KR20170002410A - 종양 유도 면역 반응의 효능을 향상시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
하기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 종양 항원과 함께 OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO: indoleamine 2,3-dioxygenase) 억제제를 투여함으로써 피험체에서 항암 면역 반응을 유도하는데 있어 종양 항원의 효능을 향상시키는 방법을 특징으로 한다.
Description
암환자는 전형적으로 여러 종양 항원에 대해 적응 면역 반응을 나타낸다. 이러한 종양 유도 면역 반응이 존재하지만, 많은 경우에 환자의 면역 반응은 종양 성장을 차단하고 생존을 연장시키기에 불충분하다. 암 백신은 원래 환자 자신의 면역 반응을 향상시키도록 설계되었다. 지금까지, 이 같은 암 백신의 치료 가능성은 실현되지 않았다. 따라서, 종양 유도 면역 반응의 효능을 향상시키는 방법이 시급하게 요구된다.
하기에 기재되는 바와 같이, 본 발명은 종양 항원과 함께 OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO: indoleamine 2,3-dioxygenase) 억제제를 투여함으로써 종양 유도 면역 반응의 효능을 향상시키는 방법을 특징으로 한다. 종양 항원은 암 백신에 존재할 수 있거나, 예를 들어, 종양 세포의 아폽토시스를 유도함으로써, 피험체에 존재하는 종양으로부터 방출될 수 있다. 종양 세포의 아폽토시스는 당 업계에 공지된 임의의 방법(예를 들어, 방사선, 화학요법)에 의해 유도될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 피험체에서 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, OX40 작용제(예를 들어, OX40 항체 작용제), 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제(예를 들어, 1MT), 및 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물(예를 들어, 암 백신)을 피험체에 투여함으로써 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 종양 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 향상시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체에서 종양 성장을 (예를 들어, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 80%, 90% 또는 100%) 지연 또는 감소시키는 방법으로서, OX40 작용제, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제, 및 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 미처리된 대조 피험체에 비해 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체에서 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하기에 충분한 방사선 또는 화학치료제(예를 들어, 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신) 또는 옥살리플라틴), OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 피험체에 투여함으로써 방사선 또는 안트라사이클린 단독 투여에 비해 종양 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 향상시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 방법으로서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하기에 충분한 방사선 또는 화학치료제(예를 들어, 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신) 또는 옥살리플라틴), OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 피험체에 투여함으로써 미처리된 대조 피험체에 비해 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 OX40 작용제, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제, 및 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 종양에 CD8/Treg 비율을 증가시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키는 방법으로서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하기에 충분한 방사선 또는 화학치료제(예를 들어, 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신) 또는 옥살리플라틴), 유효량의 OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 피험체에 투여함으로써 종양에 CD8/Treg 비율을 증가시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체에서 HPV 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합하는 작용제 OXO 항체, 1-MT, 및 HPV16 항원 및 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 종양 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 향상시키는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험체에서 HPV 관련 암의 치료 방법으로서, mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합하는 작용제 OX40 항체, 1-MT, 및 HPV16 항원 및 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 피험체에서 HPV 관련 암을 치료하는 단계를 수반하는 방법을 특징으로 한다.
본원에서 기술된 발명의 상기 측면 또는 임의의 다른 측면의 여러 실시양태에서, 본 방법은 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 (예를 들어, 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30% 이상) 증가시킨다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, OX40 작용제의 투여량은 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키기에 충분하다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, OX40 작용제의 투여량은 피험체에서 종양 침윤성 Treg 세포를 증가시키지 않을 정도로 충분히 낮다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 투여는 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 피험체의 항종양 면역 반응을 (예를 들어, 적어도 약 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 100%) 증가시킨다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제는 1-메틸트립토판(1-MT), 1-메틸-트립토판의 D 이성질체, 또는 NLG919이다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, OX40 작용제는 OX40에 특이적으로 결합한다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, OX40 작용제는 OX40에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 단일 클론 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체이다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합한다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 종양 항원은 임의의 한 가지 이상의 알파 태아단백질, 발암배아성 항원, cdk4, 베타-카테닌, CA125, 카스파제-8, 상피 종양 항원, HPV 항원, HPV16 항원, HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, 흑색종 관련 항원(MAGE: melanoma associated antigen)-1, MAGE-3, 티로시나제, 표면 Ig 이디오타입, Her-2/neu, MUC-1, 전립선 특이 항원(PSA: prostate specific antigen), 시알릴 Tn(STn), 열충격 단백질, gp96, 강글리오시드 분자 GM2, GD2, GD3, 발암배아성 항원(CEA: carcinoembryonic antigen) 및 MART-1이다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물에 존재하는 종양 항원의 양은 피험체에서 항암 면역 반응을 유도하기에 충분하다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물의 투여는 피험체에서 T 림프구 활성을 자극한다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물은 애주번트를 더 포함한다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 피험체는 HPV 관련 암, 자궁경부암, 음경암, 항문암, 두경부의 편평 세포 암종 및 외음부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 본 방법은 면역원성 조성물을 단독으로 투여받은 피험체에 비해 피험체 생존율을 적어도 10%, 20% 또는 30% 이상 증가시킨다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 본 방법은 미처리된 대조 피험체에서 종양 성장에 비해 종양 성장을 적어도 약 20% 감소시키거나 종양 퇴화를 유도한다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 피험체는 인간 환자이다. 상기 측면의 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물은 암 백신이다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 상세한 설명 및 청구항으로부터 자명할 것이다.
정의
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용되는 모든 기술용어 및 과학용어는 본 발명이 속하는 분야의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고 문헌은 기술자에게 본 발명에 사용되는 많은 용어의 일반적인 정의를 제공한다(Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)). 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시되지 않는다면 하기에 주어진 의미를 갖는다.
"OX40"은 항원-활성화된 포유동물 CD4+ 및 CD8+ T 림프구 및 조절 T 림프구의 표면에 발현된 TNFR-수퍼패밀리 수용체의 일원을 의미한다. 예를 들어, 문헌(Paterson, D.J., et al. Mol Immunol 24, 1281-1290 (1987); Mallett, S., et al. EMBO J 9, 1063-1068 (1990); 및 Calderhead, D.M., et al. J Immunol 151, 5261-5271 (1993))을 참조한다. 용어 "OX40" 및 "OX40 수용체"는 본원에서 호환적으로 사용된다. 또한, OX40은 CD134, TNFRSF4, ACT-4, 및 ACT35로도 언급된다. OX40 수용체 서열은 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 젠뱅크(GenBank) 등록번호 AAB33944 또는 CAE11757에 제공된다.
대표적인 인간 OX40 서열은 하기에 제공된다.
"OX40 리간드"는 OX40 수용체와 특이적으로 상호작용하는 단백질을 의미한다. 예를 들어, 문헌(Baum P.R., et al. EMBO J. 13:3992-4001(1994))을 참조한다. 또한, OX40 리간드는 CD252, CD143L, gp34 및 TNFSF4로도 언급된다. 용어 OX40L은 전체 OX40 리간드, 가용성 OX40 리간드, 및 제2 잔기, 예를 들어 단백질 도메인에 공유 결합된 OX40 리간드의 기능적으로 활성인 부분을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 또한, 천연 OX4L의 아미노산 서열과 다르지만 OX40 수용체에 특이적 결합능을 보유하는 변이체도 OX40L의 정의 내에 포함된다. 또한, OX40의 생물 활성을 향상시키는 변이체도 OX40L의 정의 내에 포함된다.
"OX40 작용제"는 OX40 수용체와 특이적으로 상호작용하고 상기 수용체의 생물 활성을 증가시키거나 향상시키는 분자를 의미한다. 바람직하게는, 생물 활성은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%도 증가된다. 특정 측면에서, 본원에 개시된 OX40 작용제는 OX40 결합 폴리펩티드, 예를 들어 항-OX40 항체(예를 들어, OX40 작용제 항체), OX40 리간드, 또는 상기 분자의 단편 또는 유도체를 포함한다.
"OX40 항체"는 OX40에 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. OX40 항체는 OX40에 특이적인 단일 클론 및 다클론 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 항-OX40 항체는 단일 클론 항체(또는 그의 항원 결합 단편), 예를 들어, 생쥐, 인간, 또는 완전 인간 단일 클론 항체이다. 한 특정 실시양태에서, OX40 항체는 OX40 수용체 작용제, 예를 들어 문헌(Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006))에 기재된 생쥐 항-인간 OX40 단일 클론 항체(9B12) 이다. 다른 실시양태에서, OX40에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합한다.
"항체"는 표적을 인지하고 그에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 완전한 다클론 항체, 완전한 단일 클론 항체, 항체 단편(예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편), 단쇄 Fv(scFv) 변이체, 적어도 두 개의 완전한 항체로부터 생성된 이중 특이적 항체와 같은 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항체가 바라는 생물 활성을 나타내기만 한다면 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 기타 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 면역글로불린의 5가지 주요 부류 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤로도 불리는 그들의 중쇄 불변 도메인의 동일성을 기초로 한 그들의 하위 부류(이소형)(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 중 어떤 것일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하며 잘 알려진 서브유닛 구조 및 3차원 입체 배치를 갖는다.
"개선하다"는 질병의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 정지, 또는 안정화하는 것을 의미한다.
"항원 결합 단편"은 항원에 결합하는 완전한 항체의 일부분을 의미한다. 특히, 용어 항원 결합 단편은 완전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 언급한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 단쇄 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다
"암"은 과도한 증식 또는 아폽토시스의 감소를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 의미한다. 본 발명이 이용될 수 있는 예시적인 암은 백혈병(예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 진성적혈구 증가증, 림프종(호지킨병, 비호지킨병), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 및 육종과 암종과 같은 고형 종양(예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저세포암, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지원성 암종, 신세포암, 간세포암, 담관암, 융모막 암종, 정상피종, 배아암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 소세포폐암, 방광암종, 상피암, 신경교종, 다형교모세포종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 두 가지 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 의미한다. 전형적으로, 경쇄와 중쇄 두 가지 모두의 가변 영역은 바라는 특이성, 친화도, 및 기능적 성능을 가진 한 종의 포유동물(예를 들어, 생쥐, 쥐, 토끼 등)로부터 유래한 항체의 가변 영역에 해당하지만, 불변 영역은 또 다른 종(대개 인간)으로부터 유래한 항체의 서열과 상동성을 가져 그 종에서 면역 반응의 유발을 방지한다.
본 개시에서, "포함한다"("comprise"), "포함하는"("comprising," "containing") 및 "갖는"("having") 등은 미국 특허법에서 그들에게 주어진 의미를 가질 수 있으며, "포함한다"("include"), "포함하는"("including") 등을 의미할 수 있다. 마찬가지로 "∼으로 필수적으로 이루어진" 또는 "필수적으로 이루어진다"는 미국 특허법에서 주어진 의미를 가지며, 용어는 개방적이어서, 열거된 것의 기본 또는 신규 특징이 열거된 것 이상의 존재에 의해서 변화되지 않기만 한다면 열거된 것 이상의 존재를 허용하지만, 선행기술의 실시양태는 제외한다.
"검출하다"는 검출되는 분석물의 존재, 부재 또는 양을 확인하는 것을 언급한다.
"유효량"은 치료받지 않은 환자에 비해 질환의 증상을 개선하는데 필요한 본원에 기재된 제제(예를 들어, OX40 작용제)의 양을 의미한다. 질환의 치료적 조치를 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 상기 제제의 유효량은 투여 방식, 피험체의 나이, 체중, 및 일반 건강에 따라 달라진다. 궁극적으로, 담당하는 의사 또는 수의사가 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이다. 이같은 양을 "유효" 량으로 언급한다.
"단편"은 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 일부분을 의미한다. 이러한 일부분은 바람직하게는 기준 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 전체 길이의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 포함한다. 단편은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000개의 뉴클레오티드 또는 아미노산을 포함할 수 있다.
"인간화 항체"는 인간 서열을 포함하도록 조작된 비인간 면역글로불린으로부터 유래한 항체를 의미한다. 전형적으로, 인간화 항체는 상보성 결정 영역(CDR)의 잔기가 바라는 특이성, 친화도, 및 성능을 가진 비인간 종(예를 들어, 생쥐, 쥐, 토끼, 또는 햄스터)의 CDR의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린이다(Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 골격 영역(FW) 잔기는 바라는 특이성, 친화도, 및 성능을 가진 비인간 종의 항체 내 해당 잔기로 치환된다.
인간화 항체는 항체 특이성, 친화도, 및/또는 성능을 개선하고 최적화하기 위해서 Fv 골격 영역 내 및/또는 치환된 비인간 잔기 내에 추가 잔기의 치환으로 더 변형될 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비인간 면역글로불린에 해당하는 CDR 영역의 전체 또는 실질적으로 전체를 포함하는 적어도 1개, 전형적으로 2개 또는 3개의 가변 도메인의 실질적으로 전체를 포함할 것이지만, FW 영역의 전체 또는 실질적으로 전체는 인간 면역글로불린의 공통 서열인 것이다. 또한, 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 수 있다. 인간화 항체를 생성하는데 이용되는 방법의 예는 미국 특허 제5,225,539호 또는 제5,639,641호에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "인간" 또는 "완전 인간" 항체는 인간 면역 글로불린의 아미노산을 갖는 항체를 포함하며 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 한 가지 이상의 인간 면역글로불린으로 형질전환된 동물로부터 단리되었으나, 하기, 예를 들어 미국 특허 제 5,939,598호(Kucherlapati et al.)에 기재된 바와 같이 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는 항체를 포함한다. 또한, "인간" 또는 "완전 인간" 항체는 적어도 중쇄의 가변 도메인, 또는 적어도 중쇄 및 경쇄의 가변 도베인을 포함하는 항체를 포함하며, 상기 가변 도메인(들)은 인간 면역글로불린 가변 도메인(들)의 아미노산 서열을 갖는다.
또한, "인간" 또는 "완전 인간" 항체는 변이체(유도체 포함)를 포함하거나, 그들로 필수적으로 이루어지거나, 그들로 이루어진 항체를 포함한다. 당 업자에게 공지된 표준 기술을 이용하여 인간 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 내에 돌연변이를 도입할 수 있으며, 여기에는 아미노산 치환을 일으키는 부위지정 돌연변이 유발 및 PCR-매개 돌연변이 유발을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 변이체(유도체 포함)는 기준 VH 영역, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VL 영역, VLCDR1, VLCDR2, 또는 VLCDR3에 비해 50개 미만의 아미노산 치환, 40개 미만의 아미노산 치환, 30개 미만의 아미노산 치환, 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 또는 2개 미만의 아미노산 치환을 코딩한다.
"면역원성 조성물"은 피험체에 투여될 때 면역 반응을 유도할 수 있는 항원을 포함하는 조성물을 의미한다. 항원(종양 항원 포함)은 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제 내에 제공된다. 바람직한 경우, 면역원성 조성물은 애주번트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 원위치에서(in situ) 종양의 아폽토시스를 유도하여 종양에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 종양 항원을 방출함으로써 제공된다.
"단일 클론 항체"는 단일 항원 결정인자 또는 에피토프의 매우 특이적인 인식 및 그에 결합과 관련된 동종의 항체를 의미한다. 이는 전형적으로 다양한 항원 결정인자에 대한 다양한 항체를 포함하는 다클론 항체와 대조된다. 용어 "단일 클론 항체"는 완전한 전장의 단일 클론 항체뿐만 아니라 항체 단편(예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(scFv) 돌연변이체, 항체의 일부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 게다가, "단일 클론 항체"는 하이브리도마, 파아지 선별, 재조합 발현 및 형질전환 동물을 포함하는(그러나 이에 제한되지 않음) 여러 방법으로 제조되는 항체를 언급한다.
"향상시킨다"는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 100%의 긍정적인 변화를 의미한다.
"기준"은 표준 또는 대조 조건을 의미한다.
"특이적으로 결합한다"는 본 발명의 폴리펩티드를 인식하고 그에 결합하지만 시료, 예를 들어 자연적으로 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 생물 시료 내의 다른 분자를 실질적으로 인식하지 않고 그에 결합하지 않는 화합물 또는 항체를 의미한다.
"피험체"는 포유동물을 의미하며, 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어 소, 말, 개, 양, 또는 고양이를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역 각각 또는 모두를 의미한다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각은 과가변 영역으로 알려진 3개의 상보성 결정 영역(CDR)으로 연결된 4개의 골격 영역(FW)으로 이루어진다. 각 쇄의 CDR은 FW 영역에 매우 근접하게 함께 모여 있으며, 다른 쇄의 CDR과 함께 항체의 항원 결합 부위를 형성하는데 기여한다. CDR을 결정하는 적어도 두 가지 기술 (1) 종간 서열 가변성에 기초한 접근법(즉, Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학 연구에 기초한 접근법(Al-lazikani et al. (1997) J. Molec . Biol . 273:927-948))이 존재한다. 또한, 때로는 상기 두 가지 접근법을 조합하여 CDR을 결정하는 기술에 이용한다.
본원에 제공되는 범위는 범위 내의 모든 값을 간단히 나타내는 것으로 이해한다. 예를 들어, 범위 1 내지 50은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 부분 범위를 포함하는 것으로 이해한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 장애 및/또는 그와 관련된 증상을 감소 또는 개선하는 것을 언급한다. 불가능한 것은 아니더라도 장애 또는 병태를 치료하는 것은 장애, 병태, 또는 그와 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지 않는다는 것을 알아야 할 것이다.
피험체가 다음 중 한 가지 이상을 나타낸다면 피험체는 성공적으로 "치료된다": 암세포의 수 감소 또는 완전한 제거; 종양 크기의 감소; 종양 성장의 안정화, 지연 또는 역행, 종양 성장의 억제는 예를 들어, 전이(예를 들어, 연조직 및 뼈로 암의 확산과 같은 것을 포함하는 주위 조직으로 암세포의 침윤)의 억제, 예방, 지연, 위축, 또는 역행을 포함한다; 암과 관련된 한 가지 이상의 증상의 완화; 이환율 및 사망률의 감소; 삶의 질의 향상; 또는 상기 효과의 일부 조합.
유익하거나 바라는 임상 결과는 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 관해(부분적 또는 전체), 검출 또는 비검출 여부를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, "치료"는 치료가 없는 경우, 또는 표준 치료를 받은 피험체와 비교하여, 기대되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 병태 또는 장애에 이미 걸린 대상뿐만 아니라 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상, 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
용어 "T 세포" 및 "T 림프구"는 호환적으로 사용되며, 세포 표면에 T 세포 수용체 복합체를 포함하는 림프구 집단을 언급한다. T 림프구는 전형적으로 세포 매개 면역에 기능을 하지만, 그들의 특정 기능에 뿐만 아니라 특정 T 림프구 부분집단에 대해 "지표"로 기능을 할 수 있는 특정 표면 및 세포내 항원의 차별되는 발현에 기초하여 여러 부분집단으로 분류될 수 있다. 일반적으로, 보조 T 세포는 표면 항원 CD4를 발현하고 세포독성 T 세포는 CD8을 발현한다. 이들 집단 내에 부분집단 및 이들 그룹 사이에서 중복은 다른 세포 표면 지표에 의해 확인될 수 있다. 이들 세포 표면 지표에는 CD95, CD25, FoxP3, CD28, CCR7, CD127, CD38, HLA-DR, 및 Ki-67이 포함되나 이에 제한되지 않는다. T 림프구의 부분집단은 표지된 항체의 사용을 통해, 예를 들어, 하기 실시예에서 더 상세하게 기재되는 유세포분석 또는 형광이용세포분류를 통해 혼합된 혈액 세포군으로부터 확인되고/거나 단리될 수 있다. 예를 들어, 보조 T 세포는 CD3 및 CD4를 발현하지만 FoxP3을 발현하지는 않는 것으로 확인될 수 있다. T 림프구의 다른 중복 및 비중복 부분집단은 기억 T 세포, 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 조절 T 세포(Treg), 활성화된 T 세포, 및 자연 살해 T(NKT) 세포를 포함한다.
본문에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않을 경우, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해한다. 본문으로부터 구체적으로 언급되거나 명백하지 않을 경우, 본원에서 사용되는 용어 하나("a", "an", 및 "the")는 단수 또는 복수로 이해한다.
본문에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않을 경우, 본원에서 사용되는 용어 "약"은 당 업계에 정상적으로 용인되는 범위 내에, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내에 있는 것으로 이해한다. "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 내에 있는 것으로 이해될 수 있다. 본문에서 달리 명백하지 않을 경우, 본원에서 제공된 모든 수치는 용어 "약"으로 수식된다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서 화학 기의 목록의 설명은 열거된 기들 중 임의의 단일기 또는 열거된 기의 조합으로 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수 또는 측면에 대한 실시양태의 설명은 임의의 단일 실시양태로 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부분을 조합하여 그 실시양태를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 한 가지 이상의 임의의 기타 조성물 및 방법과 조합될 수 있다.
[도 1A 및 1B]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 생쥐의 생존을 증가시켰다는 것을 나타낸다. [도 1A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 생쥐의 생존을 측정함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 항-OX40의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 1B]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg의 투여가 암 백신 단독 또는 항-OX40 단독 투여, 또는 암 백신 및 더 낮은 용량(0.5 mg/kg, 위 왼쪽) 또는 더 높은 용량(2.5 mg/kg, 아래)의 항-OX40의 투여와 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 생쥐의 생존을 향상시켰다(위 오른쪽)는 것을 보여주는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐 중에서, ∼20%가 TC-1 종양 세포 주사 후 약 62일까지 생존하였다.
[도 2A 및 2B]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 생쥐의 종양 성장을 억제하였다는 것을 나타낸다. [도 2A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 생쥐의 종양 성장을 측정함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 항-OX40의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 2B]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg의 투여가 암 백신 단독(아래 왼쪽) 또는 항-OX40 단독 투여(1 mg/kg, 위 중간; 2.5 mg/kg, 위 오른쪽), 또는 암 백신 및 더 높은 용량(2.5 mg/kg, 아래 오른쪽)의 항-OX40의 투여와 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 억제하였다(아래 중간)는 것을 보여주는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐 중에서, 생쥐는 다른 연구 그룹과 비교하여 종양 부피의 감소 및/또는 종양 성장의 지연을 나타냈다.
[도 3A-3C]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 생쥐의 항원 특이적 면역 반응을 자극하였다는 것을 나타낸다. [도 3A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 항원 특이적 면역 반응 및 종양 침윤성 T 세포 프로파일을 평가함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 항-OX40의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 3B]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체를 받은 생쥐가 암 백신 단독 또는 항-OX40 단독으로 받은 생쥐와 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 항원(E7) 특이적 CD8 T 세포의 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐는 암 백신 및 항-OX40을 받은 다른 그룹에 비해 E7 특이적 CD8 T 세포:전체 CD8 T 세포의 최고의 비율을 나타냈다. [도 3C]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체를 받은 생쥐가 암 백신 단독 또는 항-OX40 단독을 받은 생쥐와 비교하여 종양 형성 마우스 모델에서 항원(E7) 특이적 CD8 T 세포의 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐는 암 백신 및 더 낮은 용량(0.5 mg/kg) 또는 더 높은 용량(2.5 mg/kg)의 항-OX40을 받은 다른 그룹과 비교하여 E7 특이적 CD8 T 세포:조절 T 세포(Treg)의 최고의 비율을 보였다.
[도 4A-4C]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 조절 T 세포(Treg)에 의한 종양 침윤을 증가시켰다는 것을 나타낸다. [도 4A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 비장 및 종양 침윤성 T 세포 프로파일을 평가함으로써 항-OX40 항체 기반 치료의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 4B]는 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg; 1.75 mg/kg; 2.5 mg/kg)를 받은 생쥐가 미처리된 생쥐와 비교하여 비장에서 비-Treg CD4 T 세포(CD4+ FoxP3-)의 상당한 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다. 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg; 1.75 mg/kg; 2.5 mg/kg)를 받은 생쥐는 미처리된 생쥐와 비교하여 비장에서 유사한 수준의 CD8+ 세포(위 왼쪽)와 Treg 세포(CD4+ Foxp3+; 아래)를 보였다. [도 4C]는 항-OX40의 투여량의 증가와 함께 종양 침윤성 Treg 세포 수준의 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다(아래).
[도 5A-5D]는 항-OX40 작용제 항체 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 억제하고 생존율을 증가시켰다는 것을 나타낸다. [도 5A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 생쥐의 종양 성장 및 생존율을 측정함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트), 항-OX40, 및 1-메틸트립토판(1-MT)의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 5B]는 암 백신, 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg), 및 1-MT를 받은 생쥐가 암 백신 및 항-OX40 (f) 또는 암 백신 및 1-MT (g)를 받은 생쥐를 포함한 다른 생쥐 그룹과 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 상당히 억제하고/거나 지연시켰다는 것 (h)을 보여주는 그래프이다. 암 백신, 항-OX40 작용제 항체, 및 1-MT를 받은 생쥐 중에서, 두 마리의 생쥐는 TC-1 종양 세포 주사 후 ∼35일에 종양 부피의 완전한 감소를 나타냈다. [도 5C]는 암 백신 및 항-OX40(청색) 또는 암 백신 및 1-MT(녹색)를 받은 생쥐를 포함한 다른 생쥐 그룹과 비교하여 암 백신, 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg), 및 1-MT를 받은 생쥐의 생존율의 증가를 나타내는 그래프이다. 암 백신, 항-OX40 작용제 항체, 및 1-MT를 받은 생쥐는 다른 연구 그룹과 비교하여 종양 부피의 감소 및/또는 종양 성장의 지연을 나타냈다. TC-1 종양 세포 주사 후 약 55일까지 상기 마우스에서 ∼80%의 생존율이 관찰되었다. [도 5D]는 종양 성장의 억제와 생쥐 생존과 연관되었다는 것을 보여주는 그래프이다. 연구에서 종양 부피와 생존 일수를 각 생쥐에 대해 플롯팅하였다.
[도 2A 및 2B]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 생쥐의 종양 성장을 억제하였다는 것을 나타낸다. [도 2A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 생쥐의 종양 성장을 측정함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 항-OX40의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 2B]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg의 투여가 암 백신 단독(아래 왼쪽) 또는 항-OX40 단독 투여(1 mg/kg, 위 중간; 2.5 mg/kg, 위 오른쪽), 또는 암 백신 및 더 높은 용량(2.5 mg/kg, 아래 오른쪽)의 항-OX40의 투여와 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 억제하였다(아래 중간)는 것을 보여주는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐 중에서, 생쥐는 다른 연구 그룹과 비교하여 종양 부피의 감소 및/또는 종양 성장의 지연을 나타냈다.
[도 3A-3C]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 생쥐의 항원 특이적 면역 반응을 자극하였다는 것을 나타낸다. [도 3A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 항원 특이적 면역 반응 및 종양 침윤성 T 세포 프로파일을 평가함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 항-OX40의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 3B]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체를 받은 생쥐가 암 백신 단독 또는 항-OX40 단독으로 받은 생쥐와 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 항원(E7) 특이적 CD8 T 세포의 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐는 암 백신 및 항-OX40을 받은 다른 그룹에 비해 E7 특이적 CD8 T 세포:전체 CD8 T 세포의 최고의 비율을 나타냈다. [도 3C]는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체를 받은 생쥐가 암 백신 단독 또는 항-OX40 단독을 받은 생쥐와 비교하여 종양 형성 마우스 모델에서 항원(E7) 특이적 CD8 T 세포의 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐는 암 백신 및 더 낮은 용량(0.5 mg/kg) 또는 더 높은 용량(2.5 mg/kg)의 항-OX40을 받은 다른 그룹과 비교하여 E7 특이적 CD8 T 세포:조절 T 세포(Treg)의 최고의 비율을 보였다.
[도 4A-4C]는 항-OX40 작용제 항체와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 조절 T 세포(Treg)에 의한 종양 침윤을 증가시켰다는 것을 나타낸다. [도 4A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 비장 및 종양 침윤성 T 세포 프로파일을 평가함으로써 항-OX40 항체 기반 치료의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 4B]는 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg; 1.75 mg/kg; 2.5 mg/kg)를 받은 생쥐가 미처리된 생쥐와 비교하여 비장에서 비-Treg CD4 T 세포(CD4+ FoxP3-)의 상당한 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다. 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg; 1.75 mg/kg; 2.5 mg/kg)를 받은 생쥐는 미처리된 생쥐와 비교하여 비장에서 유사한 수준의 CD8+ 세포(위 왼쪽)와 Treg 세포(CD4+ Foxp3+; 아래)를 보였다. [도 4C]는 항-OX40의 투여량의 증가와 함께 종양 침윤성 Treg 세포 수준의 증가를 보였다는 것을 나타내는 그래프이다(아래).
[도 5A-5D]는 항-OX40 작용제 항체 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제와 함께 암 백신의 투여가 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 억제하고 생존율을 증가시켰다는 것을 나타낸다. [도 5A]는 종양 형성의 생쥐 모델에서 생쥐의 종양 성장 및 생존율을 측정함으로써 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트), 항-OX40, 및 1-메틸트립토판(1-MT)의 효과 연구에 대한 설계를 도식으로 나타낸다. [도 5B]는 암 백신, 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg), 및 1-MT를 받은 생쥐가 암 백신 및 항-OX40 (f) 또는 암 백신 및 1-MT (g)를 받은 생쥐를 포함한 다른 생쥐 그룹과 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 상당히 억제하고/거나 지연시켰다는 것 (h)을 보여주는 그래프이다. 암 백신, 항-OX40 작용제 항체, 및 1-MT를 받은 생쥐 중에서, 두 마리의 생쥐는 TC-1 종양 세포 주사 후 ∼35일에 종양 부피의 완전한 감소를 나타냈다. [도 5C]는 암 백신 및 항-OX40(청색) 또는 암 백신 및 1-MT(녹색)를 받은 생쥐를 포함한 다른 생쥐 그룹과 비교하여 암 백신, 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg), 및 1-MT를 받은 생쥐의 생존율의 증가를 나타내는 그래프이다. 암 백신, 항-OX40 작용제 항체, 및 1-MT를 받은 생쥐는 다른 연구 그룹과 비교하여 종양 부피의 감소 및/또는 종양 성장의 지연을 나타냈다. TC-1 종양 세포 주사 후 약 55일까지 상기 마우스에서 ∼80%의 생존율이 관찰되었다. [도 5D]는 종양 성장의 억제와 생쥐 생존과 연관되었다는 것을 보여주는 그래프이다. 연구에서 종양 부피와 생존 일수를 각 생쥐에 대해 플롯팅하였다.
본 발명은 암 백신의 효능을 향상시키는데 유용한 방법을 특징으로 한다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 작용제 항-OX40 항체로 면역계의 이펙터 아암(arm)과 IDO 억제제로 면역계의 억제인자 아암의 표적화가 암 백신의 효능을 향상시켰다는 발견에 기초한다. OX40 분자는 T 세포에서 발현되는 공동자극 수용체로 작용제 항체로 표적화될 때 T 세포 이펙터 기능의 증식 및 향상을 일으킬 수 있다. 그러나 이펙터 T 세포는 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제에 의해 억제되는데, 이는 종양 파괴에 대한 보호 기전으로서 종양에 의해 분비된다. 하기에 상세하게 보고되는 바와 같이, 암 백신과 함께 항-OX40 작용제 항체를 이용한 치료는 항원 특이적 T 세포 반응의 향상을 가져온다. 1 mg/kg 용량의 항-OX40 항체는 T 세포의 이펙터 아암을 자극하고, 결국 종양 내에 CD8+/조절 T 세포(Treg) 비율의 상당한 증가를 가져온다. 게다가, 백신과 항-OX40 항체 치료의 조합은 미처리된 종양(TC-1)을 포함하는 생쥐와 비교하여 종양 성장을 상당히 억제하고 생쥐 생존을 연장시켰다. 완전한 종양 퇴화는 처리된 생쥐의 20%에서 관찰되었다. 이 효과는 백신과 항-OX40 항체 치료가 인돌아민-(2,3)-이산소화효소(IDO) 활성 억제제인 1-MT와 조합될 때 크게 향상되었다. IDO는 종양 세포, 종양 환경에 있는 억제 수상돌기 세포 및 대식세포에 의해 분비되는 것으로 밝혀졌으며, 이펙터 세포를 억제하고 조절 T 세포를 유도하는데 책임을 지고 있다고 알려져 있다. 이러한 자료는 1-메틸트립토판(1-MT, IDO 억제제)과 백신 및 항-OX40의 조합이 생쥐의 ∼60%에서 종양 성장의 더 충분한 억제와 확립된 종양의 완전한 퇴화를 가져온다는 것을 증명해준다. 결론적으로, 이러한 발견은 항-OX40 항체로 면역의 이펙터 아암과 1-MT로 면역의 억제 아암의 동시 표적화가 종양 근절에 상승 효과를 가져오며 환자의 암 치료의 전체 효능을 향상시킬 수 있는 유망한 전략이라는 것을 나타낸다.
OX40
OX40은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 조절 T 세포에서 주로 발현되는 TNF-수용체 패밀리의 일원이다. OX40 작용제는 여러 종양 유형에 대해 강력한 항종양 활성을 가지며, CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의존적이다(Kjaergaard, J., et al. 암 Res 60, 5514-5521 (2000); Weinberg, A.D., et al. J Immunol 164, 2160-2169 (2000); Gough, M.J., et al. Cancer Res 68, 5206-5215 (2008); Piconese, S., Valzasina, B. & Colombo, M.P. J Exp Med 205, 825-839 (2008)). OX40 작용제는 T 세포 증식, 이펙터 사이토카인 생산, 세포독성을 향상시키고, 활성화 유도된 세포 사멸을 감소시키고, 비인간 모델계에서 기억 T 세포의 생산을 증가시켰다(Gramaglia, I., et al. J Immunol 165, 3043-3050. (2000); Maxwell, J.R., et al. J Immunol 164, 107-112 (2000); Lee, S.W., et al. J Immunol 177, 4464-4472 (2006); Ruby, C.E. & Weinberg, A.D. Cancer Immunol Immunother 58, 1941-1947 (2009)).
OX40 작용제
OX40 작용제는 항원에 의한 초회 항원자극 과정, 또는 직후에 CD4+ T-세포 상의 OX40 수용체와 상호작용하여 결과적으로 항원에 대한 CD4+ T-세포 반응의 증가를 가져온다. 항원 특이적 CD4+ T-세포 상의 OX40 수용체와 상호작용하는 OX40 작용제는 항원 단독에 대한 반응과 비교하여 T 세포 증식을 증가시킬 수 있다. 항원에 대해 상승된 반응은 OX40 작용제가 없을 경우보다 실질적으로 더 긴 기간동안 유지될 수 있다. 따라서, OX40 작용제를 통한 자극은 항원, 예를 들어 종양 세포의 T 세포 인식을 촉진함으로써 항원 특이적 면역 반응을 향상시킨다. OX40 작용제는 예를 들어, 미국 특허 제6,312,700호, 제7,504,101호, 제7,622,444호, 및 제7,959,925호에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 그 전문으로 참고에 포함된다. 암 치료에 상기 작용제를 이용하는 방법은 예를 들어, WO/2013/119202호 및 WO/2013/130102호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
OX40 작용제는 OX40 결합 분자, 예를 들어, 결합 폴리펩티드, 예를 들어, OX40 리간드("OX40L") 또는 OX40 결합 단편, 그의 변이체, 또는 유도체, 예를 들어 가용성 세포 외 리간드 도메인 및 OX40L 융합 단백질, 및 항-OX40 항체(예를 들어, 인간화 단일 클론 항체와 같은 단일 클론 항체), 또는 그의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항-OX40 단일 클론 항체의 예는 예를 들어, WO 95/12673호 및 WO/95/21915호에 기재되어 있으며, 그들의 개시 내용은 그 전문으로 본원에서 참고에 포함된다. 특정 실시양태에서, 항-OX40 단일 클론 항체는 그 전문으로 본원에서 참고에 포함되는 문헌(Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006))에 기재된 바와 같이 9B12, 또는 그의 항원 결합 단편, 변이체, 또는 유도체이다.
9B12는 인간 OX40의 세포 외 도메인(CD134)에 대한 생쥐 IgG1, 항-OX40 mAb 이다(Weinberg, A.D., et al. J Immunother 29, 575-585 (2006)). 이는 일단의 항-OX40 단일 클론 항체로부터 선별되었는데, 그 이유는 OX40 신호전달에 대한 작용제 반응을 유발하는 능력, 안정성, 그리고 하이브리도마에 의해 고수준으로 생산되기 때문이다. 임상 용도로 사용하기 위해, 9B12 mAb은 인산 완충 식염수, pH 7.0로 평형되고, 그 농도는 디아필트레이션(diafiltration)에 의해 5.0 mg/ml로 조정된다.
OX40 작용제는 OX40L의 한 개 이상의 도메인이 한 개 이상의 추가의 단백질 도메인에 연결된 융합 단백질을 포함한다. OX40 작용제로서 사용될 수 있는 대표적인 OX40L 융합 단백질은 미국 특허 제6,312,700호에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용은 그 전문으로 본원에서 참고에 포함된다. 한 실시양태에서, OX40 작용제는 다량체(예를 들어, 삼량체 또는 육량체)의 OX40L 융합 단백질로 자가 조립되는 OX40L 융합 폴리펩티드를 포함한다. 이 같은 융합 단백질은, 예를 들어, 미국 특허 제7,959,925호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문으로 본원에서 참고에 포함된다. 다량체의 OX40L 융합 단백질은 매우 안정적인 삼량체 및 육량체로 저절로 조립될 수 있기 때문에 피험체, 특히 인간 피험체에서 항원 특이적 면역 반응을 향상시키는데 증가된 효능을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 작용제는 N-말단에서 C-말단 방향으로 Fc 도메인을 포함하는 면역글로불린 도메인; 코일드 코일 삼량체화 도메인을 포함하는 삼량체화 도메인; OX40 수용체 결합 도메인, 예를 들어, OX40L 또는 OX40 결합 단편, 또는 그의 변이체 또는 유도체인 수용체 결합 도메인을 포함하면서 삼량체의 융합 단백질로 자가 조립될 수 있는 융합 폴리펩티드를 포함한다. 한 측면에서, 다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 작용제는 OX40 수용체에 결합할 수 있으며 적어도 한 가지의 OX40 매개된 활성을 자극할 수 있다. 특정 측면에서, OX40 작용제는 OX40 리간드의 세포 외 도메인을 포함한다.
다량체 형태로 조립될 수 있는 OX40 작용제의 삼량체화 도메인은 개별 OX40L 융합 폴리펩티드 분자가 삼량체 단백질로 자가 조립되도록 촉진하는 역할을 한다. 따라서, 삼량체화 도메인을 가진 OX40L 융합 폴리펩티드는 삼량체 OX40L 융합 단백질로 자가 조립된다. 한 측면에서, 삼량체화 도메인은 이소류신 지퍼 도메인 또는 기타 코일드 코일 폴리펩티드 구조이다. 대표적인 코일드 코일 삼량체화 도메인은 TRAF2(젠뱅크® 등록번호 Q12933, 아미노산 299-348; 트롬보스폰딘 1(등록번호 PO7996, 아미노산 291-314; 매트릴린-4(등록번호 O95460, 아미노산 594-618; CMP(매트릴린-1)(등록번호 NP―002370, 아미노산 463-496; HSF1(등록번호 AAX42211, 아미노산 165-191; 및 쿠빌린(등록번호 NP―001072 아미노산 104-138)을 포함한다. 특정 측면에서, 삼량체화 도메인은 TRAF2 삼량체화 도메인, 매트릴린-4 삼량체화 도메인, 또는 그들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, OX40 작용제는 그의 혈청 반감기를 증가시키도록 변형된다. 예를 들어, OX40 작용제의 혈청 반감기는 이종 분자 예를 들어 혈청 알부민, 항체 Fc 영역, 또는 PEG에 접합시킴으로써 증가된다. 또한, 특정 실시양태에서, 항체 또는 기능성 부분에 결실, 첨가, 또는 치환 돌연변이와 같은 돌연변이를 만들어 그들의 반감기를 향상시킬 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 치환 M252Y, S254T, 및 T256E 중 한 개, 두 개 또는 세 개 모두를 포함하도록 변이될 수 있다(여기서, 넘버링은 카밧의 EU 지수에 해당한다). 한 실시양태에서, Fc 영역은 치환 M252Y, S254T, 및 T256E 모두를 포함하도록 변이될 수 있다(여기서, 넘버링은 카밧의 EU 지수에 해당한다)(Dall'Acqua et al., Properties of Human IgG1s Engineered for Enhanced Binding to the Neonatal Fc Receptor (FcRn), J Biol Chem 281(33):23514-23524 (2006)). 세 개 모든 치환을 갖는 실시양태는 YTE 변이체로 나타낸다. 다르게 발현될 경우, 한 실시양태에서, 항체 또는 기능성 부분은 위치 252Y에서 Y, 위치 254T에서 T, 및 위치 256에서 E를 갖는 Fc 영역을 가지며, 여기서 숫자는 카밧의 EU 지수에 해당한다.
특정 실시양태에서, OX40 작용제는 치료제 또는 독소에 접합되어 면역접합체 및/또는 융합 단백질을 형성할 수 있다.
특정 측면에서, OX40 작용제는 투여를 용이하게 하고 활성 제제의 안정성을 향상시키도록 제제화될 수 있다. 특정 측면에서, 본 개시에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능하고, 비독성의 멸균 담체, 예를 들어 생리 식염수, 비독성 완충액, 방부제 등을 포함한다. 본원에 개시된 치료 방법에 사용하기에 적합한 제제는 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) 16th ed. (1980))에 기재되어 있다.
바람직하게는, OX40 작용제의 투여는 OX40의 활성화로 인해 다양한 암 세포 상의 항원에 대해 T 림프구 반응을 향상시키지만, T 림프구의 항원 자극과 협력된 기능은 스스로 항원 또는 세포 특이적이지 않다. 따라서, OX40 작용제의 투여는 결국 임의의 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는데 사용될 수 있다.
투여되는 OX40 작용제의 유효량은 잘 알려진 방법에 의해 당 업자에 의해 결정될 수 있다.
OX40 작용제의 투여에 대한 임상 반응은 임상의에게 공지된 진단 기술을 이용하여 평가될 수 있으며, 여기에는 자기 공명 영상(MRI) 검사, x-선 영상, 컴퓨터 단층(CT) 촬영, 유세포 분석법 또는 형광이용세포분류기(FACS) 분석, 조직학, 육안병리학, 및 ELISA, RIA, 및 크로마토그래피에 의해 검출 가능한 변화를 포함하는(이에 제한되지 않음) 혈액 화학검사를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, OX40 작용제로 치료를 받는 피험체는 질환과 관련된 증상의 향상에 있어 유익한 효과를 경험할 수 있다.
OX40 작용제의 투여는 제제의 특징 및 환자의 요구에 따라 결정되는 임의의 사용가능한 경로를 통할 수 있다. 특정 실시양태에서, OX40 작용제는 IV 주입에 의해 투여된다.
OX40 작용제로 면역자극이 항원 특이적이지 않다는 것을 고려하면, 본원에 제공된 방법에 의해 다양한 암이 치료될 수 있다. 예를 들어 특정 측면에서, 암은 고형 종양 또는 그의 전이이다. 암의 유형에는 흑색종, 위장관암, 신세포암, 전립선암, 폐암, 또는 그들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전이 부위는 제한적이지 않으며 예를 들어 림프절, 폐, 간, 뼈, 또는 그들의 임의의 조합에서의 전이를 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 암 치료 방법은 암 백신, OX40 작용제, 및 IDO 억제제의 투여 외에도 통상적인 또는 비통상적인 암 치료를 포함한다. 비제한적인 예로서, 암 백신, OX40 작용제, 및 IDO 억제제의 투여는 수술, 방사선, 화학요법, 면역요법, 표적화 항함요법, 호르몬요법, 또는 그들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
OX40 작용제를 이용한 효과적인 치료는 예를 들어, 원발성 종양 부위에서, 또는 한 군데 이상의 전이에서 암의 진행 속도의 감소, 종양 또는 전이성 성장의 지연 또는 안정화, 종양 위축, 및/또는 종양 퇴화를 포함한다.
하기에 보고되는 바와 같이, OX40 작용제 및 IDO 억제제의 투여는 예상외로 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물의 효능을 향상시킨다.
인돌아민
2,3-이산소화효소 억제제
트립토판(Trp)은 단백질, 니아신 및 신경전달물질 5-히드록시트립타민(세로토닌)의 생합성에 필요한 필수 아미노산이다. 효소 인돌아민 2,3-이산소화효소(INDO 또는 IDO로도 알려짐)는 L-트립토판에서 N-포르밀-키누레닌으로의 분해 과정에서 첫 번째 속도 제한 단계를 촉매한다. 인간 세포에서, IFN-y 자극은 IDO의 활성화를 유도하고, 이는 Trp을 고갈시킴으로써 Trp 의존적인 세포 내 병원균, 예를 들어 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)의 성장을 정지시킨다. IDO 활성은 또한 많은 종양 세포에 항증식 효과를 가지며, IDO 유도는 생체 내에서 동종이계 종양의 거부 과정에서 발견되었으며, 이는 종양 거부 과정에서 이 효소의 가능한 역할을 나타낸다.
말초 혈액 림프구(PBL: peripheral blood lymphocyte)와 공동 배양된 HeLa 세포가 IDO 활성의 상승 조절을 통해 면역억제성 표현형을 획득한다는 것이 관찰되었다. 인터류킨-2(IL-2)로 처리 시 PBL 증식의 감소는 PBL에 의한 IFN-y 분비에 반응하여 종양 세포에 의해 분비된 IDO의 결과로 생각되었다. 이 효과는 특이적 IDO 억제제인 1-메틸-트립토판(1-MT)으로 처리하여 역전되었다. 종양 세포에서 IDO 활성이 항종양 반응을 손상시키는 역할을 할 수 있다는 것이 제안되었다(Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).
본 발명의 방법에 유용한 IDO의 소분자 억제제는 예를 들어, PCT 공개공보 WO 99/29310호에 기재되어 있으며, 이는 1-메틸-DL-트립토판, p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌, p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌, 및 6-니트로-L-트립토판과 같은 IDO 억제제를 이용하여 트립토판 및 트립토판 대사물질의 세포 외 국소 농도를 변화시키는 단계를 포함하는 T 세포 매개 면역의 변경 방법을 보고하고 있다(Munn, 1999). 또한, 인돌아민-2,3-이산소화효소(IDO) 억제 활성을 갖는 화합물이 WO 2004/094409호에 보고되어 있으며, 미국 특허 출원 공개 번호 제2004/0234623호는 다른 치료법과 함께 인돌아민-2,3-이산소화효소의 억제제 투여에 의해 암에 걸리거나 감염된 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 인독시모드, 1-메틸-트립토판의 D 이성질체, 및 NLG919를 포함하는 IDO 억제제는 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 뉴링크 제네틱스(NewLink Genetics, Ames, IA)로부터 구입 가능하다. 기타 IDO 억제제는 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 제20130289083호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문으로 본원에 참고에 포함된다.
항암 면역 반응의 유도
암 백신은 가능하게는 특정 유형의 암 치료를 위한 치료제로서 유용하다. 유리하게는, 이들 백신은 피험체의 종양에 발현된 특이적 종양 항원을 표적화하는 면역원성 조성물을 생성함으로써 특정 개인의 암을 치료하도록 조정될 수 있다. 암 백신은 전형적으로 환자의 면역계를 자극하는 불활성화된 종양세포 또는 종양 항원을 포함한다. 면역계는 암을 표적화하는 면역 반응 세포를 생성함으로써 이러한 자극에 반응한다. 질환 발생을 예방하는 다른 질환용 백신과 달리, 암 백신은 전형적으로 피험체가 신생물을 갖는 것으로 확인된 후에 투여된다.
항원 백신은 면역계를 자극하기 위해서 종양특이적 항원 -종양 세포에 나타난 단백질-을 이용한다. 이들 항원을 환자의 암 부위에 주입함으로써, 면역계는 항체 또는 세포독성 T 림프구를 생산하여 특정 항원을 포함하는 암세포를 공격한다. 이러한 유형의 백신에 여러 항원을 이용하여 면역계 반응에 변화를 줄 수 있다.
적합하게는, 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA: tumor specific antigen) 또는 종양 관련 항원(TAA: tumor associated antigen)이다. 여러 종양 항원 및 그들의 발현 양상은 당 업계에 공지되어 있으며 치료될 종양 유형에 따라 선택될 수 있다. 종양 항원의 비제한적인 예로는 알파 태아단백질(간세포 암종), 발암배아성 항원(장암), cdk4(흑색종), 베타-카테닌(흑색종), BING-4, CA125(난소암), 칼슘 활성화된 염소 채널 2, 발암배아성 항원, 카스파제-8(편평 세포 암종), CDK4, CML66, 사이클린-B1, Ep-Cam, 상피 종양 항원(유방암), EphA3, 피브리넥틴, HPV 항원, HPV16 항원, HPV 36, 37, HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, ART-2, 흑색종 관련 항원(MAGE)-1 및 MAGE-3(흑색종, 유방, 신경교종), 메소텔린, SAP-1, 서바이빙(surviving), 텔로머라제, 티로시나제(흑색종), 표면 Ig 이디오타입(예를 들어, BCR)(림프종), Her-2/neu(유방, 난소), MUC-1(유방, 췌장), TAG-72, 티로시나제(흑색종), 및 HPV E6 및 E7(자궁경부암)이 포함된다. 적합한 추가의 종양 항원에는 전립선 특이 항원(PSA), RAS, 시알릴 Tn(STn), 열충격 단백질 및 관련 종양 펩티드(예를 들어, gp96), 강글리오시드 분자(예를 들어, GM2, GD2, 및 GD3), 발암배아성 항원(CEA) 및 MART-1이 포함된다.
전형적으로, 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물은 용액 또는 현탁액으로 서 주사가능 형태로 제조된다. 주사에 적합한 고체 형태는 에멀젼으로 또는 리포솜에 캡슐화된 폴리펩티드로 제조될 수 있다. 종양 항원(들)은 당 업계에 공지된 임의의 적합한 담체로 주사된다. 적합한 담체는 전형적으로 서서히 대사되는 큰 거대분자, 예를 들어 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 지질 응집체, 및 불활성 바이러스 입자를 포함한다. 이러한 담체는 당 업자에게 잘 알려져 있다. 이들 담체는 또한 애주번트로서 기능을 할 수 있다.
애주번트는 백신 효능을 향상키는 면역 자극제이다. 효과적인 애주번트는 수산화알루미늄 및 인산알루미늄과 같은 알루미늄 염, 무라밀 펩티드, 세균 세포벽 구성성분, 사포닌 애주번트, 및 조성물의 효능을 향상시키는 면역자극제로서 작용하는 기타 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
면역원성 조성물(예를 들어, 암 백신)은 투여 제제와 적합한 방식으로 투여된다. 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 일회량, 또는 다회 용량 일정으로 투여되는 백신을 의미한다. 바람직하게는, 용량은 신생물의 성장을 억제하는데 효과적이다. 투여량은 치료받는 피험체, 피험체의 건강 및 신체 조건, 항체를 생산하는 피험체의 면역계 용량, 바라는 보호 정도, 및 기타 해당 인자에 따라 달라질 것이다. 필요한 활성 성분의 정확한 양은 진료의의 판단에 따라 결정될 것이다.
본원의 하기에 보고된 바와 같이, IDO 억제제(예를 들어, 1-MT) 및 OX40 작용제(예를 들어, OX40 항체 작용제)의 투여는 암 백신의 효능을 상승적으로 향상시킨다. 바람직하게는, 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물, OX40 항체 작용제, 및 IDO 억제제의 투여는 상기 제제 단독 투여에 비해 종양 성장을 감소 또는 지연시키고, 종양 퇴화를 유도하거나, 환자의 생존을 증가시킨다.
암 백신의 사용 이외에도, 종양 세포 아폽토시스를 유도하는 요법은 항암 면역 반응을 유도할 수 있는 종양 항원을 체내로 분비한다. 한 실시양태에서, 방사선을 이용하여 종양 세포 아폽토시스를 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명은 방사선 요법과 함께 OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 투여함으로써 항암 면역 반응을 유도하는데 있어 종양 항원의 효능을 향상시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하는 화학요법(예를 들어, 안트라사이클린, 옥살리플라틴)은 OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제와 함께 투여될 수 있다. 대표적인 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 실시는, 달리 명시되지 않는다면, 당업자의 이해의 범위 내에 있는 분자생물학(재조합 기술 포함), 미생물, 세포생물학, 생화학, 면역학의 통상의 기술을 이용한다. 이 같은 기술은 예를 들어 문헌("Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984); "Animal Cell Culture" (Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cell" (Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991))에 완전하게 설명되어 있다. 이들 기술은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 생산에 적용 가능하며, 마찬가지로, 본 발명을 만들고 실시하는데 고려될 수 있다. 특정 실시양태에 특히 유용한 기술은 하기 부분에 논의될 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 분석, 스크리닝, 치료 방법을 만들고 이용하는 방법에 대해 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예
1. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체로의 치료는 종양 형성 생쥐 모델에서 생존을 증가시켰다.
생존에 대한 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 OX40 작용제의 치료 효과를 결정하기 위하여 종양 형성 생쥐 모델에서 연구를 수행하였다(도 1A). 생쥐(C57BL6; 암컷, 6-8주령)에 TC-1 종양 세포(7x104 s.c.)를 주사하였다. TC-1 세포 주사 후 제4일 또는 제10일에 항-OX40 항체(클론 OX86) 투여를 시작하였다. 최초 종양 출현일은 제10일 쯤이었다. 항-OX40 항체를 0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg 용량으로 주 2회 i.p. 투여하였다. 미처리, 백신 단독, 제4일에 항-OX40 단독(0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg), 제10일에 항-OX40 단독(0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg), 제4일에 항-OX40(0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg) 및 암 백신, 및 제10일에 항-OX40(0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg) 및 암 백신을 받은 생쥐를 포함하여, 총 14개의 생쥐 그룹(n=5/그룹)을 연구하였다. 연구를 2회 반복하였다.
암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 투여받은 생쥐는 암 백신 단독 또는 항-OX40 단독 투여된 생쥐에 비해 생존의 향상을 나타냈다(도 1B). 특히. 암 백신 및 더 낮은 용량(0.5 mg/kg, 위 왼쪽) 또는 더 높은 용량(2.5 mg/kg, 아래)의 항-OX40을 투여받은 생쥐는 생존 향상을 나타내지 않았다. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐 중에서, ∼20%가 TC-1 종양 세포 주사 후 약 62일까지 생존하였다. 항-OX40 항체를 종양 출현 전(종양 이식 후 제4일) 또는 최초 종양 출현일(종양 이식 후 제10일)에 제공하는 경우 생존에 유의한 차이는 없었다.
실시예
2. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체로의 치료는 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 감소시켰다.
종양 성장에 대한 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 OX40 작용제의 치료 효과를 결정하기 위하여 종양 형성 생쥐 모델에서 연구를 수행하였다(도 2A). 생쥐(C57BL6; 암컷, 6-8주령)에 TC-1 종양 세포(7x104 s.c.)를 주사하였다. TC-1 세포 주사 후 제4일 또는 제10일에 항-OX40 항체(클론 OX86) 투여를 시작하였다. 항-OX40 항체를 1.0, 및 2.5 mg/kg 용량으로 주 2회 i.p. 투여하였다. 미처리, 백신 단독, 항-OX40 단독(1.0, 및 2.5 mg/kg), 및 항-OX40(1.0, 및 2.5 mg/kg) 및 암 백신을 받은 생쥐를 포함하여, 총 6개의 생쥐 그룹(n=5/그룹)을 연구하였다. 연구는 2회 반복하였다.
암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 투여받은 생쥐는 암 백신 단독(도 2B: 아래 왼쪽) 또는 항-OX40 단독(도 2B: 위 중간, 위 오른쪽)으로 투여받은 생쥐와 비교하여 종양 부피의 감소 및/또는 종양 성장의 지연을 나타냈다(도 2B: 아래, 중간). 다른 결과(예를 들어, [도 1B] 참조)와 일치하여, 암 백신 및 더 높은 용량(2.5 mg/kg)의 항-OX40을 투여받은 생쥐는 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg을 받은 생쥐와 종양 성장에 대해 동일한 효과를 나타내지 않았다(도 2B; 아래 오른쪽). 따라서, 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체 1 mg/kg의 치료는 생쥐에서 종양 성장을 억제하였다.
실시예
3. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체로의 치료는 종양 형성 생쥐 모델에서 CD8/Treg 비율을 증가시켰다.
면역 반응에 대한 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 OX40 작용제의 치료 효과를 평가하기 위하여 종양 형성 생쥐 모델에서 연구를 수행하였다(도 3A). 생쥐(C57BL6; 암컷, 6-8주령)에 TC-1 종양 세포(7x104 s.c.)를 주사하였다. TC-1 세포 주사 후 제10일에 항-OX40 항체(클론 OX86) 투여를 시작하였다. 항-OX40 항체를 0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg 용량으로 주 2회 i.p. 투여하였다. 미처리, 백신 단독, 항-OX40 단독(0.5 및 1.0 mg/kg), 및 항-OX40(0.5, 1.0, 및 2.5 mg/kg) 및 암 백신을 받은 생쥐를 포함하여, 총 8개의 생쥐 그룹(n=5/그룹)을 연구하였다. 연구는 2회 반복하였다. [도 3B 및 3C]는 단독, 또는 백신과 함께 여러 용량의 OX40의 CD8 T 세포, E7-특이적 CD8 T 세포, T reg 세포, 및 CD8/Treg 비율에 대한 효과를 나타낸다.
실시예
4. 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체로의 치료는 종양 형성 생쥐 마우스 모델에서 항원 특이적 면역 반응을 자극하였다.
면역 반응에 대한 암 백신(HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, PADRE T 보조 에피토프 및 QuilA 애주번트) 및 OX40 작용제의 치료 효과를 평가하기 위하여 종양 형성 생쥐 모델에서 연구를 수행하였다(도 4A). 생쥐(C57BL6; 암컷, 6-8주령)에 TC-1 종양 세포(7x104 s.c.)를 주사하였다. TC-1 세포 주사 후 제10일에 항-OX40 항체(클론 OX86) 투여를 시작하였다. 항-OX40 항체를 1.0, 1.75 또는 2.5 mg/kg 용량으로 주 2회 i.p. 투여하였다. 미처리 및 항-OX40 단독(1.0, 1.75, 및 2.5 mg/kg)을 받은 생쥐를 포함하여, 총 4개의 생쥐 그룹(n=5/그룹)을 연구하였다. 연구는 2회 반복하였다.
모든 용량에 대해 항-OX40 항체 처리 후 비장에서(도 4B: 위 왼쪽) 또는 종양에서(도 4C: 위 오른쪽) CD8+ T-세포의 비율 또는 수에 대한 효과가 확인되지 않았다. 세 가지 모든 용량은 비장에서(도 4B, 위 오른쪽)와 종양(도 4C, 위 오른쪽)에서 비-Treg CD4 T 세포(CD4+ FoxP3-)를 크게 증가시켰다. 항-OX40 작용제 항체를 받은 생쥐는 미처리된 생쥐와 비교하여 유사한 수준의 Treg 세포를 보였다(CD4+ Foxp3+; 도 4B: 아래). 그러나 항-OX40을 받은 생쥐는 항-OX40의 투여량의 증가와 함께 종양 침윤성 Treg 세포 수준의 증가를 나타냈다(도 4C: 아래). 특정 이론에 얽매이지 않더라도, 종양 침윤성 Treg 세포의 증가는 2.5 mg/kg의 항-OX40 Ab가 암 백신과 사용될 때 치료 효과가 없다는 것을 설명할 수 있다.
실시예
5. 암 백신, 항-OX40 작용제 항체, 및
인돌아민
2,3-이산소화효소(IDO) 억제제의 치료는 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 감소시키고 생존을 증가시켰다.
HPV-16의 E7 종양단백질을 발현하는 생쥐 종양 TC-1을 HPV-16에 감염된 인간 종양을 대신하여 사용한다. 제0일에 생쥐(C57BL6; 암컷, 6-8주령)에 TC-1 종양 세포(7x104 s.c.)를 주사하였다. TC-1 세포 주사 후 제10일에 항-OX40 항체(클론 OX86) 투여를 시작하였다. 항-OX40 항체를 1.0 mg/kg로 주 2회 i.p. 투여하였다. 제10일에 시작으로, 1-MT(2 mg/mL)를 음용수에 첨가하여 1-메틸-트립토판(1-MT)을 생쥐에 투여하였다. 미처리, 항-OX40 단독(1.0 mg/kg), 1-MT 단독, 항-OX40 및 1-MT, 암 백신 단독, 암 백신 및 항-OX40(1.0 mg/kg), 암 백신 및 1-MT, 및 암 백신, 항-OX40, 및 1-MT를 받은 생쥐를 포함하여, 총 8개의 생쥐 그룹(n=5/그룹)을 연구하였다.
암 백신, 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg), 및 1-MT를 받은 생쥐는 암 백신 및 항-OX40(도 5B: f) 또는 암 백신 및 1-MT(도 5B: g)를 받은 생쥐를 포함하는 다른 생쥐 그룹과 비교하여 종양 형성 생쥐 모델에서 종양 성장을 크게 억제하고/거나 지연시켰다(도 5B: h). 암 백신, 항-OX40 작용제 항체, 및 1-MT를 받은 생쥐 중에서, 두 마리의 생쥐는 TC-1 종양 세포 주사 후 ∼35일에 종양 부피의 완전한 감소를 나타냈다. 암 백신, 항-OX40 작용제 항체(1 mg/kg)(적색) 및 MT-1을 받은 생쥐는 암 백신 및 항-OX40(청색) 또는 암 백신 및 1-MT(녹색)를 받은 생쥐를 포함하는 다른 생쥐 그룹과 비교하여 생존을 증가시켰다(도 5C). TC-1 종양 세포 주사 후 약 55일에 이들 생쥐에서 ∼80%의 생존율이 관찰되었다. 대조적으로, 암 백신 및 항-OX40 작용제 항체를 받은 ∼20% 생쥐는 앞선 결과와 일치하여(예를 들어, [도 1B] 참조) TC-1 종양 세포 주사 후 약 55일까지 생존하였다. 종양 성장과 생쥐의 생존은 연관성을 보였다(도 5D). 따라서, 암 백신 및 항-OX40의 치료에 1-MT의 첨가는 치료법의 치료 효능을 크게 증가시켰다(예를 들어, 60% vs. 20% 완전 퇴행). 본원에 제시된 결과는 암 백신과 함께 OX40 작용제 및 IDO 억제제의 사용이 암 백신의 효능을 증가시킬 가능성을 갖는다는 것을 증명해 준다.
본원에서 상기에 기재된 결과는 하기 재료 및 방법을 이용하여 수행하였다.
생쥐(C57BL6; 암컷, 6-8주령)는 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)로부터 구입하여 무병원체 조건하에 보관하였다.
인간 유두종 바이러스 균주 16(HPV16) 초기 단백질 6 및 7(E6 및 E7)과 활성화된 ras 종양유전자를 원발성 C57BL/6 생쥐 폐 상피 세포에 동시 형질감염시켜 유도된 TC-1 세포를 ATCC(Manassas, VA)로부터 구입하였다. TC-1 세포는 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신(각 100 U/ml) 및 L-글루타민(2 mM)이 보충된 RPMI 1640 중 37℃, 5% CO2에서 배양하였다.
PADRE 13-mer T 보조 에피토프(aKChaVAAWTLKAAa)와 혼합된 E7 항원의 CTL 에피토프(E749-57, 9-mer 펩티드(RAHYNIVTF))(둘 다 셀텍 바이오사이언스(Celtek Bioscience (Nashville, TN))로 이루어진 백신 및 QuilA 애주번트 (Brenntag, Denmark). 항-OX40 항체(클론 OX86)는 메디뮨(Medimmune)에서 공급받았다. 1-메틸-D-트립토판(1-MT)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)로부터 구입하였다.
종양 성장 및 생존의 분석이 종점인 실험에서, 제0일에 생쥐(n=5/그룹)에 70,000개의 TC-1 세포를 이식하였다. 항-OX40 항체(1 mg/kg, i.p.)를 종양 이식 후 제4일 또는 제10일에 주사하였다. 모든 생쥐가 직경 ∼3-4 mm의 종양을 보이는 제10일에, 적당한 그룹의 동물에 백신(E7-100mg/생쥐, PADRE-20mg/생쥐, QuilA-10mg/생쥐)을 s.c 주사하였다. 또한, 적합한 그룹의 생쥐에 종양 이식 후 제10일에 시작하여 실험 기간동안 음용수에 1-MT(2 mg/ml)를 공급하였다. 생쥐에 실험 기간동안 매주 백신을 처리하였다. 항-OX40 항체는 주 2회 제공하였다. 전자 캘리퍼를 이용하여 3-4일 마다 종양을 측정하고, 식 V = (W2 x L)/2(식에서, V는 부피이고, L은 길이(긴 직경)이고, W는 너비(짧은 직경))를 이용하여 종양 부피를 계산하였다. 이들 실험에서, 빈사 상태가 되고, 종양이 궤양을 일으켰거나 종양 부피가 1.5 cm3에 도달했을 때 생쥐를 희생시켰다.
기타 실시양태
상기 설명으로부터, 여러 용도 및 조건에 본원에서 기재된 본 발명을 채택하여 이를 변이시키거나 변형시킬 수 있다는 것은 자명할 것이다. 이러한 실시양태 역시 하기 청구항의 범위 내에 있다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서 요소의 목록의 나열은 열거된 요소 중 임의의 단일 요소 또는 조합(또는 부분조합)으로서 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 실시양태의 나열은 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 기타 실시양태 또는 그들의 일부분과 함께 그 실시양태를 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 각 개별 특허 및 간행물이 참고에 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Georgia Regents Research Institution, Inc.
<120> Methods for Enhancing the Efficacy of a Tumor-Directed Immune
Response
<130> OX40-300 P1
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 270
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Cys Val Gly Ala Arg Arg Gly Arg Gly Pro Cys Ala Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Thr Val Thr Gly Leu His Cys Val Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn
20 25 30
Asp Arg Cys Cys His Glu Cys Arg Pro Gly Asn Gly Met Val Ser Arg
35 40 45
Cys Ser Arg Ser Gln Asn Thr Val Cys Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe
50 55 60
Tyr Asn Asp Val Val Ser Ser Lys Pro Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys
65 70 75 80
Asn Leu Arg Ser Gly Ser Glu Arg Lys Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln
85 90 95
Asp Thr Val Cys Arg Cys Arg Ala Gly Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr
100 105 110
Lys Pro Gly Val Asp Cys Ala Pro Cys Pro Pro Gly His Phe Ser Pro
115 120 125
Gly Asp Asn Gln Ala Cys Lys Pro Trp Thr Asn Cys Thr Leu Ala Gly
130 135 140
Lys His Thr Leu Gln Pro Ala Ser Asn Ser Ser Asp Ala Ile Cys Glu
145 150 155 160
Asp Arg Asp Pro Pro Ala Thr Gln Pro Gln Glu Thr Gln Gly Pro Pro
165 170 175
Ala Arg Pro Ile Thr Val Gln Pro Thr Glu Ala Trp Pro Arg Thr Ser
180 185 190
Gln Gly Pro Ser Thr Arg Pro Val Glu Val Pro Gly Gly Arg Ala Val
195 200 205
Ala Ala Ile Leu Gly Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Leu Gly Pro Leu
210 215 220
Ala Ile Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro
225 230 235 240
Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile
245 250 255
Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile
260 265 270
Claims (37)
- 피험체에서 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, OX40 작용제, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO: indoleamine 2,3-dioxygenase) 억제제, 및 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 종양 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 향상시키는 단계를 포함하는 방법.
- 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 방법으로서, OX40 작용제, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제, 및 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 미처리된 대조 피험체에 비해 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
- 피험체에서 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하기에 충분한 방사선 또는 화학치료제, OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 피험체에 투여함으로써 방사선 또는 화학치료제 단독 투여에 비해 종양 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 향상시키는 단계를 포함하는 방법.
- 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 방법으로서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하기에 충분한 방사선 또는 화학치료제, OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 피험체에 투여함으로써 미처리된 대조 피험체에 비해 피험체에서 종양 성장을 지연 또는 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, OX40 작용제의 투여량이 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키기에 충분한 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, OX40 작용제의 투여량이, 피험체 내에서 종양 침윤성 조절 T 세포를 증가시키지 않을 정도로 충분히 낮은 것인 방법.
- 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키는 방법으로서, 유효량의 OX40 작용제, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제, 및 종양 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 종양에 CD8/Treg 비율을 증가시키는 단계를 포함하는 방법.
- 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키는 방법으로서, 종양 세포 아폽토시스를 유도하기에 충분한 방사선 또는 화학치료제, 유효량의 OX40 작용제 및 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제를 피험체에 투여함으로써 종양에 CD8/Treg 비율을 증가시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 OX40 작용제의 유효량이, 피험체에서 종양 침윤성 Treg 세포를 증가시키지 않을 정도로 충분히 낮은 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 피험체의 항종양 면역 반응을 증가시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO) 억제제는 1-메틸트립토판(1-MT), 1-메틸-트립토판의 D 이성질체, 또는 NLG919인 방법.
- 제12항에 있어서, IDO 억제제는 1-MT인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, OX40 작용제는 OX40에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, OX40 작용제는 OX40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
- 제15항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 단일 클론 항체인 방법.
- 제16항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 키메라 항체인 방법.
- 제16항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화 항체인 방법.
- 제16항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 알파 태아단백질, 발암배아성 항원, cdk4, 베타-카테닌, CA125, 카스파제-8, 상피 종양 항원, HPV 항원, HPV16 항원, HPV16 E7 항원 유래의 CTL 에피토프, 흑색종 관련 항원(MAGE: melanoma associated antigen)-1, MAGE-3, 티로시나제, 표면 Ig 이디오타입, Her-2/neu, MUC-1, 전립선 특이 항원(PSA: prostate specific antigen), 시알릴 Tn(STn), 열충격 단백질, gp96, 강글리오시드 분자 GM2, GD2, GD3, 발암배아성 항원(CEA: carcinoembryonic antigen) 및 MART-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 종양 항원의 양이 피험체에서 항암 면역 반응을 유도하기에 충분한 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 방법은 피험체에서 T 림프구 활성을 자극하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물은 애주번트를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 HPV 관련 암, 자궁경부암, 음경암, 항문암, 두경부의 편평 세포 암종 및 외음부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 면역원성 조성물을 단독으로 투여받은 피험체에 비해 피험체 생존율을 적어도 10%, 20% 또는 30% 증가시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 미처리된 대조 피험체에서의 종양 성장에 비해 종양 성장을 적어도 약 20% 감소시키거나, 또는 종양 퇴화를 유도하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 인간 환자인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 면역원성 조성물은 암 백신인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제는 안트라사이클린 또는 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 또는 발루비신인 방법.
- 피험체에서 HPV 종양 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합하는 작용제 OX40 항체, 1-MT, 및 HPV16 항원 및 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 종양 항원에 대한 피험체의 면역 반응을 향상시키는 단계를 포함하는 방법.
- 피험체에서 HPV 관련 암의 치료 방법으로서, mAb 9B12와 동일한 OX40 에피토프에 결합하는 작용제 OX40 항체, 1-MT, 및 HPV16 항원 및 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물을 피험체에 투여함으로써 피험체에서 HPV 관련 암을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 방법은 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키는 것인 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, OX40 작용제의 투여량이, 피험체의 종양 내에서 조절 T 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 증가시키기에 충분한 것인 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, OX40 작용제의 투여량이, 피험체에서 종양 침윤성 Treg 세포를 증가시키지 않을 정도로 충분히 낮은 것인 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 투여는 면역원성 조성물 단독 투여에 비해 피험체의 항종양 면역 반응을 증가시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내 주입에 의한 것인 방법.
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