KR20170040260A - 종양을 치료하기 위한 방법 및 치료적 조합 - Google Patents

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Abstract

세포-매개 항-종양 반응을 증가시키기에 유용한 방법 및 치료적 조합이 기술된다. 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 면역 반응 조정자 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

종양을 치료하기 위한 방법 및 치료적 조합{METHODS AND THERAPEUTIC COMBINATIONS FOR TREATING TUMORS}
본 발명은 국립보건원(NIH)에 의해 수여된 [계약 번호] 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
면역 체계의 특정 핵심 양상을 자극할 뿐 아니라 다른 특정 양상을 억제하는 것에 의해 작용하는 신규 약물 화합물을 발견하기 위한 주요 노력이 상당한 성공과 함께 최근에 이루어졌다(예를 들어, U.S. 특허 번호 6039969 및 6200592 참조). 본원에서 면역 반응 조정자(IRM; immune response modifier)로 언급되는 이들 화합물은, 톨-유사 수용체(TLR; Toll-like receptor)로서 알려진 기본 면역 체계 기전을 통해 선택된 사이토카인 생합성, 공동-자극 분자의 유도, 및 증가된 항원-제시 능력을 유도하도록 작용하는 것으로 보인다.
이들은 다양한 질환 및 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 특정 IRM은 바이러스 질환(예를 들어, 인간 유두종 바이러스, 간염, 헤르페스), 종양 형성(예를 들어, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 자외선 각화증, 흑색종), 및 TH2-매개 질환(예를 들어, 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염), 자가-면역 질환(예를 들어, 다발성 경화증)을 치료하는 데 유용할 수 있고, 또한 백신 애쥬번트로서 유용하다.
많은 IRM 화합물은 소형 유기 분자인 이미다조퀴놀린 아민 유도체(예를 들어, U.S. 특허 번호 4689338 참조)이지만, 많은 다른 화합물 계열도 알려져 있고(예를 들어, U.S. 특허 번호 5446153; 6194425; 및 6110929; 및 국제 공개 번호 WO 2005/079195 참조) 더 많은 것이 발견되고 있다. 다른 IRM은, CpG를 포함하는 올리고뉴클레오티드와 같이, 더 높은 분자량을 갖는다(예를 들어, U.S. 특허 번호 6194388 참조).
IRM의 큰 치료적 가능성에 비추어, 그리고 이미 수행된 중요한 작업에도 불구하고, 이들의 용도 및 치료적 혜택을 확장시키기 위한 요구가 상당히 지속되고 있다. 특히, 항-종양 면역 반응 및 결과를 증진시키는 신규의 방법 및 치료적 조합을 조사하기 위한 요구가 존재한다.
종양과 같은 위협에 대한 면역 체계의 반응은 고도로 복잡한 면역 활성화 및 신호전달 경로의 비활성화에 의해 조절 또는 제어된다. 신호전달 경로 및 보상적 피드백 기전이 어떻게 항-종양 면역 반응에 영향을 미치는지의 전체는 단지 부분적으로 이해되고 따라서 신규의 치료적 조합 및 방법을 확인하기 위한 기회를 제시한다.
IRM 화합물은 면역 체계의 TLR 경로를 통해 작용하여 다중 세포-매개 항-종양 면역 반응(예를 들어 T-세포 활성화와 같은)을 활성화시킨다. 면역 체계는 자가면역에 대한 보호를 위해 T-세포와 같은 활성화된 면역 세포를 하향 조절하는 보상적 수단으로서 검사점(checkpoint) 수용체로 알려진 패밀리를 자연적으로 이용한다고 알려져 있다. 많은 종양이 검사점 수용체에 대하여 효능적 표면 단백질을 발현하는 것에 의해 종양 환경에서 항-종양 면역 반응을 회피하는 방법을 전개한다. 면역 활성화와 IRM 화합물의 조합 및 면역 검사점 억제제 화합물에 의한 면역 검사점 경로의 차단을 포함하는 방법은 IRM 개시의 항-종양 면역 반응을 증진 및 유지하는 데 도움을 줄 것이다.
적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물과 조합하여 IRM 화합물인 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드[구조식 (I)의 화합물]을 투여하는 것은 종양에 대한 면역 반응을 증진시키는 것이 발견되었다. 구조식 (I)의 IRM 화합물과 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물의 조합은, 단독으로 사용된(즉, 조합이 아닌) 구조식 (I)의 IRM 화합물 또는 면역 검사점 억제제 화합물의 개별 치료와 비교하여 유의미하게 감소된 종양 성장률로 입증되는 바와 같이, 항-종양 반응에서 놀라운 개선을 야기할 수 있다.
하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물이 전신적으로(복막내) 투여되고 구조식 (I)의 화합물이 종양 부위에 일차적으로 국재화되고 유지되도록 하는 방식(종양내 주사)으로 투여되는 방법을 사용할 때, 종양내 주사 부위로부터 떨어진 종양의 성장 또한 억제될 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 이 결과는 면역 검사점 억제제 화합물만의 전신적 투여(구조식 (I)의 화합물의 투여 없이)가 대체로 비효과적인 것으로 보이는 면역 검사점 억제제 화합물의 투여 농도에서도 일어났다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 종양을 갖는 대상의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 대상에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 종양의 세포를 포함하는 세포 집단의 세포-매개 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 종양을 치료하기 위한 치료적 조합을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 세포 집단의 세포-매개 면역 반응을 증가시키기 위한 치료적 조합을 제공한다.
편의를 위해 본원에서 사용되는 용어 "N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드" 및 "구조식 (I)의 화합물" 및 "구조식 (I)의 IRM 화합물"은 상호교환적으로 사용된다.
N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드[구조식 (I)의 화합물]:
Figure pct00001
구조식 (I)의 화합물
본원에서 사용되는 "a", "an", "the", "적어도 하나", 및 "하나 이상"은 상호교환적으로 사용된다.
또한 본원에서, 종점에 의한 숫자 범위의 인용은 그 범위 내에 포함되는 모든 숫자를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함한다).
"효능제(agonist)"는 세포 활성을 유도하기 위해 수용체(예를 들어, TLR)와 결합할 수 있는 화합물을 말한다. 효능제는 수용체에 직접적으로 결합하는 리간드일 수 있다. 대안으로서, 효능제는, 예를 들어 (a) 수용체에 직접적으로 결합하는 다른 분자와 복합체를 형성하는 것, 또는 (b) 다르게는 다른 화합물이 수용체에 결합하도록 다른 화합물의 변형을 야기하는 것에 의해, 간접적으로 수용체와 결합할 수 있다. TLR과 관련하여, 효능제는 특정 TLR 또는 TLR의 특정 조합의 효능제로서 언급될 수 있다(예를 들어, TLR 7/8 효능제 - TLR7 및 TLR8 둘 다의 효능제임).
"길항제(antagonist)"는 세포 활성을 차단하기 위해 수용체(예를 들어, 면역 검사점 수용체)와 결합할 수 있는 화합물을 말한다. 길항제는 수용체에 직접적으로 결합하는 리간드일 수 있다. 대안으로서, 길항제는, 예를 들어 (a) 수용체에 직접적으로 결합하는 다른 분자와 복합체를 형성하는 것, 또는 (b) 다르게는 다른 화합물이 수용체에 직접적으로 결합하도록 다른 화합물의 변형을 야기하는 것에 의해, 간접적으로 수용체와 결합할 수 있다.
"개선하다(ameliorate)"는 특정 병태의 증상 또는 임상적 징후 특성의 정도, 중증도, 빈도, 및/또는 가능성에서 임의의 감소를 말한다.
"항체 단편"은 리간드에 대한 양친 항체의 결합 기능의 적어도 일부를 유지하는 항체의 하위-부분을 말한다.
"항체 유도체"는 항체 또는 항체 단편의 화학적으로 변형된 형태를 말한다. 유도체의 일부 예로는 PEG 그룹, 펩티드, 단백질 또는 다른 항체와 같은 다른 기능적 분자에 대한 부착을 포함한다.
"차단하다", "차단하는 것", "차단" 및 이의 변형은 "억제하다", "억제하는 것", "억제" 및 이의 변형과 동일한 의미를 갖는다. 용어 "차단"은 부분적 및 완전한 차단 둘 다를 포함하도록 의미한다.
"세포-매개 면역 활성"은, 예를 들어 적어도 하나의 TH1 사이토카인의 생산에서의 증가와 같은 세포-매개 면역 반응의 일부로 고려되는 생물학적 활성을 말한다.
"인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열과 동일, 본질적으로 동일, 또는 이로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 말한다. 인간 항체는 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이로부터 생성된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 인간 항체라는 용어는 인간 항체 유도체를 포함한다.
"면역 세포"는 면역 체계의 세포, 즉 면역 반응이 선천적, 후천적, 체액성 또는 세포-매개 여부인 것과 관계없이, 면역 반응의 생성 또는 유지에 직접 또는 간접적으로 연루되는 세포를 말한다.
"인간화 항체"는 인간 면역글로불린 프레임워크로 이식된 비-인간 포유류 종으로부터의 CDR 서열을 갖는 항체를 말한다. 본원에서 사용되는 인간화 항체라는 용어는 인간화 항체 유도체를 포함한다.
"면역 검사점 억제제 화합물(immune checkpoint inhibitor compound)"은 면역 검사점 경로의 억제제(길항제)로서 작용하는 분자(예를 들어, 소형 분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 항체 단편 등)를 말한다. 경로의 억제는 면역 검사점 경로의 일부인 신호전달 분자 또는 수용체에 대한 결합을 통한 경로의 차단을 포함할 수 있다.
"유도하다" 및 이의 변형은 세포 활성에서 임의의 측정 가능한 증가를 말한다. 예를 들어, 면역 반응의 유도는, 예를 들어 사이토카인의 생산, 면역 세포의 집단의 활성화, 증식, 또는 성숙 및/또는 증가된 면역 기능의 다른 지표에 있어서의 증가를 포함할 수 있다.
"리포솜"은 일반적으로, 이에 제한되지 않는 예를 들어 지질, 지질-유사, 또는 폴리머 물질과 같은 양친매성 분자로 구성되는 자기-조립성 입자를 말한다. 리포솜은 또한 리포펩티드, 당지질, 콜레스테롤 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 리포솜은 또한 특정 세포 또는 조직에 대한 전달을 선택적으로 표적화하는 하나 이상의 그룹을 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 제형"은 본 개시의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 선택된 투여 경로에 의해 대상에게 전달할 수 있고, 일반적으로 대상에게 용인되고, 그리고 허용 가능한 독성 프로파일(바람직하게는 투여되는 용량에서 최소 내지 비 독성)을 갖는다. 약제학적으로 허용 가능한 적절한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co.에 기술되어 있고 해당 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물에서 적어도 하나의 산 또는 염기 그룹을 비-독성 염 형태로 전환하는 것에 의해 화합물이 변형된 화합물의 유도체를 말한다. "약제학적으로 허용 가능한 염"의 예는 Journal of Pharmaceutical Science (1977), 66, pages 1-19에서 Berge에 의해 기술되고, 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 화합물에서 염기성 모이어티(아민 그룹과 같은)의 금속 또는 유기산 염을 포함한다. 적절한 산 부가염에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들이 포함된다. 적절한 산 부가염은 유기산, 예를 들어 모노- 및 디-카복실산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산), 하이드록시알콘산(예를 들어, 구연산, 주석산), 방향족 산(예를 들어, 벤조산, 자이나포산(xinafoic acid), 파모산), 지방족 및 방향족 설폰산(예를 들어, 파라-톨루엔설폰산) 등으로부터 유래된다. 염기 부가염은 화합물에서 산 모이어티(카복실산 그룹과 같은)의 알칼리토금속염 및 유기 아민염을 포함한다. 적절한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등을 포함한다. 추가의 적절한 염기 부가염은 콜린, 에틸렌디아민 등과 같은 비-독성 유기 아민을 포함한다.
"바람직한" 및 "바람직하게는"은 특정 상황 하에서 특정 혜택을 부여할 수 있는 본 발명의 구현예를 말한다. 그러나, 동일 또는 다른 상황 하에서 다른 구현예도 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 구현예의 인용은 다른 구현예가 유용하지 않다는 것을 의미하지 않고, 다른 구현예를 본 발명의 범위로부터 제외하도록 의도되지 않는다.
"징후" 또는 "임상적 징후"는 대상 이외의 하나에서 발견될 수 있는 특정 병태와 관련된 객관적 신체적 발견을 말한다.
본원에서 사용되는 "대상" 또는 "환자"는 동의어이고 인간 성인, 아동, 또는 유아를 말한다.
"증상"은 대상의 병태 또는 질환의 임의의 주관적 증거를 말한다.
"치료(therapeutic)" 및 이의 변형은 병태와 관련하여 존재하는 하나 이상의 증상 또는 임상적 징후를 개선시키는 처치를 말한다.
"치료하다" 및 이의 변형은 병태와 관련된 증상 또는 징후를 임의의 정도로 감소, 진행을 제한, 개선, 방지, 또는 해결하는 것을 말한다.
본원에서 사용되는 어법 및 용어는 기술의 목적을 위한 것이고 제한으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 용어 "포함하다("include" 또는 "comprise)", "갖다"("has" 또는 "have") 및 이의 변형은 본원에서 이후에 수록된 항목 및 이의 균등물뿐 아니라 추가의 항목을 포함하도록 의미한다.
위의 본 개시의 요약은 본 발명의 각각의 개시된 구현예 또는 모든 시행을 기술하도록 의도되지 않는다. 다음의 기술은 예시적인 구현예를 더욱 구체적으로 예를 들어 설명한다. 본 설명에 걸쳐 몇몇 부분에서는 실시예 목록을 통해 안내가 제공되는데, 이들 실시예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각각의 예에서, 인용된 목록은 단지 대표적인 그룹으로 제공되고 배타적 목록으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 시간 경과에 따른 종양 크기의 성장의 도표이고 구조식 (I)의 화합물 + 항-CTLA-4 항체(B 군)의 치료적 조합의 처치를 단일요법 및 비히클 대조군(A, C, 및 D 군)과 비교한다.
도 2는 시간 경과에 따른 생존 백분율의 도표이고 구조식 (I)의 화합물 + 항-CTLA-4 항체(B 군)의 치료적 조합의 처치를 단일요법 및 비히클 대조군(A, C, 및 D 군)과 비교한다.
도 3은 시간 경과에 따른 종양 크기의 성장의 도표이고 구조식 (I)의 화합물 + 항-PD-L1 항체(F 군)의 치료적 조합의 처치를 단일요법 및 비히클 대조군(E, G, 및 H 군)과 비교한다.
도 4는 시간 경과에 따른 생존 백분율의 도표이고 구조식 (I)의 화합물 + 항-PD-L1 항체(F 군)의 치료적 조합의 처치를 단일요법 및 비히클 대조군(E, G, 및 H 군)과 비교한다.
도 5는 시간 경과에 따른 종양 크기의 성장의 도표이고 구조식 (I)의 화합물 + 항-CTLA-4 항체 + 항-PD-L1 항체(J 군)의 치료적 조합의 처치를 단일요법 및 비히클 대조군(I, K, 및 L 군)과 비교한다.
본 개시는 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드[구조식 (I)의 화합물] 및 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물의 투여를 포함하는, 종양 치료를 위한 방법 및 치료적 조성물을 제공한다. 구조식 (I)의 화합물은 톨-유사 수용체 7(TLR7) 및 톨-유사 수용체 8(TLR8) 신호전달 경로의 활성화에 의해 종양 부위에서 면역 반응을 활성화시킨다. 이와 같이 구조식 (I)의 화합물은 TLR 7/8 효능제로서 언급된다. 구조식 (I)의 화합물에 의해 활성화되는 항-종양 면역 반응은, 증가된 수준의 인터페론-알파; 인터페론-감마; 인터페론 유도 단백질; TNF-알파, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2와 같은 케모카인; 활성화된 T-세포; 활성화된 B-세포; 종양 특이적 T-세포; 활성화된 종양 관련 대식세포; CCR6과 같은 케모카인 수용체; 및 종양-관련 림프구양 집합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
면역 검사점 억제제 화합물은 다음 중 하나 이상을 하향조절 또는 억제하는 억제성 면역 검사점 경로를 차단하는 것에 의해 작용한다: T-세포의 활성화; 항원 제시 세포(수지상 세포, B-세포, 및 대식세포와 같은)의 활성화; NK 세포와 같은 항암 활성을 갖는 선천적 면역 세포. 구조식 (I)의 IRM 화합물과 면역 검사점 억제제 화합물을 조합하는 치료 요법은 항-종양 면역 반응을 증진 또는 활성화시키는 면역 경로의 보상적 상향 조절(구조식 (I)의 IRM 화합물로) 및 항-종양 면역 반응을 하향 조절하는 경로를 차단하는 것(또는 억제하는 것)(면역 검사점 억제제 화합물로)을 통해 항-종양 면역 반응을 증가시킨다.
본 개시의 조합 요법은 대상의 종양에 대한 내인성 항-종양 면역 반응이 약할(비효과적일) 때 특히 유익할 수 있다. 구조식 (I)의 IRM 화합물의 유익한 효과는 선천적(예를 들어, IFN-알파 및 IL-12 생산) 및 체액성(예를 들어, 종양 특이적 T-세포 생산) 경로 둘 다의 활성화를 통해 약한 내인성 항-종양 면역 반응을 강한 반응으로 전환시킬 수 있다는 것이다. 그러나, 구조식 (I)의 IRM 화합물에 의한 면역 반응 활성화는 하나 이상의 면역 검사점 경로의 활성화에 의해 종양 환경에서 면역 반응의 후속되는 보상적 (및 요망되지 않는) 하향 조절을 야기할 수도 있다고 믿어진다. 예로서, 면역 검사점 경로의 보상적 활성화는 종양 세포에서 증가된 검사점 리간드 팽창 및/또는 종양-관련 대식세포(TAMS; tumor-associated macrophages)를 야기할 수 있고, 이는 면역학적 항-종양 반응의 하향 조절을 위한 증가된 신호전달을 유도한다. 적어도 하나의 검사점 억제제 화합물의 투여는 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여로부터 증진된 항-종양 면역 반응이 유지되고, 지속 시간이 연장되고, 일부 경우에는 증진될 수 있도록 이들 검사점 경로를 차단할 수 있다. 대상의 종양에 대한 약한(비효과적인) 내인성 항-종양 면역 반응이 있는 상황에서, 하나 이상의 검사점 억제제 화합물의 투여만을 포함하는 처치(즉, 구조식 (I)의 화합물이 투여되지 않음)는 효과적인 항-종양 반응을 생성하기에 충분하지 않을 수 있다.
N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드[구조식 (I)의 화합물]은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00002
일 구현예에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 종양을 갖는 대상의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 대상에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 종양의 세포를 포함하는 세포 집단의 세포-매개 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 종양을 치료하기 위한 치료적 조합을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(구조식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 세포 집단의 세포-매개 면역 반응을 증가시키기 위한 치료적 조합을 제공한다.
본 개시의 일 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 주사 가능한 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 구조식 (I)의 화합물을 주사 부위 또는 가까이에 실질적으로 유지하는 주사 가능한 제형에 포함된다.
본 개시의 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 식물유를 포함하는 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 식물유는 참기름, 카놀라유, 피마자유, 코코넛유, 옥수수유, 올리브유, 야자유, 홍화씨유, 대두유, 해바라기씨유, 또는 낙화생유로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 참기름을 포함하는 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 참기름 및 에탄올을 포함하는 제형에 포함된다. 제형에서 에탄올의 양은 제형 중 에탄올의 중량 백분율(wt-%)로서 보고된다. 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 참기름 및 1 wt-% 내지 9 wt-%의 에탄올을 포함하는 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 참기름 및 7 wt-% 내지 8 wt-%의 에탄올을 포함하는 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 제형에 사용되는 참기름은, Sesame Oil, NF와 같은 약제학적 등급이다. 일부 구현예에서, 참기름은 하나 이상의 극성 화합물이 참기름으로부터 실질적으로 제거되거나 참기름의 지방산 프로파일을 실질적으로 변경시키지 않는 함량으로 감소되도록 정제될 수 있다. 이러한 제형에 대한 추가의 정보는 2013년 11월 5일자 출원되어 계류중인 U.S. 특허 출원 번호 61/900255에서 발견될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 에탄올 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 에탄올은 임의의 물 또는 변성제를 포함하지 않는다. 본 개시의 제형에 유용한 예시적인 에탄올은 200프루프(proof) 에탄올, 예를 들어, Dehydrated Alcohol, USP 등급을 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 리포솜 제형에 포함된다. 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC)을 사용한 구조식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 리포솜 제형의 일례는 U.S. 특허 출원 2013/0230578(Wightman)의 실시예 2에 기술되어 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 피부내, 피하, 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
본 개시의 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사(즉, 종양내 주사)된다. 일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 둘러싸인 종양 부근 영역으로 주사된다. 종양 부근 영역은 항종양 면역 세포를 포함할 수 있다.
주사시 구조식 (I)의 화합물은 일반적으로 연장된 기간 동안 주사 부위에 국재화 및 유지되는 것으로 예상된다. 이처럼, 구조식 (I)의 화합물은 투여 부위에서(또는 국소적 적용 부위에서) 사이토카인 생산을 유도할 수 있고 실질적인 전신적 사이토카인 유도(예를 들어, TNF-알파) 없이 그렇게 할 수 있다.
구조식 (I)의 화합물의 투여에 적절한 추가의 약제학적 제형은 용액, 현탁액 및 유액 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제형의 유형은 수성 제형(예를 들어, 인산염 또는 구연산염 완충된 식염수), 오일 제형, 폴리올 제형(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜), 수중유 제형, 및 유중수 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적 제형은 현탁화제, 착색제, 계면활성제, 및 분산제와 같은 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
면역 검사점 경로 및 면역 검사점 억제제 화합물에 의한 이러한 경로의 차단을 기술하는 검토는 Nature Reviews Cancer (April, 2012), pages 252-264에서 Pardoll에 의해 제공된다. 면역 검사점 억제제 화합물은 항-종양 면역 반응을 하향 조절하는 하나 이상의 내인성 면역 검사점 경로를 차단하는 것에 의해 항-종양 활성을 나타낸다. 면역 검사점 경로의 억제 또는 차단은 전형적으로, 하향 조절 신호 및 결과적으로 생성되는 항-종양 반응의 약화를 감소 또는 제거하기 위해 면역 검사점 억제제 화합물로 검사점 수용체와 리간드 상호작용을 억제하는 것을 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 면역 검사점 수용체와 상응하는 면역 검사점 수용체의 리간드 사이에서 신호전달 상호작용을 억제한다. 면역 검사점 억제제 화합물은 면역 검사점 수용체(수용체의 일부 예로는 CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3, BTLA, 및 KIR를 포함한다)의 억제(길항작용), 또는 면역 검사점 수용체의 리간드(리간드의 일부 예로는 PD-L1 및 PD-L2를 포함한다)의 억제에 의한 면역 검사점 경로의 활성화를 차단하는 것에 의해 작용할 수 있다. 이러한 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물의 영향은 종양 미세환경에서 면역 체계의 항-종양 반응의 특정 양태의 하향 조절을 감소 또는 제거하는 것이다.
면역 검사점 수용체 세포독성 T-림프구 관련 항원 4(CTLA-4; cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4)는 T-세포에서 발현되고 T-세포 활성화의 수준을 감소시키는 신호전달 경로에 연루된다. CTLA-4는 CD80 및 CD86의 경쟁적 결합 및 격리를 통해 T-세포 활성화를 하향 조절할 수 있는 것으로 믿어진다. 또한, CTLA-4는 TReg 세포의 면역억제 활성을 증진시키는 데 연루되는 것을 보여주었다.
면역 검사점 수용체 프로그램 사멸 1(PD-1; programmed death 1)은 항원에 대한 연장된 노출로 활성화된 T-세포에 의해 발현된다. PD-1과 이의 알려진 결합 리간드 PD-L1 및 PD-L2의 맞물림은 일차적으로 종양 미세환경 내에서 일어나고 항-종양 특이적 T-세포 반응의 하향 조절을 야기한다. PD-L1 및 PD-L2는 둘 다 종양 세포에서 발현되는 것으로 알려져 있다. 종양에서 PD-L1 및 PD-L2의 발현은 저하된 생존 결과와 일치한다.
면역 검사점 수용체 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3; lymphocyte activation gene 3)은 무력성(anergic) T-세포 및 T-reg 세포에서 발현된다. LAG-3은 활성화된 효과기 T-세포로 억제성 메시지를 보내는 신호전달 경로에 연루된다. LAG-3은 또한 면역억제성 TReg 세포 활성을 상향 조절한다.
면역 검사점 수용체 T 세포 멤브레인 단백질 3(TIM-3)은 Th1 및 Tc1 세포에서 발현되지만, 다른 T-세포에서는 그렇지 않다. TIM-3와 이의 리간드인 갈렉틴-9 (gallectin-9)의 상호작용은 Th1 세포 사멸 신호를 생산한다. TIM-3는 T-세포 고갈을 유지하는 데 역할을 하는 것으로 보고되었고 TIM-3의 차단은 고갈된 T-세포에 대한 활성을 회복시키는 것을 보여주었다.
면역 검사점 수용체 B- 및 T-림프구 감쇠인자(BTLA; B- and T-lymphocyte attenuator) 수용체는 휴면 및 활성화된 B-세포 및 T-세포 둘 다에서 발현된다. 이의 리간드 HVEM(헤르페스 바이러스 진입 매개체)와 결합시 BTLA의 활성화는 T-세포 활성화 및 증식 둘 다의 하향 조절을 야기한다. HVEM은 특정 종양(예를 들어, 흑색종) 및 종양-관련 내피 세포에 의해 발현된다.
살해 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR; killer cell immunoglobulin-like receptor)로서 알려진 면역 검사점 수용체는 NK 세포 및 일부 T-세포에서 발현되는 수용체의 다형 패밀리이고 자연 살해(NK) 세포와 관련된 면역 용인성의 조절자로서 기능한다. 억제제 화합물로 특정 KIR 수용체를 차단하는 것은 NK 세포의 증가된 활성을 통해 종양의 파괴를 용이하게 할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 소형 유기 분자(분자량 1000 달톤 미만), 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체이다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 단클론 항체, 구체적으로 인간 또는 인간화 단클론 항체이다.
면역 검사점 경로를 차단하기 위한 단클론 항체, 항체 단편, 및 항체 유도체는, 체세포 하이브리드화 기법 및 하이브리도마 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 해당 분야의 당업자에게 알려진 몇 가지 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 하이브리도마 생성은 Antibodies, A Laboratory Manual, Harlow and Lane, 1988, Cold Spring Harbor Publications, New York에 기술되어 있다. 인간 단클론 항체는, 예를 들어 U.S. 특허 5223409, 5403484, 5571698, 6582915, 및 6593081에 기술된 방법에 의해 인간 면역글로불린 유전자의 파지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝하는 것에 의해 확인 및 분리할 수 있다. 단클론 항체는 U.S. 특허 6331415(Cabilly)에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일례로서, 인간 단클론 항체는 XenoMouseTM(Abgenix, Freemont, CA) 또는 XenoMouse로부터의 B 세포의 하이브리도마를 사용하여 제조될 수 있다. XenoMouse는 U.S. 특허 6162963(Kucherlapati)에 기술된 것과 같이 기능성 인간 면역글로불린 유전자를 갖는 뮤린 숙주이다.
면역 검사점 항체의 제조 방법 및 용도는 다음 예시적인 공보에 기술되어 있다. 항-CTLA-4 항체의 제조 및 치료적 용도는 U.S. 특허 7229628(Allison), 7311910(Linsley), 및 8017144(Korman)에 기술되어 있다. 항-PD-1 항체의 제조 및 치료적 용도는 U.S. 특허 8008449(Korman) 및 U.S. 특허 출원 2011/0271358 (Freeman)에 기술되어 있다. 항-PD-L1 항체의 제조 및 치료적 용도는 U.S. 특허 7943743(Korman)에 기술되어 있다. 항-TIM-3 항체의 제조 및 치료적 용도는 U.S. 특허 8101176(Kuchroo) 및 8552156(Tagayanagi)에 기술되어 있다. 항-LAG-3 항체의 제조 및 치료적 용도는 U.S. 특허 출원 2011/0150892(Thudium) 및 국제 공개 번호 WO2014/008218(Lonberg)에 기술되어 있다. 항-KIR 항체의 제조 및 치료적 용도는 U.S. 특허 8119775(Moretta)에 기술되어 있다. BTLA 조절된 억제성 경로를 차단하는 항체(항-BTLA 항체)의 제조는 U.S. 특허 8563694(Mataraza)에 기술되어 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, 또는 KIR 수용체 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 PD-L1의 억제제 또는 PD-L2의 억제제이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 PD-L1/PD-1 경로 또는 PD-L2/PD-1 경로의 억제제이다. 일부 구현예에서 PD-L1/PD-1 경로의 억제제는 MEDI4736이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 항-CTLA-4 수용체 항체, 항-PD-1 수용체 항체, 항-LAG-3 수용체 항체, 항-TIM-3 수용체 항체, 항-BTLA 수용체 항체, 항-KIR 수용체 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L2 항체이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 억제제 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 CTLA-4 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 PD-1 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 LAG-3 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 TIM-3 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 BTLA 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 KIR 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 PD-L1 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 PD-L2 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 경로의 차단 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-CTLA-4 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-PD-1 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-LAG-3 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-TIM-3 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-BTLA 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-KIR 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-PD-L2 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 CTLA-4 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 PD-1 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 LAG-3 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 TIM-3 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 BTLA 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 KIR 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 PD-L1 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 PD-L2 억제제 화합물을 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 경로의 차단 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-CTLA-4 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-PD-1 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-LAG-3 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-TIM-3 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-BTLA 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-KIR 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 항-PD-L2 항체를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 수용체 항체는 이필리무맙(ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이다. 일부 구현예에서 항-PD-1 수용체 항체는 람브롤리주맙(lambrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), 또는 니볼루맙(nivolumab)이다. 일부 구현예에서, 항-KIR 수용체 항체는 리릴루맙(lirilumab)이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 이필리무맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 트레멜리무맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 람브롤리주맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 피딜리주맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 니볼루맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 리릴루맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 이필리무맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 트레멜리무맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 람브롤리주맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 피딜리주맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 니볼루맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 리릴루맙을 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 두 가지 상이한 면역 검사점 억제제 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 두 가지 상이한 면역 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, KIR 수용체 억제제, PD-L1 억제제 또는 PD-L2 억제제로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, CTLA-4 수용체 억제제 화합물, 및 PD-1 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, CTLA-4 수용체 억제제 화합물, 및 PD-L1 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, PD-1 수용체 억제제 화합물, 및 LAG-3 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, PD-1 수용체 억제제 화합물, 및 TIM-3 수용체 억제제 화합물을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-CTLA-4 수용체 항체, 및 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-PD-1 수용체 항체, 및 항-LAG-3 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-PD-1 수용체 항체, 및 항-TIM-3 수용체 항체를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-PD-1 수용체 항체, 및 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체 중 하나를 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, 이필리무맙, 및 니볼루맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 IRM 화합물, 이필리무맙, 및 람브롤리주맙을 투여하는 것에 의해 종양을 갖는 대상을 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 두 가지 상이한 면역 검사점 억제제 화합물을 포함한다. 두 가지 상이한 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, KIR 수용체 억제제, PD-L1 억제제 또는 PD-L2 억제제로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, CTLA-4 수용체 억제제 화합물, 및 PD-1 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, CTLA-4 수용체 억제제 화합물, 및 PD-L1 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, PD-1 수용체 억제제 화합물, 및 LAG-3 수용체 억제제 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, PD-1 수용체 억제제 화합물, 및 TIM-3 수용체 억제제 화합물을 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-CTLA-4 수용체 항체, 및 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-CTLA-4 항체, 및 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-PD-1 수용체 항체, 및 항-LAG-3 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-PD-1 수용체 항체, 및 항-TIM-3 수용체 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 항-PD-1 수용체 항체, 및 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 이필리무맙, 및 니볼루맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물, 이필리무맙, 및 람브롤리주맙을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 유방암, 방광암, 두경부암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 대장암, 위장관암, 위식도암, 신장 세포암, 전립선암, 간암, 결장암, 췌장암 종양, 난소암 종양, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 또는 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 유방암 종양, 방광암 종양, 두경부암 종양, 비-소세포 폐암 종양, 소세포 폐암 종양, 대장암 종양, 위장관 간질성 종양, 위식도 암종, 신장 세포암 종양, 전립선암 종양, 간암 종양, 결장암 종양, 췌장암 종양, 난소암 종양, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 또는 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 면역 억제된 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 면역 억제된 종양은, 예를 들어 TReg 세포, 골수 유래 억제 세포(MDSC), M2 대식세포 등과 같은 면역 억제 관련 세포 또는 유도 일산화질소 합성효소(iNOS), PD-L1 등과 같은 면역 억제성 인자를 포함하는 종양이다.
본 개시의 특정 방법 또는 치료적 조합에 포함되는 구조식 (I)의 IRM 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상의 신체적 및 임상적 상태, 투여 방법, 제형의 함량, 의도되는 투여 요법 또는 순서와 같이, 해당 분야에서 알려진 인자에 따라 변화할 수 있다. 따라서, 모든 가능한 적용에 치료적으로 유효한 IRM 화합물의 양을 구성하는 양을 구체적으로 제시하는 것은 타당하지 않다. 그러나, 해당 분야의 당업자는 이러한 인자를 고려하여 용이하게 적절한 양을 결정할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 대상의 신체 질량에 근거하여 약 1 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 구조식 (I)의 IRM 화합물의 용량을 대상에게 제공하기 위해, 구조식 (I)의 IRM 화합물의 주사 가능한 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
구조식 (I)의 IRM 화합물 또는 임의의 면역 검사점 억제제 화합물의 투여량은 처치 과정의 개시 직전에 얻어진 대상의 실제 체중(또는 질량)을 사용하여 계산할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 대상의 체표면적을 사용하여 계산할 수 있다. 체표면적(㎡)은 처치 과정의 개시 전에 Dubois 방법을 사용하여 계산할 수 있다: ㎡ = (wt kg0 .425 x 신장 cm0 .725) x 0.007184.
일부 구현예에서, 종양 크기는 주사되는 종양의 최장 치수의 길이를 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 주사되는 종양은 최장 치수를 포함하고 여기에서 최장 치수는 약 1.5 cm 내지 약 5 cm 범위이다.
종양 치수 및 용적은 3-차원 초음파 이미징, 3-차원 CT 이미징, 또는 3-차원 MRI 이미징과 같은 종양의 이미징 과정을 사용하여 결정될 수 있다.
면역 검사점 억제제 화합물에 대하여 본원에서 고려되는 약제학적 제형은 비-장관외(소화관을 통해) 또는 장관외(소화관을 통하는 것 이외의 투여) 투여될 수 있고, 장관외 투여가 바람직한 구현예이다.
면역 검사점 억제제 화합물의 투여를 위해 본원에서 고려되는 약제학적 제형은 용액, 현탁액 및 유액 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제형의 유형은 수성 제형(예를 들어, 인산염 또는 구연산염 완충된 식염수), 오일 제형, 폴리올 제형(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜), 수중유 제형, 및 유중수 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적 제형은 현탁화제, 착색제, 계면활성제, 등장화제, 및 분산제와 같은 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 제형에 포함된다. 허용 가능한 수성 제형의 예로는 등장성의 완충되고 pH 4.5 내지 8로 조정된 식염수 용액, 예를 들어 링거액(Ringer's Solution) 등이 포함된다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 리소솜 제형에 포함되는데, 여기에서 제형은 수동 또는 표적화된 리포솜 제형이다. 항체의 적절한 리포솜 제형의 제조를 위한 방법의 예는 U.S. 특허 5399331(Loughrey), US8304565(Wu) 및 7780882(Chang)에 기술되어 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 항체는 사용 전 수성의 재구성 용매로 재구성되는 건조된 동결건조 고형이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 항체는 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사된다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 항체는 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양 주위의 종양 부근 영역으로 주사된다. 종양 부근 영역은 항종양 면역 세포를 포함할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 항체는 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 항체는 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 피하 주사 또는 피부내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 항체는 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 약제학적으로 허용 가능한 제형은 복막내 주사 또는 관류에 의해 투여된다.
본 개시의 특정 방법 또는 치료적 조합에 포함되는 면역 검사점 억제제 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상의 신체적 및 임상적 상태, 투여 방법, 제형의 함량, 면역 검사점 억제제 화합물의 물리적 및 화학적 성질, 의도되는 투여 요법 또는 순서와 같은 해당 분야에서 알려진 인자에 따라 변화할 수 있다. 따라서, 모든 가능한 적용에 치료적으로 유효한 IRM 화합물의 양을 구성하는 양을 구체적으로 제시하는 것은 타당하지 않다. 그러나, 해당 분야의 당업자는 이러한 인자를 고려하여 용이하게 적절한 양을 결정할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 본 방법은 대상의 신체 질량 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 25 mg의 면역 검사점 억제제 항체의 용량을 대상에게 제공하기 위해, 면역 검사점 억제제 항체의 주사 가능한 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상의 신체 질량 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 15 mg의 면역 검사점 억제제 항체의 용량을 대상에게 제공하기 위해, 면역 검사점 억제제 항체의 주사 가능한 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상의 신체 질량 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 면역 검사점 억제제 항체의 용량을 대상에게 제공하기 위해, 면역 검사점 억제제 항체의 주사 가능한 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나보다 많은 면역 검사점 억제제 화합물이 투여될 때, 면역 검사점 억제제 화합물은 별개의 약제학적으로 허용 가능한 제형으로, 또는 동일 제형에 함께 조합하여 투여될 수 있다.
구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 억제제 화합물은 둘 다 같은 날에 투여될 수 있거나, 며칠 또는 몇 주 간격을 두고 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 일 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 구조식 (I)의 IRM 화합물 투여 1 내지 10 일 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여 1 내지 13 주 이내, 1 내지 8 주 이내, 1 내지 6 주 이내, 1 내지 4 주 이내, 또는 1 내지 2 주 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여 4 개월 이내, 3 개월 이내, 2 개월 이내, 또는 1 개월 이내에 투여된다. 명확성을 위해, "이내(within)"라는 용어는 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여 전, 후, 또는 같은 날 중 하나의 시기를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 2 주 이내 투여는 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여 전 1 내지 2 주, 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여 후 1 내지 2 주뿐 아니라, 구조식 (I)의 IRM 화합물의 투여와 같은 날 둘 다를 포함한다.
치료적으로 유효한 양은 종양의 적어도 하나의 증상 또는 임상적 징후를 개선하는 양이다. 종양의 적어도 하나의 증상 또는 임상적 징후를 개선하는 것은 종양의 크기의 감소, 종양의 크기 또는 성장의 안정화, 종양의 성장의 속도의 감소, 종양 괴사의 증가, 붕괴와 같은 종양 구조의 변화, 종양 형성의 저하와 관련된 생화학적 표지의 변화, 종양 진행의 감소 또는 종양 생존의 감소를 포함할 수 있다.
종양의 세포를 포함하는 세포 집단의 적어도 하나의 세포-매개 면역 반응에서의 증가는 종양 미세환경의 면역학적 프로파일의 개선과 관련되는 적어도 하나의 생화학적, 조직학적, 또는 면역학적 표지의 증가를 말한다. 표지의 양에서의 증가가 종양 미세환경의 면역학적 프로파일의 개선과 관련되는 표지는 인터페론-알파; 인터페론-감마; 인터페론 유도 단백질; TNF-알파, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2와 같은 케모카인; 활성화된 T-세포; 활성화된 B-세포; 활성화된 NK-세포; 종양 특이적 T-세포, 활성화된 종양 관련 대식세포; CCR6과 같은 케모카인 수용체; 또는 종양 관련 림프구양 집합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
종양 미세환경과 관련된 표지는, 예를 들어 종양, 국재화된 종양 영역, 또는 종양 배액 림프절로부터의 생검(예를 들어, 천자 생검)의 분석에 의해 결정될 수 있다. 표지의 분석은 조직학(HNE 염색), 유동 세포 분석법, 유전자 발현 분석(정량적 PCR), 면역화학적 기법과 같은 표준 기법뿐 아니라, 해당 분야의 당업자에게 통상적으로 알려진 다른 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물 또는 면역 검사점 억제제 화합물의 종양으로의 직접적 주사는 종양 매스의 내부로의 직접적인 제형의 주사를 포함한다. 전형적으로 18 내지 26 게이지 시린지 바늘이 사용되고 제형을 더욱 정밀하게 전달하기 위해, 바늘의 삽입은 전달 안내를 위한 초음파와 같은 의료적 이미징 기법을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 시린지 바늘의 끝에 위치한 전체 액체 채널 개구가 종양 매스의 내부에 위치하도록 시린지 바늘이 종양 매스에 삽입된다. 일단 바늘 끝이 종양 매스의 원하는 위치에 놓이면, 제형이 종양으로 주사될 수 있다.
본 개시는 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 억제제 화합물을 포함하는 치료적 조합을 제공한다. 본 발명의 치료적 조합은 또한 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 하나 이상의 면역 검사점 억제제 화합물의 조합을 포함한다. 치료적 조합은 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 억제제 화합물이 단일 제형으로 함께 투여되는 단일 약제학적 제형의 일부일 수 있다. 본 개시의 바람직한 구현예에서, 구조식 (I)의 IRM 화합물 및 면역 검사점 억제제 화합물의 치료적 조성물은 별개의 약제학적 제형에 포함되고, 이로써 예를 들어 상이한 시기, 그리고 상이한 투여 경로에 의하는 것과 같이 별개로 투여된다.
본 개시의 일부 구현예에서, IRM 화합물 (I)의 제형 및 면역 검사점 억제제 화합물의 제형 둘 다는 동일한 종양으로, 또는 종양의 외부 가장자리를 바로 둘러싸는 지역으로 주사된다.
달리 명시하지 않는 한, 화합물에 대한 언급은 임의의 이성질체(예를 들어, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체), 염, 용매화물, 다형 등을 포함하는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 화합물이 광학적 활성인 경우, 화합물에 대한 언급은 각각의 거울상이성질체뿐 아니라 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
본 개시의 약제학적 제형은 항산화제, 항미생물제, 애쥬번트, 점증제, 현탁화제, 계면활성제, 및 분산제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 제형은 부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)과 같은 첨가된 항산화제를 포함할 수 있다. 제형에 첨가된 항산화제 농도는 적어도 10 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 200 ppm, 및 300 ppm까지일 수 있다.
특정 화합물에서 TLR 효능은 임의의 적절한 방식으로 평가될 수 있다. 예를 들어, TLR 효능을 검출하기 위한 적절한 분석은 U.S. 특허 공개 번호 US2004/0132079에 기술되어 있고, 이러한 분석에 사용하기 적절한 재조합 세포주는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO 04/053057에 기술되어 있다.
본 개시는 또한 종양을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 적어도 하나의 검사점 억제제 화합물; N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 사용 설명서 세트를 포함할 수 있다.
본 키트의 일부 구현예에서, N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물로부터 분리된 용기에 저장된다.
본 키트의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, PD-L1 억제제, 또는 PD-L2 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, KIR 수용체 억제제, 또는 전술한 임의의 면역 검사점 억제제 화합물의 조합이다.
본 키트의 일부 구현예에서, 면역 검사점 억제제 화합물은 항체 또는 항체 단편이다.
본 키트의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 항-CTLA-4 수용체 항체, 항-PD-1 수용체 항체, 항-LAG-3 수용체 항체, 항-TIM-3 수용체 항체, 항-BTLA 수용체 항체, 항-KIR 수용체 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L2 항체, 또는 전술한 임의의 항체의 조합이다.
본 키트의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 동결건조된 고체의 형태이다.
일부 구현예에서, 본 키트는 수성의 재구성 용매를 추가로 포함한다.
본 키트의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고, N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다.
본 키트의 일부 구현예에서, N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 참기름 및 에탄올을 포함하는 제형에 포함된다.
본 개시의 방법, 조합, 및 키트의 특정 구현예는 다음 구현예의 목록에 제시된다.
구현예
구현예 1은 치료적으로 유효한 양의 제1 면역 검사점 억제제 화합물을 대상에 투여하고; 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상의 치료 방법으로; 여기에서 IRM 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
구현예 2는 치료적으로 유효한 양의 제1 면역 검사점 억제제 화합물; 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물을 포함하는, 종양을 치료하기 위한 치료적 조합으로, 여기에서 IRM 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
구현예 3은 구현예 1의 방법 또는 구현예 2의 치료적 조합으로, 여기에서 제1 면역 검사점 억제제 화합물은 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다.
구현예 4는 구현예 3의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 수성의 제형이다.
구현예 5는 구현예 3 또는 4의 방법으로, 여기에서 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사된다.
구현예 6은 구현예 3 또는 4의 방법으로, 여기에서 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
구현예 7은 구현예 1 및 3 내지 6 중 어느 하나의 방법 또는 구현예 2 내지 4 중 어느 하나의 치료적 조합으로, 여기에서 IRM 화합물은 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다.
구현예 8은 구현예 7의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 참기름 및 에탄올을 포함한다.
구현예 9는 구현예 8의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 에탄올은 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 1 wt-% 내지 9 wt-%의 양으로 존재한다.
구현예 10은 구현예 9의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 에탄올은 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 7 wt-% 내지 8 wt-%의 양으로 존재한다.
구현예 11은 구현예 7의 방법 또는 구현예 7의 치료적 조합으로, 여기에서 IRM 화합물은 리소솜 제형에 포함된다.
구현예 12는 구현예 7 내지 11 중 어느 하나의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사된다.
구현예 13은 구현예 1 및 3 내지 12 중 어느 하나의 방법 또는 구현예 2 내지 4 및 7 내지 11 중 어느 하나의 치료적 조합으로, 여기에서 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, 또는 KIR 수용체 억제제이다.
구현예 14는 구현예 1 및 3 내지 13 중 어느 하나의 방법 또는 구현예 2 내지 4, 7 내지 11 및 13 중 어느 하나의 치료적 조합으로, 여기에서 면역 검사점 억제제 화합물은 항체 또는 항체 단편이다.
구현예 15는 구현예 14의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 면역 검사점 억제제 화합물은 항-CTLA-4 수용체 항체, 항-PD-1 수용체 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L2 항체이다.
구현예 16은 구현예 1 및 3 내지 15 중 어느 하나의 방법으로, 여기에서 종양은 유방암 종양, 방광암 종양, 두경부암 종양, 비-소세포 폐암 종양, 소세포 폐암 종양, 대장암 종양, 위장관 간질성 종양, 위식도 암종, 신장 세포암 종양, 전립선암 종양, 간암 종양, 결장암 종양, 췌장암 종양, 난소암 종양, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 또는 흑색종이다.
구현예 17은 제2 면역 검사점 억제제 화합물을 추가로 포함하는, 구현예 3 내지 16 중 어느 하나의 방법 또는 구현예 3 내지 4, 7 내지 11 및 13 중 어느 하나의 치료적 조합이다.
구현예 18은 구현예 17의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 제2 면역 검사점 억제제 화합물은 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다.
구현예 19는 구현예 18의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 수성 제형이다.
구현예 20은 구현예 18의 방법으로, 여기에서 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사된다.
구현예 21은 구현예 18의 방법으로, 여기에서 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
구현예 22는 구현예 17의 방법 또는 치료적 조합으로, 여기에서 제1 및 제2 면역 검사점 억제제는 둘 다 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다.
구현예 23은 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물; IRM 화합물; 및 사용 설명서 세트를 포함하는 종양 치료용 키트로; 여기에서 IRM 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
구현예 24는 구현예 23의 키트로, 여기에서 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, KIR 수용체 억제제, 또는 전술한 임의의 면역 검사점 억제제 화합물의 조합이다.
구현예 25는 구현예 23의 키트로, 여기에서 면역 검사점 억제제 화합물은 항체 또는 항체 단편이다.
구현예 26은 구현예 24의 키트로, 여기에서 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 항-CTLA-4 수용체 항체, 항-PD-1 수용체 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 전술한 임의의 항체의 조합이다.
구현예 27은 구현예 22 내지 25 중 어느 하나의 키트로, 여기에서 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 동결건조된 고체의 형태이다.
구현예 28은 수성의 재구성 용매를 추가로 포함하는, 구현예 22 내지 26 중 어느 하나의 키트이다.
구현예 29는 구현예 22 내지 27 중 어느 하나의 키트로, 여기에서 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함된다.
구현예 30은 구현예 22 내지 28 중 어느 하나의 키트로, 여기에서 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 참기름 및 에탄올을 포함하는 제형에 포함된다.
본 개시의 목적 및 이점은 다음 실시예에 의해 더욱 설명되지만, 이들 실시예에 인용되는 특정 재료 및 이의 양뿐 아니라 다른 조건 및 상세는 본 발명의 개시를 부당하게 제한하도록 해석되어서는 안된다.
본원에 인용되는 특허, 특허 문헌, 및 공보의 완전한 개시는, 각각 개별적으로 도입되는 것처럼, 전체로서 참조로 도입된다. 본 출원의 개시와 본원에 참조로 도입되는 임의의 문헌의 개시(들) 사이에 임의의 불일치가 존재할 경우, 본 출원의 개시가 통제할 것이다. 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경은 본 발명의 범위 및 정수로부터 벗어나지 않으면서 해당 분야의 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명이 본원에 제시되는 예시적인 구현예 및 실시예에 의해 부당하게 제한되도록 의도되지 않고, 이러한 실시예 및 구현예는 단지 예시로 제시되어 본 발명의 범위는 본원에 제시되는 청구범위에 의해서만 제한됨이 이해되어야 한다.
실시예
재료
C57BL/6 마우스는 미국 보건복지부의 국립 암 연구소(National Cancer Institute of the United States Department of Health and Human Services)(Bethesda, MD)로부터 입수하였다. 모든 마우스는 6 내지 12 주령이었다.
B16.F10 흑색종 세포주는 10% 열 불활성화된 FBS, L-글루타민, 피루브산나트륨, 비-필수 아미노산, 및 페니실린-스트렙토마이신 보충된 RPMI-1640에서 배양하였다.
PD-L1(10F.9G20), CTLA-4(9H10)에 대한 마우스 특이적 항체 및 각각의 이소형 대조인 래트 IgG2b(LTF-2) 및 햄스터 IgG(BE0091)는 Bio-X-Cell(West Lebanon, NH)로부터 얻었다. 모든 항체는 PBS에서 pH 7로 만들었다.
N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 U.S. 특허 출원 번호 2013/0230578에 기술된 것과 같이 제조하였고 참기름/5wt-% 에탄올에서 용액으로 제형화하였다. 제형을 폴리에테르설폰 0.2 μM 필터(Millipore, Billerica, MA)를 통해 여과하였다. 사용된 제형에서 약물 함량은 0.5 mg/mL로 HPLC에 의해 결정되었다. 성분으로서 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 없이 여과된 참기름/5wt-% 에탄올 제형은 실시예 1 내지 3에서 비히클 대조로서 제공되었다.
통계
모든 결과는 평균 +/- SEM으로 표현된다. 달리 명시되지 않는 한 군 크기는 n=5였다. 통계적 분석은 GraphPad Prism 4 소프트웨어(GraphPad Software Inc., La Jolla, CA)로 수행되었다. 데이터는 독립적 양측 t 검정(unpaired two tailed t test)을 사용하여 분석하였고, 차이는 0.05 미만의 p에서 유의미한 것으로 고려되었다. 도 1 내지 5에서 통계적 유의성은 0.05 미만의 p를 "*"로, 0.005 미만의 p를 "**"로, 그리고 0.005 미만의 p를 "***"로 나타낸다. 생존 실험은 생존 분석을 위한 로그 랭크 Mantel-Cox 시험을 이용하였다.
실시예 1
흑색종 세포주 B16.F10을 C57BL/6 마우스의 좌측 옆구리에 피하 주사하였다. 각각의 마우스에 3 X 105 세포를 주사하였다. 종양 이식 7 일 후, 종양은 외부 검사로 관측 가능하였고 각각의 마우스에서 종양 크기를 외용 디지털 캘리퍼를 사용하여 결정하였다. 종양 크기(㎟)는 수직 직경 캘리퍼 측정의 산물로서 표현하였다. 다음에 마우스를 군 당 5 마리 마우스의 4 처치군으로 무작위화하였다(A 내지 D 군).
종양 이식 후 제7 일에 시작하여, 각 군의 마우스에 별개의 요법으로 투약하였다. A 군의 마우스는 참기름/에탄올 비히클 대조 70 μL 주사 및 항-CTLA-4 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고; 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 항-CTLA-4 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. B 군의 마우스는 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(35 ㎍)의 종양내 주사 및 항-CTLA-4 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고, 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 항-CTLA-4 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. C 군의 마우스는 대조군으로서 참기름/에탄올 비히클 대조 70 μL 주사 및 이소형 대조 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고; 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. D 군의 마우스는 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(35 ㎍)의 종양내 주사 및 이소형 대조 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고; 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. 마우스를 처치 기간 동안 관찰하였고 이식 부위에서 종양 크기를 각 마우스에서 일정한 간격으로 측정하였다. 이식 부위에서 측정된 200 ㎟ 미만의 종양 크기를 갖고 피부 궤양의 증거가 없는 살아있는 마우스는 다음 측정 시점까지 연구를 계속하였다. 이식 부위 중 하나에서 측정된 200 ㎟ 보다 큰 종양을 갖거나 피부 궤양의 증거가 있는 마우스는 종양 측정일에 희생시키고 비-생존으로 기록하였다. 각각의 시점에서 생존 데이터는 이식 부위에서 200 ㎟ 미만의 종양을 갖는 살아있는 마우스의 수로서 결정하였다. 도 1에서 각 군의 이식 부위에서의 평균 종양 크기(+/-SEM)는 시간(투약의 개시 후 일수)에 대한 그래프이다. 도 2에서, 각 군에서의 생존 마우스의 백분율은 시간(투약의 개시 후 일수)에 대한 그래프이다.
실시예 2
흑색종 세포주 B16.F10을 C57BL/6 마우스의 좌측 옆구리에 피하 주사하였다. 각각의 마우스에 3 X 105 세포를 주사하였다. 종양 이식 7 일 후, 종양은 외부 검사로 관측 가능하였고 각각의 마우스에서 종양 크기를 외용 디지털 캘리퍼를 사용하여 결정하였다. 종양 크기(㎟)는 수직 직경 캘리퍼 측정의 산물로서 표현하였다. 다음에 마우스를 군 당 5 마리 마우스의 4 처치군으로 무작위화하였다(E 내지 H 군).
종양 이식 후 제7 일에 시작하여, 각 군의 마우스에 별개의 요법으로 투약하였다. E 군의 마우스는 참기름/에탄올 비히클 대조 70 μL 주사 및 항-PD-L1 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고, 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 항-PD-L1 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. F 군의 마우스는 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(35 ㎍)의 종양내 주사 및 항-PD-L1 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고; 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 항-PD-L1 항체의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. G 군의 마우스는 대조군으로서 참기름/에탄올 비히클 대조 70 μL 주사 및 이소형 대조 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고, 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. H 군의 마우스는 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(35 ㎍)의 종양내 주사 및 이소형 대조 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고; 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. 마우스를 처치 기간 동안 관찰하였고 이식 부위에서 종양 크기를 각 마우스에서 일정한 간격으로 측정하였다. 이식 부위에서 측정된 200 ㎟ 미만의 종양 크기를 갖고 피부 궤양의 증거가 없는 살아있는 마우스는 다음 측정 시점까지 연구를 계속하였다. 이식 부위에서 측정된 200 ㎟ 이상의 종양을 갖거나 피부 궤양의 증거가 있는 마우스는 종양 측정일에 희생시키고 비-생존으로 기록하였다. 각각의 시점에서 생존 데이터는 이식 부위에서 200 ㎟ 미만의 종양을 갖는 살아있는 마우스의 수로서 결정하였다. 도 3에서 각 군의 이식 부위에서의 평균 종양 크기(+/-SEM)는 시간(투약의 개시 후 일수)에 대한 그래프이다. 도 4에서, 각 군에서의 생존 마우스의 백분율은 시간(투약의 개시 후 일수)에 대한 그래프이다.
실시예 3
흑색종 세포주 B16.F10을 C57BL/6 마우스의 좌측 및 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 각각의 마우스는 초기에 좌측 옆구리에 3 X 105 세포를 주사하였다. 좌측 옆구리에 세포의 초기 주사 4 일 후, 각각의 마우스의 우측 옆구리에 3 X 105 세포를 주사하였다. 종양 이식 7 일 후, 종양은 외부 검사로 관측 가능하였고 각각의 마우스에서 종양 크기를 외용 디지털 캘리퍼를 사용하여 결정하였다. 종양 크기(㎟)는 수직 직경 캘리퍼 측정의 산물로서 표현하였다. 다음에 마우스를 군 당 5 마리 마우스의 4 처치군으로 무작위화하였다(I 내지 L 군).
종양 이식 후 제7 일에 시작하여, 각 군의 마우스에 별개의 요법으로 투약하였다. I 군의 모든 마우스는 참기름/에탄올 비히클 대조 70 μL 주사(좌측 옆구리 종양 매스에 주사), 항-PD-L1 항체의 100 ㎍ 복막내 주사, 및 항-CTLA-4 항체의 100 ㎍ 복막내 주사를 받았는데, 3 성분 모두 제7 일 및 제11 일 둘 다에 투여하였다. 또한, I 군의 모든 마우스는 이후 4 일마다 항-PD-L1 항체의 100 ㎍ 복막내 주사 및 항-CTLA-4 항체의 100 ㎍ 복막내 주사를 투여받았다. J 군의 마우스는 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(35 ㎍)의 종양내 주사(좌측 옆구리 종양 매스에 주사), 항-PD-L1 항체의 100 ㎍ 복막내 주사, 및 항-CTLA-4 항체의 100 ㎍ 복막내 주사를 받았는데, 3 성분 모두 제7 일 및 제11 일에 투여하였다. 또한, J 군의 모든 마우스는 이후 4 일마다 항-PD-L1 항체의 100 ㎍ 복막내 주사 및 항-CTLA-4 항체의 100 ㎍ 복막내 주사를 투여받았다. K 군의 마우스는 대조군으로서 참기름/에탄올 비히클 대조 70 μL 주사(좌측 옆구리 종양 매스에 주사) 및 이소형 대조 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고, 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. L 군의 마우스는 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(35 ㎍)의 종양내 주사(좌측 옆구리 종양 매스에 주사) 및 이소형 대조 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 받았고; 둘 다 제7 일 및 제11 일에 투여하였고 이후 4 일마다 IgG의 200 ㎍ 복막내 주사를 반복 투여하였다. 명확성을 위해, 모든 군에서 좌측 옆구리 종양 매스에만 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 또는 참기름/에탄올 비히클을 주사하였다(즉, 우측 옆구리 종양 매스에는 IRM 또는 비히클을 전혀 주사하지 않았다). 마우스를 처치 기간 동안 관찰하였고 이식 부위에서 종양 크기를 각 마우스에서 일정한 간격으로 측정하였다. 이식 부위에서 측정된 200 ㎟ 미만의 종양 크기를 갖고 피부 궤양의 증거가 없는 살아있는 마우스는 다음 측정 시점까지 연구를 계속하였다. 이식 부위에서 측정된 200 ㎟ 이상의 종양을 갖거나 피부 궤양의 증거가 있는 마우스는 종양 측정일에 희생시키고 비-생존으로 기록하였다. 각각의 시점에서 생존 데이터는 이식 부위에서 200 ㎟ 미만의 종양을 갖는 살아있는 마우스의 수로서 결정하였다. 도 5에서 우측 옆구리에서의 종양 매스(즉, 주사 부위로부터 반대편 종양 매스)의 평균 종양 크기(+/-SEM)는 시간(투약의 개시 후 일수)에 대한 그래프이다. 통계적으로 유의미한 종양 성장의 감소는 다른 군과 비교하여 J 군에서 관찰된다.

Claims (30)

  1. 치료적으로 유효한 양의 제1 면역 검사점 억제제 화합물을 대상에 투여하고; 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 대상의 치료 방법에 있어서; 여기에서 IRM 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  2. 치료적으로 유효한 양의 제1 면역 검사점 억제제 화합물; 및 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물을 포함하는, 종양을 치료하기 위한 치료적 조합에 있어서, 여기에서 IRM 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 치료적 조합.
  3. 제1항의 방법 또는 제2항의 치료적 조합에 있어서, 제1 면역 검사점 억제제 화합물은 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되는 방법 또는 치료적 조합.
  4. 제3항에 있어서, 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 수성의 제형인 방법 또는 치료적 조합.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사되는 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 정맥내 주입에 의해 투여되는 방법.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법 또는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항의 치료적 조합에 있어서, IRM 화합물은 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되는 방법 또는 치료적 조합.
  8. 제7항에 있어서, 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 참기름 및 에탄올을 포함하는 방법 또는 치료적 조합.
  9. 제8항에 있어서, 에탄올은 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 1 wt-% 내지 9 wt-%의 양으로 존재하는 방법 또는 치료적 조합.
  10. 제9항에 있어서, 에탄올은 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 7 wt-% 내지 8 wt-%의 양으로 존재하는 방법 또는 치료적 조합.
  11. 제7항에 있어서, IRM 화합물은 리소솜 제형에 포함되는 방법 또는 치료적 조합.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사되는 방법 또는 치료적 조합.
  13. 제1항 및 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법 또는 제2항 내지 제4항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항의 치료적 조합에 있어서, 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, 또는 KIR 수용체 억제제인 방법 또는 치료적 조합.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법 또는 제2항 내지 제4항, 제7항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항의 치료적 조합에 있어서, 면역 검사점 억제제 화합물은 항체 또는 항체 단편인 방법 또는 치료적 조합.
  15. 제14항에 있어서, 면역 검사점 억제제 화합물은 항-CTLA-4 수용체 항체, 항-PD-1 수용체 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L2 항체인 방법 또는 치료적 조합.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 종양은 유방암 종양, 방광암 종양, 두경부암 종양, 비-소세포 폐암 종양, 소세포 폐암 종양, 대장암 종양, 위장관 간질성 종양, 위식도 암종, 신장 세포암 종양, 전립선암 종양, 간암 종양, 결장암 종양, 췌장암 종양, 난소암 종양, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 또는 흑색종인 방법.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법 또는 제3항 내지 제4항, 제7항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항의 치료적 조합에 있어서, 제2 면역 검사점 억제제 화합물을 추가로 포함하는 방법 또는 치료적 조합.
  18. 제17항에 있어서, 제2 면역 검사점 억제제 화합물은 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되는 방법 또는 치료적 조합.
  19. 제18항에 있어서, 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 수성 제형인 방법 또는 치료적 조합.
  20. 제18항에 있어서, 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 종양으로 직접 주사되는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 제3의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 정맥내 주입에 의해 투여되는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 제1 및 제2 면역 검사점 억제제는 둘 다 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되는 방법 또는 치료적 조합.
  23. 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물; IRM 화합물; 및 사용 설명서 세트를 포함하는 종양 치료용 키트에 있어서, 여기에서 IRM 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 키트.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 CTLA-4 수용체 억제제, PD-1 수용체 억제제, PD-L1 리간드 억제제, PD-L2 리간드 억제제, LAG-3 수용체 억제제, TIM-3 수용체 억제제, BTLA 수용체 억제제, KIR 수용체 억제제, 또는 전술한 임의의 면역 검사점 억제제 화합물의 조합인 키트.
  25. 제23항에 있어서, 면역 검사점 억제제 화합물은 항체 또는 항체 단편인 키트.
  26. 제24항에 있어서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 항-CTLA-4 수용체 항체, 항-PD-1 수용체 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 전술한 임의의 항체의 조합인 키트.
  27. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 동결건조된 고체의 형태인 키트.
  28. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 수성의 재구성 용매를 추가로 포함하는 키트.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 면역 검사점 억제제 화합물은 제1의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되고 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 제2의 약제학적으로 허용 가능한 제형에 포함되는 키트.
  30. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드는 참기름 및 에탄올을 포함하는 제형에 포함되는 키트.
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