporciona um método para tratar um tumor de câncer de mama, um tumor de câncer de bexiga, um tumor de câncer de cabeça e pescoço, um tumor de câncer pulmonar de células não pequenas, um tumor de câncer pulmonar de células pequenas, um tumor de câncer colorretal, um tumor estromal gastrointestinal, um carcinoma gastroesofágico, um tumor de câncer de células renais, um tumor de câncer de próstata, um tumor de câncer de fígado, um tumor de câncer de cólon, um tumor de câncer de pâncreas, um tumor de câncer de ovário, um linfoma, um linfoma de células T cutâneo ou um melanoma. Em algumas modalidades, a presente divulgação proporciona um método para tratar um tumor imunossuprimido. Um tumor imunossu- primido é um tumor que contém células associadas imunossupressoras tais como, por exemplo, células TReg, células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSC, do inglês "myeloid derived suppressor cells"), macrófagos M2 e similares ou fatores imunossupressores tais como a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), PD-L1 e similares.

[0095] A quantidade precisa do composto IRM da fórmula (I) incorporada em um método ou combinação terapêutica particular da divulgação pode variar de acordo com fatores conhecidos na técnica tais como, por exemplo, o estado físico e clínico do sujeito, o método de administração, o conteúdo da formulação, o regime de dosagem ou sequência pretendidos. Assim, não seria prático mencionar especificamente uma quantidade que constitui uma quantidade do composto IRM terapeuticamente eficaz para todas as aplicações possíveis. As pessoas de habilidade comum na técnica, no entanto, podem facilmente determinar uma quantidade apropriada levando em consideração tais fatores.

[0096] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo inclui administrar uma formulação injetável do composto IRM da fórmula (I) a um sujeito para fornecer uma dose do composto IRM da fórmula (I) ao sujeito de cerca de 1 µg/kg a cerca de 5 mg/kg com base na massa corporal do sujeito.

[0097] A dose do composto IRM da fórmula (I) ou de qualquer composto inibidor de ponto de checagem imunológico pode ser calculada usando o peso (ou massa) corporal atual de um sujeito obtido logo antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, a dose pode ser calculada usando a área superficial corporal de um sujeito. A área superficial corporal (m2) pode ser calculada antes do início do tratamento usando o método de Dubois: m2= (peso em kg0,425x altura em cm0,725) x 0,007184.

[0098] Em algumas modalidades, o tamanho do tumor é baseado no comprimento da dimensão maior do tumor a ser injetado. Em algumas modalidades, o tumor a ser injetado compreende uma dimensão maior e em que a dimensão maior varia de cerca de 1,5 cm a cerca de 5 cm.

[0099] As dimensões e os volumes de tumores podem ser deter-minados usando procedimentos de imagiologia do tumor tais como imagiolo- gia tridimensional de ultrassom, imagiologia tridimensional de CT ou imagio- logia tridimensional de MRI.

[0100] As formulações farmacêuticas contempladas no presente documento para um composto inibidor de ponto de checagem imunológico podem ser administradas por via não parenteral (através do trato digestivo) ou por via parenteral (administração por via diferente do trato digestivo) com a administração parenteral sendo uma modalidade preferencial.

[0101] As formulações farmacêuticas contempladas no presente documento para administração de um composto inibidor de ponto de checagemimunológico incluem, mas não são limitadas a, formulações em forma de solução, suspensão e emulsão. Os tipos de formulações incluem, mas não são limitados a, formulações aquosas (por exemplo, solução salina tampo- nada de fosfato ou citrato), formulações oleosas, formulações de poliol (por exemplo, glicerol, polietilenoglicol), formulações de óleo em água e formulações de água em óleo. As formulações farmacêuticas podem incluir adicionalmente um ou mais aditivos tais como agentes de suspensão, corantes, tenso- ativos, agentes de tonicidade e agentes dispersantes.

[0102] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação aquosa farmaceuticamente aceitável. Exemplos de formulações aquosas aceitáveis incluem soluções salinas isotônicas tamponadas e com pH ajustado para 4,5 a 8 tais como a solução de Ringer com lactato e similares.

[0103] Em algumas modalidades da presente divulgação, o com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável de lipossomos, em que a formulação é uma formulação de lipossomos passivos ou direcionados. Exemplos de métodos para a preparação de formulações apropriadas de lipossomos de anticorpos são descritos nas patentes dos E.U.A. N.°s 5399331 (Loughrey), US8304565 (Wu) e 7780882 (Chang).

[0104] Em algumas modalidades da presente divulgação, o an-ticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico é um sólido liofilizado seco que é reconstituído com um solvente aquoso de reconstituição antes do uso.

[0105] Em algumas modalidades da presente divulgação, o an-ticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é injetada diretamente em um tumor. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é injetada na região peritumoral ao redor de um tumor. A região pe- ritumoral pode conter células imunológicas antitumorais.

[0106] Em algumas modalidades da presente divulgação, o an-ticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é administrada por injeção intravenosa ou infusão. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceuticamente aceitável e a formulação farma- ceuticamente aceitável é administrada por injeção subcutânea ou injeção in- tradérmica.

[0107] Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma formulação farmaceutica- mente aceitável e a formulação farmaceuticamente aceitável é administrada por injeção intraperitoneal ou lavagem.

[0108] A quantidade precisa do composto inibidor de ponto de checagem imunológico incorporada em um método ou combinação terapêutica particular da divulgação pode variar de acordo com fatores conhecidos na técnica tais como, por exemplo, o estado físico e clínico do sujeito, o método de administração, o conteúdo da formulação, a natureza física e química do composto inibidor de ponto de checagem imunológico, o regime de dosagem ou sequência pretendidos. Assim, não seria prático mencionar especificamente uma quantidade que constitui uma quantidade do composto IRM tera- peuticamente eficaz para todas as aplicações possíveis. As pessoas de habilidade comum na técnica, no entanto, podem facilmente determinar a quantidade apropriada levando em consideração tais fatores.

[0109] Em algumas modalidades da presente divulgação, o mé-todo inclui administrar uma formulação injetável do anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico a um sujeito para fornecer uma dose do anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico ao sujeito de cerca de 0,5 mg a cerca de 25 mg por kg de massa corporal do sujeito. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma formulação injetável de um anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico a um sujeito para fornecer uma dose do anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico ao sujeito de cerca de 0,5 mg a cerca de 15 mg por kg de massa corporal do sujeito. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma formulação injetável de um anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico a um sujeito para fornecer uma dose do anticorpo inibidor de ponto de checagem imunológico ao sujeito de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg por kg de massa corporal do sujeito.

[0110] Quando mais de um composto inibidor de ponto de che-cagemimunológico é administrado, os compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos podem ser administrados em formulações farmaceu- ticamente aceitáveis separadas ou combinados na mesma formulação.

[0111] O composto IRM da fórmula (I) e o composto inibidor de ponto de checagem imunológico podem ser ambos administrados no mesmo dia ou as doses podem ser espaçadas em vários dias ou semanas. Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é administrado dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias da administração do composto IRM da fórmula (I). Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é administrado dentro de 1 a 10 dias da administração do composto IRM da fórmula (I). Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é administrado dentro de 1 a 13 semanas, dentro de 1 a 8 semanas, dentro de 1 a 6 semanas, dentro de 1 a 4 semanas ou dentro de 1 a 2 semanas da administração do composto IRM da fórmula (I). Em algumas modalidades, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é administrado dentro de 4 meses, dentro de 3 meses, dentro de 2 meses ou dentro de 1 mês da administração do composto da fórmula (I). A título de claridade, o termo "dentro de" inclui períodos de tempo antes, após ou no mesmo dia que a administração do composto IRM da fór-mula (I). Por exemplo, a administração dentro de 1 a 2 semanas inclui 1 a 2 semanas antes da administração do composto IRM da fórmula (I), 1 a 2 semanasapós a administração do composto IRM da fórmula (I), bem como no mesmo dia que a administração do composto IRM da fórmula (I).

[0112] Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quanti-dade que melhora pelo menos um sintoma ou sinal clínico de um tumor. A melhora de pelo menos um sintoma ou sinal clínico de um tumor pode incluir uma diminuição do tamanho de um tumor, estabilização do tamanho ou crescimento de um tumor, uma redução da taxa de crescimento de um tumor, um aumento da necrose tumoral, uma mudança na estrutura do tumor tal como desintegração, uma mudança em um marcador bioquímico associado com a diminuição do estabelecimento de um tumor, uma diminuição da progressão do tumor ou uma diminuição da sobrevivência do tumor.

[0113] Um aumento em pelo menos uma resposta imunológica mediada por células de uma população de células que inclui células de um tumor refere-se a um aumento em pelo menos um marcador bioquímico, histológicoou imunológico associado com uma melhora do perfil imunológico do microambiente tumoral. Os marcadores em que um aumento da quantidade do marcador está associado com uma melhora do perfil imunológico do mi- croambiente tumoral incluem, mas não estão limitados a, interferon-alfa; inter- feron-gama; proteínas induzidas por interferon; TNF-alfa; quimiocinas tais como CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2; células T ativadas; células B ativadas; células NK ativadas; células T tumor-específicas; macrófagos associados a tumor ativados; receptores de quimiocinas tais como CCR6; ou agregados lin- foides associados a tumor.

[0114] Os marcadores associados com um microambiente tumoral podem ser determinados, por exemplo, por análise de uma biópsia (por exemplo, biópsia de agulha) do tumor, da região localizada do tumor ou um linfonodo de drenagem de um tumor. A análise dos marcadores pode ser realizada usando técnicas padrão, como histologia (marcação HNE), citometria de fluxo, ensaios de expressão gênica (PCR quantitativo), técnicas de imuno- química, bem como outras técnicas habitualmente conhecidas pelas pessoas de habilidade comum na técnica.

[0115] A injeção direta do composto da fórmula (I) ou de um composto inibidor de ponto de checagem imunológico em um tumor envolve a injeção da formulação diretamente no interior de uma massa tumoral. Tipicamente, uma agulha de seringa de 18 a 26 gauge é usada e de modo a administrar a formulação de forma mais precisa, a inserção da agulha pode ser efetuada usando técnicas médicas de imagiologia tais como ultrassom para orientação na administração. Em algumas modalidades, a agulha de seringa é inserida em uma massa tumoral de modo que a abertura inteira do canal de fluido localizada na ponta da agulha de seringa esteja posicionada no interior da massa tumoral. Uma vez que a ponta da agulha estiver na posição desejada na massa tumoral, a formulação pode ser injetada no tumor.

[0116] A presente divulgação proporciona combinações tera-pêuticas que incluem o composto IRM da fórmula (I) e um composto inibidor de ponto de checagem imunológico. As combinações terapêuticas da presente invenção incluem também combinações do composto IRM da fórmula (I) e um ou mais compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos. Uma combinação terapêutica pode fazer parte de uma única formulação farmacêutica na qual o composto IRM da fórmula (I) e o composto inibidor de ponto de checagem imunológico são administrados em conjunto na formulação única. Em uma modalidade preferencial da presente divulgação, na composição terapêutica o composto IRM da fórmula (I) e o composto inibidor de ponto de checagem imunológico são incorporados em formulações farmacêuticas separadas e, desta forma, são administrados separadamente como, por exemplo, em tempos diferentes e por vias diferentes de administração.

[0117] Em algumas modalidades da presente divulgação, tanto a formulação do composto IRM (I) como a formulação de um composto inibidor de ponto de checagem imunológico são injetados no mesmo tumor ou na região imediatamente ao redor da borda externa desse tumor.

[0118] Salvo indicado em contrário, referência a um composto pode incluir o composto em qualquer forma farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer isômero (por exemplo, diastereoisômero ou enantiômero), sal, solvato, polimorfo e similares. Em particular, se um composto é optica- mente ativo, referência ao composto pode incluir cada um dos enantiômeros, bem como misturas racêmicas dos enantiômeros.

[0119] As formulações farmacêuticas da divulgação podem in-cluir adicionalmente um ou mais aditivos incluindo, mas não limitados a, anti- oxidantes, antimicrobianos, adjuvantes, espessantes, agentes de suspensão, tensoativos e agentes dispersantes. Em algumas modalidades, a formulação pode incluir um antioxidante adicionado tal como butil hidroxianisol (BHA) ou butil hidroxitolueno (BHT). A concentração do antioxidante adicionado na formulação pode ser de pelo menos 10 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 200 ppm e até 300 ppm.

[0120] O agonismo de TLR de um composto particular pode ser avaliado de qualquer forma adequada. Por exemplo, ensaios adequados para a detecção de agonismo de TLR são descritos na publicação de patente dos E.U.A. N.° US2004/0132079, e linhagens celulares recombinantes apropriadas para uso em tais ensaios são descritas, por exemplo, na publicação de patente internacional N.° WO 04/053057.

[0121] A presente divulgação também proporciona um kit para o tratamento de um tumor. O kit pode compreender pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem; N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]qui- nolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e um conjunto de instruções de uso.

[0122] Em algumas modalidades do kit, a N-(4-{ [4-amino-2-butil- 1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável desta, é armazenada em um recipiente separado do pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem imunológico.

[0123] Em algumas modalidades do kit, o pelo menos um com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é um inibidor do receptor CTLA-4, inibidor do receptor PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de PD-L2, um inibidor do receptor LAG-3, um inibidor do receptor TIM-3, um inibidor do receptor BTLA, um inibidor do receptor KIR ou uma combinação de quaisquer dos compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos supracitados.

[0124] Em algumas modalidades do kit, o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo ou um fragmento de anticorpo.

[0125] Em algumas modalidades do kit, o pelo menos um com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo antirreceptor CTLA-4, um anticorpo antirreceptor PD-1, um anticorpo antirreceptor LAG-3, um anticorpo antirreceptor TIM-3, um anticorpo antirreceptor BTLA, um anticorpo antirreceptor KIR, um anticorpo antiPD-L1 ou um anticorpo antiPD-L2, ou uma combinação de quaisquer dos anticorpos supracitados.

[0126] Em algumas modalidades do kit, o pelo menos um com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico está na forma de um sólido liofilizado.

[0127] Em algumas modalidades, o kit compreende adicional-mente um solvente aquoso de reconstituição.

[0128] Em algumas modalidades do kit, o pelo menos um com-posto inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma primeiraformulação farmaceuticamente aceitável e a N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida é incorporada em uma segunda formulação farmaceuticamente aceitável.

[0129] Em algumas modalidades do kit, a N-(4-{ [4-amino-2-butil- 1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida é incorporada em uma formulação compreendendo óleo de gergelim e etanol.

[0130] Determinadas modalidades dos métodos, combinações e kits da presente divulgação são apresentadas na seguinte lista de modalidades.

Modalidades

[0131] A modalidade 1 é um método de tratamento de um sujeito que tem um tumor compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um primeiro composto inibidor de ponto de checagem imuno- lógico ao sujeito, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto IRM ao sujeito, em que o composto IRM é N-(4-{ [4-amino-2- butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável desta.

[0132] A modalidade 2 é uma combinação terapêutica para o tratamento de um tumor compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto inibidor de ponto de checagem imunológico e uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto IRM, em que o composto IRM é N-(4-{ [4- amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.

[0133] A modalidade 3 é o método da modalidade 1 ou a combi-nação terapêutica da modalidade 2, em que o primeiro composto inibidor de ponto de checagem imunológico é incorporado em uma primeira formulação farmaceuticamente aceitável.

[0134] A modalidade 4 é o método ou a combinação terapêutica da modalidade 3, em que a primeira formulação farmaceuticamente aceitável é uma formulação aquosa.

[0135] A modalidade 5 é o método da modalidade 3 ou 4, em que a primeira formulação farmaceuticamente aceitável é injetada diretamente em um tumor.

[0136] A modalidade 6 é o método da modalidade 3 ou 4, em que a primeira formulação farmaceuticamente aceitável é administrada por infusão intravenosa.

[0137] A modalidade 7 é o método de qualquer uma das modalidades 1 e 3 a 6 ou a combinação terapêutica de qualquer uma das modali- dades 2 a 4, em que o composto IRM é incorporado em uma segunda formulação farmaceuticamente aceitável.

[0138] A modalidade 8 é o método ou a combinação terapêutica da modalidade 7, em que a segunda formulação farmaceuticamente aceitável compreende óleo de gergelim e etanol.

[0139] A modalidade 9 é o método ou a combinação terapêutica da modalidade 8, em que o etanol está presente na segunda formulação far- maceuticamente aceitável em uma quantidade de 1% em peso a 9% em peso.

[0140] A modalidade 10 é o método ou a combinação terapêu-tica da modalidade 9, em que o etanol está presente na segunda formulação farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 7% em peso a 8% em peso.

[0141] A modalidade 11 é o método da modalidade 7 ou a com-binação terapêutica da modalidade 7, em que o composto IRM é incorporado em uma formulação de lipossomos.

[0142] A modalidade 12 é o método ou a combinação terapêu-tica de qualquer uma das modalidades 7 a 11, em que a segunda formulação farmaceuticamente aceitável é injetada diretamente em um tumor.

[0143] A modalidade 13 é o método de qualquer uma das moda-lidades 1 e 3 a 12 ou a combinação terapêutica de qualquer uma das modalidades 2 a 4 e 7 a 11, em que o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um inibidor do receptor CTLA-4, inibidor do receptor PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de PD-L2, um inibidor do receptor LAG-3, um inibidor do receptor TIM-3, um inibidor do receptor BTLA ou um inibidor do receptor KIR.

[0144] A modalidade 14 é o método de qualquer uma das moda-lidades 1 e 3 a 13 ou a combinação terapêutica de qualquer uma das modalidades 2 a 4, 7 a 11 e 13, em que o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo ou fragmento de anticorpo.

[0145] A modalidade 15 é o método ou a combinação terapêu-tica da modalidade 14, em que o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo antirreceptor CTLA-4, um anticorpo antirreceptor PD-1, um anticorpo antiPD-L1 ou um anticorpo antiPD-L2.

[0146] A modalidade 16 é o método de qualquer uma das moda-lidades 1 e 3 a 15, em que o tumor é um tumor de câncer de mama, um tumor de câncer de bexiga, um tumor de câncer de cabeça e pescoço, um tumor de câncer pulmonar de células não pequenas, um tumor de câncer pulmonar de células pequenas, um tumor de câncer colorretal, um tumor estromal gastrointestinal, um carcinoma gastroesofágico, um tumor de câncer de células renais, um tumor de câncer de próstata, um tumor de câncer de fígado, um tumor de câncer de cólon, um tumor de câncer de pâncreas, um tumor de câncer de ovário, um linfoma, um linfoma de células T cutâneo ou um melanoma.

[0147] A modalidade 17 é o método de qualquer uma das moda-lidades 3 a 16 ou a combinação terapêutica de qualquer uma das modalidades 3 a 4, 7 a 11 e 13 compreendendo adicionalmente um segundo composto inibidor de ponto de checagem imunológico.

[0148] A modalidade 18 é o método ou a combinação terapêu-tica da modalidade 17, em que o segundo composto inibidor de ponto de checagemimunológico é incorporado em uma terceira formulação farmaceutica- mente aceitável.

[0149] A modalidade 19 é o método ou a combinação terapêu-tica da modalidade 18, em que a terceira formulação farmaceuticamente aceitável é uma formulação aquosa.

[0150] A modalidade 20 é o método da modalidade 18, em que a terceira formulação farmaceuticamente aceitável é injetada diretamente em um tumor.

[0151] A modalidade 21 é o método da modalidade 18, em que a terceira formulação farmaceuticamente aceitável é administrada por infusão intravenosa.

[0152] A modalidade 22 é o método ou a combinação terapêu-tica da modalidade 17, em que o primeiro e segundo inibidores de pontos de checagem imunológicos são ambos incorporados na primeira formulação far- maceuticamente aceitável.

[0153] A modalidade 23 é um kit para o tratamento de um tumor compreendendo pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem imunológico; um composto IRM, em que o composto IRM é N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5- c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e um conjunto de instruções de uso.

[0154] A modalidade 24 é o kit da modalidade 23, em que o pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um inibidor do receptor CTLA-4, inibidor do receptor PD-1, inibidor de PD-L1 ou inibidor de PD-L2, um inibidor do receptor LAG-3, um inibidor do receptor TIM-3, um inibidor do receptor BTLA, um inibidor do receptor KIR ou uma combinação de quaisquer dos compostos inibidores de pontos de checagem imunológicos su-pracitados.

[0155] A modalidade 25 é o kit da modalidade 23, em que o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo ou um fragmento de anticorpo.

[0156] A modalidade 26 é o kit da modalidade 24, em que o pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem imunológico é um anticorpo antirreceptor CTLA-4, um anticorpo antirreceptor PD-1, um anticorpo antiPD-L1, um anticorpo antiPD-L2 ou uma combinação de quaisquer dos anticorpos supracitados.

[0157] A modalidade 27 é o kit de qualquer uma das modalida-des 22 a 25, em que o pelo menos um composto inibidor de ponto de checagemimunológico está na forma de um sólido liofilizado.

[0158] A modalidade 28 é o kit de qualquer uma das modalida-des 22 a 26 compreendendo adicionalmente um solvente aquoso de reconstituição.

[0159] A modalidade 29 é o kit de qualquer uma das modalida-des 22 a 27, em que o pelo menos um composto inibidor de ponto de checagemimunológico é incorporado em uma primeira formulação farmaceutica- mente aceitável e a N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida é incorporada em uma segunda formulação farma- ceuticamente aceitável.

[0160] A modalidade 30 é o kit de qualquer uma das modalida-des 22 a 28, em que a N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida é incorporada em uma formulação compreendendoóleo de gergelim e etanol.

[0161] Os objetos e as vantagens da presente divulgação são adicionalmente ilustrados pelos seguintes exemplos, mas os materiais particulares e quantidades dos mesmos recitados nesses exemplos, bem como outras condições e detalhes, não devem ser interpretados como indevidamente limitativos da divulgação da presente invenção.

[0162] As divulgações completas das patentes, publicações e documentos patentários citados no presente documento são incorporadas por referência na sua totalidade como se cada fosse individualmente incorporada. No caso de existir qualquer inconsistência entre a divulgação do presente pe- dido e a(s) divulgação(ões) de qualquer documento aqui incorporado por referência, a divulgação do presente pedido prevalecerá. Várias modificações e alterações à presente invenção ficarão aparentes para os peritos na técnica sem se afastar do âmbito e espírito da presente invenção. Deve ser entendido que a presente invenção não pretende ser indevidamente limitada pelas modalidades e exemplos ilustrativos aqui mencionados e que tais exemplos e modalidades são fornecidos apenas a título de exemplo, sendo que o âmbito da invenção pretende ser limitado apenas pelas reivindicações aqui apresentadas.

Exemplos Materiais

[0163] Camundongos C57BL/6 foram obtidos do National Cancer Institute of the United States Department of Health and Human Services (Bethesda, MD). Todos os camundongos tinham 6 a 12 semanas de idade.

[0164] A linhagem celular de melanoma B16.F10 foi cultivada em RPMI-1640 que foi suplementado com 10% de SFB inativado por calor, L- glutamina, piruvato de sódio, aminoácidos não essenciais e penicilina-estrep- tomicina.

[0165] Anticorpos específicos para camundongo contra PD-L1 (10F.9G20), CTLA-4 (9H10) e os respectivos controles de isótipo, IgG2b de rato (LTF-2) e IgG de hamster (BE0091), foram obtidos da Bio-X-Cell (West Lebanon, NH). Todos os anticorpos foram formulados em PBS a pH 7.

[0166] N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida foi preparada conforme descrito no pedido de patente dos E.U.A. N.° 2013/0230578 e formulada como uma solução em óleo de gergelim/etanol a 5% em peso. A formulação foi filtrada por um filtro de poliétersulfona de 0,2 µm (Millipore, Billerica, MA). O teor de fármaco nas for- mulações usadas foi de 0,5 mg/ml conforme determinado por HPLC. Uma formulação de óleo de gergelim/etanol a 5% em peso filtrada sem N-(4-{ [4- amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida como componente serviu como o controle de veículo para os Exemplos 1 a 3.

Estatística

[0167] Todos os resultados são expressos como a média +/- EPM (erro padrão da média). Os tamanhos dos grupos foram n=5, a menos que indicado em contrário. A análise estatística foi realizada com o programa GraphPad Prism 4 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA). Os dados foram analisados usando testes t de duas caudas não pareados e as diferenças foram consideradas significativas com p inferior a 0,05. As Figuras 1 a 5 denotam a significância estatística de p inferior a 0,05 como "*", p inferior a 0,005 como "**" e p inferior a 0,005 como "***". Os experimentos de sobrevivência utilizaram o teste de Mantel-Cox log-rank para análise da sobrevivência.

Exemplo 1

[0168] A linhagem celular de melanoma B16.F10 foi injetada subcutaneamente no flanco esquerdo de camundongos C57BL/6. Cada camundongo foi injetado com 3 X 105células. Sete dias após implante do tumor, os tumores podiam ser observados por avaliação externa e o tamanho do tumor para cada camundongo foi determinado utilizando-se um paquímetro digital externo. O tamanho do tumor (mm2) foi expresso como o produto de medições dos diâmetros perpendiculares obtidas com o paquímetro. Os camundongos foram então colocados aleatoriamente em quatro grupos de tratamento de cinco camundongos por grupo (Grupos A a D).

[0169] Começando no dia sete após implante do tumor, os ca-mundongos em cada grupo receberam doses em regimes separados. Os camundongos no Grupo A receberam uma injeção de 70 µl do controle de veí culo óleo de gergelim/etanol e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de anticorpo anti-CTLA-4; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de anticorpo anti-CTLA-4 administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo B receberam uma injeção intratumoral de N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5- c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (35 µg) e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de anticorpo anti-CTLA-4, ambas administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de anticorpo anti- CTLA-4 administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo C serviram como um grupo de controle e receberam uma injeção de 70 µl do controle de veículo óleo de gergelim/etanol e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de IgG de controle de isótipo; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de IgG administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo D receberam uma injeção intratumoral de N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imi- dazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (35 µg) e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de IgG de controle de isótipo; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de IgG administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos foram observados durante o período de tratamento e o tamanho do tumor no local de implante foi medido em intervalos regulares para cada camundongo. Camundongos vivos com um tamanho de tumor medido no local de implante inferior a 200 mm2e sem nenhuma evidência de ulceração da pele continuaram no estudo até o próximo ponto temporal de medição. Os camundongos com um tumor medido no local de implante com tamanho superior a 200 mm2 ou com evidência de ulceração da pele foram sacrificados na data de medição do tumor e registrados como não sobreviventes. Os dados de sobrevivência em cada ponto temporal foram determinados como o número de camundongos vivos com tumores no local de implante com tamanho inferior a 200 mm2. Na Figura 1, o tamanho médio de tumor (+/- EPM) no local de implante para cada Grupo é plotado graficamente em relação ao tempo (dias após o início da administração das doses). Na Figura 2, a porcentagem de camundongos sobreviventes em cada grupo é plotada graficamente em relação ao tempo (dias após o início da administração das doses).

Exemplo 2

[0170] A linhagem celular de melanoma B16.F10 foi injetada subcutaneamente no flanco esquerdo de camundongos C57BL/6. Cada camundongo foi injetado com 3 X 105células. Sete dias após implante do tumor, os tumores podiam ser observados por avaliação externa e o tamanho do tumor para cada camundongo foi determinado utilizando-se um paquímetro digital externo. O tamanho do tumor (mm2) foi expresso como o produto de medições dos diâmetros perpendiculares obtidas com o paquímetro. Os camundongos foram então colocados aleatoriamente em quatro grupos de tratamento de cinco camundongos por grupo (Grupos E a H).

[0171] Começando no dia sete após implante do tumor, os ca-mundongos em cada grupo receberam doses em regimes separados. Os camundongos no Grupo E receberam uma injeção de 70 µl do controle de veículo óleo de gergelim/etanol e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de anticorpo antiPD-L1; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de anticorpo antiPD-L1 administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo F receberam uma injeção intratumoral de N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5- c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (35 µg) e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de anticorpo antiPD-L1; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de anticorpo antiPD-L1 administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo G serviram como um grupo de controle e receberam uma injeção de 70 µl do controle de veículo óleo de gergelim/etanol e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de IgG de controle de isótipo; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de IgG administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo H receberam uma injeção intratumoral de N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (35 µg) e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de IgG de controle de isótipo; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de IgG administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos foram observados durante o período de tratamento e o tamanho do tumor no local de implante foi medido em intervalos regulares para cada camundongo. Camundongos vivos com um tamanho de tumor medido no local de implante inferior a 200 mm2e sem nenhuma evidência de ulceração da pele continuaram no estudo até o próximo ponto temporal de medição. Os camundongos com um tumor medido no local de implante com tamanho superior ou igual a 200 mm2ou com evidência de ulceração da pele foram sacrificados na data de medição do tumor e registrados como não sobreviventes. Os dados de sobrevivência em cada ponto temporal foram determinados como o número de camundongos vivos com tumores no local de implante com tamanho inferior a 200 mm2. Na Figura 3, o tamanho médio de tumor (+/- EPM) no local de implante para cada Grupo é plotado graficamente em relação ao tempo (dias após o início da administração das doses). Na Figura 4, a porcentagem de camundongos sobreviventes em cada grupo é plotada graficamente em relação ao tempo (dias após o início da administração das doses).

Exemplo 3

[0172] A linhagem celular de melanoma B16.F10 foi injetada subcutaneamente nos flancos esquerdo e direito de camundongos C57BL/6. Cada camundongo foi inicialmente injetado no flanco esquerdo com 3 X 105 células. Quatro dias após a injeção inicial de células no flanco esquerdo, cada camundongo foi injetado no flanco direito com 3 X 105células. Sete dias após implante do tumor, os tumores podiam ser observados por avaliação externa e o tamanho do tumor para cada camundongo foi determinado utilizando-se um paquímetro digital externo. O tamanho do tumor (mm2) foi expresso como o produto de medições dos diâmetros perpendiculares obtidas com o paquímetro. Os camundongos foram então colocados aleatoriamente em quatro grupos de tratamento de cinco camundongos por grupo (Grupos I a L).

[0173] Começando no dia sete após implante do tumor, os ca-mundongos em cada grupo receberam doses em regimes separados. Todos os camundongos no Grupo I receberam uma injeção de 70 µl do controle de veículo óleo de gergelim/etanol (injetados na massa tumoral do flanco esquerdo), uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo antiPD-L1 e uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo anti-CTLA-4, com os três componentes sendo administrados tanto no dia sete como no dia onze. Além disso, todos os camundongos no Grupo I foram subsequentemente adminis-trados uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo antiPD-L1 e uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo anti-CTLA-4 a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo J receberam uma injeção intratumoral de N-(4-{ [4- amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (35 µg) (injetada na massa tumoral do flanco esquerdo), uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo antiPD-L1 e uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo anti-CTLA-4, com os três componentes sendo administrados tanto no dia sete como no dia onze. Além disso, todos os camundongos no Grupo J foram administrados uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo an- tiPD-L1 e uma injeção intraperitoneal de 100 µg de anticorpo anti-CTLA-4 subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo K serviram como um grupo de controle e receberam uma injeção de 70 µl do controle de veículo óleo de gergelim/etanol (injetados na massa tumoral do flanco esquerdo) e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de IgG de controle de isótipo; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de IgG administradas subsequentemente a cada 4 dias. Os camundongos no Grupo L receberam uma injeção intratumoral de N-(4- { [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida (35 µg) (injetada na massa tumoral do flanco esquerdo) e uma injeção intraperitoneal de 200 µg de IgG de controle de isótipo; ambas foram administradas no dia sete e no dia onze com injeções intraperitoneais repetidas de 200 µg de IgG administradas subsequentemente a cada 4 dias. A título de claridade, em todos os grupos apenas a massa tumoral do flanco esquerdo foi injetada com N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida ou o veículo óleo de gergelim/etanol (ou seja, a massa tumoral do flanco direitonão foi injetada com IRM ou o veículo). Os camundongos foram observados durante o período de tratamento e o tamanho do tumor no local de implante foi medido em intervalos regulares para cada camundongo. Camun-dongos vivos com um tamanho de tumor medido no local de implante inferior a 200 mm2e sem nenhuma evidência de ulceração da pele continuaram no estudo até o próximo ponto temporal de medição. Os camundongos com um tumor medido em um dos locais de implante com tamanho superior ou igual a 200 mm2ou com evidência de ulceração da pele foram sacrificados na data de medição do tumor e registrados como não sobreviventes. Os dados de sobrevivência em cada ponto temporal foram determinados como o número de camundongos vivos com tumores no local de implante com tamanho inferior a 200 mm2. Na Figura 5, o tamanho médio de tumor (+/- EPM) da massa tumoral no flanco direito (ou seja, a massa tumoral oposta ao local de injeção) é plotado graficamente em relação ao tempo (dias após o início da administração das doses). Uma redução estatisticamente significativa do crescimento tumoral é observada para o Grupo J em comparação aos outros grupos.

Claims (12)

1. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um primeiro inibidor de ponto de checagem imunológico e um composto IRM, em que o composto IRM é N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il]óxi}butil)octadecanamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e em que o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é (i) um anticorpo receptor CTLA-4 ou um fragmento do mesmo ou (ii) um anticorpo PD- L1 ou um fragmento do mesmo.

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro composto inibidor de ponto de checagem imuno- lógico é incorporado em uma primeira formulação farmaceuticamente aceitável.

3. Combinação, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira formulação farmaceuticamente aceitável é formulada para ser administrada por infusão intravenosa.

4. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto IRM é incorporado em uma segunda formulação farmaceuticamente aceitável.

5. Combinação, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a segunda formulação farmaceuticamente aceitável é injetada diretamente em um tumor.

6. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um segundo composto inibidor de ponto de checagem imunológico.

7. Combinação, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo composto inibidor de ponto de checagem imuno- lógico é incorporado em uma terceira formulação farmaceuticamente aceitável.

8. Combinação, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a terceira formulação farmaceuticamente aceitável é formulada para ser administrada por infusão intravenosa.

9. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro e segundo inibidores de pontos de checagem imunológicos são ambos incorporados na primeira formulação farmaceuticamente aceitável.

10. Uso de uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é para preparar um medicamento para ser usado no tratamento de tumores, em que o tumor pode ser um tumor de câncer de mama, um tumor de câncer de bexiga, um tumor de câncer de cabeça e pescoço, um tumor de câncer pulmonar de células não pequenas, um tumor de câncer pulmonar de células pequenas, um tumor de câncer colorretal, um tumor estromal gastrointestinal, um carcinoma gastroe- sofágico, um tumor de câncer de células renais, um tumor de câncer de próstata, um tumor de câncer de fígado, um tumor de câncer de cólon, um tumor de câncer de pâncreas, um tumor de câncer de ovário, um linfoma, um linfoma de células T cutâneo ou um melanoma.

11. Kit para o tratamento de um tumor compreendendo pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem, um composto IRM, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto IRM é N-(4-{ [4-amino-2-butil- 1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octadecanamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, e em que o composto inibidor de ponto de checagem imunológico é (i) um anticorpo do receptor CTLA-4 ou um fragmento do mesmo e/ou (ii) um anticorpo do receptor PD-L1 ou um fragmento do mesmo, e um conjunto de instruções para uso.

12. Kit, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um composto inibidor de ponto de checagem imu- nológico é incorporado em uma primeira formulação farmaceuticamente aceitável e a N-(4-{ [4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]óxi}butil)octade- canamida é incorporada em uma segunda formulação farmaceuticamente aceitável.