JP2022535610A - がん免疫療法のための組成物及び方法 - Google Patents

がん免疫療法のための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、IL-2免疫療法を使用するがんの処置のための組成物及び向上された方法を提供する。本発明の方法は、患者に、約6μg/kg/日～約70μg/kg/日の用量、好ましくは少なくとも約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、或いは例えば平均約60～約70kgの成人のヒトに基づくか又は例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、投与は、循環免疫抑制性制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、好ましくは、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は循環T Treg細胞の増加に比べて大きい。

Description

関連出願
本出願は、2019年6月11日に出願された米国仮出願第62/860,182号、2019年11月7日に出願された同第62/932,160号、及び2019年10月22日に出願された同第62/924,356号の利益を主張する。上記出願の教示全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
インターロイキン-2(IL-2)は、抗原活性化T細胞の増殖を誘導し、ナチュラルキラー(NK)細胞を刺激するサイトカインである。IL-2の生物活性は、細胞膜を貫通する3つのポリペプチドサブユニット、すなわち、p55(IL-2Rα、アルファサブユニット、ヒトにおけるCD25としても公知)、p75(IL-2R13、ベータサブユニット、ヒトにおけるCD122としても公知)、及びp64(IL-2Rγ、ガンマサブユニット、ヒトにおけるCD132としても公知)からなるマルチサブユニットIL-2受容体複合体(IL-2R)によって媒介される。IL-2に対するT細胞応答は、(1)IL-2の濃度、(2)細胞表面のIL-2R分子の数、及び(3)IL-2によって占有されるIL-2Rの数(すなわち、IL-2とIL-2Rとの間の結合相互作用の親和性)を含む様々な因子に依存する。IL-2:IL-2R複合体はリガンド結合時に内部移行し、異なる成分は異なった選別を受ける。IL-2Rαは細胞表面にリサイクルされるが、IL-2:IL-2Rβγ複合体と会合するIL-2はリソソームに輸送され、分解される。
がん患者におけるIL-2全身投与の転帰は不良である。15～20パーセントの患者は高用量IL-2に他覚的に応答するが、大多数は応答せず、多くは重度の生命を脅かす副作用を被る。アルデスロイキン(プロロイキンとしても公知の組換えヒトIL-2(rhIL-2))は、転移性黒色腫及びRCCの処置に関して承認され、使用されている。
現在使用されている療法のうち、rhIL-2は、患者のサブセット、すなわち黒色腫では最大12%、RCCでは最大7%に完全かつ持続的な奏効をもたらす数少ない処置レジメンのうちの1つである。高用量のrhIL-2は、抗がん免疫応答を媒介する主要な細胞型であるメモリーCD8+T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞を含む中親和性IL-2受容体を発現する細胞を刺激するために必要とされる。
rhIL-2の治療有効性を限定する寄与因子は、抗がん免疫応答に対抗し得る免疫抑制性CD4+Tregを優先的に活性化し、その増大を誘導すると仮定されている。この優先的な活性化は、IL-2とTregに発現する高親和性IL-2受容体との結合によるものである。更に、rhIL-2と血管及び肺内皮細胞に発現する高親和性IL-2Rとの間の直接相互作用は、毛細血管漏出症候群を介してrhIL-2媒介毒性に寄与すると仮定されている。rhIL-2を用いた免疫療法の不充分な忍容性にもかかわらず、rhIL-2は依然として、患者のサブセットにおいて完全かつ持続的な奏効をもたらす、転移性黒色腫及びRCCのための数少ない処置レジメンのうちの1つである。したがって、新規IL-2療法が、様々ながんとより効果的に戦うために必要とされている。
国際公開第2013/184942号 米国特許第8,728,474号明細書 米国特許第9,073,994号明細書 欧州特許第1537878号明細書 米国特許第8,952,136号明細書 米国特許第8,779,105号明細書 米国特許第8,008,449号明細書 米国特許第8,741,295号明細書 米国特許第9,205,148号明細書 米国特許第9,181,342号明細書 米国特許第9,102,728号明細書 米国特許第9,102,727号明細書 米国特許第8,927,697号明細書 米国特許第8,900,587号明細書 米国特許第8,735,553号明細書 米国特許第7,488,802号明細書 米国特許第9,273,135号明細書 米国特許第7,943,743号明細書 米国特許第9,175,082号明細書 米国特許第8,552,154号明細書 米国特許第8,217,149号明細書 米国特許第5,811,097号明細書 米国特許第5,855,887号明細書 米国特許第6,051,227号明細書 米国特許第6,984,720号明細書 米国特許第6,682,736号明細書 米国特許第7,311,910号明細書 米国特許第7,307,064号明細書 米国特許第7,109,003号明細書 米国特許第7,132,281号明細書 米国特許第6,207,156号明細書 米国特許第7,807,797号明細書 米国特許第7,824,679号明細書 米国特許第8,143,379号明細書 米国特許第8,263,073号明細書 米国特許第8,318,916号明細書 米国特許第8,017,114号明細書 米国特許第8,784,815号明細書 米国特許第8,883,984号明細書 国際(PCT)公開第98/42752号 国際公開第00/37504号 国際公開第01/14424号 欧州特許第1212422号明細書 米国特許第7,247,301号明細書 米国特許出願公開第2008/0138336号明細書 米国特許第7,923,221号明細書 国際公開第01/64870号 米国特許第7,402,431号明細書 米国特許出願公開第2006/0057121号明細書 米国特許第5,126,132号明細書 米国特許第6,255,073号明細書 米国特許第5,846,827号明細書 米国特許第6,251,385号明細書 米国特許第6,194,207号明細書 米国特許第5,443,983号明細書 米国特許第6,040,177号明細書 米国特許第5,766,920号明細書 米国特許出願公開第2008/0279836号明細書 米国特許出願公開第2008/0058322号明細書
Wangら、Science. 2005;310(5751):1159～1163. doi:10.1126/science.1117893 Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981) Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970) Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988) Current Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1995補遺) 「Current protocols in molecular biology」(Ausubel編、2008、John Wiley & Son社) Allen, Jr., L. V.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第22版、Pharmaceutical Press社、London、UK(2012) Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins社、Baltimore、Md.、2006 Weinerら、Nature Rev. Immunol 2010;10:317～27 Overwijkら、Journal of Experimental Medicine 2008;198:569～80 Gendlerら、J Biol Chem 1990;265:15286～15293 Mercer及びPritchard、Biochim Biophys Acta(2003)1653(1):25～40 Sharkeyら、Cancer Res.(2004)64(5):1595～1599 Jiangら、Cancer Metastasis Rev. 2008;27:263～72 Zhangら、Nature Reviews: Cancer 2009;9:28～39 Keppら、Cancer and Metastasis Reviews 2011;30:61～9
本発明の組成物、方法、及び処置レジメンは、例えば高用量rhIL-2療法(例えばアルデスロイキン)と比較して、IL-2免疫療法を使用するがんの処置に関する多数の利点を提供する。配列番号1の融合タンパク質の投与は、約6μg/kg/日～約70μg/kg/日、好ましくは約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定1日用量(例えば0.4mg/日～約1～4mg)、又は小児、例えば約12kg～50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量で投与する場合、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加を実現することが発見された。好ましくは、本発明の方法に従って配列番号1の融合タンパク質を投与された患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、例えば高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい。高用量IL-2の用量と同等か又はそれよりも高い用量での配列番号1の融合タンパク質の投与が、高用量rhIL-2の投与に伴うことが多い毒性及び副作用、例えば毛細血管漏出症候群(CLS)を伴わないこともまた発見された。
好ましくは、本発明は、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、少なくとも約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、又は例えば60～70kgの成人に基づくその対応する固定用量(例えば約0.4mg/日～およそ約1.0mg/日)、又は小児、例えば約12kg～約50kgの小児に基づく対応する固定用量を投与する工程を含む方法を提供する。好ましくは、μg/kg/日単位での配列番号1の融合タンパク質の用量は、約6μg/kg/日、8μg/kg/日、10μg/kg/日、12μg/kg/日、14μg/kg/日、又は15μg/kg/日の用量、或いは例えば60～70kgの成人に基づくか又は小児、例えば約12kg～50kg若しくはそれ以上の小児に基づくその対応する固定用量である。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質の投与は、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす。好ましくは、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、患者への配列番号1の融合タンパク質の投与前のベースラインに対して少なくとも2倍である。好ましくは、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は循環Treg細胞の増加に比べて大きい。好ましくは、循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、高用量rhIL-2処置を受ける患者における循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい。
好ましくは、患者は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有する。好ましくは、患者はより低い毛細血管漏出症候群又はサイトカイン放出症候群のリスクを有する。好ましくは、結果として得られる、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下での、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加。好ましくは、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者はより低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質の用量は静脈内注射又は注入によって投与される。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質が、連続するか又は連続しない1～約5日間、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量で静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続く。好ましくは、休薬期間は少なくとも約16日間である。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は少なくとも2コースの処置において投与され、第1のコースの処置は、連続するか又は連続しない1～約5日の期間の、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量での静脈内注射又は注入による投与と、それに続く連続する少なくとも約9日間の休薬期間とを含み、結果として合計14日のコースとなり、それに続く第2のコースの処置は、連続するか又は連続しない1～約5日間、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量で静脈内注射又は注入によって投与する工程と、それに続く連続する少なくとも約16日間の休薬期間とを含み、結果として合計21日のコースとなる。好ましくは、第2のコースの処置は、第1のコースの処置の完了から約24時間以内又は約24時間以上後に開始される。好ましくは、21日間の第3のコースの処置が第2のコースの投与の後に続く。好ましくは、第3のコースの処置は、第2のコースの処置の完了から約24時間以内又は約24時間以上後に開始される。好ましくは、21日間の第4のコースの処置が第3のコースの投与の後に続く。好ましくは、第4のコースの処置は、第3のコースの処置の完了から約24時間以内又は約24時間以上後に開始される。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質を投与する工程は、患者に治療有効量の治療剤を共投与する工程を更に含む。好ましくは、治療剤は免疫チェックポイント阻害剤又はPARP阻害剤である。好ましくは、治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤はPD-1とPD-Lとの相互作用を阻害する。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は少なくとも2コースの処置において投与され、第1のコースの処置は、連続するか又は連続しない1～約5日間の、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量での静脈内注射又は注入による投与と、それに続く連続する少なくとも約16日間の休薬期間とを含み、結果として合計21日のコースとなり、それに続く第2のコースの処置は、連続する少なくとも5日の期間、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量で静脈内注射又は注入によって投与する工程と、それに続く連続する少なくとも約16日間の休薬期間とを含み、結果として合計21日のコースとなり、ペムブロリズマブは第1のコースの第1日及び第2のコースの第1日に共投与され、ペムブロリズマブは、配列番号1の融合タンパク質の投与の前、それと同時、又はその後に共投与され、好ましくは、ペムブロリズマブは配列番号1の融合タンパク質と別個の組成物において共投与される。好ましくは、ペムブロリズマブは200mgの量でI.V.注射又は注入によって共投与される。
好ましくは、本発明の全ての方法は、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす。好ましくは、患者は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有し、好ましくは、患者は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低いサイトカイン放出症候群のリスクを有する。好ましくは、患者は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する。
本発明はまた、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日間、静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、患者への配列番号1の融合タンパク質の投与前のベースラインに対して少なくとも2倍であり、好ましくは、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、方法を提供する。
本発明はまた、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日間、静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有し、好ましくは、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、方法を提供する。
本発明はまた、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日間、静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低いサイトカイン放出症候群のリスクを有し、好ましくは、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、方法を提供する。
本発明はまた、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日間、静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加、並びに高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低いサイトカイン放出症候群のリスクをもたらし、好ましくは、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、方法を提供する。
本発明はまた、約6μg/kg～約70μg/kg、好ましくは約6μg/kg～約15μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含む医薬組成物であって、好ましくは約8μg/kg～約15μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含み、好ましくは約8μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含み、好ましくは約10μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含み、好ましくは約12μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含み、好ましくは融合タンパク質が約14μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含み、好ましくは融合タンパク質が約15μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約50μg/kg～約60μg/kgの用量又は平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定1日用量(例えば約3.0mg/日～およそ約3.6mg/日)の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が1週間に1日静脈内注射又は注入によって投与され、結果として、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、方法を提供する。
本発明はまた、少なくとも約6μg/kg～約70μg/kg、好ましくは少なくとも約6μg/kg～約15μg/kg、又は平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定1日用量(例えば約0.4mg～およそ約1.0mg)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の配列番号1の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、約40μg/kg～約70μg/kg、又は例えば平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定用量(例えば約3.0mg～およそ約3.6mg)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の配列番号1の融合タンパク質を含む医薬組成物であって、好ましくは約40μg/kg～約70μg/kgの配列番号1の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、6μg/kg/日未満、例えば約2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、及び5.9μg/kg/日の用量、又は例えば60～70kgの成人に基づく対応する固定用量(例えば約0.2mg/日～約0.4mg/日)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程であって、結果として、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、工程を含み、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が循環制御性T(Treg)の増加に比べて大きい、方法を提供する。
本発明の前述及び他の目的、特徴、及び利点は、添付の図面に例示されるような、下記の本発明の好ましい実施形態のより詳細な説明から明らかとなるであろう。図面において、同様の参照符号は、様々な図を通じて同じ部分を指す。図面は必ずしも原寸に比例しているとは限らず、むしろ、本発明の原理を例示することに重きを置いている。
配列番号1の融合タンパク質(パネルA)及びその選択的結合性中親和性IL-2受容体(パネルB)の構造モデルの図である。パネル1A及びパネル1Bの構造モデルは、ヒトIL-2が三量体高親和性受容体に結合した四次複合体の実験的に決定された結晶構造(Wangら、Science. 2005;310(5751):1159～1163. doi:10.1126/science.1117893)を使用して生成された。 実施例1に記載されるヒト初回(FIH)試験における、配列番号1の融合タンパク質の単独療法及びペムブロリズマブとの併用療法としての静脈内(I.V.)注入の治療レジメンの図である。 本発明に係る様々な用量における配列番号1の融合タンパク質へのヒト患者の全身曝露を示すグラフである。 本発明に係る配列番号1の融合タンパク質で治療したヒト患者における循環Treg細胞、NK細胞、及びCD8+細胞の応答を示すグラフである。 実施例2に記載されるように高用量rhIL-2に曝露された患者の薬力学的応答を示すグラフである。 実施例2に記載されるように高用量rhIL-2に曝露された患者の薬力学的応答を示すグラフである。 単独療法として配列番号1を用いて治療した患者の治療期間及び総合効果を腫瘍タイプ別に示すグラフである。 ペムブロリズマブとの併用療法として配列番号1を用いて治療した患者の治療期間及び総合効果を腫瘍タイプ別に示すグラフである。 ペムブロリズマブとの併用療法として8の配列番号1を用いて治療した患者の腫瘍サイズにおけるベースラインからの変化を腫瘍タイプ別に示すグラフである。 配列番号1のマウスオルソログ8、20、又は30μgで処置したマウスにおける炎症性サイトカインTNFα及びIL-6のレベルを示す一連のグラフである。 配列番号1の初回IV投与(0.1、0.3、1、3、6、又は8μg/kg)(サイクル1第1日(C1D1))後の進行性固形腫瘍患者における配列番号1の血清中濃度(ng/mL)の平均(+標準偏差)を示すグラフである。 配列番号1の初回IV投与(0.1、0.3、1、3、6、又は8μg/kg)(サイクル1第1日(C1D1))後の進行性固形腫瘍患者における最高血清中濃度(Cmax)(左)及び0時点から最終測定可能濃度までの濃度対時間曲線下面積(AUClast)(右)の平均(+標準偏差)を示すグラフである。 配列番号1を0.1、0.3、1、3、6、又は8μg/kgの用量でIV投与する最初の2つの治療サイクル後の進行性固形腫瘍患者における進行性固形腫瘍患者の全NK細胞(上)、全CD8+ T細胞(中央)、及びTregs(下)の絶対数(細胞/μL血液)の平均(±標準誤差)を示すグラフである。 ベースラインからの変化倍率(FCB)の平均(±標準誤差)を示すグラフである。配列番号1を0.1、0.3、1、3、6、又は8μg/kgの用量でIV投与する最初の2つの治療サイクル後の、サイクル1第8日(C1D8)及びサイクル2第8日(C2D8)における進行性固形腫瘍患者の全NK細胞(左)、全CD8+ T細胞(中央)、及びTregs細胞(右)の絶対数である。 配列番号1を0.1、0.3、1、3、6、又は8μg/kgの用量でIV投与する最初の2つの治療サイクル後の進行性固形腫瘍患者におけるIFNγ(左)及びIL-6(右)の最高血清中濃度(pg/ml)(±標準誤差)の平均(±標準誤差)を示すグラフである。
定義
当業者は、単に慣例的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか又は確かめることができるだろう。本発明の範囲は、以下の記載に限定されると意図されるものではなく、添付の特許請求の範囲に示される通りである。
特許請求の範囲において、「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」等の冠詞は、反対のことが指示されず、別段のことが文脈から明白でもない限り、1つ又は1つよりも多いことを意味し得る。ある群の1つ又は複数の要素間に「又は」を含む請求項又は記述は、反対のことが指示されず、別段のことが文脈から明白でもない限り、その群の要素の1つ、2つ以上、又は全てが所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関連する場合、満たされていると見なされる。本発明は、群の正確に1つの要素が所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、群の要素の2つ以上又は全てが所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。
「含む(comprising)」という用語は、非限定的であり、追加の要素又は工程の包含を許容するが必要としないことを意図していることにもまた注意されたい。したがって、「含む(comprising)」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる」という用語もまた包含され、開示される。
範囲が与えられる場合、端点は含まれる。更に、別段の指示がなく、別段のことが文脈及び当業者の解釈から明白でもない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる実施形態において、明記される範囲内の任意の具体的な値又は部分範囲を、文脈上別段の指示が明確にない限り、その範囲の下限の単位の小数第1位まで想定することができると理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、1つ又は複数の目的の値に適用される「約」又は「およそ」という用語は、明記される参照値と類似した値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」又は「約」という用語は、別段の記述がなく、別段のことが文脈から明白でもない限り、明記される参照値のいずれかの方向(より大きいか又はより小さい)の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、又はそれ以下に収まる値の範囲を指す(そのような数が可能な値の100%を超える場合を除く)。
本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴又は特性の全て又はほぼ全ての範囲又は程度を呈する定性的条件を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が、完了する及び/又は完全な状態まで進むことも、絶対的な結果を達成又は回避することも、たとえあったとしてもまれであることを理解するだろう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的及び化学的現象に固有の、完全性の潜在的な欠如を表すために使用される。
本明細書で使用する場合、「組合せ」、「組み合わされた療法」、及び/又は「組み合わされた処置レジメン」の任意の形態の投与又は共投与とは、別個の製剤若しくは複合製剤のいずれかにおいて同時に、又は数分、数時間、若しくは数日空けた異なる時間で逐次に投与又は共投与され得る少なくとも2種類の治療上活性な薬剤又は組成物を指す。全般に、各薬剤は、その薬剤に関して決定された用量及び/又はタイムスケジュールで投与される。
本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、注射又は注入としての投与が意図されている剤形を指し、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、及び筋肉内注射、並びに通例静脈内経路による注入注射を含む。
「治療剤」という用語は、症状又は疾患の処置を必要とする個体における症状又は疾患を処置するために、配列番号1に加えて又はそれと組み合わせて投与される任意の薬剤を包含する。そのような追加の治療剤は、処置される特定の適応症に好適な任意の有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する有効成分を含んでもよい。
「化学療法剤」という用語は、がん細胞と相互作用し、それによって、例えば細胞分裂若しくはDNA合成を障害するか又はDNAを損傷させることによって、細胞の増殖状況を抑制及び/又は細胞を死滅させることができる、短時間で分裂する細胞を効果的に標的とする化合物又はその誘導体を指す。化学療法剤の例としては、これらに限定されないが、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセート(MTX)、5-フルオロウラシル、又はそれらの誘導体)、置換ヌクレオチド、置換ヌクレオシド、DNA脱メチル化剤(代謝拮抗薬としても公知、例えばアザシチジン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗腫瘍剤(例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、TAXOL(登録商標)、パクリタキセル、アブラキサン)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。そのような薬剤としては、これらに限定されないが、抗がん剤トリメトトレキセート(TMTX)、テモゾロミド、ラルチトレキセド、S-(4-ニトロベンジル)-6-チオイノシン(NBMPR)、6-ベンジルグアニジン(6-BG)、ニトロソウレア類、すなわちニトロソウレア(アラビノピラノシル-N-メチル-N-ニトロソウレア(アラノース)、カルムスチン(BCNU、BiCNU)、クロロゾトシン、エチルニトロソウレア(ENU)、フォテムスチン、ロムスチン(CCNU)、ニムスチン、N-ニトロソ-N-メチル尿素(NMU)、ラニムスチン(MCNU)、セムスチン、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン))、シタラビン、及びカンプトテシン、又はそれらの任意の治療誘導体を更に挙げることができる。
本明細書で使用する場合、処置の単一の「コース」、例えば第1のコース、第2のコース、第3のコース等は、融合タンパク質が所望の時間期間、例えば連続するか若しくは連続しない1～約5日の処置又は週1回の投与により投与された後、連続するある特定の日数の休薬期間が続く処置レジメンを指す。したがって、1コースの処置には、患者への融合タンパク質の連続するか又は連続しない投与の時間期間と、それに続く患者への融合タンパク質の投与がない連続する数日間の休薬期間とが含まれる。
「融合タンパク質」という用語は、別のタンパク質又はペプチドと、それぞれのN末端アミノ酸残基とC末端アミノ酸残基との間若しくはC末端アミノ酸残基とN末端アミノ酸残基との間のペプチド結合によって、又は第1のタンパク質若しくはペプチドの第2のタンパク質若しくはペプチドの内部領域への、挿入されるタンパク質若しくはペプチドのN及びC末端の2つのペプチド結合による挿入によって、連結したタンパク質又はペプチドを示す。ペプチド結合は、あるアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミン基との間で形成される共有化学結合である。融合タンパク質は、第1のタンパク質又はペプチドのコード配列が第2のタンパク質又はペプチドのコード配列と連結している融合タンパク質遺伝子の発現宿主での発現によって産生される。
「融合タンパク質」という用語は、配列番号1の融合タンパク質を指す。
本発明はまた、配列番号1の約20アミノ酸～最大で全長までの連続した区間にわたって約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、配列番号1の融合タンパク質のバリアントの使用を企図する。配列番号1のバリアントは、規定の長さの連続したアミノ酸(例えば「比較ウィンドウ」)にわたって配列番号1と比較した場合に規定の配列同一性を有し得る。比較のための配列のアラインメントの方法は当技術分野で周知である。比較に最適な配列のアラインメントは、例えば、Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981)の局所相同性アルゴリズム、Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970)の相同性アラインメントアルゴリズム、Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装(Wisconsin Genetics Software Package、Madison、Wis.におけるGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)、又は手動アラインメント及び目視検査(例えばCurrent Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1995補遺)を参照のこと)によって行うことができる。
一例として、配列番号1の融合タンパク質のバリアントは、配列番号1の少なくとも20アミノ酸、好ましくは約20アミノ酸～約40アミノ酸、約40アミノ酸～約60アミノ酸、約60アミノ酸～約80アミノ酸、約80アミノ酸～約100アミノ酸、約100アミノ酸～約120アミノ酸、約120アミノ酸～約140アミノ酸、約140アミノ酸～約150アミノ酸、約150アミノ酸～約155アミノ酸、約155アミノ酸～最大で全長までの配列番号1の連続した区間と少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
「IL-2療法」という用語には、IL-2に基づく免疫療法の投与、並びにそれと関連する免疫療法としての生物学的機能、例えば、これらに限定されないが、CD4+制御性T細胞の維持及びCD4+T細胞の様々なサブセットへの分化と、CD8+T細胞及びNK細胞の細胞傷害活性の促進と、ヘルパーT17(Th17)分化を阻害する一方でヘルパーT1(Th1)及びヘルパーT2(Th2)細胞へのナイーブCD4+T細胞分化を促進する、抗原に応答するT細胞分化プログラムの調節とが含まれる。したがって、本明細書で使用する場合、「IL-2療法」には、これらに限定されないが、rhIL-2又はrhIL-2のバリアント、例えば配列番号1の融合タンパク質を用いる免疫療法が含まれる。
「高用量IL-2」及び「HD IL-2」という用語には、約若しくは少なくとも約600,000国際単位(IU)/kg体重(kg)/用量、又は約若しくは少なくとも約720,000IU/kg/用量の用量のインターロイキン-2(IL-2)が含まれる。
「低用量IL-2」及び「LD IL-2」という用語には、約600,000IU/kg体重/用量未満、例えば約60,000又は約72,000IU/kg/用量、例えば約60,000～約72,000IU/kg/用量の用量のインターロイキン-2(IL-2)が含まれる。
本明細書で使用する場合、「対象」又は「患者」という用語は、本開示の組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び/又は治療目的で投与され得るあらゆる生物を指す。典型的な対象としては動物(例えば哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト)並びに/又は植物が挙げられる。好ましくは、「患者」とは、処置を求めているか若しくは必要としていると考えられるか、処置を必要とするか、処置を受けているか、処置を受ける予定であるヒト対象、又は特定の疾患若しくは状態のために熟練した専門家による治療下にある対象を指す。「患者」は小児(1歳超～17歳)であってもよい。更に他の実施形態では、患者は乳児(1歳以下)であってもよい。また更に他の実施形態では、患者は小児科患者であってもよく、「小児科」という用語は当業者によって理解される通りに使用される。例えば、小児科患者には乳児、小児、及び青年が含まれる。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題又は合併症も伴わない、合理的なベネフィット/リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用する場合、「防止すること」という用語は、感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態の開始を部分的若しくは完全に遅延させること、特定の感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態の1つ若しくは複数の症状、特色、若しくは臨床所見の開始を部分的若しくは完全に遅延させること、特定の感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態の1つ若しくは複数の症状、特色、若しくは所見の開始を部分的若しくは完全に遅延させること、感染症、特定の疾患、障害、及び/若しくは状態からの進行を部分的若しくは完全に遅延させること、並びに/又は感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態と関連する病態を発症するリスクを低減することを指す。
「タンパク質」又は「ペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、ペプチド結合によって一緒に連結した少なくとも2個以上のアミノ酸残基を指す。タンパク質又はペプチドのアミノ酸配列は標準的な形式、すなわちアミノ末端(N末端)からカルボキシル末端(C末端)まで示される。
「組換え産生」という用語は、組換え、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)、in vitro変異誘発、及び直接DNA合成を含む、2つ以上のDNA配列を操作して1つに組み合わせるための技法を指す。これらの技法は、「Current protocols in molecular biology」(Ausubel編、2008、John Wiley & Son社)を含む多数の公開されている書籍及びマニュアルに記載されている。
本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴又は特性の全て又はほぼ全ての範囲又は程度を呈する定性的条件を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が、完了する及び/又は完全な状態まで進むことも、絶対的な結果を達成又は回避することも、たとえあったとしてもまれであることを理解するだろう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的及び化学的現象に固有の、完全性の潜在的な欠如を表すために使用される。
「治療有効量」又は「有効な量」という語句は、単独又は医薬組成物の部分としての、及び単回用量又は一連の用量の部分としての対象への薬剤の投与であって、対象に投与した場合に、疾患、障害、又は状態の任意の症状、態様、又は特徴に対して任意の検出可能な良い効果を及ぼすことができる量での、投与を指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確かめることができ、投薬レジメン及び対象の状態の診断分析等に関連して調整することができる。例として、投与後に産生される炎症性サイトカインの量の測定は、治療有効量が使用されたか否かを示すことができる。がん又は制御されない細胞分裂に関連する病態との関連では、治療有効量は、(1)腫瘍のサイズを減少させる(すなわち腫瘍縮小)、(2)異常な細胞分裂、例えばがん細胞分裂を阻害する(すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは停止させる)、(3)がん細胞の転移を防止若しくは抑制する、及び/又は(4)例えばがんを含む制御されない若しくは異常な細胞の分裂に関連するか若しくは部分的にはそれによって引き起こされる病態と関連する1つ若しくは複数の症状をある程度緩和する(か若しくは、好ましくは取り除く)効果を有する量を指す。「有効な量」はまた、本発明の治療上活性な組成物の投与時に望ましいPD及びPKプロファイル並びに望ましい免疫細胞プロファイリングをもたらす量である。
疾患(又は状態若しくは障害)を「処置すること」又はそれの「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患に罹りやすくなっていると考えられるが未だ疾患の症状を経験しても呈してもいないヒト対象又は動物対象に疾患が生じるのを防止すること(予防的処置)、疾患を阻害すること(その発症を緩慢にするか又は停止させること)、疾患の症状又は副作用の緩和を実現すること(対症処置を含む)、及び疾患の後退を引き起こすことを指す。「処置する」、「処置すること」、「処置」、「治療的」、及び「療法」という用語は、疾患又は状態の完全な治癒又は消滅を必ずしも意味しない。疾患又は状態の望ましくないいかなる徴候又は症状のいかなる程度のいかなる軽減も、処置及び/又は療法と見なすことができる。更に、処置には、患者の全体的な幸福感又は外観を悪化させ得る行為が含まれ得る。がんに関して、これらの用語はまた、がんに罹患した個体の平均余命が増加し得ること、又は疾患の1つ若しくは複数の症状が低減し得ることを意味する。がんに関して、「処置すること」にはまた、対象における抗腫瘍応答を増強又は延長することが含まれる。
「無増悪生存期間(PFS)」とは、本明細書に記載されるがんの文脈で使用する場合、がんの処置中及び処置後の、客観的な腫瘍進行又は患者の死亡までの時間の長さを指す。処置は、理学的検査、神経学的検査、又は精神評価の結果を含む客観的又は主観的パラメータによって評価することができる。好ましい態様では、PFSは盲検下画像中央判定によって評価することができ、任意選択で、ORR又は盲検下独立中央判定(BICR)によって更に確認されてもよい。
「全生存(OS)」は、ある特定の時点(例えば1年及び2年)でのOS率に基づいてカプラン・マイヤー法によって評価することができ、対応する95%CIは、各腫瘍型に対する研究処置ごとに、グリーンウッドの式に基づいて導出される。OS率は、その時点で生存している参加者の割合として定義される。参加者のOSは、最初の投薬日から任意の原因による死亡日までの時間として定義される。
本明細書で使用する場合、「完全奏効」とは、処置に応答したがんの全ての徴候の消失である。完全奏効は本明細書では「完全寛解」と称される場合もある。
本明細書で使用する場合、「部分奏効」という用語は、処置に応答した身体における腫瘍のサイズ又はがんの範囲の低減を意味する。部分奏効は本明細書では「部分寛解」と称される場合もある。
本明細書で使用する場合、「がん」という用語には、異常な細胞が抑制されずに分裂する疾患に対する一般的な用語としての通常の意味が与えられるものとする。
「腫瘍を減少させること」又は「腫瘍縮小」という用語は、本明細書で使用する場合、腫瘍塊のサイズ又は体積の減少、対象における転移した腫瘍の数の減少、がん細胞の増殖状況(がん細胞が増幅している程度)の減少等を指す。
「増強すること」という用語は、本明細書で使用する場合、対象又は腫瘍細胞が本明細書に開示される処置に応答する能力を向上することを可能にすることを指す。例えば、増強した応答は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは98%、又はそれ以上の応答性の増加を含み得る。本明細書で使用する場合、「増強すること」はまた、化学療法、薬物耐性免疫担当細胞、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ療法等の処置に応答する対象の数を増強することを指すこともできる。例えば、増強した応答は、処置に応答する対象の合計百分率を指してもよく、百分率は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは98%、又はそれ以上である。
「免疫チェックポイントタンパク質」は免疫系におけるT細胞機能を制御する。T細胞は細胞媒介免疫において中心的な役割を果たす。免疫チェックポイントタンパク質は、シグナルをT細胞に送る特異的リガンドと相互作用し、本質的にT細胞機能のスイッチをオフにするか又はT細胞機能を阻害する。がん細胞は、その表面に免疫チェックポイントタンパク質の高レベルの発現を駆動することによってこのシステムを利用し、結果として、腫瘍微小環境に進入する、その表面に免疫チェックポイントタンパク質を発現するT細胞の抑制をもたらし、そのようにして抗がん免疫応答を抑制する。したがって、本明細書では「免疫チェックポイントタンパク質阻害剤」又は「免疫チェックポイント阻害剤」と称される薬剤による免疫チェックポイントタンパク質の阻害は、T細胞機能及びがん細胞に対する免疫応答の回復をもたらし得る。免疫チェックポイントタンパク質の例としては、これらに限定されないが、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、OX40、B-7ファミリーリガンド、又はそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、OX40、A2aR、B-7ファミリーリガンド、又はそれらの組合せであり得る免疫チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、これらに限定されないが、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト、B7-H3アンタゴニスト、B7-H4アンタゴニスト、BTLAアンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、LAG3アンタゴニスト、TIM-3アンタゴニスト、VISTAアンタゴニスト、又はTIGITアンタゴニスト由来のものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「血管新生阻害剤」という用語は、新たな血管が形成されることを妨げる薬物、化合物、抗体、又は他の薬剤を指す。がん処置では、血管新生阻害剤は、腫瘍が成長するために必要とする新たな血管の成長を防止し得る。血管新生阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)と関連する1つ又は複数のシグナル伝達経路を標的とすることができる薬剤が挙げられる。RTKとしては、これらに限定されないが、血管内皮増殖因子受容体1、2、及び3型(VEGFR1～3)、血小板由来増殖因子受容体アルファ及びベータ型(PDGFRα/β)、並びに線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1、2、及び3型(FGFR1～3)が挙げられる。本発明の好ましい血管新生阻害剤は、幅広い標的選択性を有し、複数のRTKの同時標的阻害が可能であり、本明細書では「多受容体型チロシンキナーゼ阻害剤」と称される。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩としては、(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を伴って形成されるか、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を伴って形成される酸付加塩、或いは(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンと置き換えられるか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としては、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等、及び化合物が塩基性官能基を含有する場合は、非毒性の有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等が更に挙げられる。
全体として、そのような塩は、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中、又はその2つの混合物中で反応させることによって調製することができ、全体として、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Allen, Jr., L. V.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第22版、Pharmaceutical Press社、London、UK(2012)に見出される。
配列番号1の融合タンパク質
国際公開第2013/184942号に記載されている組換えヒトIL-2バリアント融合タンパク質は、IL-2受容体のIL-2Rα部分の細胞外ドメインと融合した循環置換型(circular permutation; cp)IL-2バリアントであり、本明細書では「配列番号1の融合タンパク質」又は「融合タンパク質」と称され、以下のアミノ酸配列:
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTG(配列番号1)
を有する。
配列番号1に密接に関連する融合タンパク質、例えば配列番号1の全長に対して約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の同一性の配列同一性を有する融合タンパク質もまた本発明の方法に従った投与に好適であり得ることが企図される。配列番号1に密接に関連する融合タンパク質、例えば配列番号1の少なくとも約20アミノ酸～最大で全長までの連続した配列に対して約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の同一性の配列同一性を有する融合タンパク質もまた本発明の方法に従った投与に好適であり得ることが企図される。
配列番号1の融合タンパク質は、生物学的組換え発現系又は任意のタンパク質合成装置を使用して産生され得る。組換えタンパク質発現のための戦略は当技術分野で周知であり、典型的には、細胞に配列番号1の融合タンパク質をコードする鋳型を含有するDNAベクターをトランスフェクトする工程、並びに次いで細胞を、融合タンパク質を転写及び翻訳するように培養する工程を伴う。典型的には、次いで、細胞を溶解して、発現したタンパク質をその後の精製のために抽出する。原核生物in vivoタンパク質発現系と真核生物in vivoタンパク質発現系の両方は広く使用されている。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質はCHO細胞において産生される。
本発明は、少なくとも約6μg/kg～約70μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質の医薬組成物、好ましくは、少なくとも約6μg/kg～少なくとも約15μg/kgの配列番号1の融合タンパク質及び薬学的に許容される賦形剤、或いは平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定用量(例えば約0.4mg～およそ約1.0mg)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の医薬組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも約6、6.5、7、7,5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、若しくは15μg/kgの用量、或いは例えば平均60～70kgの成人に基づくか又は例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも約3μg/kg～少なくとも約5.5μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質及び薬学的に許容される賦形剤、又は平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定用量(例えば約0.2mg～約0.4mg)の医薬組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも約3、3.5、4、4.5、5、5.5μg/kgの用量、或いは平均60～70kgの成人のヒトに基づくか又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも約40μg/kg～少なくとも約70μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質及び薬学的に許容される賦形剤、或いは平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定用量(例えば約3.0mg～約3.6mg)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の医薬組成物を提供する。
本明細書で使用する場合、所望される特定の剤形に適する任意の及び全ての溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む薬学的に許容される賦形剤。Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins社、Baltimore、Md.、2006;参照によって本明細書に組み込まれる)は、医薬組成物を製剤化する場合において使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技法を開示している。
任意の従来の賦形剤媒体が、例えば任意の望ましくない生物学的効果を生じるか又はそうでなければ医薬組成物の任意の他の成分と有害に相互作用することによって、物質又はその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は本開示の範囲内であると企図される。
経口及び非経口投与のための液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及び/又はエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒等の当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、並びに乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含んでもよい。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び/又は着香剤を含めることができる。非経口投与のためのある特定の実施形態では、組成物は可溶化剤、例えば、CREMOPHOR(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び/又はそれらの組合せと混合される。
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、好適な分散剤、湿潤剤、及び/又は懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び/又は溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤、及び/又はエマルションであり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、U.S.P.、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むいかなる無刺激固定油も用いることができる。オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製において使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、及び/又は滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解若しくは分散することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌した後に使用することができる。医薬品の製剤化及び/又は製造における一般的な考慮事項は、例えばRemington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins社、Baltimore、Md.、2006;参照によって本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。
配列番号1の融合タンパク質(図1A)は、高親和性IL-2Rではなく中親和性IL-2Rに選択的に結合しそれを活性化するように設計されている。配列番号1の融合タンパク質のIL-2Rαドメインは、配列番号1の融合タンパク質の高親和性IL-2Rへの結合を立体的に妨げるが中親和性IL-2Rへの結合は依然として可能とするのに役立つ。
in vitro及びin vivo非臨床薬力学的(PD)データは、NK細胞及びCD8+細胞等のエフェクター細胞の活性化及び増大を引き起こすと同時に免疫抑制性Tregの活性化及び増大を最小化する配列番号1の融合タンパク質による中親和性IL-2受容体を介した選択的シグナル伝達を支持する。加えて、マウスのin vivoにおいて、配列番号1の融合タンパク質は、Tregに対して同等か又は大きいエフェクター細胞の増大を誘発する用量で、rhIL-2に対して向上した忍容性を示す。
追加の非臨床データは、配列番号1の融合タンパク質のIV又はSC投与がマウス同系腫瘍モデルにおいて同等の腫瘍成長阻害、並びにカニクイザルへのいずれかの経路の投与後にNK及びCD8+T細胞の類似した末梢増大をもたらすことを実証する。
実施例1に記載されるヒト臨床データにおける第1のものは、配列番号1の融合タンパク質がTregの用量依存的な活性化の非存在下でCD8+細胞及びNK細胞の増大を用量依存的に活性化することを示す。したがって、配列番号1の融合タンパク質は、高用量rhIL-2に匹敵する濃度でヒト患者に投薬して、高用量rhIL-2と比較して同等か又は大きいNK細胞及びCD8+細胞の増大を、しかし高用量rhIL-2と比較してはるかに小さい(2分の1以下の)免疫抑制性Tregの相対的増大を伴って、誘発することができる(Table 2(表2))。この結果は予期されなかった。
投薬レジメン
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、本発明の方法及び投薬レジメンに従ってがん患者に投与される。好ましい投与経路は静脈内、例えば中心静脈アクセス等を介した静脈内注射及び静脈内注入である。更なる投与経路としては、皮下、筋肉内、経口、経鼻、及び肺投与が挙げられる。好ましくは、融合タンパク質は少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物の部分として投与され得る。
好ましくは、本発明は、多くの場合小児科患者における用量を算出するのに好ましいが成人のための用量を算出するのにも有用であるμg/kg単位での用量、好ましくは約0.1μg/kg～約70μg/kg、約1μg/kg～約70μg/kg、約1μg/kg～約50μg/kg、約1μg/kg～約30μg/kg、約1μg/kg～約25μg/kg、約1μg/kg～約15μg/kg、約1μg/kg～約10μg/kg、約1μg/kg～約5μg/kg、約1μg/kg～約3μg/kg、約6μg/kg～約70μg/kg、約6μg/kg～約50μg/kg、約6μg/kg～約30μg/kg、約6μg/kg～約25μg/kg、約6μg/kg～約15μg/kg、約6μg/kg～約10μg/kg、約6μg/kg～約8μg/kg、約8μg/kg～約70μg/kg、約8μg/kg～約50μg/kg、約8μg/kg～約30μg/kg、約8μg/kg～約25μg/kg、約8μg/kg～約15μg/kg、約8μg/kg～約10μg/kg、約10μg/kg～約70μg/kg、約10μg/kg～約50μg/kg、約10μg/kg～約30μg/kg、約10μg/kg～約25μg/kg、約10μg/kg～約15μg/kg、約12μg/kg～約12μg/kg、約12μg/kg～約50μg/kg、約12μg/kg～約30μg/kg、約12μg/kg～約25μg/kg、約12μg/kg～約15μg/kg、約14μg/kg～約70μg/kg、約14μg/kg～約50μg/kg、約14μg/kg～約30μg/kg、約14μg/kg～約25μg/kg、約30μg/kg～約70μg/kg、約30μg/kg～約50μg/kg、約40μg/kg～約70μg/kg、約40μg/kg～約50μg/kg、約50μg/kg～約70μg/kg、約50μg/kg～約60μg/kgの用量、又は例えば60～70kgの成人に基づくその対応する固定用量(例えば約1mg～約4mg)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量の配列番号1の融合タンパク質を含む静脈内(I.V.)投与のための医薬組成物を提供する。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、少なくとも約6μg/kg/日～少なくとも約15μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定1日用量(例えば約0.4mg/日～およそ約1.0mg/日)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量でI.V注入によって患者に投与される。好ましくは、用量は1日当たり約6μg/kgである。好ましくは、用量は1日当たり約8μg/kgである。好ましくは、用量は1日当たり約10μg/kgである。好ましくは、用量は1日当たり約12μg/kgである。好ましくは、用量は1日当たり約14μg/kgである。好ましくは、用量は1日当たり約15μg/kgである。好ましくは、用量は約6μg/kg/日、6.5μg/kg/日、7μg/kg/日、7.5μg/kg/日、8μg/kg/日、8.5μg/kg/日、9μg/kg/日、9.5μg/kg/日、10μg/kg/日、10.5μg/kg/日、11μg/kg/日、11.5μg/kg/日、12μg/kg/日、12.5μg/kg/日、13μg/kg/日、13.5μg/kg/日、14μg/kg/日、14.5μg/kg/日、15μg/kg/日、又は平均60～70kgの成人に基づく対応する固定1日用量、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量である。
更なる高用量、例えば、16μg/kg/日、18μg/kg/日、20μg/kg/日、22μg/kg/日、24μg/kg/日、26μg/kg/日、28μg/kg/日、30μg/kg/日、40μg/kg/日、50μg/kg/日、60μg/kg/日、70μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人に基づく対応する固定1日用量(例えば約1mg～約4mg)、又は例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量が患者への投与のために企図されてもよい。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は1日当たり単回I.V.注入として投与される。単回I.V.注入は5分～2時間かかる場合がある。
好ましくは、融合タンパク質の投与のための投薬レジメンは1つ又は複数の処置コースを提供する。単一の処置コースは、1～90日の範囲の日数の期間にわたり行われ得る。好ましくは、単一の処置コースは、14日又は21日の期間に及ぶ。処置コースは、融合タンパク質がI.V.注入を介して1日当たり1回患者に投与される複数の連続する日と、それに続く、本明細書では「休薬期間」とも称される、融合タンパク質が患者に投与されない複数の連続する日とを伴い得る。投与日は、例えば患者が連日投与に対して不快感を経験する場合は連続しなくてもよいことが企図される。好ましくは、融合タンパク質は連続する少なくとも約1、2、3、4、又は5日間患者に投与される。好ましくは、融合タンパク質の投与は連続である必要はなく、連続しない1、2、3、4、又は5日の過程にわたって行われてもよい。好ましくは、融合タンパク質は、連続する1～約5日間、I.V.注入によって1日1回患者に投与される。好ましくは、融合タンパク質は、連続しない1～5日間、例えば1日目に注入し、次の注入までの間に1又は2日設ける等によって、休薬期間前の所望の総数の注入日の間、1日1回患者に投与される。
好ましくは、第1のコースの処置は、約14日間続く第1の処置コースの間に、融合タンパク質を連続する五(5)日間I.V.注入によって1日1回投与する工程と、それに続く9日間の休薬期間とを含む。好ましくは、第2のコースの処置が第1のコースの処置の後に続く。第2のコースの処置は、第1のコースの処置後のいかなる時間に開始してもよいが、好ましくは第1のコースの処置が終了してから約24時間以内又は約24時間以上後に開始される。
好ましくは、第2のコースの処置は、約21日間続く処置コースの間に、配列番号1の融合タンパク質を連続する五(5)日間I.V.注入によって1日1回投与する工程と、それに続く連続する少なくとも約16日間の休薬期間とを含む。追加の処置コース、例えば、第3、第4、及び第5の処置コースが第2の処置コースの後に続いてもよく、好ましくは前のコースが終了してから約24時間以内に開始される。好ましくは、第1の処置コース後の全ての処置コースは少なくとも約21日の処置コースである。
好ましくは、融合タンパク質は、以下に記載される別の治療剤及び/又は抗がん剤と共に投与される。好ましくは、治療剤は免疫チェックポイント阻害剤のペムブロリズマブである。好ましくは、ペムブロリズマブは融合タンパク質と別個の組成物において投与され、好ましくは融合タンパク質の注入の前、その後、又は同時にI.V.注入によって投与される。好ましくは、ペムブロリズマブは約200μgの用量で1日1回、又は標準的な処方推奨事項に従って投与される。好ましくは、ペムブロリズマブは、各コースの処置の第1日に融合タンパク質と共に投与される。例示的な処置レジメンを図2に示す。好ましくは、融合タンパク質をペムブロリズマブと共投与する場合、融合タンパク質を用いる第1のコースの処置とその後の全てのコースの処置(例えば第2、第3、第4、及び第5処置コース)とは、全体として、融合タンパク質が連続する五(5)日間I.V.注入によって1日1回投与された後、次のコースの投与の前に連続する少なくとも約16日間の休薬期間が続く約21日のコースである。上で論じたように、投与日は連続である必要はなく、連続しない1、2、3、4、又は5日の過程にわたって行われてもよい。
本発明はまた、配列番号1の融合タンパク質が定期的に、例えば約3日ごとに1回のみ～約60日ごとに1回投与される投薬レジメンを提供する。好ましくは、定期的投薬は約3日ごとに1回～約21日ごとに1回である。好ましくは、定期的投薬は、3日ごとに1回、4日ごとに1回、7日ごとに1回、14日ごとに1回、又は21日ごとに1回である。この定期的投薬、例えば週1回投薬レジメンにおいては、融合タンパク質の用量は毎週1回投与され、例えば、用量は約40μg/kg～約70μg/kgであり、好ましくは、用量は約50μg/kg～約60μg/kg、或いは例えば60kg～70kgの成人に基づくか又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づくその対応する固定用量である。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は各処置サイクル中の1日目、7日目、14日目、及び21日目にI.V.注入によって投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は各処置サイクル中の1日目及び14日目にI.V.注入によって投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は各処置サイクル中の1日目及び21日目にI.V.注入によって投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は各処置サイクル中の1日目、7日目、及び14日目にI.V.注入によって投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は各処置サイクル中の1日目、7日目、及び21日目にI.V.注入によって投与される。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は定期的に投与され、例えば、配列番号1の融合タンパク質は、処置サイクル中の1日又は複数日、I.V.注入によって患者に投与され、処置サイクル中の各I.V.投与は、配列番号1の投与が約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、又は約16μg/kg/日～約70μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人に基づく対応する固定1日用量(例えば約1mg～約4mg)、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量において連日で行われない限り、約7日、約14日、若しくは約21日、又はそれらの任意の組合せだけ空けられる。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は定期的に投与され、例えば、処置サイクル中の1日又は複数日、I.V.注入によって患者に投与され、処置サイクル中の各I.V.投与は、配列番号1の投与が好ましくは約16μg/kg/日～約70μg/kg/日の用量、好ましくは約16μg/kg/日～約50μg/kg/日の用量、好ましくは約16μg/kg/日～約30μg/kg/日の用量、好ましくは約16μg/kg/日～約20μg/kg/日の用量、好ましくは約30μg/kg/日～約50μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人に基づく対応する固定1日用量(例えば約1mg～約4mg)、又は例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量において連日で行われない限り、約7日、約14日、若しくは約21日、又はそれらの任意の組合せだけ空けられる。
好ましくは、定期的投薬はI.V.注入によって投与される。好ましくは、第2の治療/抗がん剤、例えばペムブロリズマブは、好ましくは配列番号1の融合タンパク質の投与の前、その後、若しくはそれと同時、又はそれと同じ日にI.V.注入によって配列番号1の融合タンパク質と共投与される。
本発明の方法はまた、配列番号1の融合タンパク質が約6μg/kg/日未満の用量、或いは60～70kgのヒトに基づくか又は約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づくその同等の固定用量で1日1回投与される投薬レジメンを企図する。例えば、患者は、約3、3.5、4、4.5、5、5.5μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定1日用量、又は小児、例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量を投与され得る。約6μg/kg/日未満、又は60～70kgのヒトに基づくその同等の固定用量の1日1回投薬レジメンは、6μg/kg/日～15μg/kg/日の間の用量に関連させる代わりに上に記載した投薬レジメンのいずれかに従って投与され得る。
上に記載した本発明の全ての投薬レジメンは、好ましくは、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、好ましくは、患者における循環Treg細胞の増加に比べて大きい循環NK細胞及びCD8+細胞の増加をもたらす。高用量又は低用量rhIL-2療法と比較した場合、本発明の全ての投薬レジメンは、好ましくは、高用量又は低用量rhIL-2の1日当たり3回の投薬を投薬することと比較して少ない回数の投薬、例えば配列番号1の融合タンパク質の毎日1回の投薬を必要とする。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質の投与の結果として生じる循環CD8+T細胞の増加は、ベースラインと比較して少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、約9倍、約10倍、又はそれ以上である。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質の投与の結果として生じる循環CD8+T細胞の増加の比は、循環制御性T細胞の増加の比に比べて大きい。
好ましくは、様々な疾患、障害、及び状態(例えばがん)を処置及び/又は防止する1種又は複数種の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされる配列番号1の融合タンパク質及びその医薬組成物は、個々の療法の単独での投与と関連する任意の有害作用を最小化するのに役立つ特定の投薬パラメータを利用することによる影響を受ける。例として、免疫チェックポイント阻害剤(例えばペムブロリズマブ)を含む処置レジメンにおける配列番号1の融合タンパク質の投与の追加は、治療目標を達成するために必要とされる免疫チェックポイント阻害剤の量の減少を可能にし、したがって、ある特定の免疫チェックポイント阻害剤(例えばペムブロリズマブ)に対する「ブラックボックス」警告を要求するようにFDAに促した重度及び致死的な免疫介在性有害反応を軽減する(か又は取り除きさえする)可能性がある。
全般に、配列番号1の融合タンパク質を用いる単独療法又は本明細書に記載される任意の組合せ療法の投薬パラメータは、投薬量が対象に不可逆的に毒性となり得る量(すなわち最大忍容量、「MTD」)未満且つ対象に対して測定可能な効果を生じるために必要とされる量以上となることを指示する。そのような量は、例えばADMEに伴う薬物動態パラメータ及び薬力学的パラメータによって、投与経路及び他の因子を考慮して決定される。
有効量(ED)とは、薬剤を投与されているある比率の対象において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。薬剤の「半有効量」又はED50とは、薬剤が投与される集団の50%において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。ED50は、薬剤の効果の合理的な予測の基準として一般的に使用されているが、臨床医が関連する全ての因子を考慮して適切と見なし得る用量では必ずしもない。したがって、一部の状況では、有効な量は算出されたED50超である可能性があり、他の状況では、有効な量は算出されたED50未満である可能性があり、更に他の状況では、有効な量は算出されたED50と同じである可能性がある。
加えて、配列番号1の融合タンパク質の有効量は、単回又は複数回用量において対象に投与される場合、健康な対象に対する所望の結果を生じる量であり得る。例えば特定の障害を経験している対象の場合、有効量は、その障害の診断パラメータ、測定、マーカー等を、100%が正常な対象によって呈される診断パラメータ、測定、マーカー等として定義される場合に少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は90%超向上する量であり得る。
好ましくは、患者は、初回処置後にがんが再び生じた場合、配列番号1の融合タンパク質を再び投与される。例えば、患者が固形腫瘍に対して初回処置され、腫瘍が再発するか又はより多くの腫瘍が発生する場合、患者は配列番号1を、例えば別のコース又は一連のコースの配列番号1として投与される。
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、本発明の方法及び投薬レジメンに従ってがん患者に投与される。好ましい投与経路は静脈内、例えば中心静脈アクセス等を介した静脈内注射及び静脈内注入である。更なる好ましい投与経路としては、皮下、筋肉内、経口、経鼻、及び肺投与が挙げられる。
本発明の処置レジメンは、患者が治癒するまで、又は患者がもはや処置レジメンから恩恵を受けなくなるまで患者に投与される。
向上した安全性プロファイル
rhIL-2のヒト及び動物における毒性は充分に立証されている。大半のがん試験において使用される高用量のrhIL-2では、腫瘍応答が時折のみであることと共にかなりの毒性が立証されている。ヒト組換えインターロイキン-2(rhIL-2)の主要な用量制限毒性の1つは、本明細書では血管漏出症候群(VLS)とも称される毛細血管漏出症候群(CLS)である。CLSは、間質浮腫及び臓器不全をもたらす体液及びタンパク質の血管外漏出を伴う血管透過性の増加を特徴とする。CLSの所見としては、体液貯留、体重の増加、末梢浮腫、胸水及び心嚢液貯留、腹水、全身浮腫、並びに重度の形態での肺及び心血管不全の徴候が挙げられる。症状は患者間で高度に可変的であり、原因は充分に解明されていない。
内皮細胞(EC)損傷の病因は複合的であり、EC及び白血球に対する活性化又は損傷、サイトカイン及び炎症性メディエーターの放出、細胞-細胞及び細胞-マトリックス接着の変化、並びに細胞骨格機能の変化を伴い得る。CLSは、ヒトに投与することができるIL-2の用量を制限し、場合によっては療法の停止を必要とする。
本発明の方法は、IL-2療法の所望の治療活性を維持すると同時に、多くの場合高用量療法と関連する副作用、例えば、これらに限定されないが、CLS、並びにサイトカイン放出症候群(CRS)、多くの場合CLSに伴う及び/又はCLSと重複するサイトカインを用いる免疫療法と関連する別の症候群のリスクを減少させる。
実施例に記載されるヒト臨床試験における用量漸増研究は、驚くべきことに、高用量rh-IL-2の濃度と同等の濃度での配列番号1の融合ポリペプチドの患者への投与が、ある特定の副作用、例えば、多くの場合高用量rhIL-2療法に伴う毛細血管漏出症候群の頻度及び重症度を生じなかったことを明らかにした。ヒト臨床研究を概説する実施例に記載されるように、ナチュラルキラー細胞及びCD8+T細胞活性化のEC50値は上回っているにもかかわらず、用量制限毒性(DLT)は6ug/kg/日以上の用量に未だ達していない。したがって、本発明の方法は、がんを有しIL-2療法を必要とする患者の、例えば標準的なrhIL-2療法と比較して、特に高用量rhIL-2療法と比較して向上した安全性プロファイルをもたらし得る。
本明細書で使用する場合、例えば標準的なrhIL-2療法に伴う、特に高用量rhIL-2療法との比較での「向上した安全性プロファイル」、又は「より低い副作用のリスク」、又は「低下した副作用の頻度又は重症度」は、いくつかの方法で評価することができる。IL-2療法の副作用又は症状は定量化され得る。IL-2療法の副作用又は症状は、例えば0～5の半定量的尺度において定量化され得、ここで、0は非存在を表し、1～4は重症度の同定可能な増加を表し、5は最大の重症度を表す。臨床試験は多くの場合1～5の尺度を使用し、ここで、1は軽度の有害事象(副作用)を表し、2は中等度の有害事象(副作用)を表し、3は重度の有害事象(副作用)を表し、4は生命を脅かすか又は活動不能となる有害事象(副作用)を表し、5は有害事象に関連する死亡(副作用)を表す。或いは、IL-2療法の副作用又は症状は2値事象、すなわち存在又は非存在、すなわち0又は1として定量化され得る。他の半定量的尺度は当業者に容易に明らかとなるだろう。別の実施形態では、IL-2療法の副作用又は症状は定量的尺度、例えば、組織液の体積当たりのサイトカインの質量等の体積当たりの質量、温度、持続時間、割合、酵素活性、酸素飽和度等において定量化され得る。当業者は、IL-2療法の任意の副作用又は症状を評価及び定量化する方法を容易に理解し、困難も過度の負担もなく評価及び定量化することができるだろう。例えば、当業者は、血漿又は血清中サイトカイン濃度、温度(体温上昇)、心拍数(頻脈)、血圧(低血圧)、心機能不全、腎機能障害、血清又は血漿酵素濃度(肝機能)等を測定することができるだろう。IL-2療法の副作用又は症状のいかなる定量化も、対照、例えばIL-2療法を受けていない健康な対照対象と比較するか、又は例えば標準的な高用量rhIL-2療法を受けている他の対照対象と比較することができる。
IL-2療法の副作用の「低下したリスク」は、例えば高用量rhIL-2療法と比較して、IL-2療法の副作用又は症状の所見の約1%の減少、約2%の減少、約3%の減少、約4%の減少、約5%の減少、約6%の減少、約7%の減少、約8%の減少、約9%の減少、約10%の減少、約20%の減少、約30%の減少、約40%の減少、約50%の減少、約60%の減少、約70%の減少、約80%の減少、約90%の減少、約100%の減少であり得る。或いは、IL-2療法の副作用又は症状を処置することは、IL-2療法の副作用又は症状の約2分の1、約3分の1、約4分の1、約5分の1、約6分の1、約7分の1、約8分の1、約9分の1、約10分の1、又はそれ以下への減少であり得る。したがって、「より重度ではない副作用」とは、IL-2療法の副作用又は症状のそのような減少を指すことになる。
好ましくは、本発明に従った融合タンパク質の投薬レジメンは、本明細書では血管漏出症候群(VLS)とも称される毛細血管漏出症候群(CLS)の頻度及び重症度を低下させる。
本発明の処置レジメンによっても低下し得る、多くの場合rhIL-2免疫療法と関連する他の副作用のリスクとしては、これに限定されないが、サイトカイン放出症候群(CRS)が挙げられる。CRSは、CLSの症状と臨床的に重複し得る症状を有するが、CRSと全く異なる症状を引き起こす場合もある免疫療法の重篤な副作用である。CRSは、IL-6、IFN-γ、TNF、IL-2、IL-2受容体a、IL-8、IL-10、及びGMCSFを含む大量のサイトカインを放出するT細胞を増殖する結果として生じると考えられている。CRSを有する患者は、体温上昇、頻脈、低血圧、不整脈、心臓駆出率の低下を含む心血管症状、浮腫、低酸素、呼吸困難、及び間質性肺炎を含む肺症状、通例腎灌流の低下によって引き起こされる急性腎障害、血清トランスアミナーゼ及びビリルビンの上昇、下痢、大腸炎、悪心、並びに腹痛を含む肝及び胃腸症状、血球減少、例えばグレード3～4の貧血、血小板減少症、白血球減少症、好中球減少症、及びリンパ球減少症を含む血液学的症状、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間(PTT)の延長、Dダイマー上昇、低フィブリノーゲン、播種性血管内凝固症候群、マクロファージ活性化症候群(MAS)、出血、B細胞形成不全、並びに低ガンマグロブリン血症を含む凝固機能異常、菌血症、サルモネラ食中毒、尿路感染症、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、及び帯状疱疹ウイルス等のウイルス感染症を含む感染性疾患、クレアチンキナーゼの上昇、筋肉痛、及び脱力を含む筋骨格症状、せん妄、錯乱、及びてんかん発作を含む神経学的症状、のいずれか1つ又は複数を経験し得る。
配列番号1の投与は、マウスにおいて、例えばrhIL-2と比較して低いレベルの炎症性サイトカインを誘導することが示された。実施例4及び図10を参照のこと。
配列番号1の投与はまた、ヒトにおいて、IL-6等のより低いレベルの炎症性サイトカインを誘導すると同時に、IFN等のより高いレベルの望ましいサイトカインを誘導することが示された。実施例5及び図15を参照のこと。
MASは、肝脾腫、リンパ節腫脹、汎血球減少症、肝機能不全、播種性血管内凝固症候群、低フィブリノーゲン血症、高フェリチン血症、及び高トリグリセリド血症を経験する可能性がある対象に関してCRSと臨床的に重複する。CRSと同様に、MASを有する対象は、IFN-γ及びGMCSFを含む上昇したレベルのサイトカインを呈する。
IL-2療法を含む免疫療法の別の副作用は腫瘍崩壊症候群(TLS)であり、これは、大半の場合リンパ腫及び白血病に対する細胞死を引き起こす療法の結果として細胞の内容物が放出される場合に生じる。TLSは血中イオン及び代謝産物不均衡を特徴とし、症状としては、悪心、嘔吐、急性尿酸腎症、急性腎不全、てんかん発作、心不整脈、及び死亡が挙げられる。
神経毒性はIL-2療法を含む免疫療法の結果として生じる場合があり、症状としては、脳浮腫、せん妄、幻覚、不全失語症、無動性無言症、頭痛、錯乱、覚醒状態の変化、運動失調症、失行、顔面神経麻痺、振戦、測定障害、及びてんかん発作を挙げることができる。
IL-2免疫療法を経る患者は、貧血、失語症、不整脈、関節痛、背部痛、血液及び骨髄障害、血液及びリンパ系障害、心障害、悪寒、凝固障害、大腸炎、錯乱状態、全身症状、咳、食欲減退、下痢、見当識障害、めまい、呼吸困難、脳症、疲労、体温上昇、胃腸障害、全身性心血管障害、出血、肝障害、高血糖症、低カリウム血症、甲状腺機能低下症、ALTの増加、ASTの増加、C反応性タンパク質の増加、感染発熱性好中球減少症、白血球減少症、倦怠感、異常な代謝臨床検査結果、代謝栄養障害、粘膜炎症、筋骨格障害、筋肉痛、悪心、神経系障害、神経学的障害、好中球減少症、浮腫、疼痛、手掌足底発赤知覚不全、異常感覚、肺炎、掻痒、肺障害、発熱、発疹、腎泌尿生殖器障害、呼吸器障害、皮膚及び皮下組織障害、傾眠、言語障害、発汗、胸郭縦隔障害、血小板減少症、振戦、腫瘍フレア、腫瘍崩壊症候群、血管障害、並びに嘔吐を含む、CLS、CRS、MAS、又はTLSによって引き起こされるわけでは必ずしもない1つ又は複数の副作用又は症状を経験し得る。
がん適応症
配列番号1の融合タンパク質を使用する本発明の処置レジメンは、多くの種類のがんの処置に有用である。本明細書で使用する場合、「がん」という用語には、異常な細胞が抑制されずに分裂する疾患に対する一般的な用語としての通常の意味が与えられるものとする。特に、本発明の複数の実施形態の文脈では、がんは血管新生関連がんを指す。がん細胞は、近くの組織に浸潤することができ、血流及びリンパ系を介して身体の他の部分へ拡散することができる。いくつかの主要な種類のがんが存在し、例えば、癌腫は、皮膚、又は内臓の内側若しくは外側を覆う組織において開始するがんである。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、又は他の結合若しくは支持組織において開始するがんである。白血病は、骨髄等の血液形成組織において開始するがんであり、多数の異常な血液細胞を産生させ、血流に進入させる。リンパ腫は、免疫系の細胞において開始するがんである。
正常細胞が規定の抑制及び統合された単位として振る舞う能力を喪失する場合、腫瘍が形成される。全体として、固形腫瘍とは、嚢胞も液体部分も通例含有しない異常な組織塊である(一部の脳腫瘍は液体で満たされた嚢胞及び中心壊死部を有する)。単一腫瘍は、種々のプロセスが間違って進んだために、その内部に細胞の異なる集団を有する場合さえある。固形腫瘍は良性(がん性ではない)であっても悪性(がん性)であってもよい。異なる種類の固形腫瘍はそれらを形成する細胞の種類に関して命名される。固形腫瘍の例には、肉腫、癌腫、及びリンパ腫がある。白血病(血液のがん)は全体として固形腫瘍を形成しない。
代表的ながんとしては、これらに限定されないが、とりわけ、急性リンパ芽球性白血病、成人;急性リンパ芽球性白血病、小児;急性骨髄球性白血病、成人;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児;AIDS関連リンパ腫;AIDS関連悪性腫瘍;肛門がん;星細胞腫、小児小脳;星細胞腫、小児脳;胆管がん、肝外;膀胱がん;膀胱がん、小児;骨がん、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;膠芽腫、小児;膠芽腫、成人;脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、成人;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児;脳腫瘍、脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児;脳腫瘍、上衣腫、小児;脳腫瘍、髄芽腫、小児;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;脳腫瘍、視路及び視床下部神経膠腫、小児;脳腫瘍、小児(その他);乳がん;乳がん及び妊娠;乳がん、小児;乳がん、男性;気管支腺腫/カルチノイド、小児:カルチノイド腫瘍、小児;カルチノイド腫瘍、消化管;癌腫、副腎皮質;癌腫、島細胞;原発不明癌;中枢神経系リンパ腫、原発性;小脳星細胞腫、小児;脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児;子宮頸がん;小児がん;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;腱鞘の明細胞肉腫;結腸がん;結腸直腸がん、小児;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜がん;上衣腫、小児;上皮がん、卵巣;食道がん;食道がん、小児;ユーイングファミリー腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍、小児;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管がん;眼がん、眼内黒色腫;眼がん、網膜芽細胞腫;胆嚢がん;胃がん;胃がん、小児;消化管カルチノイド腫瘍;胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児;胚細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;妊娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫、小児脳幹;神経膠腫、小児視路及び視床下部;有毛細胞白血病;頭頸部がん;肝細胞(肝)がん、成人(原発性);肝細胞(肝)がん、小児(原発性);ホジキンリンパ腫、成人;ホジキンリンパ腫、小児;妊娠中のホジキンリンパ腫;下咽頭がん;視床下部及び視路神経膠腫、小児;眼内黒色腫;島細胞癌(膵内分泌);カポジ肉腫;腎がん;咽頭がん;咽頭がん、小児;白血病、急性リンパ芽球性、成人;白血病、急性リンパ芽球性、小児;白血病、急性骨髄球性、成人;白血病、急性骨髄球性、小児;白血病、慢性リンパ性;白血病、慢性骨髄性;白血病、有毛細胞;口唇及び口腔がん;肝がん、成人(原発性);肝がん、小児(原発性);肺がん、非小細胞;
肺がん、小細胞;リンパ芽球性白血病、成人急性;リンパ芽球性白血病、小児急性;リンパ性白血病、慢性;リンパ腫、AIDS関連;リンパ腫、中枢神経系(原発性);リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成人;リンパ腫、ホジキン;小児;リンパ腫、ホジキン、妊娠中;リンパ腫、非ホジキン、成人;リンパ腫、非ホジキン、小児;リンパ腫、非ホジキン、妊娠中;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム;男性乳がん;悪性中皮腫、成人;悪性中皮腫、小児;悪性胸腺腫;髄芽腫、小児;黒色腫;黒色腫、眼内;メルケル細胞癌;中皮腫、悪性;転移性原発不明扁平上皮性頸部がん;多発性内分泌腫瘍症候群、小児;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉症;骨髄異形成症候群;骨髄性白血病、慢性;骨髄球性白血病、小児急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性障害、慢性;鼻腔及び副鼻腔がん;上咽頭がん;上咽頭がん、小児;神経芽腫;神経線維腫;非ホジキンリンパ腫、成人;非ホジキンリンパ腫、小児;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺がん;口がん、小児;口腔及び口唇がん;中咽頭がん;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん、小児;卵巣上皮がん;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵がん;膵がん、小児;膵がん、島細胞;副鼻腔及び鼻腔がん;副甲状腺がん;陰茎がん;褐色細胞腫;松果体及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠及び乳がん;妊娠及びホジキンリンパ腫;妊娠及び非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝がん、成人;原発性肝がん、小児;前立腺がん;直腸がん;腎細胞(腎)がん;腎細胞がん、小児;腎盂及び尿管、移行細胞がん;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児;唾液腺がん;唾液腺がん、小児;肉腫、ユーイングファミリー腫瘍;肉腫、カポジ;肉腫(骨肉腫)/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、横紋筋肉腫、小児;肉腫、軟部組織、成人;肉腫、軟部組織、小児;セザリー症候群;皮膚がん;皮膚がん、小児;皮膚がん(黒色腫);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺がん;小腸がん;軟部組織肉腫、成人;軟部組織肉腫、小児;原発不明扁平上皮性頸部がん、転移性;胃がん;胃がん、小児;テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;T細胞リンパ腫、皮膚;精巣がん;胸腺腫、小児;胸腺腫、悪性;甲状腺がん
;甲状腺がん、小児;腎盂及び尿管の移行細胞がん;絨毛性腫瘍、妊娠性;小児の原発部位不明がん;小児の希少がん;尿管及び腎盂、移行細胞がん;尿道がん;子宮肉腫;膣がん;視路及び視床下部神経膠腫、小児;外陰がん;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。
腫瘍は悪性又は良性として分類することができる。いずれの場合においても、細胞の異常な集合及び増殖が存在する。悪性腫瘍の場合、これらの細胞はより活動的に振る舞い、増加した浸潤性という特性を獲得する。最終的に、腫瘍細胞は、それらが生じた微視的環境から離脱し、身体の別の領域(通常ではそれらの成長に貢献しない非常に異なる環境)に拡散し、この新たな場所において急速な成長及び分裂を継続する能力を得る場合さえある。これは転移と呼ばれる。悪性細胞が転移した場合、治癒を達成することはより困難となる。良性腫瘍はより少ない浸潤する傾向を有し、転移する可能性がより少ない。
「腫瘍を減少させること」という用語は、本明細書で使用する場合、腫瘍塊のサイズ又は体積の減少、対象における転移した腫瘍の数の減少、がん細胞の増殖状況(がん細胞が増幅している程度)の減少等を指す。
本発明の処置レジメンは、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、進行固形腫瘍、治療療法を用いて以前に処置されたが以前の療法に抵抗性のままである腫瘍を含むがこれらに限定されない固形腫瘍を処置するのに特に適している。好ましくは、本発明の処置レジメンは、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん(SCLC)、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、並びに進行固形腫瘍、及び抗がん療法を用いて以前に処置されたが以前の療法に抵抗性のままである腫瘍を含むがこれらに限定されない固形腫瘍を処置するのに特に適している。
補完免疫療法及び他の組合せ療法
配列番号1の融合タンパク質は本発明の処置レジメンにおいて単独療法として使用することができるが、本発明の文脈では、配列番号1の融合タンパク質と他の抗がん処置との組合せもまた企図される。他の治療処置レジメンは、他の治療免疫療法、例えば、養子細胞移入レジメン、抗原特異的ワクチン接種、DNA修復タンパク質の阻害(例えば核酵素ポリ(アデノシン5'-ジホスホ-リボース)ポリメラーゼの阻害剤[「ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ」PARP阻害剤」)、並びに免疫チェックポイント阻害分子の遮断薬、例えば細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)及びプログラム死1(PD-1)抗体を含む。
免疫チェックポイントタンパク質は免疫系におけるT細胞機能を制御する。T細胞は細胞媒介免疫において中心的な役割を果たす。免疫チェックポイントタンパク質は、シグナルをT細胞に送る特異的リガンドと相互作用し、本質的にT細胞機能のスイッチをオフにするか又はT細胞機能を阻害する。がん細胞は、その表面に免疫チェックポイントタンパク質の高レベルの発現を駆動することによってこのシステムを利用し、結果として、腫瘍微小環境に進入する、その表面に免疫チェックポイントタンパク質を発現するT細胞の抑制をもたらし、そのようにして抗がん免疫応答を抑制する。したがって、本明細書では「免疫チェックポイントタンパク質(ICP)阻害剤」と称される薬剤による免疫チェックポイントタンパク質の阻害は、T細胞機能及びがん細胞に対する免疫応答の回復をもたらし得る。免疫チェックポイントタンパク質の例としては、これらに限定されないが、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、OX40、B-7ファミリーリガンド、又はそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、OX40、A2aR、B-7ファミリーリガンド、又はそれらの組合せであり得る免疫チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬又は低分子である。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、又はそれらの組合せである。好ましくは、PD1免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ及びペムブロリズマブを含む1種又は複数種の抗PD-1抗体を含む。
本明細書に記載される組合せ療法の方法は、少なくとも1種の免疫チェックポイント阻害剤を配列番号1の融合タンパク質と組み合わせて投与する工程を含む。免疫チェックポイント阻害剤が単独療法として又は配列番号1の融合タンパク質と組み合わせて有効な量投与される場合に標的免疫チェックポイントタンパク質の1つ又は複数の活性を阻害する限り、本発明はいかなる特定の免疫チェックポイント阻害剤にも限定されない。場合によっては、例えば相乗効果のために、配列番号1の存在下では、免疫チェックポイント阻害剤による免疫チェックポイントタンパク質の最小の阻害が充分となり得る。多くの免疫チェックポイント阻害剤が当技術分野で公知である。
例示的なPD-1/PD-L1に基づく免疫チェックポイント阻害剤としては抗体に基づく治療薬が挙げられる。PD-1/PD-L1に基づく免疫チェックポイント阻害を利用する例示的な処置方法は、米国特許第8,728,474号明細書及び同第9,073,994号明細書、並びに欧州特許第1537878号明細書に記載されており、例えば抗PD-1抗体の使用を含む。例示的な抗PD-1抗体は、例えば、米国特許第8,952,136号明細書、同第8,779,105号明細書、同第8,008,449号明細書、同第8,741,295号明細書、同第9,205,148号明細書、同第9,181,342号明細書、同第9,102,728号明細書、同第9,102,727号明細書、同第8,952,136号明細書、同第8,927,697号明細書、同第8,900,587号明細書、同第8,735,553号明細書、及び同第7,488,802号明細書に記載されている。例示的な抗PD-1抗体としては、例えば、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Co.社)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、Merck Sharp & Dohme Corp.社)、PDR001(Novartis Pharmaceuticals社)、及びピジリズマブ(CT-011、Cure Tech社)が挙げられる。例示的な抗PD-L1抗体は、例えば、米国特許第9,273,135号明細書、同第7,943,743号明細書、同第9,175,082号明細書、同第8,741,295号明細書、同第8,552,154号明細書、及び同第8,217,149号明細書に記載されている。例示的な抗PD-L1抗体としては、例えば、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標)、Genentech社)、デュルバルマブ(AstraZeneca社)、MEDI4736、アベルマブ、及びBMS936559(Bristol Myers Squibb Co.社)が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法又は組成物はCTLA-4阻害剤と組み合わせて投与される。CTLA-4経路において、T細胞のCTLA-4と抗原提示細胞(がん細胞ではない)の表面のそのリガンド(例えば、B7-1としても公知のCD80、及びCD86)との相互作用はT細胞阻害を引き起こす。例示的なCTLA-4に基づく免疫チェックポイント阻害法は、米国特許第5,811,097号明細書、同第5,855,887号明細書、同第6,051,227号明細書に記載されている。例示的な抗CTLA-4抗体は、米国特許第6,984,720号明細書、同第6,682,736号明細書、同第7,311,910号明細書、同第7,307,064号明細書、同第7,109,003号明細書、同第7,132,281号明細書、同第6,207,156号明細書、同第7,807,797号明細書、同第7,824,679号明細書、同第8,143,379号明細書、同第8,263,073号明細書、同第8,318,916号明細書、同第8,017,114号明細書、同第8,784,815号明細書、及び同第8,883,984号明細書、国際(PCT)公開第98/42752号、同第00/37504号、及び同第01/14424号、並びに欧州特許第1212422号明細書に記載されている。例示的なCTLA-4抗体としてはイピリムマブ又はトレメリムマブが挙げられる。
好ましくは、本発明の方法又は組成物は、(i)PD-1又はPD-L1阻害剤、例えば本明細書に開示されるPD-1又はPD-L1阻害剤、及び(ii)CTLA-4阻害剤、例えば本明細書に開示されるCTLA-4阻害剤と組み合わせて投与される。
FDA承認された免疫チェックポイントタンパク質阻害剤の例としては、
・ イピリムマブ(YERVOY(登録商標))
・ ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))
・ アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))
・ デュルバルマブ(IMFINZ(登録商標))
・ アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))
・ ニボルマブ(OPDIVO(登録商標))
が挙げられる。
本発明の好ましい処置レジメンは、本発明に従って投与される配列番号1の融合タンパク質を免疫チェックポイント阻害剤のペムブロリズマブと組み合わせる。好ましくは、ペムブロリズマブは本発明の処置レジメンの各処置サイクルの第1日に投与される。好ましくは、200mgのペムブロリズマブが製造業者の推奨事項に従って、全体として3週間又は21日ごとに1回投与される。
本発明の配列番号1の融合タンパク質を用いる処置レジメンはまた、免疫チェックポイント阻害剤に加えて又はその代わりに他の治療剤及び/又は抗がん剤と組み合わせてもよい。好ましくは、治療剤及び/又は抗がん剤は抗体である。好ましくは、治療剤は治療タンパク質である。好ましくは、治療剤は低分子である。好ましくは、抗がん剤は抗原である。好ましくは、治療剤は細胞の集団である。好ましくは、治療剤は治療抗体である。好ましくは、治療剤は別の細胞毒性剤及び/又は化学療法剤である。「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞の機能を阻害若しくは防止する、及び/又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。「化学療法剤」にはがんの処置に有用な化学化合物が含まれる。
抗体
好ましくは、配列番号1の投与は治療抗体と組み合わせてもよい。抗体及びその抗原結合断片を作製する方法は当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第7,247,301号明細書、米国特許出願公開第2008/0138336号明細書、及び米国特許第7,923,221号明細書に開示されており、これらの全てはそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の方法において使用することができる治療抗体としては、これらに限定されないが、使用に関して承認されているか、臨床試験中か、又は臨床使用のために開発中の当技術分野で認識されている治療抗体のいずれかが挙げられる。一部の実施形態では、2種類以上の治療抗体が本発明の組合せ療法に含まれ得る。
治療抗体の非限定的な例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる:
・ HER-2/neu陽性乳がん又は転移性乳がんを処置するために使用されるトラスツズマブ(Genentech社、South San Francisco、Calif.によるHERCEPTIN(商標))、
・ 結腸直腸がん、転移性結腸直腸がん、乳がん、転移性乳がん、非小細胞肺がん、又は腎細胞癌を処置するために使用されるベバシズマブ(Genentech社によるAVASTIN(商標))、
・ 非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病を処置するために使用されるリツキシマブ(Genentech社によるRITUXAN(商標))、
・ 乳がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、又は卵巣がんを処置するために使用されるペルツズマブ(Genentech社によるOMNITARG(商標))、
・ 結腸直腸がん、転移性結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、卵巣がん、脳がん、膵がん、食道がん、腎細胞がん、前立腺がん、子宮頸がん、又は膀胱がんを処置するために使用することができるセツキシマブ(ImClone Systems Incorporated社、New York、N.Y.によるERBITUX(商標))、
・ 結腸直腸がん、頭頸部がん、及び他の潜在的ながん標的を処置するために使用されるIMC-1C11(ImClone Systems Incorporated社)、
・ その疾患がリツキシマブに抵抗性であり化学療法後に再燃した、形質転換を伴う及び伴わないCD20陽性濾胞性非ホジキンリンパ腫であり得る非ホジキンリンパ腫を処置するために使用されるトシツモマブ並びにトシツモマブ及びヨウ素I131(Corixa Corporation社、Seattle、Wash.によるBEXXAR(商標))、
・ 再燃濾胞性リンパ腫、再燃若しくは抵抗性の低悪性度若しくは濾胞性非ホジキンリンパ腫、又は形質転換B細胞非ホジキンリンパ腫を含むことができるリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を処置するために使用されるIn111イブリツモマブチウキセタン、Y90イブリツモマブチウキセタン、I111イブリツモマブチウキセタン、及びY90イブリツモマブチウキセタン(Biogen Idec社、Cambridge、Mass.によるZEVALIN(商標))、
・ 非小細胞肺がん又は子宮頸がんを処置するために使用されるEMD7200(EMD Pharmaceuticals社、Durham、N.C.)、
・ ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を処置するために使用されるSGN-30(Seattle Genetics社、Bothell、Wash.によるCD30抗原を標的とする遺伝子操作モノクローナル抗体)、
・ 非小細胞肺がんを処置するために使用されるSGN-15(Seattle Genetics社による、ドキソルビシンとコンジュゲートするルイスγ関連抗原を標的とする遺伝子操作モノクローナル抗体)、
・ 急性骨髄球性白血病(AML)及び骨髄異形成症候群(MDS)を処置するために使用されるSGN-33(Seattle Genetics社によるCD33抗原を標的とするヒト化抗体)、
・ 多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫を処置するために使用されるSGN-40(Seattle Genetics社によるCD40抗原を標的とするヒト化モノクローナル抗体)、
・ 非ホジキンリンパ腫を処置するために使用されるSGN-35(Seattle Genetics社による、アウリスタチンEとコンジュゲートするCD30抗原を標的とする遺伝子操作モノクローナル抗体)、
・ 腎がん及び上咽頭癌を処置するために使用されるSGN-70(Seattle Genetics社によるCD70抗原を標的とするヒト化抗体)、
・ SGN-75(Seattle Genetics社による、SGN70抗体及びアウリスタチン誘導体で構成されるコンジュゲート)、並びに
・ 黒色腫又は転移性黒色腫を処置するために使用されるSGN-17/19(Seattle Genetics社による、メルファランプロドラッグとコンジュゲートする抗体及び酵素を含有する融合タンパク質)。
本発明の方法において使用される治療抗体は本明細書に記載されるものに限定されない。例えば、以下の承認された治療抗体もまた本発明の方法において使用することができる:未分化大細胞型リンパ腫及びホジキンリンパ腫のためのブレンツキシマブベドチン(ADCETRIS(商標))、黒色腫のためのイピリムマブ(MDX-101、YERVOY(商標))、慢性リンパ性白血病のためのオファツムマブ(ARZERRA(商標))、結腸直腸がんのためのパニツムマブ(VECTIBIX(商標))、慢性リンパ性白血病のためのアレムツズマブ(CAMPATH(商標))、慢性リンパ性白血病のためのオファツムマブ(ARZERRA(商標))、急性骨髄性白血病のためのゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(商標))。
本発明の使用のための抗体はまた、免疫細胞によって発現される分子を標的とすることができ、例えば、これらに限定されないが、トレメリムマブ(CP-675,206)及びイピリムマブ(MDX-010)はCTLA4を標的とし、腫瘍拒絶、再負荷からの保護、及び増強した腫瘍特異的T細胞応答の効果を有し、OX86はOX40を標的とし、腫瘍部位における抗原特異的CD8+T細胞を増加させ、腫瘍拒絶を増強し、CT-011はPD1を標的とし、腫瘍特異的メモリーT細胞を維持及び増大する効果を有し、NK細胞を活性化し、BMS-663513はCD137を標的とし、定着腫瘍の後退、並びにCD8+T細胞の増大及び維持を引き起こし、ダクリズマブ(ZENAPAX(商標))はCD25を標的とし、CD4+CD25+FOXP3+Tregの一過性枯渇を引き起こし、腫瘍縮小を増強し、エフェクターT細胞の数を増加させる。これらの抗体のより詳細な議論は、例えばWeinerら、Nature Rev. Immunol 2010;10:317～27に見出すことができる。
好ましくは、抗体は、抗TNF抗体、抗IL-1Ra受容体標的抗体、抗IL-1抗体、抗IL-6受容体抗体、及び抗IL-6抗体を含むがこれらに限定されない、炎症誘発性及び/又は腫瘍形成促進性サイトカイン標的抗体である。好ましくは、抗体としては、炎症誘発性ヘルパーT17型細胞(TH17)を標的とする抗体が挙げられる。
治療抗体は、抗体の断片であっても、抗体を含む複合体であっても、抗体を含むコンジュゲートであってもよい。抗体は任意選択で、キメラ抗体であっても、ヒト化抗体であっても、完全ヒト抗体であってもよい。
治療タンパク質及びポリペプチド
好ましくは、本発明の方法は、治療タンパク質又はペプチドと組み合わせた本発明の処置レジメンに従った配列番号1の融合タンパク質の投与を含む。がんを処置するのに効果的な治療タンパク質は当技術分野で周知である。好ましくは、治療ポリペプチド又はタンパク質は、単独で又は他の化合物の存在下で細胞死を引き起こす「自殺タンパク質」である。
そのような自殺タンパク質の代表例は単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼである。追加の例としては、水痘帯状疱疹ウイルスのチミジンキナーゼ、細菌遺伝子シトシンデアミナーゼ(5-フルオロシトシンを高度に毒性の化合物5-フルオロウラシルに変換する)、p450オキシドレダクターゼ、カルボキシペプチダーゼG2、ベータ-グルクロニダーゼ、ペニシリン-V-アミダーゼ、ペニシリン-G-アミダーゼ、ベータ-ラクタマーゼ、ニトロレダクターゼ、カルボキシペプチダーゼA、リナマラーゼ(β-グルコシダーゼとも称される)、大腸菌(E. coli)gpt遺伝子、及び大腸菌Deo遺伝子が挙げられるが、他も当技術分野で公知である。一部の実施形態では、自殺タンパク質はプロドラッグを毒性化合物に変換する。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」とは、毒性、すなわち腫瘍細胞に毒性の生成物に変換され得る、本発明の方法に有用な任意の化合物を意味する。プロドラッグは自殺タンパク質によって毒性の生成物に変換される。そのようなプロドラッグの代表例としては、チミジンキナーゼに対するガンシクロビル、アシクロビル、及びFIAU(1-(2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)-5-ヨードウラシル);オキシドレダクターゼに対するイホスファミド;VZV-TKに対する6-メトキシプリンアラビノシド;シトシンデアミナーゼに対する5-フルオロシトシン;ベータ-グルクロニダーゼに対するドキソルビシン;ニトロレダクターゼに対するCB1954及びニトロフラゾン;並びにカルボキシペプチダーゼAに対するN-(シアノアセチル)-L-フェニルアラニン又はN-(3-クロロプロピオニル)-L-フェニルアラニンが挙げられる。プロドラッグは当業者によって容易に投与することができる。当業者であれば、プロドラッグの投与に最も適切な用量及び経路を容易に決定することができるだろう。
好ましくは、治療タンパク質又はポリペプチドは、がん抑制因子、例えばp53若しくはRb、又はそのようなタンパク質若しくはポリペプチドをコードする核酸である。当業者は、多種多様なそのようながん抑制因子、並びにそれら及び/又はそれらをコードする核酸を取得する方法について理解している。
抗がん/治療タンパク質又はポリペプチドの他の例としては、アポトーシス促進性治療タンパク質及びポリペプチド、例えば、p15、p16、又はp21WAF-1が挙げられる。
サイトカイン及びサイトカインをコードする核酸もまた治療タンパク質及びポリペプチドとして使用することができる。例としては、GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子);TNF-アルファ(腫瘍壊死因子アルファ);IFN-アルファ及びIFN-ガンマを含むがこれらに限定されないインターフェロン;並びにインターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-ベータ(IL-ベータ)、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-7(IL-7)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-10(IL-10)、インターロイキン-12(IL-12)、インターロイキン-13(IL-13)、インターロイキン-14(IL-14)、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-16(IL-16)、インターロイキン-18(IL-18)、インターロイキン-23(IL-23)、インターロイキン-24(IL-24)を含むがこれらに限定されないインターロイキンが挙げられるが、他の実施形態も当技術分野で公知である。
細胞破壊遺伝子の追加の例としては、これに限定されないが、変異したサイクリンG1遺伝子が挙げられる。例として、細胞破壊遺伝子はサイクリンG1タンパク質のドミナントネガティブ変異であり得る(例えば国際公開第01/64870号)。
ワクチン
好ましくは、本発明の治療レジメンは、がんに対する宿主免疫を生成するためにがん特異的免疫応答、例えば自然及び獲得免疫応答を刺激するためのがんワクチンの投与と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の投与を含む(例えばOverwijkら、Journal of Experimental Medicine 2008;198:569～80を参照のこと)。例証的なワクチンとしては、これらに限定されないが、例えば、抗原ワクチン、全細胞ワクチン、樹状細胞ワクチン、及びDNAワクチンが挙げられる。ワクチンの特定の種類に応じて、ワクチン組成物は、対象のワクチンに対する免疫応答を増強することが公知の1種又は複数種の好適なアジュバントを含んでもよい。
ワクチンは、例えば細胞ベース、すなわち、抗原を同定及び取得するために患者自身のがん細胞由来の細胞を使用して作製してもよい。例示的なワクチンとしては腫瘍細胞ベース及び樹状細胞ベースワクチンが挙げられ、ここで、対象由来の活性化免疫細胞は他のタンパク質と共に同じ対象に送達して戻し、腫瘍抗原によってプライミングされたこれらの免疫細胞の免疫活性化を更に容易にする。腫瘍細胞ベースワクチンは全腫瘍細胞及び遺伝子改変腫瘍細胞を含む。全腫瘍細胞ワクチンは任意選択で、例えば腫瘍細胞又は腫瘍溶解物のいずれかの照射によって)抗原提示を増強するために処理されてもよい。ワクチン投与はまた、用いられるワクチンの種類に応じてカルメット・ゲラン桿菌(BCG)又はキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)等のアジュバントを伴ってもよい。プラスミドDNAワクチンもまた使用される場合があり、直接注射を介するか又は微粒子銃により投与することができる。ペプチドワクチン、ウイルス遺伝子移入ベクターワクチン、及び抗原改変樹状細胞(DC)もまた使用に関して企図される。
好ましくは、ワクチンは治療がんペプチドベースワクチンである。ペプチドワクチンは、公知の配列を使用して作製することも、対象自身の腫瘍から単離した抗原から作製することもでき、新抗原及び改変抗原を含むことができる。例証的な抗原ベースワクチンとしては、抗原が腫瘍特異的抗原であるものが挙げられる。例えば、腫瘍特異的抗原は、とりわけ、がん精巣抗原、分化抗原、及び広く存在する過剰発現腫瘍関連抗原から選択され得る。腫瘍関連抗原由来のペプチドをベースとする組換えペプチドワクチンは、本方法において使用する場合、アジュバント又は免疫調節薬と共に投与又は製剤化され得る。ペプチドベースワクチンにおける使用のための例証的な抗原としては、以下の一覧は純粋に例証的であることが意図されているためこれらに限定されないが、以下のものが挙げられる。例えば、ペプチドワクチンは、成体組織では通常サイレンシングされているが腫瘍細胞では転写再活性化している遺伝子によってコードされるがん精巣抗原、例えば、MAGE、BAGE、NY-ESO-1、及びSSX-2を含み得る。或いは、ペプチドワクチンは、組織分化関連抗原、すなわち、正常組織起源であり、正常組織と腫瘍組織の両方によって共有される抗原を含み得る。例えば、ワクチンは、黒色腫関連抗原、例えば、gp100、Melan-A/Mart-1、MAGE-3、若しくはチロシナーゼを含み得るか、又は前立腺がん抗原、例えば、PSA若しくはPAPを含み得る。ワクチンは、乳がん関連抗原、例えばマンマグロビンAを含み得る。本方法における使用のためのワクチンに含まれ得る他の腫瘍抗原としては、例えば、CEA、MUC-1、HER1/Nue、hTERT、ras、及びB-rafが挙げられる。ワクチンにおいて使用され得る他の好適な抗原としては、がん幹細胞又はEMTプロセスと関連するSOX-2及びOCT-4が挙げられる。
抗原ワクチンには、多抗原及び単一抗原ワクチンが含まれる。例示的ながん抗原は、約5～約30アミノ酸、又は約6～25アミノ酸、又は約8～20アミノ酸を有するペプチドを含み得る。
上に記載したように、免疫刺激アジュバント(RSLAIL-2と異なる)はワクチン、特に腫瘍関連抗原ベースワクチンにおいて、効果的な免疫応答を生じさせるのを補助するために使用され得る。例えば、ワクチンは免疫を向上するのを補助する病原体関連分子パターン(PAMP)を組み込み得る。更なる好適なアジュバントとしては、モノホスホリルリピドA又は他のリポ多糖;toll様受容体(TLR)アゴニスト、例えば、イミキモド、レシキモド(R-848)、TLR3、IMO-8400、及びリンタトリモド等が挙げられる。使用に好適な更なるアジュバントとしては熱ショックタンパク質が挙げられる。
遺伝子ワクチンは典型的には、発現カセットを保有するウイルス又はプラスミドDNAベクターを使用する。投与されると、それらのベクターは炎症性応答の一部として体細胞又は樹状細胞にトランスフェクトし、それによってクロスプライミング又は直接抗原提示を生じる。好ましくは、遺伝子ワクチンは1回の免疫化で複数の抗原の送達を実現するワクチンである。遺伝子ワクチンとしては、DNAワクチン、RNAワクチン、及びウイルスベースワクチンが挙げられる。
本方法における使用のためのDNAワクチンは腫瘍抗原を送達及び発現するために構築される細菌プラスミドである。DNAワクチンは任意の好適な投与方法、例えば皮下又は皮内注射によって投与され得るが、リンパ節に直接注射することもできる。更なる送達方法としては、例えば、遺伝子銃、電気穿孔、超音波、レーザー、リポソーム、微小粒子、及びナノ粒子が挙げられる。
好ましくは、ワクチンは1つの新抗原又は複数の新抗原を含む。好ましくは、ワクチンは新抗原ベースワクチンである。好ましくは、新抗原ベースワクチン(NBV)組成物は複数のがん新抗原をタンデムにコードしてもよく、ここで、各新抗原はがん細胞において変異したタンパク質に由来するポリペプチド断片である。例えば、新抗原ワクチンは、それぞれがん細胞において変異したタンパク質の断片である、複数の免疫原性ポリペプチド断片をコードする核酸構築物を含む第1のベクターを含んでもよく、ここで、各免疫原性ポリペプチド断片は、本来のタンパク質由来の様々な数の野生型アミノ酸に隣接する1つ又は複数の変異したアミノ酸を含み、各ポリペプチド断片は頭尾結合して免疫原性ポリペプチドを形成する。免疫原性ポリペプチドを形成する免疫原性ポリペプチド断片のそれぞれの長さは異なり得る。
ウイルス遺伝子移入ベクターワクチンもまた使用することができ、そのようなワクチンでは、組換え操作されたウイルス、酵母、細菌等ががん特異的タンパク質を患者の免疫細胞に導入するために使用される。腫瘍溶解性であっても非腫瘍溶解性であってもよいベクターに基づく手法では、ベクターは、例えばその固有の免疫刺激特性のためにワクチンの効率を高めることができる。例証的なウイルスベースベクターとしては、ポックスウイルス科、例えば、ワクシニア、改変ワクシニア株アンカラ、及び鳥ポックスウイルス由来のものが挙げられる。複製可能ワクシニアプライミングベクター及び複製不能鶏痘ブースティングベクターを含有するがんワクチン、すなわちPROSTVACもまた使用に好適である。各ベクターは、PSA並びに3つの共刺激分子、すなわちまとめてTRICOMと称されるCD80、CD54、及びCD58のための導入遺伝子を含有する。他の好適なベクターベースがんワクチンとしては、Trovax並びにTG4010(MUC1抗原及びIL-2をコードする)が挙げられる。使用のための更なるワクチンとしては、組換えリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)及びサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)等の細菌及び酵母ベースワクチンが挙げられる。
前述のワクチンは、有効性を高めるためにアジュバント及び他の免疫ブースターと組み合わせる及び/又はそれらと共に製剤化することができる。特定のワクチンに応じて、投与は腫瘍内であっても非腫瘍内(すなわち全身性)であってもよい。
ワクチン接種において使用することができる他のがん抗原としては、これらに限定されないが、(i)腫瘍特異的抗原、(ii)腫瘍関連抗原、(iii)腫瘍特異的抗原を発現する細胞、(iv)腫瘍関連抗原を発現する細胞、(v)腫瘍の胎児性抗原、(vi)自家腫瘍細胞、(vii)腫瘍特異的膜抗原、(viii)腫瘍関連膜抗原、(ix)増殖因子受容体、(x)増殖因子リガンド、及び(xi)がんと関連する任意の他の種類の抗原又は抗原提示細胞又は材料が挙げられる。
がん抗原は、上皮がん抗原(例えば、乳、胃腸、肺)、前立腺特異的がん抗原(PSA)若しくは前立腺特異的膜抗原(PSMA)、膀胱がん抗原、肺(例えば小細胞肺)がん抗原、結腸がん抗原、卵巣がん抗原、脳がん抗原、胃がん抗原、腎細胞癌抗原、膵がん抗原、肝がん抗原、食道がん抗原、頭頸部がん抗原、又は結腸直腸がん抗原であり得る。
別の実施形態では、がん抗原は、リンパ腫抗原(例えば非ホジキンリンパ腫若しくはホジキンリンパ腫)、B細胞リンパ腫がん抗原、白血病抗原、骨髄腫(すなわち多発性骨髄腫若しくは形質細胞骨髄腫)抗原、急性リンパ芽球性白血病抗原、慢性骨髄球性白血病抗原、又は急性骨髄性白血病抗原である。記載されるがん抗原は例示的なものに過ぎず、いかなるがん抗原も本発明において標的とすることができる。
好ましくは、がん抗原は、多発性骨髄腫及び一部のB細胞リンパ腫を含む全てのヒト腺癌、例えば、膵臓腺癌、結腸腺癌、乳腺癌、卵巣腺癌、肺腺癌、前立腺癌、頭頸部腺癌において見出されるムチン-1タンパク質又はペプチド(MUC-1)である。クローン病又は潰瘍性大腸炎のいずれであれ、炎症性腸疾患を有する患者は、結腸直腸癌を発症するリスクが増加している。MUC-1はI型膜貫通糖タンパク質である。MUC-1の主要な細胞外部分は、免疫原性エピトープを含む20アミノ酸からなる多数のタンデムリピートを有する。一部のがんでは、細胞外部分は、免疫系によって認識される非グリコシル化形態において曝露される(Gendlerら、J Biol Chem 1990;265:15286～15293)。
別の実施形態では、がん抗原は、黒色腫及び結腸がんと関連する変異したB-Raf抗原である。これらの変異の大多数は、ヌクレオチド1796においてT-Aの一塩基変化を示し、結果として、B-Rafの活性化セグメント内の残基599においてバリンからグルタミン酸への変化をもたらす。Rafタンパク質はまた、その発がん形態が全てのヒトがんのうちのおよそ3分の1に存在する活性化Rasタンパク質のエフェクターとして、がんと間接的に関連する。正常な変異していないB-Rafは細胞シグナル伝達に関与し、細胞膜からのシグナルを核に伝える。このタンパク質は通例、シグナルを伝えるために必要とされる場合にのみ活性である。対照的に、変異型B-Rafは、常に活性であり、シグナルの伝達を妨害することが報告されている(Mercer及びPritchard、Biochim Biophys Acta(2003)1653(1):25～40;Sharkeyら、Cancer Res.(2004)64(5):1595～1599)。
好ましくは、がん抗原はヒト上皮増殖因子受容体-2(HER-2/neu)抗原である。HER-2/neuを過剰発現する細胞を有するがんはHER-2/neu+がんと称される。例示的なHER-2/neu+がんとしては、前立腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、膵がん、皮膚がん、肝がん(例えば肝細胞腺癌)、腸がん、及び膀胱がんが挙げられる。
HER-2/neuは、上皮増殖因子受容体(EGFR)と40%の相同性を有するおよそ645aaの細胞外結合ドメイン(ECD)、高度に疎水性の膜貫通アンカードメイン(TMD)、及びEGFRと80%の相同性を有するおよそ580aaのカルボキシ末端細胞内ドメイン(ICD)を有する。HER-2/neuのヌクレオチド配列はGENBANK(商標)受託番号AH002823(ヒトHER-2遺伝子、プロモーター領域及びエクソン1)、M16792(ヒトHER-2遺伝子、エクソン4)、M16791(ヒトHER-2遺伝子、エクソン3)、M16790(ヒトHER-2遺伝子、エクソン2)、並びにM16789(ヒトHER-2遺伝子、プロモーター領域及びエクソン1)において入手可能である。HER-2/neuタンパク質のアミノ酸配列はGENBANK(商標)受託番号AAA58637において入手可能である。これらの配列に基づいて、当業者であれば、効果的な免疫応答を生じさせる適切なエピトープを見出すための公知のアッセイを使用して、HER-2/neu抗原を開発することができるだろう。
例示的なHER-2/neu抗原としては、p369-377(HER-2/neu由来HLA-A2ペプチド)、dHER2(Corixa Corporation社)、li-Key MHCクラスIIエピトープハイブリッド(Generex Biotechnology Corporation社)、ペプチドP4(アミノ酸378～398)、ペプチドP7(アミノ酸610～623)、ペプチドP6(アミノ酸544～560)及びP7の混合物、ペプチドP4、P6、及びP7の混合物、HER2[9754]等が挙げられる。
好ましくは、がん抗原は上皮増殖因子受容体(EGFR)抗原である。EGFR抗原はEGFRバリアント1抗原、EGFRバリアント2抗原、EGFRバリアント3抗原、及び/又はEGFRバリアント4抗原であり得る。EGFRを過剰発現する細胞を有するがんはEGFRがんと称される。例示的なEGFRがんとしては、肺がん、頭頸部がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、卵巣がん、脳がん、及び膀胱がんが挙げられる。
好ましくは、がん抗原は血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)抗原である。VEGFRはがん誘導血管新生の制御因子であると考えられている。VEGFRを過剰発現する細胞を有するがんはVEGFR+がんと呼ばれる。例示的なVEGFR+がんとしては、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、腎がん、白血病、及びリンパ性白血病が挙げられる。
好ましくは、がん抗原は、アンドロゲン非依存性前立腺がんにおいて広く発現する前立腺特異的抗原(PSA)及び/又は前立腺特異的膜抗原(PSMA)である。
好ましくは、がん抗原はGp-100である。糖タンパク質100(gp100)は黒色腫と関連する腫瘍特異的抗原である。
好ましくは、がん抗原はがん胎児性(CEA)抗原である。CEAを過剰発現する細胞を有するがんはCEA+がんと称される。例示的なCEA+がんとしては、結腸直腸がん、胃がん、及び膵がんが挙げられる。例示的なCEA抗原としては、CAP-1(すなわちCEA aa571～579)、CAP1-6D、CAP-2(すなわちCEA aa555～579)、CAP-3(すなわちCEA aa87～89)、CAP-4(CEA aa1～11)、CAP-5(すなわちCEA aa345～354)、CAP-6(すなわちCEA aa19～28)、及びCAP-7が挙げられる。
好ましくは、がん抗原は炭水化物抗原10.9(CA19.9)である。CA19.9は、ルイスA血液型物質に関連するオリゴ糖であり、結腸直腸がんと関連する。
好ましくは、がん抗原は黒色腫がん抗原である。黒色腫がん抗原は黒色腫を処置するのに有用である。例示的な黒色腫がん抗原としては、MART-1(例えば、MART-1 26～35ペプチド、MART-1 27～35ペプチド)、MART-1/Melan A、pMel17、pMel17/gp100、gp100(例えば、gp100ペプチド280～288、gp100ペプチド154～162、gp100ペプチド457～467)、TRP-1、TRP-2、NY-ESO-1、p16、ベータ-カテニン、mum-1等が挙げられる。
好ましくは、がん抗原は変異型又は野生型rasペプチドである。変異型rasペプチドは、変異型K-rasペプチド、変異型N-rasペプチド、及び/又は変異型H-rasペプチドであり得る。rasタンパク質における変異は、典型的には12位(例えばグリシンを置換したアルギニン若しくはバリン)、13位(例えばグリシンを置換したアスパラギン)、61位(例えばグルタミンからロイシン)、及び/又は59位において起こる。変異型rasペプチドは、肺がん抗原、胃腸がん抗原、肝臓がん抗原、骨髄がん抗原(例えば、急性白血病、骨髄形成異常)、皮膚がん抗原(例えば、黒色腫、基底細胞、扁平上皮)、膀胱がん抗原、結腸がん抗原、結腸直腸がん抗原、及び腎細胞がん抗原として有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、がん抗原は変異型及び/又は野生型p53ペプチドである。p53ペプチドは、結腸がん抗原、肺がん抗原、乳がん抗原、肝細胞癌がん抗原、リンパ腫がん抗原、前立腺がん抗原、甲状腺がん抗原、膀胱がん抗原、膵がん抗原、及び卵巣がん抗原として使用することができる。
がん抗原は、細胞、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、ペプチド若しくはタンパク質をコードするDNA、ペプチド若しくはタンパク質をコードするRNA、糖タンパク質、リポタンパク質、ホスホタンパク質、炭水化物、リポ多糖、脂質、それらの2つ以上の化学的に連結した組合せ、それらの2つ以上の融合物、又はそれらの2つ以上の混合物、又はそれらの2つ以上をコードするウイルス、又はそれらの2つ以上をコードする腫瘍溶解性ウイルスであり得る。別の実施形態では、がん抗原は、約6～約24アミノ酸、約8～約20アミノ酸、約8～約12アミノ酸、約8～約10アミノ酸、又は約12～約20アミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、がん抗原は、MHCクラスI結合モチーフ又はMHCクラスII結合モチーフを有するペプチドである。別の実施形態では、がん抗原は1つ又は複数の細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープに対応するペプチドを含む。
細胞療法
好ましくは、本発明の方法は、治療細胞療法の投与と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の投与を含む。がんを処置するのに有用である細胞療法は周知であり、例えば米国特許第7,402,431号明細書に開示されている。好適な実施形態では、細胞療法はT細胞移植である。好ましい方法では、T細胞は対象への移植前にex vivoでIL-2と共に増大される。細胞療法のための方法は、例えば、米国特許第7,402,431号明細書、米国特許出願公開第2006/0057121号明細書、米国特許第5,126,132号明細書、米国特許第6,255,073号明細書、米国特許第5,846,827号明細書、米国特許第6,251,385号明細書、米国特許第6,194,207号明細書、米国特許第5,443,983号明細書、米国特許第6,040,177号明細書、米国特許第5,766,920号明細書、及び米国特許出願公開第2008/0279836号明細書に開示されている。
放射線療法
好ましくは、本発明の治療レジメンは、放射線療法と更に組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の投与を含む。「放射線療法」という用語は、「放射療法」という用語と交換可能に使用され得、がん細胞を死滅させるために強力なエネルギーのビームを使用するがん処置の種類である。放射線療法は大半の場合X線を使用するが、ガンマ線、電子線、又は陽子もまた使用することができる。「放射線療法」という用語は、大半の場合、体外照射療法を指す。この種類の放射の間は高エネルギービームが、患者の身体外の、ビームを身体の正確な一点に向ける機械から生じる。各セッションは短時間且つ無痛で、約15分続く。本明細書で使用する場合、「セッション」又は「処置のセッション」という用語は各放射療法処置を指す。放射線療法「レジメン」又は「スケジュール」は通例、がんの種類及びステージに応じて一定期間にわたって与えられる特定の回数の処置からなる。
低分子
好ましくは、本発明の治療レジメンは、抗がん低分子の投与と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の投与を含む。がんを処置するのに効果的な低分子は当技術分野で周知であり、腫瘍成長に関与する因子、例えば、EGFR、ErbB2(Her2としても公知)、ErbB3、ErbB4、又はTNFのアンタゴニストが挙げられる。非限定的な例としては、1つ又は複数のチロシンキナーゼ受容体、例えば、VEGF受容体、FGF受容体、EGF受容体、及びPDGF受容体を標的とする低分子受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)が挙げられる。
バタラニブ(PTK787)、エルロチニブ(TARCEVA(商標))、OSI-7904、ZD6474(ZACTIMA(商標))、ZD6126(ANG453)、ZD1839、スニチニブ(SUTENT(商標))、セマキサニブ(SU5416)、AMG706、AG013736、イマチニブ(GLEEVEC(商標))、MLN-518、CEP-701、PKC-412、ラパチニブ(GSK572016)、VELCADE(商標)、AZD2171、ソラフェニブ(NEXAVAR(商標))、XL880、及びCHIR-265を含むがこれらに限定されない多くの治療低分子RTKIが当技術分野で公知である。低分子タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、例えばJiangら、Cancer Metastasis Rev. 2008;27:263～72に開示されているものもまた本発明の方法を実施するのに有用である。そのような阻害剤は、例えば、HSP2、PRL、PTP1B、又はCdc25ホスファターゼを標的とすることができる。
Bcl-2/Bcl-XLを標的とする低分子、例えば米国特許出願公開第2008/0058322号明細書に開示されているものもまた本発明の方法を実施するのに有用である。本発明における使用のための更なる例示的な低分子はZhangら、Nature Reviews: Cancer 2009;9:28～39に開示されている。特に、アントラサイクリン等の免疫原性細胞死をもたらす化学療法剤(Keppら、Cancer and Metastasis Reviews 2011;30:61～9)はPK延長IL-2との相乗効果に充分適していると考えられる。
他の細胞毒性剤及び化学療法剤
好ましくは、本発明の方法は、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、他の抗腫瘍抗生物質、及び植物由来薬剤を含むがこれらに限定されない化学療法剤を用いる投与と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の投与を含む。
アルキル化剤とは、生物学的に重要な分子におけるアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、及びリン酸基と共有結合を形成することによって細胞機能を障害する薬物である。最も重要なアルキル化部位は、DNA、RNA、及びタンパク質である。アルキル化剤は活性を細胞増殖に依存するが細胞周期特異的ではない。本発明における使用に好適なアルキル化剤としては、これらに限定されないが、ビスクロロエチルアミン(ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード)、アジリジン(例えばチオテパ)、アルキルアルコンスルホネート(例えばブスルファン)、ニトロソウレア類(例えば、BCNU、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的アルキル化剤(例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、及びプロカルバジン)、並びに白金化合物(例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、及びシスプラチン)が挙げられる。
アドリアマイシン等の抗腫瘍抗生物質は、グアニン-シトシン及びグアニン-チミン配列においてDNAにインターカレートし、自発酸化、及び鎖切断を引き起こす酸素フリーラジカルの形成をもたらす。本発明における使用に好適な他の抗生剤としては、これらに限定されないが、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、並びにプリカトマイシンが挙げられる。
本発明における使用に好適な代謝拮抗剤としては、これらに限定されないが、フロクスウリジン、フルオロウラシル、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルカプトプリン、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、及びゲムシタビンが挙げられる。
植物由来薬剤には、イチイ植物の針状葉から抽出した前駆体の半合成誘導体であるタキサン類が含まれる。これらの薬物は新規14員環であるタキサンを有する。微小管分解を引き起こすビンカアルカロイドと異なり、タキサン類(例えばタキソール)は微小管集合及び安定性を促進し、したがって有糸分裂の細胞周期を阻止する。他の植物由来薬剤としては、これらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、及びドセタキセルが挙げられる。
組合せ療法のための組成物
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、1種又は複数種の追加の治療剤又は他の治療剤、例えば治療抗体と一緒(同時又は逐次)に投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体の投与の前に投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体の投与と同時に投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体の投与の後に投与される。好ましくは、配列番号1と1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体とは同時に投与される。他の実施形態では、配列番号1と1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体とは逐次に投与される。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質と1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体とは互いに1、2、又は3日以内に投与される。
1種又は複数種の治療剤、例えば、サイトカイン、化学療法剤、低分子、抗原、又は治療抗体は、がんのための補助療法として役立つ治療剤であってもよく、当技術分野で周知であり、上で論じられている。追加の薬剤の更なる非限定的な例としては、GM-CSF(単球及び好中球集団を増大する)、IL-7(メモリーT細胞の生成及び生存に重要)、インターフェロンアルファ、腫瘍壊死因子アルファ、IL-12、並びに治療抗体、例えば、抗PD-1、抗PD-L、抗CTLA4、抗CD40、抗OX40、及び抗CD137、PARP阻害剤、抗体が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、同じ防止期間中、障害の発生中、及び/又は処置期間中に配列番号1の融合タンパク質と1種又は複数種の治療剤とを受ける。
好ましくは、本発明は、配列番号1の融合タンパク質を薬学的に許容される希釈剤、担体、溶解補助剤、乳化剤、防腐剤、及び/又はアジュバントと共に含む別個の医薬組成物、並びに1種又は複数種の治療剤、例えば治療抗体を薬学的に許容される希釈剤、担体、溶解補助剤、乳化剤、防腐剤、及び/又はアジュバントと共に含む別の医薬組成物を提供する。
好ましくは、本発明は、配列番号1の融合タンパク質と1種又は複数種の治療剤又は抗がん剤とを、薬学的に許容される希釈剤、担体、溶解補助剤、乳化剤、防腐剤、及び/又はアジュバントと一緒に同じ組成物に含む医薬組成物を提供する。
キット
SC投与のために製剤化される配列番号1の融合タンパク質、及び任意選択で任意の他の化学療法剤又は抗がん剤を含むキットもまた提供される。キットは全体として、以下に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造体の形態であり、例えば上に記載した方法を実施するのに利用することができる。キットは、対象への投与に好適な医薬組成物の形態であり得る配列番号1の融合タンパク質(例えば滅菌容器において提供される)を含むことができる。医薬組成物は、直ちに使用できる形態で提供されても、例えば投与前に再構成又は希釈を必要とする形態で提供されてもよい。組成物が使用者による再構成を必要とする形態である場合、キットはまた、配列番号1の融合タンパク質と一緒又は別個に包装される緩衝液、薬学的に許容される賦形剤等を含み得る。組合せ療法(例えば、配列番号1の融合タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤が企図される場合、キットは数種類の薬剤を別個に含有しても、それらがキットにおいて既に組み合わされていてもよい。同様に、追加の補完療法が必要とされる場合(例えば、配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の補完療法又は薬剤)、キットは数種類の薬剤を別個に含有しても、2種類以上の薬剤がキットにおいて既に組み合わされていてもよい。
本発明のキットは、収容される構成要素を適切に維持するために必要な条件(例えば冷蔵又は冷凍)に合わせて設計することができる。キットは、キット中の構成要素の識別情報及び使用のための説明書(例えば、投薬パラメータ、有効成分の臨床薬理学、例えば、作用機序、薬物動態及び薬力学、有害作用、禁忌等)を含むラベル又は添付文書を含有することができる。
キットの各構成要素は個々の容器に封入することができ、様々な容器の全ては単一のパッケージに収めることができる。ラベル又は文書には製造者情報、例えばロット番号及び使用期限を含めることができる。ラベル又は添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造体と一体化されていても、物理的構造体に別個に含有されていても、キットの構成要素(例えば、アンプル、シリンジ、又はバイアル)に添付されていてもよい。
ラベル又は文書としては、コンピュータ可読媒体、例えば、ディスク(例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク)、光学ディスク、例えば、CD若しくはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁気テープ、又は電子記憶媒体、例えばRAM及びROM、又はこれらのハイブリッド、例えば、磁気/光記憶媒体、FLASHメディア、若しくはメモリー型カードを更に挙げることができる、或いはラベル又は文書はこれらに組み込むことができる。一部の実施形態では、実際の説明書はキットに存在せず、例えばインターネットサイトを介して離れた供給源から説明書を取得するための手段が提供される。
均等物及び範囲
範囲が与えられる場合、端点は含まれる。更に、別段の指示がなく、別段のことが文脈及び当業者の解釈から明白でもない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる実施形態において、明記される範囲内の任意の具体的な値又は部分範囲を、文脈上別段の指示が明確にない限り、その範囲の下限の単位の小数第1位まで想定することができると理解されるべきである。
加えて、先行技術の範囲内にある本発明のいかなる特定の実施形態も、任意の1つ又は複数の請求項から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていない場合であっても除外され得る。
本発明の組成物のいかなる特定の実施形態も、いかなる作製の方法も、いかなる使用の方法も、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、あらゆる理由により任意の1つ又は複数の請求項から除外され得る。
(実施例1)
進行性固形腫瘍を有する対象に配列番号1の融合タンパク質を単独療法及びペムブロリズマブとの併用で静脈内投与するフェーズ1試験。
配列番号1の融合タンパク質は、IL-2Rβ及びγからなる中親和性IL-2Rを選択的に活性化して、細胞傷害性CD8+ T細胞及びNK細胞を活性化するようにデザインされた、循環置換型IL-2及びIL-2受容体α(IL-2Rα)の融合体である。中親和性IL-2Rは、抗腫瘍免疫応答を駆動する際に重要な役割を果たすエフェクターリンパ球で主に発現する。野生型IL-2は、IL-2Rα、β、及びγcからなる高親和性IL-2Rを活性化し、中親和性IL-2Rを有するエフェクター細胞が活性化される濃度を下回る濃度で免疫抑制性CD4+制御性T(Treg)細胞の増大を駆動する。中親和性IL-2Rの選択的活性化は、腫瘍殺傷を向上させる可能性があり、マウスモデルにおいて、IL-2に比して向上した抗腫瘍活性を有することが示された。
方法
配列番号1の融合タンパク質を、進行性難治性固形腫瘍を有するヒト対象におけるフェーズ1試験において試験する。この融合タンパク質は、無菌で白色からオフホワイトの、IV又はSC投与用の凍結乾燥粉末として供給した。融合タンパク質配合物に含まれる賦形剤は、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物、スクロース、及びポリソルベート20である。IV投与では、再構成のために注射用滅菌水[米国薬局方(USP)]を別途供給する。1%のポリソルベート20(PS20希釈剤)を含有するクエン酸バッファーを別途供給して希釈する。食塩水溶液(0.9%塩化ナトリウム注射、USP)を必要に応じて別途調達し、更に希釈する。
4つの異なる用量(0.1、0.3、1、3μg/kg/日)の融合タンパク質を患者に30分間の静脈内注入として1日1回連続5日投与し、14日間(第1のサイクル)又は21日間(後続のサイクル)の治療サイクルで繰り返した。試験の第1のパートは、融合タンパク質の安全性及び忍容性を調査し、最大忍容量(MTD)及びフェーズ2推奨用量(RP2D)を決定することを主たる目的とした用量漸増である。RP2Dは、MTD及びその関連する投与スケジュールと等しいか又はそれ未満であり、用量漸増中に観察される安全性、PK、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性データに基づいて選択される。図2は、この試験で従った治療レジメンを示す。
4つの異なる用量(0.1、0.3、1、3μg/kg/日)の融合タンパク質を30分間の静脈内注入として1日1回連続5日投与し、14日間(第1のサイクル)又は21日間(後続のサイクル)の治療サイクルで繰り返した。第1のサイクルの第1日には、免疫チェックポイント阻害因子であるペムブロリズマブも200mgの用量で投与した。図2は、この試験で従った治療レジメンを示す。
この臨床試験プロトコールの一部として投与した高用量(6μg/kg/日及び8μg/kg/日)の詳解については以下を参照のこと(図11～図15も参照されたい)。
グレード3治療関連有害事象
他のサイトカイン療法と一致して、発熱及び悪寒が、融合タンパク質に関連する最も頻度の高い治療下発現有害事象であった。明らかな毛細管漏出症候群はこれまでに観察されていない。グレード4又は5の有害事象は報告されていない。3μg/kgの用量レベルでは、グレード3の発熱性好中球減少症及びグレード3の低アルブミン血症の各1例が、用量制限毒性(DLT)のプロトコール定義を満たした。治験担当医師との議論の後、これらはDLTと見なされるべきではないと決定され、DLTの定義を修正して用量漸増の継続を可能にした。
血清中サイトカインレベルの上昇
融合タンパク質での治療に応答して、血清中のIL-6及びIFN-γのレベルの用量依存的上昇が観察された。IL-6レベルは、投与後4時間でピークに達し、投与後8～10時間でベースラインに戻った。発熱は、IL-6最高時と同時に起こり、投与後8～12時間でベースラインに戻った。
0.1、0.3、1、3μg/kg/日での投与からの結論。
・融合タンパク質で治療した患者における融合タンパク質全身曝露の用量比例的増加(図3)。
・患者の末梢血中で測定された循環NK細胞及びCD8+ T細胞の用量依存的増加(図4)。
・Tregの不定かつ用量非依存的な増加(図4)。
・悪寒及び発熱のAEの発生と同時に起こった、用量に関連した血清中IL-6レベルの一過性上昇。
・毛細管漏出症候群のエビデンスなし。
コホート5への6μg/kg/日の投与
用量漸増試験のコホート5の進行性固形腫瘍患者11名に、1日当たり6μg/kgの融合タンパク質の連日IV投与を5日間行い、その後に治療休止期間を設け、このサイクルを繰り返した。サイクル1において、治療休止期間は9日間とし、したがってサイクルの長さは14日間(2週間)とした。サイクル2及び後続のサイクルの治療休止期間は16日間とし、したがってサイクルの長さは21日間(3週間)とした。最初の2つの治療サイクルにおいて、対象には、必要に応じて医療サポート対策及び集中治療室が利用可能な医療施設の入院患者として、融合タンパク質を投与した。用量制限毒性(DLT)がなければ、対象に外来患者として融合タンパク質の後続投与を行った。
コホート5への6μg/kg/日の投与からの結論
・融合タンパク質で治療した患者における融合タンパク質全身曝露の用量比例的増加(図3)。
・患者の末梢血中で測定された循環NK細胞及びCD8+ T細胞の用量依存的増加(図4)。
・Tregの不定かつ用量非依存的な増加(図4)。
・悪寒及び発熱のAEの発生と同時に起こった、用量に関連した血清中IL-6レベルの一過性上昇。
・サイトカイン放出症候群のエビデンスなし。
・毛細管漏出症候群のエビデンスなし。
・高用量rhIL-2投与(アルデスロイキン)と同等の6μg/kg/日投与レジメンで用量制限毒性を示した患者はいなかった。
・この6μg/kg/日投与レジメンからの結果、特に用量制限毒性がないことを考慮すると、最大忍容量(MTD)は、8μg/kg/日投与レジメン、10μg/kg/日投与レジメン、及び更には15μg/kg/日投与レジメンの用量よりも高いと考えられる。
更なる結果-単独療法用量漸増中の抗腫瘍活性:
計36名の患者に配列番号1を最大6μg/kg/日の用量で投与したところ、その所見は上記で報告したものと同じであった。配列番号1の最大忍容量には未だ達していなかった。評価可能なスキャンが得られた27名の患者のうち、14名(52%)は安定病態を有していた(図7)。多種類の膵臓腺癌前治療歴を有する1名の患者は、長期の安定病態を有しており、6ヶ月超にわたって6μg/kg/日の配列番号1単独療法の投与を継続した。
ペムブロリズマブ併用療法中の抗腫瘍活性
26名の患者に配列番号1をペムブロリズマブと併用投与した。26名の患者のうち、18名で評価可能なスキャンが得られた。18名中12名の患者(67%)は、治療過程全体を通して安定病態を有するか、又はそれよりも良好である(図8)。
卵巣がん患者1名は確定部分奏効を示した。トリプルネガティブ乳がん患者1名は、標的病変サイズの50%超の縮小を示した(図9)。
(実施例2)
高用量IL-2で治療した腎細胞癌(RCC)患者における末梢血リンパ球応答。
背景
組換えヒトインターロイキン2(rhIL-2、アルデスロイキン)は、転移性黒色腫及び腎細胞癌の治療のために承認されており、使用されている1-8。しかしながら、rhIL-2の使用は、関連する毛細管漏出症候群及び結果として生じる低血圧のために、正常な心臓及び肺の機能を有する患者に限定されている9-12。
rhIL-2治療は、それに関連する不充分な忍容性にもかかわらず、依然として、黒色腫で最大12%及び腎細胞癌で7%の患者のサブセットにおいて完全かつ持続的な奏効をもたらす、転移性黒色腫及び腎細胞癌のための数少ない治療レジメンのうちの1つである7,8。rhIL-2は、免疫抑制性CD4+ Tregを優先的に活性化し、その増大を誘導すると仮定されており(13)、潜在的な腫瘍殺傷性CD8+ T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞で発現する受容体複合体におけるシグナル伝達を誘導するには、高用量のIL-2が必要である。
公開されているデータが示すところによれば、免疫抑制性の誘導性T細胞共刺激因子陽性(ICOS+)Treg細胞は、高用量IL-2療法を受けた黒色腫患者のサブセットにおいて著しく増大していた14。しかしながら、CD8+ T細胞及びNK細胞等の細胞傷害性エフェクターの増大のレベルをTreg細胞に比して具体的に数量化及び比較するデータは容易に入手できない。この試験は、循環CD8+ T細胞、NK細胞、及びTreg細胞の数に対する高用量IL-2の薬力学的効果を評価することを主たる目標として実施した。
方法
・これは単一施設オープンラベル試験であった。
・試験施設:Beth Israel Deaconess Medical Center、Boston、MA。
・試験参加者:高用量アルデスロイキン(IL-2)での治療を受ける腎細胞癌患者のコホート。
・試験はBeth Israel Deaconess Medical Center IRB、プロトコール#06-105によって承認された。
・600,000国際単位/kgの用量のアルデスロイキンを8時間おきに15分間の静脈内注入によって最大14回投与した(サイクル1)。9日間休止した後、このスケジュールを忍容される限り最大28回繰り返した(サイクル2)。
・フローサイトメトリによる免疫表現型検査のための全血サンプルを、患者ごとに次の4つの時点で収集した:
- サイクル1の初回投与前
- サイクル1の最後の投与から24時間以内
- サイクル2の初回投与前
- サイクル2の最後の投与から24時間以内
・CD8+ T細胞、NK細胞、及びTreg細胞をフローサイトメトリによって数量化した。
・試験期間全体を通して安全性及び抗腫瘍活性をモニターした。
・放射線学的レポートに基づいて奏効を臨床的に評価し、最も良好な奏効を記録した。
結果
ベースラインの人口統計学的特徴:
・10名の腎細胞癌患者を登録した。
・年齢中央値55(範囲39～62)
・男性/女性6/4
・0=9/1=1のECOG PS
・前治療数の中央値2(範囲1～3)。
投与回数
・サイクル1:中央値11(範囲8～13)
・サイクル2:中央値6(範囲0～11)
・合計(サイクル1+サイクル2):中央値17(範囲11～23)。
最も良好な臨床的奏効
・部分奏効(PR):5
・複合的奏効(Mixed response):1
・病態進行(PD):4。
薬力学的応答
・高用量IL-2の投与は循環Tregの頑健な増大をもたらし、平均最大増大は、循環中の全CD8+ T細胞及びNK細胞の約2倍の増大と比較して約4倍であった。
・高用量IL-2に応答したNK細胞/Treg及びCD8+ T細胞/Tregの比の変化は、ほとんど又は全く観察されなかった。
・薬力学的応答における対象間の高いばらつきが観察され、臨床的奏効及び投与回数との明らかな相関関係はなかった。
認められた治療下発現有害事象の全て[Table 1(表1)]が、高用量IL-2の既知の有害事象プロファイルと一致していた15。
Figure 2022535610000002
結論
・この患者コホートにおいて観察された安全性プロファイル及び臨床的奏効は、これまでに公開されているデータと同様であった15。
・高用量IL-2で治療した患者では、IL-2の既知の生物学的活性と一致して、CD8+ T細胞及びNK細胞に比してより頑健なTregsの増大が観察された。
・これらの結果は、将来、新規のサイトカイン治療薬で観察される免疫応答において生じ得る差異を評価するのに有用であり得る。
(参考文献)
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(実施例3)
高用量rhIL-2に対する配列番号1の薬力学的応答の比較
配列番号1及び高用量rhIL-2での治療に対する最大応答を比較する目的で、実施例1及び2のデータを組み合わせた。この比較をTable 2(表2)に示す。
Figure 2022535610000003
データは、循環制御性T細胞(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量の組換えヒトIL-2(rhIL-2)治療を受けた患者における循環制御性T細胞(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きいことも示す。Table 2(表2)にあるように、本発明の治療レジメンに従って配列番号1の融合タンパク質を患者に投与すると、高用量rhIL-2療法で治療した患者における循環免疫抑制性Tregsのおよそ4倍の増加と比較して、循環免疫抑制性Tregsがほぼ2倍増加した。
(実施例4)
マウスにおける高用量rhIL-2に対する配列番号1の薬力学的応答の比較
rhIL-2での処置は、マウスにおいて、配列番号1よりも高いレベルの全身性炎症促進性サイトカインを誘導した。rhIL-2(20μg、50μg、及び75μg)又は配列番号1(8μg、20μg、及び30μg)のいずれかを連日4日間SC処置した雌C57BL/6マウスにおける、第1日及び第4日の投与後2、4、6及び24時間時点(1時点当たりn=4匹)の血清中サイトカイン産生をアッセイした。図10のデータは、IFNγ及びIL-6のサイトカイン産生を示す。TNFα及びIL-6のレベル上昇は、敗血症においてみられるような感染症に関連する炎症を有する又は関節リウマチのような慢性炎症性疾患に罹患している個体に見出される。関節リウマチを治療するには、TNFα及びIL-6経路を遮断する抗体が処方され、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法のような特定のタイプの抗がん治療中に生じる炎症の影響を緩和するためには、抗IL-6薬が使用される。したがって、図10において観察されるような炎症促進性サイトカインの誘導の低減は、配列番号1での処置が、rhIL-2での処置に比して忍容性良好であり、潜在的に安全性が高いことを示唆する。
(実施例5)
臨床試験の継続、フェーズ1/2のパートA、8μg/kg/日への拡大用量
略語の一覧:
Figure 2022535610000004
Figure 2022535610000005
全体的な試験デザイン及び計画
これは、実施例1及び2のデータ及び情報が導き出された試験と同じである、国際共同、多施設、オープンラベル、逐次群フェーズ1/2試験である。
この試験は、パートA、すなわち用量漸増単独療法パート、パートB、すなわち用量拡大単独療法パート、及びパートC、すなわちペムブロリズマブとの併用療法パートの3つのパートを有する(実施例1も参照されたい)。本試験の概要をTable 3(表4)に示す。
Figure 2022535610000006
試験のパートAでは、進行性固形腫瘍を有する対象に配列番号1の連日IV投与を5日間行い、その後に治療休止期間を設け、このサイクルを繰り返した。サイクル1において、治療休止期間は9日間とし、したがってサイクルの長さは14日間(2週間)とした。サイクル2及び後続のサイクルの治療休止期間は16日間とし、したがってサイクルの長さは21日間(3週間)となる。最初の2つの治療サイクルにおいて、対象には、必要に応じて医療サポート対策及び集中治療室が利用可能な医療施設の入院患者として、配列番号1を投与した。DLTがなければ、試験を継続する対象に外来患者として配列番号1の後続投与を行った。
用量漸増において、本試験のコホートは、Table 3(表4)に示される用量レベルの配列番号1を1コホート当たり対象3～6名に投与する標準的な3+3試験デザインを使用した。0.1μg/kg/日の開始用量は、推定最小生物学的効果レベルに基づいて選択した。後続のコホートの用量は、DLTのために停止されるか又はMTDに達するまで、Table 3(表4)に従って増加させる。提唱される用量範囲内でRP2D又はMTDに達しなければ、更なる用量レベルを検討する。
用量漸増においては、各コホートについて、対象4～7名の過剰登録を許容し、1コホート当たり少なくとも3名の評価可能な対象が規定の用量及びスケジュールで配列番号1のIV投与を受ける3+3試験デザインを使用して、安全性及び忍容性を評価する。3名の対象のいずれもDLTを経験しなければ、次の用量レベルの登録を開始する。3名中1名の対象がDLTを経験すれば、更に3名の対象を同じ用量レベルで登録する。更なるDLTが観察されなければ、次の用量レベルの登録を開始する。
ある用量レベルで2名以上の対象がDLTを経験すれば、更なる用量漸増は行われない。より低い1つ又は複数の用量レベルを試験してMTDを求めてもよい。MTDは、評価可能な対象6名中2名以上がDLTを経験する用量レベルのすぐ下の用量レベルと定義される。用量漸増を行う前に、対象を登録した治験担当医師及びスポンサーの医療モニターを最低でも含む安全性審査委員会(SRC)との遠隔会議を開催して、現在のコホートの安全性データを審査し、用量漸増が正当化されるかどうかを判断する。
用量制限毒性は、実施例1、Table 1(表1)に記載される以下の事象のいずれかによって定義される。
実施例1に記載されるようにRP2Dが決定された後、試験の第2のパート(すなわち、パートB)を開始した。試験のこのパートでは、黒色腫を有する最大41名の対象、及びRCCを有する最大41名の対象を登録して、RP2Dで配列番号1を投与する。これらのコホートへの登録は、部分奏効(未確定)のSimonの2ステージデザイン登録に従う。奏効の評価は、RECISTのガイドラインに基づく。
試験の第3のパート(パートC)では、対象に配列番号1とペムブロリズマブを併用投与した(実施例1を参照されたい)。パートCは、パートA及びパートBの単独療法とは独立して、かつ同時に行われる。
対象3～6名のランインフェーズを用いて、ペムブロリズマブとの併用における配列番号1の安全性を評価する。安全性ランインフェーズでは、腫瘍タイプを問わず対象を登録した。ロールオーバー対象(コホート4)は、パートCの安全性ランインフェーズに参加するには不適格とした。
安全性ランインフェーズ中、最初の3名の対象には配列番号1を1μg/kg/日の用量レベルで投与した(実施例1)。SRCによって評価したところ、3名全ての対象が最初の21日サイクルで療法を忍容したので、試験を3μg/kg/日の用量レベルに進めた。SRCによって評価したところ、最初の6名の対象が最初の21日サイクルで療法を充分に忍容したので、拡大コホートC1、C2、C3、及びC4を開始した。
組み入れ規準(実施例1)に記載されるように、腫瘍タイプ及びPD-1/PD-L1経路阻害因子での治療歴に基づいて、最大20名の対象をコホートC1、C2、C3のそれぞれに登録する。RCC又は黒色腫を有する対象は、コホートC1、C2、又はC3への登録に不適格とした。パートA又はパートBで配列番号1単独療法を受けた対象で、少なくとも2サイクル後に疾患進行又は少なくとも4サイクル後にSDを経験し、併用療法での治療を忍容すると予想される者は、パートC、コホートC4での治療に適格とした。単独療法でPR又はCRを示す対象は、その後に病態進行を呈する場合を除いてロールオーバーに不適格とした。
対象に3週間おきに200mgのペムブロリズマブを、5日間の連日IV投与による配列番号1、その後の16日の治療休止期間と併用して投与し、したがってサイクルの長さは各サイクルで21日(3週間)とした(実施例1)。
実施例に記載されるように単独療法のRP2Dが決定された後、コホートC5、C6、及びC7への登録を開始した。6μg/kg/日を超える配列番号1の単独療法用量が忍容されることが示されたので、併用アームにおける配列番号1の用量も増加させた。コホートC5、C6、及びC7では、黒色腫を有する最大53名の対象、NSCLCを有する最大42名の対象、及び頭頸部扁平上皮癌を有する最大36名の対象が、RP2Dでペムブロリズマブと配列番号1の併用投与を受けるよう登録され得る。これらのコホートへの登録は、以下に概説するように、PR(未確定)のSimonの2ステージデザイン登録に従う。奏効の評価は、RECIST及びiRECISTのガイドラインに基づく。RP2Dが6μg/kg/日であることが実施例1により決定されたことを考慮して、1μg/kg/日又は3μg/kg/日の用量レベルに割り付けられ、併用療法を充分に忍容したコホートC1、C2、C3、及びC4の対象について、用量漸増を検討した。
腫瘍の評価
ベースライン及び各偶数の治療サイクル後およそ5～6週おきに既知の疾患の程度を測定することにより、抗腫瘍活性を決定した。
適切な放射線学的手法(コンピュータ断層撮影スキャニング、磁気共鳴イメージング、放射性核種イメージング)を実施して、疾患の領域を評価した。表在性皮膚腫瘍はキャリパーで測定し、撮影して評価した。パートA、B、及びCにおいて、奏効の決定は標準的なRECIST及びiRECIST規準に従って実施した。RECISTのガイドラインによれば、腫瘍はCR、PR、SD、又はPDとして評価される。iRECISTのガイドラインによれば、腫瘍は免疫CR(iCR)、免疫PR(iPR)、免疫SD(iSD)、又は免疫PD(iPD)として評価される。本試験の目的では、対象が少なくとも12週間にわたってSD/iSDの定義を満たさなければ、この評価を決定することはできない。
免疫療法薬を用いる試験では、RECIST規準によってPDとして特性評価される腫瘍量の増加後に、CR、PR、又はSDが起こることが示されている。RECIST等の従来の奏効規準は、免疫療法薬の活性を充分に評価しない場合がある。免疫療法への奏効は従来のPD後に起こり得るので、放射線学的に評価されたPDは治療の失敗を意味しない場合がある。免疫療法の場合、測定可能な抗腫瘍活性の出現には、細胞傷害性療法よりも長い時間がかかり得る。免疫療法薬を用いる場合、対象が免疫療法に奏効していても起こり得る、他の応答性病変の存在下での小さな新病変と定義される、臨床的に重要でないPDを許容すべきである。安定病態は、iRECISTでの抗腫瘍活性を表す場合もある。したがって、配列番号1に対する腫瘍の応答のより包括的な評価を確かにするために、RECIST及びiRECISTを使用した。
ORR/iORRは、CR/iCR又はPR又はiPRを呈する対象の数を、抗腫瘍活性について評価可能な対象の数で割ったものである。奏効期間も決定した。ORR/iORRは、試験の用量漸増部分(パートA)、試験の用量拡大パート(パートB)、及び試験の併用療法パート(パートC)の対象について別々に算出した。腫瘍画像を収集し、一元的に保存した。一元化された読取値を使用して、パートBのコホート並びにパートCのC5、C6、及びC7コホートの第2ステージ(N2)から始まるスキャンを評価することができる。抗腫瘍活性は次のように表される:
・RECISTに基づくORR
・iRECISTに基づくiORR
・RECISTによるDCR
・iRECISTによるiDCR
・RECISTによるDOR
・iRECISTによるiDOR
・RECISTによるPFS
・iRECISTによる免疫PFS(iPFS)
・RECISTによるDRR(パートB及びパートC5、C6、C7)
・iRECISTによるiDRR(パートB及びパートC5、C6、C7)。
薬物動態、薬力学、及び免疫原性の評価
薬物動態
配列番号1のPK評価のための血清サンプルを各対象から所定の時点で取得した。Meso Scale Discovery社のプラットフォームを使用する、妥当性が確認された電気化学発光方法を使用して、ヒト血清中の配列番号1を定量化する。ノンコンパートメントPK解析を行って、配列番号1のPKパラメータを推定した。
免疫原性
配列番号1に対する抗体の誘導を評価するための血清サンプルを各対象から所定の時点で取得した。Meso Scale Discovery社のプラットフォームを使用する、妥当性が確認された電気化学発光方法を使用して、ヒト血清中の配列番号1に対する抗薬物抗体を検出した。各試験対象についての免疫応答誘導の評価は、投与前及び投与後のサンプル結果の比較に基づくものであった。
薬力学及びバイオマーカー
試験の全対象から収集された血液及び血清サンプルにおいて、様々なバイオマーカーの薬力学的応答を評価した。更なるバイオマーカー解析を腫瘍組織サンプルに行ったが、これは試験対象によって任意である。
血液ベースのバイオマーカー
所定の時点における各対象の末梢血中の循環CD8+ T細胞、Tregs、及びNK細胞をフローサイトメトリによって測定することにより、配列番号1の薬力学的効果を評価した。更に、血清サンプルを各対象から所定の時点で取得した。インターフェロンγ、腫瘍壊死因子α、IL-1β、IL-6、及びIL-10を含む複数の炎症促進性サイトカインの濃度を決定した。循環腫瘍DNA(ctDNA)も所定の時点で測定した。
腫瘍組織バイオマーカー
腫瘍生検
生検による新鮮な腫瘍サンプルの収集物を、試験中に同意した対象からベースラインで収集した。これらのサンプルを、免疫組織化学及び/又は免疫蛍光により、免疫活性化のマーカーについて解析した。これらは、NanoString等の方法を使用した遺伝子発現解析にも使用した。腫瘍微小環境に対する薬理学的影響を証明するために、治療下とベースラインの結果の比較を使用した。ベースラインの腫瘍組織の解析は相関性解析に使用した。
統計学的方法論の概略
統計学的解析方法を以下に記載する。概して、評価した変数については、要約統計量(連続変数についてはn、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値、カテゴリー変数については各カテゴリーにおける対象の数及び割合)を提供した。データはパートA、パートB、及びパートCについて別々にまとめた。ベースラインは、各パートで別々に、試験治療投与の初回前の最後の値として定義される。
全奏効率
ORRの評価は、RECIST 1.1によって定義されるように、エックス線画像又は写真画像の治験担当医師による審査に基づくものであった。全奏効率は、抗腫瘍活性について評価可能な対象の数のうち、CR又はPRの客観的エビデンスがある対象の割合と定義される。
解析ステージでは、各対象について、確定のための要件を全て考慮にいれたうえで、試験治療開始後に記録された最も良好な奏効として最良ORRを割り当てた。該当する場合、疾患進行又は新たな抗がん治療の開始後に記録された奏効は除外した。
ORRは、試験の用量漸増部分(パートA)、試験の用量拡大部分(パートB)、及び試験の併用療法パート(パートC)の対象について別々に算出した。ORRの総括は、頻度、割合、及び95%信頼区間(CI)によって提示した。CIは、小さいサンプルサイズを所与として、正確なアプローチを使用して取得した。各来診時に報告された全ての病変の直径和を、スパイダープロット(経時的変化率%)及びウォーターフォールプロット(最良変化率%)によってグラフ化した。スイマープロットを使用して、対象における奏効の特徴を表示した。
免疫全奏効率
iRECISTを使用して割り当てられた奏効は、RECIST 1.1を使用して割り当てられた奏効と区別するために「i」(すなわち免疫)の接頭辞を有する。客観的腫瘍応答を確立するために使用される原理はRECIST 1.1とほとんど変わらないが、iRECISTにおける主な変更点は、RECIST 1.1での進行に続く次の評価時に腫瘍の縮小があった場合に基準を再設定するという概念である。iRECISTは、RECIST 1.1の原理に基づいてiUPD(未確定の免疫病態進行)を定義する。iUPDの規準が一度も満たされていなければ、RECIST 1.1の原理に従う。しかしながら、iUPDの規準が満たされていれば、次の時点の奏効は、iUPD、iSD、iPR、又はiCR、又はiCPD(未確定の免疫病態進行)であり得る。iRECISTの場合、最良総合効果(iBOR)は、確定のための要件を全て考慮にいれたうえで、試験治療開始から試験治療終了までの間に記録された最も良好な時点の奏効である。免疫全奏効率はiBORに基づくものであった。iBORは、試験の用量漸増部分(パートA)、試験の用量拡大部分(パートB)、及び試験の併用療法パート(パートC)の対象について別々に算出した。スパイダープロット、ウォーターフォールプロット、及びスイマープロットを使用して、対象における奏効の特徴を表示した。
疾患コントロール率(Disease Control Rate)
疾患コントロール率は、サイクル4又はそれ以降においてCR、PR、又はSDの客観的エビデンスを有する対象の割合と定義される。DCRは、試験の用量漸増部分(パートA)、試験の用量拡大部分(パートB)、及び試験の併用療法パート(パートC)の対象について別々に算出した。DCRの総括は、頻度、割合、及び95% CIによって提示した。CIは、小さいサンプルサイズを所与として、正確なアプローチを使用して取得した。
免疫疾患コントロール率
免疫疾患コントロール率は、サイクル4又はそれ以降においてiCR、iPR、又はiSDの客観的エビデンスを有する対象の割合と定義される。iDCRは、試験の用量漸増部分(パートA)、試験の用量拡大部分(パートB)、及び試験の併用療法パート(パートC)の対象について別々に算出した。iDCRの総括は、頻度、割合、及び95% CIによって提示した。CIは、小さいサンプルサイズを所与として、正確なアプローチを使用して取得した。
奏効期間(パートB及びパートC)
奏効期間は、奏効(CR又はPR)の最初の記録から、客観的な腫瘍の進行の最初の記録又は原因を問わない死亡までの時間と定義される。解析カットオフ日に生存しており無増悪の対象は、新たな抗がん治療を開始する前に、最後の評価可能な腫瘍応答の評価時に観察打ち切りとする。死亡又は進行が記録された来診前に2回以上連続で応答評価が欠損している対象は、対象が無増悪と記録された最後の腫瘍評価日で観察打ち切りとする。病変部位で新たな抗がん治療を始める前にCR又はPRを一度も達成しない対象は、解析から除外する。奏効率はRECISTレスポンダーについて算出した。パートBでは、DORを次のように(週単位で)算出した:(パートBでのPD/死亡の日付-パートBでの初回奏効(CR又はPR)の日付+1)/7。パートCでは、DORを次のように(週単位で)算出した:(パートCでのPD/死亡の日付-パートCでの初回奏効(CR又はPR)の日付+1)/7。パートB及びパートCのDORの分布は、カプラン・マイヤーの方法論を使用して推定した。CR又はPRを経験した対象を含む抗腫瘍評価可能集団に基づいて、推定DORの中央値点を両側95% CIと共に求めた。カプラン・マイヤー曲線を作成した。
免疫奏効期間(パートB及びパートC)
免疫奏効期間は、奏効(iCR又はiPR)の最初の記録から、客観的な腫瘍の進行の最初の記録又は原因を問わない死亡までの時間と定義される。解析カットオフ日に生存しており無増悪の対象は、新たな抗がん治療を開始する前に、最後の評価可能な腫瘍応答の評価時に観察打ち切りとした。死亡又は進行が記録された来診前に2回以上連続で応答評価が欠損している対象は、対象が無増悪と記録された最後の腫瘍評価日で観察打ち切りとした。病変部位で新たな抗がん治療を始める前にiCR又はiPRを一度も達成しない対象は、解析から除外した。奏効率はiRECISTレスポンダーについて算出した。パートBでは、iDORを次のように(週単位で)算出した:(パートBでのiPD/死亡の日付-パートBでの初回奏効(iCR又はiPR)の日付+1)/7。パートCでは、iDORを次のように(週単位で)算出した:(パートCでのiPD/死亡の日付-パートCでの初回奏効(iCR又はiPR)の日付+1)/7。パートB及びパートCのiDORの分布は、カプラン・マイヤーの方法論を使用して推定した。iCR又はiPRを経験した対象を含む抗腫瘍評価可能集団に基づいて、推定iDORの中央値点を両側95% CIと共に求めた。カプラン・マイヤー曲線を作成した。
持続性奏効率(Durable Response Rate)(パートB及びパートC)
持続性奏効率は、客観的奏効(RECIST1.1による完全奏効又は部分奏効)が6ヶ月連続して持続し、試験薬の開始から12ヶ月以内のいずれかの時点で始まる対象の割合と定義される。DRRは各腫瘍タイプ別にまとめた。DRRの概要は、頻度、割合、及び95% CIによって提示した。CIは、小さいサンプルサイズを所与として、正確なアプローチを使用して取得した。
免疫持続性奏効率(iDRR)は、客観的奏効(iRECISTによる完全奏効又は部分奏効)が6ヶ月連続して持続し、試験薬の開始から12ヶ月以内のいずれかの時点で始まる対象の割合と定義される。iDRRは各腫瘍タイプ別にまとめた。iDRRの概要は、頻度、割合、及び95% CIによって提示した。CIは、小さいサンプルサイズを所与として、正確なアプローチを使用して取得した。
無増悪生存期間(Progression-free Survival)(パートB及びパートC)
無増悪生存期間は、配列番号1の初回投与から、客観的な腫瘍の進行の最初の記録又は原因を問わない死亡までの時間と定義される。疾患進行が認められない又は死亡していない対象は、対象の無増悪が最後に確認された時に観察打ち切りとした。進行の記録若しくは死亡の前に対象が新たな抗がん治療(全身性か局所性かを問わない)を始めた場合、又は対象が記録のない臨床的疾患進行のために試験から除外された場合は、対象が介入前に無増悪と記録された最後の評価時に対象を観察打ち切りとした。進行が記録された来診(又は死亡)前に2回以上連続で応答評価が欠損している対象は、対象が無増悪と記録された最後の腫瘍評価日で観察打ち切りとした。パートBでは、PFSを次のように(週単位で)算出した:(パートBでのPD/死亡の日付-パートBでの初回投与の日付+1)/7。パートCでは、PFSを次のように(週単位で)算出した:(パートCでのPD/死亡の日付-パートCでの初回投与の日付+1)/7。PFSの生存期間の分布は、カプラン・マイヤーの方法論を使用して推定した。抗腫瘍評価可能集団に基づいて、PFS中央値を両側95% CIと共に求めた。更に、カプラン・マイヤー曲線を作成した。カプラン・マイヤー推定値を使用して6ヶ月及び1年のPFS率を推定した。
免疫無増悪生存期間(パートB及びパートC)
免疫無増悪生存期間は、初回投与から、客観的な腫瘍の進行の最初の記録又は原因を問わない死亡までの時間と定義される。疾患進行が認められない又は死亡していない対象は、対象の無増悪が最後に確認された時に観察打ち切りとした。進行の記録若しくは死亡の前に対象が新たな抗がん治療(全身性か局所性かを問わない)を始めた場合、又は対象が記録のない臨床的疾患進行のために試験から除外された場合は、対象が介入前に無増悪と記録された最後の評価時に対象を観察打ち切りとした。進行が記録された来診(又は死亡)前に2回以上連続で応答評価が欠損している対象は、対象が無増悪と記録された最後の腫瘍評価日で観察打ち切りとした。パートBでは、iPFSを次のように(週単位で)算出した:(パートBでのiPD/死亡の日付-パートBでの初回投与の日付+1)/7。パートCでは、PFSを次のように(週単位で)算出した:(パートCでのiPD/死亡の日付-パートCでの初回投与の日付+1)/7。iPFSの生存期間の分布は、カプラン・マイヤーの方法論を使用して推定する。抗腫瘍評価可能集団に基づいて、iPFS中央値を両側95% CIと共に求めた。更に、カプラン・マイヤー曲線を作成した。カプラン・マイヤー推定値を使用して6ヶ月及び1年のiPFS率を推定した。
薬物動態学的解析
記述統計学を使用して、個々の血清中濃度及び濃度-時間データをグラフ及び表形式の両方で提示し、まとめた。記述統計学を使用して薬物動態学的パラメータをまとめた。個々のPK濃度の対象リストを作成した。濃度データは、公称の(プロトコールで規定された)サンプリング時間に従ってまとめた。薬物動態学的パラメータは、Phoenix WinNonlin Professional(バージョン6.1又はそれ以降、Pharsight Corporation社)を使用したノンコンパートメント解析法によって算出した。個々の血清PKパラメータを推定するには、投与からの実際の経過時間を使用する。用量比例性及び更なるPKの解析を必要に応じて行った。
薬力学的解析
薬力学的データを記述的にまとめた。可能であれば、配列番号1の血清PKパラメータ又は濃度と薬力学的応答との間の関係を相関解析又は目視検査によって評価した。
免疫原性解析
配列番号1に対する抗体の存在を決定し、データをコホート/用量レベルによってまとめた。
組織バイオマーカー解析
TILの密度、細胞傷害性TILの比率、免疫抑制性TIL、及び免疫細胞媒介性殺傷のシグナルの密度のベースライン値、治療後値、及び変化をまとめた。腫瘍組織から導き出される、抗腫瘍有効性エンドポイント(最良総合効果、無増悪生存期間)と、エンドポイントのベースラインステータス(又は値)との間の相関関係を推定した。有効性エンドポイントは、ベースラインステータス、又は低値及び高値に基づいて別々にまとめた。腫瘍組織から導き出される、抗腫瘍有効性エンドポイント(最良総合効果、無増悪生存期間)と、エンドポイントの治療後のベースラインからの変化との間の相関関係を推定した。
6μg/kg用量の配列番号1を投与した患者における部分奏効及び完全奏効
現在進行中のフェーズ1/2試験の初期データは、6μg/kgの配列番号1を受けるパートB単独療法用量拡大コホート中の尿道黒色腫患者における部分奏効を示した。試験に参加する前、同患者は、尿道黒色腫の外科的切開に続いて1年間のニボルマブ補助療法で治療されていた。試験中、同患者は、サイクル1とサイクル8の治療間で血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の低減を示した。試験中、同患者には、次のように、治療の各サイクルにおいて以下の利益があった:サイクル2-安定病態(SD);標的病変のベースラインからの8%の増加;サイクル4-SD;標的病変のベースラインからの17%の縮小;サイクル6部分奏効(PR)病変のベースラインからの32%の縮小;サイクル8-RECISTによるPRの確定、標的病変のベースラインからの35%の縮小。
3μg/kg用量の配列番号1をペムブロリズマブと併用投与した患者における部分奏効及び完全奏効
3μg/kg用量の配列番号1とペムブロリズマブの組合せの併用投与を受ける患者における現在進行中のフェーズ1/2試験の初期データから、それぞれ、卵巣(CR);卵巣(PR);卵巣(PR)食道(PR);及びTNBC(iRECISTによるiPR)のタイプのがんを有する患者において、少なくとも1例の完全奏効(CR)及び数例の部分奏効(PR)が得られた。
8μg/kg/日におけるコホート6の拡大用量からのデータ
配列番号1のIV投与後の薬物動態
実施例1に詳解したように、RP2Dは6μg/kgの1日用量と決定された。試験デザインに従い、8μg/kgの1日用量で試験する新たなコホート6の試験登録を開始した。2名の患者を登録し、最大4名の患者を追加登録することが予期された。以下は、登録した最初の2名の患者から得られたデータである。
配列番号1の初回IV投与後(サイクル1第1日)の配列番号1血清中濃度対時間プロファイルが図11に示されている。実施例1に記載のパートAで評価された用量範囲にわたる配列番号1の平均ピーク(Cmax)及び総血清曝露量(AUC)が図12に示されている。
配列番号1の初回IV投与後、配列番号1の血清中濃度は、30分間(0.5時間)の注入の終わりにピークに達し、その後、指数関数的に低下した。配列番号1への全身曝露(Cmax及びAUClast)は、用量増加と共に増加した。Cmaxの増加は、0.1μg/kg～8μg/kgの用量範囲にわたり、ほぼ用量比例的であった。AUClastの増加は、0.1μg/kg～3μg/kgの用量範囲では用量比例性を上回ったが、3μg/kg～8μg/kgではほぼ用量比例的であった。
6μg/kgの用量は、配列番号1のIV投与のフェーズ2推奨用量(実施例1)として選択された。8μg/kgでの登録は現在進行中であり、2名の患者がこの用量レベルで治療されている。
配列番号1のIV投与後の薬力学的効果
配列番号1のIVでの治療の最初の2サイクル後の末梢血中の全NK細胞、全CD8+ T細胞、及び制御性T細胞(Treg)の細胞集団の時間経過が図13に示されている。フェーズ中に評価された用量範囲にわたる、全NK細胞、全CD8+ T細胞、及びTregのサイクル1第8日(C1D8)及びサイクル2第8日(C2D8)におけるベースラインからの変化倍率(FCB)が図14に示されている。
配列番号1は、循環NK細胞及びCD8+ T細胞の用量依存性増加と、Treg細胞に対するごくわずかな用量非依存性効果を誘導し、6及び8μg/kgの用量レベルが、Tregプロファイルの著しい変化なしに、NK細胞及びCD8+ T細胞を最も頑健に上昇させた。
更に、様々な用量レベルの配列番号1で治療した患者の血清中サイトカイン濃度を評価すると、インターフェロンガンマ(IFNγ)及びIL-6の血清中濃度の一過性上昇が、より高い用量(>1μg/kg)の配列番号1を投与した患者において観察された(図15)。興味深いことに、IL-6の応答のピークは3μg/kgの用量レベルで観察され、6及び8μg/kg等の3μg/kgよりも高い用量では血清中IL-6レベルが低下した。
IL-6は、抗腫瘍応答に寄与するとは考えられていないが、一般的な炎症及び発熱等の治療の副作用に関連していると考えられる炎症促進性サイトカインである。血清及び腫瘍部位におけるIL-6のレベル上昇が数種類のがんで証明されている。通常、この上昇には予後不良及び生存率低下が付随する。IL-6の下方制御は、がん治療に対するより良好な奏効と相関付けられている。
IFNγは、細胞傷害性エフェクター細胞機能の非常に重要なマーカーであり、CD8+ T細胞及びNK細胞は、活性化するとIFNγを産生する。IFNγは抗腫瘍免疫応答に関連しており、配列番号1の3、6、及び8μg/kgの用量レベルで著しい上昇が観察された。注目すべきことに、IFNγの上昇は、IL-6レベルが3μg/kgで観察されたピークレベルよりも大幅に低かった6及び8μg/kgの用量レベルで観察された。8μg/kgの配列番号1での治療後に観察されたIFNγレベルは、3及び6μg/kgで観察されたものと比べておよそ4～5倍も高かった。このことは、6及び8μg/kgの用量レベル、並びに潜在的には10、12、15μg/kg又はそれ以上の更に高い用量レベルが、より低い用量レベルの配列番号1と比較して、炎症活性に対する抗腫瘍免疫活性という点で特定の利点を有し得ることを示唆している。
本明細書において参照される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立するものである。本明細書において引用される米国特許及び公開済み又は非公開の米国特許出願は全て、参照により本明細書に組込まれる。本明細書において引用される公開済みの外国特許及び特許出願は全て、参照により本明細書に組込まれる。本明細書において引用される他の公開済み参考文献、文書、原稿、及び科学文献は全て、参照により本明細書に組込まれる。
本発明の好ましい実施形態を参照して本発明を詳細に示し、説明したが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、その形態及び詳細に様々な変更が行われ得ることが理解されよう。また、本明細書に記載される実施形態が相互排他的ではないことと、様々な実施形態の特徴が本発明に従って全体的又は部分的に組み合わされ得ることも理解されたい。

Claims (103)

  1. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に少なくとも約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含む方法。
  2. 用量が、6μg/kg/日、8μg/kg/日、10μg/kg/日、12μg/kg/日、14μg/kg/日、又は15μg/kg/日である、請求項1に記載の方法。
  3. 投与が、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、請求項1に記載の方法。
  4. 循環NK細胞及びCD8+細胞の増加がベースラインに対して少なくとも2倍である、請求項3に記載の方法。
  5. 循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が循環Treg細胞の増加に比べて大きい、請求項3に記載の方法。
  6. 循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量rhIL-2処置を受ける患者における循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、請求項3に記載の方法。
  7. 患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有する、請求項1に記載の方法。
  8. 患者がより低い毛細血管漏出症候群又はサイトカイン放出症候群のリスクを有する、請求項7に記載の方法。
  9. 循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者がより低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、請求項1に記載の方法。
  10. 用量が静脈内(I.V.)注射又は注入によって投与される、請求項1に記載の方法。
  11. 処置されるがんが固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
  12. 固形腫瘍が、癌腫、肉腫、又はリンパ腫である、請求項11に記載の方法。
  13. 処置されるがんが、腎細胞癌(RCC)、黒色腫、乳がん、膵がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、肝がん、結腸及び直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、甲状腺がん、食道がん、口がん、中皮腫、並びに非黒色腫皮膚がんである、請求項12に記載の方法。
  14. 処置されるがんが血液がんである、請求項1に記載の方法。
  15. 血液がんが、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫である、請求項14に記載の方法。
  16. 配列番号1の融合タンパク質が、約1日～約5日間、1日1回投与として1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量で静脈内注射又は注入によって投与される、請求項1に記載の方法。
  17. 融合タンパク質が、連続する少なくとも約2日間、1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
  18. 融合タンパク質が、連続する少なくとも約3日間、1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
  19. 融合タンパク質が、連続する少なくとも約4日間、1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
  20. 配列番号1の融合タンパク質が、連続する少なくとも約5日間、1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
  21. 配列番号1の融合タンパク質が、合計約5日以下の連続しない投与日にわたって、連続しない日に1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
  22. 融合タンパク質が投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続く、請求項16に記載の方法。
  23. 休薬期間が連続する少なくとも約16日間である、請求項22に記載の方法。
  24. 配列番号1の融合タンパク質が少なくとも2コースの処置において投与され、第1のコースの処置が、連続するか又は連続しない約1～約5日の期間の、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量での静脈内注射又は注入による投与と、それに続く連続する少なくとも約9日間の休薬期間とを含み、それに続く第2のコースの処置が、連続するか又は連続しない少なくとも約1～少なくとも約5日の期間、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量で静脈内注射又は注入によって配列番号1の融合タンパク質を投与する工程と、それに続く連続する少なくとも約9日間の休薬期間とを含む、請求項1に記載の方法。
  25. 第1のコースの処置及び第2のコースの処置での配列番号1の融合タンパク質の投与が、少なくとも約9日間の休薬期間前の連続する5日又は連続しない5日の期間行われる、請求項24に記載の方法。
  26. 休薬期間が少なくとも約16日間である、請求項25に記載の方法。
  27. 第1のコースの処置中の休薬期間が連続する約9日間であり、第2のコースの処置の休薬期間が連続する約16日間又はそれ以上である、請求項25に記載の方法。
  28. 第2のコースの処置が、第1のコースの処置の完了から少なくとも約24時間以上後に開始される、請求項24に記載の方法。
  29. 第2のコースの処置の後に第3のコースの処置を更に含む、請求項24に記載の方法。
  30. 第3のコースの処置が、第2のコースの処置の完了から約24時間以内又は約24時間以上後に開始される、請求項29に記載の方法。
  31. 第3のコースの処置の後に第4のコースの処置を更に含む、請求項29に記載の方法。
  32. 第4のコースの処置が、第3のコースの処置の完了から約24時間以上後に開始される、請求項29に記載の方法。
  33. がんが処置されるまで、又は患者がもはや処置から恩恵を受けなくなるまで、その後のコースの処置が、直前のコースの処置の完了から約24時間以上後に開始される、請求項32に記載の方法。
  34. 患者に治療有効量の治療剤を共投与する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
  35. 治療剤が、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、細胞毒性剤、又は化学療法剤である、請求項34に記載の方法。
  36. 治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項34に記載の方法。
  37. 免疫チェックポイント阻害剤がPD-1とPD-L1との相互作用を阻害する、請求項36に記載の方法。
  38. 免疫チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブである、請求項37に記載の方法。
  39. 配列番号1の融合タンパク質が少なくとも2コースの処置において投与され、第1のコースの処置が、1～5日間の、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量での静脈内注射又は注入による1日1回の投与と、それに続く連続する少なくとも約16日間の休薬期間とを含み、それに続く第2のコースの処置が、連続する1～5日の期間、1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量で静脈内注射又は注入によって投与する工程と、それに続く連続する少なくとも約16日間の休薬期間とを含み、ペムブロリズマブが、第1のコース及び第2のコースの処置中の1～5日の投与日の間に1回共投与される、請求項38に記載の方法。
  40. 融合タンパク質が、連続する少なくとも約2日間、1日1回投与される、請求項38に記載の方法。
  41. 融合タンパク質が、連続する少なくとも約3日間、1日1回投与される、請求項38に記載の方法。
  42. 融合タンパク質が、連続する少なくとも約4日間、1日1回投与される、請求項38に記載の方法。
  43. 配列番号1の融合タンパク質が、連続する少なくとも約5日間、1日1回投与される、請求項39に記載の方法。
  44. 配列番号1の融合タンパク質が、合計約5日以下の連続しない投与日にわたって、連続しない日に1日1回投与される、請求項39に記載の方法。
  45. 第2のコースの処置が、第1のコースの処置の完了から少なくとも約24時間以上後に開始される、請求項39に記載の方法。
  46. 第2のコースの処置の後に第3のコースの処置を更に含む、請求項39に記載の方法。
  47. 第3のコースの処置が、第2のコースの処置の完了から約24時間以内又は約24時間以上後に開始される、請求項46に記載の方法。
  48. 第3のコースの処置の後に第4のコースの処置を更に含む、請求項47に記載の方法。
  49. 第4のコースの処置が、第3のコースの処置の完了から約24時間以上後に開始される、請求項48に記載の方法。
  50. その後のコースの処置が、直前のコースの処置の完了から約24時間以上後に開始され、がんが処置されるまで、又は患者がもはや処置から恩恵を受けなくなるまで継続される、請求項49に記載の方法。
  51. ペムブロリズマブが、配列番号1の融合タンパク質の投与の前、それと同時、又はその後に共投与される、請求項39に記載の方法。
  52. ペムブロリズマブが配列番号1の融合タンパク質と別個の組成物において共投与される、請求項51に記載の方法。
  53. ペムブロリズマブが200mgの量でI.V.注射又は注入によって共投与される、請求項38に記載の方法。
  54. ペムブロリズマブが、第1のコースの処置中の配列番号1の融合タンパク質の投与の第1日に投与される、請求項53に記載の方法。
  55. ペムブロリズマブが、第2のコースの処置中の配列番号1の融合タンパク質の投与の第1日に投与される、請求項54に記載の方法。
  56. ペムブロリズマブが、その後のコースの処置中の配列番号1の融合タンパク質の投与の第1日に投与される、請求項50に記載の方法。
  57. 制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、請求項34から56のいずれか一項に記載の方法。
  58. 循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加がTreg細胞の非用量依存的な増加よりも大きい、請求項57に記載の方法。
  59. 患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有する、請求項57に記載の方法。
  60. 患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低いサイトカイン放出症候群のリスクを有する、請求項59に記載の方法。
  61. 患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、請求項59に記載の方法。
  62. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、投与が、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、方法。
  63. 循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、患者への配列番号1の融合タンパク質の投与前のベースラインに対して少なくとも2倍である、請求項62に記載の方法。
  64. 循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量rhIL-2処置を受ける患者における循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、請求項62に記載の方法。
  65. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの1日用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日の期間、静脈内注射又は注入によって1日1回投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、方法。
  66. 循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、患者への配列番号1の融合タンパク質の投与前のベースラインに対して少なくとも2倍である、請求項65に記載の方法。
  67. Treg細胞の増大に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量rhIL-2処置を受ける患者におけるTreg細胞の増大に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい、請求項65に記載の方法。
  68. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日の期間、静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有する、方法。
  69. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日間、静脈内注射又は注入によって1日1回投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、方法。
  70. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続する1～約5日間、静脈内注射又は注入によって投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低いサイトカイン放出症候群のリスクを有する、方法。
  71. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が、連続するか又は連続しない1～約5日間、静脈内注射又は注入によって1日1回投与された後、連続する少なくとも約9日間の休薬期間が続き、結果として、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者がより低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、方法。
  72. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に少なくとも約6μg/kg～約15μg/kgの1日用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程であって、結果として、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、工程を含み、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、方法。
  73. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約40μg/kg～約70μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を週1回投与する工程を含む方法。
  74. 1日用量が約50μg/kg～約60μg/kgである、請求項71に記載の方法。
  75. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約50μg/kg～約60μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を1週間に1日投与する工程であって、結果として、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす、工程を含み、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、方法。
  76. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に1日当たり少なくとも約50μg/kg～約60μg/kgの用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、用量が1週間に1日静脈内注射又は注入によって投与され、結果として、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者が、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する、方法。
  77. 約0.4～約1mgの配列番号1の融合タンパク質を含む医薬組成物。
  78. 患者におけるがんを処置する方法であって、患者に少なくとも約3μg/kg～約5.5μg/kgの1日用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、投与が、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加が循環制御性T細胞(Treg)の増加に比べて大きい、方法。
  79. 用量が60～70kgのヒトに基づく固定用量である、請求項1に記載の方法。
  80. 用量が固定用量であり、患者が小児である、請求項1に記載の方法。
  81. 小児の体重が約15kg～約50kgである、請求項80に記載の方法。
  82. 患者に少なくとも部分奏効をもたらす、請求項1に記載の方法。
  83. 固形腫瘍のサイズが減少する、請求項11に記載の方法。
  84. 患者において腫瘍が再び生じるか又は新たな腫瘍が発生する場合に配列番号1の融合タンパク質の投与を反復する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
  85. 患者におけるがんを処置するための方法であって、患者に、約16μg/kg/日～約70μg/kg/日の用量の配列番号1の融合タンパク質、或いは約60～70kgの成人又は約12kg～50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量を静脈内投与する工程を含む方法。
  86. 用量が、配列番号1の融合タンパク質に関して約16μg/kg/日～約50μg/kg/日、或いは約60～70kgの成人又は約12kg～50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定用量である、請求項85に記載の方法。
  87. 対応する固定用量が約5μg～約3mgである、請求項85に記載の方法。
  88. 対応する固定用量が約5μg～約2mgである、請求項85に記載の方法。
  89. 配列番号1の融合タンパク質が連続しない日に投与される、請求項85に記載の方法。
  90. 配列番号1の融合タンパク質が7日ごとに1回、14日ごとに1回、又は21日ごとに1回の処置サイクルで投与される、請求項89に記載の方法。
  91. 配列番号1の融合タンパク質が処置サイクルの1、7、14、及び21日目に投与される、請求項89に記載の方法。
  92. 配列番号1の融合タンパク質が処置サイクルの1及び14日目に投与される、請求項89に記載の方法。
  93. 配列番号1の融合タンパク質が処置サイクルの1及び21日目に投与される、請求項89に記載の方法。
  94. 患者の末梢血、血清、又は血漿に存在するIFNγのベースラインからの平均変化倍率(FCB)が少なくとも約2倍である、請求項1に記載の方法。
  95. 患者の末梢血、血清、又は血漿に存在するIFNγのベースラインからの平均変化倍率(FCB)が少なくとも約3倍である、請求項1に記載の方法。
  96. 患者の末梢血、血清、又は血漿に存在するIFNγのベースラインからの平均変化倍率が約4倍～約5倍である、請求項1に記載の方法。
  97. IL-6のベースラインからの平均変化倍率が4倍未満である、請求項96に記載の方法。
  98. 配列番号1の融合タンパク質の用量が約6μg/kg/日又は約8μg/kg/日である、請求項96に記載の方法。
  99. 患者の末梢血、血清、又は血漿に存在するIFNγのベースラインからの平均変化倍率(FCB)が少なくとも約2倍である、請求項85に記載の方法。
  100. 患者の末梢血、血清、又は血漿に存在するIFNγのベースラインからの平均変化倍率(FCB)が少なくとも約3倍である、請求項85に記載の方法。
  101. 患者の末梢血、血清、又は血漿に存在するIFNγのベースラインからの平均変化倍率が約4倍～約5倍である、請求項85に記載の方法。
  102. IL-6のベースラインからの平均変化倍率が4倍未満である、請求項99に記載の方法。
  103. 配列番号1の融合タンパク質の用量が約30μg/kg/日又は約50μg/kg/日である、請求項99に記載の方法。
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