CN114515335A - 抗ox40抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用 - Google Patents

抗ox40抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了抗OX40抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用，治疗方法包括向有需要的患者给药有效量的抗OX40抗体。

Description

抗OX40抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及抗OX40抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用。
背景技术
免疫系统的检查点有两类，一类是抑制性的，如PD-1，一类是激活性的，如OX40。而免疫系统中T细胞的充分激活，需要两级信号。第一信号由T细胞抗原受体识别抗原产生，经由CD3分子将激活信号转至细胞内；而第二信号被称为共刺激信号，由抗原呈递细胞或者靶细胞表面的共刺激分子与激活的T细胞表面的共刺激分子受体相互作用而产生。共刺激信号促进抗原特异性T细胞增殖和分化为效应T细胞(Lindsay K等Immunity 2016,44(5):1005-1019)。
OX40，也称为TNFRSF4、ACT35、CD134等，属于肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)，其是一种I型跨膜糖蛋白。OX40不在静息的T细胞上表达，而是表达于被激活的CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞上(Paterson DJ等Mol.Immunol.1987；24:1281-1290)。T细胞被抗原激活后，会在1-3天内高表达OX40分子。而OX40信号的激活会进一步增强T细胞的激活信号，以增强免疫系统的反应(Gramaglia I等J.Immunol.2000；165:3043-3050)。
目前，普遍认为，抗OX40抗体主要通过以下三种细胞生理机制，激活免疫系统和抑制肿瘤。一是，通过直接激活CD4+和CD8+的效应T细胞，促进它们的增殖和生存，以及分泌相关的炎性因子；二是，通过抑制Treg的信号和活性，从而减弱其对免疫系统的抑制效果；三是，通过ADCC或ADCP等，耗竭Treg细胞，减少其对效应T细胞的抑制(J.Willoughby等Molecular Immunology 83,2017,13-22)。
OX40是肿瘤免疫疗法中的一个非常有潜力的激活性靶点，能为肿瘤免疫治疗提供新的手段。
发明内容
本发明公开了抗OX40抗体或抗原结合片段用于治疗肿瘤或癌症的方法或用途。在一些实施方案中，抗OX40抗体或抗原结合片段剂用于治疗肿瘤或癌症。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体或抗原结合片段至少包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2、SEQ ID NO:6所示的LCDR3中一个或多个。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ ID NO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2和SEQ ID NO:6所示的LCDR3。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体或抗原结合片段的重链可变区包含SEQ IDNO:7所示的序列，与SEQ ID NO:7所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:7所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗OX40抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的序列，与SEQ ID NO:8所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:8所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体或抗原结合片段的重链可变区包含SEQ IDNO:7所示的序列，所述抗OX40抗体或抗原结合片段的轻链可变区包含SEQ ID NO:8所示的序列。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体的重链包含SEQ ID NO:9所示的序列，与SEQID NO:9所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:9所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗OX40抗体的轻链包含SEQ ID NO:10所示的序列，与SEQ ID NO:10所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:10所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体为抗体M或M-KF，抗体M或M-KF的重链包含如SEQ ID NO:9所示序列，所述抗体M或M-KF的轻链包含如SEQ ID NO:10所示序列；抗体M或M-KF含有两条序列相同的重链和两条序列相同的轻链。
在一些实施方案中，所述抗OX40抗体(例如抗体M-KF)或抗原结合片段的岩藻糖基化水平为0-10％。在一些实施方案中，所述抗OX40抗体(例如抗体M-KF)或抗原结合片段的岩藻糖基化水平为0-5％。在一些实施方案中，所述抗OX40抗体(例如抗体M-KF)或抗原结合片段的岩藻糖基化水平为约0、约0.1％、约0.5％、约0.8％、约1％、约1.3％、约1.6％、约2.1％、2.9％、约3％、约3.3％、3.8％、约4％、约4.2％、4.3％、约4.6％、约5％，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，所述抗OX40抗体(例如抗体M-KF)或抗原结合片段没有结合岩藻糖。在一些实施方案中，所述抗OX40抗体(例如抗体M-KF)或抗原结合片段具有增强的ADCC效应(antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity)。
抗OX40抗体或抗原结合片段可以通过基因工程在CHO细胞或293细胞中表达，并通过纯化获得；纯化可以采用常规方法进行，例如先离心细胞悬液并收集上清液，再次离心进一步去除杂质。Protein A亲和柱和离子交换柱等方法可以用于纯化抗体蛋白。
在一些实施方案中，抗OX40抗体或抗原结合片段由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除的细胞系表达，如PCT/CN2018/100008公开的CHO-BAT-KF细胞系。在一些实施方案中，抗体M-KF由CHO-BAT-KF细胞系表达。
在一些实施方案中，所述方法或用途包括：向有需要的患者施用有效量的抗OX40抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗OX40抗体为抗体M-KF。在一些实施方案中，抗体M-KF由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除细胞系表达。在一些实施方案中，抗OX40抗体施用的有效剂量为每剂约0.6mg至900mg。
在一些实施方案中，患者患有肿瘤或癌症。在一些实施方案中，肿瘤和癌症包括但不限于血液癌症、实体瘤。在一些实施方案中，血液癌症包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些实施方案中，白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和骨髓性增生疾病/肿瘤(MPDS)。在一些实施方案中，淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、无痛性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(小细胞和大细胞)。在一些实施方案中，骨髓瘤包括多发性骨髓瘤(MM)、巨细胞骨髓瘤、重链骨髓瘤和轻链或本斯-琼斯骨髓瘤。在一些实施方案中，实体瘤包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑素瘤、结直肠癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、食道癌、肝癌和肾癌。在一些实施方案中，肿瘤和癌症为尚无有效治疗手段的经病理学确诊的局部晚期或转移性恶性实体肿瘤。在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗有需要患者的肿瘤或癌症的方法，其包括施用有效量的抗OX40抗体或抗原结合片段，其中抗OX40抗体或抗原结合片段施用的有效量为约0.6mg至900mg每个治疗周期。在一些实施方案中，一个治疗周期为1周、2周、3周、4周、1个月、5周、6周、7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，所述抗OX40抗体为抗体M-KF。在一些实施方案中，抗体M-KF由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除的细胞系表达。
在一些实施方案中，可以将抗OX40抗体配制成药物组合物，并以适合于所选给药途径的多种形式向患者给药，给药途径例如肠胃外、静脉内(iv)、肌肉内、局部或皮下。在一些实施方案中，可以将抗OX40抗体静脉输注。抗OX40的给药量将取决于药物的性质、细胞表面触发药物的内在化、运输和释放的程度，以及所治疗的疾病和患者的状况(如年龄、性别、体重等)。
在一些实施方案中，每次施用的抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)约0.01mg/kg至25mg/kg或含此剂量抗OX40抗体的制剂。在一些实施方案中，每次施用的抗OX40抗体为约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.06mg/kg、约0.08mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.5mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量抗OX40抗体的制剂。在一些实施方案中，约1周、约2周、约3周或约4周给药1次。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：每3周向有需要的患者给予约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.06mg/kg、约0.08mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.5mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg的抗OX40抗体，或含此剂量抗OX40抗体的制剂。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：每3周向有需要的患者给予约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.06mg/kg、约0.08mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.5mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg的抗OX40抗体M，或含此剂量抗OX40抗体M的制剂。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：每3周向有需要的患者给予约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.06mg/kg、约0.08mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.5mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg的抗OX40抗体M-KF，或含此剂量抗OX40抗体M-KF的制剂。
在一些实施方案中，本发明公开了一种治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的抗OX40抗体(或制剂)；其中，抗OX40抗体的有效量为单次给药约0.6mg至900mg(或含此剂量抗OX40抗体的制剂)。剂量时间表和给药方式取决于某些患者群中的抗OX40抗体(或制剂)的获益风险评估和一般临床实践指南。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内抗OX40抗体施用的有效量为约0.6mg至900mg(或含此剂量抗OX40抗体的制剂)。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约0.6mg、约1mg、约1.8mg、约6mg、约10mg、约18mg、约30mg、约60mg、约100mg、约120mg、约180mg、约200mg、约250mg、约290mg、约300mg、约330mg、约380mg、约400mg、约434mg、约480mg、约500mg、约567mg、约580mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量抗OX40抗体的制剂。在一些实施方案中，一个治疗周期为1周至7周给药1次。在一些实施方案中，每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约0.6mg至600mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约0.6mg至约6mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周、或约4周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约0.6mg、约1mg、约1.5mg、约1.8mg、约2mg、约2.9mg、约3.6mg、约4mg、约4.3mg、约5mg、约5.5mg、约6mg，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约60mg至600mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周、或约4周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约60mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约243mg、约290mg、约355mg、约400mg、约425mg、约480mg、约500mg、约565mg、约600mg，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约600mg至900mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约600mg、约680mg、约700mg、约750mg、约780mg、约800mg、约820mg、约900mg，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约0.5mg至1mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约0.6mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约0.6mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约1.5mg至2.2mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约1.8mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约1.8mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约4mg至8mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约6mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约6mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约50mg至76mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约60mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约60mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约167mg至189mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约180mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约180mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约390mg至410mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约400mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约400mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约493mg至512mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约500mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约500mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约588mg至606mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约600mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约600mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体(如抗体M或M-KF)的有效量为约882mg至916mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；比如约900mg给药1次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期内施用抗OX40抗体的有效量为约900mg，或含此剂量抗OX40抗体的制剂；其中，一个治疗周期为约1周、约2周、约3周或约4周。
在一些实施方案中，抗OX40抗体施用的有效量为约0.6mg至600mg每3周一次。在一些实施方案中，抗OX40抗体施用的有效量为约0.6mg、约1.8mg、约6mg、约18mg、约60mg、约100mg、约180mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg每3周一次。在一些实施方案中，抗OX40抗体施用的有效量为约18mg、约60mg或约180mg每3周一次。在一些实施方案中，抗OX40抗体施用的有效量为约600mg至900mg每3周一次。在一些实施方案中，抗OX40抗体施用的有效量为约700mg、约800mg或约900mg每3周一次。
在一些实施方案中，患者每个治疗周期内给药一次抗OX40抗体(或制剂)。在一些实施方案中，每个治疗周期内多次给药抗OX40抗体(或制剂)，例如2次、3次、4次或5次。在一些实施方案中，患者每个治疗周期只能给药1次或4次。
在一些实施方案中，患者接受一个治疗周期治疗。在一些实施方案中，患者接受多个(例如2个、3个或4个)治疗周期治疗。在一些实施方案中，患者接受治疗直至病症得到缓解而不再需要治疗。
在一些实施方案中，本发明公开了一种用于治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：每3周向有需要的患者给予约0.6mg至6mg、约6mg至60mg、约60mg至180mg、约180mg至600mg、约600mg至900mg，比如约0.6mg、约1.8mg、约6mg、约18mg、约60mg、100mg、约180mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg或约900mg的抗OX40抗体，或含此剂量抗OX40抗体的制剂。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M-KF。
在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约0.6mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约1.8mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约6mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约18mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约60mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约180mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约600mg。在一些实施方案中，每3周一次给药抗OX40抗体约900mg。
在一些实施方案中，单剂量给药后，患者的症状得到缓解。在一些实施方案中，单剂量给药后，患者后的症状未得到预期缓解，再对患者给药约0.6mg至900mg抗OX40抗体，直至患者的症状得到缓解。
在一些实施方案中，抗OX40抗体(或制剂)是通过皮下(s.c.)注射、腹膜内(i.p.)注射、肠胃外注射、动脉内注射或静脉内(i.v.)注射等方式进行给药。在一些实施方案中，抗OX40抗体(或制剂)是输液方式进行给药。在一些实施方案中，抗OX40抗体(或制剂)是推注方式进行给药。
在一些实施方案中，抗OX40抗体(或制剂)是通过静脉内(i.v.)输液方式(即静脉输注)进行给药。在一些实施方案中，静脉内输液持续时间为约50分钟、约55分钟、约60分钟、约65分钟、约70分钟、约75分钟、约81分钟、约87分钟、约90分钟、约95分钟，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方案中，静脉输液持续时间≥60分钟。
在一些实施方案中，抗OX40抗体(或制剂)与其他治疗方法联合用于治疗肿瘤或癌症，例如化疗、放疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗和手术治疗等。在一些实施方案中，抗OX40抗体(或制剂)与其他肿瘤或癌症治疗剂联合治疗肿瘤或癌症，如激素、治疗肿瘤或癌症的抗体等。
另一方面，本发明公开了抗OX40抗体在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的应用。在一些实施方案中，用于治疗肿瘤或癌症的药物包括抗OX40抗体。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M-KF。在一些实施方案中，抗体M-KF由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除的细胞系表达。
另一方面，本发明还公开了一种试剂盒，试剂盒包含抗OX40抗体(或制剂)和用于指导有需要患者给药抗OX40抗体(或制剂)的说明书。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M-KF。在一些实施方案中，抗体M-KF由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除的细胞系表达。
另一方面，本发明还公开了包含抗OX40抗体的适合注射用的药物组合物，如推注型药物组合物或输液(滴注)型药物组合物。适于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质，及其适宜的混合物。在一些实施方案中，药物组合物还包括药学可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包含抗细菌剂和/或抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包含等渗剂，如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)、氯化钠。在一些实施方案中，药物组合物至少包含0.1％的抗OX40抗体。抗体的百分比可以变化，并且为给定剂型重量的约2％至90％之间。这种治疗上有用的药物组合物中抗OX40抗体的量可以为给药的有效量。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M。在一些实施方案中，抗OX40抗体为抗体M-KF。在一些实施方案中，抗体M-KF由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除的细胞系表达。
另一方面，本发明还公开了上述药物组合物的制备方法：分别将本文所述的抗OX40抗体与药学上可接受的适合注射用的载体(例如注射用水，生理盐水等)混合。上述抗OX40抗体与药学上可接受的载体的混合方法是本领域通常已知的。
本发明抗OX40抗体(或制剂)可用于肿瘤或癌症的治疗。
附图说明
图1显示抗OX40抗体M-KF抑制肿瘤细胞的增殖；纵坐标表示肿瘤体积。
术语
除非另作说明，否则下列的每一个术语应当具有下文所述的含义。
定义
应当注意的是，术语“一种”实体是指一种或多种该实体，例如“一种抗体”应当被理解为一种或多种抗体，因此，术语“一种”(或“一个”)、“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中互换使用。
术语“多肽”旨在涵盖单数的“多肽”以及复数的“多肽”，并且是指由通过酰胺键(也称为肽键)线性连接的氨基酸单体组成的分子。术语“多肽”是指两个或更多个氨基酸的任何单条链或多条链，并且不涉及产物的特定长度。因此，“多肽”的定义中包括肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指两个或多个氨基酸链的任何其他术语，并且术语“多肽”可以用来代替上述任何一个术语，或者与上述任何一个术语交替使用。术语“多肽”也意在指多肽表达后修饰的产物，包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割或非天然发生的氨基酸修饰。多肽可以源自天然生物来源或通过重组技术产生，但其不必从指定的核酸序列翻译所得，它可能以包括化学合成的任何方式产生。
“氨基酸”是指既含氨基又含羧基的有机化合物，比如α-氨基酸，其可直接或以前体的形式由核酸编码。单个氨基酸由三个核苷酸(所谓的密码子或碱基三联体)组成的核酸编码。每一个氨基酸由至少一个密码子编码。相同氨基酸由不同密码子编码称为“遗传密码的简并性”。氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。天然氨基酸包括丙氨酸(三字母代码：ala，一字母代码：A)、精氨酸(arg，R)、天冬酰胺(asn，N)、天冬氨酸(asp，D)、半胱氨酸(cys，C)、谷氨酰胺(gln，Q)、谷氨酸(glu，E)、甘氨酸(gly，G)、组氨酸(his，H)、异亮氨酸(ile，I)、亮氨酸(leu，L)、赖氨酸(lys，K)、甲硫氨酸(met，M)、苯丙氨酸(phe，F)、脯氨酸(pro，P)、丝氨酸(ser，S)、苏氨酸(thr，T)、色氨酸(trp，W)、酪氨酸(tyr，Y)和缬氨酸(val，V)。
“保守氨基酸取代”是指一个氨基酸残基被另一个含有化学性质(例如电荷或疏水性)相似的侧链(R基团)的氨基酸残基所取代。一般而言，保守氨基酸取代不大会在实质上改变蛋白质的功能性质。含有化学性质相似侧链的氨基酸类别的实例包括：1)脂族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)脂族羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)芳族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸。
“VL、VH的保守氨基酸取代”的氨基酸数目可为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。“重链或轻链的保守氨基酸取代”的氨基酸数目可为约1个、约2个、约3个、约4个、约5个、约6个、约8个、约9个、约10个、约11个、约13个、约14个、约15个、约18个、约19个、约22个、约24个、约25个、约29个、约31个、约35个、约38个、约41个、约45个保守氨基酸取代，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
术语“编码”应用于多聚核苷酸时，是指被称为“编码”多肽的多聚核苷酸，在其天然状态或当通过本领域技术人员公知的方法操作时，经转录和/或翻译可以产生该多肽和/或其片段。
术语“重组”涉及多肽或多聚核苷酸，意指天然不存在的多肽或多聚核苷酸的形式，不受限制的实施例可以通过组合产生通常并不存在的多聚核苷酸或多肽。
“同一性”是指两个肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性。可以通过比较每个序列中可以比对的位置来确定同源性。当被比较的序列中的位置被相同的碱基或氨基酸占据时，则分子在该位置是同源的。序列之间的同源程度是由序列共有的匹配或同源位置的数目组成的一个函数。
“至少80％同一性”为约80％同一性、约81％同一性、约82％同一性、约83％同一性、约85％同一性、约86％同一性、约87％同一性、约88％同一性、约90％同一性、约91％同一性、约92％同一性、约94％同一性、约95％同一性、约98％同一性、约99％同一性，或这些数值中的任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
多聚核苷酸或多聚核苷酸序列(或多肽或抗体序列)与另一序列有具有一定百分比(例如90％、95％、98％或者99％)的“同一性”或“序列同一性”是指当序列比对时，所比较的两个序列中该百分比的碱基(或氨基酸)相同。可以使用目测或本领域已知的软件程序来确定该比对同一性百分比或序列同一性，比如Ausubel et al.eds.(2007)在CurrentProtocols in Molecular Biology中所述的软件程序。优选使用默认参数进行比对。其中一种比对程序是使用默认参数的BLAST，例如BLASTN和BLASTP，两者使用下列默认参数：Geneticcode＝standard；filter＝none；strand＝both；cutoff＝60；expect＝10；Matrix＝BLOSUM62；Descriptions＝50sequences；sortby＝HIGHSCORE；Databases＝non-redundant；GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDStranslations+SwissProtein+SPupdate+PIR。生物学上等同的多聚核苷酸是具有上述指定百分比的同一性并编码具有相同或相似生物学活性的多肽的多聚核苷酸。
“抗体”、“抗原结合片段”是指特异性识别和结合抗原的多肽或多肽复合物。抗体可以是完整的抗体及其任何抗原结合片段或其单链。因此术语“抗体”包括分子中含有具有与抗原结合的生物学活性的免疫球蛋白分子的至少一部分的任何蛋白质或肽。抗体和抗原结合片段包括但不局限重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区(CDR)、重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)、重链恒定区(CH)、轻链恒定区(CL)、框架区(FR)或其任何部分，或结合蛋白的至少一部分。CDR区包括轻链的CDR区(LCDR1-3)和重链的CDR区(HCDR1-3)。
术语“抗体”包括可以在生物化学上区分的各种广泛种类的多肽。本领域技术人员将会理解，重链的类别包括gamma、mu、alpha、delta或epsilon(γ、μ、α、δ、ε)，其中还有一些亚类(例如γ1-γ4)。该链的性质决定了抗体的“种类”分别为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。免疫球蛋白亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5等已被充分表征并且赋予的功能特异性也已知。所有的免疫球蛋白种类都在本发明公开的保护范围内。在一些实施方案中，免疫球蛋白分子为IgG种类。这四条链通过二硫键以“Y”构型连接，其中轻链从“Y”口开始并延续通过可变区包围重链。
本发明公开的抗体、抗原结合片段或衍生物包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、全人源、人源化、灵长类化、嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段(例如类Fab、类Fab'和类F(ab')2)、类单链Fvs(scFv)。
轻链可以分为kappa(κ)或lambda(λ)。每个重链可以与κ或λ轻链结合。一般来说，当由杂交瘤，B细胞或基因工程宿主细胞生产免疫球蛋白时，其轻链和重链通过共价键结合，两条重链的“尾巴”部分通过共价二硫键或非共价键结合。在重链中，氨基酸序列从Y构型的叉状末端的N末端延伸至每条链底部的C末端。免疫球蛋白κ轻链可变区为Vκ；免疫球蛋白λ轻链可变区为Vλ。
轻链和重链都分成结构和功能同源性的区域。术语“恒定的”和“可变的”根据功能被使用。轻链(VL)和重链(VH)链部分的可变区决定了抗原识别和特异性。轻链的恒定区(CL)和重链的恒定区(CH)赋予重要的生物学性质，如分泌、经胎盘移动、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区的编号随着它们变得更远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。N端部分是可变区，C端部分是恒定区；CH3和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基端。
在本领域中使用和/或接受的术语有两个或多个定义的情况下，除非明确地对立指出，否则本文使用的术语的定义包括所有这些含义。一个具体的例子是使用“互补决定区”(“CDR”)一词来描述在重链和轻链多肽的可变区内发现的非连续的抗原结合位点。这一特定区域在Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,Sequences ofProteins of Immunological Interest(1983)和Chothia等在J.Mol.Biol.196:901-917(1987)有相关描述，其通过引用全部并入本文。
根据Kabat和Chothia定义的CDR包括相互比较时的氨基酸残基的重叠或子集。尽管如此，应用任一定义来指代抗体或其变体的CDR都在本发明范围内。包含特定CDR的确切残基编号将根据CDR的序列和大小而变化。本领域技术人员通常可以根据抗体的可变区氨基酸序列确定出CDR包含哪些特定的残基。
Kabat等人还定义了适用于任何抗体的可变区序列的编号系统。本领域普通技术人员可以不依赖于序列本身以外的其他实验数据将该“Kabat编号”系统应用到任何可变区序列。“Kabat编号”是指由Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services在“Sequence of Proteinsof Immunological Interest”(1983)提出的编号系统。抗体还可以用EU或Chothia编号系统。
“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防、减缓、改善和停止不良的生理改变或紊乱，例如疾病的进程，包括但不限于以下无论是可检测还是不可检测的结果，症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和，减轻或消失(无论是部分还是全部)、延长与不接受治疗时预期的生存期限等。需要治疗的患者包括已经患有病症或紊乱的患者，容易患有病症或紊乱的患者，或者需要预防该病症或紊乱的患者，可以或预期从施用本发明公开的抗体或组合物用于检测、诊断过程和/或治疗中受益的患者。
“患者”指需要诊断、预后或治疗的任何哺乳动物，包括人类、狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛等。
“约”指相关技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。在一些实施方式中，本文中提到“约”指所描述的数值以及其±10％、±5％或±1％的范围。
“有效量”是指活性化合物或药剂的量，其能引起组织、系统、动物、个体或人类的生物学或医学反应；有效量由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的。
如本文所用，术语“有需要”是指已将患者鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施例中，可以通过任何诊断方式进行识别。在本文描述的任何方法和治疗中，患者可能需要。
可以按常规方法根据本文所述抗体氨基酸序列设计合成编码抗体的DNA，将其置入表达载体中，然后转染宿主细胞，在培养基中培养被转染的宿主细胞产生单克隆抗体。在一些实施方案中，表达抗体载体包括至少一个启动子元件，抗体编码序列，转录终止信号和polyA尾。其他元件包括增强子，Kozak序列及插入序列两侧RNA剪接的供体和受体位点。可以通过SV40的前期和后期启动子，来自逆转录病毒的长末端重复序列如RSV、HTLV1、HIVI及巨细胞病毒的早期启动子来获得高效的转录，也可应用其它一些细胞的启动子如肌动蛋白启动子。合适的表达载体可包括pIRES1neo，pRetro-Off，pRetro-On，PLXSN，或者Plncx，pcDNA3.1(+/-)，pcDNA/Zeo(+/-)，pcDNA3.1/Hygro(+/-)，PSVL，PMSG，pRSVcat，pSV2dhfr，pBC12MI和pCS2等。常使用的哺乳动物细胞包括293细胞，Cos1细胞，Cos7细胞，CV1细胞，鼠L细胞和CHO细胞等。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1抗体的制备方法
根据抗体的重链和轻链氨基酸序列构建轻链和重链的DNA序列。用PCR引物修饰DNA序列的5’和3’端，所述引物设计成为各链增加合适的前导序列，再克隆到现有重组抗体表达载体中，通过测序分析验证重组质粒的正确构建。将上述重组质粒转入表达细胞中进行表达，收集上清液、纯化获得抗体蛋白样品，并用于下面各种实施例。
其中，1)抗体M-KF制备过程中，采用的表达载体为pCDNA3.1TM(+)(Invitrogen公司，货号为V79020)，表达细胞为CHO-BAT-KF细胞，经测试岩藻糖基化水平为0；2)阳性对照抗体11D4的重链和轻链的序列来自专利US8236930B2，采用的表达载体为pCHO1.0质粒(购自Invitrogen)，表达细胞为CHO-S细胞(购自Invitrogen)。抗体M-KF的氨基酸序列见表1，抗体M-KF的核酸序列见表2，表2中框内为前导肽的序列。
表1抗体M-KF的氨基酸序列
Figure BDA0002787058120000141
Figure BDA0002787058120000151
表2抗体M-KF的核酸序列
Figure BDA0002787058120000152
Figure BDA0002787058120000161
实施例2体外药效试验
1)肿瘤接种
在OX40人源化小鼠模型(购自百奥赛图)中研究本发明的抗体M-KF的抗肿瘤功效。将MC38肿瘤细胞以5×105个/0.1mL浓度接种于OX40人源化雌性小鼠的右侧皮下。
2)分组和给药
待肿瘤生长到119mm3时按肿瘤体积随机分组，每组6只。分组当天定义为D0天，并于D0天开始给药；分组给药方案见表3，给药日期为：第0天、第3天、第6天、第9天、第12天、第15天。抗体腹腔给药，按Q3D(每3天1次)的频率，三个剂量组1mg/kg、0.2mg/kg、0.04mg/kg，共给药6次。给药方案如表3所示。
3)实验观察和数据采集
细胞接种后，每周常规监测肿瘤对动物正常行为的影响；具体指标包括小鼠的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低情况，眼睛、被毛及其它异常情况。在整个研究期间每周测量两次肿瘤和体重，当肿瘤达到端点时或当小鼠具有20％体重减轻时使小鼠安乐死。肿瘤体积(mm3)为0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
4)统计
各组小鼠的肿瘤体积、小鼠体重、肿瘤重量等实验结果以平均值±标准误差(mean±SEM)表示。数据采用SPSS进行分析。P<0.05为具有显著性差异。
TGItv(相对肿瘤体积的抑制率)计算公式：
TGItv＝(1-(mean RTV给药组)/(mean RTV对照组))×100％；mean RTV给药组：给药组RTV平均值，mean RTV对照组：对照组RTV平均值；
其中，RTVn＝Vnt/Vn0；Vnt：编号为n的小鼠在第t天的肿瘤体积，Vn0：编号为n的小鼠在第0天的肿瘤体积，RTVn：编号为n的小鼠在第t天的肿瘤相对体积。
表3给药方案
组别 N 给药组 剂量(mg/kg) 途径 频率 实际给药次数
G1 6 hIgG 1 i.p. Q3D 6次
G2 6 抗体M-KF 1 i.p. Q3D 6次
G3 6 抗体M-KF 0.2 i.p. Q3D 6次
G4 6 抗体M-KF 0.04 i.p. Q3D 6次
G5 6 抗体11D4 1 i.p. Q3D 6次
G6 6 抗体11D4 0.2 i.p. Q3D 6次
G7 6 抗体11D4 0.04 i.p. Q3D 6次
备注：N为动物只数；给药体积：10μL/g(小鼠给药体积＝10μL/g×小鼠体重(g))。
如图1和表4所示，抗体M-KF的中、高剂量能明显抑制肿瘤的生长(P<0.05),且效果明显好于11D4的高剂量；各组之间的小鼠体重未发现明显差异，表明小鼠对抗体M-KF的药物耐受性良好。
表4第24天的肿瘤体积的抑制率
Figure BDA0002787058120000171
实施例3药代动力学和毒理试验
1)试验设计：抗体M-KF给药剂量为0.5mg/kg、2.5mg/kg和10mg/kg，每组6只食蟹猴，雌雄各3只，共18只；单次静脉输注。
a)药代动力学
于给药前(0h)，给药后2min、2h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、168h、240h、336h、408h、504h和672h采集全血，分离血清；使用经过验证的ELISA方法分析各样本中药物的浓度，定量下限为30ng/mL。
各组动物血清中药物代谢动力学参数统计如表5所示，静脉输注抗体后，血清中抗体M-KF的浓度迅速达到峰值并以大致双相的方式下降；抗体M-KF的暴露量(平均Cmax和平均AUC0-t)随剂量增加而增加，增加比近似剂量增加比例。
表5单次给药后，各组动物血清中药物代谢动力学参数
Figure BDA0002787058120000181
b)毒性评价
所有动物在第30天进行解剖观察。试验期间，各组动物均未见死亡或濒死现象，各组动物的临床观察、体重、耗食量、血凝和血浆生化均未见明确与供试品相关的异常改变。
食蟹猴单次静脉输注抗体M-KF(0.5、2.5或10mg/kg)，各剂量组均能很好耐受，未见明显毒性反应，最大耐受剂量(MTD)大于10mg/kg。
c)免疫原性
静脉输注抗体M-KF(0.5、2.5或10mg/kg)后，个体阳性率分别为100％(6/6)、100％(6/6)和83.3％(5/6)，食蟹猴的总体阳性率为94.4％(17/18)。
d)受体占位
于第-1天(0h)、第2天(给药后24h±1h)、第8天和第29各采血1次。采用流式分析方法对样品进行分析。
各剂量组T淋巴细胞(CD3+和CD3+CD4+)的OX40受体占位在第2天均接近饱和(RO率>80％)，第8天仍维持饱和状态；第29天时，2.5mg/kg和10mg/kg剂量组仍维持受体占位饱和状态，而0.5mg/kg剂量组降低至20％左右，与给药前(第-1天)基本持平。
2)试验设计：给药方式为静脉输注抗体M-KF(1、5和30mg/kg)或溶媒，每周给药1次，共5次，停药恢复4周；给药的时间为第1天、第8天、第15天、第22天、第29天；每组10只食蟹猴，雌雄各5只，共40只；给药结束后将24只食蟹猴(每组雌雄各3只)进行安乐死，剩余的16只食蟹猴(每组雌雄各2只)于恢复期结束后进行安乐死。试验期间，对下列指标进行评价：临床观察、眼科检查、体重、耗食量、体温、血液学、血凝、血浆生化、免疫球蛋白、淋巴细胞免疫表型、尿液、肉眼形态学观察、脏器重量和病理组织学检查。
a)毒性评价
食蟹猴每周1次连续5次静脉输注抗体M-KF(1、5或30mg/kg)，各剂量下雌雄动物均能较好耐受，各给药组主要可见NEUT(中性粒细胞百分率)下降、IL-6一过性升高以及脾脏/肝脏的轻微组织学改变；因此认为本试验的最高非严重毒性剂量(HNSTD)为30mg/kg。
b)毒代动力学
所有需分析的样品均使用已验证的ELISA方法进行分析。如表6所示，除个别动物外，各剂量组绝大多数动物在第1天和第22天给药后血清药物浓度迅速达峰(给药后2min)；第1天雌雄动物平均Cmax和平均AUC0-t均随给药剂量增加而增加，增加比例与给药剂量增加比相当，雌雄动物无明显差别。
表6重复给药的毒代动力学参数
Figure BDA0002787058120000201
注：Cmaxratio＝平均Cmax/1mg/kg剂量组中对应的平均Cmax；AUC0-t ratio＝平均AUC0-t/1mg/kg剂量组中对应的AUC0-t；蓄积比AR＝第22天的平均AUC0-t/第1天的平均AUC0-t。
c)免疫原性
采集血清样品，采用已验证的ECLA分析方法(电化学发光免疫分析疫原性)：重复静脉输注抗体M-KF(1、5或30mg/kg)后，个体阳性率分别为90.0％(9/10)、80.0％(8/10)和20.0％(2/10)，给药后动物的总体阳性率为63.3％(19/30)。
d)给药局部刺激
食蟹猴连续4周静脉输注抗体M-KF(1、5或30mg/kg)后，各给药组动物给药部位均未见受试物相关的局部刺激反应。
实施例3体外溶血实验和组织交叉反应试验
采用人血红细胞作为试验模型，当抗体M-KF注射液(浓度为25.8mg/mL)稀释超过10倍时，在体外不会引起人红细胞的溶血或凝集。
采用生物素标记的抗体M-KF和链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶(SP)的免疫组化法，5和40μg/mL的抗体M-KF不与人和食蟹猴的组织发生组织交叉反应。
实施例4抗体M-KF的临床研究
本研究是一项评价抗体M-KF注射液在晚期恶性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)特征和初步临床有效性的多中心、开放性、剂量递增的I期临床试验；探索最大耐受剂量(MTD)或最大给药剂量(MAD)，并为II期或后续临床研究提供推荐剂量及合理的给药方案。
本剂量递增研究采用基于“3+3”的剂量递增规则来探索安全剂量范围。第1阶段：0.01mg/kg组、0.03mg/kg组、0.1mg/kg组采用加速滴定方法进行剂量递增；第2阶段，0.3mg/kg组、1mg/kg组、3mg/kg组按标准“3+3”规则进行剂量递增研究。
三组采用加速滴定的剂量递增方案即队列规模＝1。首先纳入1例受试者，在DLT评估期内如果未观察到DLT事件，则可直接进入下一组组进行剂量递增，以此规则(“1+1”)类推，加速递增至(0.1mg/kg)剂量组。在加速递增过程中，若在某一组别观察到与研究药物相关的2级及以上毒性反应，则停止加速剂量递增，转为标准“3+3”剂量递增(即队列规模＝3)规则。
每3周以静脉输注给药1次，为1个周期(疗程)，输注时长可≥60分钟。如果患者出现输液相关反应并能够继续治疗，可基于临床实际情况可以使用苯海拉明或对乙酰氨基酚等进行预防给药。持续治疗直到出现：疾病进展、或不可耐受的毒性而退出、或因无疗效获益而接受新的抗肿瘤治疗、或撤回知情同意等其它原因主动退出、或最长34个周期(约2年)，以先出现的为准。DLT评估期：为第1个治疗周期(从首次给药至给药后21天)。
耐受性评价指标涉及：剂量限制性毒性(DLT)事件及其发生率；安全性评价指标涉及：生命体征与体格检查、实验室检查(血常规、血生化、甲状腺功能、凝血常规、尿常规、便常规、妊娠试验)、心电图、不良事件(包括免疫相关不良事件)等。
所有剂量组的受试者在治疗期间(前4个治疗周期)的规定时间点需要收集血样，每个时间点计划采2mL血样，检测血清药物的浓度水平，研究药代动力学(PK)特征。PK涉及的参数有：单次给药时，参数包括Cmax、Tmax、T1/2、CL、Vd、Ke、MRT、AUC(0-τ)、AUC(0-∞)；多次给药时，参数包括Cmax,ss、Cavg,ss、Cmin,ss、AUC(0-τ),ss、AUC(0-∞),ss、Tmax,ss、T1/2,ss、CL、Vss、Ke、MRT、蓄积指数(Rac)、波动指数DF。
临床有效性评价：客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)：为完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的受试者的比例。缓解持续时间(Duration of Response,DOR)：DOR定义为肿瘤第一次评估为客观缓解(Objective Response，OR)至第一次评估为PD或PD(Progressive Disease)前任何原因死亡的时间，反映ORR的持续时间。无进展生存期(Progression-Free Survival：PFS)：为从首次给药至出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间(以先发生者为准)。“MTD”为某一剂量组在DLT评估期内观察到≤1/6的受试者中探索到的DLT的最高剂量水平。
“剂量限制性毒性(DLT)”为在DLT观察期发生的不良事件(AE)并被认为至少可能与研究药物相关，具体如下：
■血液学毒性：
●4级血液学毒性；
●4级血小板减少症；有出血倾向的或需要输注血小板的3级血小板减少症；
●≥3级的中性粒细胞减少伴发热；
■非血液学毒性：
●4级非血液学毒性；
●非临床实验室检查发现的：3级非血液学毒性，包括3级的持续时间＞3天的皮疹、恶心、呕吐或腹泻；
●临床实验室检查发现的、满足以下条件之一的3、4级非血液学毒性：1)需要临床干预，2)异常并导致住院治疗的程度，3)异常持续超过1星期导致受试者在第1周期停止治疗的任何药物相关AE，4)导致第2周期治疗延迟≥2周的任何药物相关AE。
序列表
<110> 百奥泰生物制药股份有限公司
<120> 抗OX40抗体在治疗肿瘤或癌症中的应用
<160> 12
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Val Ile Trp Glu Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Asp Asn Gln Asp Thr Ser Pro Asp Val Gly Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Pro Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ala Ala Val Gly Leu Gln Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gln Gln Tyr Thr Asp Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 7
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Glu Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Asn Gln Asp Thr Ser Pro Asp Val Gly Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Pro Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Val Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Glu Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Asn Gln Asp Thr Ser Pro Asp Val Gly Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Pro Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Val Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 1413
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
atggagttcg gactgagctg ggtgtttctg gtggccattc tgaaaggcgt gcagtgccaa 60
gtgcagctgg tggagagcgg aggaggagtg gtgcaacccg gcgagtccct cagactgagc 120
tgtgccgcca gcggcttcac cttcagctcc tacggcatgc actgggtgag acaagccccc 180
ggcaaaggac tggagtgggt ggccgtgatc tgggaggatg gctccaacca gtactatgcc 240
gacagcgtga agggaagatt caccatctct agagacaact ccaagaacac actgtatctg 300
cagatgaact ctctgagggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccaa ggacaaccaa 360
gacaccagcc ccgacgtggg catcgattat tggggccagg gtaccctggt taccgttagc 420
agcgcgagca ccaaaggccc gagcgtgttt ccgctggccc cgagcagcaa aagcaccagc 480
ggtggcaccg cagcgctggg ttgcctggtg aaagattatt tcccggaacc ggtgacggtg 540
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 600
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 660
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 720
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 780
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 900
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 960
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1140
gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1320
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1413
<210> 12
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
atggacatga gagtgctggc tcagctgctg ggactgctgc tgctgtgctt tcccggcgcc 60
agatgcgaca tccagatgac ccagagccct agctctctgt ccgctagcgt gggagataga 120
gtgaccatca catgcagagc cagccagaac atctccccct ttctgaattg gtatcagcag 180
aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tatgccgctg tgggactgca gagcggagtg 240
ccttccagat tctccggcag cggcagcgga accgacttca cactgaccat cagctctctg 300
cagcccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtata ccgactaccc tctgaccttc 360
ggaggcggca ccaaggtgga gatcaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 708

Claims (10)

1.一种用于治疗肿瘤或癌症的方法，其特征在于，所述方法包括：向有需要的患者给药有效量的抗OX40抗体；
所述抗OX40抗体包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ IDNO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2和SEQ ID NO:6所示的LCDR3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗OX40抗体的重链包含SEQ ID NO:9所示的序列，与SEQ ID NO:9所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:9所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述抗OX40抗体的轻链包含SEQ ID NO:10所示的序列，与SEQ ID NO:10所示序列具有至少80％同一性的序列，或与SEQ ID NO:10所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述抗OX40抗体的岩藻糖基化水平为0-10％。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述抗OX40抗体由α-(1,6)-岩藻糖基转移酶基因敲除的细胞表达。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述肿瘤或癌症包括急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓性增生疾病/肿瘤、霍奇金淋巴瘤、无痛性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨细胞骨髓瘤、重链骨髓瘤、轻链或本斯-琼斯骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑素瘤、结直肠癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、食道癌、肝癌和肾癌。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，每个治疗周期内抗OX40抗体给药的有效量为0.6mg至900mg。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，一个治疗周期为1周、2周、3周、或4周。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述抗OX40抗体的每次给药量为0.01mg/kg-25mg/kg。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，给药方式为静脉注射或皮下注射。
10.一种试剂盒，其特征在于，包含抗OX40抗体和用于指导有需要患者给药OX40抗体的说明书；
所述抗OX40抗体包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQ IDNO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2和SEQ ID NO:6所示的LCDR3。
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