KR20220044480A - 암 면역요법의 피하 투여를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
암 면역요법의 피하 투여를 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220044480A KR20220044480A KR1020227000547A KR20227000547A KR20220044480A KR 20220044480 A KR20220044480 A KR 20220044480A KR 1020227000547 A KR1020227000547 A KR 1020227000547A KR 20227000547 A KR20227000547 A KR 20227000547A KR 20220044480 A KR20220044480 A KR 20220044480A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- seq
- administration
- cells
- patient
- Prior art date
Links
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 title description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 246
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 148
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 147
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 123
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 64
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 96
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 56
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 50
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 29
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 29
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 27
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 27
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 25
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 22
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 21
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 18
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 11
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 28
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 14
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 124
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 124
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 124
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 79
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 65
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 57
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 54
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 36
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 36
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 35
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 35
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 25
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 24
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 23
- -1 carrier Substances 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 21
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 20
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 18
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 17
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 16
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 16
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 15
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 238000012552 review Methods 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 9
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 8
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 7
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 6
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 6
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 6
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 5
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 5
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 5
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 5
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 5
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 5
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 5
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 5
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 5
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 5
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 238000011771 FVB mouse Methods 0.000 description 4
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 4
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 4
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 4
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 4
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 4
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 3
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 3
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 2
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 2
- 108090000404 Cyclin G1 Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 2
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 208000028958 Hyperferritinemia Diseases 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 2
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108010044023 Ki-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FUSGACRLAFQQRL-UHFFFAOYSA-N N-Ethyl-N-nitrosourea Chemical compound CCN(N=O)C(N)=O FUSGACRLAFQQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- AFWRJOYNLMVZQO-GMFATLNBSA-N (1r,2r,4as,8as)-1-[(1e,3e)-5-hydroxy-3-methylpenta-1,3-dienyl]-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-2-ol Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@@H](/C=C/C(=C/CO)/C)[C@](C)(O)CC[C@H]21 AFWRJOYNLMVZQO-GMFATLNBSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N 0.000 description 1
- ZMKRGPFAJHZXPP-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(3-chloropropanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound ClCCC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 ZMKRGPFAJHZXPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BRVFNEZMTRVUGW-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-[6-[(3-methyl-1-oxo-4h-benzo[f]quinazolin-9-yl)methylamino]-3-oxo-1h-isoindol-2-yl]pentanedioic acid Chemical compound C1=C2C(=O)N([C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC2=CC(NCC2=CC=C3C=CC4=C(C3=C2)C(=O)N=C(N4)C)=C1 BRVFNEZMTRVUGW-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SNKUSVNHTCUELQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-2-[[2-[[2-[2-[[2-[[2-[[2-[[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]propanoylamino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylpentanoic aci Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 SNKUSVNHTCUELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKDSIYTXTZFAU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 MKKDSIYTXTZFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000722 Akinetic Mutism Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000037403 Blood and lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101800004711 CAP-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010077333 CAP1-6D Proteins 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010063916 CD40 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004012 Cyclin G1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- 239000012650 DNA demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940045805 DNA demethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012468 Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010670 Hemic and Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051125 Hypofibrinogenaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123776 Immuno-oncology therapy Drugs 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 201000000251 Locked-in syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 102000005727 Mammaglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010031030 Mammaglobin A Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029001 Mediastinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229960005557 OSI-7904 Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940032310 PROSTVAC vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800004196 Peptide P4 Proteins 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 102100025517 Serpin B9 Human genes 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000019498 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000014604 Specific Language disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010044407 Transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045169 Tumour flare Diseases 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 201000010878 atypical lipomatous tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N bazlitoran Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]2[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(S)O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(S)O[C@H]5C[C@@H](O[C@@H]5COP(=O)(S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(=O)(S)O[C@H]7C[C@@H](O[C@@H]7COP(=O)(S)O[C@H]8C[C@@H](O[C@@H]8COP(=O)(S)O[C@H]9C[C@@H](O[C@@H]9COP(=O)(S)O[C@H]%10C[C@@H](O[C@@H]%10COP(=O)(S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]%13C[C@@H](O[C@@H]%13COP(=O)(S)O[C@H]%14C[C@@H](O[C@@H]%14COP(=O)(S)O[C@H]%15C[C@@H](O[C@@H]%15COP(=O)(S)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=O)(S)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=O)(S)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18CO)N%19C=CC(=NC%19=O)N)N%20C=C(C)C(=O)NC%20=O)n%21cnc%22c(N)ncnc%21%22)N%23C=C(C)C(=O)NC%23=O)N%24C=CC(=NC%24=O)N)N%25C=C(C)C(=O)NC%25=O)O[C@H]([C@@H]%12OC)n%26cnc%27C(=O)NC(=Nc%26%27)N)O[C@H]([C@@H]%11OC)N%28C=CC(=O)NC%28=O)N%29C=C(C)C(=NC%29=O)N)n%30ccc%31C(=O)NC(=Nc%30%31)N)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=CC(=NC%34=O)N)N%35C=C(C)C(=O)NC%35=O)N%36C=CC(=NC%36=O)N)N%37C=C(C)C(=O)NC%37=O)O[C@H]([C@@H]2OC)n%38cnc%39C(=O)NC(=Nc%38%39)N)O[C@H]1N%40C=CC(=O)NC%40=O HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000000117 blood based biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008873 bone osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940126608 cBR96-doxorubicin immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000007588 cdc25 Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010046616 cdc25 Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079940 cyanogenic beta-glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106093 gpt gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018795 nasal cavity and paranasal sinus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032147 negative regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940114393 pembrolizumab injection Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 208000030859 renal pelvis/ureter urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000037969 squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940030325 tumor cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000022752 well-differentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/08—RNA viruses
- C07K14/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus human T-cell leukaemia-lymphoma virus
- C07K14/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2302—Interleukin-2 (IL-2)
Abstract
본 발명은 암 환자에게 서열번호 1의 융합 단백질을 주기적으로 피하 투여하여 조절 T 세포(Treg) 확장에 대한 최소 효과로 CD8+ T-세포의 향상된 활성화를 초래하고, T 세포의 불활성화/고갈을 또한 줄이면서 향상된 항종양 효능을 제공하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 치료 섭생을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2019년 6월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/860,182호; 2019년 11월 7일에 출원된 제62/932,160호 및 2019년 10월 22일에 출원된 제62/924,356호의 이점을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다.
서열번호 1의 융합 단백질은 중간 친화성(intermediate-affinity) 인터류킨-2(IL-2) 수용체, IL-2Rβγ의 선택적 결합을 위해 고안된 인간 인터류킨-2(IL-2) 변이체 융합 단백질이다. 서열번호 1의 융합 단백질의 선택성은 IL-2 수용체의 IL-2Rα 쇄(CD25)에 융합된 원형으로 치환된(cp) IL-2의 안정한 융합을 통해 달성된다.
서열번호 1의 융합 단백질은 그의 선택적 표적화 및 IL-2Rβγ의 활성화가 항종양 면역 반응을 유도할 수 있는 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 서브세트(subset)의 선택적 활성화를 초래한다는 점에서 치료제로서 천연 IL-2에 비해 이점을 갖는다. 서열번호 1의 융합 단백질의 투여는, CD4+ 조절 T 세포(Tregs)의 면역억제 효과를 감소시키고, CD8+ 메모리 T 세포를 증가시켜 환자 자신의 면역계를 동원시켜 암 세포를 제거하기 때문에, 암 환자에게 유익하다. 서열번호 1의 융합 단백질은 또한 투여 후 지속적인 효과를 나타내어 치료에 대한 환자의 반응을 더욱 향상시킨다.
융합 단백질은 종종 정맥내(IV) 투여에 의해 제공되어 제형이 혈류 내에서 직접 이용될 수 있도록 한다. 그러나, 약물이 피하 제공될 수 있다면 유리할 것이다. 피하 투여는 최소 침습 투여 방식이다. 피하 전달의 편의성과 속도는 환자의 컴플라이언스를 증가시키고 필요에 따라 약물에 더 신속하게 접근할 수 있도록 한다. 피하(SC) 투여는 또한 단기 및 장기 요법에 사용될 수 있는 가장 널리 사용되는 투여 방식이다. 피하 투여는 주사에 의해 또는 피부 표면 아래에 지속 또는 시간 방출 장치의 이식에 의해 수행될 수 있다. 여러 주사제 또는 장치가 필요한 경우 주사 또는 장치 부위를 회전시킬 수 있다. 피하 제형은 일반적으로 환자가 다루기가 훨씬 쉬운데, 특히 환자의 평생 동안 정기적으로 약물 치료를 받아야 할 수 있기 때문이다.
특정 단백질의 피하 투여는 두 투여 경로 사이에 비교 가능한 약력학적 효과를 제공하면서 IV 투여와 비교하여 더 긴 Tmax와 함께 더 낮은 Cmax를 제공하는 것으로 나타났다. 서열번호 1의 융합 단백질의 IV 전달과 비교하여 약동학(PK) 및 약력학(PD), 내약성 프로파일 및 면역원성 프로파일과 동일하거나 심지어 능가하는 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 제형 및 치료 섭생(regimen)이 동정(identifying)될 수 있는 경우 바람직할 것이다.
본 발명은 서열번호 1의 매일 SC 또는 IV 전달과 비교하여, 암 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 융합 단백질을 전달하기 위한 특정 이점을 제공하는 본 발명에 따른 서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여용 조성물, 방법 및 치료 섭생을 제공한다. 서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 SC 투여는 또한 조절 T 세포 확장에 대한 최소한의 영향으로 CD8+ T-세포의 향상된 활성화를 제공하여 또한 T 세포 불활성화/고갈을 완화시키면서 향상된 항종양 활성을 초래한다는 것이 예기치 않게 발견되었다.
따라서, 본 발명은 환자에게 서열번호 1의 융합 단백질의 용량(dose)을 주기적으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 주기적 투여는 약 3일 마다 1회 내지 약 60일 마다 1회이다. 바람직하게는, 주기적인 투여는 약 3일 마다 1회 내지 약 21일 마다 1회이다. 바람직하게는, 주기적인 투여는 3일 마다 1회, 4일 마다 1회, 7일 마다 1회, 14일 마다 1회 또는 21일 마다 1회이다.
바람직하게는, 본 발명은 약 0.1mg 내지 약 30mg의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 약 0.1mg 내지 약 30mg; 약 0.3mg 내지 약 30mg; 약 0.3mg 내지 약 25mg; 약 0.3mg 내지 약 20mg; 약 0.3mg 내지 약 15mg; 약 0.3mg 내지 약 10mg; 약 0.3mg 내지 약 3mg; 약 0.3mg 내지 약 1mg; 약 1mg 내지 약 30mg; 약 1mg 내지 약 25mg; 약 1mg 내지 약 20mg; 약 1mg 내지 약 15mg; 약 1mg 내지 약 10mg; 약 1mg 내지 약 3mg; 약 3mg 내지 약 30mg; 약 3mg 내지 약 25mg; 약 3mg 내지 약 20mg; 약 3mg 내지 약 15mg; 약 3mg 내지 약 10mg; 약 10mg 내지 약 30mg; 약 10mg 내지 약 25mg; 약 10mg 내지 약 20mg; 또는 약 10mg 내지 약 15mg의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 피하 투여를 위한 서열번호 1의 투여량은 소아 환자의 체중에 기초하여 용량을 계산하기 위해 종종 바람직하지만, 성인의 체중에 기초하여 용량을 계산하는데 또한 유용한 ㎍/㎏의 관점으로 표시된다. ㎍/kg의 관점에서 피하 투여를 위한 서열번호 1의 바람직한 용량은 약 1㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 15㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 10㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 5㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 15㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 10㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 150㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 150㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 200㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 250㎍/kg 내지 약 350㎍/kg; 약 300㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 300㎍/kg 내지 약 400㎍/kg; 약 400㎍/kg 내지 약 500㎍/kg의 범위 또는, 예를 들어, 60 내지 70kg 성인에 기초하는 이의 상응하는 고정 용량(fixed dose) 또는 어린이, 예를 들어, 약 12kg 내지 약 50kg 이상의 어린이에 기초하는 상응하는 고정 용량이다.
바람직하게는, ㎍/kg의 관점에서 서열번호 1의 피하 용량은 약 5㎍/kg; 약 16㎍/kg; 약 50㎍/kg; 또는 약 500㎍/kg 또는, 예를 들어, 60 내지 70kg 성인에 기초하는 이의 상응하는 고정 용량 또는 어린이, 예를 들어, 약 12kg 내지 약 50kg 이상의 어린이에 기초한 상응하는 고정 용량이다.
바람직하게는, 주기적인 피하 투여는 매일 피하 투여와 비교하여 더 큰 CD8+ T 세포 확장을 초래한다. 바람직하게는, 주기적인 피하 투여는 매일 피하 투여와 비교하여 Tregs에 대한 CD8+ T 세포의 더 큰 비율을 초래한다. 바람직하게는, 순환 CD8+ T 세포의 증가는 환자에게 서열번호 1의 융합 단백질을 주기적으로 피하 투여하기 전 기준선의 적어도 2배이다. 바람직하게는, 치료되는 암은 신장 세포 암종(renal cell carcinoma; RCC), 림프종(lymphomas), 흑색종(melanoma), 간 세포 암종(hepatic cell carcinoma; HCC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC), 소세포 폐암(small cell lung cancer; SCLC), 두경부의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck; SCCHN), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 결장 및 직장암(colon and rectal cancer), 방광암(bladder cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 식도암(esophageal cancer), 구강암(oral cancer), 중피종(mesothelioma) 및 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer)이다. 바람직하게는, 환자는 T 세포 고갈의 위험이 낮다. 바람직하게는, 환자는 모세혈관 누출 증후군(capillary leak syndrome; CLS) 또는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome; CRS)의 위험이 낮다. 바람직하게는, 환자는 체중 감소의 위험이 낮다. 바람직하게는, 치료적 유효량의 치료제를 환자에게 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 치료제는 PARP 억제제, 면역 체크포인트(immune checkpoint) 단백질 억제제, 세포독성제 또는 화학요법제이다. 바람직하게는, 치료제는 면역 체크포인트 단백질 억제제이다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 억제한다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙이다. 바람직하게는, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율은 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 2배 더 크다. 바람직하게는, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율은 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 5배 더 크다. 바람직하게는, 피하 투여로부터 생성될 때 환자의 말초 혈액, 혈청, 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율은 동일한 용량에 대해 정규화된 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 7배 더 크다. 바람직하게는, 피하 투여로부터 생성될 때 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IL-6의 증가 비율은 동등한 용량의 정맥 내 투여와 비교하여 적어도 약 2배 미만이다. 바람직하게는, 치료되는 암은 고형 종양(solid tumor)이다. 바람직하게는, 고형 종양은 암종(carcinoma), 육종(sarcoma) 또는 림프종(lymphoma)이다. 바람직하게는, 치료되는 암은 혈액암(blood cancer)이다. 바람직하게는, 혈액암은 백혈병(leukemia), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)이다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 공동 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 서열번호 1의 융합 단백질과는 별개의 조성물로 공동 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 I.V. 주사 또는 주입에 의해 200mg의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 첫날에 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 주당 약 1회 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 3주 마다 약 1회 투여된다. 바람직하게는, 용량은 피하 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물로서 제공된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 투여가 준비된 안정한 수용액이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 동결건조된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 주사에 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클로 재구성된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 서열번호 1의 융합 단백질의 약 1mg 내지 약 30mg의 용량을 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 약 1mg, 3mg, 10mg 또는 30mg의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함한다. 바람직하게는, 융합 단백질은 서열번호 1의 전장(full length)까지 적어도 20개의 아미노산의 서열번호 1의 연속 스트레치에 대해 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 아미노산 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 서열번호 1의 융합 단백질의 변이체이다.
도 1은 서열번호 1의 융합 단백질(패널 A) 및 그의 선택적 결합 중간 친화성 IL-2 수용체(패널 B)의 구조 모델의 다이어그램을 도시한다. 패널 A 및 B의 구조 모델은 삼량체 고친화성 수용체에 결합된 인간 IL-2의 제4 복합체(quaternary complex)의 실험적으로 결정된 결정 구조를 사용하여 생성되었다(참조: Wang et al., Science. 2005; 310(5751):1159-1163. doi: 10.1126/science.1117893).
도 2는 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 총 CD8+ T-세포의 확장을 비교하는 플롯 그래프(plot graph)이다.
도 3은 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 Tregs에 대한 CD8+ T-세포의 세포 비율을 비교하는 플롯 그래프이다.
도 4는 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 메모리 표현형 CD8+ T 세포의 확장을 비교하는 플롯 그래프이다.
도 5는 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 Tregs에 대한 메모리 표현형 CD8+ T-세포의 세포 비율을 비교하는 플롯 그래프이다.
도 6a는 3일 마다 1회(q3d) 2개의 상이한 용량(1.5mg/kg 및 3mg/kg)으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 항종양 효능을 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여와 비교하는 그래프이다.
도 6b는 3일 마다 1회(q3d) 2개의 상이한 용량(1.5mg/kg 및 3mg/kg)으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스의 생존 퍼센트를 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여와 비교하는 그래프이다.
도 7은 3일 마다 1회(q3d) 2개의 상이한 용량(1.5mg/kg 및 3mg/kg)으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스의 평균 체중을 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여와 비교하는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 다양한 IV 용량 또는 SC 용량으로서 서열번호 1의 융합 단백질을 투여받은 인간 환자에서 기준선에 대한 IFNγ의 최대 배수 변화를 비교하는 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 다양한 IV 용량 또는 SC 용량으로서 서열번호 1의 융합 단백질을 투여받은 인간 환자에서 기준선에 대한 IL-6의 최대 배수 변화를 비교하는 그래프이다.
도 10은 3일 마다 1회(q3d) 내지 7일 마다 1회(q7d) 다양한 용량으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 항종양 효능을 비교하는 그래프이다.
도 11은 3일 마다 1회(q3d) 내지 7일 마다 1회(q7d) 다양한 용량으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 평균 체중을 비교하는 그래프이다.
도 12는 3일 마다 1회(q3d) 내지 7일 마다 1회(q7d) 다양한 용량으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 생존 퍼센트를 비교하는 그래프이다.
도 13은 서열번호 1의 최초 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 서열번호 1의 평균(±표준 편차) 혈청 농도(ng/mL)를 비교하는 그래프이다.
도 14는 서열번호 1의 최초 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 평균(±표준 오차) 최대 혈청 농도(Cmax) 및 시간 0에서 최종 측정 가능한 농도까지의 농도 대 시간 곡선하 면적(AUClast)을 비교하는 그래프이다.
도 15는 q7d 또는 q21d에 서열번호 1의 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 평균(±표준 오차) 절대 계수(총 NK 세포, 총 CD8+ T 세포 및 Tregs의 세포/μL 혈액)를 비교하는 그래프이다.
도 16은 q7d 또는 q21d에 서열번호 1의 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 절대 계수(총 NK 세포, 총 CD8+ T 세포 및 Tregs의 세포/μL 혈액)의 기준선으로부터 평균(±표준 오차) 배수 변화를 비교하는 그래프이다.
도 17은 서열번호 1의 최초 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 IFNγ 및 IL-6의 평균(±표준 오차) 혈청 농도(pg/mL)를 비교하는 그래프이다.
도 2는 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 총 CD8+ T-세포의 확장을 비교하는 플롯 그래프(plot graph)이다.
도 3은 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 Tregs에 대한 CD8+ T-세포의 세포 비율을 비교하는 플롯 그래프이다.
도 4는 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 메모리 표현형 CD8+ T 세포의 확장을 비교하는 플롯 그래프이다.
도 5는 3일 마다 1회 및 4일 마다 1회 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일 SC 투여일로 투여된 FVB 마우스에서 Tregs에 대한 메모리 표현형 CD8+ T-세포의 세포 비율을 비교하는 플롯 그래프이다.
도 6a는 3일 마다 1회(q3d) 2개의 상이한 용량(1.5mg/kg 및 3mg/kg)으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 항종양 효능을 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여와 비교하는 그래프이다.
도 6b는 3일 마다 1회(q3d) 2개의 상이한 용량(1.5mg/kg 및 3mg/kg)으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스의 생존 퍼센트를 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여와 비교하는 그래프이다.
도 7은 3일 마다 1회(q3d) 2개의 상이한 용량(1.5mg/kg 및 3mg/kg)으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스의 평균 체중을 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여와 비교하는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 다양한 IV 용량 또는 SC 용량으로서 서열번호 1의 융합 단백질을 투여받은 인간 환자에서 기준선에 대한 IFNγ의 최대 배수 변화를 비교하는 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 다양한 IV 용량 또는 SC 용량으로서 서열번호 1의 융합 단백질을 투여받은 인간 환자에서 기준선에 대한 IL-6의 최대 배수 변화를 비교하는 그래프이다.
도 10은 3일 마다 1회(q3d) 내지 7일 마다 1회(q7d) 다양한 용량으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 항종양 효능을 비교하는 그래프이다.
도 11은 3일 마다 1회(q3d) 내지 7일 마다 1회(q7d) 다양한 용량으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 평균 체중을 비교하는 그래프이다.
도 12는 3일 마다 1회(q3d) 내지 7일 마다 1회(q7d) 다양한 용량으로 서열번호 2의 주기적인 SC 투여 및 2일 중단과 함께 5일 동안 매일(qdx5) SC 투여로 투여된 MC38 종양 보유 C57Bl/6 마우스에서 생존 퍼센트를 비교하는 그래프이다.
도 13은 서열번호 1의 최초 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 서열번호 1의 평균(±표준 편차) 혈청 농도(ng/mL)를 비교하는 그래프이다.
도 14는 서열번호 1의 최초 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 평균(±표준 오차) 최대 혈청 농도(Cmax) 및 시간 0에서 최종 측정 가능한 농도까지의 농도 대 시간 곡선하 면적(AUClast)을 비교하는 그래프이다.
도 15는 q7d 또는 q21d에 서열번호 1의 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 평균(±표준 오차) 절대 계수(총 NK 세포, 총 CD8+ T 세포 및 Tregs의 세포/μL 혈액)를 비교하는 그래프이다.
도 16은 q7d 또는 q21d에 서열번호 1의 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 절대 계수(총 NK 세포, 총 CD8+ T 세포 및 Tregs의 세포/μL 혈액)의 기준선으로부터 평균(±표준 오차) 배수 변화를 비교하는 그래프이다.
도 17은 서열번호 1의 최초 SC 투여 후 진행성 고형 종양 환자에서 IFNγ 및 IL-6의 평균(±표준 오차) 혈청 농도(pg/mL)를 비교하는 그래프이다.
정의
당업자는 본원에 기재된 본 발명에 따른 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 이하의 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
청구항에서, "a", "an", 및 "the"와 같은 관사는 반대로 나타내지 않는 한, 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 반대로 나타내지 않는 한, 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 이상 또는 모두가 소정의 생성물 또는 프로세스에 존재하거나 사용되거나 달리 관련되는 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 한 구성원이 소정의 생성물 또는 프로세스에 존재하거나 사용되거나 달리 관련되는 구현예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원의 하나 이상 또는 모두가 소정의 생성물 또는 프로세스에 존재하거나 사용되거나 달리 관련되는 구현예를 포함한다.
또한, "포함하는"이라는 용어는 개방적인 것으로 의도되며, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하지만 요구하지는 않는다는 점에 유의해야 한다. "포함하는"이라는 용어가 본원에 사용될 때, "~로 구성되는"이란 용어도 따라서 포함되고 개시된다.
범위가 지정되면, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 달리 문맥 및 당업자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그 범위의 하한치 단위의 1/10까지 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내에서 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 가정할 수 있음을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 관심 있는 하나 이상의 값에 적용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 명시된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 명시되지 않거나, 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한(이러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외) 명시된 참조 값의 어느 하나의 방향(초과 또는 미만)으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하 이내에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심 있는 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 조건을 지칭한다. 생물학적 분야의 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이 있다 해도 거의 완료되지 않고/않거나 완전하게 진행되거나 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 고유한 완전성의 잠재적인 결여를 포착하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 규제 당국 또는 주 정부 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되었거나 승인될 수 있거나, 동물, 보다 특히 인간에 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인식되는 약전에 나열된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질" 또는 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 적어도 2개 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다. 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열은 표준 형식으로, 즉 아미노 말단(N-말단)으로부터 카르복실 말단(C-말단)까지 제시된다.
용어 "융합 단백질"은 각각의 N-말단 및 C-말단 아미노산 잔기 사이의 펩티드 결합 또는 그 반대에 의해, 또는 삽입된 단백질 또는 펩티드의 N-말단 및 C-말단에서 2개의 펩티드 결합에 의해 제1 단백질 또는 펩티드를 제2 단백질 또는 펩티드의 내부 영역으로 삽입함으로써 다른 단백질 또는 펩티드와 함께 연결된 단백질 또는 펩티드를 지정한다. 펩티드 결합은 하나의 아미노산의 카르복실 그룹과 다른 아미노산의 아민 그룹 사이에 형성된 공유 화학 결합이다. 융합 단백질은 발현 숙주에서 융합 단백질 유전자의 발현에 의해 생성되며, 여기서 제1 단백질 또는 펩티드의 코딩 서열은 제2 단백질 또는 펩티드의 코딩 서열에 연결된다.
"서열번호 1의 융합 단백질"은 본원에서 "cpIL-2:IL-2Rα"로도 지칭되며, PCT 출원 공개 번호 WO2013/184942에 기재되어 있다. 서열번호 1의 융합 단백질은 IL-2 수용체의 IL-2Rα 부분의 세포외 도메인에 융합된 원형으로 치환된(cp) IL-2 변이체이며, 이하의 아미노산 서열을 갖는다:
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTG(서열번호 1).
본 발명은 또한 서열번호 1의 전장까지 약 20개 아미노산의 연속 스트레치(contiguous stretch)에 걸쳐 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상인 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 서열번호 1의 융합 단백질의 변이체의 사용을 고려한다. 서열번호 1의 변이체는 규정된 길이의 연속 아미노산(예: "비교 윈도우")에 걸쳐서 서열번호 1과 비교하여 규정된 서열 동일성을 가질 수 있다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어, 문헌[참조: Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482(1981)]의 국소 상동성 알고리즘에 의해, 문헌[참조: Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[참조: Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 방법의 탐색에 의해, 이러한 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(Wisconsin Genetics Software Package, Madison, Wis.의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA), 또는 수동 정렬 및 육안 검사(참조: 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1995 supplement))에 의해 수행될 수 있다.
예로서, 서열번호 1의 융합 단백질의 변이체는 적어도 20개 아미노산, 바람직하게는 약 20개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 120개 아미노산, 약 120개 아미노산 내지 약 140개 아미노산, 약 140개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 155개 아미노산, 약 155개 아미노산 내지 서열번호 1의 전장의 서열번호 1의 연속 스트레치에 대해 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
용어 "IL-2 요법"은 CD4+ 조절 T 세포의 유지 및 CD4+ T 세포의 다양한 서브세트로의 분화; CD8+ T-세포 및 NK 세포 세포독성 활성의 촉진, 및 T 헬퍼-17(Th17) 분화를 억제하면서 T 헬퍼-1(Th1) 및 T 헬퍼-2(Th2) 세포로 나이브 CD4+ T-세포 분화를 촉진시키는 항원에 반응하는 T-세포 분화 프로그램의 조절을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역요법으로서 IL-2 및 이의 관련 생물학적 기능에 기초한 면역요법의 투여를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "IL-2 요법"은 rhIL-2 또는 rhIL-2의 변이체, 예를 들어, 서열번호 1의 융합 단백질에 의한 면역요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "고용량 IL-2" 및 "HD IL-2"는 약 또는 적어도 약 600,000 국제 단위(IU)/kg 체중(kg)/용량, 또는 약 또는 적어도 약 720,000IU/kg/용량의 인터류킨 -2(IL-2)의 용량을 포함한다.
용어 "저용량 IL-2" 및 "LD IL-2"는 약 60,000 또는 약 72,000IU/kg/용량, 예를 들어, 약 60,000 내지 약 72,000IU/kg/용량과 같은 약 600,000IU/kg 체중/용량 미만의 인터류킨-2(IL-2)의 용량을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체(subject)" 또는 "환자"는 본 개시내용에 따른 조성물이, 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적으로 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예: 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류, 및 인간) 및/또는 식물을 포함한다. 바람직하게는, "환자"는 치료를 원하거나 필요로 할 수 있거나, 치료를 필요로 하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 인간 대상체, 또는 특정 질환 또는 상태에 대해 숙련된 전문가에 의해 치료를 받고 있는 대상체를 지칭한다. "환자"는 어린이(>1-17세)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 환자는 유아(1세 이하)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 환자는 소아 환자일 수 있고, 여기서 용어 "소아"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다. 예를 들어, 소아 환자는 유아, 어린이 및 청소년을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 일반적으로 무독성이고 생물학적으로 허용되고, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예를 들어, 약리학적 조성물에 첨가되거나 달리 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되어 제제의 투여를 촉진시키고 이와 적합한 불활성 물질이다. 부형제의 예는 목적하는 특정 투여 형태에 적합한, 물, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2006; 본원에 참조로 포함됨)]은 약제학적 조성물의 제형화에 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 부형제 매질이 임의의 원치 않는 생물학적 효과를 생성하거나, 또는 달리 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이 물질 또는 그의 유도체와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 그의 사용은 본 발명의 개시내용의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
용어 "재조합 생산(recombinant production)"은 재조합, PCR(중합효소 연쇄 반응), 시험관내 돌연변이 유발, 및 직접 DNA 합성을 포함하는 2개 이상의 DNA 서열을 함께 조작하고 조합하는 기술을 지칭한다. 이러한 기술은 "분자 생물학의 현재 프로토콜"(Ausubel eds. 2008. John Wiley & Son)을 포함한 다수의 출판된 서적과 매뉴얼에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "병용(combination)", "병용 요법" 및/또는 "병용 치료 섭생"의 임의의 형태의 투여 또는 공동 투여는 별개의 또는 병용 제형으로 동시에, 또는 분, 시간 또는 일로 분리된 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있거나 공동 투여될 수 있는 적어도 2개의 치료적 활성제를 지칭한다. 일반적으로, 각각의 제제는 그 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 주사 또는 주입 투여용으로 의도된 투여 형태를 지칭하며, 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 심장내, 척수강내, 및 근육내 주사, 및 통상 정맥내 경로에 의한 주입 주사를 포함한다.
용어 "치료제"는 서열번호 1에 부가하여 또는 이와 조합하여 이러한 치료를 필요로 하는 개체의 증상 또는 질환을 치료하기 위해 투여되는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 추가의 치료제는 치료되는 특정 적응증, 바람직하게는 서로 악영향을 미치지 않는 보완적인 활성을 수반하는 적응증에 적합한 임의의 활성 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 치료제는 항염증제이다.
용어 "화학요법제"는 암 세포와 상호작용하여, 예를 들어, 세포 분열 또는 DNA 합성을 손상시키거나 효과적으로 급속하게 분열하는 세포를 표적화하는 DNA를 손상시킴으로써 세포의 증식 상태를 감소시키고/시키거나 세포를 사멸시킬 수 있는 화합물 또는 이의 유도체를 지칭한다. 화학요법제의 예는 알킬화제(예: 사이클로포스파미드, 이포스파미드); 대사 길항제(예: 메토트렉세이트(MTX), 5-플루오로우라실 또는 이의 유도체); 치환된 뉴클레오티드; 치환된 뉴클레오사이드; DNA 탈메틸화제(항대사물질로서 공지되기도 함; 예: 아자시티딘); 항종양 항생제(예: 미토마이신, 아드리아마이신); 식물 유래 항종양제(예: 빈크리스틴, 빈데신, TAXOL®, 파클리탁셀, 아브락산); 시스플라틴; 카르보플라틴; 에토포사이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제는 항암제 트리메토트렉세이트(TMTX); 테모졸로미드; 랄티트렉세드; S-(4-니트로벤질)-6-티오이노신(NBMPR); 6-벤지구아니딘(6-BG); 니트로소우레아(라비노피라노실-N-메틸-N-니트로소우레아(아라노스), 카무스틴(BCNU, BiCNU), 클로로조토신, 에틸니트로소우레아(ENU), 포테무스틴, 로무스틴(CCNU), 니무스틴, N-니트로소-N-메틸우레아(NMU), 라니무스틴(MCNU), 세무스틴, 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 시타라빈; 캄프토테신; 또는 이들 중 어느 하나의 치료용 유도체를 추가로 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
어구 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여시 질환, 장애 또는 상태의 임의의 증상, 측면 또는 특징에 대한 임의의 검출 가능한 양성 효과를 가질 수 있는 양으로 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 단일 투여 또는 일련의 투여의 일부로서 대상체에게 제제의 투여를 지칭한다. 치료적 유효량은 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 대상체 상태의 투여 섭생 및 진단 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예로서, 투여 후 생성된 염증성 사이토카인의 양의 측정은 치료적으로 유효량이 사용되었는지를 나타낼 수 있다. 암 또는 조절되지 않은 세포 분열과 관련된 병리학과 관련하여, 치료적 유효량은 그 양이 (1) 종양의 크기를 감소시키고(즉, 종양 퇴행), (2) 비정상적인 세포 분열, 예를 들어, 암 세포 분열을 억제하고(즉, 어느 정도로 늦추고, 바람직하게는 중지시키고), (3) 암 세포의 전이를 예방 또는 감소시키고/시키거나, (4), 예를 들어, 암을 포함하는 조절되지 않거나 비정상적인 세포 분열과 관련되거나 이에 의해 부분적으로 야기되는 병리학과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시키는(또는, 바람직하게는 제거하는) 효과를 갖는다는 것을 지칭한다.
"유효량"은 또한 본 발명의 치료적 활성 조성물의 투여시에 바람직한 PD 및 PK 프로파일 및 바람직한 면역 세포 프로파일링을 초래하는 양이다.
본원에서 사용되는 질환(또는 상태 또는 장애)를 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환이 진단될 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 인간 대상체 또는 동물 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하거나(예방적 치료), 질환을 억제하거나(이의 발병을 늦추거나 방지하고), 질환의 증상 또는 부작용의 경감을 제공하고(완화 치료 포함), 질환의 퇴행을 유발함을 지칭한다. 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질환 또는 상태의 완전한 치유 또는 폐지를 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 상태의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 어느 정도까지의 임의의 완화는 치료 및/또는 요법으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 환자의 전반적인 행복감 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다. 암과 관련하여, 이러한 용어는 또한 암에 영향을 받은 개체의 기대 수명이 증가될 수 있거나 질환의 증상 중 하나 이상이 감소될 것임을 의미한다. 암과 관련하여, "치료하는"은 또한 대상체에서 항종양 반응을 증강 또는 연장시킴을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는"은 감염, 질환, 장애, 및/또는 상태의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키고; 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징, 또는 임상 증상의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키고; 특정 감염, 질환, 장애, 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징, 또는 증상의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키고; 감염, 특정 질환, 장애 및/또는 상태로부터의 진행을 부분적으로 또는 완전히 지연시키고/시키거나; 감염, 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리학을 발병시킬 위험을 감소시킴을 지칭한다
본원에 기재된 암의 맥락에서 사용되는 "무진행 생존(PFS)"은 암의 치료 중 및 치료 후 환자의 객관적인 종양 진행 또는 사망까지의 시간의 길이를 지칭한다. 치료는 신체 검사, 신경학적 검사 또는 정신의학적 평가 결과를 포함하여 객관적 또는 주관적 매개변수에 의해 평가될 수 있다. 바람직한 측면에서, PFS는 맹검 이미징 중앙 검토에 의해 평가될 수 있고, 추가로 ORR 또는 맹검 독립적 중앙 검토(BICR)에 의해 임의로 확인될 수 있다.
"총 생존(OS)"은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 특정 시점(예: 1년 및 2년)에서의 OS 비율에 의해 평가될 수 있고, 상응하는 95% CI는 각 종양 유형의 연구 치료에 의한 그린우드 식(Greenwood formula)을 기반으로 유도된다. OS 비율은 그 시점에 생존하는 참가자의 비율로서 정의된다. 참가자의 OS는 첫 번째 투여일로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의된다.
본원에서 사용되는 "완전한 반응"(CR)은 치료에 대한 반응으로 암의 모든 징후의 소실이다. 완전한 반응은 또한 본원에서 "완전 관해"로서 지칭될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 반응"(PR)은 치료에 대한 반응으로 종양의 크기, 또는 신체의 암 정도의 감소를 의미한다. 부분 반응은 또한 본원에서 "부분 관해"로 지칭될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 비정상적인 세포가 통제 없이 분열되는 질환의 일반적인 용어로서 그 통상적인 의미를 부여받아야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "종양을 감소시키는" 또는 "종양 퇴행"은 종양 괴상(mass)의 크기 또는 용적의 감소, 대상체에서 전이된 종양 수의 감소, 암 세포의 증식 상태(암 세포가 증식되는 정도)의 감소 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "증강시키는"은 대상체 또는 종양 세포가 본원에 개시된 치료에 반응하는 능력을 개선시키도록 허용함을 의미한다. 예를 들어, 증강된 반응은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상의 반응성 증가를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "증강시키는"은 또한 화학요법, 약제 내성 면역 적격 세포 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 병용 요법과 같은 치료에 반응하는 대상체의 수를 증강시킴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 증강된 반응은 치료에 반응하는 대상체의 총 백분율을 지칭할 수 있고, 여기서 백분율은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상이다.
"면역 체크포인트 단백질"은 면역계에서 T 세포 기능을 조절한다. T 세포는 세포 매개 면역에서 중추적인 역할을 한다. 면역 체크포인트 단백질은 T 세포에 신호를 보내고, 본질적으로 T 세포의 기능을 끄꺼나 억제하는 특정 리간드와 상호작용한다. 암 세포는 종양 미세환경에 들어가는 T 세포의 표면에서 면역 체크포인트 단백질을 발현하는 T 세포의 제어를 초래하여 항암 면역 반응을 억제하는 표면에서 면역 체크포인트 단백질의 높은 발현 수준을 유도함으로써 이 시스템을 이용한다. 이와 같이, 본원에서 "면역 체크포인트 억제제" 또는 "체크포인트 억제제"로 지칭되는 제제에 의한 면역 체크포인트 단백질의 억제는 T 세포 기능의 회복 및 암 세포에 대한 면역 반응을 초래할 것이다. 면역 체크포인트 단백질의 예는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, OX40, B-7 계열 리간드 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, OX40, A2aR, B-7 계열 리간드 또는 이들의 조합일 수 있는 면역 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 면역 체크포인트 억제제의 예는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, CTLA-4 길항제, 아데노신 A2A 수용체 길항제, B7-H3 길항제, B7-H4 길항제, BTLA 길항제, KIR 길항제, LAG3 길항제, TIM-3 길항제, VISTA 길항제 또는 TIGIT 길항제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
서열번호 1의 융합 단백질
WO 2013/184942에 기재된 재조합 인간 IL-2 변이체 융합 단백질은 IL-2 수용체의 IL-2Rα 부분의 세포외 도메인에 융합된 원형으로 치환된(cp) IL-2 변이체이고 본원에서 "서열번호 1의 융합 단백질"로서 지칭되거나 하기 아미노산 서열을 갖는다:
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTG(서열번호 1)
서열번호 1과 밀접하게 관련된 융합 단백질, 예를 들어, 서열번호 1의 전장까지 적어도 약 20개 아미노산의 연속 서열에 걸쳐 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성의 서열 동일성을 갖는 융합 단백질이 또한 본 발명의 방법에 따르는 투여에 적합할 수 있다고 고려된다.
서열번호 1의 융합 단백질(도 1, 패널 A)은 중간-친화성 IL-2R에 선택적으로 결합하고 활성화하도록 고안되었지만(도 1, 패널 B), 고친화성 IL-2R에는 그렇지 않다(도 1, 패널 B). 서열번호 1의 융합 단백질의 IL-2Rα 도메인은 고친화성 IL-2R에 대한 서열번호 1의 융합 단백질의 결합을 입체적으로 방해하는 역할을 하지만, 여전히 중간-친화성 IL-2R에 대한 결합은 허용한다.
시험관내 및 생체내 비임상 약력학적(PD) 데이터는 서열번호 1의 융합 단백질에 의한 중간 친화성 IL-2 수용체를 통한 선택적 신호전달을 지원하여 면역억제성 조절 T 세포(Tregs)의 활성화 및 확장을 최소화하면서 NK 세포 및 CD8+ T 세포와 같은 이펙터 세포의 선택적 활성화 및 확장을 초래한다. 추가로, 생체내 마우스에서, 서열번호 1의 융합 단백질의 마우스 대리는 Tregs에 비해 이펙터 세포의 동등하거나 더 큰 확장을 유도하는 용량에서 rhIL-2에 비해 개선된 내약성을 나타낸다.
먼저, 동시계류중인 미국 특허 출원 분류 번호 제62/860,182호에 기재된 인간 임상 데이터에서, 서열번호 1의 융합 단백질은 Tregs의 최소 비용량 의존적 활성화와 함께(즉, Tregs의 용량 의존적 활성화의 부재하에) 용량 의존적 방식으로 CD8+ T-세포 및 NK 세포의 확장을 활성화한다는 것을 나타낸다. 따라서, 서열번호 1의 융합 단백질은, 예를 들어, 고용량 rhIL-2와 비교하여 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 동등하거나 더 큰 확장을 유도하기 위해 고용량 rhIL-2와 비교되는 농도로 인간 환자에게 투여될 수 있지만, 고용량의 rhIL-2와 비교하여 면역억제성 Tregs의 상대적인 확장이 훨씬 더 적다(적어도 2배 미만)(표 2).
하기 실시예에 기재된 비임상(non-clinical) 및 인간 임상 데이터는, 예를 들어, 서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여가 T 세포 고갈 및 CD8+ T 세포의 세포독성 작용을 압도할 조절 CD4+ T-세포 집단의 가능성을 모두 피함을 입증한다.
약제학적 조성물
서열번호 1의 융합 단백질은 바람직하게는 환자에게 주사를 통한 피하 투여용으로 제형화된다. 일반적으로, 이러한 조성물은 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되거나 또는 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "약제학적 조성물"이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피하 투여와 양립 가능하도록 제형화된다. 약제학적 조성물은 또한 본 개시내용에 의해 고려되는 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기재된 다른 치료적 활성제 또는 화합물과 조합하여 투여하기에 적합하도록 제형화될 수 있다.
피하 투여용 약제학적 조성물은 전형적으로 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 약제학적 및 생리학적으로 허용되는 제형화제를 포함한다.
약제학적 조성물이 피하 투여용으로 제형화된 후, 바람직하게는 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수된 또는 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 즉시 사용가능한 형태, 사용 전에 재구성이 필요한 동결건조된 형태, 사용 전에 희석이 필요한 액체 형태, 또는 다른 허용 가능한 형태로 저장될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 일회용 용기(예: 일회용 바이알, 앰풀, 주사기, 또는 자동 주사기)로 제공되지만, 다용도 용기(예: 다용도 바이알)는 다른 구현예에서 제공된다. 임플란트(예: 이식 가능한 펌프) 및 카테터 시스템, 저속 주사 펌프 및 장치를 포함하는 임의의 약물 전달 장치가 약제학적 조성물을 전달하는 데 사용될 수 있으며, 이들 모두는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 일반적으로, 피하 또는 근육내로 투여되는 데포 주사제는 또한 소정의 기간에 걸쳐 본원에 개시된 폴리펩티드를 방출하는 데 이용될 수 있다. 데포 주사제는 일반적으로 고체- 또는 오일-기반이며, 일반적으로 본원에 제시된 제형 구성 요소 중 적어도 하나를 포함한다. 당업자는 데포 주사제의 가능한 제형 및 용도에 친숙하다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 희석제, 용매 및 분산 매질은 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 크레모포어 EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 용도를 찾는다. 특정 주사 가능한 제형의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제(예: 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함함으로써 달성될 수 있다.
피하 전달용 제형에서 서열번호 1의 융합 단백질의 농도는 매우 다양할 수 있고(예를 들어, 약 0.1중량% 미만, 일반적으로 2중량% 또는 적어도 약 2중량% 내지 최대 20중량% 내지 50중량% 이상), 일반적으로, 예를 들어, 선택된 특정 투여 방식에 따라 주로 체액 용적, 점도 및 대상체 기반 인자에 기초하여 선택될 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 약 0.1mg 내지 약 30mg; 약 0.3mg 내지 약 30mg; 약 0.3mg 내지 약 25mg; 약 0.3mg 내지 약 20mg; 약 0.3mg 내지 약 15mg; 약 0.3mg 내지 약 10mg; 약 0.3mg 내지 약 3mg; 약 0.3mg 내지 약 1mg; 약 1mg 내지 약 30mg; 약 1mg 내지 약 25mg; 약 1mg 내지 약 20mg; 약 1mg 내지 약 15mg; 약 1mg 내지 약 10mg; 약 1mg 내지 약 3mg; 약 3mg 내지 약 30mg; 약 3mg 내지 약 25mg; 약 3mg 내지 약 20mg; 약 3mg 내지 약 15mg; 약 3mg 내지 약 10mg; 약 10mg 내지 약 30mg; 약 10mg 내지 약 25mg; 약 10mg 내지 약 20mg; 또는 약 10mg 내지 약 15mg의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 적어도 약 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.6mg, 0.5mg, 0.8mg, 0.9mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg, 5mg, 5.5mg, 6mg, 6.5mg, 7mg, 7.5mg, 8mg, 8.5mg, 9mg, 9.5mg, 10mg, 10.5mg, 11mg, 11.5mg, 12mg, 12.5mg, 13mg, 13.5mg, 14mg, 14.5mg, 15mg, 15.5mg, 16mg, 16.5mg, 17mg, 17.5mg, 18mg, 18.5mg, 19mg, 19.5mg, 20mg, 20.5mg, 21mg, 21.5mg, 22mg, 22.5mg, 23mg, 23.5mg, 24mg, 24.5mg, 25mg, 25.5mg, 26mg, 26.5mg, 27mg, 27.5mg, 28mg, 28.5mg, 29mg, 29.5mg, 또는 30mg의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 소아 환자에서 용량을 계산하는데 종종 바람직하지만, 성인용 용량을 계산하는데 또한 유용한 ㎍/kg의 관점으로 서열번호 1의 융합 단백질의 용량, 바람직하게는 약 1㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 15㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 10㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 5㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 15㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 10㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 150㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 150㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 200㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 250㎍/kg 내지 약 350㎍/kg; 약 300㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 300㎍/kg 내지 약 400㎍/kg; 약 400㎍/kg 내지 약 500㎍/kg의 용량 또는, 예를 들어, 60 내지 70kg의 성인에 기초한 이의 상응하는 고정 용량 또는 어린이, 예를 들어, 약 12kg 내지 약 50kg 이상의 어린이에 기초한 상응하는 고정 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
피하 투여 섭생
서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하(SC) 투여 경로는 정맥내(IV) 투여 경로와 비교하여 장기간 노출 프로파일로 혈청에서 더 낮은 최대 약물 농도를 생성할 것으로 예상되고, 따라서 IV 투여 경로와 비교하여 개선된 내약성을 초래할 수 있다. 추가로, SC 투여 경로는 림프절로의 직접 전달을 촉진할 것으로 예상되며, 이는 IV 투여에 비해 향상된 면역학적 효과를 제공할 수 있다. 주기적인 SC 투여 스케줄(즉, q3d, q4d, q7d, q14d 또는 q21d)은 매일 SC 또는 IV 투여의 보다 편리한 대안을 제공할 수 있다.
서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여는 더 큰 항종양 효능과 최소한의 T 세포 고갈을 초래하는 Tregs의 최소 차이로 매일 피하 투여 섭생(예: qdx5)과 비교하여 순환 CD8+ T 세포의 보다 큰 확장을 초래하는 것으로 발견되었다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 약 3일 마다 1회(q3d) 내지 약 60일 마다 1회(q60d), 바람직하게는 3일 마다 1회(q3d) 내지 약 21일 마다 1회(q21d), 바람직하게는 4일 마다 1회(q4d), 7일 마다 1회(q7d), 14일 마다 1회(q14d), 또는 21일 마다 1회(q21d) 주기적으로 투여된다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 약 0.1 내지 30mg의 용량으로 피하 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 약 0.1mg 내지 약 30mg; 약 0.3mg 내지 약 30mg; 약 0.3mg 내지 약 25mg; 약 0.3mg 내지 약 20mg; 약 0.3mg 내지 약 15mg; 약 0.3mg 내지 약 10mg; 약 0.3mg 내지 약 3mg; 약 0.3mg 내지 약 1mg; 약 1mg 내지 약 30mg; 약 1mg 내지 약 25mg; 약 1mg 내지 약 20mg; 약 1mg 내지 약 15mg; 약 1mg 내지 약 10mg; 약 1mg 내지 약 3mg; 약 3mg 내지 약 30mg; 약 3mg 내지 약 25mg; 약 3mg 내지 약 20mg; 약 3mg 내지 약 15mg; 약 3mg 내지 약 10mg; 약 10mg 내지 약 30mg; 약 10mg 내지 약 25mg; 약 10mg 내지 약 20mg; 또는 약 10mg 내지 약 15mg의 용량으로 피하 투여된다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 소아 환자의 용량을 계산하기 위해 종종 바람직하지만, 성인의 용량을 계산하는 데 또한 유용한 ㎍/kg의 관점으로 표현된 용량, 바람직하게는 약 1㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 15㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 10㎍/kg; 약 1㎍/kg 내지 약 5㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 15㎍/kg; 약 5㎍/kg 내지 약 10㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 50㎍/kg; 약 15㎍/kg 내지 약 25㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 50㎍/kg 내지 약 100㎍/kg; 약 150㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 150㎍/kg 내지 약 250㎍/kg; 약 200㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 250㎍/kg 내지 약 350㎍/kg; 약 300㎍/kg 내지 약 500㎍/kg; 약 300㎍/kg 내지 약 400㎍/kg; 약 400㎍/kg 내지 약 500㎍/kg의 용량; 또는, 예를 들어, 60 내지 70kg의 성인에 기초한 이의 상응하는 고정 용량 또는 어린이, 예를 들어, 약 12kg 내지 약 50kg 이상의 어린이에 기초한 상응하는 고정 용량으로 피하 투여된다.
바람직하게는, 서열번호 2의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여로 인한 순환 CD8+ T-세포의 증가는 기준선과 비교하여 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 약 9배, 약 10배, 또는 그 이상이다. 바람직하게는, 서열번호 2의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여로 인한 순환 CD8+ T 세포의 증가 비율은 순환 T 조절 세포의 증가 비율에 비해 더 크다.
그러나, 이전의 암 면역요법(예: 알데스류킨)의 통상적인 제한은 면역요법에 의한 지속적인 자극에 의한 T 세포의 고갈이다. 암 면역요법에 의한 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 지속적인 활성화는 기능적으로 불활성화/'고갈' 상태 또는 심지어 세포 사멸로 이어질 수 있다. T 세포의 고갈을 초래하는 과도한 자극은 바람직하지 않으며, 치료 반응의 크기 또는 지속 시간을 잠재적으로 제한한다. 암 면역요법은 CD8+ T 세포의 세포독성 작용을 침묵시키도록 작용하는 조절 T 세포 집단의 치료 관련 증가에 의해서 또한 손상될 수 있다. 본 발명에 따르는 서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여는 T 세포의 고갈과 CD8+ T 세포의 세포독성 작용을 압도하는 조절 T 세포 집단의 가능성을 모두 회피할 수 있다.
본 발명의 주기적인 투여(dosing) 섭생이, 예를 들어, NK 세포에 비해 CD8+ T-세포의 확장에 대한 전반적인 선호도를 나타냈음이 또한 발견되었다. 말초 및 종양 환경에서 CD8+ T 세포의 증가는 면역요법에 대한 양호한 반응을 예측하는 것으로 공지되어 있다.
서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여의 또 다른 놀라운 이점은 더 높은 전체 용량이 필적할 만하거나 더 우수한 항종양 효능을 달성하고 T 세포의 고갈을 피하면서 개선된 내약성 및 덜 빈번한 투여로 전달될 수 있다는 것이다.
놀랍게도, 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 투여는 약 3일 마다 1회(q3d) 내지 약 60일 마다 1회(q60d), 바람직하게는 3일 마다 1회(q3d) 내지 약 21일 마다 1회(q21d), 바람직하게는 4일 마다 1회(q4d), 7일 마다 1회(q7d), 14일 마다 1회(q14d) 또는 21일 마다 1회(q21d) 약 0.3 내지 30mg의 용량으로 주기적으로 투여되는 경우, q7d 피하 투여 후의 환자의 혈청에서 측정된 기준선에 대한 IFNγ 사이토카인 수준의 최대 배수 변화가 서열번호 1의 융합 단백질의 동등한 용량의 qdx5 정맥내 투여보다 적어도 2배 더 크고, 바람직하게는 2배 내지 5배 더 크다는 것을 포함하는 다른 바람직하고 예기치 않은 PD, PK, 및 면역 세포 프로파일 결과를 제공한다.
q7d 피하 투여 후 환자의 혈청에서 측정된 기준선에 대한 IL-6 사이토카인 수준의 최대 배수 변화는 동등한 용량의 서열번호 1의 융합 단백질의 qdx5 정맥내 투여보다 적어도 2배 미만, 바람직하게는 2배 내지 5배 미만이다.
IFNγ는 항종양 및 면역조절 특성을 지닌 다면발현성 사이토카인(pleiotropic cytokine)이다. IFNγ는 세포독성 CD8+ T 세포의 차등 신호로서 직접 작용하고 세포독성 T 세포 전구체 증식의 유도에 필수적이다. IFNγ는 또한 APC 상의 세포 표면 MHC 클래스 II를 상향조절하고, 따라서 조절 CD4+ T 세포의 펩티드 특이적 활성화를 촉진한다. 또한, IFNγ는 대식세포를 전염증성 프로파일, 항종양 프로파일을 향해 활성화시킨다.
한편, IL-6은 암성 세포를 포함하는 종양 미세환경에서 다양한 세포에 의해 방출되는 전염증성 사이토카인이다. IL-6은 종양 세포의 확장과 분화에서 중요한 역할을 한다. 혈청 및 종양 부위의 IL-6 수준의 증가는 여러 암에서 입증되었다. 일반적으로 이 증가는 불량한 예후와 낮은 생존율을 수반한다. IL-6의 하향조절은 암 치료에 대한 더 나은 반응과 관련이 있다.
바람직하게는, 본 발명의 투여 섭생은 서열번호 1의 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 3일 마다(q3d), 약 4일 마다(q4d), 약 5일 마다(q5d), 약 6일 마다(q6d), 약 7일 마다(q7d), 약 8일 마다(q8d), 약 9일 마다(q9d), 약 10일 마다(Q10d), 약 11일 마다(q11d), 약 12일 마다(q12d), 약 13일 마다(q13d), 약 14일 마다(q14d), 약 15일 마다(q15d), 약 16일 마다(q16d), 약 17일 마다(q17d), 약 18일 마다(q18d), 약 19일 마다(q19d), 약 20일 마다(q20d), 약 21일 마다, 약 22일 마다, 약 23일 마다, 약 24일 마다, 약 25일 마다, 약 26일 마다, 약 27일 마다 또는 약 28일 마다 피하 투여하는 단계를 제공한다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 약 0.1mg, 1mg, 3mg, 6mg, 10mg 또는 30mg의 용량으로 약 3일 마다 1회(q3d), 약 4일 마다 1회(q4d), 약 7일 마다 1회(q7d), 약 14일 마다 1회(q14d) 또는 약 21일 마다 1회(q21d) 피하 투여된다.
바람직하게는, 융합 단백질을 투여하기 위한 투여 섭생은 하나 이상의 치료 과정을 제공한다. 제1 치료 과정은 1일 내지 90일 범위의 일수에 걸쳐 발생할 수 있다. 바람직하게는, 단일 치료 과정은 7일, 14일, 21일, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상의 기간 동안 연장된다. 치료 과정은 치료 과정 중에 1회 이상 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 투여를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 2개의 치료 과정 사이에 1일 내지 1년과 같은 기간을 갖는 제1 치료 과정에 이어지는 제2 치료 과정과 같은 하나 이상의 연속적인 치료 과정이 있을 수 있다.
바람직하게는, 제1 치료 과정은 서열번호 1의 융합 단백질을 2 내지 3주 동안 3일 마다 1회, 2 내지 3주 동안 4일 마다 1회, 2 내지 3주 동안 7일 마다 1회, 또는 2 또는 3회 반복될 수 있는 21일 마다 1회 피하 투여하는 단계를 포함한다.
SC 투여에 적합한 서열번호 1의 융합 단백질 및 이들의 사용에 유효한 양을 포함하는 제형 및 약제학적 조성물은 질환 또는 상태의 중증도 및 환자의 건강의 일반적인 상태에 의존할 것이다. 제형의 단일 또는 다중 투여는 환자가 필요로 하고 허용하는 용량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다.
일반적으로, 서열번호 1의 융합 단백질에 의한 단일요법 또는 본원에 기재된 임의의 병용 요법의 투여 매개변수는 용량이 대상체에게 비가역적으로 독성일 수 있는 양(즉, 최대 허용 용량, "MTD") 미만 및 대상체에 대한 측정 가능한 효과를 생성하는 데 필요한 양 이상임을 나타낸다. 이러한 양은, 예를 들어, 투여 경로 및 기타 요인을 고려하여 ADME와 연관된 약동학적 및 약력학적 매개변수에 의해 결정된다.
유효 용량(ED)은 그것을 복용하는 대상체의 일부 분획에서 치료 반응 또는 목적하는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중간 유효 용량" 또는 ED50은 투여되는 집단의 50%에서 치료 반응 또는 목적하는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. ED50은 통상적으로 제제의 효과에 대한 합리적인 기대의 척도로 사용되지만, 모든 관련 요인을 고려하여 임상의가 적절하다고 판단할 수 있는 용량일 필요는 없다. 따라서, 어떤 상황에서는 유효량이 계산된 ED50 이상일 수 있고, 다른 상황에서는 유효량이 계산된 ED50 미만일 수 있으며, 다른 상황에서는 유효량이 계산된 ED50과 동일할 수 있다.
또한, 서열번호 1의 융합 단백질의 유효 용량은 대상체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 건강한 대상체에 비해 목적하는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들어, 특정 장애를 경험하는 대상체의 경우, 유효 용량은 그 장애의 진단 매개변수, 측정치, 마커(marker) 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 이상 향상시키는 것일 수 있고, 여기서 100%는 정상적인 대상체가 나타내는 진단 매개변수, 측정치, 마커 등으로 정의된다.
바람직하게는, 환자는 초기 치료 후 암이 재발하면, 다시 서열번호 1의 융합 단백질이 투여된다. 예를 들어, 환자가 초기에 고형 종양의 치료를 받고, 종양이 재발하거나 더 많은 종양이 발생하는 경우, 환자는, 예를 들어, 서열번호 1의 또 다른 과정 또는 일련의 과정으로서 서열번호 1이 투여된다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 반복 또는 연속 주사를 위해 환자의 동일한 부위에 피하 주사되는 피하 주사에 의해 투여된다(예: 상완, 대퇴부의 전면, 복부의 하부 또는 등의 상부에 투여된다). 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 환자의 상이한 부위 또는 회전 부위에 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 피하 이식 장치에 의해 투여된다. 바람직하게는, 이식된 장치는 서열번호 1의 융합 단백질의 시한 방출을 제공한다. 바람직하게는, 이식된 장치는 서열번호 1의 단백질의 연속 방출을 제공한다.
본 발명은 "단위 투여 형태"에 함유되는 용량을 제공한다. 어구 "단위 투여 형태"는 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 소정량의 서열번호 1의 융합 단백질을 단독으로 또는 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 하나 이상의 추가의 상보적 치료제(예: 면역 체크포인트 억제제)와 조합하여 함유한다. 단위 투여 형태의 매개변수는 특정 제제 및 달성되는 효과에 의존한다는 것이 이해될 것이다.
면역 체크포인트 단백질 억제제와의 병용 요법
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 하기 기재된 바와 같이 다른 치료제 및/또는 항암제와 함께 투여된다. 바람직하게는, 치료제는 면역 체크포인트 억제제, 펨브롤리주맙이다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 서열번호 1의 피하 주입 전, 주입 후 또는 주입과 동시에 서열번호 1의 융합 단백질과 별도의 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 약 200㎍의 용량으로 또는 일반적으로 약 21일 마다 1회인 표준 처방 권장 사항에 따라 투여된다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 서열번호 1에 의한 각 치료 과정의 첫날에 투여된다. 예시적인 치료 섭생은 도 2에 도시되어 있다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질을 펨브롤리주맙과 함께 공동 투여하는 경우, 서열번호 1에 의한 제1 치료 과정 및 모든 후속 치료 과정은 일반적으로 약 21일 과정이며, 여기서 서열번호 1의 융합 단백질은 3, 4, 7, 10, 14 또는 21일 마다 1회만 피하 투여되고, 펨브롤리주맙은 21일 마다 1회 투여된다.
본 발명 및 상기한 모든 투여 섭생은 바람직하게는 조절 T 세포의 확장에 대한 최소한의 영향으로 환자의 순환 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 증가를 초래한다. 바람직하게는, 본 발명의 모든 투여 섭생은 환자의 순환 Treg 세포의 증가 비율에 비해 더 큰 CD8+ T 세포의 증가 비율을 초래한다. 고용량 또는 저용량의 rhIL-2 요법과 비교하여, 본 발명의 모든 투여 섭생은 고용량 또는 저용량의 rhIL-2의 1일 3회 투여와 비교하여 덜 빈번한 투여를 필요로 한다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질 및 이의 약제학적 조성물은 다양한 질환, 장애 및 상태(예: 암)를 치료 및/또는 예방하기 위한 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 개별 요법 자체의 투여와 관련된 임의의 부작용을 최소화하는 역할을 하는 특정 투여 매개변수를 이용함으로써 수행된다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제(예: 펨브롤리주맙)를 포함하는 치료 섭생에 서열번호 1의 융합 단백질의 주기적인 피하 투여를 첨가함으로써 치료 목표를 달성하기 위해 필요한 면역 체크포인트 억제제의 양을 감소시킬 수 있고, 따라서 FDA가 특정 면역 체크포인트 억제제(예: 펨브롤리주맙)에 대한 "블랙 박스" 경고를 요청하도록 촉구하는 심각하고 치명적인 면역 매개 부반응을 감소시킨다(또는 심지어 제거한다).
본 발명의 치료 섭생은 환자가 치유될 때까지 또는 환자가 더 이상 치료 섭생의 혜택을 받지 않을 때까지 환자에게 투여된다.
향상된 안전 프로파일
매일 피하 또는 정맥내 투여에 비해 주기적인 피하 투여의 잠재적 이점은 다음을 포함한다: (i) 암 면역요법과 관련된 지속적인 T 세포 자극과 관련된 T 세포 고갈 위험의 감소; (ii) 암 면역요법의 결과로서 CD8+ T 세포 자극을 압도하는 조절 T 세포 자극 위험의 감소; (iii) 보다 완만한 안전 프로파일 및 향상된 내약성을 초래할 수 있는 장기간 노출 프로파일에 의한 낮은 피크 혈청 약물 농도; (iv) 직접적인 면역학적 효과를 촉진시킬 수 있는 림프 흡수; (v) 매일 입원 환자의 정맥내 투여보다 더 편리한 투여 스케줄; (vi) 환자의 체중 감소 위험의 감소; vii) 덜 빈번한 투여로 서열번호 1의 융합 단백질의 보다 효과적인 투여, 및 viii) 상승된 전염증성 사이토카인 생산 위험의 감소. 본 발명의 방법은 IL-2 요법의 목적하는 치료 활성을 유지하면서, 일반적으로 고용량의 IL-2 요법(예: 알데스류킨)과 관련된 부작용의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 IV 투여 또는 매일 SC 투여에 종종 관련된 부작용의 위험을 감소시킨다. 이러한 부작용은 종종 CLS를 동반하고/하거나 이와 중복되는 사이토카인에 의한 면역요법과 관련된 또 다른 증후군인 모세혈관 누출 증후군(CLS) 및 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, "개선된 안전성 프로파일", 또는 "부작용 위험의 감소" 또는 "부작용의 빈도 또는 중증도 감소"는 IL-2 요법과 일반적으로 관련된 부작용 또는 증상의 징후에서 약 1% 감소, 약 2% 감소, 약 3% 감소, 약 4% 감소, 약 5% 감소, 약 6% 감소, 약 7% 감소, 약 8% 감소, 약 9% 감소, 약 10% 감소, 약 20% 감소, 약 30% 감소, 약 40% 감소, 약 50% 감소, 약 60% 감소, 약 70% 감소, 약 80% 감소, 약 90% 감소, 약 100% 감소일 수 있고, 서열번호 1의 IV 또는 매일 SC 투여의 결과일 수 있는 효과를 완화시킨다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 섭생은 본원에서 혈관 누출 증후군(VLS)으로도 지칭되는 모세혈관 누출 증후군(CLS)의 빈도 및 중증도를 감소시킨다. 다른 부작용의 위험은 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. CRS는 CLS 증상과 임상적으로 중복될 수 있는 증상을 갖지만 CRS와는 완전히 다른 증상을 일으킬 수 있는 면역요법의 심각한 부작용이다. CRS는 IL-6, IFN-γ, TNF, IL-2, IL-2 수용체 a, IL-8, IL-10 및 GM-CSF를 포함하는 사이토카인을 대량으로 방출하는 T 세포의 증식에 기인하는 것으로 생각된다. CRS 환자는 발열(fever), 빈맥(tachycardia), 저혈압(hypotension), 부정맥(arrhythmias), 심장 배출률 감소(decreased cardiac ejection fraction)를 포함하는 심혈관 증상(cardiovascular symptoms), 부종(edema), 저산소증(hypoxia), 호흡 곤란(dyspnea) 및 폐렴(pneumonitis)과 같은 폐 증상, 일반적으로 신관류 감소(reduced renal perfusion)로 인한 급성 신장 손상(acute renal injury), 상승된 혈청 트랜스아미나제 및 빌리루빈, 설사(diarrhea), 대장염(colitis), 메스꺼움(nausea) 및 복통(abdominal pain)을 포함한 간 및 위장 증상, 3 내지 4등급 빈혈(anemia)과 같은 혈구감소증(cytopenia), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 백혈구 감소증(leukopenia), 호중구 감소증(neutropenia) 및 림프구 감소증(lymphopenia)을 포함한 혈액학적 증상(hematologic symptoms), 프로트롬빈 시간 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)의 연장, D-이량체 상승, 저피브리노겐, 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 대식세포 활성화 증후군(macrophage activation syndrome; MAS), 출혈(hemorrhage), B-세포 무형성증(aplasia) 및 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia)을 포함한 응고 장애(derangements of coagulation), 세균혈증(bacteremia), 살모넬라(Salmonella), 요로 감염증(urinary tract infections), 바이러스 감염증(viral infections), 예를 들어, 인플루엔자(influenza), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus) 및 대상포진 바이러스(herpes zoster virus)를 포함하는 감염성 질환(infectious diseases), 크레아틴 키나제 상승(elevated creatine kinase), 근육통(myalgias) 및 쇠약(weakness)을 포함하는 근골격계 증상(musculoskeletal symptoms), 섬망(delirium), 착란(confusion) 및 발작(seizure)을 포함하는 신경학적 증상(neurological symptoms) 중 임의의 하나 이상을 경험할 수 있다.
MAS는 간비종대(hepatosplenomegaly), 림프절병증(lymphadenopathy), 범혈구감소증(pancytopenia), 간 기능 장애(liver dysfunction), 파종성 혈관내 응고, 저섬유소원혈증(hypofibrinogenemia), 고페리틴혈증(hyperferritinemia) 및 고중성지질혈증(hypertriglyceridemia)을 잠재적으로 경험하는 대상체와 CRS와 임상적으로 중복된다. CRS와 마찬가지로 MAS를 갖는 대상체는 IFN-γ와 GMCSF를 포함하여 상승된 수준의 사이토카인을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 섭생은 MAS의 빈도 및 중증도를 감소시킨다.
IL-2 요법을 포함한 면역요법의 또 다른 부작용은 종양 용해 증후군(TLS)이고, 이는 가장 흔히 림프종(lymphoma) 및 백혈병(leukemia)과 함께 세포 사멸을 유발하는 요법의 결과로 세포 내용물이 방출될 때 발생한다. TLS는 혈중 이온과 대사산물 불균형을 특징으로 하며, 증상은 메스꺼움, 구토(vomiting), 급성 요산 신병증(acute uric acid nephropathy), 급성 신부전(acute kidney failure), 발작, 심부정맥(cardiac arrhythmias) 및 사망을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 섭생은 TLS의 빈도 및 중증도를 감소시킨다.
신경독성(Neurotoxicity)은 IL-2 요법을 포함한 면역요법으로 인해 발생할 수 있으며, 증상은 뇌 부종(cerebral edema), 선망, 환각(hallucinations), 실어증(dysphasia), 무동무언증(akinetic mutism), 두통(headache), 혼란(confusion), 각성 변화(alterations in wakefulness), 운동 실조(ataxia), 실행증(apraxia), 안면 신경 마비(facial nerve palsy), 진전(tremor), 운동 조절 실조(dysmetria) 및 발작(seizure)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 섭생은 신경독성의 빈도 및 중증도를 감소시킨다.
IL-2 면역요법을 받은 환자는 빈혈, 실어증, 부정맥, 관절통(arthralgia), 요통(back pain), 혈액 및 골수 장애(blood and bone marrow disorders), 혈액 및 림프계 장애(blood and lymphatic system disorders), 심장 장애(cardiac disorders), 한기(chills), 응고 장애(coagulation disorders), 대장염(colitis), 혼란 상태(confused state), 전신 증상(constitutional symptoms), 기침(cough), 식욕 감퇴(decreased appetite), 설사, 방향 감각 상실(disorientation), 현기증(dizziness), 호흡 곤란(dyspnea), 뇌병증(encephalopathy), 피로(fatigue), 발열, 위장 장애(gastrointestinal disorders), 일반적인 심혈관 장애, 출혈, 간 장애, 고혈당증(hyperglycemia), 저칼륨혈증(hypokalemia), 갑상선기능저하증(hypothyroidism), ALT 증가, AST 증가, C 반응성 단백질 증가, 감염 열성 호중구 감소증(infection febrile neutropenia), 백혈구 감소증(leukopenia), 불쾌감(malaise), 비정상적인 대사 실험실 검사 결과(abnormal metabolic laboratory-testing results), 대사 영양 장애(metabolism nutrition disorders), 점막 염증(mucosal inflammation), 근골격 장애(musculoskeletal disorders), 근육통 구역(myalgia nausea), 신경계 장애(nervous system disorders), 신경학적 장애(neurologic disorders), 호중구 감소성 부종(neutropenia edema), 통증, 손바닥-발바닥 홍반감각이상(palmar-plantar erythrodysesthesia), 감각 이상(paresthesia), 폐렴, 소양증(pruritus), 폐 장애, 발열(pyrexia), 발진(rash), 신장 비뇨생식기 장애(renal genitourinary disorders), 호흡기 장애(respiratory disorders), 피부 및 피하 조직 장애(skin and subcutaneous tissue disorders), 졸음(somnolence), 언어 장애(speech disorders), 발한 흉부 종격동 장애(sweats thoracic mediastinal disorders), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 떨림(tremor), 종양 발적(tumor flare), 종양 용해 증후군, 혈관 장애, 및 구토를 포함하여 CLS, CRS, MAS 또는 TLS에 의해 반드시 일어나지는 않는 하나 이상의 부작용 또는 증상을 경험할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 섭생은 이러한 다른 부작용의 빈도 및 중증도를 감소시킨다.
암 징후
서열번호 1의 융합 단백질을 사용하는 본 발명의 치료 섭생은 많은 유형의 암의 치료에 유용하다. 본원에서 사용되는 용어 "암"은 비정상적인 세포가 통제 없이 분열되는 질환의 일반적인 용어로서 그의 통상적인 의미를 부여받아야 한다. 특히, 그리고 본 발명의 구현예의 맥락에서, 암은 혈관신생 관련 암을 지칭한다. 암 세포는 가까운 조직에 침입하여 혈류와 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 몇 가지 주요 유형의 암이 존재하고, 예를 들어, 암종은 피부 또는 내부 장기를 라이닝(lining)하거나 덮고 있는 조직에서 개시되는 암이다. 육종은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관 또는 기타 결합 또는 지지 조직에서 개시되는 암이다. 백혈병은 골수와 같은 혈액 형성 조직에서 시작하고 많은 수의 비정상적 혈액 세포가 생성되어 혈류로 들어가는 암이다. 림프종은 면역계의 세포에서 시작하는 암이다.
정상적인 세포가 지정되고 통제되고 조정된 단위로 행동하는 능력을 잃으면 종양이 형성된다. 일반적으로, 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적인 괴상이다(일부 뇌 종양은 낭종과 액체로 채워진 중앙 괴사 영역을 갖는다). 단일 종양은 실패된 상이한 과정을 갖는 세포의 다른 집단을 가지고 있을 수 있다. 고형 종양은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암성)일 수 있다. 상이한 종류의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병(혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.
대표적인 암은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 급성 림프모구성 백혈병, 성인(Acute Lymphoblastic Leukemia, Adult); 급성 림프모구성 백혈병, 소아기; 급성 골수성 백혈병, 성인(Acute Myeloid Leukemia, Adult); 부신피질 암종(Adrenocortical Carcinoma); 부신피질 암종, 소아기; AIDS-관련 림프종(AIDS-Related Lymphoma); AIDS-관련 악성 종양(AIDS-Related Malignancies); 항문암(Anal Cancer); 성상세포종, 소아 소뇌(Astrocytoma, Childhood Cerebellar); 성상세포종, 소아 대뇌(Astrocytoma, Childhood Cerebral); 담관암, 간외(Bile Duct Cancer, Extrahepatic); 방광암(Bladder Cancer); 방광암, 소아기; 골암(Bone Cancer), 골육종(Osteosarcoma)/악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocyto); 교모세포종, 소아기(Glioblastoma, Childhood); 교모세포종, 성인; 뇌간 신경교종, 소아기(Brain Stem Glioma, Childhood); 뇌종양, 성인(Brain Tumor, Adult); 뇌종양, 뇌간 신경교종, 소아기; 뇌종양, 소뇌 성상세포종, 소아기; 뇌종양, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 소아기(Brain Tumor, Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma, Childhood); 뇌종양, 뇌실막종, 소아기(Brain Tumor, Ependymoma, Childhood); 뇌종양, 수모세포종, 소아기(Brain Tumor, Medulloblastoma, Childhood); 뇌종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아기(Brain Tumor, Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood); 뇌종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 소아기(Brain Tumor, Visual Pathway and Hypothalamic Glioma, Childhood); 뇌종양, 소아기(기타); 유방암(Breast Cancer); 유방암 및 임신(Pregnancy); 유방암, 소아기; 유방암, 남성; 기관지 선종(Bronchial Adenomas)/카시노이드(Carcinoids), 소아기; 카시노이드 종양, 소아기(Carcinoid Tumor, Childhood); 카시노이드 종양, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 섬 세포; 미지의 원발성 암종; 중추신경계 림프종, 원발성(Central Nervous System Lymphoma, Primary); 소뇌 성상세포종, 소아기(Cerebellar Astrocytoma, Childhood); 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 소아기(Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma, Childhood); 자궁경부암(Cervical Cancer); 소아암(Childhood Cancers); 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia); 만성 골수성 백혈병(Chronic Myelogenous Leukemia); 만성 골수증식성 장애(Chronic Myeloproliferative Disorders); 건초의 투명 세포 육종(Clear Cell Sarcoma of Tendon Sheaths); 결장암(Colon Cancer); 결장 직장암, 소아기(Colorectal Cancer, Childhood); 피부 T 세포 림프종(Cutaneous T-Cell Lymphoma); 자궁내막암(Endometrial Cancer); 뇌실막종, 소아기(Ependymoma, Childhood); 상피암, 난소(Epithelial Cancer, Ovarian); 식도암(Esophageal Cancer); 식도암, 소아기; 종양의 유잉 계열(Ewing's Family of Tumors); 두개외 생식 세포 종양, 소아기(Extracranial Germ Cell Tumor, Childhood); 성선외 생식 세포 종양(Extragonadal Germ Cell Tumor); 간외 담관암(Extrahepatic Bile Duct Cancer); 안암, 안내 흑색종(Eye Cancer, Intraocular Melanoma); 안암, 망막모세포종(Eye Cancer, Retinoblastoma); 담낭암(Gallbladder Cancer); 위(위)암(Gastric (Stomach) Cancer); 위(위)암, 소아기; 위장 카르시노이드 종양(Gastrointestinal Carcinoid Tumor); 생식 세포 종양, 두개외, 소아기(Germ Cell Tumor, Extracranial, Childhood); 생식 세포 종양, 성선외; 생식 세포 종양, 난소; 임신성 융모성 종양(Gestational Trophoblastic Tumor); 신경교종. 소아기 뇌간(Glioma. Childhood Brain Stem); 신경교종. 소아기 시각 경로 및 시상하부(Glioma. Childhood Visual Pathway and Hypothalamic); 모세포 백혈병(Hairy Cell Leukemia); 두경부암(Head and Neck Cancer); 간세포(간)암, 성인(원발성)(Hepatocellular (Liver) Cancer, Adult (Primary)); 간세포(간)암, 소아기(원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 소아기; 임신 중 호지킨 림프종(Hodgkin's Lymphoma During Pregnancy); 하인두암(Hypopharyngeal Cancer); 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 소아기; 안내 흑색종(Intraocular Melanoma); 섬 세포 암종(내분비 췌장)(Islet Cell Carcinoma (Endocrine Pancreas)); 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma); 신장암(Kidney Cancer); 후두암(Laryngeal Cancer); 후두암, 소아기; 백혈병, 급성 림프모구성, 성인; 백혈병, 급성 림프모구성, 소아기; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성 골수성, 소아기; 백혈병, 만성 림프성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 모 세포; 입술 및 구강암(Lip and Oral Cavity Cancer); 간암, 성인(원발성); 간암, 소아기(원발성); 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프구성 백혈병, 성인 급성; 림프구성 백혈병, 소아기 급성; 림프구성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS 관련; 림프종, 중추신경계(원발성); 림프종 경피 T-세포; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 소아기; 림프종, 임신 중 호지킨; 림프종, 비호지킨, 성인; 림프종, 비호지킨, 소아기; 림프종, 임신 중 비호지킨; 림프종, 원발성 중추신경계; 거대글로불린혈증(Macroglobulinemia), 발덴스트롬(Waldenstrom's); 남성 유방암; 악성 중피종, 성인(Malignant Mesothelioma, Adult); 악성 중피종, 소아기; 악성 흉선종(Malignant Thymoma); 수모세포종, 소아기; 흑색종; 흑색종, 안내; 메르켈 세포 암종(Merkel Cell Carcinoma); 중피종, 악성; 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary); 다발성 내분비 종양 형성 증후군, 소아기(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome, Childhood); 다발성 골수종(Multiple Myeloma)/형질 세포 신생물(Plasma Cell Neoplasm); 균상 식육종(Mycosis Fungoides); 골수이형성 증후군(Myelodysplastic Syndromes); 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 소아기 급성; 골수종, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동암(Nasal Cavity and Paranasal Sinus Cancer); 비인두암(Nasopharyngeal Cancer); 비인두암, 소아기; 신경모세포종(Neuroblastoma); 신경섬유종(Neurofibroma); 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 소아기; 임신 중 비호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암, 소아기; 구강 및 입술 암; 구강인두암(Oropharyngeal Cancer); 골육종(Osteosarcoma)/뼈의 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone); 난소암, 소아기; 난소 상피암; 난소 생식 세포 종양; 난소 저악성 잠재적 종양; 췌장암; 췌장암, 소아기, 췌장암, 섬 세포; 부비동 및 비강 암; 부갑상선암(Parathyroid Cancer); 음경암(Penile Cancer); 갈색세포종(Pheochromocytoma;); 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아기(Pineal and Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood); 뇌하수체 종양(Pituitary Tumor); 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐모세포종(Pleuropulmonary Blastoma); 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비호지킨 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 소아기; 전립선암; 직장암; 신장 세포(신장) 암; 신장 세포암, 소아기; 신우 및 요관, 이행 세포 암(Renal Pelvis and Ureter, Transitional Cell Cancer); 망막세포종(Retinoblastoma); 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 소아기; 침샘암(Salivary Gland Cancer); 침샘암, 소아기; 육종, 종양의 유잉 계열; 육종, 카포시; 육종(골육종)/뼈의 악성 섬유성 조직구종; 육종, 횡문근육종, 소아기; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 소아기; 세자리 증후군(Sezary Syndrome); 피부암(Skin Cancer); 피부암, 소아기; 피부암(흑색종); 피부 암종, 메르켈 세포; 소세포 폐암; 소장암(Small Intestine Cancer); 연조직 육종(Soft Tissue Sarcoma), 성인; 연조직 육종, 소아기; 잠재성 원발성을 동반한 편평 경부암, 전이성; 위(위) 암; 위(위)암, 소아기; 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아기; T-세포 림프종, 피부; 고환암(Testicular Cancer); 흉선종(Thymoma), 소아기; 흉선종, 악성; 갑상선암(Thyroid Cancer); 갑상선암, 소아기; 신우 및 요관의 이행 세포 암(Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter); 영양막 종양, 임신(Trophoblastic Tumor, Gestational); 미지의 원발성 부위, 소아기 암; 소아기의 비정상적인 암; 요관 및 신우, 이행 세포암; 요도암(Urethral Cancer); 자궁 육종(Uterine Sarcoma); 질암(Vaginal Cancer); 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 소아기; 외음부암(Vulvar Cancer); 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 및 윌름즈 종양(Wilms' Tumor) 등.
종양은 악성 또는 양성(benign)으로 분류될 수 있다. 두 경우에, 세포의 비정상적인 응집과 증식이 있다. 악성 종양의 경우, 이들 세포는 보다 적극적으로 행동하고, 침습성이 증가하는 특성을 획득한다. 궁극적으로, 종양 세포는 그들이 발생한 미시적 환경에서 벗어나 신체의 다른 영역(매우 다른 환경을 갖고, 일반적으로 성장에 도움이 되지 않음)으로 확산하고, 이 새로운 위치에서 그들의 빠른 성장 및 분열을 계속하는 능력을 달성할 수 있다. 이는 전이라고 칭명된다. 악성 세포가 전이되면, 치료를 달성하는 것은 더 어렵다. 악성 종양은 침습하는 경향이 적고 전이 가능성이 적다.
본원에서 사용되는 용어 "종양을 감소시키는"은 종양 괴상의 크기 또는 용적의 감소, 대상체에서 전이된 종양 수의 감소, 암 세포의 증식 상태(암 세포가 증식하는 정도)의 감소 등을 지칭한다.
본 발명의 치료 섭생은 림프종, 흑색종, 신장 세포 암종(RCC), 간세포 암종(HCC), 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 두경부의 편평 세포 암종(SCCHN)을 포함하지만 이에 제한되지 않고 진행성 고형 종양 및 이전에 항암 요법으로 치료되었지만 이전 요법에 대해 난치성으로 잔류하는 종양을 포함하는 고형 종양을 치료하는 데 특히 적합하다.
보완 면역 요법 및 기타 병용 요법
서열번호 1의 융합 단백질은 본 발명에 따른 치료 섭생에서 단일요법으로서 사용될 수 있지만, 본 발명의 맥락에서 다른 항암 치료와 서열번호 1의 융합 단백질의 조합도 또한 고려된다. 다른 치료적 치료 섭생은 다른 치료적 면역요법, 예를 들어, 입양 세포 전달 섭생, 항원 특이적 예방접종, DNA 복구 단백질의 억제(예: 핵 효소 폴리(아데노신 5'-디포스포-리보스) 중합효소의 억제제["폴리(ADP-리보스) 중합효소" PARP 억제제") 및 면역 체크포인트 억제 분자, 예를 들어, 세포독성 T 림프구-관련 항원 4(CTLA-4) 및 프로그램된 사망 1(PD-1) 항체의 차단을 포함한다.
면역 체크포인트 단백질은 면역계의 T 세포 기능을 조절한다. T 세포는 세포 매개 면역에서 중추적인 역할을 한다. 면역 체크포인트 단백질은 T 세포에 신호를 보내고, 본질적으로 T 세포 기능을 끄거나 억제하는 특정 리간드와 상호작용한다. 암 세포는 종양 미세환경에 들어가는 T 세포의 표면에서 면역 체크포인트 단백질을 발현하는 T 세포의 제어를 초래하는 표면에서 체크포인트 단백질의 높은 발현 수준을 유도함으로써 이 시스템을 이용하여 항암 면역 반응을 억제한다. 이와 같이, 본원에서 "면역 체크포인트 단백질(ICP) 억제제"로 지칭되는 제제에 의한 면역 체크포인트 단백질의 억제는 T 세포 기능의 회복 및 암 세포에 대한 면역 반응을 초래할 것이다. 면역 체크포인트 단백질의 예는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, OX40, B-7 계열 리간드 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, OX40, A2aR, B-7 계열 리간드 또는 이들의 조합일 수 있는 면역 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 단백질 억제제는 모노클로날 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, PD1 면역 체크포인트 단백질 억제제는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙을 포함하는 하나 이상의 항-PD-1 항체를 포함한다.
본원에 기재된 병용 요법 방법은 서열번호 1의 융합 단백질과 조합하여 적어도 하나의 체크포인트 단백질 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 체크포인트 단백질 억제제가 단일요법으로서 또는 서열번호 1의 융합 단백질과 조합하여 유효량으로 투여될 때 표적 체크포인트 단백질의 하나 이상의 활성을 억제하는 한, 임의의 특정 체크포인트 단백질 억제제에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 예를 들어, 상승 효과로 인해, 체크포인트 단백질 억제제에 의한 체크포인트 단백질의 최소 억제는 서열번호 1의 존재하에 충분할 수 있다. 많은 체크포인트 단백질 억제제가 당업계에 공지되어 있다.
예시적인 PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 억제제는 항체-기반 치료제를 포함한다. PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 억제를 사용하는 예시적인 치료 방법은 미국 특허 제8,728,474호 및 제9,073,994호 및 EP 특허 제1537878B1호에 기재되어 있으며, 예를 들어, 항-PD-1 항체의 사용을 포함한다. 예시적인 항-PD-1 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제8,952,136호, 제8,779,105호, 제8,008,449호, 제8,741,295호, 제9,205,148호, 제9,181,342호, 제9,102,728호, 제9,102,727호, 제8,952,136호, 제8,927,697호, 제8,900,587호, 제8,735,553호 및 제7,488,802호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는, 예를 들어, 니볼루맙(OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb Co.), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, Merck Sharp & Dohme Corp.), PDR001(Novartis Pharmaceuticals) 및 피딜리주맙(CT-011, Cure Tech)을 포함한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제9,273,135호, 제7,943,743호, 제9,175,082호, 제8,741,295호, 제8,552,154호 및 제8,217,149호에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체는, 예를 들어, 아테졸리주맙(TECENTRIQ®, Genentech), 두르발루맙(AstraZeneca), MEDI4736, 아벨루맙, 및 BMS 936559(Bristol Myers Squibb Co.)를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 CTLA-4 억제제와 조합하여 투여된다. CTLA-4 경로에서, T-세포 상의 CTLA-4와 (암 세포보다는) 항원 제시 세포의 표면 상의 그의 리간드(예: B7-1로도 공지된 CD80, 및 CD86)의 상호작용은 T-세포 억제로 이어진다. 예시적인 CTLA-4 기반 면역 체크포인트 억제 방법은 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호에 기재되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 제6,984,720호, 제6,682,736호, 제7,311,910호, 제7,307,064호, 제7,109,003호, 제7,132,281호, 제6,207,156호, 제7,807,797호, 제7,824,679호, 제8,143,379호, 제8,263,073호, 제8,318,916호, 제8,017,114호, 제8,784,815호, 제8,883,984호 및 국제 (PCT) 공개 번호 제WO98/42752호, 제WO00/37504호 및 제WO01/14424호, 및 유럽 특허 제EP 1212422 B1호에 기재되어 있다. 예시적인 CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법 또는 조성물은 (i) PD-1 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어, 본원에 개시된 PD-1 또는 PD-L1 억제제, 및 (ii) CTLA-4 억제제, 예를 들어, 본원에 개시된 CTLA-4 억제제와 함께 투여된다.
FDA 승인 면역 체크포인트 단백질 억제제의 예는 다음을 포함한다:
· 이필리무맙(YERVOY®)
· 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®)
· 아테졸리주맙(TECENTRIQ®)
· 두르발루맙(IMFINZ®)
· 아벨루맙(BAVENCIO®)
· 니볼루맙(OPDIVO®).
본 발명의 바람직한 치료 섭생은 본 발명에 따라 피하 투여된 서열번호 1의 융합 단백질을 면역 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙과 조합한다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 본 발명에 따른 치료 섭생의 각 치료 사이클의 첫날에 투여된다. 바람직하게는, 200mg의 펨브롤리주맙은 제조자의 권고에 따라 일반적으로 3주 마다 또는 21일에 1회 투여된다.
본 발명에 따른 서열번호 1의 융합 단백질에 의한 치료 섭생은 또한 면역 체크포인트 억제제 이외에 또는 대신 다른 치료제 및/또는 항암제와 조합될 수 있다. 바람직하게는, 치료제 및/또는 항암제는 항체이다. 바람직하게는, 치료제는 치료 단백질이다. 바람직하게는, 치료제는 소분자이다. 바람직하게는, 항암제는 항원이다. 바람직하게는, 치료제는 세포 집단이다. 바람직하게는, 치료제는 치료 항체이다. 바람직하게는, 치료제는 다른 세포독성 및/또는 화학요법제이다. 본원에서 사용되는 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 야기하는 물질을 지칭한다. "화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물을 포함한다.
항체
바람직하게는, 서열번호 1의 피하 투여는 치료 항체와 조합될 수 있다. 항체를 생산하는 방법 및 이의 항원 결합 단편은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제7,247,301호, US2008/0138336 및 미국 특허 제7,923,221호에 개시되어 있고, 이들 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 치료 항체는 사용, 임상 시험, 또는 임상 사용을 위한 개발에서 승인된 당업계에서 인정된 치료 항체 중 어느 하나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료 항체가 본 발명의 병용 요법에 포함될 수 있다. 치료 항체의 비제한적인 예는, 제한 없이, 다음을 포함한다:
· HER-2/neu 양성 유방암 또는 전이성 유방암의 치료에 사용되는 트라스투주맙(HERCEPTIN™, Genentech, South San Francisco, Calif.);
· 결장직장암, 전이성 결장직장암, 유방암, 전이성 유방암, 비소세포 폐암, 또는 신장 세포 암종의 치료에 사용되는 베바시주맙(AVASTIN™, Genentech);
· 비호지킨 림프종 또는 만성 림프성 백혈병의 치료에 사용되는 리툭시맙( RITUXAN™, Genentech);
· 유방암, 전립선암, 비소세포 폐암 또는 난소암의 치료에 사용되는 페르투주맙(OMNITARG™, Genentech);
· 결장직장암, 전이성 결장직장암, 폐암, 두경부암, 결장암, 유방암, 전립선암, 위암, 난소암, 뇌암, 췌장암, 식도암, 신장 세포암, 전립선암, 자궁경부암, 또는 방광암의 치료에 사용될 수 있는 세툭시맙(ERBITUX™, ImClone Systems Incorporated, New York, N.Y.);
· 결장 직장암, 두경부암 및 기타 잠재적인 암 표적의 치료에 사용되는 IMC-1C11(ImClone Systems Incorporated);
· 형질전환을 사용하거나 사용하지 않고 CD20 양성일 수 있는 비호지킨 림프종, 여포성 비호지킨 림프종의 치료에 사용되고, 이의 질환이 리툭시맙에 대해 난치성이고 화학요법 후 재발되는 토시투모맙 및 토시투모맙 및 요오드 I131(BEXXAR™, Corixa Corporation, Seattle, WA);
· 재발성 여포성 림프종을 포함할 수 있는 림프종 또는 비호지킨 림프종; 재발성 또는 난치성, 저등급 또는 여포성 비호지킨 림프종; 또는 형질전환된 B-세포 비호지킨 림프종의 치료에 사용되는 In111 이비르투모맙 티욱세탄; Y90 이비르투모맙 티욱세탄; I111 이비르투모맙 티욱세탄 및 Y90 이비르투모맙 티욱세탄(ZEVALIN™, Biogen Idec, Cambridge, Mass.);
· 비소세포 폐암 또는 자궁경부암의 치료에 사용되는 EMD 7200(EMD Pharmaceuticals, Durham, N.C.);
· 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종의 치료에 사용되는 SGN-30(CD30 항원에 표적화된 유전적으로 조작된 모노클로날 항체, Seattle Genetics, Bothell, Wash.);
· 비소세포 폐암의 치료에 사용되는 SGN-15(독소루비신에 접합된 루이스γ-관련 항원에 표적화된 유전적으로 조작된 모노클로날 항체, Seattle Genetics);
· 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성 증후군(MDS)의 치료에 사용되는SGN-33(CD33 항원에 표적화된 인간화 항체, Seattle Genetics);
· 다발성 골수종 또는 비호지킨 림프종의 치료에 사용되는 SGN-40(CD40 항원에 표적화된 인간화 모노클로날 항체, Seattle Genetics);
· 비호지킨 림프종의 치료에 사용되는 SGN-35(오리스타틴 E에 접합된 CD30 항원에 표적화된 유전적으로 조작된 모노클로날 항체, Seattle Genetics);
· 신장암 및 비인두 암종의 치료에 사용되는 SGN-70(CD70 항원에 표적화된 인간화 항체, Seattle Genetics);
· SGN-75(SGN70 항체와 오리스타틴 유도체로 구성된 접합체, Seattle Genetics); 및
· 흑색종 또는 전이성 흑색종의 치료에 사용되는 SGN-17/19(멜팔란 프로드럭에 접합된 항체 및 효소를 함유하는 융합 단백질, Seattle Genetics).
본 발명의 방법에 사용되는 치료 항체는 본원에 기재된 것들에 제한되지 않는다. 예를 들어, 하기 승인된 치료 항체가 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다: 역형성 대세포 림프종 및 호지킨 림프종의 경우 브렌툭시압 베도틴(ADCETRIS™), 흑색종의 경우 이필리무맙(MDX-101; YERVOY™), 만성 림프구성 백혈병의 경우 오파투무맙(ARZERRA™), 결장직장암의 경우 파니투무맙(VECTIBIX™), 만성 림프구성 백혈병의 경우 알렘투주맙(CAMPATH™), 만성 림프구성 백혈병의 경우 오파투무맙(ARZERRA™), 급성 골수성 백혈병의 경우 겜투주맙 오조가마이신(MYLOTARG™).
본 발명에 따라 사용하기 위한 항체는 또한, 예를 들어, CTLA4를 표적으로 하고, 종양 거부 효과, 재도전으로부터 보호 및 개선된 종양 특이적 T 세포 반응을 갖는 트레멜리무맙(CP-675,206) 및 이필리무맙(MDX-010); OX40을 표적화하고 종양 부위에서 항원 특이적 CD8+ T 세포를 증가시키고 종양 거부를 향상시키는 OX86; PD 1을 표적으로 하고, 종양 특이적 메모리 T 세포를 유지 및 확장하는 효과를 갖고, NK 세포를 활성화시키는 CT-011; CD137을 표적화하고 확립된 종양의 퇴행, 및 CD8+ T 세포의 확장 및 유지를 일으키는 BMS-663513, 및 CD25를 표적으로 하고, CD4+CD25+FOXP3+Tregs의 일시적인 고갈을 일으키고, 종양 퇴행을 향상시키고 이펙터 T 세포의 수를 증가시키는 다클리주맙(ZENAPAX™)에 제한되지 않는, 면역 세포에 의해 발현된 분자를 표적으로 할 수 있다. 이들 항체에 대한 보다 상세한 논의는 예를 들어, 문헌(참조: Weiner et al., Nature Rev. Immunol 2010; 10:317-27)에서 찾을 수 있다.
바람직하게는, 항체는 항-TNF 항체, 항-IL-1Ra 수용체 표적화 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-6 수용체 항체 및 항-IL-6 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 전염증성 및/또는 전종양 형성 사이토카인 표적화 항체이다. 바람직하게는, 항체는 전염증성 T 헬퍼 유형 17 세포(TH17)를 표적으로 하는 것들을 포함한다.
치료 항체는 항체의 단편; 항체를 포함하는 복합체; 또는 항체를 포함하는 접합체일 수 있다. 항체는 임의로 키메라 또는 인간화 또는 완전 인간일 수 있다.
치료 단백질 및 폴리펩티드
바람직하게는, 본 발명의 방법은 치료 단백질 또는 펩티드와 조합하여 본 발명의 치료 섭생에 따라 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 투여를 포함한다. 암의 치료에 효과적인 치료 단백질은 당업계에 익히 공지되어 있다. 바람직하게는, 치료 폴리펩티드 또는 단백질은 그 자체로 또는 다른 화합물의 존재하에 세포 사멸을 야기하는 "자살 단백질"이다.
이러한 자살 단백질의 대표적인 예는 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나제이다. 추가의 예는 수두 대상포진 바이러스의 티미딘 키나제, 박테리아 유전자 시토신 데아미나제(이는 5-플루오로시토신을 매우 독성 화합물인 5-플루오로우라실로 전환시킨다), p450 옥시도리덕타제, 카르복시펩티다제 G2, 베타-글루쿠로니다제, 페니실린-V-아미다제, 페니실린-G-아미다제, 베타-락타마제, 니트로리덕타제, 카르복시펩티다아제 A, 리나마라제(β-글루코시다제로서 지칭되기도 함), 이. 콜라이(E. coli) gpt 유전자, 및 이. 콜라이 Deo 유전자를 포함하지만, 기타가 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 자살 단백질은 프로드럭을 독성 화합물로 전환시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "프로드럭"은 독성 생성물, 즉 종양 세포에 대해 독성으로 전환될 수 있는 본 발명의 방법에 유용한 임의의 화합물을 의미한다. 프로드럭은 자살 단백질에 의해 독성 생성물로 전환된다. 이러한 프로드럭의 대표적인 예는 티미딘 키나제의 경우, 간시클로비르, 아사이클로비르 및 FIAU(1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-5-요오도우라실); 옥시도리덕타제의 경우 이포스파미드; VZV-TK의 경우 6-메톡시푸린 아라비노사이드; 시토신 데아미나제의 경우 5-플루오로시토신; 베타-글루쿠로니다제의 경우 독소루비신; 니트로리덕타제의 경우 CB 1954 및 니트로푸라존; 및 카르복시펩티다제 A의 경우, N-(시아노아세틸)-L-페닐알라닌 또는 N-(3-클로로프로피오닐)-L-페닐알라닌을 포함한다. 프로드럭은 당업자에 의해 용이하게 투여될 수 있다. 당업자는 프로드럭의 투여에 가장 적합한 용량 및 경로를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
바람직하게는, 치료 단백질 또는 폴리펩티드는 암 억제 인자, 예를 들어, p53 또는 Rb, 또는 이러한 단백질 또는 폴리펩티드를 인코딩(encoding)하는 누드산이다. 당업자는 다양한 이러한 암 억제 인자 및 그들 및/또는 그들을 인코딩하는 핵산을 수득하는 방법을 알고 있다.
항암/치료 단백질 또는 폴리펩티드의 다른 예는 전아폽토시스 치료 단백질 및 폴리펩티드, 예를 들어, p15, p16 또는 p21WAF-1을 포함한다.
사이토카인 및 그들을 인코딩하는 핵산은 또한 치료 단백질 및 폴리펩티드로서 사용될 수 있다. 예는 GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극 인자); TNF-α(종양 괴사 인자 α); IFN-알파 및 IFN-감마를 포함하지만 이에 제한되지 않는 인터페론; 및 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-베타(IL-베타), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-4(IL-4), 인터류킨-5(IL-5), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-7(IL-7), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-10(IL-10), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-13(IL-13), 인터류킨-14(IL-14), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-16(IL-16), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-23(IL-23), 인터류킨-24(IL-24)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 인터류킨을 포함하지만, 다른 구현예가 당업계에 공지되어 있다.
세포 파괴성 유전자의 추가의 예는 돌연변이된 사이클린 G1 유전자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 세포 파괴성 유전자는 사이클린 G1 단백질의 우성 음성 돌연변이일 수 있다(예: WO/01/64870).
백신
바람직하게는, 본 발명의 치료 섭생은 암 특이적 면역 반응, 예를 들어, 암에 대한 숙주 면역을 생성하기 위한 선천적 및 적응 면역 반응을 자극하기 위해 암 백신의 투여와 함께 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 투여를 포함한다(참조: 예를 들어, Overwijk, et al. Journal of Experimental Medicine 2008; 198:569-80). 예시적인 백신은, 예를 들어, 항원 백신, 전체 세포 백신, 수지상 세포 백신 및 DNA 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 유형의 백신에 따라, 백신 조성물은 백신에 대한 대상체의 면역 반응을 향상시키는 것으로 공지된 하나 이상의 적합한 보조제를 포함할 수 있다.
백신은, 예를 들어, 세포-기반일 수 있고, 즉 항원을 동정하고 수득하기 위해 환자 자신의 암 세포로부터의 세포를 사용하여 생성될 수 있다. 예시적인 백신은 종양 세포 기반 및 수지상 세포 기반 백신을 포함하며, 여기서 대상체로부터의 활성화된 면역 세포는 다른 단백질과 함께 동일한 대상체로 다시 전달되어 이들 종양 항원 프라이밍된 면역 세포의 면역 활성화를 추가로 촉진한다. 종양 세포 기반 백신은 전체 종양 세포와 유전자 변형된 종양 세포를 포함한다. 전체 종양 세포 백신은, 예를 들어, 종양 세포 또는 종양 용해물의 조사에 의해 항원 제시(antigen presenting)를 증강시키도록 임의로 처리될 수 있다. 백신 투여에는 사용되는 백신의 종류에 따라 칼메트-게랭균(bacillus calmette-guerin; BCG) 또는 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin; KLH)과 같은 보조제가 동반될 수도 있다. 플라스미드 DNA 백신도 또한 사용될 수 있으며 직접 주사 또는 생물학적으로 투여될 수 있다. 또한 펩티드 백신, 바이러스 유전자 전달 벡터 백신 및 항원 변형된 수지상 세포(DC)의 사용도 고려된다.
바람직하게는, 백신은 치료적 암 펩티드-기반 백신이다. 펩티드 백신은 공지된 서열을 사용하여, 또는 대상체 자신의 종양(들)으로부터 단리된 항원으로부터 생성될 수 있고, 신생 항원 및 변형된 항원을 포함한다. 예시적인 항원-기반 백신은 항원이 종양-특이적 항원인 것들을 포함한다. 예를 들어, 종양 특이적 항원은 특히 암-고환 항원, 분화 항원, 및 널리 발생하는 과발현된 종양 관련 항원으로부터 선택될 수 있다. 종양 관련 항원으로부터의 펩티드에 기초한 재조합 펩티드 백신은 본 발명의 방법에 사용되는 경우 보조제 또는 면역 조절제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 펩티드-기반 백신에 사용하기 위한 예시적인 항원은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는데, 이는 이 목록이 순수하게 예시적인 것임을 의미하기 때문이다. 예를 들어, 펩티드 백신은 일반적으로 성인 조직에서 사일런싱되지만 종양 세포에서 전사적으로 재활성화되는 유전자에 의해 인코딩되는 MAGE, BAGE, NY-ESO-1 및 SSX-2와 같은 암-고환 항원을 포함할 수 있다. 대안적으로, 펩티드 백신은 조직 분화 관련 항원, 즉 정상 조직 기원이며, 정상 조직 및 종양 조직 모두에 의해 공유되는 항원을 포함할 수 있다. 예를 들어, 백신은 gp100, 멜란-A/Mart-1, MAGE-3, 또는 티로시나제와 같은 흑색종 관련 항원을 포함할 수 있거나; PSA 또는 PAP와 같은 전립선암 항원을 포함할 수 있다. 백신은 맘마글로빈-A와 같은 유방암 관련 항원을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 백신에 포함될 수 있는 다른 종양 항원은, 예를 들어, CEA, MUC-1, HER1/Nue, hTERT, ras, 및 B-raf를 포함한다. 백신에 사용될 수 있는 다른 적합한 항원은 암 줄기 세포 또는 EMT 과정과 관련된 SOX-2 및 OCT-4를 포함한다.
항원 백신은 다중 항원 및 단일 항원 백신을 포함한다. 예시적인 암 항원은 약 5 내지 약 30개의 아미노산, 또는 약 6 내지 25개의 아미노산, 또는 약 8 내지 20개의 아미노산을 갖는 펩티드를 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 면역 자극 보조제(RSLAIL-2와 상이함)는 백신, 특히 종양-관련 항원-기반 백신에 사용하여 효과적인 면역 반응의 생성을 도울 수 있다. 예를 들어, 백신은 면역력 향상을 돕기 위해 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 포함할 수 있다. 추가의 적합한 보조제는 모노포스포릴 지질 A, 또는 다른 지질다당류; 톨-유사 수용체(TLR) 작용제, 예를 들어, 이미퀴모드, 레시퀴모드(R-848), TLR3, IMO-8400, 및 린타톨리모드를 포함한다. 사용에 적합한 추가의 보조제는 열 충격 단백질을 포함한다.
유전자 백신은 전형적으로 발현 카세트를 운반하는 바이러스 또는 플라스미드 DNA 벡터를 사용한다. 투여시, 그들은 염증 반응의 일부로서 체세포 또는 수지상 세포를 형질감염시켜 교차-프라이밍 또는 직접 항원 제시를 초래한다. 바람직하게는, 유전자 백신은 단일 면역화로 복수의 항원의 전달을 제공하는 것이다. 유전자 백신은 DNA 백신, RNA 백신, 바이러스 기반 백신을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 DNA 백신은 종양 항원을 전달하고 발현하도록 작제된 박테리아 플라스미드이다. DNA 백신은 임의의 적절한 투여 방식, 예를 들어, 피하 또는 피내 주사에 의해 투여될 수 있지만, 림프절에 직접 주사될 수도 있다. 추가의 전달 방식은, 예를 들어, 유전자총, 전기천공, 초음파, 레이저, 리포좀, 미립자 및 나노입자를 포함한다.
바람직하게는, 백신은 신생 항원, 또는 복수의 신생 항원을 포함한다. 바람직하게는, 백신은 신생 항원-기반 백신이다. 바람직하게는, 신생 항원-기반 백신(NBV) 조성물은 복수의 암 신생 항원을 탠덤으로 인코딩할 수 있으며, 여기서 각각의 신생 항원은 암 세포에서 돌연변이된 단백질로부터 유래된 폴리펩티드 단편이다. 예를 들어, 신생 항원성 백신은 다수의 면역원성 폴리펩티드 단편을 인코딩하는 핵산 작제물을 포함하는 제1 벡터를 포함할 수 있고, 각각의 단백질은 암 세포에서 돌연변이되고, 여기서 각각의 면역원성 폴리펩티드 단편은 원래 단백질로부터 다양한 수의 야생형 아미노산이 인접된 하나 이상의 돌연변이된 아미노산을 포함하고, 각각의 폴리펩티드 단편은 머리-대-꼬리 결합하여 면역원성 폴리펩티드를 형성한다. 면역원성 폴리펩티드를 형성하는 면역원성 폴리펩티드 단편 각각의 길이는 다양할 수 있다.
바이러스 유전자 전달 벡터 백신도 사용될 수 있고; 이러한 백신에서 재조합 조작된 바이러스, 효모, 박테리아 등을 사용하여 암 특이적 단백질을 환자의 면역 세포에 도입한다. 종양 용해성 또는 비종양 용해성일 수 있는 벡터-기반 접근법에서, 벡터는, 예를 들어, 그의 고유한 면역 자극 특성으로 인해 백신의 효율을 증가시킬 수 있다. 예시적인 바이러스-기반 벡터는 백시니아, 변형된 백시니아 균주 앙카라 및 아비폭스 바이러스와 같은 폭스바이러스과의 벡터를 포함한다. 또한 복제-적격 백시니아 프라이밍 벡터 및 복제-부적격 가금류 부스팅 벡터를 함유하는 암 백신 PROSTVAC도 사용하기에 적합하다. 각 벡터는 PSA를 위한 도입유전자 및 집합적으로 TRICOM이라고 지칭되는 3개의 공자극 분자, CD80, CD54 및 CD58을 함유한다. 다른 적합한 벡터-기반 암 백신은 Trovax 및 TG4010(MUC1 항원 및 IL-2를 인코딩함)을 포함한다. 사용하기 위한 추가 백신에는 박테리아 및 효모 기반 백신, 예를 들어, 재조합 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 및 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisae)가 포함된다.
전술한 백신은 효능을 증가시키기 위해 보조제 및 다른 면역 부스터와 조합되고/되거나 제형화될 수 있다. 특정 백신에 따라, 투여는 종양내 또는 비종양내(즉, 전신)일 수 있다.
예방접종에 사용될 수 있는 다른 암 항원은 (i) 종양 특이적 항원, (ii) 종양 관련 항원, (iii) 종양 특이적 항원을 발현하는 세포, (iv) 종양 관련 항원을 발현하는 세포, (v) 종양 상의 배아 항원, (vi) 자가 종양 세포, (vii) 종양 특이적 막 항원, (viii) 종양 관련 막 항원, (ix) 성장 인자 수용체, (x) 성장 인자 리간드 및 (xi) 암과 관련된 임의의 다른 유형의 항원 또는 항원 제시 세포 또는 물질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
암 항원은 상피암 항원(예: 유방, 위장, 폐), 전립선 특이적 암 항원(PSA) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA), 방광암 항원, 폐(예: 소세포 폐) 암 항원, 결장암 항원, 난소암 항원, 뇌암 항원, 위암 항원, 신장 세포 암종 항원, 췌장암 항원, 간암 항원, 식도암 항원, 두경부암 항원, 또는 결장직장암 항원일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 암 항원은 림프종 항원(예: 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종), B-세포 림프종 암 항원, 백혈병 항원, 골수종(즉, 다발성 골수종 또는 형질 세포 골수종) 항원, 급성 림프모구성 백혈병 항원, 만성 골수성 백혈병 항원, 또는 급성 골수성 백혈병 항원이다. 기재된 암 항원은 단지 예시적인 것이며, 그 임의의 암 항원은 본 발명에서 표적화될 수 있다.
바람직하게는, 암 항원은 다발성 골수종 및 일부 B 세포 림프종을 포함하여 모든 인간 선암: 췌장, 결장, 유방, 난소, 폐, 전립선, 두경부에서 발견되는 뮤신-1 단백질 또는 펩티드(MUC-1)이다. 크론병 또는 궤양성 대장염 중 어느 하나의 염증성 장 질환 환자는 결장직장 암종이 발병할 위험이 증가된다. MUC-1은 I형 막관통 당단백질이다. MUC-1의 주요 세포외 부분에는 면역원성 에피토프를 포함하는 20개의 아미노산으로 이루어진 다수의 탠덤 반복체가 있다. 일부 암에서, 그것은 면역계에 의해 인식되는 비-글리코실화 형태로 노출된다(참조: Gendler et al., J Biol Chem 1990; 265:15286-15293).
또 다른 구현예에서, 암 항원은 흑색종 및 결장암과 관련된 돌연변이된 B-Raf 항원이다. 이들 돌연변이의 대부분은 뉴클레오티드 1796에서 T-A의 단일 뉴클레오티드 변화를 나타내며, B-Raf의 활성화 세그먼트 내의 잔기 599에서 발린으로부터 글루탐산으로의 변화를 초래한다. Raf 단백질은 활성화된 Ras 단백질의 이펙터로서 암과 간접적으로 연관되어 있으며, 이의 발암성 형태는 모든 인간 암의 약 1/3에 존재한다. 정상적인 돌연변이되지 않은 B-Raf는 세포 신호 전달에 관여하고 세포막에서 핵으로 신호를 릴레잉한다. 단백질은 일반적으로 신호를 릴레이하는 데 필요한 경우에만 활성이다. 대조적으로, 돌연변이체 B-Raf는 항상 활성이며 신호 전달 릴레이를 파괴하는 것으로 보고되었다(참조: Mercer and Pritchard, Biochim Biophys Acta (2003) 1653(1):25-40; Sharkey et al., Cancer Res. (2004) 64(5):1595-1599).
바람직하게는, 암 항원은 인간 상피 성장 인자 수용체-2(HER-2/neu) 항원이다. HER-2/neu를 과발현하는 세포를 갖는 암은 HER-2/neu+ 암으로 지칭된다. 예시적인 HER-2/neu+ 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 난소암, 췌장암, 피부암, 간암(예: 간세포 선암), 장암 및 방광암을 포함한다.
HER-2/neu는 약 645 aa의 세포외 결합 도메인(ECD)을 가지며, 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 고소수성 막관통 앵커 도메인(TMD), 및 EGFR에 대해 80% 상동성을 갖는 약 580aa의 카르복시말단 세포내 도메인(ICD)에 대해 40% 상동성을 갖는다. HER-2/neu의 뉴클레오티드 서열은 GENBANK™ 수탁 번호 AH002823(인간 HER-2 유전자, 프로모터 영역 및 엑손 1); M16792(인간 HER-2 유전자, 엑손 4); M16791(인간 HER-2 유전자, 엑손 3); M16790(인간 HER-2 유전자, 엑손 2); 및 M16789(인간 HER-2 유전자, 프로모터 영역 및 엑손 1)에서 입수 가능하다. HER-2/neu 단백질의 아미노산 서열은 GENBANK™ 수탁 번호 AAA58637에서 입수 가능하다. 이들 서열에 기초하여, 당업자는 공지된 검정을 사용하여 HER-2/neu 항원을 개발하여 효과적인 면역 반응을 생성하는 적절한 에피토프를 찾을 수 있다.
예시적인 HER-2/neu 항원은 p369-377(HER-2/neu 유래된 HLA-A2 펩티드); dHER2(Corixa Corporation); li-Key MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드(Generex Biotechnology Corporation); 펩티드 P4(아미노산 378-398); 펩티드 P7(아미노산 610-623); 펩티드 P6(아미노산 544-560) 및 P7의 혼합물; 펩티드 P4, P6 및 P7의 혼합물; HER2 [9754] 등을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 항원이다. EGFR 항원은 EGFR 변이체 1 항원, EGFR 변이체 2 항원, EGFR 변이체 3 항원 및/또는 EGFR 변이체 4 항원일 수 있다. EGFR을 과발현하는 세포를 갖는 암은 EGFR 암으로 지칭된다. 예시적인 EGFR 암은 폐암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 위암, 난소암, 뇌암 및 방광암을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 항원이다. VEGFR은 암 유발 혈관신생의 조절 인자로 간주된다. VEGFR을 과발현하는 세포를 갖는 암은 VEGFR+ 암이라고 칭명된다. 예시적인 VEGFR+ 암은 유방암, 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 결장직장암, 신장암, 백혈병, 및 림프구성 백혈병을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 안드로겐 독립적 전립선암에서 일반적으로 발현되는 전립선 특이적 항원(PSA) 및/또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)이다.
바람직하게는, 암 항원은 Gp-100이다. 당단백질 100(gp 100)은 흑색종과 관련된 종양 특이적 항원이다.
바람직하게는, 암 항원은 암배아(CEA) 항원이다. CEA를 과발현하는 세포를 갖는 암은 CEA+ 암으로서 지칭된다. 예시적인 CEA+ 암은 결장직장암, 위암 및 췌장암을 포함한다. 예시적인 CEA 항원은 CAP-1(즉, CEA aa 571-579), CAP1-6D, CAP-2(즉, CEA aa 555-579), CAP-3(즉, CEA aa 87-89), CAP-4(CEA aa 1-11), CAP-5(즉, CEA aa 345-354), CAP-6(즉, CEA aa 19-28) 및 CAP-7을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 탄수화물 항원 10.9(CA19.9)이다. CA 19.9는 루이스 A 혈액형 물질과 관련된 올리고당이며 결장직장암과 관련이 있다.
바람직하게는, 암 항원은 흑색종 암 항원이다. 흑색종 암 항원은 흑색종의 치료에 유용하다. 예시적인 흑색종 암 항원은 MART-1(예: MART-1 26-35 펩티드, MART-1 27-35 펩티드); MART-1/멜란 A; pMel17; pMel17/gp100; gp100(예: gp 100 펩티드 280-288, gp 100 펩티드 154-162, gp 100 펩티드 457-467); TRP-1; TRP-2; NY-ESO-1; p16; 베타-카테닌; mum-1 등을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 돌연변이체 또는 야생형 ras 펩티드이다. 돌연변이체 ras 펩티드는 돌연변이체 K-ras 펩티드, 돌연변이체 N-ras 펩티드 및/또는 돌연변이체 H-ras 펩티드일 수 있다. ras 단백질의 돌연변이는 전형적으로 위치 12(예: 글리신 대신 아르기닌 또는 발린), 13(예: 글리신 대신 아스파라긴), 61(예: 글루타민 대 류신) 및/또는 59에서 발생한다. 돌연변이체 ras 펩티드는 폐암 항원, 위장암 항원, 간종양 항원, 골수성 암 항원(예: 급성 백혈병, 골수이형성), 피부암 항원(예: 흑색종, 기저 세포, 편평 세포), 방광암 항원, 결장암 항원, 결장직장암 항원, 및 신장 세포암 항원으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 암 항원은 돌연변이체 및/또는 야생형 p53 펩티드이다. p53 펩티드는 결장암 항원, 폐암 항원, 유방암 항원, 간세포 암종 암 항원, 림프종 암 항원, 전립선암 항원, 갑상선암 항원, 방광암 항원, 췌장암 항원 및 난소암 항원으로서 사용될 수 있다.
암 항원은 세포, 단백질, 펩티드, 융합 단백질, 펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 DNA, 펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 RNA, 당단백질, 지단백질, 인단백질, 탄수화물, 지질다당류, 지질, 이의 2종 이상의 화학적으로 연결된 조합, 이의 2종 이상의 융합체, 또는 이의 2종 이상의 혼합물, 또는 이의 2종 이상을 인코딩하는 바이러스, 또는 이의 2종 이상을 인코딩하는 종양 용해성 바이러스일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암 항원은 약 6 내지 약 24개의 아미노산; 약 8 내지 약 20개의 아미노산; 약 8 내지 약 12개의 아미노산; 약 8 내지 약 10개의 아미노산; 또는 약 12 내지 약 20개의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. 한 구현예에서, 암 항원은 MHC 클래스 I 결합 모티프 또는 MHC 클래스 II 결합 모티프를 갖는 펩티드이다. 또 다른 구현예에서, 암 항원은 하나 이상의 세포독성 T 림프구(CTL) 에피토프에 상응하는 펩티드를 포함한다.
세포 요법
바람직하게는, 본 발명의 방법은 치료적 세포 요법의 투여와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 투여를 포함한다. 암의 치료에 유용한 세포 요법은 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제7,402,431호에 개시되어 있다. 바람직한 구현예에서, 세포 요법은 T 세포 이식이다. 바람직한 방법에서, T 세포는 대상체에 이식 전에 생체외에서 IL-2로 확장시킨다. 세포 요법을 위한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제7,402,431호, US2006/0057121, 미국 특허 제5,126,132호, 미국 특허 제6,255,073호, 미국 특허 제5,846,827호, 미국 특허 제6,251,385호; 미국 특허 제6,194,207호, 미국 특허 제5,443,983호, 미국 특허 제6,040,177호, 미국 특허 제5,766,920호 및 US2008/0279836에 개시되어 있다.
방사선 요법
바람직하게는, 본 발명의 치료 섭생은 방사선 요법과의 추가 조합으로 서열번호 1의 융합 단백질의 투여를 포함한다. "방사선 요법"이라는 용어는 "방사선 요법"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있으며 강력한 에너지 빔을 사용하여 암 세포를 사멸시키는 암 치료의 한 유형이다. 방사선 요법은 대부분 X 선을 사용하지만 감마선, 전자 빔 또는 양성자도 또한 사용될 수 있다. 용어 "방사선 요법"은 대부분 외부 빔 방사선 요법을 지칭한다. 이러한 유형의 방사선 동안, 고에너지 빔은 신체의 정확한 지점에 빔을 조준하는 환자 신체 외부의 기계에서 나온다. 각 세션은 빠르고 통증이 없으며, 약 15분 동안 지속된다. 본원에 사용된 용어 "세션" 또는 "치료 세션"은 각각의 방사선 요법 치료를 지칭한다. 방사선 요법 "섭생" 또는 "스케쥴"은 일반적으로 암의 유형 및 병기에 따라 설정된 기간에 걸쳐 제공된 특정 수의 치료로 구성된다.
소분자
바람직하게는, 본 발명의 치료 섭생은 항암 소분자의 투여와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 투여를 포함한다. 암의 치료에 효과적인 소분자는 당업계에 익히 공지되어 있으며, EGFR, ErbB2(Her2로도 공지됨), ErbB3, ErbB4, 또는 TNF와 같은 종양 성장에 관여하는 인자의 길항제를 포함한다. 비제한적인 예는 VEGF 수용체, FGF 수용체, EGF 수용체 및 PDGF 수용체와 같은 하나 이상의 티로신 키나제 수용체를 표적으로 하는 소분자 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKI)를 포함한다.
바탈라닙(PTK787), 에를로티닙(TARCEVA™), OSI-7904, ZD6474(ZACTIMA™), ZD6126(ANG453), ZD1839, 수니티닙(SUTENT™), 세막사닙(SU5416), AMG706, AG013736, 이마티닙(GLEEVEC™), MLN-518, CEP-701, PKC-412, 라파티닙(GSK572016), VELCADE™, AZD2171, 소라페닙(NEXAVAR™), XL880, 및 CHIR-265를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 치료 소분자 RTKI가 당업계에 공지되어 있다. 소분자 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 예를 들어, 문헌[참조: Jiang et al., Cancer Metastasis Rev. 2008; 27:263-72]에 개시된 것들은 또한 본 발명의 방법을 수행하는 데 유용하다. 이러한 억제제는, 예를 들어, HSP2, PRL, PTP1B, 또는 Cdc25 포스파타제를 표적으로 할 수 있다.
Bcl-2/Bcl-XL을 표적으로 하는 소분자, 예를 들어, US2008/0058322에 개시된것들은 또한 본 발명의 방법을 수행하는 데 유용하다. 본 발명에서 사용하기 위한 추가의 예시적인 소분자는 문헌(참조: Zhang et al. Nature Reviews: Cancer 2009; 9:28-39)에 개시되어 있다. 특히, 안트라사이클린과 같은 면역원성 세포 사멸을 일으키는 화학요법제(참조: Kepp et al., Cancer and Metastasis Reviews 2011; 30:61-9)는 확장된 PK IL-2와의 상승 효과에 매우 적합할 것이다.
기타 세포독성 및 화학요법제
바람직하게는, 본 발명의 방법은 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사제, 다른 항종양 항생제 및 식물 유래 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화학요법제의 투여와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 투여를 포함한다.
알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자에서 아미노, 카르복실, 설프하이드릴, 및 포스페이트 그룹과 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시키는 약물이다. 알킬화의 가장 중요한 부위는 DNA, RNA 및 단백질이다. 알킬화제는 활성을 위해 세포 증식에 의존하지만, 세포 주기 단계 특이적이지는 않다. 본 발명에 사용하기에 적합한 알킬화제는 비스클로로에틸아민(질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘(예: 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트(예: 부설판), 니트로소-우레아(예: BCNU, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비고전적인 알킬화제(예: 알트레타민, 다카르바진, 및 프로카르바진), 및 백금 화합물(예: 카보플라스틴, 옥살리플라틴 및 시스플라틴)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
아드리아마이신과 같은 항종양 항생제는 구아닌-시토신 및 구아닌-티민 서열에 DNA를 삽입하여 가닥 파손을 일으키는 자발적인 산화 및 유리 산소 라디칼의 형성을 초래한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 항생제는 안트라사이클린(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신 및 플리카토마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항대사제는 플록수리딘, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 류코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈, 아스파라기나제, 및 겜시타빈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
식물 유래 제제는 주목 식물의 침으로부터 추출된 전구체의 반합성 유도체인 탁산을 포함한다. 이러한 약물은 새로운 14원 환, 탁산을 갖는다. 미세관 분해를 일으키는 빈카 알칼로이드와 달리, 탁산(예: 탁솔)은 미세관 조립 및 안정성을 촉진하고, 따라서 유사분열에서 세포 주기를 차단한다. 다른 식물 유래 제제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘, 비노렐빈, 에토포사이드, 테니포사이드, 및 도세탁셀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
병용 요법용 조성물
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 다른 치료제, 예를 들어, 치료 항체와 조합하여(동시에 또는 연속적으로) 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체의 투여 전에 피하 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체의 투여와 동시에 피하 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체의 투여 후에 피하 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체는 동시에 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체는 순차적으로 투여된다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체는 서로 1일, 2일, 또는 3일 이내에 투여된다.
바람직하게는, 본 발명은 융합 단백질을 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 방부제 및/또는 보조제를 포함하는 별개의 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 치료 항체를 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 방부제 및/또는 보조제를 포함하는 또 다른 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 치료제 또는 항암제를 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 방부제 및/또는 보조제와 함께 동일한 조성물로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
재조합 생산
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 재조합 기술을 사용하여 생성된다. 서열번호 1의 융합 단백질은 임의의 적합한 작제물 및 임의의 적합한 숙주 세포를 사용하여 세포내 단백질 또는 분비된 단백질로서 생산될 수 있으며, 이는 원핵 또는 진핵 세포, 예를 들어, 각각 박테리아(예: 이. 콜라이(E. coli)) 또는 효모 숙주 세포일 수 있다. 숙주 세포로서 사용될 수 있는 진핵 세포의 다른 예는 곤충 세포, 포유류 세포, 및/또는 식물 세포를 포함한다. 포유류 숙주 세포가 사용되는 경우, 그들은 인간 세포(예: HeLa, 293, H9 및 Jurkat 세포); 마우스 세포(예: NIH3T3, L 세포, 및 C127 세포); 영장류 세포(예: Cos 1, Cos 7 및 CV1); 및 햄스터 세포(예: 중국 햄스터 난소(CHO) 세포)를 포함할 수 있다.
폴리펩티드의 발현에 적합한 다양한 숙주-벡터 시스템은 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Sambrook et al., 1989 Current Protocols in Molecular Biology Cold Spring Harbour Press, New York; 및 Ausubel et al. 1995 Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Wiley and Sons)을 참조한다. 유전 물질을 숙주 세포 내로 도입하기 위한 방법은, 예를 들어, 형질전환, 전기천공, 접합, 인산칼슘 방법 등을 포함한다. 도입된 폴리펩티드-인코딩 핵산의 안정한 발현을 제공하기 위해, 전달 방법이 선택될 수 있다. 폴리펩티드-인코딩 핵산은 유전성 에피솜 요소(예: 플라스미드)로서 제공될 수 있거나 게놈적으로 통합될 수 있다. 관심 폴리펩티드의 생산에 사용하기 위한 다양한 적합한 벡터가 시판 중이다.
벡터는 숙주 세포에서 염색체외 유지를 제공할 수 있거나, 숙주 세포 게놈으로의 통합을 제공할 수 있다. 발현 벡터는 전사 및 번역 조절 서열을 제공하고, 코딩 영역이 전사 개시 영역, 및 전사 및 번역 종결 영역의 전사 조절하에 작동 가능하게 연결된 유도성 또는 구성적 발현을 제공할 수 있다. 일반적으로, 전사 및 번역 조절 서열은 프로모터 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 및 정지 서열, 번역 개시 및 정지 서열, 및 인핸서 또는 활성화제 서열을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 프로모터는 구성적 또는 유도성일 수 있고, 강력한 구성적 프로모터(예: T7)일 수 있다.
발현 작제물은 일반적으로 관심 단백질을 인코딩하는 핵산 서열의 삽입을 제공하기 위해 프로모터 서열 근처에 위치된 편리한 제한 부위를 갖는다. 발현 숙주에서 작동하는 선택 가능한 마커는 벡터를 함유하는 세포의 선택을 용이하게 하기 위해 존재할 수 있다. 또한, 발현 작제물은 추가의 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 1개 또는 2개의 복제 시스템을 가질 수 있고, 따라서 유기체, 예를 들어, 발현을 위한 포유류 또는 곤충 세포, 및 클로닝 및 증폭을 위한 원핵생물 숙주에서 유지되도록 허용한다. 또한, 발현 작제물은 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 선택 가능한 마커 유전자를 함유할 수 있다. 선택 가능한 유전자는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 사용되는 숙주 세포에 따라 달라질 것이다.
단백질의 단리 및 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 단백질을 구성적으로 및/또는 유도시에 발현하도록 유전자 변형된 세포의 용해물로부터 또는 일반적으로 샘플을 항단백질 항체와 접촉시키고 세척하여 비특이적으로 결합된 물질을 제거하고, 특이적으로 결합된 단백질을 용출시킴을 포함하는 면역친화성 정제에 의해 합성 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 단리된 단백질은 투석 및 단백질 정제에 통상적으로 사용되는 다른 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 하나의 구현예에서, 단백질은 금속 킬레이트 크로마토그래피 방법을 사용하여 단리될 수 있다. 단백질은 단리를 용이하게 하기 위한 변형을 함유할 수 있다.
서열번호 1의 융합 단백질은 실질적으로 순수하거나 단리된 형태(예: 다른 폴리펩티드를 함유하지 않음)로 제조될 수 있다. 폴리펩티드는 존재할 수 있는 다른 구성 요소(예: 다른 폴리펩티드 또는 다른 숙주 세포 구성 요소)에 비해 폴리펩티드가 풍부한 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제된 융합 단백질은 융합 단백질이 다른 발현 단백질을 실질적으로 함유하지 않는, 예를 들어, 약 90% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만인 조성물에 존재하도록 제공될 수 있다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 전형적으로 서열번호 1의 융합 단백질을 인코딩하는 유전자 주형을 함유하는 DNA 벡터로 세포를 형질감염시킨 후 그들이 융합 단백질을 전사하고 번역하도록 세포를 배양하는 단계를 포함하는 생물학적 재조합 발현 시스템을 사용하여 생산될 수 있다. 전형적으로, 세포를 용해시켜 후속 정제를 위해 발현된 단백질을 추출한다. 원핵생물 및 진핵생물 생체내 단백질 발현 시스템 모두 사용하기에 적합하다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 CHO 세포에서 생산된다.
키트
SC 투여용으로 제형화된 서열번호 1의 융합 단백질, 및 임의로 임의의 다른 화학요법제 또는 항암제를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 일반적으로 하기 기재되는 바와 같이 다양한 구성요소를 수용하는 물리적 구조 형태이며, 예를 들어, 상기 기재된 방법을 실시하는 데 이용될 수 있다. 키트는 서열번호 1의 융합 단백질(예를 들어, 멸균 용기에 제공됨)을 포함할 수 있고, 이는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 형태로, 또는, 예를 들어, 투여 전에 재구성 또는 희석을 필요로 하는 형태로 제공될 수 있다. 그들 조성물이 사용자에 의해 재구성될 필요가 있는 형태인 경우, 키트는 또한 서열번호 1의 융합 단백질과 함께 또는 별도로 패키징된 완충액, 약제학적으로 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 병용 요법(예: 서열번호 1의 융합 단백질 및 면역 체크포인트 억제제(들)가 고려되는 경우, 키트는 다수의 제제를 개별적으로 함유할 수 있거나, 그들은 이미 키트에서 조합될 수 있다. 유사하게, 추가의 보완 요법이 필요한 경우(예: 서열번호 1의 융합 단백질, 면역 체크포인트 억제제(들), 및 추가의 보완 요법 또는 제제), 키트는 다수의 제제를 개별적으로 함유할 수 있거나, 또는 그들 중 2개 이상이 이미 키트에서 조합될 수 있다.
본 발명의 키트는 그 안에 수용된 구성 요소를 적절히 유지하는 데 필요한 조건(예: 냉장 또는 냉동)을 위해 설계될 수 있다. 키트는 그 안의 구성 요소의 식별 정보 및 그들의 사용 지침서(예: 투여 매개변수, 작용 기전(들), 약동학 및 약력학을 포함하는 활성 성분(들)의 임상 약리학, 부작용, 금기 등)를 포함하는 라벨 또는 패키징 삽입물을 함유할 수 있다.
키트의 각 구성 요소는 별도의 용기에 포함될 수 있으며, 다양한 용기는 모두 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 라벨 또는 삽입물에는 로트 번호 및 유효 기간과 같은 제조사 정보가 포함될 수 있다. 라벨 또는 패키징 삽입물은, 예를 들어, 구성 요소를 수용하는 물리적 구조로 통합될 수 있고, 물리적 구조 내에 별도로 함유되거나, 키트의 구성 요소(예: 앰플, 주사기 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 컴퓨터 판독 가능한 매체, 예를 들어, 디스크(예: 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크, 예를 들어, CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기 저장 매체, 예를 들어, RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예를 들어, 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리 유형 카드를 추가로 포함하거나 이에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 실제 지침서는 키트에 존재하지 않지만, 원격 소스로부터, 예를 들어, 인터넷 사이트를 통해 지침서를 수득하기 위한 수단이 제공된다.
실시예
실시예
1- T 세포의 고갈/불활성화를 제한하기 위한 동물 모델에서의 주기적인 피하 투여.
서론/근거
CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 활성화는 기능적으로 불활성화/'고갈' 상태, 심지어 세포 사멸로 이어질 수 있다. 알데스류킨과 같은 면역-종양학 요법의 경우, T 세포의 고갈을 초래하는 과도한 자극은 결과에 치명적일 수 있고, 치료 반응의 크기 또는 지속 기간을 잠재적으로 제한할 것이다. 또한, 면역요법은 또한 CD8+ T 세포의 세포독성 작용을 침묵시키는 작용을 하는 조절 T 세포(Tregs) 집단의 치료 관련 증가에 의해 최소화될 수 있다. 서열번호 1의 융합 단백질의 설치류 동족체( 설치류 동족체는 서열번호 2로 동정된다)가 일정한, 즉 설치류 동족체 또는 재조합 IL-2의 매일 투여 섭생과 비교하여 주기적인 투여 섭생 후 개선된 약력학적 프로파일을 나타내는지를 결정하기 위해 전임상 실험이 본원에 기재되어 있다. 투여 후 세포(CD8+ T 세포 및 NK 세포) 및 사이토카인(IFNγ 프로파일)의 평가, 및 마우스의 동계 종양 모델에서 항종양 효능을 포함하는 IL-2 치료의 약력학적 마커가 검증되었다.
또한, 알데스류킨의 임상적 사용에 대한 안전성/부작용 제한은 혈관 누출 증후군이다. 따라서, 본 발명자들은 또한 서열 I의 설치류 동족체의 주기적 및 일정한 투여 섭생 모두에 따라 마우스에서 혈관 누출 증후군, 폐 습식 중량의 대리 마커(surrogate marker)를 평가하였다.
실험 방법
서열번호 1의 융합 단백질의 설치류 동족체인 서열번호 2의 주기적 투여 섭생을 여러 시점에서 수거된 혈액/조직 샘플과 함께 마우스에 투여하고, 메모리 표현형 CD8+ T 세포, NK 세포, Tregs의 수(즉, 확장) 및 사이토카인(IFNγ, TNFα 및 IL-6)의 순환 수준에 대한 영향을 평가하였다. 투여 섭생은 2 내지 3주 동안 3일마다 1회(Q3D), 4일마다 1회(q4d), 7일/1주 마다 1회(q7d) 투여되는 화합물을 포함했다. 매일 투여 섭생은 5일 동안 1일 1회 투여(qdx5)에 이어 2일 "중단"으로 구성되었으며, 이는 2주 기간을 커버하도록 반복되었다. 체중은 연구 중에 매일 측정하였다. 연구 완료시, 폐 조직을 모든 동물로부터 절제하고, 한번 칭량하고("습식"), 이어서 다시 건조 절차 후에 "습식 폐 중량"이라 칭명되는, 물로 인한 순 중량을 계산하였다.
실험은 또한 상이한 투여 섭생에 대한 항종양 효능을 평가하기 위해, 종양 보유 마우스(MC38 종양 모델)에서 수행하였다. 피하 이식된 종양 세포가 평균 종양 크기 100mm3로 성장될 때 투여를 개시하였다. 종양 크기는 비히클 및 화합물 투여군 모두에서 모니터링되었으며, 전형적으로 모든 치료군에서 n=10이었다. 시험된 투여 섭생은 다음과 같았다:
[표 1]
서열번호 2의 설계:
뮤린(murine) IL-2 및 IL2Ra 서열이 수득되었고(각각 UniProtKB-P04351 및 P01590) 및 마우스 서열 및 인간 서열(UnitProtKB P60568 및 P01589)의 서열 정렬을 사용하여 마우스 서열을 서열번호 1의 원형으로 치환된 인간 IL-2 서열에 매핑(mapping)하였다.
서열번호 2의 생성된 마우스 오르토로그(ortholog)는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
SKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFCQSIISTSPQGGSSSTQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTFKFYLPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQGSGGGSELCLYDPPEVPNATFKALSYKNGTILNCECKRGFRRLKELVYMRCLGNSWSSNCQCTSNSHDKSRKQVTAQLEHQKEQQTTTDMQKPTQSMHQENLTGHCREPPPWKHEDSKRIYHFVEGQSVHYECIPGYKALQRGPAISICKMKCGKTGWTQPQLTCVDGSHHHHHH (서열번호 2).
서열번호 2의 C-말단의 His 태그(His-tag)가 정제에 사용되고, 발현된 단백질에 존재하거나 임의로 제거될 수 있다. 단백질을 재조합적으로 생산하는데 사용되는 작제물은 임의로 신호 펩티드, 예를 들어, 하기 아미노산 서열을 갖는 신호 펩티드를 포함할 수 있다: MYRMQLLSCIALSLALVTNS (서열번호 3).
결과
일반적으로 모든 투여 섭생이 충분히 허용되었으며, 주기적 투여 섭생은 QDx5 투여 섭생에 비해 내약성의 개선된 측정치를 초래했다. 주기적 투여 섭생(Q3D, Q4D, Q7D)은 매일 SC 투여 섭생과 비교하여 총 CD8+ T 세포에서 통계적으로 더 큰 증가(도 2) 및 Tregs에 대한 CD8+ T 세포의 비율의 증가(도 3)와 관련되었다. 주기적 투여 섭생(Q3D, Q4D, Q7D)은 매일 투여 섭생과 비교하여 메모리 표현형 CD8+ T 세포에서 통계적으로 더 큰 증가(도 4) 및 Tregs에 대한 메모리 표현형 CD8+ T 세포의 비율의 증가(도 5)와 관련되었다. 또한, 주기적 투여는 매일 투여 섭생과 비교하여 동등하거나 더 큰 항종양 효능을 초래했다(도 6). 이러한 주기적 투여 섭생은 5 내지 10% 체중 감소를 나타낸 QDx5 섭생과는 달리, 유의한 체중 감소를 나타내지 않았으며, 연구 6일째에 최저 체중이 관찰되었다(도 7). 참고로, 서열번호 2의 더 많은 총량은 덜 빈번한 투여와 함께 개선된 내약성으로 전달될 수 있었다(예를 들어, 0.4 내지 0.8mg/kg 투여된 QDx5는 소정의 주 동안 전달된 총 마우스당 2 내지 4mg/kg을 초래하고, 3mg/kg Q3D는 1주일에 투여된 총 9mg/kg을 초래하며, 3mg/kg Q4D는 1주일에 전달된 총 6mg/kg을 초래하고; 6mg/kg Q7D는 1주일에 6mg/kg과 등가이다).
종양 보유 마우스(MC38 종양 모델)에서 표 1에 기재된 투여 섭생의 결과(도 10 내지 12)는 또한 매일 투여 섭생과 비교하여 개선된 내약성 및 개선된 항종양 효능을 나타냈다.
결론
서열번호 1의 설치류 동족체의 주기적 투여 섭생은 설치류 동족체 또는 rIL-2의 일정한 투여 섭생과 비교하여 세포 및 사이토카인 프로파일 모두의 순환 약력 학적 마커의 심오한 개선과 관련된다. 중요하게는, 이 개선된 약력학적 프로파일은 내약성 및 항종양 효능의 측정 개선과 관련되었다. 이러한 발견은 서열번호 1 및 그의 설치류 동족체인 서열번호 2의 주기적 또는 간헐적 노출이 보다 일정한 투여 또는 지속적인 노출과 비교하여 예기치 않은 추가의 항종양 이점을 제공할 것이라는 작업 가설과 일치한다.
실시예 2 - 인간에서 서열번호 1의 SQ 및 IV 투여의 비교.
연구 프로토콜(
실시예
3에서 기재된 단계 1/2 연구의
코호트
1)
서열번호 1의 증량 매일(escalating daily) IV 용량과 서열번호 1의 주기적(q7d) 피하 용량을 비교하는 연구가 수행되었다. 혈청 IFNγ 수준 및 IL-6 수준을 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정하였다.
IV 및 SC의 등가 용량은 서열번호 1이 투여된 대상체의 영장류 및 인간 PK 및 PD 평가의 사후 분석에서 수득된 정맥내 및 피하 노출의 비교에 의해 결정되었다. 간단히 말하면, 인간에게 SC 투여 후 서열번호 1의 PK는 서열번호 1의 IV 투여 받은 진행성 고형 종양 환자에서 미국 특허 출원 분류 번호 제62/860,182호에 기재된 진행 중인 최초 인간 임상 연구로부터의 PK 데이터 및 원숭이 PK 데이터를 기반으로 추정된 IV 내지 SC 스케일링 인자를 사용하여 예측되었다. 서열번호 1의 IV 및 SC 투여 후 시노몰구스 원숭이에서 평가된 서열번호 1의 단일 투여 PK를 사용하여 IV 내지 SC 스케일링 인자의 추정을 위한 원숭이의 PK 매개변수를 추정하였다.
서열번호 1의 SC 투여 후 인간에서 서열번호 1의 PK 프로파일은 예측된 PK 매개변수를 사용하여 시뮬레이션하였다. 0.3mg의 SC 투여 후 서열번호 1의 피크 농도(Cmax)는 1㎍/kg의 IV 투여 후 인간에서 관찰된 평균 Cmax 20ng/mL와 비교하여 2.6ng/mL인 것으로 예측된다. 0.3mg의 SC 투여 후 첫 주에 걸친 총 전신 노출(AUC0-168h)은 5일 동안 1일 1회 1㎍/kg/일의 IV 투여 후 399ng*h/mL의 AUC0-168h와 비교하여 150ng*h/mL인 것으로 예측된다.
또한, 연장된 흡수 단계에 이어 느린 제거 단계가 인간에서 서열번호 1의 SC 투여에 대해 예측되고, Cmax는 12시간에 도착될 것으로 예측되고(Tmax), 최종 반감기(t1/2)는 약 30시간인 것으로 예측되었다. 대조적으로, 서열번호 1의 IV 투여를 위한 30분 주입 종료 후 Tmax가 관찰되었고, 이후 약 5시간의 최종 반감기와 함께 혈청 농도 수준의 급격한 감소가 뒤따랐다. 요약하면, 매주 1회 또는 덜 빈번한 투여 스케줄로 0.3mg의 SC 용량은 연속 5일 동안 1일 1회 1㎍/kg/일의 서열번호 1의 IV 투여보다 더 낮은 피크 농도 및 총 주간 노출을 초래할 것으로 예측된다.
결과 및 논의
실시예 3에 기재된 진행 중인 단계 1/2 단일요법 임상 연구 프로토콜의 코호트 1로부터의 데이터는 서열번호 1의 1㎍/kg의 동등한 qdx5 IV 투여 용량과 비교하여 3mg의 서열번호 1의 q7d 피하 투여에서 IL-6의 최소 상승과 함께 혈청 IFNγ의 일시적인 상승을 보였다.
q7d 피하 투여 후 환자의 혈액 혈청에서 측정된 기준선에 대한 IFNγ 사이토카인 수준의 최대 배수 변화는 서열번호 1의 융합 단백질의 동등한 용량의 qdx5 정맥내 투여보다 적어도 2배 더 크다(도 8).
q7d 피하 투여 후 환자의 혈액 혈청에서 측정된 기준선에 대한 IL-6 사이토카인 수준의 최대 배수 변화는 서열번호 1의 융합 단백질의 동등한 용량의 qdx5 정맥내 투여보다 적어도 2배 미만이다(도 9).
IFNγ는 항종양 및 면역조절 특성을 갖는 다면발현성 사이토카인이다. IFNγ는 세포독성 CD8+ T 세포 차등적 신호로서 직접 작용하고, 그것은 세포독성 T 세포 전구체 증식의 유도에 필수적이다. IFNγ는 또한 APC 상의 세포 표면 MHC 클래스 II를 상향조절하고, 따라서 CD4+ T 조절 세포의 펩티드 특이적 활성화를 촉진한다. 또한, IFNγ는 대식세포를 전염증성 프로파일, 항종양 프로파일을 향해 활성화시킨다.
한편, IL-6은 암성 세포를 포함한 종양 미세환경에서 다양한 세포에 의해 방출되는 전염증성 사이토카인이다. IL-6은 종양 세포의 확장 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 혈청 및 종양 부위에서 IL-6 수준의 증가는 여러 암에서 입증되었다. 일반적으로, 이 증가는 불량한 예후 및 낮은 생존율을 수반한다. IL-6의 하향조절은 암 치료에 대한 더 나은 반응과 관련되었다.
실시예
3 - 진행성 고형 종양을 갖는
대상체에서
단일요법으로서 및
펨브롤
리주맙과 조합하여 피하 투여된 서열번호 1의 융합 단백질의 진행 중인 단계 1/2 연구.
서열번호 1의 융합 단백질은 세포독성 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 활성화를 위해 IL-2Rβ 및 γ로 구성된 중간 친화성 IL-2R을 선택적으로 활성화하도록 고안된 원형으로 치환된 IL-2 및 IL-2 수용체 α(IL-2Rα)의 융합체이다. 중간 친화성 IL-2R은 주로 이펙터(effector) 림프구에서 발현되고, 이는 항종양 면역 반응을 유도하는 데 중요한 역할을 한다. 야생형 IL-2는 중간 친화성 IL-2R-보유 이펙터 세포가 활성화되는 농도 이하의 농도에서 면역억제성 Treg 세포의 확장을 유도하는, IL-2Rα, β 및 γc로 구성된 고친화성 IL-2R을 활성화시킨다. 중간 친화성 IL-2R의 선택적 활성화는 종양 사멸을 향상시키는 잠재력을 갖고, 뮤린 모델에서 IL-2에 비해 향상된 항종양 활성을 포함하는 것으로 나타났다.
전반적인 연구 설계 및 계획
이는 진행 중인 단계 1/2 연구이다. 연구는 두 단계로 수행되었다: 단계 1은 도입 단일요법으로서 다수의 증량 용량의 SC 서열번호 1에 이어지는 펨브롤리주맙과의 조합에 의한 용량 증량 단계이다. 단계 2는 펨브롤리주맙과 조합하여 RP2D(단계 1로부터 결정됨)로 투여되는 SC 서열번호 1의 용량 증량 단계이다.
단계 2는 4개의 특정 종양 유형과 1개의 특정 종양 조직학에 기초하는 5개의 코호트 중 하나에 대상체를 등록할 것이다. 대상체는 진행성 질환, SC 서열번호 1에 대한 불내성, 조사원에 의한 제거, 대상체의 요구 또는 연구 중단에 대한 임의의 다른 기준이 확인될 때까지 연구 치료를 계속할 수 있다. 최소한, 대상체는 대상체가 임상적 이점을 유도하는 한 연구 섭생에 의한 치료를 받을 자격이 있다.
단계 1 용량 증량
서열번호 1의 혈청 PK 및 항서열번호 1 항체의 존재가 결정되었다. 또한, 서열번호 1의 PD 효과는 혈액내 순환 CD8+ T 세포, Tregs 및 NK 세포, 및 특정 사이토카인의 혈청 수준의 측정에 기초하여 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 안전성 평가는 AE, 생명 징후, 임상 실험실 검사 및 심전도를 기반으로 했다. AE의 중증도는 NCI CTCAE 버전 5.0을 사용하여 평가되었다.
단계 1에서, 21일 스크리닝 창 이후에, 대상체는 6주 단일요법 도입 기간에 들어갔다. 대상체는 2개의 상이한 투여 스케줄(q7d 및 q21d) 중 하나에서 SC 서열번호 1로 치료되었다. 단일요법 도입 치료 6주 후, 대상체가 서열번호 1을 견뎌낸 경우, 3주마다 펨브롤리주맙 200mg에 의한 치료가 진행 중인 SC 서열번호 1 섭생에 추가된다. SC 서열번호 1과 펨브롤리주맙의 병용 치료를 받고 있는 대상체는 대상체가 임상적 이점을 유도하는 한, 또는 치료 중단 또는 연구 중단의 임의의 다른 기준이 발생할 때까지 연구 섭생에 의한 치료를 계속 받을 것이다.
단일요법 개시 용량 및 섭생은 0.3mg q7d였다(코호트 1). 처음 3명의 평가 가능한 대상체에서 DLT가 관찰되지 않았거나 처음 6명의 평가 가능한 대상체에서 1 이하의 DLT가 관찰되었기 때문에 코호트 A2(1.0mg q7d) 및 코호트 B2(1.0mg q21d)에의 등록이 개시된다.
대상체가 코호트 A2 및 B2에 등록되는 시점부터, 2개의 투여 스케줄 코호트 트랙(즉, q7d 및 q21d)에의 등록은 독립적으로 진행될 것이다. 코호트 트랙을 따른 용량 증량은 상기 기재된 바와 같이 그 트랙의 선행 용량이 적절하게 허용되는 것으로 결정된 후에만 발생할 것이다.
각 코호트는 지정된 용량 및 스케줄로 SC 서열번호 1을 받기 위해 코호트당 4-7명의 대상체 및 최소 3명의 평가 가능한 대상체에 의한 과잉 등록을 허용하면서 3+3 연구 설계를 사용하여 안전성과 내약성에 대해 평가될 것이다. 최고 용량 수준의 코호트(q7d 또는 q21d)는 최대 6 내지 7명의 대상체를 등록할 것이다.
후속 코호트의 용량은 도 3에 도시된 바와 같이 또는 RP2D가 동정되거나 최대 허용 용량(MTD)에 도달할 때까지 주사당 30mg까지 증량될 것이다. 용량 SC당 최대 3mg의 용량 증량에 대한 데이터가 실시예 4에 제공된다.
용량 제한 독성은 SC 서열번호 1의 도입 단일요법의 처음 28일 동안 관찰되는 SC 서열번호 1과 가능하게, 아마도 또는 확실히 관련되는 다음 사건 중 하나에 의해 정의될 것이다:
· 다음 예정 투여 이전에 2등급(≥1000개 세포/mm3)으로 회복되지 않거나 긴급 개입(예: 조혈 콜로니 자극 인자의 사용)이 필요하거나 임상적으로 유의한 감염과 관련되는 4등급 호중구 계수가 감소된다(호중구 감소증(neutropenia)). 현재 사이클에서 SC 서열번호 1의 투여는 긴급 개입 또는 임상적으로 유의한 감염의 부재하에 호중구 감소증으로 인해 중단되지 않을 것이다.
· 48시간 이상 지속되거나 긴급 개입(예: 조혈 콜로니 자극 인자의 사용)이 필요하거나 임상적으로 유의한 감염과 관련되는 발열성 호중구 감소증(절대 호중구 계수[ANC] <1000세포/mm3, 온도 >38.3℃[101℉]).
· 다음 투여 전에 2등급 이하로 회복되지 않은 4등급 혈소판 감소증(thrombocytopenia).
· 임상적으로 유의한 출혈과 함께 혈소판 계수가 30,000 미만인 혈소판 감소증.
· 임의의 3등급 심장 또는 중추 신경계 독성.
· 1주일 이내에 2등급 이하 또는 기준선으로 회복되지 않은 8× ULN보다 더 높은 간 트랜스아미나제 상승 또는 6× ULN보다 더 높은 총 빌리루빈.
· 4등급 저알부민혈증(hypoalbuminemia).
· 진행 중인 감염과는 무관하게 24시간 초과 동안 지속된 40℃ 초과의 발열.
· 승압제(pressor)(예: 혈압을 높일 목적으로 투여되는 페닐에프린 또는 도파민)의 사용을 필요로 하는 저혈압(Hypotension) 또는 의학적 개입을 필요로 하는 저혈압을 위한 장기 입원(> 48시간).
· 다음 기준을 충족하는 아밀라제 또는 리파제의 증가.
· 급성 중증 복통을 동반한 >3 × ULN(3등급의 다른 경증 증상은 DLT로서 간주되지 않을 것이다).
· 최대 지지 치료에도 불구하고 48시간 이상 지속되는 3등급 이상의 메스꺼움, 구토 또는 설사.
· 피로(fatigue) 또는 식욕 부진(anorexia)을 제외하고 96시간 이내에 2등급 이하로 해결되지 않은 임의의 기타 4등급 비혈액학적 독성 또는 임의의 기타 3등급 비혈액학적 독성. 피로 또는 식욕 부진은 DLT로 간주되지 않을 것이다.
· 연구로부터 대상체의 제거 또는 조사원에 의한 영구적인 투여 중단을 초래하는 상기 정의되지 않은 임의의 다른 독성 또는 AE(사이클 2 또는 그 이후의 투여 지연은 DLT로 간주되지 않는다).
상기 기재된 바와 같은 DLT 기준을 충족하는 임의의 실험실 값은 DLT 기준을 충족하기 위한 두 번째 결과로 확인되어야 한다.
PK, PD, 예비 항종양 활성 및 안전성 데이터(처음 4주 DLT 관찰 기간 이후 관찰된 AE 포함)의 해석에 기초하여, SC 서열번호 1 치료의 단일 용량 수준(즉, mg/주사) 및 투여 스케줄(즉, q7d 또는 q21d)은 연구의 확장 단계(즉, RP2D)에서 펨브롤리주맙과 조합하여 추가 평가용으로 선택될 것이다. RP2D는 MTD 이하일 것이다.
RP2D가 제안된 용량 범위 내에 도달되지 않은 경우, 추가의 용량 증량이 고려되고 프로토콜 보정에 의해 연구에 추가될 것이다. 용량 수준이 DLT 수준 이하인 추가의 코호트를 평가하여 각 투여 스케쥴(즉, q7d 및 q21d)에 대한 MTD를 결정할 수 있다. 임의의 용량 증량 전에, 연구에 대상체를 등록한 주임 연구자, 후원자의 의료 모니터, 및 후원자의 특정 기타 대표자(안전성 심사 위원회[SRC])는 현재 코호트에서 안전성 데이터를 검토하고 용량 증량이 정당화되는 경우를 결정할 것이다.
다른 투여 스케줄이 우수한 내약성, 항종양 활성 및/또는 PD 반응을 보이는 경우, 투여 스케줄 코호트 트랙(즉, q7d 또는 q21d) 중 하나에서의 용량 증량이 중단될 것이다.
연구의 단계 1에 참여하는 개별 대상체는 대상체가 특정 기준을 충족하는 경우, 자신의 용량을 증량하도록(즉, 대상체내 용량 증량) 허용될 수 있다. 이러한 증량은 대상체의 현재 용량 수준보다 한 수준 더 높은 프로토콜-규정된 용량 수준으로 대상체의 용량을 증가시킨다.
DLT 평가 기간 동안 프로토콜에 명시된 투여 수보다 적은 횟수(즉, q7d 섭생의 경우 4회 미만 또는 q21d 섭생의 경우 2회 미만)를 받는 DLT가 없는 대상체는 평가 가능한 대상체의 최소 수가 코호트에 대해 도달되지 않은 경우 동일한 용량 수준으로 대체될 것이다. 그러나, 연구자가 위험/이득 비율이 허용 가능하다고 느끼는 경우, 대상체는 연구에 잔류할 수 있다.
초기 4주 DLT 관찰 기간 후, 안전성과 내약성은 계속 면밀히 모니터링될 것이다. DLT 기준을 충족하지만, 대상체의 DLT 관찰 기간이 종료된 후 발생하는 이상 반응은 SRC에 의해 검토될 수 있고, 단일요법 도입 단계에서의 추가의 용량 증량을 중단하고/하거나 병용 단계에서 용량 점감(de-escalating)하기로 결정할 수 있다.
MTD/RP2D가 규정되면, 안전성 확장 코호트가 단계 2를 개시하기 전에 추가될 수 있다. 최대 12명의 추가의 대상체를 치료하여 사이클 1, 1일째로부터 출발하여 동시 투여된 서열번호 1과 펨브롤리주맙의 조합을 평가할 수 있다. 이 MTD/RP2D 확장 코호트의 목적은 병용 섭생의 안전성 및 내약성을 특성화하고 대상체를 단계 2 확장 코호트에 등록하기 전에 RP2D를 확인하는 것이다. MTD 확장 코호트에서 치료된 대상체의 약 3분의 1 이상이 DLT를 경험하거나 통합 코호트 평가가 가치가 있는 경우, 더 낮은 용량 수준이 평가될 수 있다.
코호트의 마지막 환자가 28일 DLT 관찰 기간을 완료한 후, 후원자 및 임상 연구 기관 의료 모니터 및 조사원이 만나 사용 가능한 모든 안전성 데이터를 검토할 것이다. 이 검토를 기반으로 하여, 추가의 안전성 데이터를 얻기 위해 하나 또는 두 가지 투여 스케쥴(q7d 또는 q21d)로 다음 조치 중 어느 하나가 수행될 수 있다:
· 각 프로토콜에 따라 정의된 용량 증량의 중단 또는 계속
· 투여 스케줄 중 하나 또는 둘 다에서 현재 용량 수준의 확장
· 시작 용량 수준보다 낮은 용량(예: 0.1mg 또는 0.2mg)으로 점감
· 현재 용량과 이전 용량 수준 사이의 중간 용량의 탐색
· 프로토콜에서 정의된 바와 같이 현재 용량과 다음 더 높은 용량 수준 사이의 중간 용량의 탐색.
용량 증량의 종료시, 안전성 심사 위원회의 이용 가능한 데이터의 검토를 기반으로 하는 향후 스케쥴로서 q7d 또는 q21d 스케줄이 선택될 것이다.
단계 2 용량 확장
단계 2에서, 21일 스크리닝 창에 따라, 다음 종양 유형과 특정 조직학을 갖는 대상체는 다음 코호트에 등록될 것이다:
· NSCLC
· SCCHN
· 편평 종양 불문(squamous tumor agnostic)
· HCC
· SCLC.
대상체는 3주 마다 200mg의 펨브롤리주맙과 조합된 SC 서열번호 1의 단계 1에서 동정된 RP2D 및 권장 투여 스케줄로 치료를 받는다. SC 서열번호 1 및 펨브롤리주맙에 의한 병용 치료를 받고 있는 대상체는 대상체가 임상적 이점을 유도하는 한 연구 섭생에 의한 치료를 계속 받을 것이다.
연구 약물 용량 및 투여
현장에는 대상체 투여 중 현장에 있어야 하는 의료 종사자, 응급 상황(발생시)을 치료하는 데 필요한 장비 및 약물의 이용가능성, 및 필요에 따라 대상체를 의료 시설로 이송하는 과정을 상세히 설명하는 서면 절차가 준비되어야 한다. 응급 소생 장치를 사용할 수 있어야 한다.
서열번호 1 투여 및 투여
단계 1의 단일요법 도입 동안, 서열번호 1 섭생은 q7d(±1일) 또는 q21d(±1일) 중 하나인 SC 서열번호 1의 1일 치료일로 구성된다. 단계 1 또는 2의 병용 요법 동안, 모든 치료 사이클은 3주 마다이다. q7d 투여 스케줄의 경우, SC 서열번호 1은 창(±1일)을 갖는 각 사이클의 1일, 8일 및 15일째에 투여되고, 펨브롤리주맙은 각 사이클의 1일째(±1일)에 투여될 것이다. q21d 투여 스케줄의 경우, SC 서열번호 1 및 펨브롤리주맙은 각 q3w 사이클의 1일째(±3일)에 투여되지만; SC 서열번호 1 투여는 펨브롤리주맙과 정렬되어 유지해야 한다.
서열번호 1은 SC 주사 q7d 및 q21d에 의해 투여되고, 대상체가 임상적 이익을 유도하는 한 계속된다. 주사 부위 위치에는 팔 뒤쪽, 허벅지 또는 복부가 포함될 것이다.
단일요법 도입 기간 1일째에, SC 서열번호 1의 주사 후 8시간의 관찰 기간이 필요할 것이다. 대상체는 후속 주사 동안 더 짧은 시간 동안 관찰될 수 있다.
단계 1 또는 2에서, SC 서열번호 1을 펨브롤리주맙과 조합하여 투여되는 날에, 서열번호 1은 펨브롤리주맙 주입 60 내지 90분 전에 SC 주사로서 투여되어야 한다. 대상체는 펨브롤리주맙의 투여 전에 서열번호 1에 대한 잠재적 급성 반응에 대해 적어도 1시간 동안 모니터링될 것이다.
펨브롤리주맙
투여 및 투여
펨브롤리주맙은 대상체가 처방 정보(Keytruda USPI)에 따라 임상적 이점(즉, 객관적 반응 또는 안정한 질환[SD])을 유도하는 한 3주 마다 200mg의 용량으로 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여되어야 한다. 펨브롤리주맙은 동결건조된 분말 또는 용액의 단일 용량 바이알로서 이용 가능하다.
주입 및 주사 부위 반응
SC 주사에 의해 투여된 서열번호 1은 국소 주사 부위 반응과 관련될 수 있다. 주사 부위 반응은 연구원의 재량으로 치료되어야 한다. 3등급 주사 부위 반응을 경험한 대상체는 의료 모니터와 상담한 후 SC 서열번호 1로 재도전될 수 있다. 4등급 주사 부위 반응은 SC 서열번호 1로 재도전되어서는 안된다.
펨브롤리주맙의 사용과 관련된 주입 관련 반응은 펨브롤리주맙의 처방 정보(Keytruda USPI)에 따라 관리되어야 한다. 서열번호 1 의약품은 재구성시, 각각 1mg/mL, 5mg/mL 및 15mg/mL의 서열번호 1의 투명한 무색 용액을 초래하는 2mg, 10mg 및 30mg의 단일 투여 바이알로 제공된다.
서열번호 1은 무균의 백색 내지 회백색 동결건조 분말로서 공급되고, 재구성을 위해 무균의 0.32% 염화나트륨 희석제(SC 식염수 희석제)와 별도로 공급된다.
단계 1에서 SC 서열번호 1 단일요법 도입 기간의 완료 후, 대상체가 요법을 견뎌내면, 펨브롤리주맙이 추가될 것이다. 펨브롤리주맙은 3주 마다 200mg의 용량으로 30분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 펨브롤리주맙은 또한 단계 2에서 SC 서열번호 1과 함께 투여될 것이다. 펨브롤리주맙은 상업적 공급원으로부터 연구 현장 약국으로부터 수득되거나 펨브롤리주맙이 아직 승인되지 않은 국가의 후원자에 의해 제공될 것이다. 사용 지침은 연구 센터에 배포되며, 자세한 용량 제조, 취급 및 투여 지침이 제공될 것이다.
효능의 평가
주요 효능 종점
단계 2 동안, RECIST당 5개의 코호트(NSCLC, SCCHN, 편평 종양 불문, HCC, SCLC) 각각에 대해 ORR이 결정될 것이다.
2차 효능 종점(들)
종양 평가
항종양 활성은 기준선 및 약 9주 마다 종양성 질환의 정도를 측정함으로써 결정될 것이다. (사이클 10 이후, 이는 12주마다 감소되어야 한다.) 종양 질환의 영역을 평가하기 위해 적절한 방사선학적 절차(컴퓨터 단층 촬영 스캐닝, 자기 공명 이미징 및 방사성 핵종 이미징)가 수행되어야 한다. 표재성 피부 종양은 캘리퍼스로 측정하고 평가를 위해 사진을 찍는다. 연구 과정 전반에 걸쳐 초기 측정 방법이 유지되어야 한다. 반응의 결정은 표준 RECIST 기준과 iRECIST에 따라 수행될 것이다. 종양은 완전한 반응(CR)/면역 CR(iCR), 부분 반응(PR)/면역 PR(iPR), SD/면역 SD(iSD) 또는 진행성 질환/면역 진행성 질환(iPD)으로 평가된다. 이러한 각 종양 평가에 대한 정의는 RECIST 및 iRECIST에 대한 지침을 참조한다. 이 연구의 목적을 위해, 대상체는 SD/iSD의 평가가 결정될 수 있기 전에 최소 12주 동안 SD/iSD의 정의를 충족해야 한다.
면역요법제를 이용한 연구에서, CR, PR, 또는 SD는 RECIST 기준에 의한 질환의 진행으로 특성화되는 종양 부담의 증가 후까지 발생하지 않을 수 있다. RECIST와 같은 종래의 반응 기준은 면역요법제의 활성을 적절히 평가하지 못할 수 있다. 방사선학적으로 평가된 진행성 질환은, 통상의 PD 후에 면역요법에 대한 반응이 일어날 수 있기 때문에, 치료 실패를 의미하지 않을 수 있다. 측정 가능한 항종양 활성의 출현은 세포독성 요법에 대해서보다 면역 요법에 대해 더 오래 걸릴 수 있다.
면역요법제를 사용하는 경우, 대상체가 면역요법에 반응하는 경우에도 발생할 수 있는 다른 반응성 병변의 존재하에 작은 새로운 병변으로 정의되는 임상적으로 유의하지 않은 질환의 진행을 허용해야 한다. 안정한 질환은 또한 iRECIST에 의한 항종양 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, RECIST 및 iRECIST는 SC 서열번호 1의 종양 반응의 보다 포괄적인 평가를 보장하기 위해 사용될 것이다.
항종양 활성은 RECIST 및 iRECIST에 기초한 ORR 또는 면역 ORR(iORR)로 표현될 것이다. 모든 표적 및 비표적 병변은 방사선학적으로 또는 표재성 피부 종양의 사진을 사용하여 측정될 것이다. 전반적인 종양 반응률이 결정될 것이다. ORR/iORR은 CR/iCR, PR 또는 iPR을 나타내는 대상체의 수를 항종양 활성에 대해 평가할 수 있는 대상체의 수로 나눈 값이다. 반응 지속 기간도 결정될 것이다. ORR/iORR은 연구의 용량 증량 부분 및 연구의 용량 확장 병용 요법 단계(단계 2)의 대상체에 대해 개별적으로 계산될 것이다.
PK, PD 및 면역원성의 평가
약동학
SC 서열번호 1 PK의 평가를 위한 혈청 샘플은 소정의 시점에서 수득될 것이다. 검증된 전기화학발광 방법을 사용하여 인간 혈청에서 서열번호 1의 정량화에 사용될 것이다. 비구획 PK 분석은 서열번호 1의 PK 매개변수를 추정하기 위해 수행될 것이다. 단계 2에서 예정된 PK 채혈 동안 수득된 나머지 혈청 PK 샘플은 미래에 펨브롤리주맙 농도에 대해 분석될 수 있다.
면역원성
항서열번호 1 항체의 존재에 관한 데이터는 치료 코호트/용량 수준에 의해 요약될 것이다. 나머지 혈청 샘플은 미래에 항펨브롤리주맙 항체 유도의 잠재적인 분석을 위해 저장될 것이다.
약역학
및
바이오마커
다양한 바이오마커의 PD 반응은 모든 연구 대상체로부터 수집된 혈액 및 혈청 샘플에서 평가될 것이다. 혈장 샘플은 또한 단계 2 대상체로부터 순환 종양 DNA(ctDNA)의 단리용으로 수집될 것이고; 이들 10mL 샘플은 스크리닝시, 사이클 1, 8일째 사전 투여, 사이클 2, 1일째 사전 투여, 사이클 3, 1일째 사전 투여, 치료 종료시, 및 CR, PR 또는 SD를 경험한 대상체에서 진행 시점에 채취될 것이다. PD-L1 발현을 포함하는 추가의 바이오마커 분석은 종양 조직 샘플에서 수행될 수 있다. 단계 2 대상체로부터 수집된 기준선 대변 샘플로부터의 DNA도 또한 단리될 것이고, 상관 분석에 사용될 수 있다.
혈액 기반
바이오마커
말초 혈액에서 순환 CD8+ T 세포, Tregs, 및 NK 세포에 의해 측정된 SC 서열번호 1의 PD 효과를 평가하기 위한 혈액 샘플은 소정 시점에서 각 대상체로부터 수득될 것이다. 검증된 바이오마커 분석은 말초 혈액에서 순환 CD8+ T 세포, Tregs 및 NK 세포의 수와 활성의 측정에 사용될 것이다. 면역 세포 상의 IL-2 수용체의 발현도 또한 평가될 것이다.
혈장으로부터 단리된 순환 종양 DNA는 유전적 및 후성 유전적 분석에 적용될 수 있다. 또한, 혈청 사이토카인 수준의 평가를 위한 혈청 샘플은 소정의 시점에서 각 대상체로부터 수득될 것이다. 인터페론-γ, 종양 괴사 인자-α, IL-1, IL-6 및 IL-10을 포함한 다중 전염증성 사이토카인의 농도는 검증된 사이토카인 검정 키트를 사용하여 결정될 것이다.
종양 조직
바이오마커
종양
생검
생검을 통한 새로운 종양 샘플의 수집은 임의적이지만 연구 중에 권장된다. 생검을 받을 의도가 있는 접근 가능한 종양이 있는 대상체는 스크리닝시(두 단계) 및 단일요법 도입 기간의 29 내지 33일 동안(단계 1만) 및 병용 요법 기간(두 단계)에서 사이클 2, 8 내지 14일 동안 치료 중에 샘플을 제공해야 한다. 이러한 샘플은 면역활성화 마커에 대한 면역조직화학 및/또는 면역형광에 의해 분석될 것이다. 그들은 NanoString과 같은 방법을 사용하여 유전자 발현 분석에도 사용될 수 있다. 치료 중 대 기준선 결과의 비교는 종양의 미세환경에 대한 약리학적 영향을 입증하는 데 사용될 수 있다. 기준선 종양 조직의 분석은 상관 분석에 사용될 것이다. 종양 샘플 취급 및 처리 정보에 대한 실험실 매뉴얼을 참조한다.
실시예
4: 단계 1 용량 증량 연구의 결과
실시예 3에서 논의된 바와 같이, q7d 및 q21d에 투여된 최대 3mg의 용량으로의 용량 증량으로부터의 초기 결과가 수득되었고, 여기서 3mg 코호트는 2명의 개체를 포함하고, 최대 7명의 개체가 현재 등록되어 있다. 수득된 데이터는 도 13 내지 17에 도시된 데이터를 포함한다.
피하 (SC) 투여 후 서열번호 1의 약동학
서열번호 1의 혈청 농도 및 서열번호 1의 첫 번째 SC 투여 후(단일요법 도입 사이클 1, 1일째)의 시간 프로파일은 도 13에 도시되어 있다. 0.3mg 내지 3mg의 용량 범위에 걸친 서열번호 1의 평균 피크(Cmax) 및 총 혈청 노출(AUClast)이 도 14에 제시된다. 서열번호 1의 단일 SC 투여 후, 피크 혈청 서열번호 1 농도는 투여 후 8시간 내지 24시간 사이에 도달된 후 3mg 용량으로 투여 후 최대 168시간(7일)까지 측정 가능한 농도로 서서히 감소되었다. 서열번호 1에 대한 전신 노출(Cmax 및 AUClast)은 용량 증가에 따라 증가되었다. Cmax의 증가는 대략 용량 비례적이었고, AUClast의 증가는 0.3mg 내지 3mg의 용량 범위에 걸쳐 용량 비례보다 더 컸다.
SC 투여 후 서열번호 1의
약력학적
효과
7일 마다 1회(Q7D) 또는 21일 마다 1회(Q21D) 서열번호 1의 SC 투여 후 말초 혈액에서 총 NK 세포, 총 CD8+ T 세포 및 조절 T 세포(Treg)의 세포 집단의 시간 경과는 도 15에 도시되어 있다. 총 NK 세포, 총 CD8+ T 세포 및 Treg에서 기준선으로부터 상응하는 배수 변화는 도 16에 도시되어 있다.
서열번호 1은 Treg에 대한 최소한의 영향으로 순환 NK 및 CD8+ T 세포의 용량 의존적 증가를 유도하였다.
서열번호 1의 첫 번째 SC 투여(단일요법 도입 사이클 1, 1일째) 후의 인터페론 감마(IFNγ) 및 IL-6의 혈청 농도 대 시간 프로파일은 도 17에 도시되어 있다.
SC 투여 후, IFNγ 및 IL-6의 혈청 농도의 일시적인 상승이 관찰되었고, 3mg에서 더 두드러졌다. 피크 IFNγ 및 IL-6 농도는 투여 후 24시간에 관찰되었고, 투여 후 72시간까지 기준선 수준으로 복귀하였다. 실시예 2에서 논의된 바와 같이, IFNγ는 바람직한 항종양 및 면역조절 특성을 갖는 다면발현성 사이토카인이다. 한편, IL-6은 암성 세포를 포함한 종양 미세환경에서 다양한 세포에 의해 방출되는 전염증성 사이토카인이다. IL-6의 하향조절은 암 치료에 대한 더 나은 반응과 상관관계가 있다.
본원에서 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용할 수 있는 지식을 확립한다. 본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개 또는 미공개 미국 특허 출원은 참고로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 참고로 포함된다. 본원에 인용된 모든 다른 공개된 참고문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 이의 바람직한 구현예를 참조하여 구체적으로 제시되고 기재되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 형태 및 상세한 내용의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 기재된 구현예는 상호 배타적이지 않으며, 다양한 구현예의 특징은 본 발명에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 조합될 수 있음도 또한 이해되어야 한다.
Claims (59)
- 서열번호 1의 융합 단백질(fusion protein)의 용량(dose)을 환자에게 주기적으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 주기적 투여가 약 3일 마다 1회 또는 약 60일 마다 1회인, 방법.
- 제1항에 있어서, 주기적 투여가 약 3일 마다 1회 내지 약 21일 마다 1회인, 방법.
- 제1항에 있어서, 주기적 투여가 3일 마다 1회, 4일 마다 1회, 7일 마다 1회, 14일 마다 1회 또는 21일 마다 1회인, 방법.
- 제1항에 있어서, 용량이 약 0.1mg 내지 약 30mg의 서열번호 1의 융합 단백질인, 방법.
- 제1항에 있어서, 용량이 1mg, 3mg, 6mg, 10mg, 15mg, 20mg 또는 30mg인, 방법.
- 제1항에 있어서, 용량이 약 0.1mg 내지 약 30mg 또는 약 1㎍/kg 내지 약 500㎍/kg 또는 약 60 내지 약 70kg 성인에 기초하거나 약 12kg 내지 약 50kg 이상 어린이에 기초하는 상응하는 고정 용량(fixed dose)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 주기적 피하 투여가 매일 피하 투여와 비교하여 순환 CD8+ T 세포의 더 큰 증가를 초래하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 순환 CD8+ T 세포의 증가가 기준선에 비해 적어도 2배인, 방법.
- 제7항에 있어서, CD8+ T 세포 대 CD4+ T 조절 세포(Tregs)의 증가 비율이 더 큰, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 신장 세포 암종(renal cell carcinoma; RCC), 림프종(lymphoma), 흑색종(melanoma), 간 세포 암종(hepatic cell carcinoma; HCC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC), 소세포 폐암(small cell lung cancer; SCLC), 두경부의 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck; SCCHN), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 결장 및 직장암(colon and rectal cancer), 방광암(bladder cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 식도암(esophageal cancer), 구강암(oral cancer), 중피종(mesothelioma) 및 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 T 세포 고갈의 위험이 낮은, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 모세혈관 누출 증후군(CLS) 또는 사이토카인 방출 중후군(CRS)의 위험이 낮은, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 체중 감소의 위험이 낮은, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 치료제를 환자에게 공동 투여(co-administering)하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 치료제가 PARP 억제제, 면역 체크포인트(immune checkpoint) 단백질 억제제, 세포독성제 또는 화학요법제인, 방법.
- 제14항에 있어서, 치료제가 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
- 제16항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 억제하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙인, 방법.
- 제1항에 있어서, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 2배 더 큰, 방법.
- 제1항에 있어서, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 5배 더 큰, 방법.
- 제1항에 있어서, 피하 투여로부터 생성될 때 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 약 2배 내지 약 5배 더 큰, 방법.
- 제1항에 있어서, 피하 투여로부터 생성될 때 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IL-6의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 2배 미만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 고형 종양(solid tumor)인, 방법.
- 제23항에 있어서, 고형 종양이 암종(carcinoma), 육종(sarcoma) 또는 림프종인, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 혈액암(blood cancer)인, 방법.
- 제25항에 있어서, 혈액암이 백혈병(leukemia), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)인, 방법.
- 제18항에 있어서, 펨브롤리주맙이 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 공동 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 펨브롤리주맙이 서열번호 1의 융합 단백질과 별개의 조성물로 공동 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 펨브롤리주맙이 I.V. 주사 또는 주입에 의해 200mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 펨브롤리주맙이 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 첫날에 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 펨브롤리주맙이 주당 약 1회 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 펨브롤리주맙이 3주 마다 약 1회 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 용량이 피하 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물로서 제공되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 약제학적 조성물이 투여가 준비된 안정한 수용액인, 방법.
- 제33항에 있어서, 약제학적 조성물이 동결건조되는, 방법.
- 제35항에 있어서, 약제학적 조성물이 주사에 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle)로 재구성되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 용량이 약 1mg 내지 약 30mg의 서열번호 1의 융합 단백질을 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 용량이 약 1mg, 3mg, 10mg 또는 30mg의 서열번호 1의 융합 단백질을 포함하는, 방법.
- 서열번호 1의 전장(full length)까지 적어도 약 20개의 아미노산의 연속 서열에 걸쳐 적어도 80%의 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 융합 단백질의 용량을 환자에게 주기적으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 주기적 투여가 약 3일 마다 1회 내지 약 60일 마다 1회인, 방법.
- 제1항에 있어서, 주기적 피하 투여가 매일 피하 투여와 비교하여 CD8+ T 세포 대 CD4+ Tregs의 더 큰 비율을 초래하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 순환 CD8+ 세포의 증가가 기준선에 비해 적어도 2배인, 방법.
- 제7항에 있어서, 순환 CD8+ 세포의 증가 비율이 순환 CD4+ Treg 세포의 증가 비율에 비해 더 큰, 방법.
- 제39항에 있어서, 환자가 T 세포 고갈의 위험이 낮은, 방법.
- 제39항에 있어서, 환자가 모세혈관 누출 증후군(CLS) 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험이 낮은, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 체중 감소의 위험이 낮은, 방법.
- 제39항에 있어서, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 2배 더 큰, 방법.
- 제39항에 있어서, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 5배 더 큰, 방법.
- 제39항에 있어서, 피하 투여로부터 생성될 때 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 7배 더 큰, 방법.
- 제39항에 있어서, 피하 투여로부터 생성될 때 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IL-6의 증가 비율이 동등한 용량의 정맥내 투여와 비교하여 적어도 약 2배 미만인, 방법.
- 제49항에 있어서, 피하 투여로 인한 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IL-6의 증가 비율이 IFNγ의 증가 비율 미만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 고형 종양인, 방법.
- 제51항에 있어서, 고형 종양이 암종, 육종 또는 림프종인, 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 혈액암인, 방법.
- 제53항에 있어서, 혈액암이 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종 및 다발성 골수종인, 방법.
- 제51항에 있어서, 고형 종양의 크기가 감소되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 암이 재발하거나 새로운 암이 환자에서 발병하는 경우, 서열번호 1의 융합 단백질을 반복 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, 종양이 재발하거나 새로운 종양이 환자에서 발병하는 경우, 서열번호 1의 융합 단백질을 반복 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 방법이 환자에서 적어도 부분 반응을 초래하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 방법이 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IFNγ의 기준선으로부터의 평균 배수 변화가 환자의 말초 혈액, 혈청 또는 혈장에 존재하는 IL-6의 기준선으로부터의 평균 배수 변화보다 더 크다는 것을 생성하는, 방법.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962860182P | 2019-06-11 | 2019-06-11 | |
US62/860,182 | 2019-06-11 | ||
US201962924356P | 2019-10-22 | 2019-10-22 | |
US62/924,356 | 2019-10-22 | ||
US201962932160P | 2019-11-07 | 2019-11-07 | |
US62/932,160 | 2019-11-07 | ||
PCT/EP2020/066234 WO2020249693A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220044480A true KR20220044480A (ko) | 2022-04-08 |
Family
ID=71092539
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227000547A KR20220044480A (ko) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | 암 면역요법의 피하 투여를 위한 조성물 및 방법 |
KR1020227000553A KR20220044481A (ko) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | 암 면역요법을 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227000553A KR20220044481A (ko) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | 암 면역요법을 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11246906B2 (ko) |
EP (2) | EP3982998A1 (ko) |
JP (2) | JP2022535610A (ko) |
KR (2) | KR20220044480A (ko) |
CN (2) | CN114555126A (ko) |
AU (2) | AU2020292590A1 (ko) |
BR (2) | BR112021024966A2 (ko) |
CA (2) | CA3143098A1 (ko) |
IL (2) | IL288756A (ko) |
MA (1) | MA56176A (ko) |
MX (2) | MX2021015353A (ko) |
WO (2) | WO2020249687A1 (ko) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112022007158A2 (pt) * | 2019-10-18 | 2022-07-05 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Agentes imunomodulatórios de il-2 em combinação com inibidores do ponto de verificação imunológico |
IL297279A (en) * | 2020-04-15 | 2022-12-01 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Immunostimulants in combination with blood vessel formation inhibitors |
MX2022012982A (es) * | 2020-04-15 | 2023-03-06 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Agentes inmunoestimulantes en combinación con inhibidores de la angiogénesis. |
EP4139440A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-03-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
EP4146794A1 (en) | 2020-05-04 | 2023-03-15 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy |
JP2023524108A (ja) | 2020-05-04 | 2023-06-08 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 改良された腫瘍反応性t細胞の選択 |
AU2021270745A1 (en) * | 2020-05-11 | 2022-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | IL-2 fusion polypeptide compositions and methods of making and using the same |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
JP2023546359A (ja) | 2020-10-06 | 2023-11-02 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球療法によるnsclc患者の治療 |
CA3201818A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Maria Fardis | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with braf inhibitors and/or mek inhibitors |
AU2021401302A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-07-06 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors |
US20240123067A1 (en) | 2020-12-17 | 2024-04-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
TW202242085A (zh) | 2020-12-31 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 供自動生產腫瘤浸潤淋巴球的裝置和方法 |
TW202241508A (zh) | 2021-01-29 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 細胞介素相關之腫瘤浸潤性淋巴球組合物及方法 |
WO2022170219A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Adjuvant therapy for cancer |
WO2022187741A2 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor storage and cell culture compositions |
CA3212439A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Michelle SIMPSON-ABELSON | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd69 selection and gene knockout in tils |
IL306072A (en) | 2021-03-25 | 2023-11-01 | Iovance Biotherapeutics Inc | Methods and preparations for T-cell coculture potency assays and use with cellular therapy products |
WO2022200525A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Innate Pharma | Multispecific proteins comprising an nkp46-binding site, a cancer antgienge binding site fused to a cytokine for nk cell engaging |
WO2022212948A1 (en) * | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Duke University | Methods for determining tumor immune status |
BR112023021665A2 (pt) | 2021-04-19 | 2023-12-19 | Iovance Biotherapeutics Inc | Método para tratar um câncer, e, composição |
WO2022245754A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
EP4352098A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2023004074A2 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Method for cryopreservation of solid tumor fragments |
CA3226942A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors |
CA3231018A1 (en) | 2021-09-09 | 2023-03-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown |
CA3232700A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Rafael CUBAS | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
CA3235824A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Frederick G. Vogt | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
WO2023086803A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes |
WO2023147486A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023154894A2 (en) * | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
EP4241790A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-13 | InnaTher Gene Therapy S.à.r.l. | Expression system for the treatment of cancer |
EP4241791A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-13 | InnaTher Gene Therapy S.à.r.l. | Combined gene and radio therapy for the treatment of cancer |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
WO2023220608A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
CN117003852A (zh) * | 2022-07-07 | 2023-11-07 | 北京大学 | 白细胞介素-2的拓扑改造及其作为自身免疫病药物的应用 |
WO2024030758A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
WO2024055017A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1/tigit talen double knockdown |
WO2024055018A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1/tigit talen double knockdown |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5766920A (en) | 1982-08-11 | 1998-06-16 | Cellcor, Inc. | Ex vivo activation of immune cells |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
CN1007907B (zh) * | 1985-04-30 | 1990-05-09 | 弗·哈夫曼-拉罗彻有限公司 | 重组人类白细胞介素-2的提纯 |
AU7873187A (en) | 1986-08-08 | 1988-02-24 | University Of Minnesota | Method of culturing leukocytes |
US5126132A (en) | 1989-08-21 | 1992-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Tumor infiltrating lymphocytes as a treatment modality for human cancer |
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US6887471B1 (en) | 1991-06-27 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Method to inhibit T cell interactions with soluble B7 |
CA2168950A1 (en) | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Esteban Celis | Methods for ex vivo therapy using peptide-loaded antigen presenting cells for the activation of ctl |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
ATE240119T1 (de) | 1995-03-08 | 2003-05-15 | Scripps Research Inst | Antigen präsentierendes system und aktivierung von t-zellen |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5855887A (en) | 1995-07-25 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
AU738538B2 (en) | 1997-01-31 | 2001-09-20 | Hemosol Inc. | Method for the production of selected lymphocytes |
AU6703198A (en) | 1997-03-21 | 1998-10-20 | Brigham And Women's Hospital | Immunotherapeutic ctla-4 binding peptides |
ES2340745T3 (es) | 1998-12-23 | 2010-06-08 | Pfizer Inc. | Anticuerpos monoclonales humanos contra ctla-4. |
US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
EP1212422B1 (en) | 1999-08-24 | 2007-02-21 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
JP2003525607A (ja) | 2000-03-02 | 2003-09-02 | ユニバーシティ・オブ・サザン・カリフォルニア | 変異サイクリンg1タンパク質 |
CN100497389C (zh) | 2001-06-13 | 2009-06-10 | 根马布股份公司 | 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体 |
US7354928B2 (en) | 2001-11-01 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2 |
EP3287144A1 (en) | 2002-07-03 | 2018-02-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions |
CN101899114A (zh) | 2002-12-23 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
US7402431B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-07-22 | Immunovative Therapies, Ltd. | T-cell therapy formulation |
US7435592B2 (en) | 2003-05-13 | 2008-10-14 | Immunovative Therapies, Ltd. | Compositions for allogeneic cell therapy |
BRPI0413326A (pt) | 2003-08-04 | 2006-10-10 | Bristol Myers Squibb Co | métodos para tratar doença cardiovasculares empregando-se uma molécula ctla4 solúvel |
US20060057121A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Demao Yang | Compositions and treatments using ex vivo activated cells for myelosuppressed patients |
CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
CA2647835A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Neopro Labs, Llc | Methods and compositions for treating conditions |
KR101456728B1 (ko) | 2006-09-08 | 2014-10-31 | 메디뮨 엘엘씨 | 인간화 항-cd19 항체, 및 이것의 종양학, 이식 및 자가면역 질환의 치료에서의 용도 |
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
US8263073B2 (en) | 2008-02-04 | 2012-09-11 | Medarex, Inc. | Anti-CTLA-4 antibodies with reduced blocking of binding of CTLA-4 to B7 and uses thereof |
US9181342B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-10 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
CA2736829C (en) | 2008-09-12 | 2018-02-27 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
CN115093480A (zh) | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
JP6322626B2 (ja) | 2012-06-08 | 2018-05-09 | アルカーメス,インコーポレイテッド | ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合ポリペプチド |
DK2986312T3 (da) * | 2013-04-19 | 2022-02-14 | Cytune Pharma | Cytokinafledt behandling med reduceret vaskulært lækagesyndrom |
AU2013400609B9 (en) | 2013-09-13 | 2020-03-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
WO2016100788A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Alkermes, Inc. | Single chain fc fusion proteins |
CN106552259B (zh) * | 2015-09-24 | 2022-03-29 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 一种融合蛋白及其治疗疾病的用途 |
GB201712032D0 (en) * | 2017-07-26 | 2017-09-06 | Bioinvent Int Ab | Antibodies and uses thereof |
-
2020
- 2020-06-10 US US16/897,920 patent/US11246906B2/en active Active
- 2020-06-10 US US16/898,008 patent/US20210038684A1/en active Pending
- 2020-06-11 WO PCT/EP2020/066226 patent/WO2020249687A1/en unknown
- 2020-06-11 MX MX2021015353A patent/MX2021015353A/es unknown
- 2020-06-11 BR BR112021024966A patent/BR112021024966A2/pt unknown
- 2020-06-11 JP JP2021573568A patent/JP2022535610A/ja active Pending
- 2020-06-11 CA CA3143098A patent/CA3143098A1/en active Pending
- 2020-06-11 WO PCT/EP2020/066234 patent/WO2020249693A1/en unknown
- 2020-06-11 KR KR1020227000547A patent/KR20220044480A/ko unknown
- 2020-06-11 AU AU2020292590A patent/AU2020292590A1/en active Pending
- 2020-06-11 EP EP20732576.2A patent/EP3982998A1/en active Pending
- 2020-06-11 MX MX2021015354A patent/MX2021015354A/es unknown
- 2020-06-11 MA MA056176A patent/MA56176A/fr unknown
- 2020-06-11 CN CN202080056860.0A patent/CN114555126A/zh active Pending
- 2020-06-11 EP EP20732575.4A patent/EP3983530A1/en active Pending
- 2020-06-11 CA CA3143097A patent/CA3143097A1/en active Pending
- 2020-06-11 JP JP2021573569A patent/JP2022535972A/ja active Pending
- 2020-06-11 AU AU2020291109A patent/AU2020291109A1/en active Pending
- 2020-06-11 CN CN202080055682.XA patent/CN114423446A/zh active Pending
- 2020-06-11 BR BR112021025035A patent/BR112021025035A2/pt unknown
- 2020-06-11 KR KR1020227000553A patent/KR20220044481A/ko unknown
-
2021
- 2021-12-07 IL IL288756A patent/IL288756A/en unknown
- 2021-12-07 IL IL288754A patent/IL288754A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210052694A1 (en) | 2021-02-25 |
EP3982998A1 (en) | 2022-04-20 |
BR112021025035A2 (pt) | 2022-02-22 |
MX2021015353A (es) | 2022-04-07 |
MX2021015354A (es) | 2022-04-11 |
CA3143098A1 (en) | 2020-12-17 |
US20220241370A1 (en) | 2022-08-04 |
MA56176A (fr) | 2022-04-20 |
BR112021024966A2 (pt) | 2022-02-15 |
CA3143097A1 (en) | 2020-12-17 |
CN114423446A (zh) | 2022-04-29 |
CN114555126A (zh) | 2022-05-27 |
WO2020249687A1 (en) | 2020-12-17 |
WO2020249693A1 (en) | 2020-12-17 |
IL288754A (en) | 2022-02-01 |
AU2020291109A1 (en) | 2022-02-03 |
KR20220044481A (ko) | 2022-04-08 |
EP3983530A1 (en) | 2022-04-20 |
IL288756A (en) | 2022-02-01 |
AU2020292590A1 (en) | 2022-02-03 |
US11246906B2 (en) | 2022-02-15 |
JP2022535610A (ja) | 2022-08-09 |
US20210038684A1 (en) | 2021-02-11 |
JP2022535972A (ja) | 2022-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11246906B2 (en) | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy | |
KR20170002410A (ko) | 종양 유도 면역 반응의 효능을 향상시키는 방법 | |
KR20220084066A (ko) | 면역 체크포인트 억제제와 조합된 면역조절성 il-2 제제 | |
US20180128833A1 (en) | Methods of treating with tumor membrane vesicle-based immunotherapy and predicting therapeutic response thereto | |
US11980652B2 (en) | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy | |
US20210338656A1 (en) | Immunostimulatory agents in combination with angiogenesis inhibitors | |
US11834483B2 (en) | Immunostimulatory agents in combination with angiogenesis inhibitors | |
Barr et al. | Recent advances and remaining challenges in lung cancer therapy | |
US20240158454A1 (en) | Immunostimulatory agents in combination with angiogenesis inhibitors | |
WO2023154894A2 (en) | Compositions and methods for cancer immunotherapy | |
US20230064990A1 (en) | Dosing regimens and methods for treating cancer |