JP2022513072A - 腫瘍の処置におけるサバイビン治療薬の効能を改善するための方法 - Google Patents

腫瘍の処置におけるサバイビン治療薬の効能を改善するための方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、一般的に、腫瘍を処置するための方法、特に、腫瘍におけるサバイビン特異的なＴ細胞浸潤を改善することによる、腫瘍の処置におけるサバイビン治療薬の効能を改善するための方法に関する。ある特定の態様において、サバイビン治療薬の効能を改善するための方法は、低い腫瘍負荷を有する対象に処置を投与するステップを伴い得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月１９日に出願された米国仮出願第６２／７６９，３４７号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、参照により本明細書にその全体が組み入れられる。２０１９年１１月６日に作成されたそのＡＳＣＩＩコピーは、２４９９７９＿００００５６＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、７，００２バイトのサイズである。
本出願は、一般的に、腫瘍を処置するための方法、特に、腫瘍におけるサバイビン特異的なＴ細胞浸潤を改善することによる、腫瘍の処置におけるサバイビン治療薬の効能を改善するための方法に関する。
卵巣がんは、重篤な生命を脅かす疾患である。毎年、卵巣がんは、米国でおよそ２２，２４０人の女性を苦しめており、およそ２．５％の女性が、その疾患の進行期により死亡すると予想される（SEER Incidence Data）。この統計は、診断の約７５％が、疾患がその進行期（すなわち、ＩＩＩ～ＩＶ）にあるときになされるという事実に部分的に起因する可能性があり、これはなぜなら、腹部の痛みまたは圧迫の早期症状が、存在しないかまたは誤診されるかのいずれかであるためである（Cancer Facts and Figures from the American Cancer Society（登録商標） 2018；Jelovac and Armstrong, Recent progress in the diagnosis and treatment of ovarian cancer, CA Cancer J Clin 2011 61(3) 183-203）。
進行期の卵巣がんのための第１のラインの処置は、通常その後に化学療法を伴う侵襲的な減量手術である。化学療法の繰り返しのオン／オフレジメンは、患者の生活の質に影響を及ぼす有意な忍容性の問題を引き起こす。残念なことに、療法の追加のラインは、処置関連の毒性を含む有意なリスクベネフィットに関連する。Bruchim et al, 2013 (Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 166(1):94-8)による過去になされた研究では、第２のラインの化学療法後の化学療法の利益は、極めて限定的であり、化学療法の第３のラインではわずか１１．９％、第４のラインでは２．９％、第５のラインでは４．５％、第６またはそれより高次のラインでは０％の絶望的な奏効率であることが示された。したがって、再発率は悲劇的に高く、再発を低減するための選択肢は限定的であり、したがって、高い死亡率に至る。
近年の免疫療法における進歩は、多くの腫瘍タイプにとって有効な処置選択肢であり、生活の質において長期にわたる利益と改善を提供することを証明している。しかしながら、それらの使用は、現在のところ、遺伝的素因または副作用による低い忍容性のいずれかを有する患者に限定される。多くのＴ細胞活性化治療薬（例えば、ワクチン）が前臨床開発で将来性があることが示されているが、それらは最終的に、ヒトで試験した場合に臨床上の利益を実証することができなかった。それががん処置に関する場合、治療的介入は複雑な問題であり、標準的治療に対する療法のタイミングなどの疾患の多くの局面、がんの段階およびタイプはいずれも、処置の転帰に影響を与える。
それゆえに、当業界において、限定的な毒性とより優れた安全性プロファイルを伴う新しい活性な免疫療法剤ベースの処置のための新しく有効な手段の必要性がある。このような発明は、必ずしもこれに限定されないが、進行中の卵巣がんなどの致死性のがんのための処置パラダイムを変化させる見込みを有する。
(発明の概要)
出願人は、ここで驚くべきことに、サバイビン治療薬の効能が、低い標的腫瘍負荷を有する対象にサバイビン治療薬を投与することによって改善できることを発見した。
一態様において、本発明は、対象における腫瘍の処置におけるＴ細胞活性化治療薬の効能を改善するための方法であって、ａ）対象の推定される腫瘍負荷を測定するステップ；ｂ）少なくとも１つの活性薬剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップであって、対象は、低い腫瘍負荷を有する、ステップ；およびｃ）Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を対象に投与するステップであって、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む、ステップを含む、方法に関する。
一態様において、本発明は、低い腫瘍負荷を有する対象における腫瘍を処置する方法であって、ａ）対象の推定される腫瘍負荷を測定するステップ；ｂ）少なくとも１つの活性薬剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップであって、対象は、低い腫瘍負荷を有する、ステップ；およびｃ）Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を対象に投与するステップであって、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む、ステップを含む、方法に関する。
本明細書で開示された方法のある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する。ある特定の実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、皮下の固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、乳がん、卵巣腫瘍、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、膀胱腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、神経膠腫、非小細胞肺腫瘍、または肝細胞癌である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、卵巣腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、最も大きい腫瘍病変に基づく。ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、前記最も大きい腫瘍病変の最長の直径に基づく。ある特定の実施形態において、対象は、前記最も大きい腫瘍病変の前記最長の直径が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、または約２ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変の最長の直径が約４ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、前記最も大きい腫瘍病変がリンパ節を含む場合、推定される腫瘍負荷は、リンパ節の短軸の直径に基づく。ある特定の実施形態において、腫瘍を含むリンパ節の短軸の長さが、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、または約２ｃｍ未満である場合、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、腫瘍を含むリンパ節の短軸の長さが、約４ｃｍ未満である場合、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、少なくとも２つの標的腫瘍病変の直径の合計に基づく。ある特定の実施形態において、直径は、標的腫瘍病変の最長の直径である。ある特定の実施形態において、前記標的腫瘍病変がリンパ節を含む場合、直径は、リンパ節の短軸の直径である。ある特定の実施形態において、前記標的腫瘍病変がリンパ節を含む場合、直径は、リンパ節の長軸の直径である。ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、少なくとも２つの標的腫瘍病変の直径の積の合計に基づく。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変は、そのサイズおよび／または正確な繰り返しの測定に関する病変の適性に基づき選択される。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変は、最も大きい腫瘍病変である。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変の数は、２から５の間である。ある特定の実施形態において、臓器１つ当たり２つ以下の標的腫瘍病変が測定される。
ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、または約３ｃｍ未満である場合、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約５ｃｍ未満である場合、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約３０ｃｍ２未満、約２７ｃｍ２未満、約２５ｃｍ２未満、約２２ｃｍ２未満、約２０ｃｍ２未満、約１７ｃｍ２未満、約１５ｃｍ２未満、約１２ｃｍ２または約１０ｃｍ２である場合、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約２０ｃｍ２未満である場合、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、腫瘍負荷または推定される標的腫瘍負荷は、固形腫瘍治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインによって測定される。ある特定の実施形態において、腫瘍負荷または推定される標的腫瘍負荷は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって測定される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）において、活性薬剤の有効量は、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の前に、その後に、またはそれと同時に投与される。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の前に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、少なくとも２回投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の少なくとも２日前に、活性薬剤の第１の用量を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の少なくとも４日前に、投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の約１週間前に、活性薬剤の第１の用量を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、活性薬剤の第１の用量、それに続いて、活性薬剤の１つまたは複数の維持用量を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、活性薬剤を、１日少なくとも１、２、３、または４回、対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、約１週間の期間にわたり１日２回、活性薬剤を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の約１週間前の期間にわたり１日２回、活性薬剤を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、本方法は、Ｔ細胞活性化治療薬を投与する前に、活性薬剤の対象への投与を止めることをさらに含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤の対象への投与は、Ｔ細胞活性化治療薬を投与する期間中続く。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、低用量のメトロノミックレジメン（metronomic regimen）で、活性薬剤を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、メトロノミックレジメンは、隔週で約１週間の期間にわたり毎日、活性薬剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、１日２回投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、メトロノミックレジメンは、２週のサイクルにわたり活性薬剤を投与することを含み、活性薬剤は、サイクルの第１の週の間に対象に投与され、活性薬剤は、サイクルの第２の週の間に対象に投与されず、前記メトロノミックレジメンは、少なくとも２サイクルを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｃ）は、Ｔ細胞活性化治療薬を、約３週毎に１回、対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｃ）は、２、３、４回またはそれより多くの回数で、Ｔ細胞活性化治療薬を対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量を投与する約１週間前から開始して、活性薬剤を対象に投与することを含み、ステップｃ）が、Ｔ細胞活性化治療薬を、約３週毎に１回、対象に投与することを含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、サバイビン抗原は、ペプチド抗原であるか、またはペプチド抗原をコードする核酸である。ある特定の実施形態において、サバイビン抗原は、対象において細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を惹起することが可能なサバイビンタンパク質（配列番号１）由来のアミノ酸配列を含むペプチド抗原であるか、または前記ペプチド抗原をコードする核酸分子である。ある特定の実施形態において、サバイビン抗原は、アミノ酸配列ＦＥＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号２）；ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号４）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦ（配列番号６）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）；またはＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）の少なくとも１つを含むペプチド抗原であるか、または前記ペプチド抗原をコードする核酸分子である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのサバイビン抗原は、アミノ酸配列ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）またはＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を含む５つのペプチド抗原の混合物を含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、少なくとも１つのサバイビン抗原は、各ペプチド抗原につき、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのサバイビン抗原は、各ペプチド抗原につき、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．０１ｍｌから約１ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．２５ｍｌまたは約０．５ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬抗原は、約０．０１ｍｌから約１ｍｌのプライミング用量で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．２５ｍｌまたは約０．５ｍｌのプライミング用量で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．０１ｍｌから約１ｍｌのブースター用量で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．１ｍｌのブースター用量で投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、ＤＮＡ複製に干渉する。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、免疫系の急速に分裂する細胞を選択的に標的化し、プログラム細胞死を引き起こすことが可能である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、アルキル化剤である。ある特定の実施形態において、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。ある特定の実施形態において、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤は、シクロホスファミドである。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、ゲムシタビン、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、パクリタキセル、カペシタビン、メトトレキセート、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、デシタビン、またはドセタキセルの少なくとも１つである。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、サリドマイド、ボルテゾミブ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＦＮ－アルファ、もしくはＴＮＦ－アルファ、メトホルミン、またはレナリドマイドの少なくとも１つである。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、またはＣＤ４０の少なくとも１つの阻害剤である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤の量は、約２５～３００ｍｇ／日、約５０～１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、活性薬剤の量は、約５０ｍｇ／用量である。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、１日２回投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、活性薬剤を対象に経口的に投与することを含む。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｂ）は、活性薬剤を注射によって対象に投与することを含む。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、注射は、静脈内、皮下、腫瘍間（intertumoral）、または筋肉内注射である。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｃ）は、Ｔ細胞活性化治療薬を注射によって対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、注射は、皮下注射である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原、リポソーム、および疎水性物質の連続相を含む担体を含む組成物である。ある特定の実施形態において、組成物は、Ｔ－ヘルパーエピトープをさらに含む。ある特定の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープは、アミノ酸配列ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１０）を含むペプチドである。ある特定の実施形態において、組成物は、アジュバントをさらに含む。ある特定の実施形態において、アジュバントは、ポリＩ．Ｃポリヌクレオチドであり、このポリヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡベースである。ある特定の実施形態において、担体は、疎水性物質であり、例えば植物油、堅果油、または鉱油である。ある特定の実施形態において、担体は、鉱油であるか、または鉱油溶液中のマンニドオレエート（mannide oleate）である。ある特定の実施形態において、担体は、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、活性薬剤は、抗原に対する免疫応答を直接強化することによって、例えば、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性または数を増加させることによって、Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善する。ある特定の実施形態において、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性または数を増加させることは、総ＣＤ８＋Ｔ細胞の相対的な減少による抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の富化を含む。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、抑制性免疫細胞、例えばＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、および／またはＣＤ１９＋ＣＤ１ｄ＋ＣＤ５＋Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の数または活性を低減させることによってＴ細胞活性化治療薬の効能を改善する。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、本方法は、ｄ）少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤である。ある特定の実施形態において、チェックポイント剤は、免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤であり、前記免疫チェックポイントタンパク質は、プログラム死－リガンド１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られているＰＤ－Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５４）、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ３６６）、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）、ＣＤ２７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、チェックポイント剤は、ＰＤ－１の阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＤ－１の阻害剤は、抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、ラパログ（rapalogue）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、またはインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つまたは複数である。ある特定の実施形態において、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ酵素は、ＩＤＯ１である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療剤は、ドキソルビシン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、またはそれらの組合せである。ある特定の実施形態において、ドキソルビシンは、リポソームを介して投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の少なくとも２つの用量は、対象に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、連続する少なくとも２日の期間にわたり、対象に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の第１の用量、それに続いて、追加の治療剤の１つまたは複数の維持用量が、対象に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の第１の用量、それに続いて、追加の治療剤の１つまたは複数の維持用量が、対象に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、毎日、対象に投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、１日少なくとも１、２、３、または４回、対象に投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、１日２回投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約１から４週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、３週間毎に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の前に、その後に、またはそれと同時に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量の後に、対象に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量の１日後に対象に投与される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬を投与する期間中続く。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ステップｄ）は、約５０ｍｇ／用量から約５００ｍｇ／用量で、追加の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態において、追加の治療剤の量は、３００ｍｇ／用量未満である。ある特定の実施形態において、追加の治療剤の量は、約２５ｍｇから５ｇ／用量未満である。ある特定の実施形態において、追加の治療剤の量は、約２５ｍｇから約３００ｍｇ／用量の間である。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の量は、約１００ｍｇ／用量である。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤の量は、２００ｍｇ／日である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、対象に経口的に投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、注射によって対象に投与される。ある特定の実施形態において、注射は、静脈内、皮下、腫瘍間、または筋肉内注射である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、腫瘍負荷は、デブリードマンによって低減される。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、本方法は、低い腫瘍負荷を有する対象を選択することをさらに含む。ある特定の実施形態において、本方法は、対象の腫瘍負荷をモニターすることをさらに含む。ある特定の実施形態において、モニター中の対象の腫瘍負荷は、固形腫瘍治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインによって測定される。ある特定の実施形態において、ＲＥＣＩＳＴ基準は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準である。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書に記載されるこれらのおよび他の態様は、以下の説明、特許請求の範囲、および図面における当業者には明らかであると予想される。
図１Ａ～１Ｃは、本発明の投与様式の非限定的な概略図を提供する。図１Ａ：対象は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの０．２５ｍＬのプライムおよび０．１ｍＬのブーストを受けた。シクロホスファミドを、５０ｍｇ ＢＩＤで、ＳＤ０から開始して７日間のオンおよび７日間のオフで、投与した。図１Ｂ：対象は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの０．２５ｍＬのプライムおよび０．１ｍＬのブーストを受けた。シクロホスファミドを、５０ｍｇ ＢＩＤで、ＳＤ０から開始して７日間のオンおよび７日間のオフで、投与した。エパカドスタットを、ＳＤ８から開始して、最大３００ｍｇ ＢＩＤで、全ての対象に投与した。図１Ｃ：対象は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの０．５０ｍＬのプライムおよび０．１ｍＬのブーストを受けた。シクロホスファミドを、５０ｍｇ ＢＩＤで、ＳＤ０から開始して７日間のオンおよび７日間のオフで、投与した。ペンブロリズマブを、ＳＤ７から開始して３週間毎に２００ｍｇで投与した。 図２は、投与グループのフェーズ１ｂの処置意図集団における、ベースラインからの総合応答における腫瘍負荷における個々の対象の変化を示す部分集団のウォーターフォール分析を提供する。パネルＡは、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に＜５ｃｍの全体の標的病変サイズを有する研究に登録したグループ１の対象（Ｎ＝５）からの結果を描写する。パネルＢは、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に＞５ｃｍの全体の標的病変サイズのベースラインを有するグループ１の対象（Ｎ＝８）からの結果を表す。パネルＣは、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に＜５ｃｍの全体の標的病変サイズのベースラインを有するグループ２の対象（Ｎ＝９）からの結果を表す。パネルＤは、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に＞５ｃｍの全体の標的病変サイズのベースラインを有するグループの対象（Ｎ＝２１）からの結果を表す。投与グループ１は、最大１００ｍｇのエパカドスタットを受け、投与グループ２は、３００ｍｇのエパカドスタットを受けた。少なくとも１つのオンスタディの放射線による画像化を完了させた対象のみが示される。略語：ＰＤ：進行性疾患；ＰＲ：部分奏効；ＲＥＣＩＳＴ：固形腫瘍治療効果判定基準。 図３は、投与グループのフェーズ１ｂの処置意図集団における、経時的な腫瘍負荷における個々の対象の変化を提供する。パネルＡは、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に＜５ｃｍの全体の標的病変サイズを有する研究に登録した対象（Ｎ＝１４）からの結果を描写する。パネルＢは、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に＞５ｃｍの全体の標的病変サイズのベースラインを有する対象（Ｎ＝２８）からの結果を表す。少なくとも１つのオンスタディの放射線による画像化を完了させた対象のみが示される。略語：ＰＤ：進行性疾患；ＰＲ：部分奏効；ＲＥＣＩＳＴ：固形腫瘍治療効果判定基準。 図４Ａおよび４Ｂ：図４Ａは、ヒトサバイビン（配列番号１）をコードするアミノ酸配列の非限定的な例を提供する。図４Ｂは、停止コドンを含むサバイビン（ヒト）（配列番号１１）の非限定的な例のコード配列を提供する。 図５は、腫瘍負荷に対する標的病変におけるベースラインからの最大のパーセント変化を示すウォーターフォール分析を提供する。特に、この図は、投与グループのフェーズ２の処置意図集団におけるベースラインからの総合応答における腫瘍病変における個々の対象のパーセント変化を示す。長さが４ｃｍまたはそれより長い単一の腫瘍病変を有さない研究に登録した対象（Ｎ＝１６）。対象は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの０．２５ｍＬのプライムおよび０．１ｍＬのブーストを受けた。シクロホスファミドを、５０ｍｇ ＢＩＤで、ＳＤ０から開始して７日間のオンおよび７日間のオフで、投与した。Ｄ５６またはＤ１４０でスキャンをとった。少なくとも１つのオンスタディの放射線による画像化を完了させた対象のみが示される。 図６は、評価可能な対象におけるベースラインからの直径の積の合計（ＳＰＤ）（すなわち、最長の腫瘍直径全体および最長の直径全体に垂直な最長の直径）における減少のパーセンテージのウォーターフォール分析を提供する。特に、図６は、投与グループのフェーズ２の処置意図集団における、ベースラインからの総合応答の腫瘍負荷における個々の対象の変化を示す。研究に登録した対象（Ｎ＝８）。対象は、２１日離して研究７および２８日目に、０．５ｍＬのＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの２回のプライミング用量を受けた、２カ月毎に０．１ｍｌの維持注射を受けた。対象はまた、研究期間にわたりメトロノミックの経口シクロホスファミド（５０ｍｇ ＢＩＤ；７日のオン／７日のオフ）も受けた。ペンブロリズマブを、研究７日目に始めて合計１８回輸注されるまで、３週間毎に２００ｍｇで静脈内投与した。少なくとも１つのオンスタディの放射線による画像化を完了させた対象のみが示される。略語：ＰＤ：進行性疾患；ＳＤ：安定疾患；ＰＲ：部分奏効；ＣＲ：完全奏効。 図７は、直径の積の合計（ＳＰＤ）によって測定した場合の、投与グループのフェーズ２の処置意図集団における、経時的な標的病変応答における個々の対象のパーセント変化を提供する。この図は、＜４ｃｍの標的病変サイズを有する研究に登録した対象（Ｎ＝８）からの結果を描写する。対象は、２１日離して研究７および２８日目に、０．５ｍＬのＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの２回のプライミング用量を受けた、２カ月毎に０．１ｍｌの維持注射を受けた。対象はまた、研究期間にわたりメトロノミックの経口シクロホスファミド（５０ｍｇ ＢＩＤ；７日のオン／７日のオフ）も受けた。ペンブロリズマブを、研究７日目に始めて合計１８回輸注されるまで、３週間毎に２００ｍｇで静脈内投与した。少なくとも１つのオンスタディの放射線による画像化を完了させた対象のみが示される。 図８は、進行性疾患（ＰＤ）、安定疾患（ＳＤ）、および部分奏効（ＰＲ）を達成するための腫瘍負荷とＴ細胞活性とのバランスを描写する。
(詳細な説明）
本発明を説明する前に、この発明は記載された特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されると予想され、したがって方法および条件は変更が可能である。また本明細書において使用される用語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、限定することを意図しないことも理解されるものとする。
進行中のがんは、免疫媒介性の検出および破壊を逃避するためのいくつかのメカニズムを利用しており、したがって複数のレベルでがん治療薬の有効性を低減させる。腫瘍によって誘発された免疫抑制は、がんの特徴の１つであり、がんのためのいずれの免疫療法にとって重大なハードルである（Hanahan and Weinberg, Cell, 144(5): 646-674, 2011）。それらが発達するときに、腫瘍は、いくつかのメカニズムを介して免疫検出を回避し逃避するように順応する。例えば、腫瘍微小環境は、抑制性免疫細胞、例えばＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）（Curiel et al., Nat Med 10(9): 942-949, 2004）および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）（Nagaraj and Gabrilovich, Cancer Res 68(8): 2561-3, 2008）の発達を促進する多くの因子を上方調節する。腫瘍微小環境はまた、ＴＮＦ－βなどの免疫抑制性サイトカインを放出することによって活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞を直接抑制することにも寄与する（Yang et al., Trends Immunol 31(6): 220-227, 2010）。他の腫瘍の、免疫圧力に応答する逃避メカニズムは、免疫逃避であり、これは、ＭＨＣクラスＩの下方調節ならびに抗原のプロセシングおよび提示の変更である。それゆえに、Ｔ細胞活性化治療薬によって誘発されたＣＤ８＋Ｔ細胞が、腫瘍細胞が順応する機会を有する前に、腫瘍細胞を迅速に認識し、それを破壊する機会を有することが肝要である。腫瘍によって誘発された免疫抑制を打ち消すための免疫調節剤の使用が、Ｔ細胞活性化治療薬を含むがん治療薬の効能を改善することができる。
本発明の方法は、活性薬剤（例えば、ＤＮＡ複製に干渉するものおよび／または免疫調節剤）およびサバイビン治療薬（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）の組合せの投与による、低い腫瘍負荷（例えば、低い標的腫瘍負荷）を有する対象における腫瘍の処置に関する。サバイビンは、アポトーシスの負の調節に関与するタンパク質であり、これは、多くの腫瘍タイプで高度に発現され、予後予測に有用であることが報告されている。「サバイビン治療薬」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されるサバイビン抗原の１つまたは複数を対象に投与するためのＴ細胞活性化治療薬または抗原の送達手段である、あらゆるワクチン、生存を認識する操作されたＣＡＲ Ｔ細胞を包含することが意図される。このような「サバイビン治療薬」の例示的な実施形態が本明細書に記載されるが、当業者は、あらゆるＴ細胞活性化治療薬または抗原を対象に送達するための手段が包含されることを理解しているものと予想される。
一態様において、本発明は、対象における腫瘍の処置におけるＴ細胞活性化治療薬の効能を改善するための方法であって、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、ＤＮＡ複製に干渉するものおよび／または免疫調節剤）の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップであって、対象は、低い腫瘍負荷を有する（例えば、推定される腫瘍負荷によって測定した場合）、ステップ；およびＴ細胞活性化治療薬の治療有効量を対象に投与するステップであって、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）を含む、ステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、低い腫瘍負荷を有する対象における腫瘍を処置する方法であって、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、ＤＮＡ複製に干渉するものおよび／または免疫調節剤）の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップであって、対象は、低い腫瘍負荷を有する、ステップ（例えば、推定される腫瘍負荷によって測定した場合）；およびその後、Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を対象に投与するステップであって、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）を含む、ステップを含む、方法に関する。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
語句「および／または」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、それにより連結された要素、すなわち一部のケースでは接続的に存在する要素、他のケースでは離接的に存在する要素の「いずれかまたは両方」、を意味すると理解されるべきである。「および／または」と共に列挙された複数の要素は、同じ様式で、すなわちそれにより連結された要素の「１つまたは複数」と解釈されるべきである。他の要素が、任意選択で、「および／または」の節によって具体的に特定された要素以外に、具体的に特定されたそのような要素に関連するかまたは関連しないかに関わらず存在する可能性がある。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドの言葉と共に使用される場合、一実施形態において、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）；別の実施形態において、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態において、ＡとＢの両方（任意選択で他の要素を含む）などを指す可能性がある。
用語「約」は、本明細書にわたり使用される場合、合理的に近いことを意味する。例えば、「約」は、当業者によって決定された特定の値に関して、許容できる標準偏差および／または許容できるエラーの範囲内であることを意味し得るものであり、これは、どのように特定の値が測定されるかに依存すると予想される。さらに、整数が表される場合、約は、整数のどちらかの側の小数値を指し得る。範囲の文脈で使用される場合、用語「約」は、範囲の一方の末端における一方の特定の値と、範囲の他方の末端における他方の特定の値との間の例示的な値の全て、加えて、各末端を超える合理的に近い値を包含する。
本明細書で使用される場合、本明細書または添付の特許請求の範囲での記載かどうかに関わらず、移行の用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」などは、包括的またはオープンエンドである（すなわち、これらに限定されないが、～が挙げられるを意味する）と理解されるものとし、それらは、記載されていない要素、材料または方法のステップを除外しない。移行句「からなる」および「から本質的になる」のみは、それぞれ、特許請求の範囲および本明細書の例示的な実施形態の段落に関して排他的または一部排他的な移行句である。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞活性化の治療効能を改善すること」または「Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善すること」などは、がんの処置において本発明のサバイビン治療薬をより有効にすることが可能な、対象の免疫応答におけるあらゆる変化または変更を指す。一部の実施形態において、これは、免疫応答の出現を促進すること、および／またはサバイビン治療薬に対する免疫応答の残存または強度を改善することを含んでいてもよい。免疫応答は、細胞媒介性免疫応答または体液性免疫応答のいずれであってもよい。
本発明の方法において、薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬においてサバイビン抗原に対する免疫応答を直接的または間接的に強化することのいずれかによって、「Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善する」（例えば、サバイビン治療薬）ことができる。これは、例えば、抑制性免疫細胞の数および／または活性を低減させること達成することができる。腫瘍微小環境は、例えば、抑制性免疫細胞、例えばＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）（Curiel et al., Nat Med 10(9): 942-949, 2004）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）（Nagaraj and Gabrilovich, Cancer Res 68(8): 2561-3, 2008）、およびＣＤ１９＋ＣＤ５＋ＣＤ１ｄｈｉＩＬ－１０＋Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）（Balkwill et al., Trends Immunol, 3 Dec. 2012, 10.1016/j.it.2012.10.007（出版前の電子出版））の発達を促進する多くの因子を上方調節することが報告されている。それゆえに、これらの抑制性免疫細胞の数または活性を低減させる能力は、Ｔ細胞活性化の治療効能を改善するための実施形態を表す。
また「Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善すること」（例えば、サバイビン治療薬）は、例えば、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の数および／または活性を増加させることによって達成することもできる。これに関して、腫瘍微小環境は、例えば、免疫抑制性サイトカイン、例えばＴＮＦ－αおよびＴＧＦ－βを放出することによる活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の直接的な抑制に寄与することが報告されている（Yang et al., Trends Immunol 31(6): 220-227, 2010）。それゆえに、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を増加させる能力は、Ｔ細胞活性化の治療効能を改善する可能性があるメカニズムを表す。抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞における増加は、このような細胞の数の増加、このような細胞の活性の増加、および／または総ＣＤ８＋Ｔ細胞に対して抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の富化された集団の生成、例えば、総ＣＤ８＋Ｔ細胞の相対的な減少によるそのような生成の結果であってもよい。
より一般的には、「Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善すること」は、サバイビン治療薬により誘発された細胞媒介性免疫応答および／または体液性免疫応答を強化することによって、サバイビン治療薬の免疫原性を強化する；ワクチン接種部位または腫瘍部位における免疫細胞および／または抗体の数を増加させる；または例えばがんの予防および／もしくは治療的処置を強化すること、ならびに／または疾患の症状を軽減する、その進行を遅延させる、もしくは阻害することによって、本発明のサバイビン治療薬によって提供される治療作用を改善する本発明の方法の能力を指す。サバイビン治療薬の効能を改善することはまた、単独療法処置と比較して、生活の質の改善または罹患率の減少にも関連し得る。
また「Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善すること」は、所望の結果をもたらすのに、より低い用量の本発明の組合せの活性成分を必要とすることを意味する場合もある。これは、投薬量それ自体がより少ない実施形態と、サバイビン治療薬、活性薬剤および／または追加の治療剤（例えば、ＤＮＡ複製に干渉するものおよび／または免疫調節剤）がより低い頻度で適用される実施形態の両方を包含する。
「～を処置する」または「～の処置」、または「～を防止する」または「～の防止」は、本明細書で使用される場合、有益な、または所望の結果を得るためのアプローチを指す。有益な、または所望の結果としては、これらに限定されないが、１つまたは複数の症状または状態の軽減または緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化、疾患の発達の防止、疾患の拡がりの防止、疾患進行の遅延または減速（例えば、抑制）、疾患発症の遅延または減速、疾患を引き起こす因子に対する防御免疫の付与、および疾患の状態の緩和または一時的緩和を挙げることができる。「処置する」または「防止する」はまた、処置の非存在下で予測されるものより患者の生存を長くすることを意味する場合もあり、例えば対象における感染を防止することによって、一時的に疾患の進行を阻害すること、または疾患の出現を防止することを意味する場合もある。「処置する」または「防止する」はまた、腫瘤のサイズにおける低減、腫瘍負荷における低減、標的腫瘍負荷における低減、腫瘍の攻撃性における低減などを指す場合もある。
「処置する」は、典型的には、すでに疾患または障害を有するか、またはすでに感染因子に曝露されたことがわかっている対象で行われるが、それに対して「防止する」は、典型的には、疾患または障害を有さないか、または感染因子に曝露されたことがわかっていない対象で行われるという点で、「処置する」は、「防止する」と区別することができる。理解されると予想されるように、処置および防止において重複が存在し得る。例えば、対象における疾患を「処置する」ことが可能であり、一方で、同時に疾患の症状または進行を「防止する」ことが可能である。さらに、「処置する」および「防止する」は、免疫応答を誘発させるための対象の処置（例えば、ワクチン接種）が、病原体による感染を防止する、または病原体での感染によって引き起こされる基礎疾患もしくは症状を防止する後続の作用を有する可能性があるという点で、重複する場合がある。これらの防止的な態様は、「腫瘍の処置」または「がんの処置」などの表現によって本明細書に包含される。
本明細書で使用される場合、用語「がん」、「がん細胞」、「腫瘍」、および「腫瘍細胞」（同義的に使用される）は、細胞増殖の制御の著しい喪失を特徴とする異常な成長を示す細胞、または不死化した細胞を指す。用語「がん」または「腫瘍」は、転移性のがんまたは腫瘍、加えて非転移性のがんまたは腫瘍を含む。がんは、悪性腫瘍の存在を含む当業界において一般的に容認された基準を使用して診断することができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、対象に治療的、予防的、または診断的な利益を提供するのに有効な、活性薬剤、Ｔ細胞活性化治療薬、および／もしくはあらゆる追加の治療剤の量、ならびに／または対象における免疫応答および／もしくは体液性応答をモジュレートするのに十分な量を意味する。本明細書で使用される場合、免疫および／または体液性応答を「モジュレートする」は、免疫および／または体液性応答を活性化することとは区別され、これらとは異なる。「モジュレートする」は、本明細書に記載の活性薬剤および／または追加の治療剤が、他のメカニズムまたは化合物によって（例えば、抗原または免疫原によって）活性化される免疫および／または体液性応答を強化することを意味する。一実施形態において、本明細書に記載の有効な活性薬剤、Ｔ細胞活性化治療薬、および／またはあらゆる追加の治療剤を投与する前に、免疫および／または体液性応答が活性化された。別の実施形態において、免疫および／または体液性応答は、本明細書に記載の有効な活性薬剤の投与、Ｔ細胞活性化治療薬、および／またはあらゆる追加の治療剤に応じて、活性化してもよい。別の実施形態において、免疫および／または体液性応答は、本明細書に記載される有効な活性薬剤の投与、Ｔ細胞活性化治療薬、および／またはあらゆる追加の治療剤に続いて、活性化してもよい。
用語「対象」、「患者」、「個体」、および「動物」は、本明細書において同義的に使用され、これらに限定されないが、ヒトおよび家畜動物（例えば、霊長類、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、マウス、ラットなど）ならびに実験動物モデルなどの哺乳動物を指す。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
腫瘍負荷（Tumor Burden)
本明細書で開示される方法は、低い腫瘍負荷を有する対象に、少なくとも１つのサバイビン抗原（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）を含むＴ細胞活性化治療薬と共に、活性薬剤を投与することを含む。ある特定の実施形態において、本方法は、低い腫瘍負荷を有する対象に、Ｔ細胞活性化治療薬を投与することを含む。
「腫瘍負荷」は、全身にわたり分布する腫瘍物質の総量を指す。例えば、腫瘍負荷は、リンパ節（例えば、悪性の、または病的に肥大したリンパ節（例えば、固形腫瘍のケースにおいて短軸が≧１５ｍｍ））および骨髄を含む全身にわたるがん細胞の総数または腫瘍の総サイズを指し得る。ある特定の実施形態において、腫瘍負荷は、以下でより詳細に記載されるように、少なくとも１つの腫瘍病変（リンパ節および骨髄を含む）の腫瘍サイズに基づいて、推定することができる。
用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の総サイズを指し、これは、腫瘍の直径、長さおよび幅、もしくは総面積、垂直方向の直径の合計、または体積として測定することができる。腫瘍サイズは、当業界において公知の様々な方法によって決定することができ、例えば、体内にある状態で、イメージング技術、例えば、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、骨スキャン、Ｘ線、または超音波を使用して腫瘍の寸法を測定することによって、または対象から除去したときの腫瘍の寸法を例えばカリパスを使用して測定することによって決定することができる。一部の実施形態において、腫瘍は、一次元で測定される（例えば、腫瘍病変の最長の直径）。一部の実施形態において、腫瘍は、二次元で測定される（例えば、最長の直径および最長の直径に垂直な直径）。
ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変は、固形腫瘍治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインによって測定される。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって測定される。さらに、使用することができるＲＥＣＩＳＴ １．１基準の概説を以下に示す。当業者は、この方法がアップデートまたは改定され得ることを理解しており、その場合、標的腫瘍病変を測定するのにアップデートまたは改定された手法を使用することができる。
推定される腫瘍負荷
上記で触れたように、対象の腫瘍負荷は、少なくとも１つの腫瘍病変の腫瘍サイズに基づいて推定することができる。方法が、臨床応答を達成するためにＴ細胞によって排除しなければならない実際の腫瘍体積または腫瘍細胞の数の優れた表示を提供する限りは、様々な方法を腫瘍負荷を推定するのに使用することができる。
ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、最も大きい腫瘍病変の腫瘍サイズに基づく。ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、少なくとも２つの腫瘍病変（すなわち、標的腫瘍病変）の腫瘍サイズの合計に基づく。
ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、直径、長さおよび幅（例えば、最も大きい直径とその垂直方向の直径とを掛けること）、垂直方向の直径から最長の直径の合計（すなわち、直径の積の合計）、または体積）によって決定することができる。ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、最も大きい腫瘍病変の最長の直径に基づく。ある特定の実施形態において、最も大きい腫瘍病変がリンパ節を含む場合、推定される腫瘍負荷は、悪性／病的なリンパ節の短軸または長軸の直径に基づいていてもよい。ある特定の実施形態において、最も大きい腫瘍病変がリンパ節を含む場合、推定される腫瘍負荷は、悪性の／病的なリンパ節の短軸の直径に基づいていてもよい。
処置の前に１つより多くの測定可能な病変が存在する場合、「標的腫瘍病変」は、腫瘍病変のサイズ（例えば、直径または長さおよび幅）および／または正確な繰り返しの測定に関する腫瘍病変の適性に基づき選択することができる。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変は、腫瘍病変を含む全ての臓器を代表するように選択することができる。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変は、最も大きい腫瘍病変であってもよい。
ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、ある特定の数の腫瘍病変（すなわち、標的腫瘍病変、これはまた、悪性の／病的なリンパ節および骨髄も含む）のサイズの合計（例えば、直径、長さおよび幅（例えば、最長の直径とその垂直方向の最長の直径とを掛けること）、または体積）によって決定することができる。ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、標的腫瘍病変の最長の直径の合計によって決定することができる。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変がリンパ節を含む場合、採取される測定値は、悪性の／病的なリンパ節の短軸または長軸の直径である。ある特定の実施形態において、標的腫瘍病変がリンパ節を含む場合、採取される測定値は、悪性の／病的なリンパ節の短軸の直径である。
ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の標的腫瘍病変のサイズの合計によって決定することができる。ある特定の実施形態において、推定される腫瘍負荷は、約２、３、４、または５つの標的腫瘍病変のサイズの合計によって決定することができる。ある特定の実施形態において、臓器１つ当たり２つ以下の標的腫瘍病変が測定される。
低い推定される腫瘍負荷
理論に縛られることはないが、低い腫瘍負荷を有する対象に、少なくとも１つのサバイビン抗原（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）を含む標的化されたＴ細胞免疫療法と共に活性薬剤を投与することの利点は、腫瘍に浸潤し、腫瘍細胞の破壊を刺激する、および／または腫瘍の成長を制御することを可能にするＴ細胞の能力を高めることである。言い換えれば、利点は、適切な数のＴ細胞が浸潤し、腫瘍細胞の増殖より速い反応速度で腫瘍細胞を確実に死滅させることである（例えば図８を参照）。一部の場合において、低い腫瘍負荷を有する対象における腫瘍体積または腫瘍生理学は、Ｔ細胞（例えば、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ））が腫瘍に浸潤し、退縮を媒介することができるようなものであってもよい。
「低い推定される腫瘍負荷」または「低い推定される標的腫瘍負荷」（同義的に使用される）は、本明細書に包含される場合、当業者に公知と予想されるか、または日常的な技術によって決定することができる。ある特定の実施形態において、当業者は、腫瘍のタイプ、腫瘍が位置する組織、および／または対象の具体的な特徴（例えば、年齢、体重、性別、免疫状態、健康状態、がんのステージなど）に基づいて、なにが低い推定される腫瘍負荷または低い推定される標的腫瘍負荷を構成するのかを決定することができる。理論に縛られることはないが、低い推定される腫瘍負荷を構成する値は、腫瘍サイズと、腫瘍負荷を低減させる、または少なくとも腫瘍負荷の成長速度を低減させるＴ細胞の能力とのバランスを見出すことによって決定することができる。腫瘍負荷を低減させる、または腫瘍負荷の成長速度を低減させるＴ細胞の能力は、Ｔ細胞応答の結果であってもよい。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する対象（例えば、腫瘍を有すると診断されている）は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約１０ｃｍまたはそれ未満、約９ｃｍまたはそれ未満、約８．７５ｃｍまたはそれ未満、約８．５ｃｍまたはそれ未満、約８．２５ｃｍまたはそれ未満、約８ｃｍまたはそれ未満、約７．７５ｃｍまたはそれ未満、約７．５ｃｍまたはそれ未満、約７．２５ｃｍまたはそれ未満、約７ｃｍまたはそれ未満、約６．７５ｃｍまたはそれ未満、約６．５ｃｍまたはそれ未満、約６．２５ｃｍまたはそれ未満、約６ｃｍまたはそれ未満、約５．７５ｃｍまたはそれ未満、約５．５ｃｍまたはそれ未満、約５．２５ｃｍまたはそれ未満、約５ｃｍまたはそれ未満、約４．７５ｃｍまたはそれ未満、約４．５ｃｍまたはそれ未満、約４．２５ｃｍまたはそれ未満、約４ｃｍまたはそれ未満、約３．７５ｃｍまたはそれ未満、約３．５ｃｍまたはそれ未満、約３．２５ｃｍまたはそれ未満、約３ｃｍまたはそれ未満、約２．７５ｃｍまたはそれ未満、約２．５ｃｍまたはそれ未満、約２．２５ｃｍまたはそれ未満、約２ｃｍまたはそれ未満、約１．７５ｃｍまたはそれ未満、約１．５ｃｍまたはそれ未満、約１．２５ｃｍまたはそれ未満、約１ｃｍまたはそれ未満、約０．７５ｃｍまたはそれ未満、約０．５ｃｍまたはそれ未満、約０．２５ｃｍまたはそれ未満、約０．１ｃｍまたはそれ未満、約０．０７５ｃｍまたはそれ未満、約０．０１５ｃｍまたはそれ未満、または約０．０１２５ｃｍまたはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約５ｃｍまたはそれ未満、約４．９ｃｍまたはそれ未満、約４．８ｃｍまたはそれ未満、約４．７５ｃｍまたはそれ未満、約４．６ｃｍまたはそれ未満、約４．５ｃｍまたはそれ未満、約４．４ｃｍまたはそれ未満、約４．２５ｃｍまたはそれ未満、約４．２ｃｍまたはそれ未満、約４ｃｍまたはそれ未満、約３．８ｃｍまたはそれ未満、約３．７５ｃｍまたはそれ未満、約３．６ｃｍまたはそれ未満、約３．５ｃｍまたはそれ未満、約３．４ｃｍまたはそれ未満、約３．２５ｃｍまたはそれ未満、約３．２ｃｍまたはそれ未満、約３．０ｃｍまたはそれ未満、約２．８ｃｍまたはそれ未満、約２．７５ｃｍまたはそれ未満、約２．６ｃｍまたはそれ未満、約２．５ｃｍまたはそれ未満、約２．４ｃｍまたはそれ未満、約２．２５ｃｍまたはそれ未満、約２．２ｃｍまたはそれ未満、または約２ｃｍまたはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約４ｃｍまたはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８．７５ｃｍ未満、約８．５ｃｍ未満、約８．２５ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７．７５ｃｍ未満、約７．５ｃｍ未満、約７．２５ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６．７５ｃｍ未満、約６．５ｃｍ未満、約６．２５ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５．７５ｃｍ未満、約５．５ｃｍ未満、約５．２５ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４．７５ｃｍ未満、約４．５ｃｍ未満、約４．２５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３．７５ｃｍ未満、約３．５ｃｍ未満、約３．２５ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、約２．７５ｃｍ未満、約２．５ｃｍ未満、約２．２５ｃｍ未満、約２ｃｍ未満、約１．７５ｃｍ未満、約１．５ｃｍ未満、約１．２５ｃｍ未満、約１ｃｍ未満、約０．７５ｃｍ未満、約０．５ｃｍ未満、約０．２５ｃｍ未満、約０．１ｃｍ未満、約０．０７５ｃｍ未満、約０．０１５ｃｍ未満、または約０．０１２５ｃｍ未満である場合、推定される低い腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約５ｃｍ未満、約４．９ｃｍ未満、約４．８ｃｍ未満、約４．７５ｃｍ未満、約４．６ｃｍ未満、約４．５ｃｍ未満、約４．４ｃｍ未満、約４．２５ｃｍ未満、約４．２ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３．８ｃｍ未満、約３．７５ｃｍ未満、約３．６ｃｍ未満、約３．５ｃｍ未満、約３．４ｃｍ未満、約３．２５ｃｍ未満、約３．２ｃｍ未満、約３．０ｃｍ未満、約２．８ｃｍ未満、約２．７５ｃｍ未満、約２．６ｃｍ未満、約２．５ｃｍ未満、約２．４ｃｍ未満、約２．２５ｃｍ未満、約２．２ｃｍ未満、または約２ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約４ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約１０ｃｍ以下、約９ｃｍ以下、約８．７５ｃｍ以下、約８．５ｃｍ以下、約８．２５ｃｍ以下、約８ｃｍ以下、約７．７５ｃｍ以下、約７．５ｃｍ以下、約７．２５ｃｍ以下、約７ｃｍ以下、約６．７５ｃｍ以下、約６．５ｃｍ以下、約６．２５ｃｍ以下、約６ｃｍ以下、約５．７５ｃｍ以下、約５．５ｃｍ以下、約５．２５ｃｍ以下、約５ｃｍ以下、約４．７５ｃｍ以下、約４．５ｃｍ以下、約４．２５ｃｍ以下、約４ｃｍ以下、約３．７５ｃｍ以下、約３．５ｃｍ以下、約３．２５ｃｍ以下、約３ｃｍ以下、約２．７５ｃｍ以下、約２．５ｃｍ以下、約２．２５ｃｍ以下、約２ｃｍ以下、約１．７５ｃｍ以下、約１．５ｃｍ以下、約１．２５ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、約０．７５ｃｍ以下、約０．５ｃｍ以下、約０．２５ｃｍ以下、約０．１ｃｍ以下、約０．０７５ｃｍ以下、約０．０１５ｃｍ以下、または約０．０１２５ｃｍ以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約５ｃｍ以下、約４．９ｃｍ以下、約４．８ｃｍ以下、約４．７５ｃｍ以下、約４．６ｃｍ以下、約４．５ｃｍ以下、約４．４ｃｍ以下、約４．２５ｃｍ以下、約４．２ｃｍ以下、約４ｃｍ以下、約３．８ｃｍ以下、約３．７５ｃｍ以下、約３．６ｃｍ以下、約３．５ｃｍ以下、約３．４ｃｍ以下、約３．２５ｃｍ以下、約３．２ｃｍ以下、約３．０ｃｍ以下、約２．８ｃｍ以下、約２．７５ｃｍ以下、約２．６ｃｍ以下、約２．５ｃｍ以下、約２．４ｃｍ以下、約２．２５ｃｍ以下、約２．２ｃｍ以下、または約２ｃｍ以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、最も大きい腫瘍病変のサイズ（例えば、最も大きい腫瘍病変の最長の直径またはリンパ節の短軸もしくは長軸）が、約４ｃｍ以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約５０ｃｍ２またはそれ未満、約４８ｃｍ２またはそれ未満、約４６ｃｍ２またはそれ未満、約４４ｃｍ２またはそれ未満、約４２ｃｍ２またはそれ未満、約４０ｃｍ２またはそれ未満、約３９ｃｍ２またはそれ未満、３８ｃｍ２またはそれ未満、３７ｃｍ２またはそれ未満、３６ｃｍ２またはそれ未満、３５ｃｍ２またはそれ未満、３４ｃｍ２またはそれ未満、３３ｃｍ２またはそれ未満、３２ｃｍ２またはそれ未満、３１ｃｍ２またはそれ未満、約３０ｃｍ２またはそれ未満、約２９ｃｍ２またはそれ未満、約２８ｃｍ２またはそれ未満、約２７ｃｍ２またはそれ未満、約２６ｃｍ２またはそれ未満、約２５ｃｍ２またはそれ未満、約２４ｃｍ２またはそれ未満、約２３ｃｍ２またはそれ未満、約２２ｃｍ２またはそれ未満、約２１ｃｍ２またはそれ未満、約２０ｃｍ２またはそれ未満、約１９ｃｍ２またはそれ未満、約１８ｃｍ２またはそれ未満、約１７ｃｍ２またはそれ未満、約１６ｃｍ２またはそれ未満、約１５ｃｍ２またはそれ未満、約１４ｃｍ２またはそれ未満、約１３ｃｍ２またはそれ未満、約１２ｃｍ２またはそれ未満、約１１ｃｍ２またはそれ未満、約１０ｃｍ２またはそれ未満、約９ｃｍ２またはそれ未満、約８．７５ｃｍ２またはそれ未満、約８．５ｃｍ２またはそれ未満、約８．２５ｃｍ２またはそれ未満、約８ｃｍ２またはそれ未満、約７．７５ｃｍ２またはそれ未満、約７．５ｃｍ２またはそれ未満、約７．２５ｃｍ２またはそれ未満、約７ｃｍ２またはそれ未満、約６．７５ｃｍ２またはそれ未満、約６．５ｃｍ２またはそれ未満、約６．２５ｃｍ２またはそれ未満、約６ｃｍ２またはそれ未満、約５．７５ｃｍ２またはそれ未満、約５．５ｃｍ２またはそれ未満、約５．２５ｃｍ２またはそれ未満、約５ｃｍ２またはそれ未満、約４．７５ｃｍ２またはそれ未満、約４．５ｃｍ２またはそれ未満、約４．２５ｃｍ２またはそれ未満、約４ｃｍ２またはそれ未満、約３．７５ｃｍ２またはそれ未満、約３．５ｃｍ２またはそれ未満、約３．２５ｃｍ２またはそれ未満、約３ｃｍ２またはそれ未満、約２．７５ｃｍ２またはそれ未満、約２．５ｃｍ２またはそれ未満、約２．２５ｃｍ２またはそれ未満、約２ｃｍ２またはそれ未満、約１．７５ｃｍ２またはそれ未満、約１．５ｃｍ２またはそれ未満、約１．２５ｃｍ２またはそれ未満、約１ｃｍ２またはそれ未満、約０．７５ｃｍ２またはそれ未満、約０．５ｃｍ２またはそれ未満、約０．２５ｃｍ２またはそれ未満、約０．１ｃｍ２またはそれ未満、約０．０７５ｃｍ２またはそれ未満、約０．０１５ｃｍ２、または約０．０１２５ｃｍ２またはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約２０ｃｍ２または１６ｃｍ２である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、サイズは、最も大きい腫瘍病変の長さおよび幅（例えば、最も大きい直径と、その最長の垂直方向の直径とを掛けること）として測定される。ある特定の実施形態において、サイズは、標的腫瘍病変の長さおよび幅（例えば、最も大きい直径と、その最長の垂直方向の直径とを掛けること）の合計として測定される。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約５０ｃｍ２未満、約４８ｃｍ２未満、約４６ｃｍ２未満、約４４ｃｍ２未満、約４２ｃｍ２未満、約４０ｃｍ２未満、約３９ｃｍ２未満、約３８ｃｍ２未満、約３７ｃｍ２未満、約３６ｃｍ２未満、約３５ｃｍ２未満、約３４ｃｍ２未満、約３３ｃｍ２未満、約３２ｃｍ２未満、約３１ｃｍ２未満、約３０ｃｍ２未満、約２９ｃｍ３未満、約２８ｃｍ２未満、約２７ｃｍ２未満、約２６ｃｍ２未満、約２５ｃｍ２未満、約２４ｃｍ２未満、約２３ｃｍ２未満、約２２ｃｍ２未満、約２１ｃｍ２未満、約２０ｃｍ２未満、約１９ｃｍ２未満、約１８ｃｍ２未満、約１７ｃｍ２未満、約１６ｃｍ２未満、約１５ｃｍ２未満、約１４ｃｍ２未満、約１３ｃｍ２未満、約１２ｃｍ２未満、約１１ｃｍ２未満、約１０ｃｍ２未満、約９ｃｍ２未満、約８．７５ｃｍ２未満、約８．５ｃｍ２未満、約８．２５ｃｍ２未満、約８ｃｍ２未満、約７．７５ｃｍ２未満、約７．５ｃｍ２未満、約７．２５ｃｍ２未満、約７ｃｍ２未満、約６．７５ｃｍ２未満、約６．５ｃｍ２未満、約６．２５ｃｍ２未満、約６ｃｍ２未満、約５．７５ｃｍ２未満、約５．５ｃｍ２未満、約５．２５ｃｍ２未満、約５ｃｍ２未満、約４．７５ｃｍ２未満、約４．５ｃｍ２未満、約４．２５ｃｍ２未満、約４ｃｍ２未満、約３．７５ｃｍ２未満、約３．５ｃｍ２未満、約３．２５ｃｍ２未満、約３ｃｍ２未満、約２．７５ｃｍ２未満、約２．５ｃｍ２未満、約２．２５ｃｍ２未満、約２ｃｍ２未満、約１．７５ｃｍ２未満、約１．５ｃｍ２未満、約１．２５ｃｍ２未満、約１ｃｍ２未満、約０．７５ｃｍ２未満、約０．５ｃｍ２未満、約０．２５ｃｍ２未満、約０．１ｃｍ２未満、約０．０７５ｃｍ２未満、約０．０１５ｃｍ２未満、または約０．０１２５ｃｍ２未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約２０ｃｍ２未満または１６ｃｍ２である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、サイズは、最も大きい腫瘍病変の長さおよび幅（例えば、最も大きい直径と、その最長の垂直方向の直径とを掛けること）として測定される。ある特定の実施形態において、サイズは、標的腫瘍病変の長さおよび幅（例えば、最も大きい直径と、その最長の垂直方向の直径とを掛けること）の合計として測定される。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約５０ｃｍ２以下、約４８ｃｍ２以下、約４６ｃｍ２以下、約４４ｃｍ２以下、約４２ｃｍ２以下、約４０ｃｍ２以下、約３９ｃｍ２以下、約３８ｃｍ２以下、約３７ｃｍ２以下、約３６ｃｍ２以下、約３５ｃｍ２以下、約３４ｃｍ２以下、約３３ｃｍ２以下、約３２ｃｍ２以下、約３１ｃｍ２以下、約３０ｃｍ２以下、約２９ｃｍ３以下、約２８ｃｍ２以下、約２７ｃｍ２以下、約２６ｃｍ２以下、約２５ｃｍ２以下、約２４ｃｍ２以下、約２３ｃｍ２以下、約２２ｃｍ２以下、約２１ｃｍ２以下、約２０ｃｍ２以下、約１９ｃｍ２以下、約１８ｃｍ２以下、約１７ｃｍ２以下、約１６ｃｍ２以下、約１５ｃｍ２以下、約１４ｃｍ２以下、約１３ｃｍ２以下、約１２ｃｍ２以下、約１１ｃｍ２以下、約１０ｃｍ２以下、約９ｃｍ２以下、約８．７５ｃｍ２以下、約８．５ｃｍ２以下、約８．２５ｃｍ２以下、約８ｃｍ２以下、約７．７５ｃｍ２以下、約７．５ｃｍ２以下、約７．２５ｃｍ２以下、約７ｃｍ２以下、約６．７５ｃｍ２以下、約６．５ｃｍ２以下、約６．２５ｃｍ２以下、約６ｃｍ２以下、約５．７５ｃｍ２以下、約５．５ｃｍ２以下、約５．２５ｃｍ２以下、約５ｃｍ２以下、約４．７５ｃｍ２以下、約４．５ｃｍ２以下、約４．２５ｃｍ２以下、約４ｃｍ２以下、約３．７５ｃｍ２以下、約３．５ｃｍ２以下、約３．２５ｃｍ２以下、約３ｃｍ２以下、約２．７５ｃｍ２以下、約２．５ｃｍ２以下、約２．２５ｃｍ２以下、約２ｃｍ２以下、約１．７５ｃｍ２以下、約１．５ｃｍ２以下、約１．２５ｃｍ２以下、約１ｃｍ２以下、約０．７５ｃｍ２以下、約０．５ｃｍ２以下、約０．２５ｃｍ２以下、約０．１ｃｍ２以下、約０．０７５ｃｍ２以下、約０．０１５ｃｍ２以下、または約０．０１２５ｃｍ２以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約２０ｃｍ２または１６ｃｍ２以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、サイズは、最も大きい腫瘍病変の長さおよび幅（例えば、最も大きい直径と、その最長の垂直方向の直径とを掛けること）として測定される。ある特定の実施形態において、サイズは、標的腫瘍病変の長さおよび幅（例えば、最も大きい直径と、その最長の垂直方向の直径とを掛けること）の合計として測定される。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約２００ｃｍ３またはそれ未満、約１９５ｃｍ３またはそれ未満、約１９０ｃｍ３またはそれ未満、約１８５ｃｍ３またはそれ未満、約１８０ｃｍ３またはそれ未満、約１７５ｃｍ３またはそれ未満、約１７０ｃｍ３またはそれ未満、約１６５ｃｍ３またはそれ未満、約１６０ｃｍ３またはそれ未満、約１５５ｃｍ３またはそれ未満、約１５０ｃｍ３またはそれ未満、約１４５ｃｍ３またはそれ未満、約１４０ｃｍ３またはそれ未満、約１３５ｃｍ３またはそれ未満、約１３０ｃｍ３またはそれ未満、約１２５ｃｍ３またはそれ未満、約１２０ｃｍ３またはそれ未満、約１１５ｃｍ３またはそれ未満、約１１０ｃｍ３またはそれ未満、約１００ｃｍ３またはそれ未満、約９５ｃｍ３またはそれ未満、約９０ｃｍ３またはそれ未満、約８５ｃｍ３またはそれ未満、約８０ｃｍ３またはそれ未満、約７５ｃｍ３またはそれ未満、約７０ｃｍ３またはそれ未満、約６５ｃｍ３またはそれ未満、約６０ｃｍ３またはそれ未満、約５５ｃｍ３またはそれ未満、約５０ｃｍ３またはそれ未満、約４８ｃｍ３またはそれ未満、約４６ｃｍ３またはそれ未満、約４４ｃｍ３またはそれ未満、約４２ｃｍ３またはそれ未満、約４０ｃｍ３またはそれ未満、約３９ｃｍ３またはそれ未満、３８ｃｍ３またはそれ未満、３７ｃｍ３またはそれ未満、３６ｃｍ３またはそれ未満、３５ｃｍ３またはそれ未満、３４ｃｍ３またはそれ未満、３３ｃｍ３またはそれ未満、３２ｃｍ３またはそれ未満、３１ｃｍ３またはそれ未満、約３０ｃｍ３またはそれ未満、約２９ｃｍ３またはそれ未満、約２８ｃｍ３またはそれ未満、約２７ｃｍ３またはそれ未満、約２６ｃｍ３またはそれ未満、約２５ｃｍ３またはそれ未満、約２４ｃｍ３またはそれ未満、約２３ｃｍ３またはそれ未満、約２２ｃｍ３またはそれ未満、約２１ｃｍ３またはそれ未満、約２０ｃｍ３またはそれ未満、約１９ｃｍ３またはそれ未満、約１８ｃｍ３またはそれ未満、約１７ｃｍ３またはそれ未満、約１６ｃｍ３またはそれ未満、約１５ｃｍ３またはそれ未満、約１４ｃｍ３またはそれ未満、約１３ｃｍ３またはそれ未満、約１２ｃｍ３またはそれ未満、約１１ｃｍ３またはそれ未満、約１０ｃｍ３またはそれ未満、約９ｃｍ３またはそれ未満、約８．７５ｃｍ３またはそれ未満、約８．５ｃｍ３またはそれ未満、約８．２５ｃｍ３またはそれ未満、約８ｃｍ３またはそれ未満、約７．７５ｃｍ３またはそれ未満、約７．５ｃｍ３またはそれ未満、約７．２５ｃｍ３またはそれ未満、約７ｃｍ３またはそれ未満、約６．７５ｃｍ３またはそれ未満、約６．５ｃｍ３またはそれ未満、約６．２５ｃｍ３またはそれ未満、約６ｃｍ３またはそれ未満、約５．７５ｃｍ３またはそれ未満、約５．５ｃｍ３またはそれ未満、約５．２５ｃｍ３またはそれ未満、約５ｃｍ３またはそれ未満、約４．７５ｃｍ３またはそれ未満、約４．５ｃｍ３またはそれ未満、約４．２５ｃｍ３またはそれ未満、約４ｃｍ３またはそれ未満、約３．７５ｃｍ３またはそれ未満、約３．５ｃｍ３またはそれ未満、約３．２５ｃｍ３またはそれ未満、約３ｃｍ３またはそれ未満、約２．７５ｃｍ３またはそれ未満、約２．５ｃｍ３またはそれ未満、約２．２５ｃｍ３またはそれ未満、約２ｃｍ３またはそれ未満、約１．７５ｃｍ３またはそれ未満、約１．５ｃｍ３またはそれ未満、約１．２５ｃｍ３またはそれ未満、約１ｃｍ３またはそれ未満、約０．７５ｃｍ３またはそれ未満、約０．５ｃｍ３またはそれ未満、約０．２５ｃｍ３またはそれ未満、約０．１ｃｍ３またはそれ未満、約０．０７５ｃｍ３またはそれ未満、約０．０１５ｃｍ３またはそれ未満、または約０．０１２５ｃｍ３またはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約３３ｃｍ３またはそれ未満または約３４ｃｍ３またはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、サイズは、最も大きい腫瘍病変の体積として測定される（例えば、ＭＲＩによって）。ある特定の実施形態において、サイズは、標的腫瘍病変の体積の合計である。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計のサイズが、約１６５ｃｍ３またはそれ未満または１６７ｃｍ３またはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約２００ｃｍ３未満、約１９５ｃｍ３未満、約１９０ｃｍ３未満、約１８５ｃｍ３未満、約１８０ｃｍ３未満、約１７５ｃｍ３未満、約ｃｍ３未満、約１６５ｃｍ３未満、約１６０ｃｍ３未満、約１５５ｃｍ３未満、約１５０ｃｍ３未満、約１４５ｃｍ３未満、約１４０ｃｍ３未満、約１３５ｃｍ３未満、約１３０ｃｍ３未満、約１２５ｃｍ３未満、約１２０ｃｍ３未満、約１１５ｃｍ３未満、約１１０ｃｍ３未満、約１００ｃｍ３未満、約９５ｃｍ３未満、約９０ｃｍ３未満、約８５ｃｍ３未満、約８０ｃｍ３未満、約７５ｃｍ３未満、約７０ｃｍ３未満、約６５ｃｍ３未満、約６０ｃｍ３未満、約５５ｃｍ３未満、約５０ｃｍ３未満、約４８ｃｍ３未満、約４６ｃｍ３未満、約４４ｃｍ３未満、約４２ｃｍ３未満、約４０ｃｍ３未満、約３９ｃｍ３未満、約３８ｃｍ３未満、約３７ｃｍ３未満、約３６ｃｍ３未満、約３５ｃｍ３未満、約３４ｃｍ３未満、約３３ｃｍ３未満、約３２ｃｍ３未満、約３１ｃｍ３未満、約３０ｃｍ３未満、約２９ｃｍ３未満、約２８ｃｍ３未満、約２７ｃｍ３未満、約２６ｃｍ３未満、約２５ｃｍ３未満、約２４ｃｍ３未満、約２３ｃｍ３未満、約２２ｃｍ３未満、約２１ｃｍ３未満、約２０ｃｍ３未満、約１９ｃｍ３未満、約１８ｃｍ３未満、約１７ｃｍ３未満、約１６ｃｍ３未満、約１５ｃｍ３未満、約１４ｃｍ３未満、約１３ｃｍ３未満、約１２ｃｍ３未満、約１１ｃｍ３未満、約１０ｃｍ３未満、約９ｃｍ３未満、約８．７５ｃｍ３未満、約８．５ｃｍ３未満、約８．２５ｃｍ３未満、約８ｃｍ３未満、約７．７５ｃｍ３未満、約７．５ｃｍ３未満、約７．２５ｃｍ３未満、約７ｃｍ３未満、約６．７５ｃｍ３未満、約６．５ｃｍ３未満、約６．２５ｃｍ３未満、約６ｃｍ３未満、約５．７５ｃｍ３未満、約５．５ｃｍ３未満、約５．２５ｃｍ３未満、約５ｃｍ３未満、約４．７５ｃｍ３未満、約４．５ｃｍ３未満、約４．２５ｃｍ３未満、約４ｃｍ３未満、約３．７５ｃｍ３未満、約３．５ｃｍ３未満、約３．２５ｃｍ３未満、約３ｃｍ３未満、約２．７５ｃｍ３未満、約２．５ｃｍ３未満、約２．２５ｃｍ３未満、約２ｃｍ３未満、約１．７５ｃｍ３未満、約１．５ｃｍ３未満、約１．２５ｃｍ３未満、約１ｃｍ３未満、約０．７５ｃｍ３未満、約０．５ｃｍ３未満、約０．２５ｃｍ３未満、約０．１ｃｍ３未満、約０．０７５ｃｍ３未満、約０．０１５ｃｍ３未満、または約０．０１２５ｃｍ３未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約３３ｃｍ３未満または約３４ｃｍ３未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、サイズは、最も大きい腫瘍病変の体積として測定される（例えば、ＭＲＩによって）。ある特定の実施形態において、それは、標的腫瘍病変の体積の合計である。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計のサイズが、約１６５ｃｍ３未満または約１６７ｃｍ３未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約２００ｃｍ３以下、約１９５ｃｍ３以下、約１９０ｃｍ３以下、約１８５ｃｍ３以下、約１８０ｃｍ３以下、約１７５ｃｍ３以下、約ｃｍ３以下、約１６５ｃｍ３以下、約１６０ｃｍ３以下、約１５５ｃｍ３以下、約１５０ｃｍ３以下、約１４５ｃｍ３以下、約１４０ｃｍ３以下、約１３５ｃｍ３以下、約１３０ｃｍ３以下、約１２５ｃｍ３以下、約１２０ｃｍ３以下、約１１５ｃｍ３以下、約１１０ｃｍ３以下、約１００ｃｍ３以下、約９５ｃｍ３以下、約９０ｃｍ３以下、約８５ｃｍ３以下、約８０ｃｍ３以下、約７５ｃｍ３以下、約７０ｃｍ３以下、約６５ｃｍ３以下、約６０ｃｍ３以下、約５５ｃｍ３以下、約５０ｃｍ３以下、約４８ｃｍ３以下、約４６ｃｍ３以下、約４４ｃｍ３以下、約４２ｃｍ３以下、約４０ｃｍ３以下、約３９ｃｍ３以下、約３８ｃｍ３以下、約３７ｃｍ３以下、約３６ｃｍ３以下、約３５ｃｍ３以下、約３４ｃｍ３以下、約３３ｃｍ３以下、約３２ｃｍ３以下、約３１ｃｍ３以下、約３０ｃｍ３以下、約２９ｃｍ３以下、約２８ｃｍ３以下、約２７ｃｍ３以下、約２６ｃｍ３以下、約２５ｃｍ３以下、約２４ｃｍ３以下、約２３ｃｍ３以下、約２２ｃｍ３以下、約２１ｃｍ３以下、約２０ｃｍ３以下、約１９ｃｍ３以下、約１８ｃｍ３以下、約１７ｃｍ３以下、約１６ｃｍ３以下、約１５ｃｍ３以下、約１４ｃｍ３以下、約１３ｃｍ３以下、約１２ｃｍ３以下、約１１ｃｍ３以下、約１０ｃｍ３以下、約９ｃｍ３以下、約８．７５ｃｍ３以下、約８．５ｃｍ３以下、約８．２５ｃｍ３以下、約８ｃｍ３以下、約７．７５ｃｍ３以下、約７．５ｃｍ３以下、約７．２５ｃｍ３以下、約７ｃｍ３以下、約６．７５ｃｍ３以下、約６．５ｃｍ３以下、約６．２５ｃｍ３以下、約６ｃｍ３以下、約５．７５ｃｍ３以下、約５．５ｃｍ３以下、約５．２５ｃｍ３以下、約５ｃｍ３以下、約４．７５ｃｍ３以下、約４．５ｃｍ３以下、約４．２５ｃｍ３以下、約４ｃｍ３以下、約３．７５ｃｍ３以下、約３．５ｃｍ３以下、約３．２５ｃｍ３以下、約３ｃｍ３以下、約２．７５ｃｍ３以下、約２．５ｃｍ３以下、約２．２５ｃｍ３以下、約２ｃｍ３以下、約１．７５ｃｍ３以下、約１．５ｃｍ３以下、約１．２５ｃｍ３以下、約１ｃｍ３以下、約０．７５ｃｍ３以下、約０．５ｃｍ３以下、約０．２５ｃｍ３以下、約０．１ｃｍ３以下、約０．０７５ｃｍ３以下、約０．０１５ｃｍ３以下、または約０．０１２５ｃｍ３以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、腫瘍（例えば、最も大きい腫瘍）のサイズまたは標的腫瘍病変の合計が、約３３ｃｍ３以下または約３４ｃｍ３以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、サイズは、最も大きい腫瘍病変の体積として測定される（例えば、ＭＲＩによって）。ある特定の実施形態において、それは、標的腫瘍病変の体積の合計である。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計のサイズが、約１６５ｃｍ３以下または約１６７ｃｍ３以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約３０ｃｍまたはそれ未満、約２９ｃｍまたはそれ未満、約２８ｃｍまたはそれ未満、約２７ｃｍまたはそれ未満、約２６ｃｍまたはそれ未満、約２５ｃｍまたはそれ未満、約２４ｃｍまたはそれ未満、約２３ｃｍまたはそれ未満、約２２ｃｍまたはそれ未満、約２１ｃｍまたはそれ未満、約２０ｃｍまたはそれ未満、約１９ｃｍまたはそれ未満、約１８ｃｍまたはそれ未満、約１７ｃｍまたはそれ未満、約１６ｃｍまたはそれ未満、約１５ｃｍまたはそれ未満、約１４ｃｍまたはそれ未満、約１３ｃｍまたはそれ未満、約１２ｃｍまたはそれ未満、約１１ｃｍまたはそれ未満、約１０ｃｍまたはそれ未満、約９ｃｍまたはそれ未満、約８．７５ｃｍまたはそれ未満、約８．５ｃｍまたはそれ未満、約８．２５ｃｍまたはそれ未満、約８ｃｍまたはそれ未満、約７．７５ｃｍまたはそれ未満、約７．５ｃｍまたはそれ未満、約７．２５ｃｍまたはそれ未満、約７ｃｍまたはそれ未満、約６．７５ｃｍまたはそれ未満、約６．５ｃｍまたはそれ未満、約６．２５ｃｍまたはそれ未満、約６ｃｍまたはそれ未満、約５．７５ｃｍまたはそれ未満、約５．５ｃｍまたはそれ未満、約５．２５ｃｍまたはそれ未満、約５ｃｍまたはそれ未満、約４．７５ｃｍまたはそれ未満、約４．５ｃｍまたはそれ未満、約４．２５ｃｍまたはそれ未満、約４ｃｍまたはそれ未満、約３．７５ｃｍまたはそれ未満、約３．５ｃｍまたはそれ未満、約３．２５ｃｍまたはそれ未満、約３ｃｍまたはそれ未満、約２．７５ｃｍまたはそれ未満、約２．５ｃｍまたはそれ未満、約２．２５ｃｍまたはそれ未満、約２ｃｍまたはそれ未満、約１．７５ｃｍまたはそれ未満、約１．５ｃｍまたはそれ未満、約１．２５ｃｍまたはそれ未満、約１ｃｍまたはそれ未満、約０．７５ｃｍまたはそれ未満、約０．５ｃｍまたはそれ未満、約０．２５ｃｍまたはそれ未満、約０．１ｃｍまたはそれ未満、約０．０７５ｃｍまたはそれ未満、約０．０１５ｃｍまたはそれ未満、または約０．０１２５ｃｍまたはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約６ｃｍまたはそれ未満、約５．９ｃｍまたはそれ未満、約５．８ｃｍまたはそれ未満、約５．７５ｃｍまたはそれ未満、約５．６ｃｍまたはそれ未満、約５．５ｃｍまたはそれ未満、約５．４ｃｍまたはそれ未満、約５．２５ｃｍまたはそれ未満、約５．２ｃｍまたはそれ未満、約５ｃｍまたはそれ未満、約４．８ｃｍまたはそれ未満、約４．７５ｃｍまたはそれ未満、約４．６ｃｍまたはそれ未満、約４．５ｃｍまたはそれ未満、約４．４ｃｍまたはそれ未満、約４．２５ｃｍまたはそれ未満、約４．２ｃｍまたはそれ未満、約４．０ｃｍまたはそれ未満、約３．８ｃｍまたはそれ未満、約３．７５ｃｍまたはそれ未満、約３．６ｃｍまたはそれ未満、約３．５ｃｍまたはそれ未満、約３．４ｃｍまたはそれ未満、約３．２５ｃｍまたはそれ未満、約３．２ｃｍまたはそれ未満、または約３ｃｍまたはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約５ｃｍまたはそれ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約３０ｃｍ未満、約２９ｃｍ未満、約２８ｃｍ未満、約２７ｃｍ未満、約２６ｃｍ未満、約２５ｃｍ未満、約２４ｃｍ未満、約２３ｃｍ未満、約２２ｃｍ未満、約２１ｃｍ未満、約２０ｃｍ未満、約１９ｃｍ未満、約１８ｃｍ未満、約１７ｃｍ未満、約１６ｃｍ未満、約１５ｃｍ未満、約１４ｃｍ未満、約１３ｃｍ未満、約１２ｃｍ未満、約１１ｃｍ未満、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８．７５ｃｍ未満、約８．５ｃｍ未満、約８．２５ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７．７５ｃｍ未満、約７．５ｃｍ未満、約７．２５ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６．７５ｃｍ未満、約６．５ｃｍ未満、約６．２５ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５．７５ｃｍ未満、約５．５ｃｍ未満、約５．２５ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４．７５ｃｍ未満、約４．５ｃｍ未満、約４．２５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３．７５ｃｍ未満、約３．５ｃｍ未満、約３．２５ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、約２．７５ｃｍ未満、約２．５ｃｍ未満、約２．２５ｃｍ未満、約２ｃｍ未満、約１．７５ｃｍ未満、約１．５ｃｍ未満、約１．２５ｃｍ未満、約１ｃｍ未満、約０．７５ｃｍ未満、約０．５ｃｍ未満、約０．２５ｃｍ未満、約０．１ｃｍ未満、約０．０７５ｃｍ未満、約０．０１５ｃｍ未満、または約０．０１２５ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約６ｃｍ未満、約５．９ｃｍ未満、約５．８ｃｍ未満、約５．７５ｃｍ未満、約５．６ｃｍ未満、約５．５ｃｍ未満、約５．４ｃｍ未満、約５．２５ｃｍ未満、約５．２ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４．８ｃｍ未満、約４．７５ｃｍ未満、約４．６ｃｍ未満、約４．５ｃｍ未満、約４．４ｃｍ未満、約４．２５ｃｍ未満、約４．２ｃｍ未満、約４．０ｃｍ未満、約３．８ｃｍ未満、約３．７５ｃｍ未満、約３．６ｃｍ未満、約３．５ｃｍ未満、約３．４ｃｍ未満、約３．２５ｃｍ未満、約３．２ｃｍ未満、または約３ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約５ｃｍ未満である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、腫瘍を有する（例えば、腫瘍を有すると診断されている）対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約３０ｃｍ以下、約２９ｃｍ以下、約２８ｃｍ以下、約２７ｃｍ以下、約２６ｃｍ以下、約２５ｃｍ以下、約２４ｃｍ以下、約２３ｃｍ以下、約２２ｃｍ以下、約２１ｃｍ以下、約２０ｃｍ以下、約１９ｃｍ以下、約１８ｃｍ以下、約１７ｃｍ以下、約１６ｃｍ以下、約１５ｃｍ以下、約１４ｃｍ以下、約１３ｃｍ以下、約１２ｃｍ以下、約１１ｃｍ以下、約１０ｃｍ以下、約９ｃｍ以下、約８．７５ｃｍ以下、約８．５ｃｍ以下、約８．２５ｃｍ以下、約８ｃｍ以下、約７．７５ｃｍ以下、約７．５ｃｍ以下、約７．２５ｃｍ以下、約７ｃｍ以下、約６．７５ｃｍ以下、約６．５ｃｍ以下、約６．２５ｃｍ以下、約６ｃｍ以下、約５．７５ｃｍ以下、約５．５ｃｍ以下、約５．２５ｃｍ以下、約５ｃｍ以下、約４．７５ｃｍ以下、約４．５ｃｍ以下、約４．２５ｃｍ以下、約４ｃｍ以下、約３．７５ｃｍ以下、約３．５ｃｍ以下、約３．２５ｃｍ以下、約３ｃｍ以下、約２．７５ｃｍ以下、約２．５ｃｍ以下、約２．２５ｃｍ以下、約２ｃｍ以下、約１．７５ｃｍ以下、約１．５ｃｍ以下、約１．２５ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、約０．７５ｃｍ以下、約０．５ｃｍ以下、約０．２５ｃｍ以下、約０．１ｃｍ以下、約０．０７５ｃｍ以下、約０．０１５ｃｍ以下、または約０．０１２５ｃｍ以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約６ｃｍ以下、約５．９ｃｍ以下、約５．８ｃｍ以下、約５．７５ｃｍ以下、約５．６ｃｍ以下、約５．５ｃｍ以下、約５．４ｃｍ以下、約５．２５ｃｍ以下、約５．２ｃｍ以下、約５ｃｍ以下、約４．８ｃｍ以下、約４．７５ｃｍ以下、約４．６ｃｍ以下、約４．５ｃｍ以下、約４．４ｃｍ以下、約４．２５ｃｍ以下、約４．２ｃｍ以下、約４．０ｃｍ以下、約３．８ｃｍ以下、約３．７５ｃｍ以下、約３．６ｃｍ以下、約３．５ｃｍ以下、約３．４ｃｍ以下、約３．２５ｃｍ以下、約３．２ｃｍ以下、または約３ｃｍ以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。ある特定の実施形態において、対象は、標的腫瘍病変の合計（例えば、それがリンパ節である場合、標的腫瘍の最長の直径の合計または標的腫瘍の短軸または長軸の直径の合計）が、約５ｃｍ以下である場合、低い推定される腫瘍負荷を有する。
ある特定の実施形態において、低い腫瘍負荷または低い推定される腫瘍負荷は、腫瘍組織をデブリードマンまたは減量することによって達成される。ある特定の実施形態において、デブリードマンまたは減量は、腫瘍組織を切断および／または吸引することによって実行される。ある特定の実施形態において、デブリードマンは、外科的（例えば、メス、鉗子、はさみ、および他の機器）、化学的、機械的（例えば、シリンジおよびカテーテル、またはウェット－トゥー－ドライドレッシング）、または自己溶解的デブリードマンである。
ある特定の実施形態において、低い腫瘍負荷または低い推定される腫瘍負荷は、腫瘍を、Ｔ細胞活性化治療薬、活性薬剤、および／または追加の治療剤に対して透過性にすることによって達成される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、ベースラインまたは対照（すなわち、低い腫瘍負荷がない、または低い腫瘍負荷を構成しない処置）と比較して、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、腫瘍負荷を低減させる、腫瘍負荷の成長速度を低減させるか、少なくとも約、または最大約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、標的腫瘍病変サイズを低減させる、および／または標的腫瘍病変の成長速度を低減させる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、対照（すなわち、低い腫瘍負荷がない、または低い腫瘍負荷を構成しない処置）と比較して、少なくとも約、または最大約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、疾患制御率、客観的奏効率、部分奏効率、完全奏効率、および／または寿命を増加させる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも約、または最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日、寿命を増加させる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも約、または最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１週間、寿命を増加させる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも約、または最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１カ月、寿命を増加させる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも約、または最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１年、寿命を増加させる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約、少なくとも約、または最大約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の疾患制御率を達成する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約、少なくとも約、または最大約６６％または６７％の疾患制御率を達成する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約、少なくとも約、または最大約８１％の疾患制御率を達成する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象の約、少なくとも約、または最大約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％における安定疾患の達成をもたらす。一部の実施形態において、比較は、ベースラインに対するものである。一部の実施形態において、比較は、対照集団（例えば、低い腫瘍負荷がない、または低い腫瘍負荷を構成しない処置）に対するものである。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象の約、少なくとも約、または最大約４０％における安定疾患の達成をもたらす。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象の約、少なくとも約、または最大約６８％または約６９％における安定疾患の達成をもたらす。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、対象の約、少なくとも約、または最大約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％において、部分奏効および／または完全奏効を達成する。一部の実施形態において、比較は、ベースラインに対するものである。一部の実施形態において、比較は、対照集団（例えば、低い腫瘍負荷がない、または低い腫瘍負荷を構成しない処置）に対するものである。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して、約、少なくとも約、または最大約２６％または２７％において、部分奏効および／または完全奏効を達成する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して、約、少なくとも約、または最大約１２％または１３％において、部分奏効および／または完全奏効を達成する。
測定方法
これらは測定方法の非限定的な例である。当業者は、腫瘍タイプおよび病変の特徴に基づいて病変サイズを測定する最も適切な方法を決定することができる。
ある特定の実施形態において、標的腫瘍負荷は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって測定される。ある特定の実施形態において、腫瘍の寸法は、体内にある状態で、イメージング技術を使用して採取される。ある特定の実施形態において、イメージング技術は、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、骨スキャン、Ｘ線（例えば、肺）、および／または超音波であってもよい。ある特定の実施形態において、イメージング技術は、ＭＲＩスキャンである。ある特定の実施形態において、イメージング技術は、ＣＴスキャンである。ある特定の実施形態において、測定値は、定規またはカリパスを使用して採取される。
従来のＣＴおよびＭＲＩ：ある特定の実施形態において、最低限のサイズの病変は、再構成間隔の２倍である。ベースライン病変の最小のサイズは、画像が最低限１０ｍｍで連続して再構築される条件で、２０ｍｍであってもよい。ある特定の実施形態において、ＭＲＩが使用され、その場合、病変は、後続の検査での同じ画像化シーケンスの使用によって、同じ解剖学的面で測定することができる。ある特定の実施形態において、ＣＴが使用され、その場合、病変は、後続の検査での同じ画像化シーケンスの使用によって、同じ解剖学的面で測定することができる。可能な場合はいつでも、同じスキャナーを使用するべきである。
スパイラルＣＴ：ベースライン病変の最低限のサイズは、画像が５ｍｍ間隔で連続して再構築されるという条件で、１０ｍｍであってもよい。この仕様は、胸部、腹部、および骨盤の腫瘍に適用される。
胸部Ｘ線：胸部Ｘ線での病変は、病変が明確に画定され、含気肺で取り囲まれている場合、測定可能な病変として許容できる。ある特定の実施形態において、ＭＲＩが好ましい。
臨床検査：ある特定の実施形態において、臨床的に検出される病変は、それが表面にある場合（例えば、皮膚結節および触診可能なリンパ節）のみ、ＲＥＣＩＳＴ基準によって測定可能とみなされることになる。ある特定の実施形態において、皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するために視野中に定規および患者研究番号を含むカラー写真による文書調査が実行される。
「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、本明細書で使用される場合、必要に応じて、腫瘍および／または応答が測定される文脈に基づいて、標的病変に関するEisenhauer et al., E. A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)に記載の定義を意味する。Eisenhauerは、全ての意図する目的に関して参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
簡単に言えば、ＲＥＣＩＳＴ １．１毎に標的腫瘍負荷を測定することは、必ずしも全ての測定可能な病変が標的病変として含まれるわけではないことを意味する。ある特定の実施形態において、全ての測定可能な病変、すなわち、全ての関与する臓器を代表する臓器１つ当たり最大で２つまでの病変および合計５つの病変が、標的病変として同定され、ベースラインで（すなわち、処置の前に）記録され、測定され、任意選択で再度、標的腫瘍負荷に変化があるかどうかを決定するためにその後の処置の後に記録され、測定される。ある特定の実施形態において、標的病変は、そのサイズ（例えば、固形腫瘍病変の場合、最長の直径、リンパ節の場合、短軸または長軸の寸法）および／または正確な繰り返しの測定（例えば、イメージング技術によって、または臨床的によってのいずれか）に関するその適性に基づき選択される。ある特定の実施形態において、固形腫瘍標的病変の場合の最長の直径の合計（ＬＤ）が計算され、ベースラインの合計ＬＤとして報告される。ベースラインの合計ＬＤは、それにより客観的腫瘍応答を特徴付けるための参照として使用することができる。
ＲＥＣＩＳＴ １．１基準
標的病変の評価
〇標的病変ごとの応答の評価に関する定義は、以下の通りである：
・完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いずれの病的なリンパ節も短軸において＜１０ｍｍでなければならない。
・部分奏効（ＰＲ）：参照としてベースラインの直径の合計を採取することによる標的病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少（例えば、ベースラインからの変化パーセント）。
・安定疾患：ＰＲとなるのに適格な十分な収縮も進行性疾患となるのに適格な十分な増加もない。
・進行性疾患（ＰＤ）：参照として処置開始からの記録された直径の最も小さい合計を採取することによる標的病変の直径の合計における少なくとも２０％増加（例えば、最低点からの変化パーセント、この場合、最低点は、処置開始からの記録された直径の最も小さい合計と定義される）。加えて、合計は、５ｍｍの最低点からの絶対的な増加を有していなければならない。
・該当なし（ＮＡ）：ベースラインにおける標的病変なし。
・評価不可能（ＮＥ）：前述の５つの定義の１つによって分類できない。
非標的病変の評価
〇非標的病変ごとの応答の評価に関する定義は、以下の通りである：
・完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失。ベースラインにおける疾患部位として同定された全てのリンパ節は非病的状態でなければならない（例えば、＜１０ｍｍの短軸）。
・非ＣＲ／非ＰＤ：１つまたは複数の非標的病変の残存、またはベースラインにおける疾患部位として同定されたリンパ節が０ｍｍの短軸であること。
・進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明らかな進行。
・該当なし（ＮＡ）：ベースラインにおける非標的病変なし。
・評価不可能（ＮＥ）：前述の４つの定義の１つによって分類できない。
新しい病変
〇疾患進行を表す新しい悪性腫瘍は、明確でなければならない。ベースラインでスキャンされなかった解剖学的な位置で経過観察中に同定された病変は、新しい病変とみなされる。解釈できない新しい病変はいずれも、フォローを継続するべきである。処置は、治験責任医師の裁量で次の計画的な評価まで継続することができる。次の評価において新しい病変が明確であるとみなされる場合、進行を記録すべきである。
標的および非標的病変のベースラインの文書調査
ある特定の実施形態において、全ての測定可能な病変、すなわち、全ての関与する臓器を代表する臓器１つ当たり最大で５つまでの病変および合計１０個の病変が、標的病変として同定され、ベースラインで記録され、測定される。
標的病変は、それらのサイズ（ＬＤを有する病変）および正確な繰り返しの測定（臨床的に、またはイメージング技術によってのいずれか）に関するその適性に基づき選択することができる。
ある特定の実施形態において、全ての標的病変のＬＤの合計を計算し、ベースラインの合計ＬＤとして報告することができる。ベースラインの合計ＬＤは、それにより客観的腫瘍応答を特徴付けるための参照として使用することができる。
全ての他の病変（または疾患部位）が、非標的病変として同定される場合があり、ベースラインでも記録される場合がある。これらの病変の測定は必要ないが、それぞれの存在または非存在を経過観察にわたり注意してもよい。
指標である病変の文書調査としては、評価の日付、病変部位の説明、寸法、および病変をフォローするのに使用される診断研究のタイプを挙げることができる。
ある特定の実施形態において、測定値は、定規またはカリパスを使用してメートル表記法で採取および記録することができる。
追加の考慮事項
血液悪性腫瘍の場合、腫瘍負荷は、異なる基準によって考慮に入れることができる。例えば、非ホジキンリンパ腫において、巨大病変は、１０ｃｍより大きい直径を有する何らかの病変とみなされる。濾胞性リンパ腫において、巨大病変は、７ｃｍより大きい腫瘍を有するものである。ある特定の実施形態において、リンパ節内に見出される腫瘍、リンパ節外の腫瘍（例えば、他の臓器における）、循環中の腫瘍の血液細胞、および／または骨髄浸潤が測定される。
血液悪性腫瘍中の腫瘍負荷を測定するための方法の非限定的な例としては、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫の場合、Cheson et al., J. Clin. Onc.207, 25(5), 579-586）；国際骨髄腫作業部会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ：ＩＭＷＧ）多発性骨髄腫統一応答基準（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ）（imwg.myeloma.org/international-myeloma-working-group-imwg-uniform-response-criteria-for-multiple-myeloma/）；および慢性リンパ球性白血病の診断のためのｉｗＣＬＬガイドライン（Hallek et al., Blood, 2017 131:2745-2760）が挙げられ、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
活性薬剤および追加の治療剤
本明細書で開示される方法は、低い腫瘍負荷を有する対象に、少なくとも１つのサバイビン抗原（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）を含むＴ細胞活性化治療薬と共に、少なくとも１つの活性薬剤を、投与することを含む。ある特定の実施形態において、本発明は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態において、活性薬剤および追加の治療剤は、同じレジメンで投与される。ある特定の実施形態において、活性薬剤および追加の治療剤は、異なるレジメンで投与される。
本明細書で開示される活性薬剤および／または追加の治療剤は、治療有効量で対象に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、活性薬剤および／または追加の治療剤の有効量は、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量である。
用語「薬剤」は、あらゆる物質、分子、元素、化合物、実体、またはそれらの組合せを含む。これは、天然産物、合成化合物、または２つまたはそれより多くの物質の組合せであってもよい。別段の規定がない限り、用語「薬剤」、「物質」、および「化合物」は、本明細書において同義的に使用される。
「活性薬剤」または「追加の治療剤」は、本明細書で使用される場合、医薬的または治療的な薬剤を指す。活性薬剤および／または追加の治療剤は、それぞれ個々に、小分子薬物、抗体、抗体模倣体、またはそれらのいずれか１つの機能的な等価体もしくは機能的なフラグメントであってもよい。
本明細書で開示される方法において、いずれかの具体的な活性薬剤および／または追加の治療剤の量は、薬剤のタイプ、処置しようとする疾患または障害、および／または対象の特定の特徴（例えば、年齢、体重、性別、免疫の状態など）に依存し得る。当業者は、実験的な試験によって、特定の適用に必要な活性薬剤および／または追加の治療剤の量を容易に決定することができる。
小分子薬物
ある特定の実施形態において、活性薬剤および／または追加の治療剤は、小分子薬物である。用語「小分子薬物」は、疾患、障害、または状態を処置する、治癒する、防止する、または診断するのに使用することができる有機または無機化合物を指す。
用語「小分子」は、本明細書で使用される場合、低分子量の化合物を指し、これは、合成的に産生してもよいし、または自然源から得てもよく、２０００ダルトン（Ｄａ）未満、１５００Ｄａ未満、１０００Ｄａ未満、９００Ｄａ未満、８００Ｄａ未満、７００Ｄａ未満、６００Ｄａ未満または５００Ｄａ未満の分子量を有する。一実施形態において、小分子薬物は、約９００Ｄａまたは９００Ｄａ未満の分子量を有する。より詳細には、一実施形態において、小分子薬物は、６００Ｄａ未満の分子量、さらにより詳細には５００Ｄａ未満の分子量を有する。
一実施形態において、小分子薬物は、約１００Ｄａから約２０００Ｄａ；約１００Ｄａから約１５００Ｄａ；約１００Ｄａから約１０００Ｄａ；約１００Ｄａから約９００Ｄａ；約１００Ｄａから約８００Ｄａ；約１００Ｄａから約７００Ｄａ；約１００Ｄａから約６００Ｄａ；または約１００Ｄａから約５００Ｄａの間の分子量を有する。一実施形態において、小分子薬物は、約１００Ｄａ、約１５０Ｄａ、約２００Ｄａ、約２５０Ｄａ、約３００Ｄａ、約３５０Ｄａ、約４００Ｄａ、約４５０Ｄａ、約５００Ｄａ、約５５０Ｄａ、約６００Ｄａ、約６５０Ｄａ、約７００Ｄａ、約７５０Ｄａ、約８００Ｄａ、約８５０Ｄａ、約９００Ｄａ、約９５０Ｄａまたは約１０００Ｄａの分子量を有する。一実施形態において、小分子薬物は、およそ１ｎｍのサイズを有していてもよい。
一実施形態において、小分子薬物は、化学的に製造された活性物質または化合物である（すなわち、それは、生物学的なプロセスによって産生されたものではない）。一般的に、これらの化合物は、異なる有機および／または無機化合物間の化学反応による古典的な方法で合成される。用語「小分子薬物」は、本明細書で使用される場合、より大きい構造、例えば、生物学的なプロセスによって生成するポリヌクレオチド、タンパク質、および多糖類を包含しない。
小分子薬物は、それが投与される形態でその活性を作用させることができ、または小分子薬物は、プロドラッグであってもよい。これに関して、用語「小分子薬物」は、本明細書で使用される場合、活性形態とプロドラッグの両方を包含する。
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で治療活性を有する薬剤に変換される化合物または物質を指す。一実施形態において、プロドラッグは、投与後に、対象の体内で医薬活性を有する形態に代謝される（例えば、対象の体内で酵素活性によって）化合物または物質である。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、医薬活性を有する形態が現れるように生理学的条件下で加水分解される選択された成分を含むものである。
一実施形態において、これらに限定されないが、小分子薬物は、細胞傷害性物質、抗がん剤、抗腫瘍剤、化学療法剤、抗新生物剤、免疫調節剤（例えば、免疫エンハンサー）、免疫応答チェックポイント阻害剤、抗血管新生剤、破骨細胞抑制剤（ａｎｔｉ－ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ）、酵素モジュレーター、生体応答調整物質、プロドラッグ、サイトカイン、ケモカイン、ビタミン、ステロイド、リガンド、標的化薬剤、放射性医薬品、または放射線同位体である。
小分子薬物は、本明細書で使用される場合、それらの医薬的に許容される塩であってもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、目的の対象への投与にとって安全で有効であり、所望の生物学的、医薬的および／または治療的な活性を有する、本明細書に記載される活性薬剤および／または免疫調節剤のあらゆる塩の形態を指す。医薬的に許容される塩としては、酸性または塩基性基の塩が挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩としては、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられる。好適な塩基塩としては、これらに限定されないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびジエタノールアミン塩が挙げられる。医薬的に許容される塩の総論は、例えば、Berge, 1977で見出すことができ、これは、全ての意図する目的に関してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
一実施形態において、小分子薬物は、ＤＮＡ複製に干渉する薬剤である。表現「ＤＮＡ複製に干渉する」は、本明細書で使用される場合、細胞のＤＮＡをコピーする（すなわち、複製する）生物学的なプロセスを防止する、阻害する、または遅延させるあらゆる作用を包含することが意図される。当業者は、ＤＮＡ複製、例えばＤＮＡ架橋、ＤＮＡのメチル化、塩基置換などを防止する、阻害する、または遅延させる様々なメカニズムが存在することを理解しているであろう。本発明の開示は、あらゆるＤＮＡ複製に干渉する薬剤の使用を包含する。使用することができるこのような薬剤の例示的な、非限定的な実施形態は、例えば、ＷＯ２０１４／１５３６３６およびＷＯ２０１７／１９０２４２に記載され、これらのそれぞれは、あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み入れられる。一実施形態において、ＤＮＡ複製に干渉する薬剤は、アルキル化剤であり、例えば、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン）、ニトロソウレアアルキル化剤（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、スルホン酸アルキルアルキル化剤（例えば、ブスルファン）、トリアジンアルキル化剤（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、またはエチレンイミンアルキル化剤（例えば、アルトレタミン、チオテパ）などである。ある特定の実施形態において、ＤＮＡ複製に干渉する薬剤は、シクロホスファミドである。
一実施形態において、小分子薬物は、シクロホスファミドまたはその医薬的に許容される塩である。シクロホスファミド（Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）－１，３，２－オキサザホスフィナン－２－アミン２－酸化物）。シクロホスファミドの化学構造は、以下の通りである。
Figure 2022513072000002
シクロホスファミドはまた、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）およびＲｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標）という商標でも公知であり、そのように称される。シクロホスファミド（ＣＰＡ）は、Ｐ４５０酵素による酸化によってその活性代謝産物である４－ヒドロキシ－シクロホスファミドおよびアルドホスファミドに変換されるプロドラッグである。細胞内の４－ヒドロキシ－シクロホスファミドは、自発的に、最終的な活性代謝産物であるホスホルアミドマスタードに分解する。
ＣＰＡの活性代謝産物は、脂溶性であり、受動拡散を介して細胞に進入する。細胞内４－ＯＨ－ＣＰＡは、自発的に最終的な活性代謝産物であるホスホルアミドマスタードに分解する。ホスホルアミドマスタードは、ＤＮＡ複製を阻害して細胞死を引き起こす、鎖内および鎖間のＤＮＡ架橋、加えてＤＮＡ－タンパク質架橋を触媒する（de Jonge, Huitema et al. 2005）。ホスホルアミドマスタードは、酵素での変換によって排除され、細胞質内のアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）によってカルボキシホスファミド（ｃａｒｂｏｘｙｐｈｏｓｈｐｈａｍｉｄｅ）になる（Emmenegger, Shaked et al., 2007; 2011）。低いレベルのＡＬＤＨを有する細胞は、ＣＰＡ代謝産物を累積する傾向があり、その作用に対してより高い感受性を有し、実際にＡＬＤＨの腫瘍の上方調節は、ＣＰＡ耐性の１つのメカニズムである（Zhang, Tian et al. 2005）。ＡＬＤＨの他にも、低い細胞内ＡＴＰレベルも、特定の細胞型に対するＣＰＡの選択性との関連を示した（Zhao, Cao et al. 2010）。高用量で、典型的には１～５ｇ／ｉｍ２の範囲で、ＣＰＡの作用は、細胞型に関係なく急速に分裂する細胞に対して最も高い細胞傷害性を示し、ＣＰＡは、ほとんどの造血性細胞が急速に分割するため、骨髄抑制性である（Bruce, Meeker et al. 1966; Smith and Sladek 1985）。
シクロホスファミドと同じクラスの他のナイトロジェンマスタードアルキル化剤としては、これらに限定されないが、パリフォスファミド（ｐａｌｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ベンダムスチンおよびイフォスファミドが挙げられる。
一実施形態において、小分子薬物は、これらに限定されないが、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、パクリタキセル、サリドマイド、カペシタビン、メトトレキセート、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、デシタビン、ドセタキセル、イフォスファミド、アフォスファミド（afosfamide）、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、パリフォスファミド（palifosfamide）、クロラムブシル、ブスルファン、４－ヒドロキシシクロホスファミド、ビス－クロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、マイトマイシンＣ、ヨンデリス、プロカルバジン、ダカルバジン、カルボプラチン、アシクロビル、シトシンアラビノシド、ガンシクロビル、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、テニポシド、もしくはピクサントロン（pixantrone）、またはそれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩であってもよい。
一実施形態において、小分子薬物は、シクロホスファミド、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、パクリタキセル、サリドマイド、カペシタビン、メトトレキセート、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、デシタビン、またはドセタキセルであってもよい。
一実施形態において、小分子薬物は、免疫応答チェックポイント阻害剤であってもよい。「免疫応答チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のチェックポイント分子（例えば、タンパク質）の活性または機能を完全または部分的にモジュレートする（例えば、阻害または活性化する）あらゆる化合物または分子を指す。チェックポイント分子は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害性相互作用に関与する。チェックポイント分子は、生理学的な免疫応答の自己寛容ならびに持続時間および幅を調節し、維持する。一般的に、２つのタイプのチェックポイント分子：刺激性チェックポイント分子および阻害性チェックポイント分子がある。
刺激性チェックポイント分子は、免疫応答を強化することにおいて役割を果たす。多数の刺激性チェックポイント分子が公知であり、例えば、これらに限定されないが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＩＬ－１０、ＯＸ４０ ＴＧＦ－ベータ、ＴＯＲ受容体、およびグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲなどがある。一実施形態において、小分子薬物は、１つまたは複数の刺激性チェックポイント分子のアゴニストまたはスーパーアゴニストである。当業者は、刺激性チェックポイント分子をモジュレートするのに使用することができる小分子薬物をよく認識しているであろう。
阻害性チェックポイント分子は、免疫応答を低減またはブロックすること（例えば、負のフィードバックループ）において役割を果たす。多数の阻害性チェックポイントタンパク質が公知であり、例えばＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６；ならびにＰＤ－１ならびにそのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２などがある。他の阻害性チェックポイント分子としては、これらに限定されないが、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）；Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）；Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）；ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）；Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；およびＴ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）；加えて、それらのリガンドおよび／または受容体が挙げられる。一実施形態において、小分子薬物は、１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子のアンタゴニスト（すなわち、阻害剤）である。当業者は、阻害性チェックポイント分子をモジュレートするのに使用することができる小分子薬物をよく認識しているであろう。
一実施形態において、小分子薬物は、免疫応答チェックポイント阻害剤であり、これは、プログラム死－リガンド１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られているＰＤ－Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５４）、ＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ３６６）、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）、ＬＡＧ－３、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン様の構造を有するマクロファージ受容体）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＯＸ－４０、シグレック－５、シグレック－７、シグレック－９、シグレック－１１、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＴＮＦ－α、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤である。
一実施形態において、小分子薬物は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、４１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＫＩＲ、ＣＤ２７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、もしくはＰＳ、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤である免疫応答チェックポイント剤である。
一実施形態において、小分子薬物は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２）の１つまたは複数の阻害剤であってもよい。ある特定の実施形態において、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤は、エパカドスタットである。
一実施形態において、小分子薬物は、エパカドスタット、ラパマイシン、ドキソルビシン、バルプロ酸、ミトキサントロン、ボリノスタット、イリノテカン、シスプラチン、メトトレキセート、タクロリムスまたはそれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩であってもよい。
一実施形態において、小分子薬物は、エパカドスタット：
Figure 2022513072000003
 またはその医薬的に許容される塩である。
当業者は、本発明の実施において使用することができる他の小分子薬物をよく認識しているであろう。一例として、これらに限定されないが、ＤｒｕｇＢａｎｋ（商標）（Wishart, 2017）が挙げられる。２０１７年１２月２０日にリリースされたＤｒｕｇＢａｎｋ（商標）のバージョン５．０．１１は、２，５００種を超える承認された小分子薬物を含む１０，９９０種の薬物エントリーを含有し、これは、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。別の例として、これらに限定されないが、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs）に提供されるがん薬物のＡからＺのリストが挙げられ、これは、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
抗体、抗体模倣体または機能的な等価体もしくはフラグメント
一実施形態において、活性薬剤および／または追加の治療剤は、抗体、抗体の機能的な等価体または抗体の機能的なフラグメントである。
「抗体」は、広義に、リンカー配列を含むまたは含まない、免疫グロブリンの重鎖および／または軽鎖の定常および／または可変ドメインとして理解される抗体ドメインからなるかまたはそれを含むポリペプチドまたはタンパク質を指す。一実施形態において、ポリペプチドは、それがループ配列によって接続された抗体ドメイン構造の少なくとも２つのベータ鎖からなるベータバレル配列を含む場合、抗体ドメインとして理解される。抗体ドメインは、天然構造であってもよいし、または例えば結合特異性または他のあらゆる特性を改変するために、変異誘発または誘導体化によって改変されていてもよい。
用語「抗体」は、無傷の抗体を指す。一実施形態において、「抗体」は、完全（すなわち、全長）免疫グロブリン分子、例えば、全長重鎖および／または軽鎖を有する、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化および／またはヒトバージョンなどを含んでいてもよい。用語「抗体」は、ありとあらゆるアイソタイプおよびサブクラス、例えば、これらに限定されないが、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの主要なクラス、ならびにサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２などを包含する。一実施形態において、抗体は、ＩｇＧである。抗体は、天然に存在するものであってもよいし、または当業者に利用可能なあらゆる手段によって、例えば、動物またはハイブリドーマを使用することによって、および／または免疫グロブリン遺伝子フラグメントリコンビナトリアルプロセスによって調製されるものであってもよい。抗体は、例えばGreenfield， 2014に概説される。
一実施形態において、抗体は、単離された形態であり、これは、抗体が、異なる標的抗原に対する他の抗体を実質的に含まないか、および／または抗体ドメインの異なる構造的な並びを含むことを意味する。一実施形態において、抗体は、哺乳動物の血清サンプルから単離された抗体であってもよい。一実施形態において、抗体は、精製された形態であり、例えば、活性薬剤として単離および精製された抗体のみを含む調製物の形態で提供される。この調製物は、本発明の組成物の調製において使用することができる。一実施形態において、抗体は、親和性によって精製された抗体である。
抗体は、天然、組換えおよび／または合成源を含むあらゆる起源のものでもよい。一実施形態において、抗体は、動物起源のものでもよい。一実施形態において、抗体は、これらに限定されないが、ヒト、マウス、ウサギおよびヤギなどの哺乳類起源のものでもよい。一実施形態において、抗体は、組換え抗体であってもよい。
一実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または完全ヒト抗体であってもよい。これらの用語に適用される意味およびそれに包含される抗体のタイプは、当業者によってよく理解されているであろう。
簡単に言えば、これらに限定されないが、用語「キメラ抗体」は、本明細書で使用される場合、例えばげっ歯類などの１つの種由来の抗体の可変ドメイン（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含有するが、抗体の定常ドメインはヒトなどの異なる種由来である組換えタンパク質を指す。獣医学的な用途の場合、キメラ抗体の定常ドメインは、例えばネコまたはイヌなどの動物のもの由来であってもよい。
これらに限定されないが、「ヒト化抗体」は、本明細書で使用される場合、１つの種、例えばげっ歯類由来の抗体由来のＣＤＲが、げっ歯類抗体の可変重鎖および軽鎖から、ヒトフレームワーク領域（ＦＲ）配列を含むヒト重鎖および軽鎖可変ドメインに移行した組換えタンパク質を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、同様にヒト抗体由来である。
これらに限定されないが、「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、抗原性の攻撃に応答して特異的なヒト抗体を産生するように遺伝子操作されたトランスジェニック動物（例えば、マウス）から得られる抗体を指す。この技術において、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子座のエレメントは、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座の標的化された崩壊を含有する胚性幹細胞株から得られたマウス株に導入される。トランスジェニック動物は、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、この動物は、ヒト抗体を分泌するハイブリドーマを産生するのに使用することができる。トランスジェニックマウスからヒト抗体を得るための方法は、例えば、Green, 1994； Lonberg, 1994；およびTaylor, 1994によって説明されている。完全ヒト抗体はまた、遺伝学的な、または染色体のトランスフェクション方法、加えてファージディスプレイ技術によって構築してもよく、これらは全て当業界において公知である。（例えば、免疫されていないドナー由来の免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからのインビトロにおけるヒト抗体およびそのフラグメントの産生について、McCafferty, 1990を参照）。この技術において、抗体可変ドメインの遺伝子は、糸状バクテリオファージのメジャーまたはマイナーコートタンパク質遺伝子のいずれかにフレーム内でクローニングされ、ファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示される。糸状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するため、抗体の機能特性に基づく選択もまたそのような特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択をもたらす。この方法で、ファージは、Ｂ細胞の特性の一部を模倣する。ファージディスプレイを実行してもよく、それらの総論については、例えば、Johnson and Chiswell, 1993を参照されたい。ヒト抗体はまた、インビトロでの活性化Ｂ細胞によって生成することもできる（例えば、米国特許第５，５６７，６１０号および５，２２９，２７５号を参照）。
用語「機能的なフラグメント」は、抗体に関して、本明細書で使用される場合、抗体の抗原結合部位を指す。この文脈において、「機能的な」は、フラグメントが、標的抗原に結合するその能力を維持することを意味する。一実施形態において、結合親和性は、親抗体の結合親和性と同等かまたはそれより大きくてもよい。一実施形態において、結合親和性は、親抗体未満であってもよいが、それにもかかわらず機能的なフラグメントは、標的抗原に対する特異性および／または選択性を維持する。
一実施形態において、機能的なフラグメントが親抗体の標的抗原に結合するその能力を維持することに加えて、機能的なフラグメントはまた、適切な場合、抗体のエフェクター機能（例えば、古典的補体経路；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；他の下流シグナル伝達プロセスの活性化）も維持する。
抗体の機能的なフラグメントとしては、これらに限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３などの抗体、単一ドメイン抗体（例えば、ＤａｂまたはＶＨＨ）などの部分が挙げられ、例えばＩｇＧ４の半分子が挙げられる（van der Neut Kolfschoten, 2007）。構造に関係なく、抗体の機能的なフラグメントは、無傷の抗体によって認識される同じ抗原と結合する。用語「機能的なフラグメント」はまた、抗体に関して、可変領域からなる単離されたフラグメント、例えば、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」フラグメント、および軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）も含む。用語「機能的なフラグメント」は、本明細書で使用される場合、抗原結合部位を含有しないＦｃフラグメントなどのフラグメントを含まない。
抗体フラグメント、例えば本明細書に記載されるものは、単一ドメイン抗体（例えば、ナノボディ）、単鎖抗体、マキシボディ（maxibody）、エビボディ（evibody）、ミニボディ（minibody）、イントラボディ（intrabody）、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ｖＮＡＲ、ビス－ｓｃＦｖおよび他の類似の構造に組み込まれていてもよい（例えば、Hollinger and Hudson, 2005を参照）。またフィブロネクチンポリペプチドモノボディを含む抗体ポリペプチドは、米国特許第６,７０３,１９９号にも開示されている。他の抗体ポリペプチドは、米国特許公開第２００５０２３８６４６号に開示されている。本明細書において引用される各参考文献は、あらゆる目的のために参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。
機能的なフラグメントの別の形態は、生じるペプチドが標的抗原と結合する能力を保持するという条件で、抗体の１つもしくは複数のＣＤＲまたはＣＤＲの１つもしくは複数の部分を含むペプチドである。
機能的なフラグメントは、合成または遺伝子操作されたタンパク質であってもよい。例えば、機能的なフラグメントとしては、軽鎖可変領域からなる単離されたフラグメント、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」フラグメント、および軽鎖および重鎖領域がペプチドリンカーによって接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子（ｓｃＦｖタンパク質）が挙げられる。
抗体の「抗体」および「機能的なフラグメント」という用語は、本明細書で使用される場合、それらのあらゆる誘導体を包含する。「誘導体」は、抗体または機能的なフラグメントに対するあらゆる改変を意味し、天然に存在する（例えば、インビボ）改変、または人工的に導入される（例えば、実験的な設計によって）改変の両方を含む。このような改変の非限定的な例としては、例えば、配列の改変（例えば、アミノ酸の置換、挿入または欠失）、翻訳後修飾（例えば、リン酸化、Ｎ結合型グリコシル化、Ｏ結合型グリコシル化、アセチル化、水酸化、メチル化、ユビキチン化、アミド化など）、または他のあらゆる共有結合、またはそれ以外の方法による異種分子（例えば、ポリペプチド、局在化シグナル、標識、標的化分子など）の取り込みが挙げられる。一実施形態において、抗体またはその機能的なフラグメントの改変は、二重特異性抗体またはフラグメント（すなわち、１種より多くの抗原に対する結合特異性を有する）または二価抗体もしくはフラグメント（すなわち、１つより多くのエフェクター機能を有する）が生成するようになされてもよい。
「機能的な等価体」は、抗体の文脈において、本明細書で使用される場合、特定の標的に対して抗体と類似の結合特徴を有するポリペプチドまたは他の化合物もしくは分子を指すが、必ずしも抗体の認識可能な「フラグメント」ではない。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－７から１０－１２の範囲で平衡解離定数（ＫＤ）を有するポリペプチドである。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－８またはそれより低いＫＤを有する。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－１０またはそれより低いＫＤを有する。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－１１またはそれより低いＫＤを有する。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－１２またはそれより低いＫＤを有する。本明細書において定義される平衡定数（ＫＤ）は、化合物のその標的に対する解離速度（Ｋ－ｏｆｆ）および会合速度（Ｋ－ｏｎ）の比率である。
一実施形態において、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、免疫細胞上の標的と結合するもの、免疫細胞によって産生されたタンパク質またはポリペプチドと結合するもの、または免疫細胞と相互作用するか、または免疫細胞上の機能（例えば、リガンド）を働かせるタンパク質またはポリペプチドと結合するものである。
一実施形態において、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、免疫調節活性または機能を有するものである。「免疫調節活性または機能」は、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体が、免疫応答を、強化する（上方調節する）、抑制する（下方調節する）、指示する、再び指示する、または再プログラムできることを意味する。
一実施形態において、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、刺激性チェックポイント分子および／または阻害性チェックポイント分子に結合するものであり、例えば、これらに限定されないが、本明細書に記載されるものなどである。一実施形態において、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、刺激性チェックポイント分子および／または阻害性チェックポイント分子のアゴニストまたはアンタゴニストである。一実施形態において、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、阻害性チェックポイント分子のアンタゴニストである。一実施形態において、抗体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、刺激性チェックポイント分子のアゴニストまたはスーパーアゴニストである。
一実施形態において、抗体は、抗ＰＤ－１抗体、その機能的なフラグメントもしくはその機能的な等価体、またはそれらのあらゆる組合せであってもよい。ＰＤ－１（ＣＤ２７９）は、免疫チェックポイントとして機能化して免疫応答を下方調節し、自己寛容を促進する細胞表面受容体である。一実施形態において、ＰＤ－１抗体は、これらに限定されないが、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）；Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）、ＡＭＰ－２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＆ ＧＳＫ）、またはＲＭＰ１－４もしくはＪ４３（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）もしくはそれらのヒトもしくはヒト化カウンターパートであってもよい。ある特定の実施形態において、ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブであってもよい。
一実施形態において、抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その機能的なフラグメントもしくはその機能的な等価体、またはそれらのあらゆる組合せであってもよい。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１受容体のリガンドであり、その受容体への結合は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を低減させる阻害シグナルを透過させ、アポトーシスを誘導することもできる。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、これらに限定されないが、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｐｆｉｚｅｒ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）であってもよい。
他の実施形態において、これらに限定されないが、抗体、その機能的なフラグメントまたは機能的な等価体は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であってもよく、例えば、全ての意図する目的に関してその全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１５／１０３６０２で開示されたものなどである。
一実施形態において、抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、その機能的なフラグメントもしくはその機能的な等価体、またはそれらのあらゆる組合せであってもよい。ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）は、免疫チェックポイントとして機能化して免疫応答を下方調節するタンパク質受容体である。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４活性または機能を阻害し、それによって免疫応答を強化する。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、これらに限定されないが、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）またはＢＮ－１３（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）であってもよい。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＵＣ１０－４Ｆ１０－１１、９Ｄ９もしくは９Ｈ１０（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）、またはそれらのヒトもしくはヒト化カウンターパートであってもよい。
一実施形態において、活性薬剤は、抗体模倣体、抗体模倣体の機能的な等価体、または抗体模倣体の機能的なフラグメントである。
用語「抗体模倣体」は、本明細書で使用される場合、抗体のように抗原または他の標的と特異的および／または選択的に結合することができるが、構造的に抗体とは関連してない化合物を指す。抗体模倣体は通常、人工ペプチドまたはタンパク質であるが、このような実施形態に限定されない。典型的には、抗体模倣体は、抗体より小さく、約３～２０ｋＤａのモル質量を有する（それに対して抗体は、一般的に約１５０ｋＤａである）。抗体模倣体の非限定的な例としては、ペプチドアプタマー、アフィマー、アフィリン（affilin）、アフィボディ、アフィチン（affitin）、アルファボディ（alphabody）、アンチカリン（anticalin）、アビマー、ＤＡＲＰｉｎｓ（商標）、フィノマー（fynomer）、クニッツドメインペプチド、ｎａｎｏＣＬＡＭＰｓ（商標）、親和性試薬および足場タンパク質が挙げられる。また核酸および小分子が抗体模倣体であり得る。
用語「ペプチドアプタマー」は、本明細書で使用される場合、細胞内部の他のタンパク質の相互作用に干渉するように設計されるペプチドまたはタンパク質を指す。これらは、両方の末端でタンパク質足場に付着した可変ペプチドループからなる。この二重の構造的な拘束が、ペプチドアプタマーの結合親和性を抗体の親和性（ナノモル濃度の範囲）に匹敵するレベルに大きく増加させる。可変ペプチドループは、典型的には１０から２０アミノ酸を含み、足場は、優れた溶解特性を有するあらゆるタンパク質であり得る。現在、細菌タンパク質のチオレドキシン－Ａが一般的に使用される足場タンパク質であり、可変ペプチドループは、野生型タンパク質では－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－ループ（配列番号１７）である酸化還元活性部位内に挿入され、２つのシステイン側鎖は、ジスルフィド架橋を形成することができる。ペプチドアプタマーの選択は、様々なシステムを使用してなすことができるが、現在、最も広く使用されるものは酵母２ハイブリッドシステムである。
用語「アフィマー」は、本明細書で使用される場合、ペプチドアプタマーの進化形を表す。アフィマーは、特異的な標的タンパク質または抗原のための高親和性結合表面を提供するペプチドループを提示するように操作された、小さい、高度に安定なタンパク質である。アフィマーは、抗体の同じ特異性の利点を有し得るが、より小さく、化学的に合成したり、または化学的に改変したりすることができ、細胞培養の汚染物質を含まないという利点を有する。アフィマーは、シスタチンのシステインプロテアーゼ阻害剤ファミリー由来の、低分子量の、典型的には１２から１４ｋＤａのタンパク質である。アフィマー足場は、シスタチンタンパク質フォールドをベースとする安定なタンパク質である。これは、２つのペプチドループと、高い親和性と特異性で異なる標的タンパク質と結合するようにランダム化されていてもよいＮ末端配列とを提示する。
用語「アフィリン」は、本明細書で使用される場合、足場としてガンマＢクリスタリンまたはユビキチンのいずれかを使用すること、およびランダム変異誘発によってこれらのタンパク質の表面上のアミノ酸を改変することにより開発された抗体模倣体を指す。所望の標的特異性を有するアフィリンの選択は、例えば、ファージディスプレイまたはリボソームディスプレイ技術によって実行される。足場に応じて、アフィリンは、およそ１０ｋＤａ（ユビキチン）または２０ｋＤａ（ガンマＢクリスタリン）の分子量を有する。アフィリンという用語はまた、本明細書で使用される場合、アフィリンの二量体化または多量体化された形態も指す（Weidle, 2013）。
用語「アフィボディ」は、本明細書で使用される場合、ブドウ球菌のプロテインＡのＺドメイン由来の抗体模倣体のファミリーを指す。構造的に、アフィボディ分子は、３つのヘリックスバンドルドメインをベースとし、これらは融合タンパク質に組み込まれている場合もある。アフィボディそれ自体は、約６ｋＤａの分子量を有し、高温で、酸性またはアルカリ性条件下で安定である。標的特異性は、親タンパク質ドメインの結合活性に関与する２つのアルファヘリックスに配置された１３アミノ酸のランダム化により得られる（Feldwisch and Tolmachev, 2012、これは、全ての意図する目的に関してその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。一実施形態において、これは、Ａｆｆｉｂｏｄｙ ＡＢ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎから供給されるＡｆｆｉｂｏｄｙ（商標）である。
「アフィチン」（ナノフィチン（nanofitin）としても公知）は、スルホロブス・アシドカルダリウス（Sulfolobus acidocaldarius）のＤＮＡ結合タンパク質Ｓａｃ７ｄ由来の抗体模倣体タンパク質である。アフィチンは、通常、約７ｋＤａの分子量を有し、結合表面上のアミノ酸をランダム化することによって標的分子に特異的に結合するように設計される（Mouratou, 2012）。一実施形態において、アフィチンは、ＷＯ２０１２／０８５８６１に記載される通りであり、これは、全ての意図する目的に関してその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
用語「アルファボディ」は、本明細書で使用される場合、様々な抗原に結合するように操作された小さい１０ｋＤａのタンパク質を指す。アルファボディは、正しいフォールディングと熱安定性を維持しながらタンパク質標的と結合するように改変され得る一連のアミノ酸残基を有する足場として開発されたものである。アルファボディ足場は、コイルドコイル構造に基づいてコンピューターにより設計されているが、自然界で公知の対応物はない。最初に、足場は、平行なコイルドコイル三量体を形成するように非共有結合によって会合した３つのペプチドで作製されたが（米国特許公報第２０１００３０５３０４号）、後に、リンカー領域によって接続された３つのαヘリックスを含有する単一のペプチド鎖として再設計された（Desmet, 2014）。
用語「アンチカリン」は、本明細書で使用される場合、リポカリン由来の操作されたタンパク質を指す（Beste, 1999）；Gebauer and Skerra, 2009）。アンチカリンは、リポカリンのなかでも高度に保存されたコア単位を形成する８本鎖のβバレルを有し、開放端における４つの構造的に可変のループによってリガンドのための結合部位を天然に形成する。アンチカリンは、ＩｇＧスーパーファミリーに相同ではないが、これまでに抗体の結合部位に典型的であるとみなされてきた特徴：（ｉ）配列バリエーションの結果としての高い構造的な可塑性、および（ｉｉ）異なる形状での標的への適応の誘導をもたらす高められた立体構造のフレキシビリティーを示す。
用語「アビマー」（結合活性多量体）は、本明細書で使用される場合、様々な膜受容体のＡドメイン由来であり、リンカーペプチドによって接続されるそれぞれ３０から３５アミノ酸の２つまたはそれより多くのペプチド配列からなる抗体模倣体のクラスを指す。標的分子の結合は、Ａドメインを介して起こり、所望の結合特異性を有するドメインは、例えばファージディスプレイ技術によって選択することができる。アビマーに含有される異なるＡドメインの結合特異性は、同一であってもよいが、必ずしもそうでなくてもよい（Weidle, 2013）。
用語「ＤＡＲＰｉｎ（商標）」は、本明細書で使用される場合、典型的には３つの繰り返しのβターンから生じるリジッドの境界を提供する設計されたアンキリンリピートドメイン（１６６残基）を指す。ＤＡＲＰｉｎは通常、人工コンセンサス配列に相当する３つの反復を有しており、反復１つ当たり６つの位置がランダム化されている。結果として、ＤＡＲＰｉｎは、構造的なフレキシビリティーがない（Gebauer and Skerra, 2009）。
用語「Ｆｙｎｏｍｅｒ（商標）」は、本明細書で使用される場合、ヒトＦｙｎ ＳＨ３ドメイン由来の、非免疫グロブリン由来結合ポリペプチドを指す。Ｆｙｎ ＳＨ３由来のポリペプチドは、当業界において周知であり、例えば、Grabulovski, 2007；ＷＯ２００８／０２２７５９；Bertschinger, 2007；Gebauer and Skerra, 2009；およびSchlatter, 2012）で説明されている。
「クニッツドメインペプチド」は、クニッツ型プロテアーゼ阻害剤のクニッツドメイン、例えばウシ膵臓トリプシン阻害剤（ＢＰＴＩ）、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）または組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）のクニッツドメイン由来である。クニッツドメインは、およそ６ｋＤＡの分子量を有し、必要な標的特異性を有するドメインは、ディスプレイ技術、例えばファージディスプレイによって選択することができる（Weidle, 2013）。
用語「モノボディ」（「アドネクチン」とも称される）は、本明細書で使用される場合、ヒトフィブロネクチンＩＩＩの１０番目の細胞外ドメイン（１０Ｆｎ３）をベースとする分子を指し、これは、２から３つの露出したループを有する９４残基のＩｇ様βサンドイッチフォールドを採用しているが、中央のジスルフィド架橋がない（Gebauer and Skerra, 2009）。所望の標的特異性を有するモノボディは、タンパク質の特定のループに改変を導入することによって遺伝子操作されていてもよい。一実施形態において、モノボディは、ＡＤＮＥＣＴＩＮ（商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）である。
用語「ｎａｎｏＣＬＡＭＰ」（ＣＬｏｓｔｒｉｄａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｉｍｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）は、本明細書で使用される場合、標的分子に対して、固く、選択的に、穏やかに可逆的に結合する１５ｋＤａのタンパク質である親和性試薬を指す。ｎａｎｏＣＬＡＭＰ足場は、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）ヒアルロニダーゼ（ミュー毒素）由来の、ＩｇＧ様の熱安定性炭水化物結合モジュールファミリー３２（ＣＢＭ３２）をベースとする。ｎａｎｏＣＬＡＭＰの形状は、長さおよそ４ｎｍおよび直径２．５ｎｍの円柱に近く、ナノボディとおよそ同じサイズである。特異的な標的に対するｎａｎｏＣＬＡＭＰは、アミノ酸配列と、時にはベータ－サンドイッチフォールドを構成するベータ鎖を接続する３つの溶媒に晒された隣接するループの長さを変化させて、結合親和性および標的特異性を付与することによって生成される（Suderman, 2017）。
用語「親和性試薬」は、本明細書で使用される場合、より大きい標的分子に結合して、その活性を同定する、追跡する、捕獲する、またはそれに影響を与えるあらゆる化合物または物質を指す。抗体およびペプチドアプタマーが一般的な例であるが、多くの様々なタイプの親和性試薬が当業者に利用可能である。一実施形態において、親和性試薬は、標的に特異的に結合するように操作することができる見込みのある足場を提供するものである（例えば、Ｔｏｐ７は、ＣＤ４と特異的に結合するように操作された足場である；Boschek, 2009）。
用語「足場タンパク質」は、本明細書で使用される場合、シグナル伝達経路の複数のメンバーと相互作用する、および／またはそれと結合するポリペプチドまたはタンパク質を指す。これらは、多くの主要なシグナル伝達経路のレギュレーターである。このような経路において、それらはシグナル伝達を調節し、経路の構成要素を局在化する。本明細書において、それらは、抗体と同様に標的タンパク質と特異的および／または選択的に結合するそれらの能力のために、用語「抗体模倣体」に包含される。足場タンパク質はまた、それらの結合の機能および特異性に加えて、酵素活性を有する場合もある。例示的な足場タンパク質としては、これらに限定されないが、Ｒａｓ１のキナーゼサプレッサー（ＫＮＳ）、ＭＥＫキナーゼ１（ＭＥＫＫ１）、Ｂ細胞リンパ腫／白血病１０（ＢＣＬ－１０）、Ａキナーゼ固定タンパク質（ＡＫＡＰ）、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨＮＡＫ、ＨＯＭＥＲ１、ペリノ（pellino）タンパク質、ＮＬＲＰファミリー、ディスクラージホモログ１（ＤＬＧ１）およびスピノフィリン（spinophillin）（ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ）が挙げられる。
抗体模倣体の他の実施形態としては、これらに限定されないが、プロテインＡのＺドメイン、ガンマＢクリスタリン、ユビキチン、シスタチン、スルホロブス・アシドカルダリウス（Sulfolobus acidocaldarius）由来のＳａｃ７Ｄ、リポカリン、膜受容体のドメイン、アンキリンリピートモチーフ、ＦｙｎのＳＨ３ドメイン、プロテアーゼ阻害剤のクニッツドメイン、フィブロネクチンの１０番目のＩＩＩ型ドメイン、３または４ヘリックスバンドルタンパク質、アルマジロリピートドメイン、ロイシンリッチリピートドメイン、ＰＤＺドメイン、ＳＵＭＯまたはＳＵＭＯ様ドメイン、免疫グロブリン様ドメイン、リン酸化チロシン結合ドメイン、プレクストリン相同性ドメイン、またはｓｒｃ相同性２ドメインが挙げられる。
用語「機能的なフラグメント」は、本明細書で使用される場合、抗体模倣体に関して、その標的分子に結合する能力を維持する抗体模倣体のあらゆる部分またはフラグメントを指す。抗体模倣体の機能的なフラグメントは、例えば、本明細書に記載される抗体模倣体のいずれかの一部であってもよい。一実施形態において、結合親和性は、親抗体模倣体の結合親和性と同等であるか、またはそれより大きくてもよい。一実施形態において、結合親和性は、親抗体模倣体より低くてもよいが、それでも機能的なフラグメントは、標的抗原への特異性および／または選択性を維持する。
一実施形態において、親抗体模倣体の標的分子に結合するその能力を維持する抗体模倣体の機能的なフラグメントに加えて、機能的なフラグメントはまた、適切な場合、抗体模倣体のエフェクター機能（例えば、下流シグナル伝達）も維持する。
「機能的な等価体」は、本明細書で使用される場合、抗体模倣体の文脈において、抗体模倣体への類似の結合特徴を有するポリペプチドまたは他の化合物もしくは分子を指すが、必ずしも抗体模倣体の認識可能な「フラグメント」でなくてもよい。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－７から１０－１２の範囲の平衡解離定数（ＫＤ）を有するポリペプチドである。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－８またはそれより低いＫＤを有する。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－１０またはそれより低いＫＤを有する。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－１１またはそれより低いＫＤを有する。一実施形態において、機能的な等価体は、特定の標的に対して、１０－１２またはそれより低いＫＤを有する。本明細書において定義される平衡定数（ＫＤ）は、化合物のその標的に対する解離速度（Ｋ－ｏｆｆ）および会合速度（Ｋ－ｏｎ）の比率である。
一実施形態において、抗体模倣体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、免疫細胞上の標的と結合するもの、免疫細胞によって産生されたタンパク質またはポリペプチドと結合するもの、または免疫細胞上の機能（例えば、リガンド）と相互作用するまたはそれを働かせるタンパク質またはポリペプチドと結合するものである。
一実施形態において、抗体模倣体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、免疫調節活性または機能を有するものである。一実施形態において、抗体模倣体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、刺激性チェックポイント分子および／または阻害性チェックポイント分子に結合するものであり、例えば、これらに限定されないが、本明細書に記載されるものなどである。一実施形態において、抗体模倣体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、刺激性チェックポイント分子および／または阻害性チェックポイント分子のアゴニストまたはアンタゴニストである。一実施形態において、抗体模倣体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、阻害性チェックポイント分子（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１）のアンタゴニストである。一実施形態において、抗体模倣体、その機能的なフラグメントまたはその機能的な等価体は、刺激性チェックポイント分子のアゴニストまたはスーパーアゴニストである。
本明細書に記載されるいずれかの具体的な活性薬剤の量は、薬剤（例えば、小分子薬物、抗体、機能的なフラグメントなど）のタイプに依存し得る。当業者は、実験的な試験によって、特定の適用に必要な活性薬剤の量を容易に決定することができる。
免疫調節剤
ある特定の実施形態において、活性薬剤および／または追加の治療剤は、免疫調節剤である。「免疫調節剤」は、本明細書で使用される場合、免疫応答の活性および／または有効性をモジュレートする化合物または分子である。「モジュレートする」は、本明細書で使用される場合、免疫応答を、強化する（上方調節する）、指示する、再び指示する、または再プログラムすることを意味する。用語「モジュレートする」は、活性化または誘導を意味することは意図されない。これは、免疫調節剤が、特定の物質（例えば、抗原）によって活性化される、開始させる、または誘導される免疫応答をモジュレートするが（強化または指示する）、免疫調節剤は、それ自体がそれに対する免疫応答を指示する物質ではないし、その物質由来の免疫調節剤でもないことを意味する。
一実施形態において、免疫調節剤は、骨髄性細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球(magakaryocytes)および顆粒球）またはリンパ系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）をモジュレートするものである。特定の実施形態において、免疫調節剤は、リンパ系細胞のみをモジュレートするものである。一実施形態において、免疫調節剤は、投与されると、免疫細胞を刺激して増殖するかまたは活性化された状態になる治療剤である。
一実施形態において、免疫調節剤は、免疫応答を強化するものである。免疫応答は、事前に活性化または開始されているが、適切な、または所望の治療的利益を提供するには不十分な効能を有するものであってもよい。代替として、免疫調節剤は、免疫系をプライミングするために事前に提供されてもよく、それによってその後の活性化された免疫応答が強化される。
一実施形態において、免疫応答を強化する免疫調節剤は、サイトカイン（例えば、ある特定のインターロイキンおよびインターフェロン）、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、共刺激分子、造血因子、コロニー刺激因子、エリスロポエチン、トロンボポエチンなど、およびこれらの分子の合成アナログから選択することができる。
一実施形態において、免疫応答を強化する免疫調節剤は、以下の非限定的な例：リンホトキシン、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；造血因子、例えばインターロイキン（ＩＬ）；コロニー刺激因子、例えば顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、ベータまたはラムダ；および幹細胞増殖因子、例えば「ＳＩ因子」と名付けられたものから選択してもよい。
サイトカインのなかでも特に、成長ホルモン、例えば、これらに限定されないが、ヒト成長ホルモン、ヒトＮ－メチオニル成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば、これらに限定されないが、胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝臓の増殖因子；プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤ラクトゲン、ＯＢタンパク質；腫瘍壊死因子アルファおよびベータ；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子、例えば、これに限定されないが、ＮＧＦ－ベータ；血小板増殖因子；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、これらに限定されないが、ＴＧＦアルファおよびＴＧＦＰ；インスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン、例えば、これらに限定されないが、インターフェロンアルファ、ベータ、およびガンマ；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、これに限定されないが、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、これらに限定されないが、ＩＬ－１、ＩＬ－ｌアルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２５、ＬＩＦ、ｋｉｔ－リガンドまたはＦＬＴ－３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチンならびに腫瘍壊死因子が挙げられる。
一実施形態において、免疫調節剤は、チェックポイント分子をモジュレートする薬剤であってもよい。チェックポイント分子は、上記でより詳細に論じられている。
一実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤であるあらゆる化合物、分子、または物質であり、その例としては、これらに限定されないが、プログラム死－リガンド１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られているＰＤ－Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５４）、ＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ３６６）、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）、ＬＡＧ－３、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン様の構造を有するマクロファージ受容体）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＯＸ－４０、シグレック－５、シグレック－７、シグレック－９、シグレック－１１、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＴＮＦ－α、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１、またはそれらのあらゆる組合せから選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤が挙げられる。
一実施形態において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ－４を阻害またはブロックするあらゆる化合物、分子、または物質である。ＣＴＬＡ－４シグナル伝達は、特定には強いＴ細胞応答の間に、Ｔ細胞活性化を阻害する。ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体を使用するＣＴＬＡ－４の妨害は、阻害シグナルの抑制は抗腫瘍Ｔ細胞応答の生成をもたらすため、大きな魅力がある。臨床データと前臨床データの両方は、ＣＴＬＡ－４の妨害がＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター細胞の直接の活性化をもたらすことを示し、抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体療法は、多数のがんにおいて将来性を示している。
一実施形態において、免疫調節剤は、ＰＤ－１を阻害またはブロックするあらゆる化合物、分子、または物質である。ＣＴＬＡ－４シグナル伝達のように、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞応答をモジュレートする。健康な状態で活性化されたＴ細胞の細胞表面で発現されるＰＤ－１の正常な機能は、自己免疫反応を含む不要または過剰な免疫応答を下方にモジュレートする。ＰＤ－１経路は、活性なＴ細胞の免疫監視に打ち勝つように腫瘍細胞に組み入れることができる主要な免疫制御スイッチを代表するものであり、これが通常、腫瘍によって乗っ取られて免疫制御を抑制する。ＰＤ－１を発現するＴｒｅｇは、免疫阻害剤応答を有することが示されており、したがってＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１発現は、自己寛容において役割を果たすと考えられる。がんの文脈において、腫瘍細胞は、免疫系による認識を逃れるためにＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１を過剰発現する。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１をブロックする抗がん療法は、エフェクターＴ細胞活性を増加させ、抑制性Ｔｒｅｇ活性を減少させ、それにより個体の免疫系による腫瘍の認識および破壊が可能になる。
様々なチェックポイント阻害剤を使用することができる。例えば、チェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイントタンパク質に結合し、拮抗する抗体であってもよい。例示的な抗体としては、抗ＰＤ－１抗体（ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＲＭＰ１－４またはＪ４３）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９またはデュルバルマブ）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＮ－１３、ＵＣ１０－４Ｆ１０－１１、９Ｄ９または９Ｈ１０）などが挙げられる。一部の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイントタンパク質を標的化する小分子またはＲＮＡｉであってもよい。一部の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ペプチド模倣体またはポリペプチドであってもよい。
一実施形態において、免疫調節剤は、免疫共刺激分子アゴニストであってもよい。免疫共刺激分子は、免疫応答を調節することにおいて役割を果たすシグナル伝達タンパク質である。一部の免疫共刺激分子は、細胞外シグナル伝達に応答する細胞の表面に配置された受容体である。免疫共刺激分子は、活性化されると、調節性Ｔ細胞の抑制および細胞傷害性またはキラーＴ細胞の活性化を含み得る炎症促進性応答を生じる。したがって、免疫共刺激分子アゴニストは、個体において免疫系を活性化してがん細胞を死滅させるのに使用することができる。
例示的な免疫共刺激分子としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＩＬ－１０、ＯＸ４０ＴＧＦ－ベータ、ＴＯＲ受容体、およびグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲのいずれかが挙げられる。例えば、ＯＸ４０刺激は、エフェクターＴ細胞の生存および活性を強化しながらＴｒｅｇ細胞の機能を抑制し、それによって抗腫瘍免疫を増加させる。
一実施形態において、免疫調節剤は、共刺激免疫分子のアゴニストであるあらゆる化合物、分子または物質であり、その例としては、これらに限定されないが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＩＬ－１０、ＯＸ４０ＴＧＦ－ベータ、ＴＯＲ受容体、およびグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲから選択される共刺激免疫分子などが挙げられる。
様々な免疫共刺激分子アゴニストを使用することができる。例えば、免疫共刺激分子アゴニストは、免疫共刺激分子に結合し、活性化する抗体であってもよい。さらなる実施形態において、免疫共刺激分子アゴニストは、免疫共刺激分子を標的化し、活性化する小分子であってもよい。
一実施形態において、免疫調節剤は、免疫抑制性の細胞傷害性薬であるあらゆる化合物、分子または物質であってもよい。一実施形態において、免疫抑制性の細胞傷害性薬は、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤（例えば、アルキル化剤、代謝拮抗物質）、抗体、イムノフィリンに作用する薬物、インターフェロン、オピオイド、またはＴＮＦ結合タンパク質である。免疫抑制性の細胞傷害性薬としては、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド）、ニトロソウレア、白金化合物、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）、プリンアナログ（例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリン）、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル）、タンパク質合成阻害剤、細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンおよびミトラマイシン）、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス／ラパマイシン、エベロリムス、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メクロレタミン、クロラムブシル（clorambucil）、ミコフェノール酸（mycopholic acid）、フィンゴリモド、ミリオシン、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブが挙げられる。
一実施形態において、免疫調節剤は、抗炎症剤であってもよい。一実施形態において、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤であってもよい。一実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、Ｃｏｘ－１および／またはＣｏｘ－２阻害剤であってもよい。一実施形態において、抗炎症剤としては、これらに限定されないが、アスピリン、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（flubiprofen）、フェナメート、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラック、オキサプロジン、またはセレコキシブが挙げられる。一実施形態において、抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤であってもよい。一実施形態において、ステロイド系抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。
一実施形態において、免疫調節剤は、本明細書に記載される活性薬剤（例えば、小分子薬物、抗体、抗体模倣体またはそれらの機能的な等価体もしくはフラグメント）のいずれか１つまたは複数であり、それにより、活性薬剤が免疫調節機能を有する。
一実施形態において、免疫調節剤は、本明細書に記載される追加の治療剤（例えば、小分子薬物、抗体、抗体模倣体、またはそれらの機能的な等価体もしくはフラグメント）であり、それにより、活性薬剤が免疫調節機能を有する。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、エパカドスタット、ラパマイシン、ドキソルビシン、バルプロ酸、ミトキサントロン、ボリノスタット、シクロホスファミド、イリノテカン、シスプラチン、メトトレキセート、タクロリムス、抗ＣＴＬＡ－４抗体または抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ）のいずれか１つまたは複数である。
当業者は、上記のものに包含される他の免疫調節剤をよく認識しているであろう。とりわけ用語「免疫調節剤」は、本明細書で使用される場合、免疫細胞への抗原の曝露を長くすることによって（すなわち、送達プラットフォーム、例えばＦｒｅｕｎｄ’ｓ（商標）完全または不完全アジュバント、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）ＩＳＡ、または他の油性の担体によって）抗原の免疫原性を強化するように機能する化合物または組成物を包含しない。
本明細書に記載されるいずれかの具体的な免疫調節剤の量は、薬剤のタイプ（例えば、小分子薬物、抗体など）に依存し得る。当業者は、実験的な試験によって、特定の適用に必要な免疫調節剤の量を容易に決定することができる。
Ｔ細胞活性化治療組成物
本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、対象へのサバイビン抗原の送達に好適なあらゆる形態を有していてもよい。本発明によるＴ細胞活性化治療組成物は、公知の方法に従って、例えば１つまたは複数のサバイビン抗原を、１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤または担体、好ましくはヒトへの投与に許容できるものと混合することによって、製剤化することができる。このような賦形剤、担体および製剤化方法の例は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出すことができる。有効な投与に好適な医薬的に許容されるＴ細胞活性化治療組成物を製剤化するために、このような組成物は、典型的には、サバイビン抗原、例えば、本明細書に記載されるサバイビンポリペプチド、サバイビンペプチド、もしくはサバイビンペプチドバリアント、またはこのようなサバイビン抗原をコードする核酸分子もしくはベクターの治療有効量を含有すると予想される。
本発明によるＴ細胞活性化治療組成物は、治療有効量で対象に投与されてもよい。「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、腫瘍もしくはがんまたは腫瘍もしくはがんの症状を処置する、防止する、軽減する、もしくは緩和する；処置されている対象の生存を延長する；および／または対象における免疫応答、例えば細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する、誘導する、もしくは強化するのに有効な、Ｔ細胞活性化治療薬または活性成分（例えば、１つまたは複数のサバイビン抗原）の量を意味する。一部の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量は、腫瘍の処置において、対象における臨床応答を誘導することが可能な量である。Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量の決定は、特に本明細書で提供される開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。治療有効量は、対象の状態、体重、性別および年齢などの様々な要因に従って変更することができる。
本発明によるＴ細胞活性化治療組成物中に含めるための１つまたは複数の適切なサバイビン抗原が選択されたら、抗原は、当業界において公知の様々な好適な手段によって送達することができる。本明細書に記載される方法での使用のためのＴ細胞活性化治療組成物としては、例えば、これらに限定されないが、リポペプチド（例えば、Vitiello, A. et al., J. Clin. Invest. 95:341, 1995）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（「ＰＬＧ」）マイクロスフェアに封入されたペプチド組成物（例えば、Eldridge, et al., Molec. Immunol. 28:287-294, 1991；Alonso et al., Vaccine 12:299-306, 1994；Jones et al., Vaccine 13:675-681, 1995を参照）、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）に含有されるペプチド組成物（例えば、Takahashi et al., Nature 344:873-875, 1990；Hu et al., Clin Exp Immunol. 113:235-243, 1998を参照）、複数の抗原ペプチド系（ＭＡＰ）（例えば、Tarn, J. P., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5409-5413, 1988；Tarn, J. P., J. Immunol. Methods 196:17-32, 1996を参照）、多価ペプチドとして製剤化されたペプチド；バリスティック送達系（ballistic delivery system）、典型的には結晶化ペプチド、ウイルス送達ベクターでの使用のためのペプチド（Perkus, M. E. et al., In: Concepts in vaccine development, Kaufmann, S. H. E., ed., p. 379, 1996；Chakrabarti, S. et al., Nature 320:535, 1986；Hu, S. L. et al., Nature 320:537, 1986；Kieny, M.-P. et al., AIDS Bio/Technology 4:790, 1986；Top, F. H. et al., J. Infect. Dis. 124:148, 1971；Chanda, P. K. et al., Virology 175:535, 1990）、ウイルスまたは合成起点の粒子（例えば、Kofler, N. et al., J. Immunol. Methods. 192:25, 1996；Eldridge, J. H. et al., Sem. Hematol. 30:16, 1993；Falo, L. D., Jr. et al., Nature Med. 7:649, 1995）、アジュバント（Warren, H. S., Vogel, F. R., and Chedid, L. A. Annu. Rev. Immunol. 4:369,1986；Gupta, R. K. et al., Vaccine 1 1 :293, 1993）、リポソーム（Reddy, R. et al, J. Immunol. 148:1585, 1992；Rock, K. L, Immunol. Today 17:131, 1996）、または裸の、もしくは粒子に吸収されたｃＤＮＡ（Ulmer, J. B. et al., Science 259:1745, 1993；Robinson, H. L, Hunt, L. A., and Webster, R. G., Vaccine 1 1 :957, 1993；Shiver, J. W. et al., In: Concepts in vaccine development, Kaufmann, S. H. E., ed., p. 423, 1996；Cease, K. B., and Berzofsky, J. A., Annu. Rev. Immunol. 12:923, 1994およびEldridge, J. H. et al., Sem. Hematol. 30:16, 1993）を挙げることができる。この段落で開示された各参考文献は、全ての意図する目的に関して参照により本明細書に組み入れられる。
本発明のＴ細胞活性化治療組成物はまた、核酸によって媒介される様式も包含する。例えば、本明細書に記載されるサバイビン抗原の１つまたは複数をコードするＤＮＡまたはＲＮＡが対象に投与されてもよい。このようなアプローチは、例えば、Wolff et al., Science 247:1465 (1990)、加えて米国特許第５，５８０，８５９号；５，５８９，４６６号；５，８０４，５６６号；５，７３９，１１８号；５，７３６，５２４号；５，６７９，６４７号；およびＷＯ９８／０４７２０に記載される。ＤＮＡベースの送達技術の例としては、「裸のＤＮＡ」、促進された（ブピバカイン（bupivicaine）、ポリマー、ペプチド媒介）送達、カチオン脂質複合体、および粒子媒介（「遺伝子銃」）または圧力媒介送達（例えば、米国特許第５，９２２，６８７号を参照）が挙げられる。この段落で開示された各参考文献は、全ての意図する目的に関して参照により本明細書に組み入れられる。
Ｔ細胞活性化治療組成物のさらなる実施形態において、サバイビン抗原（例えば、サバイビンペプチド）はまた、ウイルスまたは細菌ベクターによっても発現させることができる。発現ベクターの例としては、弱毒化ウイルス宿主、例えばワクシニアまたは鶏痘が挙げられる。このアプローチは、例えば本明細書に記載されるサバイビンペプチドをコードするヌクレオチド配列を発現させるためのベクターとしての、ワクシニアウイルスの使用を含む。急性的もしくは慢性的に感染した宿主に、または非感染宿主に導入されると、組換えワクシニアウイルスは抗原性ペプチドを発現し、それによって宿主免疫応答を惹起する。免疫化プロトコールにおいて有用なワクシニアベクターおよび方法は、例えば、米国特許第４，７２２，８４８号に記載されている。別のベクターは、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette Guerin））である。ＢＣＧベクターは、Stover et al., Nature 351 :456-460 (1991)に記載されている。本発明のペプチドの治療のための投与または免疫化に有用な多種多様な他のベクター、例えば、アデノおよびアデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、チフス菌（Salmonella typhi）のベクター、解毒した炭疽毒素のベクターなどは、当業者には明らかと予想され、本明細書に記載されるＴ細胞活性化治療組成物に包含される。この段落で開示された各参考文献は、全ての意図する目的に関して参照により本明細書に組み入れられる。
本発明によるＴ細胞活性化治療薬はまた、サバイビン抗原の１つまたは複数を含有する組成物も包含し、その場合、抗原は、個々に、または同じもしくは異なるサバイビン抗原の複数のコピーを含有するコンストラクトとして存在していてもよい。例えば、サバイビン抗原は、同一または異なるサバイビン抗原の数種をコードする単一の核酸分子（例えば、ベクター）として存在していてもよい。または他の実施形態において、同じサバイビン抗原の複数のコピーを含むホモポリマー、または様々な異なるサバイビン抗原のヘテロポリマーを使用してもよい。このようなポリマーは、生じる作用がサバイビンの１つまたは複数の抗原決定基との免疫応答を誘導する能力の強化になり得るように、それらがサバイビン抗原の複数のコピーを含むために増加した免疫反応を提供する利点を有していてもよい。組成物は、１つまたは複数のサバイビン抗原の天然に存在する領域を含んでいてもよいし、または調製された抗原、例えば、組換えによって、または化学合成によって調製された抗原を含んでいてもよい。
本発明のＴ細胞活性化治療薬は、１つまたは複数のサバイビン抗原（例えば、サバイビンペプチド）を提示させるための媒体として、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば樹状細胞（ＤＣ）を含んでいてもよい。このようなＴ細胞活性化治療組成物は、樹状細胞の動員および回収後、インビトロで作り出してもよく、それによってインビトロで樹状細胞のローディングが起こる。例えば、樹状細胞は、１つまたは複数のサバイビン抗原をコードするＤＮＡまたはＲＮＡでトランスフェクトされるか、またはサバイビンペプチド抗原でパルスされる。次いで樹状細胞は、インビボで免疫応答を惹起させるために、対象に投与することができる。
本発明によるＴ細胞活性化治療薬は、あらゆる好適な手段、例えば、注射（例えば、筋肉内、皮内、皮下、静脈内または腹膜内）、エアロゾル、経口、経鼻、局所、膣内、経皮、経粘膜、または他のあらゆる好適な経路などによって投与することができる。Ｔ細胞活性化治療薬は、対象の体内において、全身または局所的な分布のために製剤化されてもよい。全身投与用の製剤としては、注射による投与のために設計されたもの、加えて、経皮、経粘膜または経口投与のために設計されたものが挙げられる。
注射の場合、Ｔ細胞活性化治療薬は、本明細書に記載される疎水性物質の連続相を含む担体中で、例えば油中水型エマルジョンまたは油性の担体中で製剤化されてもよい。一部の実施形態において、リポソームは、担体と共に使用することができる。またＴ細胞活性化治療薬はまた、水溶液としても、例えばハンクス溶液、リンゲル液または生理的緩衝食塩水中でも製剤化することができる。
上記から明らかと予想されるように、本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、対象における免疫応答の刺激、例えば、投与されたときの特異的な細胞傷害性Ｔ細胞応答が可能な組成物を含む、がんの処置において有用なあらゆる組成物または抗原送達手段（例えば、ウイルスベクター）を包含することを意味する。
本発明のＴ細胞活性化治療組成物を得るために、比較的小さいサバイビンペプチドであり得るサバイビン抗原を、アジュバント、賦形剤、界面活性剤、免疫刺激性成分および／または担体などの様々な材料と合わせることが好適であり得る。特異的な免疫応答を強化するために、Ｔ細胞活性化治療組成物中に、アジュバントが含まれていてもよい。所望の投与経路または対象における所望の分布、例えば、全身または局所的な分布に応じて、様々な担体を使用することができる。
特定の実施形態において、本発明の方法での使用のためのＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原、リポソームおよび疎水性物質の連続相を含む担体を含む組成物である。さらなる実施形態において、組成物は、加えて、アジュバントを含んでいてもよい。さらなる実施形態において、組成物は、加えて、Ｔ－ヘルパーエピトープまたは抗原を含んでいてもよい。
したがって、一実施形態において、Ｔ細胞活性化治療組成物は、１つまたは複数のサバイビン抗原；Ｔ－ヘルパーエピトープ；アジュバント；リポソーム；および疎水性物質の連続相を含む担体を含む。Ｔ－ヘルパーエピトープは、例えば、アミノ酸配列ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１０）を含むペプチドであり得る。アジュバントは、一例として、これらに限定されないが、ポリＩ：ＣポリｄＩｄＣポリヌクレオチドであってもよい。
さらなる実施形態において、本発明の方法での使用のためのＴ細胞活性化治療薬は、ＩＭＶ，Ｉｎｃのリポソームベースおよび／または両親媒性化合物ベースのワクチン補助プラットフォーム、例えば、これらに限定されないが、ＶａｃｃｉＭａｘ（登録商標）およびＤｅｐｏＶａｘ（商標）プラットフォーム技術と共に、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む組成物である（例えば、それぞれが全ての意図する目的に関して参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第６，７９３，９２３号および７，８２４，６８６号；米国特許公報第２０１６００６７３３５号、ＷＯ２００２／０３８１７５；ＷＯ２００７／０４１８３２；ＷＯ２００９／０３９６２８；ＷＯ２００９／０４３１６５、ＷＯ２００９／１４６５２３、ＷＯ２０１３０４９９４１、ＷＯ２０１４／１５３６３６、ＷＯ２０１６／１７６７６１、ＷＯ２０１６／１０９８８０、ＷＯ２０１７／１９０２４２、ＷＯ２０１７／０８３９６３、ＷＯ２０１８／０５８２３０を参照）。ＤｅｐｏＶａｘ（商標）プラットフォームは、抗原に加えてアジュバントの免疫系への制御および長期化された曝露を提供するＴ細胞活性化治療薬送達製剤である。このプラットフォームは、強い、特異的な、持続的な免疫応答を提供することができ、単回用量の有効性をもたらすことができる。
ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、各サバイビン抗原は、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．０２５ｍｇ／ｍｌから約９ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌから約７ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約６ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌから約３ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌの濃度である。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、各サバイビン抗原は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌから約３ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌの濃度である。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、各サバイビン抗原は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．０８ｍｇ／ｍｌ、約０．０９ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、各サバイビン抗原は、約１ｍｇ／ｍｌの濃度である。
ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．０１から約３ｍｌ、約０．０５ｍｌから約２ｍｌ、約０．０７５ｍｌから約１．７５ｍｌ、約０．１ｍｌから約１．５ｍｌ、約０．１２５ｍｌから約１．２５ｍｌ、約０．１５ｍｌから約１ｍｌ、約０．１７５ｍｌから約０．７５ｍｌ、約０．２ｍｌから約０．５ｍｌ、または約０．２５ｍｌから約０．５ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．０１ｍｌから約１ｍｌ、約０．５ｍｌから約０．７５、または約０．２５ｍｌから約０．５ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．０５ｍｌ、約０．０６ｍｌ、約０．０７ｍｌ、約０．０８ｍｌ、約０．０９ｍｌ、約０．１ｍｌ、約０．１２５ｍｌ、約０．１５ｍｌ、約０．１７５ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．２２５ｍｌ、約０．２５ｍｌ、約０．２７５ｍｌ、約０．３ｍｌ、約０．３２５ｍｌ、約０．３５ｍｌ、約０．３７５ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．４２５ｍｌ、約０．４５ｍｌ、約０．４７５ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．５２５ｍｌ、約０．５５ｍｌ、約０．５７５ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．６２５ｍｌ、約０．６５ｍｌ、約０．６７５ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．７２５ｍｌ、約０．７５ｍｌ、約０．７７５ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．８２５ｍｌ、約０．８５ｍｌ、約０．８７５ｍｌ、約０．９ｍｌ、約０．９２５ｍｌ、約０．９５ｍｌ、約０．９７５ｍｌ、約１ｍｌ、約１．２５ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．７５ｍｌ、または約２ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．２５ｍｌまたは約０．５ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含み、Ｔ細胞活性化治療薬は、約０．１ｍｌの用量で投与される。ある特定の実施形態において、用量は、プライミング用量である。ある特定の実施形態において、用量は、ブースター用量である。
さらなる実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、アミノ酸配列：ＦＥＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号２）；ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号４）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦ（配列番号６）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）；およびＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を有する１つまたは複数のサバイビンペプチド抗原を含む上述したようなあらゆる好適な組成物である。
さらなる実施形態において、Ｔ細胞活性化治療組成物は、アミノ酸配列：ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）、ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）、ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）、ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）、およびＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を含む５つのサバイビンペプチド抗原；Ｔ－ヘルパーエピトープ；アジュバント；リポソーム；および疎水性物質の連続相を含む担体を含む。Ｔ－ヘルパーエピトープは、例えば、アミノ酸配列ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１０）を含むペプチドであり得る。アジュバントは、例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡベースのポリヌクレオチドアジュバント（例えば、ポリＩ：Ｃ、ポリｄＩｄＣなど）であり得る。リポソームは、例えば、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ；合成リン脂質）およびコレステロールで構成されていてもよい。疎水性担体は、例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧであり得る。
特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、ＩＭＶ Ｉｎｃの候補抗がん免疫療法薬であるＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃであってもよい。ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃは、アミノ酸配列：ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）、ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）、ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）、ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）、およびＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を有する５つの合成サバイビンペプチド抗原；破傷風トキソイド由来のユニバーサルＴ－ヘルパーエピトープ（ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ；配列番号１０；ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドアジュバント；ＤＯＰＣおよびコレステロールからなるリポソーム；および疎水性担体Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧを含む。各成分の例示的な量（Ｔ細胞活性化治療組成物１ｍｌ当たり）としては、これらに限定されないが、１．０ｍｇの各サバイビン抗原；０．５ｍｇのＴ－ヘルパーエピトープ（例えば、配列番号１０）；０．４ｍｇのアジュバント（例えば、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチド）；１２０．０ｍｇの合成ＤＯＰＣリン脂質；１２．０ｍｇのコレステロール；および０．７ｍｌの疎水性担体（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧ）が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、ＩＭＶ Ｉｎｃの候補抗がん免疫療法薬であるＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃであってもよい。ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃは、アミノ酸配列：ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）、ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）、ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）、ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）、およびＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を有する５つの合成サバイビンペプチド抗原；破傷風トキソイド由来のユニバーサルＴ－ヘルパーエピトープ（ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ；配列番号１０；ｄＩｄＣポリヌクレオチドアジュバント；ＤＯＰＣおよびコレステロールからなるリポソーム；および疎水性担体Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧを含む。各成分の例示的な量（Ｔ細胞活性化治療組成物１ｍｌ当たり）としては、これらに限定されないが、１．０ｍｇの各サバイビン抗原；０．５ｍｇのＴ－ヘルパーエピトープ（例えば、配列番号１０）；０．４ｍｇのアジュバント（例えば、ポリｄＩｄＣポリヌクレオチド）；１２０．０ｍｇの合成ＤＯＰＣリン脂質；１２．０ｍｇのコレステロール；および０．７ｍｌの疎水性担体（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧ）が挙げられる。
Ｔ細胞活性化治療薬は、任意選択で、例えば乳化剤などの追加の成分をさらに含んでいてもよい。Ｔ細胞活性化治療薬、およびその成分の例示的な実施形態のより詳細な開示は、以下のように記載される。
（ｉ）サバイビン抗原
本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む。表現「少なくとも１つの」は、本明細書において、表現「１つまたは複数の」と同義的に使用される。これらの表現は、本明細書においてそうではないことが明示的に述べられない限り、Ｔ細胞活性化治療薬における異なるサバイビン抗原の数を指し、いずれか特定のサバイビン抗原の量を指さない。「少なくとも１つの」または「１つまたは複数の」の通常の意味に従って、本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、最低限で１つのサバイビン抗原を含有する。
サバイビンは、アポトーシスリピート含有５（ＢＩＲＣ５）のバキュロウイルス阻害剤とも呼ばれ、これは、アポトーシスの負の調節に関与するタンパク質である。これは、アポトーシスタンパク質（ｌＡＰ）の阻害剤のファミリーのメンバーとして分類されている。サバイビンは、ＲＩＮＧフィンガーの代わりに、単一のＢＩＲモチーフおよび高度に電荷を有するカルボキシ末端のコイル状領域を含有する１６．５ｋＤａの細胞質内タンパク質である。サバイビンをコードする遺伝子は、エフェクター細胞プロテアーゼ受容体－１（ＥＰＲ－１）の配列とほぼ同一であるが、逆方向に配向されている。サバイビン（ヒト）のコード配列は、停止コドンを含む４２９ヌクレオチドの長さ（配列番号１１）である。コードされたタンパク質であるサバイビン（ヒト）は、１４２アミノ酸の長さ（配列番号１）である。
サバイビンタンパク質はカスパーゼ活性化を阻害するように機能し、それによってアポトーシスまたはプログラム細胞死の負の調節がもたらされると仮定される。この機能と一致して、サバイビンは、正常な組織においてではなく多くのタイプのがんにおいて常に上方調節される上位の遺伝子の１つとして同定されている（例えば、Altieri et al., Lab Invest, 79: 1327- 1333, 1999；および米国特許第６,２４５,５２３号を参照）。それゆえに、この事実は、サバイビンを、がん細胞は標的化されるが正常細胞は標的化されないため、がん療法のための理想的な標的としている。実際に、サバイビンは、ヒトのがんの大部分を含む多くの腫瘍タイプで高度に発現され、予後予測に有用であることが報告されている。
本発明のＴ細胞活性化治療薬は、１つまたは複数のサバイビン抗原を含む。用語「サバイビン抗原」は、本明細書で使用される場合、サバイビンタンパク質由来のあらゆるペプチド、ポリペプチド、またはそのバリアント（例えば、サバイビンペプチドバリアント）もしくはそれらのフラグメントを包含する。用語「サバイビン抗原」はまた、本明細書に記載されるサバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアントまたはサバイビンペプチドの機能的な等価体をコードするポリヌクレオチドも包含する。
ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）もしくはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）またはそれらの組合せであってもよい。これらは、天然に存在していてもよいし、または合成であってもよい（例えば、化学的に合成される）。ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド鎖中に１つまたは複数の窒素塩基、ペントース糖またはリン酸基の改変を含有していてもよいことが企図される。このような改変は当業界において周知であり、例えばポリヌクレオチドの安定性を改善する目的のためであってもよい。
一実施形態において、サバイビン抗原は、全長サバイビンポリペプチドまたは全長サバイビンポリペプチドをコードする核酸を含んでいてもよい。代替として、サバイビン抗原は、あらゆる長さのサバイビンタンパク質のフラグメントを含むサバイビンペプチドであってもよい。例示的な実施形態としては、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸残基を含むサバイビンペプチドが挙げられる。具体的な実施形態において、サバイビンペプチドは、それぞれサバイビンタンパク質（例えば、配列番号１）の７、８、９、１０、１１個の連続したアミノ酸残基からなる、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ナノペプチド、デカペプチドまたはウンデカペプチドからなる。サバイビン抗原の特定の実施形態としては、約９または１０アミノ酸のサバイビンペプチドが挙げられる。
本発明のサバイビン抗原はまた、サバイビンペプチドのバリアントおよび機能的な等価体も包含する。サバイビンペプチドのバリアントまたは機能的な等価体は、サバイビンタンパク質の特異的な配列と比較した差、例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換、欠失もしくは付加、またはそれらのあらゆる組合せを含むアミノ酸配列を示すペプチドを包含する。この差は、サバイビンタンパク質配列とサバイビンペプチドバリアントまたはサバイビンペプチドの機能的な等価体との間の同一性の低減として測定することができる。
アミノ酸配列間の同一性は、当業界において周知のアルゴリズムを使用して計算することができる。サバイビンペプチドバリアントまたは機能的な等価体は、それらが、好ましくは、その全長にわたり、サバイビンタンパク質のペプチド配列に、少なくとも７０％同一、例えば少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、または少なくとも９５％同一である場合、サバイビンタンパク質のペプチド配列と９６％、９７％、９８％または９９％同一である場合も含めて、本発明の「サバイビン抗原」の意味のうちに含まれるとみなされるものとする。特定の実施形態において、サバイビンペプチドバリアントは、配列番号１の連続したアミノ酸配列に少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一な配列を有する。
サバイビン抗原の由来であり得るサバイビンタンパク質は、このタンパク質が発現されるあらゆる動物種由来のサバイビンタンパク質である。特定の実施形態は、ヒト由来のサバイビンタンパク質である（配列番号１）。選択されたサバイビンタンパク質の配列に基づいて、サバイビン抗原は、サバイビンタンパク質またはコードする核酸のあらゆる適切な化学的または酵素的処置によって得てもよい。代替として、サバイビン抗原は、当業者によく知られたあらゆる従来のペプチドまたは核酸合成手順によって合成することもできる。
本発明のサバイビン抗原（ペプチドまたは核酸）は、サバイビンの天然配列である配列を有していてもよい。代替として、サバイビン抗原は、例えば、本明細書に記載されるサバイビンペプチドバリアントまたは機能的な等価体などの、１つまたは複数の置換、欠失または付加によって改変されたペプチドまたは核酸配列であってもよい。ペプチドの免疫原性を増加させるサバイビンペプチドの例示的な手順および改変としては、例えば、ＨＬＡクラスＩ分子へのペプチドの結合を増加させる、アンカー位置に導入されるアミノ酸置換を含むＷＯ２００４／０６７０２３に記載されるもの（全ての意図する目的に関して参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
一実施形態において、サバイビン抗原は、ＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ分子と結合することが可能な、サバイビンタンパク質由来のあらゆるペプチド、またはそれらのあらゆるサバイビンペプチドバリアントである。これらの系統に沿って、サバイビン抗原は、対象における免疫応答を誘導または増強することが可能な、あらゆるサバイビンペプチド、またはそれらのサバイビンペプチドバリアントであってもよい。
一実施形態において、サバイビン抗原は、対象において細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を惹起することが可能なサバイビンタンパク質（配列番号１）由来のアミノ酸配列を含むペプチド抗原であるか、または前記ペプチドをコードする核酸分子である。
一実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、配列番号１に記載のアミノ酸配列などのサバイビンタンパク質のアミノ酸配列に基づく、１つまたは複数の合成サバイビンペプチド、またはそのバリアントを含む。
診断および療法的な目的のための、具体的にはがんにおけるそのような目的のための、サバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアントおよびサバイビンの機能的な等価体、ならびにそれらの使用は、例えば、ＷＯ２００４／０６７０２３およびＷＯ２００６／０８１８２６に記載されており、これらのそれぞれは、全ての意図する目的に関してそれらの全体が本明細書に組み入れられる。これらの公報で開示された新規のペプチドは、がん患者において細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を惹起することが可能であることが見出された。特に、ＷＯ２００４／０６７０２３において、ＭＨＣクラスＩ拘束ペプチドは、サバイビンタンパク質由来であってもよく、これらは、ＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ分子に結合し、それにより様々ながん疾患に罹っている患者においてエクスビボおよびインサイチュの両方のＣＴＬ免疫応答を惹起することが可能であることが見出された。
一実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、ＷＯ２００４／０６７０２３およびＷＯ２００６／０８１８２６で開示された、サバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアントまたはサバイビンペプチドの機能的な等価体のいずれか１つまたは複数を含んでいてもよい。
別の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－ＢまたはＨＬＡ－Ｃ分子から選択されるＭＨＣクラスＩ分子のいずれかと結合する能力を有する、サバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアントまたはサバイビンペプチドの機能的な等価体の１つまたは複数を含んでいてもよい。
サバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアント、またはサバイビンペプチドの機能的な等価体が結合し得る例示的なＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ－Ａ分子としては、これらに限定されないが、ＨＬＡ－Ａ１、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａ３、ＨＬＡ－Ａ９、ＨＬＡ－Ａ１０、ＨＬＡ－Ａ１１、ＨＬＡ－Ａ１９、ＨＬＡ－Ａ２３、ＨＬＡ－Ａ２４、ＨＬＡ－Ａ２５、ＨＬＡ－Ａ２６、ＨＬＡ－Ａ２８、ＨＬＡ－Ａ２９、ＨＬＡ－Ａ３０、ＨＬＡ－Ａ３１、ＨＬＡ－Ａ３２、ＨＬＡ－Ａ３３、ＨＬＡ－Ａ３４、ＨＬＡ－Ａ３６、ＨＬＡ－Ａ４３、ＨＬＡ－Ａ６６、ＨＬＡ－Ａ６８、およびＨＬＡ－Ａ６９が挙げられる。
サバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアント、またはサバイビンペプチドの機能的な等価体が結合し得る例示的なＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ－Ｂ分子としては、これらに限定されないが、ＨＬＡ－Ｂ５、ＨＬＡ－Ｂ７、ＨＬＡ－Ｂ８、ＨＬＡ－Ｂ１２、ＨＬＡ－Ｂ１３、ＨＬＡ－Ｂ１４、ＨＬＡ－Ｂ１５、ＨＬＡ－Ｂ１６、ＨＬＡ－Ｂ１７、ＨＬＡ－Ｂ１８、ＨＬＡ－Ｂ２１、ＨＬＡ－Ｂ２２、ＨＬＡ－Ｂ２７、ＨＬＡ－Ｂ３５、ＨＬＡ－Ｂ３７、ＨＬＡ－Ｂ３８、ＨＬＡ－Ｂ３９、ＨＬＡ－Ｂ４０、ＨＬＡ－Ｂ４１、ＨＬＡ－Ｂ４２、ＨＬＡ－Ｂ４４、ＨＬＡ－Ｂ４５、ＨＬＡ－Ｂ４６およびＨＬＡ－Ｂ４７が挙げられる。
サバイビンペプチド、サバイビンペプチドバリアント、またはサバイビンペプチドの機能的な等価体が結合し得る例示的なＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ－Ｃ分子としては、これらに限定されないが、ＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｃ２、ＨＬＡ－Ｃ３、ＨＬＡ－Ｃ４、ＨＬＡ－Ｃ５、ＨＬＡ－Ｃ６、ＨＬＡ－Ｃ７およびＨＬＡ－Ｃ１６が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、ｉ）ＦＥＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号２）［ＨＬＡ－Ａ１］ｉｉ）ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）［ＨＬＡ－Ａ１］ｉｉｉ）ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号４）［ＨＬＡ－Ａ２］ｉｖ）ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）［ＨＬＡ－Ａ２］ｖ）ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦ（配列番号６）［ＨＬＡ－Ａ３］ｖｉ）ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）［ＨＬＡ－Ａ３］ｖｉｉ）ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）［ＨＬＡ－Ａ２４］ｖｉｉｉ）ＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）［ＨＬＡ－Ｂ７］から選択されるサバイビンペプチド抗原の１つまたは複数を含んでいてもよい。
上記で列挙したサバイビンペプチドは、これらに限定されないが、本発明に包含される例示的なＭＨＣクラスＩ拘束ペプチドを表す。サバイビンペプチドのそれぞれが結合すると考えられる具体的なＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ分子は、角括弧中の右側に示される。本発明のＴ細胞活性化治療薬は、これらのサバイビンペプチドの１つまたは複数をあらゆる好適な組合せで含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、以下に列挙した５つのサバイビンペプチド：ｉ）ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）［ＨＬＡ－Ａ１］ｉｉ）ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）［ＨＬＡ－Ａ２］ｉｉｉ）ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）［ＨＬＡ－Ａ３］ｉｖ）ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）［ＨＬＡ－Ａ２４］ｖ）ＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）［ＨＬＡ－Ｂ７］のいずれか１つまたは複数をあらゆる好適な組合せで含む。
特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、ＩＭＶ Ｉｎｃの候補抗がん免疫療法薬であるＴ細胞活性化治療薬ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃに見出されるように、上記で列挙したサバイビンペプチド抗原の５つ全てを含むか、またはペプチド抗原の１つまたは複数のあらゆる組合せを含む。好ましい実施形態において、組成物は、サバイビンペプチド抗原の５つ全て、候補抗がん免疫療法薬であるＴ細胞活性化治療薬ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃを含むと予想される。
少なくとも１つのサバイビン抗原に加えて、本発明のＴ細胞活性化治療薬のさらなる実施形態は、がんの処置において有用な、またはがんに対する免疫応答を誘導もしくは増強することにおいて有用な１つまたは複数の追加の抗原を含んでいてもよい。
このような追加の抗原の例示的な実施形態は、後述される。
（ｉｉ）追加の抗原
本発明の組成物において有用な可能性がある他の抗原としては、これらに限定されないが、腫瘍またはがんの処置において有益であると予想される対象における免疫応答、例えば、細胞媒介性または体液媒介性免疫応答を誘導または増強することが可能な抗原が挙げられる。
細胞媒介性免疫は、抗体を含まないが、マクロファージおよびナチュラルキラー細胞の活性化、抗原に応答して抗原特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球の産生および様々なサイトカインの放出を含む免疫応答である。細胞傷害性Ｔリンパ球は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死を誘導することが可能なＴリンパ球（白血球の一種）のサブグループであり、それらは、ウイルス（または他の病原体）に感染している細胞、またはそれ以外でダメージを受けているかもしくは機能不全の細胞を死滅させる。
ほとんどの細胞傷害性Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子に結合した特異的なペプチド抗原を認識することができるＴ細胞受容体を発現する。これらのＣＴＬはまた、クラスＩ ＭＨＣ分子の一部に引き付けられるＣＤ８（ＣＤ８＋Ｔ細胞）も発現する。この親和性が、抗原特異的な活性化の間に緊密に結合したＣＴＬおよび標的細胞を維持する。
細胞性免疫は、例えば、それらの表面上に外来抗原のエピトープを提示する体細胞、例えばウイルス感染細胞、細胞内に細菌を有する細胞、および腫瘍抗原を提示するがん細胞を溶解させることができる抗原特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球を活性化すること；マクロファージおよびナチュラルキラー細胞を活性化して、それらが細胞内の病原体を破壊できるようにすること；および適応免疫応答および自然免疫応答に関与する他の細胞の機能に影響を与える様々なサイトカインを分泌するように細胞を刺激することによって、体を保護する。
したがって、さらなる実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、１つまたは複数のサバイビン抗原に、追加の抗原を含んでいてもよい。例えば、追加の抗原は、これらに限定されないが、対象においてＣＴＬ免疫応答を誘導または増強することが可能なペプチド、好適な天然の、非天然の、組換えもしくは変性タンパク質もしくはポリペプチド、またはそれらのフラグメント、もしくはエピトープであってもよい。
追加の抗原はまた、抗原として機能するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであってもよい。核酸ベースのワクチン接種戦略が公知であり、その場合、ポリヌクレオチドを含有するＴ細胞活性化治療組成物が、対象に投与される。ポリヌクレオチドによってコードされた抗原性ポリペプチドは、最終的にＴ細胞活性化治療組成物それ自体がポリペプチドを含有しているかのように、対象中に抗原性ポリペプチドが存在するように対象中で発現される。本発明の目的のために、追加の抗原は、文脈が示す場合、抗原として機能するポリペプチドをコードするこのようなポリヌクレオチドを包含する。
用語「ポリペプチド」は、長さ（例えば、少なくとも６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０アミノ酸）または翻訳後修飾（例えば、グリコシル化またはリン酸化）に関係なく、アミノ酸のあらゆる鎖を包含し、例えば、天然タンパク質、合成または組換えポリペプチドおよびペプチド、エピトープ、ハイブリッド分子、バリアント、ホモログ、アナログ、ペプトイド、ペプチド模倣体などを含む。それゆえにバリアントまたは誘導体は、欠失を含み、例えば短縮化およびフラグメントなどであり；挿入および付加を含み、例えば保存的置換、部位特異的突然変異体および対立遺伝子バリアントであり；改変を含み、例えば、ペプチドに共有結合で連結された１つまたは複数の非アミノアシル基（例えば、糖、脂質など）および翻訳後修飾を有するペプトイドである。用語「保存されたアミノ酸置換」または「保存的置換」は、本明細書で使用される場合、ペプチド中の所与の配置におけるあるアミノ酸の別のアミノ酸での置換を指し、この場合、置換は、関連する機能を実質的に喪失させずになすことができる。このような変化をなすことにおいて、似たアミノ酸残基の置換は、例えば、そのサイズ、電荷、疎水性、親水性などの側鎖置換基の相対的な類似性に基づきなすことができ、このような置換は、日常的な試験によってペプチドの機能に対するそれらの作用に関してアッセイしてもよい。保存的置換の具体的な非限定的な例としては、以下の例が挙げられる。
Figure 2022513072000004
好ましい抗原配列に実質的な同一性を有するポリペプチドまたはペプチドを使用してもよい。２つの配列は、最適にアライメントしたとき（ギャップが許容される）、それらが少なくともおよそ５０％の配列同一性を有する場合、または配列が規定の機能的なモチーフを有する場合、実質的な同一性を有するとみなされる。代替の実施形態において、最適にアライメントされた配列が、特定された領域にわたり、少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有する場合、それらは実質的に同一である（すなわち、実質的な同一性を有する）とみなすことができる。用語「同一性」は、２つのポリペプチド分子間の配列類似性を指す。同一性は、アライメントされた配列中の各位置を比較することによって決定することができる。アミノ酸配列間の同一性の程度は、例えば特定された領域にわたり、配列が共有する位置における同一な、または一致するアミノ酸の数の関数である。同一性の比較のための配列の最適なアライメントは、様々なアルゴリズムを使用して実行することができ、このようなアルゴリズムは当業界において公知であり、その例としては、http://clustalw.qenome.ad.jpで入手可能なＣｌｕｓｔａｌＷプログラム、Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math 2: 482のローカルホモロジーアルゴリズム、Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48:443の相同性アライメントアルゴリズム、Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444の類似性の方法のサーチ、およびこれらのアルゴリズムのコンピューター化された実行（例えばＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｌ、Ｕ．Ｓ．Ａ．におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ）が挙げられる。また配列同一性も、Altschul et a/., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-10に記載されているBLASTアルゴリズム（公開されたデフォルト設定を使用）を使用して決定することができる。例えば、国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）を介して入手可能な「ＢＬＡＳＴ２配列」ツール（インターネットを通じて、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ BLAST/bl2seq/wblast2.cqiで）を、「ｂｌａｓｔｐ」プログラムを以下のデフォルト設定：期待閾値１０；文字サイズ３；マトリックスＢＬＯＳＵＭ６２；ギャップコスト存在１１、伸長１で選択して使用することができる。別の実施形態において、当業者は、いずれか所与の配列を容易かつ適切にアライメントし、単なる目視での観察によって配列同一性および／または相同性を推測することができる。
本発明のＴ細胞活性化治療薬において追加の抗原として使用されるポリペプチドおよびペプチドは、自然源から単離してもよいし、合成でもよいし、または組換えによって生成したポリペプチドでもよい。ペプチドおよびタンパク質は、インビトロまたはインビボで組換え発現されてもよい。本発明を実施するのに使用されるペプチドおよびポリペプチドは、当業界において公知のあらゆる方法を使用して作製および単離することができる。本発明を実施するのに使用されるポリペプチドおよびペプチドはまた、当業界において周知の化学的方法を使用して、全体を合成してもよいし、または部分的に合成してもよい。例えば、Caruthers (1980) Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215-223;Horn (1980) Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 225-232;Banga, A. K, Therapeutic Peptides and Proteins, Formulationを参照されたい。
Processing and Delivery Systems (1995) Technomic Publishing Co., Lancaster, Pa。例えば、ペプチド合成は、様々な固相技術（例えば、Roberge (1995) Science 269:202;Merrifield (1997) Methods Enzymol.289:3-13を参照）を使用して実行することができ、自動化合成は、例えば、ＡＢＩ ４３１Ａペプチドシンセサイザー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を製造元によって提供される説明書に従って使用して達成してもよい。
一部の実施形態において、追加の抗原は、精製された抗原であってもよく、例えば、約２５％から５０％純粋、約５０％から約７５％純粋、約７５％から約８５％純粋、約８５％から約９０％純粋、約９０％から約９５％純粋、約９５％から約９８％純粋、約９８％から約９９％純粋、または９９％より高く純粋であってもよい。
上述したように、追加の抗原としては、抗原として機能するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが挙げられる。用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、あらゆる長さ（例えば、９、１２、１８、２４、３０、６０、１５０、３００、６００、１５００またはそれより多くのヌクレオチド）または鎖の数（例えば、一本鎖または二本鎖）のヌクレオチドの鎖を包含する。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）もしくはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）またはそれらの組合せであってもよい。これらは、天然に存在していてもよいし、または合成であってもよい（例えば、化学的に合成される）。ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド鎖中に１つまたは複数の窒素塩基、ペントース糖またはリン酸基の改変を含有していてもよいことが企図される。このような改変は当業界において周知であり、例えばポリヌクレオチドの安定性を改善する目的のためであってもよい。
ポリヌクレオチドは、様々な形態で送達することができる。一部の実施形態において、裸のポリヌクレオチドは、直鎖状の形態かまたは発現プラスミドなどのプラスミドに挿入されるかのいずれかで使用することができる。他の実施形態において、生きたベクター、例えばウイルスまたは細菌ベクターを使用してもよい。
ＤＮＡのＲＮＡへの転写および／またはＲＮＡのポリペプチドへの翻訳に役立つ１つまたは複数の調節配列が存在してもよい。一部の場合において、例えばメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子であるポリヌクレオチドのケースにおいて、転写プロセスに関する調節配列（例えば、プロモーター）は必要ではなく、タンパク質発現は、プロモーターの非存在下で影響を受ける可能性がある。当業者は、環境が必要とする場合、好適な調節配列を含めることができる。
一部の実施形態において、ポリヌクレオチドは、本発明の組成物が投与される対象においてポリヌクレオチドの発現を許容すると予想される調節配列に作動可能に連結されている発現カセット中に存在する。発現カセットの選択は、組成物が投与される対象、加えて発現されるポリペプチドにとって望ましい特徴に依存する。
典型的には、発現カセットは、対象において機能性であり、構成的または誘導性であってもよいプロモーター；リボソーム結合部位；必要に応じて開始コドン（ＡＴＧ）；目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；停止コドン；および任意選択で３’末端領域（翻訳および／または転写ターミネーター）を含む。追加の配列、例えばシグナルペプチドをコードする領域が含まれていてもよい。目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、発現カセット中の他の調節配列のいずれかに対して相同であってもよいし、または異種であってもよい。目的のポリペプチドと共に発現させようとする配列、例えばシグナルペプチドをコードする領域は、典型的には発現させようとするタンパク質をコードするポリヌクレオチドに隣接して配置され、適したリーディングフレーム中に設置される。単独で、または発現させようとする他のあらゆる配列（例えば、シグナルペプチド）と共に発現させようとするタンパク質をコードするポリヌクレオチドによって構成されるオープンリーディングフレームは、組成物が投与される対象において転写および翻訳が起こるように、プロモーターの制御下に設置される。
本明細書に記載されるＴ細胞活性化治療組成物での単回処置で使用される追加の抗原の量は、抗原のタイプおよび対象のサイズに応じて変更することができる。当業者は、余計な実験を行うことなく、特定の適用で使用する追加の抗原の有効量を決定することができるであろう。
一部の実施形態において、追加の抗原は、ＣＴＬ応答を誘導することが可能な少なくとも１つのＣＴＬエピトープであってもよい。例えば、追加の抗原は、がん細胞で上方調節されるとして同定されたタンパク質由来のＣＴＬエピトープであってもよい。
一実施形態において、ＣＴＬエピトープは、腫瘍関連タンパク質のエピトープ、例えば、黒色腫関連タンパク質などのエピトープであってもよい。一部の実施形態において、黒色腫関連タンパク質は、チロシン関連タンパク質－２（ＴＲＰ－２）またはｐ５３であり、これらは、組換え技術または化学合成を含む様々な方法により得ることができる。
以下の遺伝子は、これらに限定されないが、本発明のＴ細胞活性化治療薬に追加の抗原として取り込むことができるペプチド配列を有する腫瘍関連タンパク質をコードする：ｐ５３、ＨＰＶＥ６およびＥ７、ＡＲＴ－４、ＣＡＭＥＬ、ＣＥＡ、Ｃｙｐ－Ｂ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｈＴＥＲＴ、ｈＴＲＴ、ｉＣＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＰＲＡＭＥ、Ｐ１５、ＲＵＩ、ＲＵ２、ＳＡＲＴ－１、ＳＡＲＴ－３、ＷＴ１、ＰＳＡ、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ＭＡＧＥ－Ａ１．ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ１０、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＢＡＧＥ、ＤＡＭ－６、ＤＡＭ－１０、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＧＡＧＥ－３、ＧＡＧＥ－４、ＧＡＧＥ－５、ＧＡＧＥ－６、ＧＡＧＥ－７Ｂ、ＧＡＧＥ－８、ＮＡ８８－Ａ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１ａ（ＣＡＧ－３）、ＡＦＰ、β－カテニン／ｍ、カスパーゼ－８／ｍ、ＣＤＫ－４／ｍ、ＥＬＦ２Ｍ、ＧｎＴ－Ｖ、Ｇ２５０、Ｒａｓ、ＨＳＰ７０－２Ｍ、ＨＳＴ－２、ＫＩＡＡ０２０５、ＭＵＭ－１、ＭＵＭ－２、ＭＵＭ－３、ミオシン／ｍ、ＲＡＧＥ、ＳＡＲＴ－２、サバイビン、ＴＲＰ－２／ＩＮＴ２、および７０７－ＡＰ。
一実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、ＣＴＬ応答を誘導するための抗原として、がんに関連するＣＴＬエピトープの混合物を含んでいてもよい。例えば、抗原は、腫瘍関連タンパク質の少なくとも１つの追加の抗原と共に、少なくとも１つの、またはそれより多くの本明細書に記載されるサバイビン抗原、例えば、これらに限定されないが、以下のアミノ酸配列を有するサバイビンペプチド抗原：ＦＥＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号２）；ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号４）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦ（配列番号６）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）；およびＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）などを含んでいてもよい。
（ｉｉｉ）Ｔ－ヘルパーエピトープ
一部の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのＴ－ヘルパーエピトープまたはＴ－ヘルパー抗原を含む。
Ｔ－ヘルパーエピトープは、Ｔ－ヘルパー活性を有するアミノ酸（天然または非天然アミノ酸）の配列である。Ｔ－ヘルパーエピトープは、Ｔ－ヘルパーリンパ球によって認識され、これは、免疫系の性能を確立および最大化することにおいて重要な役割を果たし、例えば細胞傷害性Ｔリンパ球などの他の免疫細胞を活性化および方向付けることに関与する。
Ｔ－ヘルパーエピトープは、連続的な、または不連続のエピトープからなっていてもよい。したがって、全てではないがＴ－ヘルパーのアミノ酸は必然的にエピトープの一部である。したがって、Ｔ－ヘルパーエピトープは、Ｔ－ヘルパーエピトープのアナログおよびセグメントを含めて、免疫応答を強化または刺激することが可能である。免疫優性Ｔ－ヘルパーエピトープは、動物およびヒト集団において、広範に多様化したＭＨＣタイプとの広い反応性を有する（Celis et al., (1988) J. Immunol. 140:1808-1815;Demotz et al., (1989) J. Immunol. 142:394- 402;Chong et al., (1992) Infect. Immun. 60:4640-4647）。対象ペプチドのＴ－ヘルパードメインは、約１０から約５０アミノ酸を有し、好ましくは約１０から約３０アミノ酸を有する。複数のＴ－ヘルパーエピトープが存在する場合、各Ｔ－ヘルパーエピトープは、独立して作用する。
一部の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープは、本明細書に記載される抗原の一部を構成する。特に、抗原は、十分なサイズを有する場合、Ｔ－ヘルパーエピトープとして機能するエピトープを含有していてもよい。他の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープは、抗原から離れた分子である。
別の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープアナログは、Ｔ－ヘルパーエピトープに１から約１０個のアミノ酸残基の置換、欠失および挿入を含んでいてもよい。Ｔ－ヘルパーセグメントは、免疫応答を強化または刺激するのに十分なＴ－ヘルパーエピトープの連続する部分である。Ｔ－ヘルパーセグメントの例は、単一のそれより長いペプチド由来の一連の重複するペプチドである。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、Ｔ－ヘルパーエピトープまたは抗原として、安定性を強化するためにアラニン残基がそのアミノ末端に付加されている改変された破傷風毒素ペプチドＡ１６Ｌ（８３０～８４４；ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１０）を含んでいてもよい（Slingluff et al, Clin Cancer Res., 7: 3012-3024, 2001）。
本発明の組成物で使用することができるＴ－ヘルパーエピトープの他の源としては、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原ヘルパーＴ細胞エピトープ、百日咳毒素ヘルパーＴ細胞エピトープ、麻疹ウイルスＦタンパク質ヘルパーＴ細胞エピトープ、トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomitis）主要外膜タンパク質ヘルパー！細胞（helper! cell）エピトープ、ジフテリア毒素ヘルパーＴ細胞エピトープ、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）スポロゾイト周囲ヘルパーＴ細胞エピトープ、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）トリオースリン酸イソメラーゼヘルパーＴ細胞エピトープ、大腸菌（Escherichia coli）ＴｒａＴヘルパーＴ細胞エピトープ、およびこれらのＴ－ヘルパーエピトープのいずれかの免疫増強アナログおよびセグメントが挙げられる。
一部の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープは、ユニバーサルＴ－ヘルパーエピトープであってもよい。ユニバーサルＴ－ヘルパーエピトープは、本明細書で使用される場合、クラスＩＩ（ＣＤ４＋Ｔ細胞）拘束方式でＴ細胞の機能を活性化する方式で多数のＭＨＣクラスＩＩ分子に結合するペプチドもしくは他の免疫原性分子、またはそれらのフラグメントを指す。ユニバーサルＴ－ヘルパーエピトープの例は、ペプチド配列ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ（配列番号１３）を含むＰＡＤＲＥ（ｐａｎ－ＤＲエピトープ）であり、式中Ｘは、シクロヘキシルアラニルであってもよい。ＰＡＤＲＥは、特異的にＣＤ４＋Ｔ－ヘルパーエピトープを有し、すなわち、ＰＡＤＲＥ特異的なＣＤ４＋Ｔ－ヘルパー応答の誘導を刺激する。
前述した改変された破傷風毒素ペプチドＡ１６Ｌに加えて、破傷風トキソイドは、ＰＡＤＲＥと類似の方式で作用する他のＴ－ヘルパーエピトープを有する。破傷風およびジフテリア毒素は、ヒトＣＤ４＋細胞に関するユニバーサルエピトープを有する（Diethelm- Okita, B.M. et al., J. Infect. Diseases, 181 :1001-1009, 2000）。別の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープは、ペプチド配列ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ（アミノ酸９４７～９６７；配列番号１５）を含むＦ２１Ｅなどの破傷風トキソイドペプチドであってもよい。
ある特定の実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープは、本発明のＴ細胞活性化治療薬における１つまたは複数のサバイビン抗原の少なくとも１つに融合されているか、またはＴ細胞活性化治療薬に含まれていてもよい追加の抗原に融合されている（例えば、融合ペプチド）。
（ｉｖ）アジュバント
一部の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、１種または複数の医薬的に許容されるアジュバントを含む。多数のアジュバントが記載されており、当業者に公知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)および１９９９年に公開された米国薬局方：国民医薬品集（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）を参照されたい。
例示的なアジュバントとしては、これらに限定されないが、アラム、他のアルミニウム化合物、カルメット・ゲラン結核菌（Bacillus of Calmette and Guerin；ＢＣＧ）、ＴｉｔｅｒＭａｘ（商標）、Ｒｉｂｉ（商標）、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）、ＣｐＧ含有オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ ＯＤＮ）、リポペプチドおよびポリヌクレオチド（例えば、ポリＩ：Ｃ、ポリｄＩｄＣなど）が挙げられる。例示的なＣｐＧ ＯＤＮは、５’－ＴＣＣＡＴＧＡＣＧＴＴＣＣＴＧＡＣＧＴＴ－３’（配列番号１６）である。当業者は、標的の種および効能に基づき、他の適切なＣｐＧ ＯＤＮを容易に選択できる。例示的なリポペプチドとしては、これらに限定されないが、Ｐａｍ３Ｃｙｓ－ＳＫＫＫ（配列番号１８）（ＥＭＣ Ｍｉｃｒｏｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、またはそれらのバリアント、ホモログおよびアナログが挙げられる。リポペプチドのＰａｍ２ファミリーは、リポペプチドのＰａｍ３ファミリーの有効な代替物であることが示されている。
「ポリＩ：Ｃ」または「ポリＩ：Ｃポリヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、イノシン酸残基（Ｉ）およびシチジル酸残基（Ｃ）を含有するポリヌクレオチド分子（ＲＮＡまたはＤＮＡまたはＤＮＡおよびＲＮＡの組合せ）であり、これは、哺乳類対象において少なくとも１種の炎症性サイトカイン、例えばインターフェロンの産生を誘導または強化することが可能である。
ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、約８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２５、２８、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、５００、１０００またはそれより多くの残基の長さを有していてもよい。上限は、必須ではないと考えられる。好ましいポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、約６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、または３０ヌクレオチドの最低限の長さ、および約１０００、５００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５または４０ヌクレオチドの最大限の長さを有していてもよい。ある特定の実施形態において、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、長さが約２０またはそれより多くの残基（一般的に、長さが２２、２４、２６、２８または３０個の残基）である。半合成的に作製される場合（例えば、酵素を使用して）、鎖の長さは、５００、１０００またはそれより多くの残基であってもよい。
一部の実施形態において、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、二本鎖である。このような実施形態において、これは、全体的にシトシンを含有するヌクレオチドからなる１つの鎖および全体的にイノシンを含有するヌクレオチドからなる１つの鎖で構成されていてもよいが、他の構造もあり得る。例えば、各鎖は、シトシンを含有するヌクレオチドとイノシンを含有するヌクレオチドの両方を含有していてもよい。非限定的な例としては、各鎖が、少なくとも６個の連続するイノシン酸またはシチジル酸残基、またはあらゆる順番でのイノシン酸およびシチジル酸から選択される６個の連続する残基（例えば、ＩＩＣＩＩＣ、ＩＣＩＣＩＣまたはＩＩＩＣＣＣ）を含有するものが挙げられる。一部の場合において、いずれかまたは両方の鎖は、加えて、１つまたは複数の非シトシンまたは非イノシンヌクレオチドを含有していてもよい。
他の実施形態において、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、イノシン酸残基（Ｉ）およびシチジル酸残基（Ｃ）を含有する一本鎖分子であってもよい。一例として、これに限定されないが、一本鎖ポリＩ：Ｃは、ｄＩｄＣの繰り返しの配列であってもよい。特定の実施形態において、一本鎖ポリＩ：Ｃの配列は、（ＩＣ）が１３の、すなわちＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣＩＣ（配列番号１９）の２６ｍｅｒの配列であってもよい。当業者であれば理解していると予想されるように、これらのｄＩｄＣの繰り返しの一本鎖分子は、それらの性質（例えば、相補性）のために、天然にホモ二量体を形成すると予想され、したがってそれらは、概念的にはポリＩ／ポリＣ二量体に類似していると予期される。
ある特定の実施形態において、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドの各鎖は、イノシン酸またはシチジル酸残基のホモポリマーであってもよいし、または各鎖が、イノシン酸残基とシチジル酸残基の両方を含有するヘテロポリマーであってもよい。いずれかのケースにおいても、ポリマーは、上述したように６つのＩ、６つのＣまたは６つのＩ／Ｃ残基の少なくとも１つの連続する領域が存在するという条件で、１つまたは複数の非イノシン酸または非シチジル酸残基（例えば、ウリジン）が途中に存在していてもよい。典型的には、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドの各鎖は、６つのＩ／Ｃ残基当たり１個以下の非Ｉ／Ｃ残基を含有すると予想され、より好ましくは、それぞれ８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８または３０個のＩ／Ｃ残基当たり、１つ以下の非ｌ／Ｃ残基を含有すると予想される。
ポリＩ：Ｃポリヌクレオチド中のイノシン酸またはシチジル酸（または他の）残基は、炎症性サイトカイン、例えばインターフェロンの産生を促進するポリＩ：Ｃポリヌクレオチドの能力が保持される条件で、当業界において公知のように誘導体化または改変されてもよい。誘導体または改変の非限定的な例としては、例えば、アジド改変、フルオロ改変、またはインビボにおける安定性を強化するために天然のホスホジエステル結合の代わりにチオエステル（または類似の）連結を使用することが挙げられる。またポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、例えば正電荷を有するポリリシンおよびカルボキシメチルセルロース、または正電荷を有する合成ペプチドと分子を複合体化することによって、例えば、インビボにおける分解に対するその耐性を強化するように改変されてもよい。
ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、アジュバントとしてポリＩ：Ｃポリヌクレオチドを含み、例えば、これに限定されないが、２６ｍｅｒのデオキシイノシン／シトシン合成ポリヌクレオチドなどを含む。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、アジュバントとしてｄＩｄＣ ＤＮＡポリヌクレオチドを含む。
ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドは、典型的には、組成物の単位用量当たり約０．００１ｍｇから１ｍｇの量で本発明の組成物中に含まれると予想される。ある特定の実施形態において、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドの量は、約０．０４ｍｇ／ｍＬのＴ細胞活性化治療組成物と予想される。
Ｔ細胞活性化治療薬の他の好適なアジュバントは、ＴＬＲ２を活性化するかまたはその活性を増加させるものである。本明細書で使用される場合、ＴＬＲを「活性化する」またはＴＬＲの「活性を増加させる」アジュバントとしては、あらゆるアジュバントが挙げられ、一部の実施形態においてＴＬＲアゴニストとして作用する脂質ベースのアジュバントが挙げられる。さらに、ＴＬＲ２を活性化するかまたはその活性を増加させることは、あらゆる単量体、ホモ二量体またはヘテロ二量体の形態でのその活性化を包含し、特に、ＴＬＲ１またはＴＬＲ６とのヘテロ二量体（すなわち、ＴＬＲ１／２またはＴＬＲ２／６）としてのＴＬＲ２の活性化を含む。
ＴＬＲ２を活性化するかまたはその活性を増加させるアジュバントの例示的な実施形態は、少なくとも１つの脂質部分または脂質成分を含む脂質ベースのアジュバントである。
表現「脂質部分」または「脂質成分」は、本明細書で使用される場合、あらゆる脂肪酸（例えば、脂肪アシル）またはその誘導体、例えばトリグリセリド、ジグリセリド、およびモノグリセリドなどを指す。例示的な脂肪酸としては、これらに限定されないが、パルミトイル、ミリストイル、ステアロイル、およびデカノイル基、またはあらゆるＣ２～Ｃ３０飽和もしくは不飽和脂肪アシル基、好ましくはあらゆるＣ１４～Ｃ２２飽和もしくは不飽和脂肪アシル基、より好ましくはＣ１６飽和もしくは不飽和脂肪アシル基が挙げられる。したがって、本明細書で言及されるように、表現「脂質ベースのアジュバント」は、脂肪アシル基またはその誘導体を含むあらゆるアジュバントを包含する。
脂質ベースのアジュバントは、最低限で少なくとも１つの脂質部分、または合成／半合成の脂質部分アナログを含有し、これらは、アミノ酸、オリゴペプチドまたは他の分子（例えば、炭水化物、グリカン、多糖類、ビオチン、ローダミンなど）上にカップリングされていてもよい。したがって、これらに限定されないが、脂質ベースのアジュバントは、例えば、リポアミノ酸、リポペプチド、リポグリカン、リポ多糖またはリポタイコ酸であってもよい。
さらに、脂質部分または脂質部分を含有する構造を共有結合または非共有結合によって抗原にカップリングさせて、埋め込み型の補助特性を有する抗原性化合物を生成することもできる。例えば、これらに限定されないが、脂質ベースの部分は、非共有結合カップリングのための正電荷を提供するために、カチオン（例えば、ニッケル）を含んでいてもよい。
一部の実施形態において、脂質部分または脂質成分は、天然に存在していてもよく、例えばグラム陽性もしくはグラム陰性細菌、ロドシュードモナス・ビリディス（Rhodopseudomonas viridis）、またはマイコプラズマ由来の細胞壁の成分（例えば、リポタンパク質）などである。他の実施形態において、脂質部分または脂質成分は、合成または半合成であってもよい。
脂質ベースのアジュバントは、アジュバントの脂質部分または成分の少なくとも１つとしてパルミチン酸（ＰＡＭ）を含んでいてもよい。このような脂質ベースのアジュバントは、本明細書では、「パルミチン酸アジュバント」と称される。パルミチン酸は、大腸菌（Escherichia coli）の免疫学的に反応性のブラウン（Braun）のリポタンパク質に見出される低分子量脂質である。パルミチン酸の他の一般的な化学名としては、例えば、ＩＵＰＡＣ学術名でヘキサデカン酸、および１－ペンタデカンカルボン酸が挙げられる。パルミチン酸の分子式は、ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯ２Ｈである。当業者には理解されると予想されるように、パルミチン酸の脂質鎖は変更され得ることが考えられる。パルミチン酸アジュバントとして本明細書で使用することができる例示的な化合物、およびそれらの合成方法は、例えば米国特許公報ＵＳ２００８／０２３３１４３；ＵＳ２０１０／０１２９３８５；およびＵＳ２０１１／０２００６３２に記載されており、これらのそれぞれは、全ての意図する目的に関してそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
脂質部分について一般的に上述したように、パルミチン酸アジュバントは、最低限で少なくとも１つのパルミチン酸部分を含有し、これは、アミノ酸、オリゴペプチドまたは他の分子上にカップリングされていてもよい。パルミチン酸部分またはパルミチン酸を含有する構造を共有結合または非共有結合によって抗原にカップリングさせて、埋め込み型の補助特性を有する抗原性化合物を生成することもできる。パルミチン酸部分またはパルミチン酸を含有する化学構造は、システインペプチド（Ｃｙｓ）にコンジュゲートしていてもよく、直鎖状および分岐した構造を含むアジュバントの様々な構造的な配置が可能になる。通常、システイン残基は、Ｃ末端でセリン（Ｓｅｒ）および／またはリシン（Ｌｙｓ）などの極性残基によって伸長されて、溶解性が改善されたアジュバント化合物が生じる。パルミチン酸を含有するアジュバント化合物は、強化された免疫応答を生じさせるために、抗原と混合されていてもよいし、非共有結合の相互作用を介して抗原と会合していてもよいし、または代替として、直接的かまたはリンカー／スペーサーを使用するかのいずれかで抗原に共有結合で連結されていてもよい。最も一般的には、２つのパルミチン酸部分が、グリセリル主鎖およびシステイン残基に付着されて、ジパルミトイル－Ｓ－グリセリル－システイン（ＰＡＭ２Ｃｙｓ）またはトリパルミトイル－Ｓ－グリセリル－システイン（ＰＡＭ３Ｃｙｓ）を生じさせ、これも、上述したような複数の配置に使用することができる。
それゆえに、一実施形態において、組成物のアジュバントは、パルミチン酸部分または成分を含んでいてもよい。パルミチン酸部分を改変または操作して、インビトロまたはインビボでのその安定性を改善する、受容体（例えば後述するような例えばＴｏｌｌ様受容体など）へのその結合を強化する、またはその生物学的活性を強化することができる。
特定の実施形態において、パルミチン酸アジュバントは、ＰＡＭ２ＣｙｓまたはＰＡＭ３Ｃｙｓを含んでいてもよい。他の特定の実施形態において、パルミチン酸アジュバントは、Ｐａｍ－２－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４（配列番号２０）またはＰａｍ－３－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４（配列番号２１）であってもよい。このようなパルミチン酸アジュバントは、例えば調査試薬として、ＥＭＣ Ｍｉｃｒｏｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から入手可能である。また標識されたアナログを含むＰａｍ－２－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４（配列番号２０）およびＰａｍ－３－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４（配列番号２１）の様々なアナログもＥＭＣ Ｍｉｃｒｏｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓより入手可能である。
本発明の組成物は、上述したようなアジュバントを、少なくとも１つの他の好適なアジュバントと組み合わせて含んでいてもよい。少なくとも１つの他のアジュバントの例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、合成、非生物学的または生物学的な源由来の、有機および無機化合物、ポリマー、タンパク質、ペプチド、糖（その例としては、これらに限定されないが、ビロソーム、ウイルス様粒子、ウイルスおよび細菌またはそれらの成分が挙げられる）が挙げられる。［０１８９］適合性アジュバントのさらなる例としては、これらに限定されないが、ケモカイン、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、コロニー刺激因子、サイトカイン、１０１８ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ０４、ＡＳ１５、ＡＢＭ２、Ａｄｊｕｍｅｒ、Ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ、ＡＳ０１Ｂ、ＡＳ０２（ＳＢＡＳＡ）、ＡＳ０２Ａ、ＢＣＧ、カルシトリオール、キトサン、コレラ毒素、ＣＰ－８７０，８９３、ＣｐＧ、ポリＩＣ、ＣｙａＡ、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、ｄＳＬＩＭ、ガンマイヌリン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭＤＰ、グリセロール、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、は、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＣＯＭ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＬＰＳ、脂質コアタンパク質、ＭＦ５９、モノホスホリル脂質Ａ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＭＳ１３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ベースのアジュバント、ＯＫ－４３２、ＯＭ－１７４、ＯＭ－１９７－ＭＰ－ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＰｅｐＴｅｌベクター系、他のパルミトイルベースの分子、ＰＬＧマイクロパーティクル、レシキモド、スクアレン、ＳＬＲ１７２、ＹＦ－１７ＤＢＣＧ、ＱＳ２１、ＱｕｉｌＡ、Ｐ１００５、ポロキサマー、サポニン、合成ポリヌクレオチド、ザイモサン、百日咳毒素を挙げることができる。
したがって、組成物は、１種または複数の医薬的に許容されるアジュバントを含んでいてもよい。一部の実施形態において、１つまたは複数のサバイビン抗原または追加の抗原の少なくとも１つは、アジュバントの少なくとも１つにカップリングされていてもよい。
使用されるアジュバントの量は、抗原の量およびアジュバントのタイプに依存する。当業者は、実験的な試験によって、特定の適用に必要なアジュバントの量を容易に決定することができる。
（ｖ）リポソーム
一部の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、リポソームを含む。特定の実施形態において、リポソームは、Ｔ細胞活性化治療組成物が本明細書に記載される疎水性物質の連続相を含む担体を含む場合に含まれる。
リポソームは、本発明に包含される補助系の特定の実施形態の代表である。しかしながら、ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、リポソームを含んでいなくてもよい。例えば、Ｔ細胞活性化治療薬の一部の実施形態において、１つまたは複数のサバイビン抗原は、対象へのサバイビン抗原の送達のための、あらゆる好適な、活性薬剤、追加の治療剤および／またはアジュバントと組み合わせてもよい。
リポソームの一般的な議論は、Gregoriadis G. Immunol. Today, 1 1 :89-97, 1990;およびFrezard, F., Braz. J. Med. Bio. Res., 32:181-189, 1999に見出すことができ、これらのそれぞれは、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。本明細書で使用される場合、さらに請求項において、用語「リポソーム」は、上述したようなこのような全ての小胞構造、例えば、これらに限定されないが、当業界において「ニオソーム（niosome）」、「トランスファーソーム（transfersome）」および「ビロソーム（virosome）」として記載されるものなどを包含することが意図される。
この発明において、古細菌の脂質から作製されるリポソームを含むあらゆるリポソームが使用できるが、特に有用なリポソームは、リポソーム製剤においてリン脂質および非エステル化コレステロールを使用する。コレステロールが使用される場合、コレステロールは、脂質膜において脂質を安定化させるのに十分なあらゆる量で使用することができる。一実施形態において、コレステロールは、リン脂質の重量の約１０％と同等な量で（例えば、１０：１ｗ／ｗのＤＯＰＣ：コレステロールの比率で）使用することができる。コレステロールは、リン脂質小胞粒子の形成を安定化させることができる。コレステロール以外の化合物が使用される場合、当業者は、必要な量を容易に決定することができる。他のリポソームを安定化する化合物は、当業者に公知である。例えば、飽和リン脂質は、より高い転位温度を有するリポソームを産生し、これは、安定性の増加を示す。
好ましくはリポソームの調製で使用されるリン脂質は、ホスホグリセロール、ホスホエタノールアミン、ホスホセリン、ホスホコリン（例えば、ＤＯＰＣ；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）およびホスホイノシトールからなる群から選択される少なくとも１つの頭部基を有するものである。より好ましくは、９４～１００％がホスファチジルコリンである脂質を含むリポソームである。このような脂質は、レシチンであるＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇで商業的に入手可能である。リポソーム製剤において非エステル化コレステロールも使用される場合、コレステロールは、リン脂質の重量の約１０％と同等の量で使用される。リポソームを安定化させるためにコレステロール以外の化合物が使用される場合、当業者は、組成物に必要な量を容易に決定することができる。一実施形態において、リン脂質は、ホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンを含む脂質の混合物であってもよい。一実施形態において、脂質は、ＤＯＰＣ（Ｌｉｐｏｉｄ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００レシチンであってもよい。一部の実施形態において、ＤＯＰＣおよび非エステル化コレステロールの混合物を使用してもよい。他の実施形態において、Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ１００レシチンおよび非エステル化コレステロールの混合物を使用してもよい。
リポソーム組成物は、例えば、天然脂質、合成脂質、スフィンゴ脂質、エーテル脂質、ステロール、カルジオリピン、カチオン脂質、ならびにポリ（エチレングリコール）および他のポリマーで改変された脂質を使用することによって得てもよい。合成脂質は、以下の脂肪酸成分；ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、アラキドイル、オレオイル、リノレオイル、エルシル（erucoyl）、またはこれらの脂肪酸の組合せを含んでいてもよい。
一実施形態において、本明細書で開示される組成物は、約１２０ｍｇ／ｍｌのＤＯＰＣおよび約１２ｍｇ／ｍｌのコレステロールを含む。
別の一般的なリン脂質は、スフィンゴミエリンである。スフィンゴミエリンは、長い不飽和炭化水素鎖を有するアミノアルコールであるスフィンゴシンを含有する。脂肪アシル側鎖は、アミド結合によってスフィンゴシンのアミノ基に連結されて、セラミドを形成する。スフィンゴシンのヒドロキシル基は、ホスホコリンにエステル化される。ホスホグリセリドのように、スフィンゴミエリンは、両親媒性である。
レシチンも使用することができ、リン脂質の天然混合物であり、典型的にはニワトリの卵、ヒツジのウール、ダイズおよび他の野菜源由来である。
これらのおよび他のリン脂質の全ては、本発明の実施において使用することができる。リン脂質は、例えば、様々な他の供給元のなかでも、Ａｖａｎｔｉ ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔａｒ、ＡＬ、ＵＳＡ）、Ｌｉｐｏｉｄ ＬＬＣ（Ｎｅｗａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）およびＬｉｐｏｉｄ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することもできる。
形成可能な様々な脂質ベースの構造があり、本明細書で開示される組成物は、単一のタイプの脂質ベースの構造を含んでいてもよいし、または異なるタイプの脂質ベースの構造の混合物を含んでいてもよい。
一実施形態において、脂質ベースの構造は、閉じた小胞構造であってもよい。これらは、典型的には球状または実質的に球状の形状であるが、他の形状およびコンフォメーションも形成でき、除外されない。「実質的に球状」は、脂質ベースの構造がほぼ球状であるが、完全な球体でなくてもよいことを意味する。閉じた小胞構造の他の形状としては、これらに限定されないが、卵形、長方形、正方形、長方形、三角形、立方形、三日月形、ひし形、円柱形または半球形が挙げられる。あらゆる規則的または不規則な形状が形成されてもよい。閉じた小胞構造の例示的な実施形態としては、これらに限定されないが、単層小胞構造（例えば、ミセルまたは逆ミセル）および二重層小胞構造（例えば、単層または多層小胞）、または様々なそれらの組合せが挙げられる。
「単層」は、脂質が、二重層を形成せずに層中に残り、疎水性部分が一方の側に配向し、親水性部分が逆側に配向しているものを意味する。「二重層」は、脂質が、２つの層状のシートを形成し、例えば各層の疎水性部分が二重層の中心に向かって内側に配向し、親水性部分が外側に配向しているものを意味する。代替として、逆の配置も考えられ、すなわち、各層の親水性部分が二重層の中心に向かって内側に配向し、疎水性部分が外側に配向しているものも考えられる。用語「多層」は、単層および二重層構造のあらゆる組合せを包含することを意味する。採用される形態は、使用される具体的な脂質、および組成物が水非含有か、または含有かに依存し得る。
閉じた小胞構造は、単層脂質膜、二重層脂質膜および／または多層脂質膜から形成してもよい。脂質膜は、優勢に脂質によって構成され、それにより形成されるが追加の成分を含んでいてもよい。例えば、これらに限定されないが、脂質膜としては、構造の完全性を維持するのに役立つ安定化分子を挙げることができる。あらゆる入手可能な安定化分子を使用することができる。
一実施形態において、脂質ベースの構造は、二重層小胞構造であり、例えばリポソームなどである。リポソームは、完全に閉じた脂質二重層膜である。リポソームは、単層小胞（単一の二重層膜を有する）、多層小胞（多重膜の二重層を特徴とし、それによって各二重層が、水性層によって次と分離していてもよいし、または分離していなくてもよい）または多胞小胞（小胞内に１つまたは複数の小胞を有する）であってもよい。一実施形態において、脂質ベースの構造は、本明細書に記載の組成物が水非含有ではない場合、リポソームである。
一実施形態において、１つまたは複数の脂質ベースの構造は、単層脂質集合体で構成される。形成可能な様々な種類のこれらの脂質ベースの構造があり、本明細書で開示される組成物は、単層脂質集合体を有する単一のタイプの脂質ベースの構造を含んでいてもよいし、または異なるこのような脂質ベースの構造の混合物を含んでいてもよい。
一実施形態において、本明細書に記載の脂質ベースの構造は、本明細書に記載の組成物が水非含有である場合、単層脂質集合体を有する。
一実施形態において、単層脂質集合体を有する脂質ベースの構造は、部分的に、または完全に、Ｔ細胞活性化治療薬を取り囲む。一例として、脂質ベースの構造は、Ｔ細胞活性化治療薬を取り囲む閉じた小胞構造であってもよい。一実施形態において、小胞構造における脂質の疎水性部分は、疎水性担体に向かって外側に配向される。
別の例として、単層脂質集合体を有する１つまたは複数の脂質ベースの構造は、脂質の疎水性部分が疎水性担体に向かって外側に配向され、脂質の親水性部分がコアとして凝集している脂質の集合体を含んでいてもよい。これらの構造は、必ずしも連続的な脂質層膜を形成していなくてもよい。一実施形態において、これらは、単量体脂質の凝集体である。
一実施形態において、単層脂質集合体を有する１つまたは複数の脂質ベースの構造は、逆ミセルを含む。水溶液の典型的なミセルは、周囲の水溶液と接触する親水性部分と凝集体を形成し、疎水性部分をミセル中心に隔離する。対照的に、疎水性担体において、逆（inverse／reverse）ミセルは、周囲の疎水性溶液と接触する疎水性部分と形成し、親水性部分をミセル中心に隔離する。球状の逆ミセルは、そのコア（すなわち、内部環境）内に、親水性の親和性を有するＴ細胞活性化治療薬をパッケージングすることができる。
これらに限定されないが、単層脂質集合体を有する脂質ベースの構造のサイズは、直径が２ｎｍ（２０Ａ）から２０ｎｍ（２００Ａ）の範囲である。一実施形態において、単層脂質集合体を有する脂質ベースの構造のサイズは、直径が約２ｎｍから約１０ｎｍの間である。一実施形態において、単層脂質集合体を有する脂質ベースの構造のサイズは、直径が約２ｎｍ、３ｎｍ、４ｎｍ、５ｎｍ、６ｎｍ、約７ｎｍ、約８ｎｍ、約９ｎｍ、または約１０ｎｍである。一実施形態において、脂質ベースの構造の最大直径は、約４ｎｍまたは約６ｎｍである。一実施形態において、これらのサイズを有する脂質ベースの構造は、逆ミセルである。
一実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬の１つまたは複数は、疎水性担体中で可溶化した後、脂質ベースの構造の内側にある。「脂質ベースの構造の内側」は、Ｔ細胞活性化治療薬が、Ｔ細胞活性化治療薬の親水性成分が疎水性担体に露出しないように脂質によって実質的に取り囲まれていることを意味する。一実施形態において、脂質ベースの構造の内側のＴ細胞活性化治療薬は、優勢に親水性である。
一実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬の１つまたは複数は、疎水性担体中で可溶化した後、脂質ベースの構造の外側にある。「脂質ベースの構造の外側」は、Ｔ細胞活性化治療薬が、脂質膜または集合体内部の環境内に隔離されていないことを意味する。一実施形態において、脂質ベースの構造の外側のＴ細胞活性化治療薬は、優勢に疎水性である。
（ｖｉ）担体
一部の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。医薬的に許容される担体は、本明細書で使用される場合、本発明のＴ細胞活性化治療組成物を送達するのに好適であり、本発明の方法において有用なあらゆる物質を指す。
本発明のＴ細胞活性化治療薬と共に使用することができる担体は当業界において周知であり、その例としては、これらに限定されないが、例えば、水、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、血清を含有する溶液、ハンクス溶液、他の水性の生理学的に平衡化された溶液、水中油型エマルジョン、油、油中水型エマルジョン、エステル、ポリ（エチレン－酢酸ビニル）、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリ（乳酸）、ゼラチン、コラーゲンマトリックス、多糖類、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（カプロラクトン）、セルロース、アルブミン、デンプン、カゼイン、デキストラン、ポリエステル、エタノール、メタクリレート（mathacrylate）、ポリウレタン、ポリエチレン、ビニルポリマー、グリコール、チログロブリン、アルブミン、例えばヒト血清アルブミン、破傷風トキソイド、ポリアミノ酸、例えばポリＬ－リシン、ポリＬ－グルタミン酸、インフルエンザ、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質、それらの混合物などが挙げられる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2000, Gennaro, A R ed., Eaton, Pa.: Mack Publishing Coを参照されたい。
特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療組成物の担体は、疎水性物質の連続相、好ましくは液体疎水性物質を含む担体である。連続相は、本質的に純粋な疎水性物質、または疎水性物質の混合物であってもよい。加えて、担体は、疎水性物質が連続相を構成するという条件で、疎水性物質中の水のエマルジョン、または疎水性物質の混合物中の水のエマルジョンであってもよい。さらに、別の実施形態において、担体は、アジュバントとして機能する場合もある。
本明細書に記載される組成物において有用な疎水性物質は、医薬的および／または免疫学的に許容できるものである。好ましくは、担体は液体であるが、大気温度で液体ではないある特定の疎水性物質を、例えば温めることによって液化してもよく、この発明においても有用である。一実施形態において、疎水性担体は、リン酸緩衝食塩水／フロイント不完全アジュバント（ＰＢＳ／ＦＩＡ）エマルジョンであってもよい。
油エマルジョンまたは油中水型エマルジョンは、本発明のＴ細胞活性化治療組成物での使用のために特に好適な担体である。油は、医薬的および／または免疫学的に許容できると予想される。好適な油としては、例えば、鉱油（特に軽粘度または低粘度の鉱油、例えばＤｒａｋｅｏｌ（登録商標）６ＶＲ）、植物油（例えば、ダイズ油）、堅果油（例えば、落花生油）、またはそれらの混合物が挙げられる。したがって、特定の実施形態において、担体は、植物油、堅果油または鉱油などの疎水性物質である。動物性脂肪および人工疎水性高分子材料、特に、大気温度で液体であるもの、または比較的容易に液化できるものも使用することができる。
がんＴ細胞活性化治療薬の免疫原性を強化するために、ＩＭＶ Ｉｎｃ．は、ペプチド抗原への強くロバストな免疫応答を容易にするように設計された、補助的なＴ細胞活性化治療薬プラットフォームを開発した。ＤｅｐｏＶａｘ（商標）（ＤＰＸ）は、油中リポソーム（liposome-in-oil）製剤であり、これは、細胞傷害性Ｔリンパ球媒介免疫応答を誘導するために、あらゆるエピトープまたはエピトープの混合物と共に製剤化することができるＴＬＲ－アジュバントおよびユニバーサルＴ－ヘルパーペプチド（Karkada et al., J Immunother 33(3):2050-261, 2010）および／または体液性免疫応答を含む。ＤＰＸは、免疫化の部位に強力な貯留槽を形成することで、免疫系への抗原の曝露を延長させる。
ＤＰＸ中にペプチドを有する単一のワクチン接種が、第一世代のエマルジョンベースのＴ細胞活性化治療薬プラットフォームであるＶａｃｃｉＭａｘに類似したＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１ＶＧエマルジョンなどの他の従来の製剤中にペプチドを有する複数のワクチン接種と等価な、またはそれより優れた免疫応答をもたらすことが示されている（Daftarian et al., J Transl Med 5:26, 2007;Mansour et al., J Transl Med 5:20, 2007）。近年、ＤＰＸ－０９０７と呼ばれるＤｅｐｏＶａｘ（商標）ベースのペプチド－Ｔ細胞活性化治療薬は、乳がん、卵巣がんおよび前立腺がん患者におけるフェースＩ臨床治験を完了しており、これらの進行中の患者における安全性および免疫原性が実証されている（Berinstein et al., J Transl Med 10(1): 156, 2012）。
したがって、特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬の担体は、ＩＭＶ，Ｉｎｃのリポソームベースの補助系であってもよい。油によれば水を閉じ込めた液滴中に抗原およびアジュバントを含有させることを頼る油中水型エマルジョンベースのＴ細胞活性化治療薬とは異なり、ＤｅｐｏＶａｘ（商標）ベースの製剤は、乳化を必要とすることなく油中への直接的な抗原およびアジュバントの取り込みを容易にするために、リポソームを頼る。このアプローチの利点としては、（１）別の状況では通常、水ベースの希釈剤中で最大の溶解性を有するであろう油の希釈剤中の親水性抗原／アジュバントの溶解性を強化すること、および（２）Ｔ細胞活性化治療薬のための投与の前に、煩わしい乳化手順をなくすことが挙げられる。
好ましい実施形態において、担体は、鉱油であるか、または鉱油溶液中のマンニドオレエート、例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１（ＳＥＰＰＩＣ、Ｆｒａｎｃｅ）のような商業的に入手可能であるものである。
ある特定の実施形態において、組成物は、実質的に水を含んでいなくてもよい（例えば、「水非含有」）。これらの「水非含有」組成物の疎水性担体は、担体の非連続相中に水が存在する限り、それでもなお少量の水を含有する可能性があると考えられる。例えば、組成物の個々の成分が、凍結乾燥または蒸発などのプロセスによって完全に除去できない水と結合している可能性があり、ある特定の疎水性担体は、そこに溶解した少量の水を含有する可能性がある。一般的に、本発明の「水非含有」の組成物は、例えば、組成物の担体成分の総重量の重量／重量に基づき、約１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０５％未満または０．０１％未満の水を含有する。
例示的なＴ細胞活性化治療組成物を調製する方法
Ｔ細胞活性化治療組成物は、本発明の開示を考慮して、当業界において公知の方法によって調製することができる。本明細書で開示される組成物を調製するための例示的な実施形態は後述されるが、それらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療組成物は、少なくとも１つのサバイビン抗原、リポソームおよび疎水性物質の連続相を含む担体を含むものである。
リポソームを作製するための方法は当業界において周知である。例えば、どちらもこれまでに引用されたGregoriadis(1990)およびFrezard(1999)を参照されたい。本発明の実施においてリポソームを作製するためのあらゆる好適な方法を使用してもよいし、または商業的供給源からリポソームを得てもよい。リポソームは、典型的には、脂質二重層（例えば、リン脂質およびコレステロール）を形成すると予想されるリポソーム成分を水溶液で水和することによって調製され、このような水溶液は、純水、または１つもしくは複数の成分を水中に溶解した溶液、例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸非含有の食塩水、もしくは他のあらゆる生理学的に適合する水溶液であってもよい。
一実施形態において、リポソーム成分またはリポソーム成分の混合物、例えばリン脂質（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ）またはＤＯＰＣおよびコレステロールを、有機溶媒、例えばクロロホルムおよびメタノールの混合物中に可溶性にし、続いてろ過し（例えば、ＰＴＦＥ０．２μｍフィルター）、例えばロータリーエバポレーションによって乾燥させて、溶媒を除去することができる。得られた脂質混合物の水和は、例えば、水溶液に脂質混合物を注入すること、または脂質混合物および水溶液を音波処理することによって実行することができる。リポソームの形成中に、リポソーム成分は、リポソーム成分を水和する水溶液の体積を取り囲む単一の二重層（単層）または複数の二重層（多層）を形成する。
一部の実施形態において、次いでリポソームを、例えばフリーズドライまたは凍結乾燥によって脱水させる。
一部の実施形態において、リポソームは、適切な担体、例えば連続疎水性相を含む担体と合わされる。これは、様々な方法でなされ得る。
担体が、単に疎水性物質または疎水性物質の混合物で構成される場合（例えば、１００％の鉱油担体の使用）、リポソームは、単に疎水性物質と混合することができ、または複数の疎水性物質が存在する場合、いずれか１つまたはそれらの組合せと混合することができる。
その代わりに、疎水性物質の連続相を含む担体が不連続の水性相を含有する場合、担体は、典型的には、疎水性相中の水性相のエマルジョン、例えば油中水型エマルジョンの形態をとると予想される。このような組成物は、エマルジョンを安定化させ、リポソームの均等な分布を促進するための、乳化剤を含有していてもよい。これに関して、水非含有担体が使用される場合でも、担体中のリポソームの均等な分布を促進する目的のために、乳化剤が有用であり得る。典型的な乳化剤としては、マンニドオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ（商標）Ａ）、レシチン（例えば、Ｓ１００レシチン）、リン脂質、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、ならびにＳｐａｎｓ（商標）２０、８０、８３および８５が挙げられる。典型的には、疎水性物質と乳化剤との体積比（ｖ／ｖ）は、約５：１から約１５：１の範囲であり、約１０：１の比率が好ましい。
一部の実施形態において、リポソームは、完成したエマルジョンに添加してもよいし、またはリポソームは、乳化の前に水性相または疎水性相のいずれかに存在してもよい。
本明細書に記載されるサバイビン抗原または追加の抗原は、製剤プロセスの様々な異なる段階で導入されてもよい。１つより多くのタイプの抗原が、組成物に取り込まれていてもよい。このセクションで使用される場合、用語「抗原」は、一般的に使用され、本明細書に記載されるサバイビン抗原、１つもしくは複数のサバイビン抗原、本明細書に記載される追加の抗原、もしくは１つもしくは複数の追加の抗原、またはそれらのあらゆる組合せを指し得る。この用語は、いずれかの抗原がどのように本発明のＴ細胞活性化治療組成物に製剤化できるのかを記載するのに一般的に使用される。用語「抗原」は、単数形の「抗原」と複数形の「抗原」の両方を包含する。全ての抗原が同じ方法でＴ細胞活性化治療組成物に導入されることは必ずしも必要ではない。
一部の実施形態において、抗原は、リポソームの脂質二重層を形成するのに使用される成分（例えば、リン脂質およびコレステロール）を水和するのに使用される水溶液中に存在する。このケースにおいて、抗原は、その水性の内部に存在するリポソームに封入されることになる。得られたリポソームが洗浄または乾燥されない場合、したがって最終的に疎水性物質の連続相を含む担体と混合される残留した水溶液が存在する場合、最終生成物においてリポソームの外側に追加の抗原が存在し得ることが考えられる。関連の技術において、抗原は、水溶液での水和の前に、リポソームの脂質二重層を形成するのに使用される成分と混合してもよい。また抗原は予備形成されたリポソームに添加されてもよく、このケースにおいて、抗原は、能動的にリポソームにローディングされるか、もしくはリポソームの表面に結合することができ、または抗原は、リポソームの外部に残る可能性がある。このような実施形態において、抗原の添加の前に、予備形成されたリポソームは、空のリポソームであってもよいし（例えば、封入された抗原または脂質ベースのアジュバントを含有しない）、または予備形成されたリポソームは、リポソームに組み込まれた、またはそれに会合した脂質ベースのアジュバントを含有していてもよい。これらのステップは、好ましくは、疎水性物質の連続相を含む担体と混合する前に行ってもよい。
代替のアプローチにおいて、その代わりに、抗原は、担体をリポソームと合わせる前に、その間に、またはその後に、疎水性物質の連続相を含む担体と混合されていてもよい。担体がエマルジョンである場合、抗原は、乳化の前に、水性相または疎水性相のいずれかまたはその両方と混合されていてもよい。代替として、抗原は、乳化の後に担体と混合されていてもよい。
抗原を担体と合わせる技術は、抗原がリポソーム内と疎水性物質の連続相を含む担体中の両方に存在するように、上述したようなリポソームへの抗原の封入と共に使用することができる。
上述した組成物に抗原を導入するための手順はまた、本明細書に記載される組成物のＴ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントにも、それらが含まれる実施形態において適用される。すなわち、Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントは、例えば、（１）リポソームの脂質二重層を形成するのに使用される成分を水和するのに使用される水溶液；（２）リポソームの脂質二重層の形成後の水溶液；（３）リポソームの脂質二重層を形成するのに使用される成分；または（４）担体をリポソームと合わせる前、その間、またはその後の疎水性物質の連続相を含む担体の１つまたは複数に導入されてもよい。担体がエマルジョンである場合、Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントは、乳化の前に、その間に、またはその後に、水性相または疎水性相のいずれかまたはその両方と混合されていてもよい。
Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントを担体と合わせる技術は、Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントが、リポソームの内側および／または外側に、および疎水性物質の連続相を含む担体中に存在するように、リポソーム中のこれらの成分の封入、またはリポソームへのこれらの成分の添加と共に使用することができる。
Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントは、同じ処理ステップで抗原と共に、または異なる処理ステップで抗原と別々に組成物中に取り込まれていてもよい。例えば、抗原、Ｔ－ヘルパーエピトープおよびアジュバントが全て、３つ全ての成分がリポソームに封入された状態になるように、脂質二重層を形成するリポソーム成分を水和するのに使用される水溶液中に存在していてもよい。代替として、抗原およびＴ－ヘルパーエピトープは、リポソームに封入されていてもよく、アジュバントは、疎水性物質の連続相を含む担体と混合されていてもよい。さらなる実施形態において、Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントは、リポソーム－抗原調製物を手動の小型押出機に通過させ、次いで得られたリポソーム－抗原調製物を、例えばリン酸緩衝液中の脂質ベースのアジュバントと混合することによって、抗原封入ステップの後に組成物に取り込まれてもよい。Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントはまた、Ｔ－ヘルパーエピトープおよびアジュバントがリポソームと会合できるように、またはその外部に残存できるように、リポソームが形成された後に、単独で、または抗原と共にのいずれかで組成物に取り込まれていてもよい。Ｔ－ヘルパーエピトープおよび／またはアジュバントはまた、抗原の添加の前に、リポソームに取り込まれていてもよいし、またはそれと会合していてもよく、抗原は、さらなる処理によって、予備形成されたリポソームの外側に残存するか、またはリポソームにローディング／会合していてもよい。このような実施形態において、得られた調製物は、凍結乾燥してもよく、次いで疎水性物質の連続相を含む担体で再構成してもよい。多くのこのような組合せが可能であることが理解されると予想される。
組成物が１つまたは複数のさらなるアジュバントを含有する場合、このような追加のアジュバントは、アジュバントについて上述したのと類似の様式で、または追加のアジュバントに適している可能性がある方法のいくつかを組み合わせることによって組成物中に取り込まれてもよい。
抗原、アジュバント、リポソームまたは連続的な疎水性担体の貯蔵寿命を延長するために生物学的活性を維持するかまたは化学的安定性を改善する安定剤、例えば糖、抗酸化剤、または保存剤が、このような組成物に添加されてもよい。
一部の実施形態において、抗原／アジュバント混合物は、抗原およびアジュバントが同時に組成物に取り込まれるケースで使用することができる。「抗原／アジュバント混合物」は、少なくとも組成物への取り込みの前に抗原およびアジュバントが同じ希釈剤中にある実施形態を指す。抗原／アジュバント混合物中の抗原およびアジュバントは、必ずしも必須ではないが、例えば共有結合によって化学的に連結されていてもよい。
組成物を調製するための一実施形態において、脂質調製物は、好適な溶媒に、脂質、または脂質混合物を、穏やかに振盪することで溶解させることによって調製される。次いでＴ細胞活性化治療薬は、直接的（例えば、乾燥した活性薬剤および／または免疫調節剤を添加すること）、またはまず好適な溶媒中に溶解させたＴ細胞活性化治療薬のストックを調製することのいずれかによって、脂質調製物に添加することができる。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、穏やかに振盪することで、脂質調製物に添加されるか、またはそれと合わされる。次いでＴ細胞活性化治療薬調製物を乾燥させて、乾燥ケークを形成し、乾燥ケークを疎水性担体に再懸濁する。乾燥のステップは、当業界において公知の様々な手段によって、例えばフリーズドライ、凍結乾燥、ロータリーエバポレーション、加圧下での蒸発などによって実行することができる。成分の完全性を損なわない低い熱での乾燥も使用することができる。
「好適な溶媒」は、それぞれの成分（例えば、脂質、薬剤、またはその両方）を溶解させることが可能なものであり、当業者によって決定することができる。
脂質に関して、一実施形態では、好適な溶媒は、極性プロトン性溶媒、例えばアルコール（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノールまたはメタノール）、水、酢酸緩衝液、ギ酸またはクロロホルムである。一実施形態において、好適な溶媒は、４０％の第３ブタノールである。当業者は、使用される脂質に応じて他の好適な溶媒を決定することができる。
組成物を調製するための特定の実施形態において、ＤＯＰＣおよびコレステロールを１０：１の比率（ｗ：ｗ）で含有する脂質混合物（Ｌｉｐｏｉｄ ＧｍＢＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）は、４０％の第３ブタノールに、３００ＲＰＭ、室温で溶解するまで振盪することによって、溶解させることができる。活性薬剤／免疫調節剤ストックは、ＤＭＳＯで調製してもよく、溶解した脂質混合物との混合の前に４０％の第３ブタノールで希釈してもよい。次いでＴ細胞活性化治療薬ストックは、３００ＲＰＭで約５分振盪しながら、溶解した脂質混合物に添加することができる。次いで調製物はフリーズドライさせることができる。次いでフリーズドライさせたケークを、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧ（ＳＥＰＰＩＣ、Ｆｒａｎｃｅ）で再構成して、透明な溶液を得る。典型的には、フリーズドライさせたケークは、フリーズドライさせたケークを疎水性担体で再構成する投与のときまで貯蔵される（例えば、－２０℃で）。
組成物を調製するための別の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、Ｓ１００脂質およびコレステロール（Ｌｉｐｏｉｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液に溶解される。次いでこれらの成分を凍結乾燥させて、乾燥ケークを形成する。注射の直前に、乾燥ケークをＩＳＡ５１ＶＧ油（ＳＥＰＰＩＣ、Ｆｒａｎｃｅ）に再懸濁して、水非含有の油性組成物を調製する。
組成物を調製するための別の実施形態において、活性薬剤および／または免疫調節剤は、ＤＯＰＣおよびコレステロール（Ｌｉｐｏｉｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液に溶解される。次いでこれらの成分を凍結乾燥させて、乾燥ケークを形成する。注射の直前に、乾燥ケークをＩＳＡ５１ＶＧ油（ＳＥＰＰＩＣ、Ｆｒａｎｃｅ）に再懸濁して、水非含有の油性組成物を調製する。
組成物を調製するための別の実施形態において、乾燥ケークは、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ６．０）中で脂質／コレステロールナノ粒子（サイズ≦１１０ｎｍ）と混合される。脂質は、ＤＯＰＣであってもよい。次いでこれらの成分を凍結乾燥させて、乾燥ケークを形成する。注射の直前に、乾燥ケークをＩＳＡ５１ＶＧ油（ＳＥＰＰＩＣ、Ｆｒａｎｃｅ）に再懸濁して、水非含有の油性組成物を調製する。
一部の実施形態において、乾燥ケークの成分が疎水性担体に再懸濁されるときにそれらの安定化を助けるために、疎水性担体中に乳化剤を含むことが適切な場合がある。乳化剤は、疎水性担体に活性薬剤および／または免疫調節剤ならびに脂質の乾燥混合物を再懸濁し、活性薬剤および／または免疫調節剤ならびに脂質を疎水性担体に溶解した状態で維持するのに十分な量で提供される。例えば、乳化剤は、疎水性担体の重量当たり約５％から約１５％重量で、または疎水性担体の体積当たりの重量で約５％から約１５％で存在してもよい。
成分のいずれかの貯蔵寿命を延長するために生物学的活性を維持するかまたは化学的安定性を改善する安定剤、例えば糖、抗酸化剤、または保存剤が組成物に添加されてもよい。
一実施形態において、本明細書に記載の組成物を調製するための方法としては、本発明の開示の文脈において必要に応じて、ＷＯ２００９／０４３１６５で開示されたものを挙げることができる。このような例において、本明細書に記載される活性薬剤および／または免疫調節剤は、ＷＯ２００９／０４３１６５において抗原に関して記載されるのと類似の様式で組成物に組み込まれると予想される。
一実施形態において、本明細書に記載の組成物を調製するための方法としては、サイズ調整された脂質小胞粒子の使用を含むＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０５１３３５およびＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０５１３３６の公報で開示されたものを挙げることができる。このような例において、本明細書に記載される活性薬剤および／または免疫調節剤は、ＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０５１３３５およびＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０５１３３６の公報において治療剤に関して記載されるのと類似の様式で組成物に組み込まれると予想され、これらは両方、全ての意図する目的に関して参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃである。ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃを調製するための例示的な方法を以下に示す。しかしながら、代替の実施形態も本明細書に包含されることが理解されると予想され、例えば、抗原、アジュバントおよびＴ－ヘルパーエピトープが、Ｔ細胞活性化治療薬の配合におけるあらゆるステージで、あらゆる順番で導入することができ、最終的にリポソームの内側、リポソームの外側、またはリポソームの内側と外側の両方に見出すことができる上述した実施形態も本明細書に包含される。
ある特定の実施形態において、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ複合体を調製するために、これは、サバイビン抗原およびアジュバントの存在下で脂質成分を混合および水和するプロセスによって、水性緩衝液中に、５つのサバイビン抗原（配列番号３、５、７、８および９）；アジュバント（例えば、ポリＩ：ＣまたはポリｄＩｄＣポリヌクレオチド）およびリポソーム（ＤＯＰＣおよびコレステロール）を用いて形成し、押出して粒子サイズを達成し、これを滅菌ろ過し、次いでバイアルに充填し、凍結乾燥して乾燥ケークにすることができる。次いで乾燥ケークは、注射の前に疎水性担体Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１ＶＧに再懸濁される。この例示的な調製方法は、サバイビン抗原、あらゆる好適なアジュバントおよびあらゆる好適なＴ－ヘルパーエピトープのあらゆる組合せと共に使用することができる。
ある特定の実施形態において、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃを調製するために、５つのサバイビン抗原（配列番号３、５、７、８および９）およびアジュバント（例えば、ポリＩ：ＣまたはポリｄＩｄＣポリヌクレオチド）を、事前にサイズ調整したリポソーム（＜１００ｎｍ、ｐｄｉ＜０．１）に添加し、滅菌ろ過し、フリーズドライする。次いで乾燥ケークは、注射の前に疎水性担体Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１ＶＧに再懸濁される。この例示的な調製方法は、サバイビン抗原、あらゆる好適なアジュバントおよびあらゆる好適なＴ－ヘルパーエピトープのあらゆる組合せと共に使用することができる。
一部の実施形態において、疎水性物質の連続相を含む担体は、それ自体、補助活性を有していてもよい。不完全フロイントアジュバントおよびＭｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧは、補助作用を有する疎水性担体の例である。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、用語「アジュバント」が使用される場合、これは、疎水性物質の連続相を含む担体によって提供される何らかの補助活性に加えて、アジュバントが存在することを示すことが意図される。
投与の様式
本明細書で開示される方法は、低い腫瘍負荷を有する対象に、少なくとも１つのサバイビン抗原（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）を含むＴ細胞活性化治療薬と共に、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、ＤＮＡ複製に干渉するものおよび／または免疫調節剤）を投与することを含む。ある特定の実施形態において、本発明は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態において、活性薬剤および追加の治療剤は、同じレジメンで投与される。ある特定の実施形態において、活性薬剤および追加の治療剤は、異なるレジメンで投与される。
用語「組合せ」、「共投与」、または「組み合わされた投与」などは、本明細書で使用される場合、単一の患者への活性薬剤およびＴ細胞活性化治療薬の投与を包含することを意味し、必ずしも薬剤およびＴ細胞活性化治療薬が同じ投与経路によって、または同時に投与されない例を含むことが意図される。例えば、活性薬剤およびＴ細胞活性化治療薬は、別々に、逐次的に、または交互の投与を使用して投与されてもよい。
ある特定の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の前に、それと同時に、および／またはその後に投与される。
活性薬剤は、典型的には、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態において、活性薬剤は、約５ｍｇから約５ｇ、約１０ｍｇから約４．５ｇ、約１５ｍｇから約４ｇ、約２０ｍｇから約３．５ｇ、約２５ｍｇから約３ｇ、約３０ｍｇから約２．５ｇ、約３５ｍｇから約２ｇ、約４０ｍｇから約１．５ｇ、約４５ｍｇから約１ｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５５ｍｇから約８５０ｍｇ、約６０ｍｇから約８００ｍｇ、約６５ｍｇから約７５０ｍｇ、約７０ｍｇから約７００ｍｇ、約７５ｍｇから約６５０ｍｇ、約８０ｍｇから約６００ｍｇ、約８５ｍｇから約５５０ｍｇ、約９０ｍｇから約５００ｍｇ、約９５ｍｇから約４５０ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１１０ｍｇから約３５０ｍｇ、約１２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１３０ｍｇから約２９０ｍｇ、約１４０ｍｇから約２８０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１６０ｍｇから約２６０ｍｇ、約１７０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１９０ｍｇから約２３０ｍｇ、または約２００ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２５ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２７５ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２５ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約３７５ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２５ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約４７５ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２５ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５７５ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２５ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約６７５ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７２５ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約７７５ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８２５ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８７５ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９２５ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９７５ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約４ｇ、または少なくとも約５ｇの用量で投与される。
ある特定の実施形態において、「免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量」は、「低用量」の量であってもよい。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬と組み合わせた低用量の活性薬剤の使用を含む。
本発明のある特定の実施形態に関する場合、「低用量」は、約３００ｍｇ／ｍ２未満、例えば約１００～３００ｍｇ／ｍ２の活性薬剤の用量を指す場合もある。毎日の投与に関して、活性薬剤の「低用量」は、約２５～３００ｍｇ／日または約５０～１５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、１日投薬量は、約１００ｍｇの活性薬剤である。ある特定の実施形態において、１日投薬量は、１用量当たり約５０ｍｇの活性薬剤である。
活性薬剤がアルキル化剤のシクロホスファミドである本発明のある特定の実施形態に関する場合、表現「低用量」は、典型的には、約３００ｍｇ／ｍ２未満、例えば約１００～３００ｍｇ／ｍ２であるシクロホスファミドの用量を指す。毎日の投与に関して、シクロホスファミドの「低用量」は、約２５～３００ｍｇ／日または約５０～１５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、１日投薬量は、約１００ｍｇのシクロホスファミドである。ある特定の実施形態において、１日投薬量は、１用量当たり約５０ｍｇのシクロホスファミドである。
他の活性薬剤の「低用量」の量は、本明細書に包含される場合、当業者公知と予想されるか、または日常的な技術によって決定することができる。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に、活性薬剤の少なくとも２つの用量の投与を含む。これらの実施形態に関連して、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に少なくとも２つの用量が投与される限り、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過の前、その間、またはその後の他のあらゆる時点で、活性薬剤を追加で対象に投与してもよい。
表現「少なくとも２つの用量」は、本明細書で使用される場合、単回用量より多くのあらゆる数の用量を包含することが意図される。一実施形態において、少なくとも２つの用量としては、２～５０用量、より詳細には２～２８用量、より詳細には２～１４用量が挙げられる。一実施形態において、少なくとも２つの用量は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４用量である。少なくとも２つの用量は、あらゆる好適な時間で隔てられていてもよい。特定の実施形態において、少なくとも２つの用量は、１週間の期間にわたり１日２用量、合計で１４用量を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、活性薬剤の少なくとも２つの用量を投与すること、次いでその後、本発明のＴ細胞活性化治療薬を投与することを含む。「その後、投与すること」は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に、活性薬剤を投与することを意味する（例えば、Ｔ細胞活性化治療薬の前に、薬剤の少なくとも１つまたは少なくとも２つの用量が対象に与えられる）。しかしながら、本明細書に記載される通り、対象への活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での投与が始まった後に継続することができる。代替の実施形態において、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に止める。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、活性薬剤の第１の用量がＴ細胞活性化治療薬での対象のいずれかの処置の前に行われるようになされる。一実施形態において、第１の活性薬剤の投与とＴ細胞活性化治療薬の第１の投与とを隔てる最小限の時間は、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分なあらゆる時間であってもよい。当業者は、活性薬剤および対象に基づいて免疫のモジュレートを提供するのに十分な時間を理解しており、それを考慮に入れるであろう。
一部の実施形態において、活性薬剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の少なくとも１２時間前に投与され、好ましくはＴ細胞活性化治療薬の第１の投与の少なくとも２、４または６日前に投与される。さらなる実施形態において、活性薬剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１、１２、１３もしくは１４日前、またはそれより前に提供されてもよい。特定の実施形態において、第１の活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の１～４日前に行われる。ある特定の実施形態において、第１の活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１週間前に行われる。
活性薬剤の第１の用量の後、後続の用量は、薬剤の少なくとも２つの用量がＴ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に投与される限り、あらゆる所望の用量間の時間間隔で投与されてもよい。活性薬剤での投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過の前、その間またはその後に止めてもよい。
一実施形態において、活性薬剤の第１の用量の後に、１つまたは複数の維持用量が続いてもよい。用語「維持用量」は、本明細書で使用される場合、対象の体内において薬剤および／またはその活性代謝産物の十分な量を維持する（例えば、薬剤および／またはその活性代謝産物のそれらの総全身クリアランスを回避する）ような間隔および／または量で与えられる活性薬剤の用量を包含することを意味する。維持用量を提供することは、Ｔ細胞活性化治療薬での投与の経過の前に、その間に、および／またはその後に、長期間にわたり活性薬剤の免疫をモジュレートする作用を延長および／または維持することを可能にし得る。
ある特定の実施形態において、免疫をモジュレートする作用を維持するために、活性薬剤は、１日１、２、３、４もしくは５回、またはそれより多く投与されてもよい。ある特定の実施形態において、免疫をモジュレートする作用を維持するために、活性薬剤は、低用量の投与が維持される限り、１日１、２、３、４もしくは５回、またはそれより多く投与されてもよい（例えば、複数のより少ない用量が所望の１日の低用量まで添加される）。活性薬剤の単回用量（すなわち、投与）は、例えば嚥下される丸剤のように、単一の時点で与えられてもよい。代替として、活性薬剤の単回用量は、例えば静脈内点滴によって、短い連続する期間にわたり与えられてもよい。
活性薬剤がシクロホスファミドである本発明の実施形態に関して、維持用量を、例えば６～１８時間毎に提供することが適切であり得る。当業者は、シクロホスファミドの維持用量、加えて本明細書に包含される他の活性薬剤の適切な間隔を認識していると予想され、またはそれを慣例的な技術によって決定することができる。
特定の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に、連続する少なくとも２日の期間にわたり投与される。これらの日に、活性薬剤は、１日少なくとも１、２、３もしくは４回、またはあらゆる所望の回数、対象に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、活性薬剤は、１日の低用量の薬剤の量を提供するために、１日少なくとも１、２、３もしくは４回、またはあらゆる所望の回数、対象に投与される。
別の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１週間前の期間にわたり投与される。この１週間の期間の間に、複数回の用量が提供されてもよい。例示的な実施形態において、活性薬剤は、１日１回、２日に１回、または記載された維持用量を提供するためのあらゆる好適な間隔で投与されてもよい。例えば、特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の約１週間前の期間にわたり１日２回、活性薬剤を投与することを含む。
本発明の方法において、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に、活性薬剤での処置の中断があってもよい。このような実施形態において、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に永久的または一時的に止めてもよい。最後の活性薬剤の用量とＴ細胞活性化治療薬の第１の用量との間の期間は、対象がそれでもなお薬剤から免疫をモジュレートする利益を得る限り、あらゆる好適な期間であってもよい。例えば、これらに限定されないが、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量が投与されるのと同時に、またはＴ細胞活性化治療薬の第１の用量の最大約１週間前のどこかの時点で止めてもよい。例えば、これらに限定されないが、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量の、約６、１２、１８、２４、３６、４８、６０または７２時間前、またはそれより前に止めてもよい。ある特定の実施形態において、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量の約２、４または７日前に止められる。
代替の実施形態において、活性薬剤での対象の処置は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過にわたり、薬剤の投与を間欠的に中断して、または中断しないで続けられる。さらなる実施形態において、活性薬剤での処置は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置を中止した後に継続することができる。したがって、一実施形態において、活性薬剤は、それぞれのＴ細胞活性化治療薬の投与の前の期間の間に投与されてもよい。代替として、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前の期間の間のみ投与されてもよい。
本明細書に記載される通り、活性薬剤での処置は、Ｔ細胞活性化治療薬での第１の投与の後に続けてもよい。一実施形態において、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過にわたり、間欠的に中断して、または中断しないで、毎日続けられる。それゆえに、一部の実施形態において、薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置の前に、およびその間に投与されると予想される。このような例において、Ｔ細胞活性化治療薬の投与が一旦始まったら、活性薬剤を、Ｔ細胞活性化治療薬と同時に、それに続いてすぐに、またはその日の異なるときに投与することが可能である。活性薬剤がＴ細胞活性化治療薬と同時に投与される場合、それは、単一の組成物として本発明のＴ細胞活性化治療組成物中に含まれていてもよいし、または別々の組成物で投与されてもよい。
代替として、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬が投与される日の間、停止してもよい。それゆえに、本発明のレジメンは、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の期間中に、Ｔ細胞活性化治療薬の投与を中断することを含んでいてもよい。
Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に活性薬剤を投与するための本明細書に記載される実施形態は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の後（例えば、Ｔ細胞活性化治療薬のそれぞれの後続の投与の前）の薬剤の投与にも適用される。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬での対象のメトロノミック処置を含む。本発明の目的のために、「メトロノミック処置」、「メトロノミックレジメン」、または「メトロノミック投与」などは、通常の用量より低い量のＤＮＡ複製に干渉する薬剤を周期的に投与することを指すことを意味する。用語「通常の用量の量」は、本明細書で使用される場合、例えば、これらに限定されないが、（ｉ）従来の投与スケジュールによる、確立された最大耐量（ＭＴＤ）もしくは標準用量、または（ｉｉ）特定の活性薬剤について低用量の単回ボーラス量が確立されている例において、その低用量の量のいずれかを指す場合がある。
メトロノミック投与において、ある特定の期間にわたり、従来の投与スケジュールを介して投与されると予想される用量と同じ、それより低い、またはそれより高い累積的な用量が、最終的に投与されてもよい。特に好適な実施形態において、これは、通常の用量の量と比較して投与される量を減少させながら、投与が実行される時間枠を延長する、および／または投与頻度を増加させることによって達成される。例えば、活性薬剤の３００ｍｇ／ｍ２の低用量の量が典型的に投与される（例えば、単回ボーラス注射によって）場合、メトロノミックレジメンは、周期的な低用量を投与することによって数日の期間にわたり同じ量を投与することを含んでいてもよい。このアプローチにより、メトロノミック投与は、例えば、本明細書に記載される維持用量を提供するのに使用することができる。
本発明の方法の一実施形態において、メトロノミックの活性薬剤での処置は、ある特定の期間にわたり、例えば２、３、４、５、６もしくは７日の連続した日、またはそれより長い連続した日の期間にわたる、１日の低用量の薬剤投与を包含することが意図される。メトロノミック投与のこれらの日の間、活性薬剤は、周期的な規則的な間隔で、または可変の間隔で提供されてもよい。例えば、一実施形態において、活性薬剤の用量は、１、２、３、４、６、８、１２または２４時間毎に投与されてもよい。別の実施形態において、活性薬剤の用量は、２、３、または４日毎に投与されてもよい。
本発明の方法の一部の実施形態において、活性薬剤でのメトロノミック処置の期間において中断または間隙があってもよい。この方式で、活性薬剤でのメトロノミック処置は、投与のオン期間とオフ期間とが交互の周期的な様式で行ってもよい。特に好適には、活性薬剤が、週単位の間隔で交互に毎日対象に投与される間隔である。例えば、活性薬剤の投与の１週間の期間に続いて、１週間処置が停止され、サイクルが繰り返される。
一実施形態において、本発明の方法は、隔週で１週間の期間にわたり毎日、活性薬剤を対象に投与することを含む。この実施形態の特定の態様において、活性薬剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１週間前に始まる。
本発明のＴ細胞活性化治療薬に関する場合、一部の実施形態において、週１回、２週毎に１回または３週毎に１回、好ましくは３週毎に１回の間隔でＴ細胞活性化治療薬を対象に投与することが好適であり得る。しかしながら、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の頻度および期間は、いずれか所与の対象ごとに要求に応じて調整することができ、週１回、２週毎に１回または３週毎に１回より多い頻度またはそれより少ない頻度であってもよい。また投与間の間隔も、Ｔ細胞活性化治療薬での処置期間中、一定でなくてもよい。本発明の方法において、Ｔ細胞活性化治療薬は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれより多くの回数で対象に投与されてもよい。Ｔ細胞活性化治療薬での処置は、対象における腫瘍の処置がどの程度進行しているかに応じて、不定の期間にわたり続けてもよいことが理解されると予想される。
ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約５μｇから約１０００μｇ、約１０μｇから約９５０μｇ、約１５μｇから約９００μｇ、約２０μｇから約８５０μｇ、約２５μｇから約８００μｇ、約３０μｇから約７５０μｇ、約３５μｇから約７００μｇ、約４０μｇから約６５０μｇ、約４５μｇから約６００μｇ、約５０μｇから約５５０μｇ、約５５μｇから約５００μｇ、約６０μｇから約４５０μｇ、約６５μｇから約４００μｇ、約６５μｇから約３５０μｇ、約７０μｇから約３００μｇ、約７５μｇから約２７５μｇ、約８０μｇから約２５０μｇ、約８５μｇから約２２５μｇ、約９０μｇから約２００μｇ、約９５μｇから約１７５μｇ、または約１００μｇから約１５０μｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、約５０μｇから約５００μｇ、約５０μｇから約 １００μｇ、約６０μｇから約９０μｇ、７０μｇから約８０μｇ、約１００μｇから約５００μｇ、約１２０μｇから約４８０μｇ、約１４０μｇから約４６０μｇ、約１６０μｇから約４４０μｇ、約１８０μｇから約４２０μｇ、約２００μｇから約４００μｇ、約２２０μｇから約３８０μｇ、約２４０μｇから約３６０μｇ、約２６０μｇから約３４０μｇ、約２８０μｇから約３２０μｇ、または約３００μｇから約３１０μｇの用量で投与される。
本発明の方法の一実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の各投与の前に、間欠的な期間の間にプライミング剤として投与されてもよい。
特定の実施形態において、活性薬剤およびサバイビン治療薬の組合せを含む本発明の方法は、サバイビン治療薬が、３週毎に１回の間隔で（例えば、０日目、２１日目、４２日目、６３日目、８４日目などに）対象に投与され、活性薬剤の第１の投与は、第１のサバイビン治療薬の投与の約１週間前に（例えば、－７日目に）開始し、週単位の間隔で交互に毎日継続する（例えば、メトロノミックで）ことを含むと予想される。このような処置計画は、図１Ａに示される。
当業者は理解していると予想されるように、活性薬剤およびサバイビン治療薬の投与の頻度および持続期間は、いずれか所与の対象ごとに要求に応じて調整することができる。考慮に入れられる可能性がある要因としては、例えば、サバイビン治療薬における１つまたは複数のサバイビン抗原の性質、がんのタイプ、対象の年齢、身体的な状態、体重、性別および食事；ならびに他の臨床的要因が挙げられる。
活性薬剤は、あらゆる好適な送達手段およびあらゆる好適な投与経路によって投与することができる。一実施形態において、活性薬剤は、経口的に投与され、例えば丸剤、錠剤またはカプセルの形態で経口的に投与される。代替の実施形態において、薬剤は、注射によって投与される（例えば、静脈内）。本発明の方法の特定の実施形態において、薬剤は、シクロホスファミドであり、これは、経口的に投与される。
本明細書に記載される本発明のＴ細胞活性化治療薬は、経口、経鼻、直腸または非経口投与に好適な形態で製剤化することができる。非経口投与としては、静脈内、腹膜内、皮内、皮下、筋肉内、経上皮、肺内、髄腔内、および局所の投与様式が挙げられる。実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬は、上述したように注射部位でデポー作用を達成するように組成物として製剤化される。Ｔ細胞活性化治療薬および活性薬剤は、必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されなくてもよい。
本発明の方法の特定の実施形態において、活性薬剤は、アルキル化剤であり、例えばシクロホスファミドなどである。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤が投与される。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤およびＴ細胞活性化治療薬の単一の患者への投与は、薬剤およびＴ細胞活性化治療薬が、必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されなくてもよい例を含むことが意図される。例えば、追加の治療剤およびＴ細胞活性化治療薬は、別々に、逐次的に、または交互の投与を使用して投与されてもよい。
ある特定の実施形態において、活性薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。
追加の治療剤は、典型的には、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約１０ｍｇから約１ｇ、約５ｍｇから約５ｇ、約１０ｍｇから約４．５ｇ、約１５ｍｇから約４ｇ、約２０ｍｇから約３．５ｇ、約２５ｍｇから約３ｇ、約３０ｍｇから約２．５ｇ、約３５ｍｇから約２ｇ、約４０ｍｇから約１．５ｇ、約４５ｍｇから約１ｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５５ｍｇから約８５０ｍｇ、約６０ｍｇから約８００ｍｇ、約６５ｍｇから約７５０ｍｇ、約７０ｍｇから約７００ｍｇ、約７５ｍｇから約６５０ｍｇ、約８０ｍｇから約６００ｍｇ、約８５ｍｇから約５５０ｍｇ、約９０ｍｇから約５００ｍｇ、約９５ｍｇから約４５０ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１１０ｍｇから約３５０ｍｇ、約１２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１３０ｍｇから約２９０ｍｇ、約１４０ｍｇから約２８０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１６０ｍｇから約２６０ｍｇ、約１７０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１９０ｍｇから約２３０ｍｇ、または約２００ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約５０ｍｇから約３５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、または約１５０ｍｇから約２５０ｍｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約５ｍｇの用量で、または少なくとも約５ｍｇの用量で、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２５ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２７５ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２５ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約３７５ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２５ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約４７５ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２５ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５７５ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２５ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約６７５ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７２５ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約７７５ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８２５ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８７５ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９２５ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９７５ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約４ｇ、または少なくとも約５ｇの用量で投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約１００ｍｇ／用量の用量で投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約２００ｍｇ／用量で投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約２００ｍｇの用量で投与される。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、チェックポイント剤である。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＰＤ－１の阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＤ－１の阻害剤は、抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約３００ｍｇ／用量未満、約２７５ｍｇ／用量未満、約２５０ｍｇ／用量未満、約２２５ｍｇ／用量未満、約２００ｍｇ／用量未満、約１７５ｍｇ／用量未満、約１５０ｍｇ／用量未満、約１２５ｍｇ／用量未満、または約１００ｍｇ／用量未満の用量で投与される。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、チェックポイント剤である。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＰＤ－１の阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＤ－１の阻害剤は、抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約６００ｍｇ／日未満、約５７５ｍｇ／日未満、約５５０ｍｇ／日未満、約５２５ｍｇ／日未満、約５００ｍｇ／日未満、約４７５ｍｇ／日未満、約４５０ｍｇ／日未満、約４５０ｍｇ／日未満、約４２５ｍｇ／日未満、約４００ｍｇ／日未満、約３７５ｍｇ／日未満、約３５０ｍｇ／日未満、約３２５ｍｇ／日未満、約３００ｍｇ／日未満、約２７５ｍｇ／日未満、約２５０ｍｇ／日未満、または約２２５ｍｇ／日未満で投与される。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、チェックポイント剤である。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＰＤ－１の阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＤ－１の阻害剤は、抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、約１から２４週間毎、約１から２０週間毎、約１から１９週間、約１から１８週間、約１から１７週間、約１から１６週間、約１から１５週間、約１から１４週間、約１から１３週間、約１から１２週間、約１から１０週間、約１から９週間、約１から８週間、約１から７週間、約１から６週間、約１から５週間、約１から４週間、約１から３週間、または約１から２週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、毎週投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、９週間毎、１０週間毎、１１週間毎、１２週間毎、１３週間毎、１４週間毎、１５週間毎、１６週間毎、１７週間毎、１８週間毎、１９週間毎、２０週間毎、２１週間毎、２２週間毎、２３週間毎、または２４週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、３週間毎に投与される。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、追加の治療剤は、チェックポイント剤である。ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＰＤ－１の阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＤ－１の阻害剤は、抗体である。ある特定の実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前の、追加の治療剤の少なくとも２つの用量の投与を含む。これらの実施形態に関連して、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に少なくとも２つの用量が投与される限り、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過の前、その間、またはその後の他のあらゆる時点で、薬剤を追加で対象に投与してもよい。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の後に、追加の治療剤の少なくとも２つの用量の投与を含む。これらの実施形態に関連して、薬剤は、加えて、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の後に少なくとも２つの用量が投与される限り、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過の間またはその後の他のあらゆる時点で対象に投与してもよい。
一実施形態において、少なくとも２つの用量は、２～５０用量、より詳細には２～２８用量、より詳細には２～１４用量を含む。一実施形態において、少なくとも２つの用量は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４用量である。少なくとも２つの用量は、あらゆる好適な時間によって隔てられていてもよい。ある特定の実施形態において、少なくとも２つの用量は、１日用量を含む。ある特定の実施形態において、１日用量は、対象が腫瘍について処置される時間中に毎日与えられる。
ある特定の実施形態において、「免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量」は、「低用量」の量であってもよい。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｔ細胞活性化治療薬と組み合わせた追加の治療剤の低用量の使用を含む。
追加の治療剤の「低用量」の量は、本明細書に包含される場合、当業者に公知と予想されるか、または慣例的な技術によって決定することができる。
本発明のある特定の実施形態に関する場合、「低用量」は、典型的には、約３００ｍｇ／ｍ２未満、例えば、例えば約１００～３００ｍｇ／ｍ２である追加の治療剤の用量を指す。毎日の投与に関して、活性薬剤の「低用量」は、約２５～３００ｍｇ／日または約５０～１５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、１日投薬量は、約１００ｍｇの追加の治療剤である。ある特定の実施形態において、１日投薬量は、１用量当たり約５０ｍｇの追加の治療剤である。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、追加の治療剤の少なくとも２つの用量を投与すること、次いでその後、本発明のＴ細胞活性化治療薬を投与すること（すなわち、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に、追加の治療剤の投与が始まることを含む（例えば、Ｔ細胞活性化治療薬の前に、薬剤の少なくとも２つの用量が対象に与えられる））。しかしながら、本明細書に記載される通り、対象への追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での投与が始まった後に継続することができる。代替の実施形態において、追加の治療剤の投与をＴ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に止める。
本発明のある特定の方法において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬での対象のいずれかの処置の前に行われる。一実施形態において、第１の追加の治療剤の投与とＴ細胞活性化治療薬の第１の投与とを隔てる最小限の時間は、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分なあらゆる時間であってもよい。当業者は、追加の治療剤および対象に基づいて免疫のモジュレートを提供するのに十分な時間を理解しており、それを考慮に入れるであろう。
一部の実施形態において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の少なくとも１２時間前に投与され、好ましくはＴ細胞活性化治療薬の第１の投与の少なくとも２、４または６日前に投与される。さらなる実施形態において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日前、またはそれより前に提供されてもよい。特定の実施形態において、第１の追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の１～４日前に行われる。ある特定の実施形態において、第１の追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１週間前に行われる。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、本発明のＴ細胞活性化治療薬の投与が行われた後に、追加の治療剤の少なくとも２つの用量を投与することを含む（すなわち、追加の治療剤の第１の投与の前に、Ｔ細胞活性化治療薬の投与が始まる）。
本発明のある特定の方法において、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量は、追加の治療剤での対象のいずれの処置の前に行われる。一実施形態において、細胞活性化治療薬の第１の投与と第１の追加の治療剤の投与とを隔てる最小限の時間は、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分なあらゆる時間であってもよい。当業者は、追加の治療剤および対象に基づいて免疫のモジュレートを提供するのに十分な時間を理解しており、それを考慮に入れるであろう。
一部の実施形態において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の少なくとも１２時間または２４時間後に投与される。さらなる実施形態において、追加の治療剤の第１の用量は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日後、またはそれより後に提供されてもよい。特定の実施形態において、第１の追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の１～４日後に行われる。
追加の治療剤での第１の用量の後、後続の用量は、あらゆる所望の用量間の時間間隔で投与されてもよい。ある特定の実施形態において、追加の治療剤での投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過の前、その間、またはその後に止めてもよい。ある特定の実施形態において、追加の治療剤での投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置の期間中に継続することができる。
一実施形態において、第１の用量は、追加の治療剤であり、１つまたは複数の維持用量（すなわち、対象の体内において薬剤および／またはその活性代謝産物の十分な量を維持する（例えば、薬剤および／またはその活性代謝産物のそれらの総全身クリアランスを回避する）ような間隔および／または量で与えられる追加の治療剤の用量）が続く。維持用量を提供することは、Ｔ細胞活性化治療薬での投与の経過の前に、その間に、および／またはその後に、長期間にわたり薬剤の免疫をモジュレートする作用を延長および／または維持することを可能にし得る。
ある特定の実施形態において、免疫をモジュレートする作用を維持するために、追加の治療剤は、１日１、２、３、４、もしくは５回、またはそれより多く投与されてもよい。ある特定の実施形態において、免疫をモジュレートする作用を維持するために、追加の治療剤は、低用量の投与が維持される限り、１日１、２、３、４、もしくは５回、またはそれより多く投与されてもよい（例えば、複数のより少ない用量が所望の１日の低用量まで添加される）。追加の治療剤の単回用量（すなわち、投与）は、例えば嚥下される丸剤のように、単一の時点で与えられてもよい。代替として、追加の治療剤の単回用量は、例えば静脈内点滴によって、短い連続する期間にわたり与えられてもよい。当業者は、追加の治療剤の維持用量の適切な間隔を認識していると予想され、またはそれを日常的な技術によって決定することができる。
特定の実施形態において、追加の治療剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前またはその後に、連続する少なくとも２日の期間にわたり投与される。これらの日に、追加の治療剤は、１日の低用量の薬剤の量を提供するために、１日少なくとも１、２、３もしくは４回、またはあらゆる所望の回数、対象に投与されてもよい。
別の実施形態において、追加の治療剤は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１週間前の期間にわたり投与される。別の実施形態において、追加の治療剤は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置の持続期間の間に投与される。処置期間の間に、複数回の用量が提供されてもよい。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、１日１回、２日に１回、または記載された投与量を提供するためのあらゆる好適な間隔で投与されてもよい。
本発明の方法において、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に、追加の治療剤での処置の中断があってもよい。このような実施形態において、追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前または後に永久的または一時的に止めてもよい。追加の治療剤の最後の用量とＴ細胞活性化治療薬の第１の用量との間の期間は、対象がそれでもなお薬剤から免疫をモジュレートする利益を得る限り、あらゆる好適な期間であってもよい。
代替の実施形態において、追加の治療剤での対象の処置は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過にわたり、薬剤の投与を間欠的に中断して、または中断しないで続けられる。さらなる実施形態において、追加の治療剤での処置は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置を中止した後に継続することができる。
本明細書に記載される通り、追加の治療剤での処置は、Ｔ細胞活性化治療薬での第１の投与の後に続けてもよい。一実施形態において、追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置経過にわたり、間欠的に中断して、または中断しないで、毎日続けられる。それゆえに、一部の実施形態において、薬剤は、Ｔ細胞活性化治療薬での処置の前に、およびその間に投与されると予想される。このような例において、Ｔ細胞活性化治療薬の投与が一旦始まったら、追加の治療剤を、Ｔ細胞活性化治療薬と同時に、それに続いてすぐに、またはその日の異なるときに投与することが可能である。追加の治療剤がＴ細胞活性化治療薬と同時に投与される場合、それは、単一の組成物として本発明のＴ細胞活性化治療組成物中に含まれていてもよいし、または別々の組成物で投与されてもよい。
代替として、追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬が投与される日の間、停止してもよい。それゆえに、本発明のレジメンは、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の期間中に、Ｔ細胞活性化治療薬の投与を中断することを含んでいてもよい。
ある特定の実施形態において、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の前に追加の治療剤を投与することは、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の後（例えば、Ｔ細胞活性化治療薬のそれぞれの後続の投与の前）の薬剤の投与にも適用される。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、追加の治療剤での対象のメトロノミック処置を含む。本発明の方法の一実施形態において、追加の治療剤でのメトロノミック処置は、ある特定の期間にわたり、例えば２、３、４、５、６もしくは７日の連続した日、またはそれより長い連続した日の期間にわたる、１日の低用量の薬剤投与を包含することが意図される。メトロノミック投与のこれらの日の間、追加の治療剤は、周期的な規則的な間隔で、または可変の間隔で提供されてもよい。例えば、一実施形態において、追加の治療剤の用量は、１、２、３、４、６、８、１２または２４時間毎に投与されてもよい。別の実施形態において、追加の治療剤の用量は、２、３、または４日毎に投与されてもよい。
本発明の方法の一部の実施形態において、追加の治療剤でのメトロノミック処置の期間において中断または間隙があってもよい。この方式で、追加の治療剤でのメトロノミック処置は、投与のオン期間とオフ期間とが交互の周期的な様式で行ってもよい。特に好適には、追加の治療剤が週単位の間隔で交互に、毎日対象に投与される間隔である。例えば、追加の治療剤の投与の１週間の期間に続いて、１週間処置が停止され、サイクルが繰り返される。
それゆえに、一実施形態において、本発明の方法は、追加の治療剤を、腫瘍処置の期間中に毎日対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日後に始まる。この実施形態の特定の態様において、追加の治療剤の投与は、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の投与の約１日後に始まる。
当業者は理解していると予想されるように、追加の治療剤およびサバイビン治療薬の投与の頻度および持続期間は、いずれか所与の対象ごとに要求に応じて調整することができる。考慮に入れられる可能性がある要因としては、例えば、サバイビン治療薬における１つまたは複数のサバイビン抗原の性質；がんのタイプ；対象の年齢、身体的な状態、体重、性別および食事；ならびに他の臨床的要因が挙げられる。
追加の治療剤は、あらゆる好適な送達手段およびあらゆる好適な投与経路によって投与することができる。一実施形態において、追加の治療剤は、経口的に投与され、例えば丸剤、錠剤、またはカプセルの形態で経口的に投与される。代替の実施形態において、薬剤は、注射によって投与される（例えば、静脈内）。本発明の方法の特定の実施形態において、薬剤は、ＩＤＯ１阻害剤であり、これは、経口的に投与される。ある特定の実施形態において、ＩＤＯ１阻害剤は、エパカドスタットである。
処置の適応
本明細書に記載される通り、本発明の方法は、がんを含む腫瘍の処置に関する。本発明の方法によって処置および／または防止することが可能な腫瘍としては、例えば、サバイビンを発現する、または正常細胞と比較してサバイビンを過剰発現するあらゆる腫瘍またはがんが挙げられる。
ある特定の実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、皮下の腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、卵巣腫瘍である。ある特定の実施形態において、腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
本明細書に記載される方法によって処置可能な腫瘍の非限定的な例としては、例えば、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、および白血病が挙げられる。非限定的な具体的な例としては、例えば、乳房腫瘍、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣腫瘍、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、全ての組織病理学タイプの脳腫瘍、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頸部腫瘍、胃腸腫瘍、中皮腫、ウイルス感染に関連する腫瘍（例えば、これらに限定されないが、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍（例えば、子宮頸、膣、陰門、頭頸部、肛門のがん、および陰茎癌））、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌（ＣＵＰ）、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstroom’s macroglobulinemia）、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸がん、精巣腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、髄様癌、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性リンパ腫または白血病、ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫またはガンマ－デルタＴ細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、造血性新生物、胸腺腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、全てのタイプのエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）誘発性悪性腫瘍、例えば、これに限定されないが、ＥＢＶ関連ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫など、移植後リンパ腫の全ての形態、例えば移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）など、子宮がん、腎細胞癌、肝癌、肝芽腫が挙げられる。本明細書に記載される方法および組成物によって処置され得る腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、上咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、または子宮由来の腫瘍細胞が挙げられる。加えて、がんは、具体的には、これらに限定されないが、以下の組織型：新生物、悪性；癌腫；癌腫、未分化；巨細胞および紡錘細胞の癌腫；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛質性上皮腫（pilomatrix carcinoma）；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管細胞癌；肝細胞癌；混合型肝細胞癌および胆管細胞癌；肉柱腺癌（trabecular adenocarcinoma）；腺様嚢胞癌；腺腫様ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞腺癌（branchiolo-alveolar adenocarcinoma）；乳頭腺癌；色素嫌性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；塩基好性癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭および濾胞腺癌；非被包性硬化性癌（nonencapsulating sclerosing carcinoma）；副腎皮質癌；類内膜癌（endometroid carcinoma）；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；ページェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生随伴腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫、悪性；莢膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；およびロブラストーマ（roblastoma）、悪性；セルトリ細胞腫；ライディッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫、悪性；パラガングリオーマ、悪性；乳房外パラガングリオーマ、悪性；クロム親和性細胞腫；血管球血管肉腫；悪性黒色腫；欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑における悪性黒色腫（malig melanoma）；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質性肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎児性癌；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管外皮腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣細胞腫；星細胞腫；原形質性星状細胞腫；原線維性星状細胞腫；星芽細胞腫；膠芽腫；乏突起細胞腫；乏突起膠芽細胞腫；原始神経外胚葉性（primitive neuroectodermal）；小脳肉腫；神経節細胞芽腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキンリンパ腫；側肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞型、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉腫；他の特定された非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞性白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；およびヘアリーセル白血病を有していてもよい。
ある特定の実施形態において、本発明の方法によって処置できる可能性があるがんとしては、これらに限定されないが、癌腫、腺癌、リンパ腫、白血病、肉腫、芽細胞腫、骨髄腫、および胚細胞腫瘍が挙げられる。一実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍の形態である。特に好適な実施形態としては、これらに限定されないが、膠芽腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、膀胱がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、神経膠腫、非小細胞肺がん、肝細胞癌が挙げられる。
一部の実施形態において、対象は、腫瘍の大部分を除去するための外科手術を受けていてもよく、本発明の方法は、腫瘍の大部分の切り出しの前および／またはその後に適用することができる。他の実施形態において、対象は、がん性または悪性細胞を制御する、または死滅させるための放射線療法、化学療法またはいくつかの他の非外科的処置を受けていてもよく、本発明の方法は、これらの療法の前に、またはそれに続き適用することができる。ある特定の実施形態において、がんは、進行期にある。
上記で論じられたように、がんを処置および／または防止することにおいて、本発明の方法は、この発現が本明細書で記載されている通り、「Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善する」のに使用することができる。これは、細胞媒介性免疫応答または体液性免疫応答のいずれかまたはその両方を誘導することにおいて、Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善することを含んでいてもよい。これもまた、腫瘍によって誘導された免疫抑制を低減させることを含んでいてもよい。
細胞媒介性免疫は、様々な細胞型の関与を含み、様々なメカニズムによって媒介されるため、本発明の方法の適用後の免疫性の誘導または改善した効能を実証するために、いくつかの方法を使用することができる。これらは、概して、ｉ）特異的な抗原提示細胞；ｉｉ）特異的なエフェクター細胞およびそれらの機能、およびｉｉｉ）サイトカインなどの可溶性メディエーターの放出の検出に分類することができる。
ｉ）抗原提示細胞：樹状細胞およびＢ細胞（ならびに低い程度ではあるがマクロファージ）は、Ｔ細胞の活性化の強化を可能にする特殊な免疫促進性の受容体を備えており、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）と呼ばれる。これらの免疫促進性分子（共刺激分子とも呼ばれる）は、感染またはワクチン接種後、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞などのエフェクター細胞への抗原提示プロセスの間に、これらの細胞で上方調節される。このような共刺激分子（例えばＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ）は、ＡＰＣ（例えば、樹状細胞の場合、ＣＤ１１ｃ）を特異的に同定する抗体と共に、これらの分子に対して向けられた蛍光色素コンジュゲート抗体を用いたフローサイトメトリーを使用することによって検出することができる。
ｉｉ）細胞傷害性Ｔ細胞：（Ｔｃ、キラーＴ細胞、または細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）としても知られている）は、ウイルス（および他の病原体）に感染している細胞または腫瘍抗原を発現する細胞の死を誘導するＴ細胞のサブグループである。これらのＣＴＬは、それらの表面上にある特定の外来分子または異常な分子を有する他の細胞を直接攻撃する。このような細胞傷害性の能力は、インビトロの細胞溶解性アッセイ（クロム放出アッセイ）を使用して検出することができる。したがって、適応性細胞性免疫の誘導は、このような細胞傷害性Ｔ細胞の存在によって実証することができ、その場合、抗原がローディングされた標的細胞は、ワクチン接種または感染後にインビボで生成した特異的なＣＴＬによって溶解される。
ナイーブ細胞傷害性Ｔ細胞は、それらのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）がペプチドと結合したＭＨＣクラスＩ分子と強く相互作用すると活性化される。この親和性は、抗原／ＭＨＣ複合体のタイプおよび方向に依存し、一緒に結合したＣＴＬおよび感染細胞を維持するものである。一旦活性化されたら、ＣＴＬは、クローン拡張と呼ばれるプロセスを受け、そこでＣＴＬは官能性を獲得し、急速に分裂して、「武装した（armed）」エフェクター細胞の大群を産生する。
次いで活性化されたＣＴＬは、その固有なＭＨＣクラスＩ＋ペプチドと結合している細胞を探して体中を駆け巡ることになる。これは、フローサイトメトリーアッセイでペプチド－ＭＨＣクラスＩ四量体を使用することによってインビトロでこのようなＣＴＬを同定するのに使用することができる。
エフェクターＣＴＬは、これらの感染した、または機能不全性の体細胞に曝露されると、標的細胞の原形質膜に穴を形成して、感染細胞にイオンや水を流動させることを可能にし、そのバーストまたは溶解を引き起こす細胞毒素であるパーフォリンおよびグラニュライシンを放出する。ＣＴＬは、穴を介して細胞に侵入してアポトーシス（細胞死）を誘導するセリンプロテアーゼであるグランザイム放出する。ＣＴＬからのこれらの分子の放出は、ワクチン接種後の細胞性免疫応答の誘導の成功の尺度として使用することができる。これは、ＣＴＬを定量的に測定することができる酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）または酵素免疫スポットアッセイ（ＥＬＩＳＰＯＴ）によって行うことができる。ＣＴＬはＩＦＮ－γなどの重要なサイトカインを産生することも可能であるため、ＩＦＮ－ｖ産生ＣＤ８細胞の定量的な測定は、ＥＬＩＳＰＯＴによって、さらに、これらの細胞における細胞内ＩＦＮ－γのフローサイトメトリー測定によって達成することができる。［０２８６］ＣＤ４＋「ヘルパー」Ｔ細胞：ＣＤ４＋リンパ球、またはヘルパーＴ細胞は、免疫応答メディエーターであり、適応免疫応答の性能を確立し、それを最大化することにおいて重要な役割を果たす。これらの細胞は、細胞傷害性または食細胞作用を有さず、感染細胞を死滅させたり、または病原体を除去したりできないが、他の細胞にこれらのタスクを実行するように指示することによって免疫応答を実質的に「管理する」。２つのタイプのエフェクターＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞応答は、それぞれ異なるタイプの病原体を排除するように設計されたＴｈ１およびＴｈ２と名付けられたプロフェッショナルＡＰＣにより誘導することができる。
ヘルパーＴ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子に結合した抗原を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する。ナイーブヘルパーＴ細胞が活性化されると、それはサイトカインを放出させ、それを活性化したＡＰＣを含む多くの細胞型の活性に影響を与える。ヘルパーＴ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞よりかなり軽度な活性化刺激を必要とする。ヘルパーＴ細胞は、細胞傷害性細胞の活性化を助ける余分なシグナルを提供することができる。２つのタイプのエフェクターＣＤ４＋Ｔ－ヘルパー細胞応答は、それぞれ異なるタイプの病原体を排除するように設計されたＴｈ１およびＴｈ２と名付けられたプロフェッショナルＡＰＣにより誘導することができる。２つのＴｈ細胞集団は、産生されるエフェクタータンパク質（サイトカイン）のパターンの点で異なる。一般的に、Ｔｈ１細胞は、マクロファージおよび細胞傷害性Ｔ細胞の活性化によって細胞性免疫応答を助け、それに対してＴｈ２細胞は、形質細胞への変換のためにＢ細胞の刺激によって、さらに抗体の形成によって体液性免疫応答を促進する。例えば、Ｔｈ１細胞によって調節された応答は、マウスにおいてＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ（ヒトにおいてＩｇＧＩおよびＩｇＧ３）を誘導し、抗原に対する細胞媒介性免疫応答を支持することができる。抗原に対するＩｇＧ応答がＴｈ２タイプの細胞によって調節される場合、それは、マウスにおけるＩｇＧＩ（ヒトにおけるＩｇＧ２）の産生を優勢に強化することができる。Ｔｈ１またはＴｈ２応答に関連するサイトカインの尺度は、ワクチン接種成功の尺度をもたらすことになる。これは、なかでも、Ｔｈ１－サイトカイン、例えばＩＦＮ－Ｙ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－ａなど、またはＴｈ２－サイトカイン、例えばＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ１０のために設計された具体的なＥＬＩＳＡによって達成することができる。
ｉｉｉ）サイトカインの測定：所属リンパ節から放出され、免疫化の成功の優れた指標を付与する。ＡＰＣおよび免疫エフェクター細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の抗原提示および成熟の結果として、いくつかのサイトカインは、リンパ節細胞によって放出される。インビトロで抗原の存在下でこれらのＬＮＣを培養することによって、ある特定の重要なサイトカイン、例えばＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－ａおよびＧＭ－ＣＳＦの場合、放出を測定することによって、抗原特異的な免疫応答を検出することができる。これは、培養上清および標準として組換えサイトカインを使用するＥＬＩＳＡによって行うことができる。［０２８９］免疫化の成功は、当業者公知の多数の方法で決定することができ、これらに限定されないが、血球凝集阻害（機能的な抗体を検出するためのＨＡＩＪおよび血清中和阻害アッセイ；ワクチン接種の効能を決定するために、ワクチン接種した対象を関連する病原体で攻撃する攻撃研究；および例えば、活性化された、またはメモリーリンパ球の同定における特異的な細胞表面マーカーを発現する細胞の集団を決定するための、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）の使用などで決定することができる。当業者はまた、他の公知の方法を使用しても、本発明の方法が細胞媒介性免疫応答の効能を改善したかどうかを決定することもできる。例えば、Current Protocols in Immunology Coligan et al., ed.(Wiley Interscience, 2007)を参照されたい。
一部の実施形態において、本発明の方法は、体液性免疫応答を誘導することによって、または体液性免疫応答の誘導においてＴ細胞活性化治療薬の効能を改善することによってがんを処置するのにも使用することができる。このような実施形態は、本発明のＴ細胞活性化治療薬が、サバイビン抗原以外に本明細書に記載される追加の抗原を含む例において、特定の適用を有する場合がある。これらの方法は、細胞媒介性免疫応答と体液性免疫応答の両方を誘導することによってがんの処置を含んでいてもよい。
体液性免疫応答は、細胞媒介性免疫とは対照的に、Ｂリンパ球系統（Ｂ細胞）の細胞中で産生される分泌された抗体によって媒介される。このような分泌された抗体は、抗原、例えば外来物質および／または病原体（例えば、ウイルス、細菌など）の表面上のものなどに結合し、破壊のためにそれらにフラグを付ける。
抗体は、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）と呼ばれる白血球のサブセットの抗原特異的な糖タンパク生成物である。抗原とＢ細胞の表面上で発現される抗体との結合は、活性化した状態になる、有糸分裂を受ける、および最終的に抗原特異的な抗体の合成および分泌のために特殊化された形質細胞に分化するために、Ｂ細胞の刺激を含む抗体応答を誘導することができる。
Ｂ細胞は、免疫応答中の抗体の唯一のプロデューサーであり、したがって有効な体液性免疫にとって主要な要素である。Ｂ細胞はまた、大量の抗体を産生することに加えて、抗原提示細胞としても作用し、Ｔ細胞、例えばＴ－ヘルパーＣＤ４または細胞傷害性ＣＤ８に抗原を提示することができ、したがって免疫応答を増殖させる。Ｂ細胞、加えてＴ細胞は、Ｔ細胞活性化の治療効能を助けることができる適応免疫応答の一部である。ワクチン接種または天然感染のいずれかによって誘導された活性な免疫応答の間、抗原特異的なＢ細胞が活性化され、クローン拡張する。拡張の間、Ｂ細胞は、エピトープに対してより高い親和性を有するように進化する。Ｂ細胞の増殖は、活性化されたヘルパーＴ細胞によって間接的に誘導することができ、またＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）などの受容体の刺激を介して直接的にも誘導することができる。
抗原提示細胞、例えば樹状細胞およびＢ細胞は、ワクチン接種部位に引き寄せられ、Ｔ細胞活性化治療薬に含有される抗原およびアジュバントと相互作用することができる。アジュバントは、細胞を刺激して活性化した状態にし、抗原は、標的のために青写真を提供する。異なるタイプのアジュバントが、細胞に異なる刺激シグナルを提供する。例えば、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチド（ＴＬＲ３アゴニスト）は、樹状細胞を活性化できるが、Ｂ細胞を活性化できない。Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｐａｍ２ＣｙｓおよびＦＳＬ－１などのアジュバントは、特にＢ細胞の活性化およびその増殖の開始が巧みであり、これは、抗体応答の産生を容易にすることが期待される（Moyle et al., Curr Med Chem, 2008;So., J Immunol, 2012）。
用語「抗体応答」は、本明細書で使用される場合、対象の体への抗原の導入に応答して、対象の体内における抗原特異的な抗体の量が増加することを指す。
抗体応答を評価する１つの方法は、特定の抗原との抗体反応性のタイターを測定することである。これは、動物から得られた抗体を含有する物質の酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの当業界において公知の様々な方法を使用して実行することができる。例えば、特定の抗原に結合する血清抗体のタイターは、抗原への曝露の前およびその後の両方で対象において決定することができる。抗原への曝露後の抗原特異的な抗体のタイターにおける統計学的に有意な増加は、対象が抗原に対する抗体応答を開始していたことを示すと予想される。
抗原特異的な抗体の存在を検出するのに使用することができる他のアッセイとしては、これらに限定されないが、免疫学的なアッセイ（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））、免疫沈降アッセイ、およびタンパク質ブロット（例えば、ウェスタンブロット）アッセイ；ならびに中和アッセイ（例えば、インビトロまたはインビボでのアッセイにおけるウイルス感染力の中和）が挙げられる。
本発明の方法は、体液性免疫応答を誘導することにおけるＴ細胞活性化治療薬の効能を改善することによって、がんを処置および／または防止することを可能にすることができる。
体液性免疫応答は、有効な感染性疾患のＴ細胞活性化治療薬のための主要なメカニズムである。しかしながら、体液性免疫応答はまた、がんと闘うためにも有用である可能性がある。がん細胞を認識して破壊することができる細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を生じさせるように設計されたがんＴ細胞活性化治療薬を補完するために、Ｂ細胞媒介応答は、最大限の利益のために一部の場合において細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞と協力する可能性がある他のメカニズムを介してがん細胞標的化することができる。Ｂ細胞媒介（例えば、体液性免疫応答媒介）抗腫瘍応答のメカニズムの例としては、これに限定されないが、以下が挙げられる：１）腫瘍細胞または腫瘍形成に影響を与える他の細胞上に見出される表面抗原に結合するＢ細胞によって産生された抗体。このような抗体は、例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体結合を介して標的細胞の死滅を誘導することができ、結果として潜在的に免疫系によって認識される可能性がある追加の抗原の放出が生じる可能性がある；２）腫瘍細胞上の受容体に結合して、その刺激をブロックし、実質的にその作用を中和する抗体；３）腫瘍または腫瘍関連細胞によって放出されるかまたはそれに関連する因子に結合して、がんを支持するシグナル伝達または細胞経路をモジュレートする抗体；および４）細胞内標的に結合し、現在未知のメカニズムを介して抗腫瘍活性を媒介する抗体。
本発明の方法によって処置しようとする対象は、あらゆる脊椎動物であってもよく、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってもよい。
キットおよび試薬
本発明の方法を実施するために、本明細書に記載される組成物は、任意選択で、キットとして使用者に提供されてもよい。例えば、本発明のキットは、本発明の組成物の１つまたは複数の成分を含有する。キットは、１つまたは複数の追加の試薬、パッケージング材料、キットの成分を保持するための容器、およびキット成分を使用する好ましい方法を詳述する説明書のセットまたは使用者マニュアルをさらに含んでいてもよい。
特定の実施形態において、本発明のＴ細胞活性化治療薬（例えば、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ）は、２つの容器を含有するキットとして供給される。容器１は、例えば、凍結乾燥したアジュバント系（例えば、リポソーム）、サバイビン抗原およびアジュバントを含んでいてもよい。容器２は、例えば、油成分（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１ＶＧ）を単独で含有していてもよい。再構成されるＴ細胞活性化治療薬の適切な体積（０．１または０．５ｍｌ）は、皮下注射することができる。
ある特定の実施形態において、キットは、加えて、活性薬剤を含有していてもよい。活性薬剤は、第３の容器でキットに含まれていてもよいし、または薬剤は、上述したように容器１または容器２に含まれていてもよい。特定の実施形態において、キットに含まれる活性薬剤は、アルキル化剤であり、例えばシクロホスファミドなどである。
他の実施形態において、キットは、加えて、追加の治療剤を含有していてもよい。追加の治療剤は、第４の容器でキットに含まれていてもよし、または薬剤は、上述したように容器１、容器２、または容器３に含まれていてもよい。特定の実施形態において、キットに含まれる追加の治療剤は、アルキル化剤であり、例えばＩＤＯ１阻害剤などである。特定の実施形態において、キットに含まれる追加の治療剤は、アルキル化剤であり、例えばエパカドスタットなどである。特定の実施形態において、キットに含まれる追加の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体であり、例えばペンブロリズマブなどである。
例示的な実施形態
本発明はまた、以下の例示的な実施形態によっても記載および実証され、本発明の範囲および意味を決して限定するものではない。
１．対象における腫瘍の処置におけるＴ細胞活性化治療薬の効能を改善するための方法であって、
ａ）対象の推定される腫瘍負荷を測定するステップ；
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップであって、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する、ステップ；および
ｃ）Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を対象に投与するステップであって、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む、ステップ
を含む、方法。
２．低い腫瘍負荷を有する対象における腫瘍を処置する方法であって、
ａ）対象の推定される腫瘍負荷を測定するステップ；
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップであって、対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する、ステップ；および
ｃ）Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を対象に投与するステップであって、Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む、ステップ
を含む、方法。
３．対象が、少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
４．腫瘍が、固形腫瘍である、実施形態１から３のいずれか一項に記載の方法。
５．推定される腫瘍負荷が、最も大きい腫瘍病変に基づく、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
６．推定される腫瘍負荷が、最も大きい腫瘍病変の最長の直径に基づく、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
７．最も大きい腫瘍病変の最長の直径が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、または約２ｃｍ未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
８．最も大きい腫瘍病変の最長の直径が約４ｃｍ未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
９．最も大きい腫瘍病変がリンパ節を含む場合、推定される腫瘍負荷が、リンパ節の短軸の直径に基づく、実施形態１から５に記載の方法。
１０．腫瘍を含むリンパ節の短軸の長さが、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、または約２ｃｍ未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態９に記載の方法。
１１．腫瘍を含むリンパ節の短軸の長さが、約４ｃｍ未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態９または実施形態１０に記載の方法。
１２．推定される腫瘍負荷が、少なくとも２つの標的腫瘍病変の直径の合計に基づく、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
１３．直径が、標的腫瘍病変の最長の直径である、実施形態１２に記載の方法。
１４．標的腫瘍病変がリンパ節を含む場合、直径が、リンパ節の短軸の直径である、実施形態１２に記載の方法。
１５．推定される腫瘍負荷が、少なくとも２つの標的腫瘍病変の直径の積の合計に基づく、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
１６．標的腫瘍病変が、そのサイズおよび／または正確な繰り返しの測定に関する病変の適性に基づき選択される、実施形態１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．標的腫瘍病変が、最も大きい腫瘍病変である、実施形態１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．標的腫瘍病変の数が、２から５の間である、実施形態１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
１９．臓器１つ当たり２つ以下の標的腫瘍病変が測定される、実施形態１２から１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、または約３ｃｍ未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態１２から１４または１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約５ｃｍ未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態１２から１４または１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約３０ｃｍ２未満、約２７ｃｍ２未満、約２５ｃｍ２未満、約２２ｃｍ２未満、約２０ｃｍ２未満、約１７ｃｍ２未満、約１５ｃｍ２未満、約１２ｃｍ２または約１０ｃｍ２である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
２３．標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約２０ｃｍ２未満である場合、対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、実施形態１５から１９または２２のいずれか一項に記載の方法。
２４．対象の腫瘍負荷をモニターすることをさらに含む、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．腫瘍負荷または推定される標的腫瘍負荷が、固形腫瘍治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインによって測定される、実施形態１から４または１２から２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．腫瘍負荷または推定される標的腫瘍負荷が、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって測定される、実施形態２５に記載の方法。
２７．低い腫瘍負荷を有する対象を選択することをさらに含む、実施形態１から２６のいずれか一項に記載の方法。
２８．ステップｂ）において、活性薬剤の有効量が、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量である、実施形態１から２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．活性薬剤が、Ｔ細胞活性化治療薬の前に、その後に、またはそれと同時に投与される、実施形態１から２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．活性薬剤が、Ｔ細胞活性化治療薬の前に投与される、実施形態１から２９のいずれか一項に記載の方法。
３１．活性薬剤が、少なくとも２回投与される、実施形態１から３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．ステップｂ）が、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の少なくとも２日前に、活性薬剤の第１の用量を対象に投与することを含む、実施形態１から３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．活性薬剤が、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の少なくとも４日前に、投与される、実施形態３２に記載の方法。
３４．ステップｂ）が、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の約１週間前に、活性薬剤の第１の用量を対象に投与することを含む、実施形態１から３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．ステップｂ）が、活性薬剤の第１の用量、それに続いて、活性薬剤の１つまたは複数の維持用量を対象に投与することを含む、実施形態１から３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．ステップｂ）が、１日少なくとも１、２、３、または４回、活性薬剤を対象に投与することを含む、実施形態１から３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．ステップｂ）が、約１週間の期間にわたり１日２回、活性薬剤を対象に投与することを含む、実施形態１から３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．ステップｂ）が、Ｔ細胞活性化治療薬の投与の約１週間前の期間にわたり１日２回、活性薬剤を対象に投与することを含む、実施形態１から３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．Ｔ細胞活性化治療薬を投与する前に、活性薬剤の対象への投与を止めることをさらに含む、実施形態１から３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．活性薬剤の対象への投与が、Ｔ細胞活性化治療薬を投与する期間中続く、実施形態１から３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．ステップｂ）が、低用量のメトロノミックレジメンで、活性薬剤を対象に投与することを含む、実施形態１から４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．メトロノミックレジメンが、隔週で約１週間の期間にわたり毎日、活性薬剤を対象に投与することを含む、実施形態４１に記載の方法。
４３．活性薬剤が、１日２回投与される、実施形態４２に記載の方法。
４４．メトロノミックレジメンが、２週のサイクルにわたり活性薬剤を投与することを含み、活性薬剤が、サイクルの第１の週の間に対象に投与され、活性薬剤が、サイクルの第２の週の間に対象に投与されず、メトロノミックレジメンは、少なくとも２サイクルを含む、実施形態４１から４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．ステップｃ）が、Ｔ細胞活性化治療薬を、約３週毎に１回、対象に投与することを含む、実施形態１から４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．ステップｃ）が、２、３、４回またはそれより多くの回数で、Ｔ細胞活性化治療薬を対象に投与することを含む、実施形態１から４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．ステップｂ）が、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量を投与する約１週間前から開始して、活性薬剤を対象に投与することを含み、ステップｃ）が、Ｔ細胞活性化治療薬を、約３週毎に１回、対象に投与することを含む、実施形態１から４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．サバイビン抗原が、ペプチド抗原であるか、またはペプチド抗原をコードする核酸である、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．サバイビン抗原が、対象において細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を惹起することが可能なサバイビンタンパク質（配列番号１）由来のアミノ酸配列を含むペプチド抗原であるか、または前記ペプチド抗原をコードする核酸分子である、実施形態１から４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．サバイビン抗原が、アミノ酸配列の少なくとも１つを含むペプチド抗原であり、アミノ酸配列が、ＦＥＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号２）；ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号４）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦ（配列番号６）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）；またはＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）であるか、または前記ペプチド抗原をコードする核酸分子である、実施形態１から４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．少なくとも１つのサバイビン抗原が、アミノ酸配列ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）またはＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を含む５つのペプチド抗原の混合物を含む、実施形態１から５０のいずれか一項に記載の方法。
５２．少なくとも１つのサバイビン抗原が、各ペプチド抗原につき、約０．１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される、実施形態１から５１のいずれか一項に記載の方法。
５３．少なくとも１つのサバイビン抗原が、各ペプチド抗原につき、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される、実施形態５２に記載の方法。
５４．Ｔ細胞活性化治療薬が、約０．０１ｍｌから約１ｍｌの用量で投与される、実施形態５２または実施形態５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．Ｔ細胞活性化治療薬が、約０．２５ｍｌまたは約０．５ｍｌの用量で投与される、実施形態５４に記載の方法。
５６．Ｔ細胞活性化治療薬抗原が、約０．０１ｍｌから約１ｍｌのプライミング用量で投与される、実施形態１から５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．Ｔ細胞活性化治療薬が、約０．２５ｍｌまたは約０．５ｍｌのプライミング用量で投与される、実施形態５６に記載の方法。
５８．Ｔ細胞活性化治療薬が、約０．０１ｍｌから約１ｍｌのブースター用量で投与される、実施形態１から５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．Ｔ細胞活性化治療薬が、約０．１ｍｌのブースター用量で投与される、実施形態５８に記載の方法。
６０．活性薬剤が、ＤＮＡ複製に干渉する薬剤である、実施形態１から５９のいずれか一項に記載の方法。
６１．活性薬剤が、免疫系の急速に分裂する細胞を選択的に標的化し、プログラム細胞死を引き起こすことが可能である、実施形態６０に記載の方法。
６２．活性薬剤が、アルキル化剤である、実施形態６０または実施形態６１に記載の方法。
６３．アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である、実施形態６２に記載の方法。
６４．ナイトロジェンマスタードアルキル化剤が、シクロホスファミドである、実施形態６３に記載の方法。
６５．活性薬剤が、ゲムシタビン、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、パクリタキセル、カペシタビン、メトトレキセート、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、デシタビン、またはドセタキセルの少なくとも１つである、実施形態６０または実施形態６１に記載の方法。
６６．活性薬剤が、サリドマイド、ボルテゾミブ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＦＮ－アルファ、もしくはＴＮＦ－アルファ、メトホルミン、またはレナリドマイドの少なくとも１つである、実施形態１から６５のいずれか一項に記載の方法。
６７．活性薬剤が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、またはＣＤ４０の少なくとも１つの阻害剤である、実施形態１から６６のいずれか一項に記載の方法。
６８．ステップｂ）が、約２５～３００ｍｇ／日、約５０～１００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日で、活性薬剤を投与することを含む、実施形態１から６７のいずれか一項に記載の方法。
６９．ステップｂ）が、約５０ｍｇ／用量で、活性薬剤を投与することを含む、実施形態１から６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．活性薬剤が、１日２回投与される、実施形態６９に記載の方法。
７１．ステップｂ）が、活性薬剤を対象に経口的に投与することを含む、実施形態１から７０のいずれか一項に記載の方法。
７２．ステップｂ）が、活性薬剤を注射によって対象に投与することを含む、実施形態１から７０のいずれか一項に記載の方法。
７３．注射が、静脈内、皮下、腫瘍間、または筋肉内注射である、実施形態７２に記載の方法。
７４．ステップｂ）が、Ｔ細胞活性化治療薬を注射によって対象に投与することを含む、実施形態１から７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．注射が、皮下注射である、実施形態７４に記載の方法。
７６．Ｔ細胞活性化治療薬が、少なくとも１つのサバイビン抗原、リポソーム、および疎水性物質の連続相を含む担体を含む組成物である、実施形態１から７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．組成物が、Ｔ－ヘルパーエピトープをさらに含む、実施形態７６に記載の方法。
７８．Ｔ－ヘルパーエピトープが、アミノ酸配列ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１０）を含むペプチドである、実施形態７７に記載の方法。
７９．組成物が、アジュバントをさらに含む、実施形態７６から７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．アジュバントが、ポリＩ．Ｃポリヌクレオチドであり、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡベースである、実施形態７９に記載の方法。
８１．担体が、疎水性物質であり、例えば植物油、堅果油、または鉱油である、実施形態７６から８０のいずれか一項に記載の方法。
８２．担体が、鉱油であるか、または鉱油溶液中のマンニドオレエートである、実施形態７６から８１のいずれか一項に記載の方法。
８３．担体が、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（登録商標）ＩＳＡ５１である、実施形態８２に記載の方法。
８４．活性薬剤が、抗原に対する免疫応答を直接強化することによって、例えば、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性または数を増加させることによって、Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善する、実施形態１から８３のいずれか一項に記載の方法。
８５．抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性または数を増加させることが、総ＣＤ８＋Ｔ細胞の相対的な減少による抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の富化を含む、実施形態８４に記載の方法。
８６．活性薬剤が、抑制性免疫細胞、例えばＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、および／またはＣＤ１９＋ＣＤ１ｄ＋ＣＤ５＋Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の数または活性を低減させることによってＴ細胞活性化治療薬の効能を改善する、実施形態１から８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップｄ）をさらに含む、実施形態１から８６のいずれか一項に記載の方法。
８８．少なくとも１つの追加の治療剤が、１つまたは複数のチェックポイント剤である、実施形態８７に記載の方法。
８９．チェックポイント剤が、免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤であり、免疫チェックポイントタンパク質は、プログラム死－リガンド１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られているＰＤ－Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５４）、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ３６６）、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）、ＣＤ２７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）である、実施形態８８に記載の方法。
９０．チェックポイント剤が、ＰＤ－１の阻害剤である、実施形態８９に記載の方法。
９１．ＰＤ－１の阻害剤が、抗体である、実施形態９０に記載の方法。
９２．抗体が、ペンブロリズマブである、実施形態９１に記載の方法。
９３．少なくとも１つの追加の治療剤が、ラパログ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、またはインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つまたは複数である、実施形態８７から９２のいずれか一項に記載の方法。
９４．インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ酵素が、ＩＤＯ１である、実施形態９３に記載の方法。
９５．少なくとも１つの追加の治療剤が、ドキソルビシン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、またはそれらの組合せである、実施形態８７から９４のいずれか一項に記載の方法。
９６．ドキソルビシンが、リポソームを介して投与される、実施形態９５に記載の方法。
９７．追加の治療剤の少なくとも２つの用量が、対象に投与される、実施形態８７から９６のいずれか一項に記載の方法。
９８．追加の治療剤の第１の用量、それに続いて、追加の治療剤の１つまたは複数の維持用量が、対象に投与される、実施形態８７から９７のいずれか一項に記載の方法。
９９．追加の治療剤が、連続する少なくとも２日の期間にわたり、対象に投与される、実施形態８７から９８のいずれか一項に記載の方法。
１００．追加の治療剤が、毎日対象に投与される、実施形態８７から９９のいずれか一項に記載の方法。
１０１．追加の治療剤が、１日少なくとも１、２、３、または４回、対象に投与される、実施形態８７から１００のいずれか一項に記載の方法。
１０２．追加の治療剤が、１日２回投与される、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．追加の治療剤が、約１から４週間毎に投与される、実施形態８７から９８のいずれか一項に記載の方法。
１０４．追加の治療剤が、３週間毎に投与される、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．追加の治療剤が、Ｔ細胞活性化治療薬の前に、その後に、またはそれと同時に投与される、実施形態８７から１０４のいずれか一項に記載の方法。
１０６．追加の治療剤の第１の用量が、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量と同じ日に対象に投与される、実施形態８７から１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７．追加の治療剤の第１の用量が、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量の後に、対象に投与される、実施形態８７から１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．追加の治療剤の第１の用量が、Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量の１日後に対象に投与される、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．追加の治療剤の投与が、Ｔ細胞活性化治療薬を投与する期間中続く、実施形態８７から１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１０．ステップｄ）が、約５０ｍｇ／用量から約５００ｍｇ／用量で、追加の治療剤を投与することを含む、実施形態８７から１０９のいずれか一項に記載の方法。
１１１．ステップｄ）が、約１００ｍｇ／用量で追加の治療剤を投与することを含む、実施形態８７から１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．ステップｄ）が、約２００ｍｇ／用量で追加の治療剤を投与することを含む、実施形態８７から１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１３．ステップｄ）が、追加の治療剤を３００ｍｇ／用量未満の量で投与することを含む、実施形態８７から１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１４．ステップｄ）が、約２５ｍｇ／用量から約５ｇ／用量の間の追加の治療剤を投与することを含む、実施形態８７から１０９のいずれか一項に記載の方法。
１１５．ステップｄ）が、約２５ｍｇ／用量から約３００ｍｇ／用量の間の追加の治療剤を投与することを含む、実施形態８７から１０９のいずれか一項に記載の方法。
１１６．ステップｄ）が、約２００ｍｇ／日で、追加の治療剤を投与することを含む、実施形態８７から１０２、１０５～１１０、１１２、１１４、または１１５のいずれか一項に記載の方法。
１１７．追加の治療剤が、対象に経口的に投与される、実施形態８７から１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１８．追加の治療剤が、注射によって対象に投与される、実施形態８７から１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１９．注射が、静脈内、皮下、腫瘍間、または筋肉内注射である、実施形態１１８に記載の方法。
１２０．腫瘍負荷が、デブリードマンによって低減される、実施形態１から１１９のいずれか一項に記載の方法。
１２１．腫瘍が、固形腫瘍である、実施形態１から１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２２．腫瘍が、皮下の固形腫瘍である、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．腫瘍が、血液悪性腫瘍である、実施形態１から１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２４．腫瘍が、乳がん、卵巣腫瘍、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、膀胱腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、神経膠腫、非小細胞肺腫瘍、または肝細胞癌である、実施形態１から１２３のいずれか一項に記載の方法。
１２５．腫瘍が、卵巣腫瘍である、実施形態１から１２４のいずれか一項に記載の方法。
１２６．腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１から１２４のいずれか一項に記載の方法。
１２７．対象が、ヒトである、実施形態１から１２６のいずれか一項に記載の方法。
本発明はまた、以下の実施例によっても記載および実証される。しかしながら、明細書のどこかに記載されるこれらおよび他の例の使用は単なる例示にすぎず、本発明の、またはいずれの例示された用語の範囲および意味を決して限定するものではない。同様に、本発明は、ここに記載されるいずれの特定の好ましい実施形態に限定されない。実際に、本発明の多くの改変およびバリエーションは、本明細書を読めば当業者には明らかである可能性があり、このようなバリエーションは、本質または範囲において本発明から逸脱することなくなすことができる。したがって本発明は、それらの特許請求の範囲の権利が及ぶ均等物の全範囲と共に添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定される。
[実施例１]
フェーズ１ｂ研究は、再発卵巣がんを有する患者における低用量のシクロホスファミドおよびエパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０）と併用の免疫療法薬ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ（ＩＮＤ＃０１６７３９）の効能を検査した。フェーズ１ｂでは合計５３人の患者を評価した。
ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃは、アミノ酸配列：ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）またはＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）を有する５つの合成サバイビンペプチド抗原、破傷風トキソイド由来のユニバーサルＴ－ヘルパーエピトープ（ＡＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ；配列番号１０）、ポリＩ：Ｃポリヌクレオチドアジュバント（例えば、ｄＩｄＣ）、１０：１（ｗ：ｗ）の比率でＤＯＰＣとコレステロールとからなる脂質混合物、および疎水性担体Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１ＶＧからなるＴ細胞活性化治療薬である。ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃは、サバイビンを標的化するように設計される。抗原／アジュバント／脂質複合体を酢酸緩衝液中に配合し、滅菌ろ過し、バイアルに充填し、凍結乾燥して乾燥ケークを得た。診療施設において、ケークを、注射の前にＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ５１ＶＧに再懸濁した。ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃでの処置を、大腿上部の前および／または外側の領域に交互に、前の注射部位から１０ｃｍ以上離して、深く皮下に投与した。
商業的に入手可能な（すなわち、ＦＤＡ／カナダ保健省が承認した）シクロホスファミド（５０ｍｇ）を使用し、製造元の説明書に従って貯蔵した。
エパカドスタットは、ヒト腫瘍細胞とヒト樹状細胞の両方における酵素インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の新規の有力な選択的阻害剤である。エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０；Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ７Ｏ４Ｓおよび４３８．２３ｇ／ｍｏｌの分子量）は、１００ｍｇおよび／または２５ｍｇの即時放出錠剤として供給されていた。錠剤は、活性薬物（ＩＮＣＢ０２４３６０）を、一般的に使用される公定の賦形剤（乳糖一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム）と共に含有する。
組み入れのための診断および基準は以下の通りであった。
１．組織学的に確認されたステージＩＩｃ～ＩＶの上皮性卵巣がん、卵管がんまたは腹膜がん。（元の原発性腫瘍の組織学的な文書調査は、病理学レポートを介して必要である）。
２．第１のラインの処置（減量手術およびカルボプラチンおよびパクリタキセルなどの標準的治療処置を伴うアジュバントまたはネオアジュバント処置）を完了した白金抵抗性および感受性の対象。白金抵抗性および白金感受性は、それぞれ３～６カ月の間（両端を含む）または６カ月より長い進行と定義される。対象は、あらゆる数の後続のラインの化学療法を受けていた可能性がある。
３．生化学的進行（上昇するＣＡ－１２５は、少なくとも２週間離した２回の測定によって確認して、実験室での正常値上限（ＵＬＮ）より大きくてはならない）もしくは放射線学的進行のいずれかまたはその両方を含む進行性疾患の証拠を有していたことを要する。
４．対象は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により測定可能な疾患を有していなければならず、処置前の腫瘍生検をうまく終え、処置中に腫瘍生検を受ける意思を有していた。処置前の生検の後に測定可能ではないと予想される１つの測定可能な疾患病変のみを有する対象は、不適格である。
５．あらゆる人種または民族の年齢≧１８歳の女性。
６．歩行可能でなければならず、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～１を有していた。
７．期待寿命≧６カ月
８．実験必要条件：
血液学：
・白血球＞２，５００／ｍｃＬ（＞２．５×１０９／Ｌ）
・絶対好中球数＞１，０００／ｍｃＬ（＞１×１０９／Ｌ）
・血小板数＞７５，０００／ｍｃＬ（＞７５×１０９／Ｌ）
・ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（≧８０ｇ／Ｌ）（シクロホスファミドの第１の用量を受ける前の最大１週間、輸注またはエリスロポエチンを受けた対象が研究に適格であった）。
凝固時間：
・国際標準比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）＜１．５×ＵＬＮ（正常値上限）
・活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ
腎機能：
・血清クレアチニン＜１．５×ＵＬＮまたは計算されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）＞６０ｍＬ／分
肝機能：
・既知のジルベール病の病歴がない限り、総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ
・ＡＬＴおよびＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ
・アルカリホスファターゼが＜５．０×ＵＬＮの場合、放射線写真検査のスクリーニングで骨への転移があり肝実質への転移がない対象を登録した。
９．インフォームドコンセントを理解し、署名したインフォームドコンセントを審査会（Review Board）／研究倫理委員会（Research Ethics Board）（ＩＲＢ／ＲＥＢ）に提供する能力。
１０．プロトコールの必要条件に従う能力。
処置の最初の日である研究０日目（ＳＤ０）の最大２８日前に、対象を適格に関してスクリーニングした。前の療法の開始からの対象の入手可能な全ての以前のＣＡ－１２５データを含む病歴、外科処置前および化学療法前のリンパ球絶対数、および入手可能な場合、最後の予防接種の日付、身体検査、ベースラインの尿検査、ならびにＣＡ－１２５および実験室試験を実行するための血液サンプルを、スクリーニング来院時に収集した。
この研究のために、白金抵抗性患者を、初回の白金系化学療法後の３から６カ月の間に進行している患者と定義した。白金感受性患者は、初回の白金系化学療法から６カ月より後に進行している患者であった。難治性患者または初回の白金系化学療法後の３カ月未満に進行している患者を、この研究に不適格とした。
全ての他の適格基準を満たした対象は、サバイビンおよびＩＤＯ発現の定量のため、および他のバイオマーカー分析のために処置前の腫瘍生検を受けた。処置開始後に放射線画像化および腫瘍生検を実行した。腫瘍サンプルを、免疫細胞浸潤の変化に関して評価した。浸潤を、処置前の腫瘍生検の類似の分析と比較した。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）レパートリーの変化および遺伝子発現の変化を含む他の探索的分析を実行してもよい。
処置開始の前に、対象は身体検査ならびに放射線および実験的評価を受けた。対象は、処置期間中ほぼ毎月身体検査を受けた。慣例的な放射線画像化（例えば、ＣＴスキャン）は、処置前に、処置中およそ２カ月毎に、臨床的および実験的な所見に基づいて対象が進行している場合は再び、実行された。臨床的に示される場合、最初の疾患進行の記録から４週間後に、確認的な画像化を行った（改訂版ＲＥＣＩＳＴ）。
細胞媒介性免疫を免疫原性分析によって決定し、Ｔ細胞活性化治療薬における１つまたは複数のエピトープに対して陽性免疫応答を有する対象のパーセンテージ、加えて腫瘍に対する免疫細胞浸潤の変化として記載した。ＥＬＩＳｐｏｔのために、処置前および／または刺激を受けていない／バックグラウンド細胞から得られた平均＋２ＳＤより大きい（典型的には、＞６４ＳＦＵ／１０６ＰＢＭＣ）抗原特異的な奏効率を陽性応答とみなした。さらに、処置後のＥＬＩＳｐｏｔ応答の規模に基づいて、対象を、処置に対して低い（＞６４から＜５１２ＳＦＵ／１０６ＰＢＭＣ）または高い（＞５１２ＳＦＵ／１０６ＰＢＭＣ）免疫応答者として分類するか、または高い、および持続的な免疫応答（３つの別々のタイムポイント＞５１２ＳＦＵ／１０６ＰＢＭＣ）を有するとして記載した。
処置前および処置中の生検で実行されたマルチパラメーターの免疫組織化学（ＩＨＣまたは類似のもの）により、腫瘍浸潤を測定した。Ｔ細胞を含むリンパ球の出現率を定量化した。細胞のこれらの異なるサブセットの相対的な存在度を得て、収集された全ての対象の処置前および処置中の生検サンプル間の差を、必要に応じて対応のあるｔ検定またはノンパラメトリック検定を使用して試験した。療法に応答した対象のみを使用して、免疫学的および／または臨床的な測定によって探索分析も実行した。
対象は、１年間または疾患進行のどちらか早い方まで、以下のレジメンを受けた（図１Ｂを参照）：
・３週間離した研究Ｄ７および研究Ｄ２８に、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの２回の０．２５ｍＬ用量、それに続いて８週間離して最大６回の０．１ｍＬのＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ用量。
・研究Ｄ０から研究Ｄ６（７日）までの５０ｍｇ ＢＩＤの用量での間欠的な低用量ＣＰＡ（経口）、それに続いて、１年間または疾患進行まで７日のオフおよび７日のオン。
・研究Ｄ８から開始して、最大研究Ｄ３７０または疾患進行のどちらか早い方まで、最大３００ｍｇ ＢＩＤの用量の経口エパカドスタット。
一次エンドポイントは、有害事象に関する有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３を使用して報告された有害事象、細胞媒介免疫学、ＥＬＩＳＰＯＴによって測定された抗原特異的な奏効率、および免疫細胞浸潤（腫瘍生検における、エフェクター細胞集団［例えばＣＤ３＋細胞、ＣＤ８＋細胞、またはＣＤ８＋／フォークヘッドＢＯＸ（Ｆｏｘ）Ｐ３＋比率］における増加または免疫抑制性細胞集団における減少［例えばＦｏｘＰ３＋細胞］）を含む。研究のフェーズ２パートについて、追加の一次エンドポイントは、改訂版ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して評価された客観的奏効率（ＯＲＲ）である。
副次的エンドポイントは、ＯＲＲ、疾患制御率（ＤＣＲ）、奏効持続期間（ＤＯＲ）、進行までの時間、全生存（ＯＳ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）応答、ＣＡ－１２５進行、およびバイオマーカー分析を含む。
改訂版ＲＥＣＩＳＴ １．１を、本明細書で示された通りに実行した。ＲＥＣＩＳＴによれば、必ずしも全ての測定可能な病変が標的病変として含まれるわけではない。全ての測定可能な病変、すなわち、全ての関与する臓器を代表する臓器１つ当たり最大で２つまでの病変および合計５つの病変を標的病変として同定し、ベースラインで記録し、測定した。標的病変を、そのサイズ（最長の直径を有する病変）および正確な繰り返しの測定（イメージング技術によって、または臨床的によってのいずれか）に関するその適性に基づき選択した。全ての標的病変の最長の直径の合計（ＬＤ）を計算し、ベースラインの合計ＬＤとして報告した。ベースラインの合計ＬＤは、それにより客観的腫瘍応答を特徴付けるための参照として使用されると予想される。全ての他の病変（または疾患の部位）を非標的病変として同定し、これもベースラインで記録した。これらの病変の測定は必要ではないが、経過観察にわたりそれぞれの存在または非存在を記録した。
第１の処置（ＳＤ０）前の２１日以内に最初の腫瘍画像化を実行した。地域研究チームは、対象が、二次元画像化研究に存在するＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（組み入れ基準＃５）により測定可能な疾患を有していたことを確認するために研究前の画像を再調査した。
日常的な臨床管理の一部として実行される放射線評価は、それらが診断的な品質を有する場合、スクリーニングスキャンとして使用するのに許容できるものであり、第１の用量の研究処置前の２１日以内に実行された。コンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のいずれかを、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Eisenhauer et al Eur J Cancer 45:228-47 2009、全ての意図する目的に関してその全体が参照により本明細書に組み入れられる）に従って使用した。研究全体にわたり同じ画像化様式を対象で使用し、可能な場合はいつでも、同じ放射線科医が、対象の検査の全てを実行した。
胸部、腹部、および骨盤のスキャンを含む病変の標準的な全評価をベースラインで実行した。スクリーニング来院時に観察された全ての病変を追跡した。標的病変の選択については、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従うものとした。例えば、ＲＥＣＩＳＴは、先行の放射線照射の場の内側の標的病変の選択に反対している。これまでに放射線照射した領域、または他の局所領域的な療法に晒された領域にある病変は通常、測定可能な疾患の孤立部位であり、病変において進行が実証されていない限り、測定可能とみなされない。理想的には、ＲＥＣＩＳＴのために選択されなかった病変を生検に使用した。対象が、１つのみの測定可能な病変を有しており、摘出生検が実行された場合、処置中の生検を行うために、それでもなお処置前生検の後に接近可能な腫瘍が存在するはずであり、そうではない場合、対象を不適格とみなした。
放射線による画像化が進行性疾患（ＰＤ）を示した場合、ＰＤを確認するために、＞４週間後に評価を繰り返した。最初の画像化がＰＤを示す場合、処置する医師の裁量で、改訂版ＲＥＣＩＳＴの推奨に記載されたように確認を待つために対象を研究処置で維持するか、または研究処置を中止した。
腫瘍負荷が増加するかまたは減少するかの決定において、治験責任医師は、全ての標的病変ならびに非標的病変を考慮した。放射線学的進行が確認された場合、対象の研究処置を中止し、ＰＤの第１の放射線写真の証拠が、進行の日付とした。放射線学的進行が確認されなかった場合、対象は研究処置を続け、プロトコールによって特定されたスケジュールに従って対象の次のスキャンを行った。進行が確認されず、対象は処置を続けた場合、疾患進行を記録する次のスキャン（少なくとも４週間後、第２のスキャンによって確認した）を、疾患進行の日付とみなした。
データから、驚くべきことに、推定される腫瘍負荷は、研究処置に応答するための対象の類似における重要なサロゲートマーカーであり得ることが実証された。＜５ｃｍ（標的腫瘍病変の最長の直径の合計によって測定した場合）の推定される腫瘍負荷を示す対象の部分集団からのデータは、表２で示されるように、応答する可能性がより高い。＜５ｃｍの推定される腫瘍負荷を有する１５人の対象のうち、４人の対象（２６．７％）が部分奏効（ＰＲ）に達し、６人の対象（４０．０％）が安定疾患（ＳＤ）に達し、６６．７％のＤＣＲを得た。
この部分集団のさらなる破壊は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、間欠的な低用量ＣＰＡおよびエパカドスタット１００ｍｇのコホートにおける対象は、エパカドスタット３００ｍｇとの組合せのコホートより処置によって利益を得る可能性がより高いことを実証する。ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃと間欠的な低用量ＣＰＡおよびエパカドスタット１００ｍｇとの組合せのコホートにおいて、全ての対象（Ｎ＝５）は、１００％のＤＣＲを提供する処置で腫瘍が低減した。例えば、ＰＤ＋２６％からＳＤ＋６％に進んだ対象６１３がＰＤとみなされるとしても、対象は、腫瘍の低減を経験し、進行から安定疾患に移行した（図２）。５人の対象のうち３人（６０％）がＰＲに達し、２人の対象（４０％）が研究を完了し、２５および２３カ月より長い期間に相当する進行なしのステータスを継続した。
Figure 2022513072000005
まとめると、この研究は、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃと間欠的な低用量ＣＰＡおよびエパカドスタットとの組合せは、十分許容されたことを示し、エパカドスタット１００ｍｇのコホートにおける１４人の対象のうち５人およびエパカドスタット３００ｍｇ ＢＩＤコホートの３９人の対象のうち６人が、標的病変における腫瘍負荷の測定可能な減少を示した。さらに、観察された臨床上の利益は、より低いベースラインの標的腫瘍負荷（＜５ｃｍ）を有する対象においてより大きく、全ての対象が疾患制御率を示し、１００ｍｇのコホートにおいて５人の患者のうち３人が応答を示した。また３００ｍｇのコホートにおける結果は、より低いベースラインの腫瘍負荷におけるより優れたＤＣＲおよび奏効率（ＲＲ）も示す。図３も参照されたい。
登録されたより高い腫瘍負荷（５ｃｍ以上）を有する患者は、腫瘍低減がより控えめなかまたは全く低減がなく、１人の患者は、その患者のカテゴリーにおいてＰＲに達し、１４人の患者は、安定疾患に達した。予備的な分析によれば、エパカドスタットの用量関連活性がないことが示唆され、エパカドスタット３００ｍｇとＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃとの組合せは有効ではない可能性があることさえも示唆される。この仮説は、表３で示されるように、処置における平均持続期間、Ｔ細胞応答および腫瘍退縮は、３００ｍｇの場合より１００ｍｇの場合でより重要であるという観察によって裏付けられる。
Figure 2022513072000006
負の影響の同じ傾向は、＜５ｃｍのベースラインにおける標的病変の合計を付けた、サブセット集団においてより明確に観察することができる（表４）。分析に利用可能な対象は少数であったが、部分集団における処置における平均持続期間は、１００ｍｇ ＢＩＤにおいて８．８カ月であり、それと比較して３００ｍｇ ＢＩＤにおいて５．２カ月であることが観察された。これは、１００ｍｇ ＢＩＤの部分集団の対象が、研究における処置をより長く続けていることを示す。さらに、１００ｍｇからの全ての評価可能な対象は、サバイビン特異的なＴ細胞応答を示したが、３００ｍｇの対象は誰も応答を示さなかった。腫瘍応答を調査したところ、１００ｍｇのコホートからの全ての対象が試験中のどこかの時期で腫瘍退縮を示したが、３００ｍｇのコホートでは９人の対象のうち３人のみ（３３％）であった。１００ｍｇからの５人の患者のうち３人がＰＲの最良の応答に達したが、３００ｍｇのコホートでは９人の対象のうち１人のみであった。
Figure 2022513072000007
両方の群間で観察された差が対象の特徴間の不均衡によるものではないことを確認するために、この集団においてより優れた応答に関連することが公知のいくつかの特徴：疾患のステージ、処置歴に対する応答、化学療法の前のライン、および白金抵抗状態に注目した。１００ｍｇのコホートの患者は、３００ｍｇと比較して研究登録時により進行したステージの疾患を有しており、それぞれステージ３ｃは７１．４％対５１．３％であり、ステージ４は２８．６％対１２．８％であった。１００ｍｇより３００ｍｇにおいて、より多くの対象が、彼らの最後の処置レジメンでＰＤの最良の応答を有しており、それぞれ５１．３％対１４．３％であった。
療法のラインの平均数は、１００ｍｇより３００ｍｇでより多かった（それぞれ４．０対３．１）。これは、観察された差に影響がある可能性があるが、１００ｍｇの白金抵抗性疾患を有する患者で臨床応答が観察されたという事実は、白金の状況の特徴が観察された差における要因であり得ることを示唆する。
[実施例２]
再発卵巣がんを有する患者における低用量シクロホスファミドを伴う免疫療法薬ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの効能を検査するフェーズ２研究が実行される。＜５ｃｍで検出される利益が、エパカドスタットなしでの処置で観察されることを確認するために、標的腫瘍のベースライン合計が＜５ｃｍおよび≧５ｃｍの対象を採用する。
[実施例３]
再発卵巣がんを有する患者における間欠的な低用量シクロホスファミドを伴う免疫療法薬ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの効能を検査するフェーズ２研究を実行した。プロトコールは、実施例１で概説したプロトコールと類似しており、主要な差は、対象がエパカドスタットを受けておらず、長さが４ｃｍ未満の単一の腫瘍病変を有する対象のみを採用したこと（すなわち、最も大きい腫瘍の最長の直径が４ｃｍ未満でなければならない）であった。
対象は、以下のレジメンを受けた（図１Ａを参照）：
・３週間離した研究Ｄ７および研究Ｄ２８における２つの０．２５ｍＬの用量のＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、それに続いて８週間離して０．１ｍＬの用量のＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ。
・研究Ｄ０から研究Ｄ６（７日）までの５０ｍｇ ＢＩＤの用量での間欠的な低用量ＣＰＡ（経口）、それに続いてＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ処置持続期間の７日のオフおよび７日のオン。
データから、驚くべきことに、推定される腫瘍負荷は、研究処置に応答するための対象の類似における重要なサロゲートマーカーであり得ることが実証された。＜４ｃｍ（最も大きい腫瘍病変の最長の直径によって測定した場合）の推定される腫瘍負荷を示す対象からのデータは、図５で示されるように、応答する可能性がより高く、これは、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ／ＣＰＡで処置した低い腫瘍負荷を有する対象の大部分が、腫瘍低減および素晴らしい疾患制御率を示すことを実証する。１６人の＜４ｃｍの推定される腫瘍負荷を有する対象のうち、この時点で、２人の対象（１２．５％）が部分奏効（ＰＲ）に達し、１１人の対象（６８．７５％）が安定疾患（ＳＤ）に達した標的病変において８１．２５％のＤＣＲをもたらした。
[実施例４]
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、最も一般的なタイプの非ホジキンリンパ腫である。３人の患者のうち２人において標準的療法でＤＬＢＣＬの治癒が成功することが多いが、患者のおよそ３３％は、彼らの現行の処置への応答が止まると予想されるか、または彼らのがんが再発すると予想される。これらの患者の生存率は低いため、彼らのための新しく有効な処置が緊急に求められている。
ＤＬＢＣＬは、他のタイプのリンパ腫と比較して、サバイビンの「高度で強い」発現を一貫して発現するリンパ腫のサブタイプである。研究から、免疫組織化学的試験によれば、ＤＬＢＣＬ患者の６０％（１３４／２２２）においてサバイビン発現が示され、サバイビン発現が生存と負の相関を示し（Adida C, Haioun C, Gaulard P, et al. Prognostic significance of survivin expression in diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2000;96(5):1921-1925）、ＤＬＢＣＬ患者の３９％（２２／５６）においてサバイビン発現が示され（＞４５％の陽性腫瘍細胞）、サバイビン発現がより短い生存との相関を示した（Markovic O, Marisavljevic D, Cemerikic-Martinovic V, et al. Survivin expression in patients with newly diagnosed nodal diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). Med Oncol. 2012;29(5):3515-3521）。
この実施例は、持続性または再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、プログラム化細胞死１（ＰＤ－１）阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ）と共に投与される、低用量シクロホスファミドを伴う免疫療法薬ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの効能を検査するフェーズ２の非ランダム化非盲検非対照の効能および安全性の研究を報告する。研究対象は、再発性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、高用量の療法および自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格である。この定義された集団は、有効なサルベージ療法が利用できないために、最終的にはそれらの疾患のために死亡することになる。
研究参加者は、以下の処置レジメンを受けた（図１Ｃ）：
・２１日離した研究７および２８日目に、０．５ｍＬのＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃの２回のプライミング用量、および２カ月毎に０．１ｍｌの維持注射。全ての注射は大腿上部の皮下に与えられた。
・研究Ｄ０から研究Ｄ６（７日）まで５０ｍｇ ＢＩＤの用量での間欠的な低用量ＣＰＡ（経口）、それに続いて、研究の持続期間にわたり７日のオフおよび７日のオン。
・研究７日目に始めて３週間毎に静脈内への２００ｍｇのペンブロリズマブ。
参加者は、「再病期分類」を受けて、全ての参加者について、およそ研究７０日目に（研究４９日目に明らかに認められるグレード２以上の注射部位反応または潰瘍形成の証拠が存在する場合）、または規定通りにおよそ研究９１日目に、および研究の最後または研究の離脱のときに再び、彼らの疾患の状態を評価した。
ＳＤ４９に何らかのグレード２またはそれより大きい注射部位反応または潰瘍形成を有する参加者に対して研究７７～８３日目の間に、または注射部位反応または潰瘍形成の証拠がない場合、ＳＤ９８からＳＤ１０４の間に、経過観察の腫瘍生検を実行した。
基準
登録基準
・組織学的に証明された再発性のＤＬＢＣＬを有する対象。対象は、ＤＬＢＣＬの一次、二次または三次処置レジメンの後に再発した可能性がある。
・侵襲的な第１のラインの併用化学療法（例えばＲＣＨＯＰ、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤまたは他の侵襲的な「治癒的な」組合せ）、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）から少なくとも９０日後に再発した対象、または侵襲的な第２のラインの併用療法が適格な対象。
・第１のラインの療法の後に（この患者は、ＡＳＣＴの候補ではない）または疾患進行を起こさずに第２または第３のラインの療法後に部分奏効または測定可能な疾患を有する患者も、適格であり得る。第１、第２または第３のラインの疾患のためのリツキシマブ（すなわちＣＶＰ、ＣＨＬまたはＶＰ１６）併用または非併用の非侵襲的な組合せまたは単一薬剤療法後のいずれかの時点で再発した患者が適格である。
組み入れ基準
・試験のための書面によるインフォームドコンセント／アセントを提供する意思があり、それが可能である。
・インフォームドコンセントに署名する日に１８歳以上の男性または女性であり、あらゆる人種のまたは民族に属する。
・標準的なＣＴ画像化を使用して、Ｃｈｅｓｏｎの基準に基づき少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有する。
・腫瘍病変の新たに得られた（０日目の最大３カ月前）生検からの組織を提供する意思がある。これが該当しない場合、患者は、処置開始の前にコア生検を受ける意思がなければならない。患者は、処置中の生検も提供する意思がなければならない。注釈：上記で示された３カ月のタイムライン後から７日延長する処置前生検が使用される場合がある。
・ＥＣＯＧパフォーマンススケールにおいて０～１のパフォーマンスステータスを有する。
・定義した通りの十分な臓器の機能を実証する。十分な臓器の機能は、研究薬物療法の第１の用量を受ける（０日目）前の４８時間以内に確認されるべきである。正常値上限の５倍までの異常な肝臓酵素および／または５０～１００％の正常な範囲の低減したＧＦＲを有する患者を、変化がリンパ腫に起因する場合、登録に関して考慮することができる。
・ＳＤ０の２１日より前における、以前の局所的な外科処置、放射線療法、化学療法、および免疫療法。単回の薬剤療法としてすでに受けている対象の場合、最大１００ｍｇ／日のシクロホスファミドを、ＳＤ－１まで投与することができる。
・対象は、処置前腫瘍サンプルにおけるサバイビン発現の証拠（腫瘍細胞の＞１０％が染色された）を有していなければならない。
・期待寿命＞６カ月。
・妊娠の可能性がある女性対象は、研究薬物療法の第１の用量を受ける前（０日目）の７２時間以内に、陰性の尿または血清妊娠を有するべきである。尿試験が陽性であるかまたは陰性と確認できない場合、血清妊娠検査が必要と予想される。
・妊娠の可能性がある女性対象は、研究薬物療法の最後の用量後の１２０日にわたる研究期間中、受胎調節の２つの方法を使用するか、または外科的に不妊にするか、または異性間の性行為を控える意思を有するべきである（参照セクション６．１．８）。妊娠の可能性がある対象は、外科的に不妊にされていないか、または１年より長い無月経ではない対象である。
・男性対象は、研究療法の第１の用量から開始して最後の研究来院から１２０日まで、十分な避妊方法を使用することに同意するべきである。
・プロトコールの必要条件に従う能力。
除外基準
・現在、研究療法に参加しそれを受けていること、または処置の第１の用量（ＳＤ０）の２１日以内に、治験薬剤研究に参加し、研究療法を受けたか、または治験デバイスを使用したことがある。
・可能性のある治癒的療法、例えばＡＳＣＴに適格な患者。
・正常値上限の５倍より高いＬＤＨ。
・免疫不全の診断を有するか、または試験処置の第１の用量（ＳＤ０）前の３５日以内に、全身性ステロイド療法または他のあらゆる形態の免疫抑制療法を受けていること、ただし、化学療法または造影研究のための事前の薬物療法が適格である場合に使用されることを除く。対象は、代替のプレドニゾンの生理学的な用量またはコルチコステロイドの等価な用量（１日当たり＜１０ｍｇ）を受けていてもよい。
・以前の同種幹細胞移植を受けたことがある。
・活動性ＴＢ（結核菌（Bacillus Tuberculosis））を有することがわかっている。
・ペンブロリズマブまたはその賦形剤のいずれかに対する過敏症。
・研究０日目前の２１日以内に先行の抗がんモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を受けていたか、または２１日より前に投与された薬剤による有害事象から回復していない者（すなわち、≦グレード１）。
・研究０日目前の２１日以内に、先行の化学療法、標的化小分子療法、または放射線療法を受けていた。対象は、処置歴による全ての急性毒性から回復していなければならない；末梢性ニューロパチーは、≦グレード２でなければならない。
・進行しているかまたは積極的処置を必要とする既知の追加の悪性腫瘍を有する。例外としては、治癒的療法を受けた皮膚の基底細胞癌もしくは皮膚の扁平上皮癌、または子宮頸上皮内がんが挙げられる。
・既知の活動性中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎を有する。これまでに処置を受けた脳転移を有する対象は、彼らが安定であり（試験処置の第１の用量前の少なくとも４週間にわたり画像化によって進行の証拠がなく、あらゆる神経学的な症状がベースラインに戻っている）、新しい、または拡大する脳転移の証拠がなく、試験処置前の少なくとも３５日にわたりステロイドを使用していないという条件で参加することができる。
・ＳＤ０前の３５日以内に処置を必要とする進行性ＣＮＳリンパ腫。
・これまでの２年間全身性処置を必要とした（すなわち疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用を伴う）活動性自己免疫疾患の病歴を有する。補充療法（例えば、副腎または下垂体機能不全などのための、チロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）は、全身性処置の形態とみなされない。
・活動性の非感染性肺臓炎の既知の病歴またはあらゆる証拠を有する。
・過去５年以内の甲状腺炎。
・全身療法を必要とする活動性感染を有する。注釈：ＳＤ０前の７日間、急性感染のための一連の抗生物質を完了させた対象、および症状または発熱の再発を経験していない対象は適格である。
・試験の結果を混乱させる、試験の全期間にわたる対象の参加を妨げる、または処置する治験責任医師の意見で対象が参加するには最良の状態ではない可能性があるあらゆる条件、療法、または検査所見の異常の病歴または現在の証拠を有する。
・試験の必要条件との協調に干渉すると予想される既知の精神医学的または物質乱用障害がわかっている。
・スクリーニング来院から開始して研究完了後の１２０日までの計画された試験期間内に、
妊娠しているかもしくは授乳中である、または妊娠するかもしくは子供をもうけることが予期される。
・抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２剤での事前の療法を受けた。
・既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（ＨＩＶ１／２抗体）の病歴を有する。
・既知の活動性Ｂ型肝炎（例えば、ＨＢｓＡｇ反応性）またはＣ型肝炎（例えば、ＨＣＶ ＲＮＡ［定性的］が検出される）を有する。患者が抗ウイルス療法（ヘプタビル（Heptavir）またはテノホビル）で処置されるという条件で、高トランスアミナーゼ血症がないＢ型肝炎表面抗原の証拠は、許容される。
・先行のサバイビンベースのワクチンを受けた患者。
・皮下注射または後続の怒り得る皮膚反応の評価を妨げると予想される急性または慢性皮膚疾患。
・重篤な介入性の慢性または急性疾患、例えば心疾患（ニューヨーク心臓協会のクラスＩＩＩまたはＩＶ）、肝疾患、または治験責任医師によって治験製品にとって不当な高いリスクとみなされる他の疾患。
・メディカルモニターとの議論の後に、この研究からの排除に値する程度に十分重篤なあらゆるワクチンに対するアレルギー。
・計画された研究療法開始の３０日以内にワクチンを受けた。
注釈：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活性化インフルエンザワクチンであり、許容される；しかしながら鼻腔内インフルエンザワクチンは、弱毒生ワクチンであり、許容されない。
Figure 2022513072000008
≦２０ｃｍ２（標的病変のＳＰＤの合計によって測定した場合）の推定される腫瘍負荷を示す対象からのデータは、図６および７で示されるように応答する可能性がより高く、これは、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ／ＣＰＡ／ペンブロリズマブで処置された低い腫瘍負荷を有する対象の大部分が、全ての評価可能な対象について腫瘍退縮を示し、素晴らしい疾患制御率を示すことを実証する。表５を総合すると、図６および７は、より優れたパーセンテージの応答を示す対象は、主としてより低い腫瘍負荷（２０ｃｍ２未満）を有する対象であったことを強調する。
参考文献：
Figure 2022513072000009
Figure 2022513072000010
本明細書で引用された全ての公報および特許出願は、それぞれ個々の公報または特許出願が具体的かつ個々に参照により組み入れられることが示されたかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。いずれの公報の引用も、出願日前のその開示に関してであり、本発明が先行発明に基づいてこのような公報に先立つ権利を有さないことの承認として解釈されるべきではない。
前述の発明を、理解しやすくするために例証および例示として多少詳細に記載したが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の本質または範囲から逸脱することなく、それに一定の変更および改変をなすことができることが当業者には容易に理解される。

Claims (47)

  1. 対象における腫瘍の処置におけるＴ細胞活性化治療薬の効能を改善するための方法であって、
    ａ）前記対象の推定される腫瘍負荷を測定するステップ；
    ｂ）少なくとも１つの活性薬剤の有効量を、それを必要とする前記対象に投与するステップであって、前記対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する、ステップ；および
    ｃ）前記Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を前記対象に投与するステップであって、前記Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む、ステップ
    を含む、方法。
  2. 低い腫瘍負荷を有する対象における腫瘍を処置する方法であって、
    ａ）前記対象の推定される腫瘍負荷を測定するステップ；
    ｂ）少なくとも１つの活性薬剤の有効量を、それを必要とする前記対象に投与するステップであって、前記対象は、低い推定される腫瘍負荷を有する、ステップ；および
    ｃ）Ｔ細胞活性化治療薬の治療有効量を前記対象に投与するステップであって、前記Ｔ細胞活性化治療薬は、少なくとも１つのサバイビン抗原を含む、ステップ
    を含む、方法。
  3. 前記推定される腫瘍負荷が、最も大きい腫瘍病変に基づく、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記推定される腫瘍負荷が、前記最も大きい腫瘍病変の最長の直径に基づく、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記最も大きい腫瘍病変がリンパ節を含む場合、前記推定される腫瘍負荷が、リンパ節の短軸の直径に基づく、請求項１から４に記載の方法。
  6. 前記最も大きい腫瘍病変の最長の直径が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、または約２ｃｍ未満である場合、前記対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記最も大きい腫瘍病変の最長の直径が、約４ｃｍ未満である場合、前記対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記推定される腫瘍負荷が、少なくとも２つの標的腫瘍病変の直径の合計に基づく、請求項１または２に記載の方法。
  9. 前記直径が、
    ａ）前記標的腫瘍病変の最長の直径；および／または
    ｂ）前記標的腫瘍病変がリンパ節を含む場合、リンパ節の短軸の直径
    である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記推定される腫瘍負荷が、少なくとも２つの標的腫瘍病変の直径の積の合計に基づく、請求項１または２に記載の方法。
  11. 前記標的腫瘍病変が、
    ａ）そのサイズおよび／または正確な繰り返しの測定に関する病変の適性に基づき選択されるか；および／または
    ｂ）最も大きい腫瘍病変である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記標的腫瘍病変の数が、２から５の間であり、任意選択で、臓器１つ当たり２つ以下の標的腫瘍病変が測定される、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、または約３ｃｍ未満である場合、前記対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約５ｃｍ未満である場合、前記対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約３０ｃｍ２未満、約２７ｃｍ２未満、約２５ｃｍ２未満、約２２ｃｍ２未満、約２０ｃｍ２未満、約１７ｃｍ２未満、約１５ｃｍ２未満、約１２ｃｍ２または約１０ｃｍ２である場合、前記対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記標的腫瘍病変の最長の直径の合計が、約２０ｃｍ２未満である場合、前記対象が、低い推定される腫瘍負荷を有する、請求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ステップｂ）において、前記活性薬剤の前記有効量が、免疫をモジュレートする作用を提供するのに十分な量である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記活性薬剤が、前記Ｔ細胞活性化治療薬の前に投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ステップｂ）が、前記Ｔ細胞活性化治療薬の投与の少なくとも２日前に、前記活性薬剤の第１の用量を前記対象に投与することを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ステップｂ）が、前記Ｔ細胞活性化治療薬の投与の約１週間前に、前記活性薬剤の第１の用量を前記対象に投与することを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ステップｂ）が、前記活性薬剤の第１の用量、それに続いて、前記活性薬剤の１つまたは複数の維持用量を前記対象に投与することを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ステップｂ）が、約１週間の期間にわたり１日２回、前記活性薬剤を前記対象に投与することを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. ステップｂ）が、低用量のメトロノミックレジメンで、前記活性薬剤を前記対象に投与することを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記メトロノミックレジメンが、隔週で約１週間の期間にわたり毎日、前記活性薬剤を前記対象に投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記活性薬剤が、１日２回投与される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記メトロノミックレジメンが、２週のサイクルにわたり前記活性薬剤を投与することを含み、前記活性薬剤が、前記サイクルの第１の週の間に前記対象に投与され、前記活性薬剤が、前記サイクルの第２の週の間に前記対象に投与されず、前記メトロノミックレジメンは、少なくとも２サイクルを含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. ステップｃ）が、前記Ｔ細胞活性化治療薬を、約３週毎に１回、前記対象に投与することを含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ステップｂ）が、前記Ｔ細胞活性化治療薬の第１の用量を投与する約１週間前から開始して、前記活性薬剤を前記対象に投与することを含み、ステップｃ）が、前記Ｔ細胞活性化治療薬を、約３週毎に１回、前記対象に投与することを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記サバイビン抗原が、アミノ酸配列の少なくとも１つを含むペプチド抗原であり、前記アミノ酸配列が、ＦＥＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号２）；ＦＴＥＬＴＬＧＥＦ（配列番号３）；ＬＴＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号４）；ＬＭＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号５）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦ（配列番号６）；ＲＩＳＴＦＫＮＷＰＫ（配列番号７）；ＳＴＦＫＮＷＰＦＬ（配列番号８）；またはＬＰＰＡＷＱＰＦＬ（配列番号９）であるか、または前記ペプチド抗原をコードする核酸分子である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記活性薬剤が、ＤＮＡ複製に干渉する薬剤である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記活性薬剤が、アルキル化剤である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤であり、任意選択で、シクロホスファミドである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記活性薬剤が、
    ａ）ゲムシタビン、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、パクリタキセル、カペシタビン、メトトレキセート、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、デシタビン、もしくはドセタキセルの少なくとも１つ；
    ｂ）サリドマイド、ボルテゾミブ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＦＮ－アルファ、もしくはＴＮＦ－アルファ、メトホルミン、もしくはレナリドマイドの少なくとも１つ；および／または
    ｃ）ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、もしくはＣＤ４０の少なくとも１つ
    である、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記Ｔ細胞活性化治療薬が、前記少なくとも１つのサバイビン抗原、リポソーム、および疎水性物質の連続相を含む担体を含む組成物である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記活性薬剤が、前記抗原に対する免疫応答を直接強化することによって、例えば、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性または数を増加させることによって、前記Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善する、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の活性または数を増加させることが、総ＣＤ８＋Ｔ細胞の相対的な減少による抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の富化を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記活性薬剤が、抑制性免疫細胞、例えばＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、および／またはＣＤ１９＋ＣＤ１ｄ＋ＣＤ５＋Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の数または活性を低減させることによって前記Ｔ細胞活性化治療薬の効能を改善する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップｄ）をさらに含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記少なくとも１つの追加の治療剤が、
    ａ）１つもしくは複数のチェックポイント剤；
    ｂ）ラパログ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、もしくはインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つまたは複数；および／または
    ｃ）ドキソルビシン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、もしくはそれらの組合せ
    である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記チェックポイント剤が、免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤であり、前記免疫チェックポイントタンパク質は、プログラム死－リガンド１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られている、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９）、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５４）、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ３６６）、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）、ＣＤ２７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＰＤ－１の阻害剤が、抗体であり、任意選択でペンブロリズマブである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記追加の治療剤の第１の用量、それに続いて、前記追加の治療剤の１つまたは複数の維持用量が、前記対象に投与される、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記追加の治療剤が、約１から４週間毎に投与される、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記追加の治療剤が、３週間毎に投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記腫瘍が、血液悪性腫瘍である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記腫瘍が、乳がん、卵巣腫瘍、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、膀胱腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、神経膠腫、非小細胞肺腫瘍、または肝細胞癌である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
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