JP6322626B2 - ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合ポリペプチド - Google Patents
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Description
本出願は、2012年6月8日に出願された米国仮特許出願第61/657,285号;2013年3月13日に出願された61/778,812号;2012年6月8日に出願された61/657,264号;2013年3月13日に出願された61/778,575号;2012年6月8日に出願された61/657,378号、2012年11月6日に出願された61/723,081号の恩典を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を含み、これは、ASCIIフォーマットでEFS−Webを介して提出されており、その全体が本明細書で参照により組み込まれる。2013年5月31日に作成された前記ASCIIコピーは、4000.3060WO_SL.txtと命名され、サイズは38,144バイトである。
本明細書では、下記用語は、特に指定がない限り、それらに帰する意味を有する。
様々な態様では、本発明は、第2のポリペプチド融合パートナーに、ムチン−ドメインポリペプチドリンカーにより連結された第1のポリペプチド融合パートナーを含む融合タンパク質を提供する。本明細書では、「融合タンパク質」または「融合ポリペプチド」という用語または本明細書における文法的等価物は、複数のタンパク質成分(典型的にはそれらの天然状態では結合されていないが、それらの個々のアミノおよびカルボキシル末端により発明のムチン−ドメインポリペプチドリンカーを介して結合される)からなるタンパク質を示すことを意味する。「タンパク質」は、この状況では、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを含む。複数は、この状況では少なくとも2つを意味し、好ましい実施形態は一般に、発明によるムチン−ドメインポリペプチドリンカーを介して結合された第1および第2のポリペプチド融合パートナーを使用する。
「ムチン−ドメインポリペプチドリンカー」は、1つ以上の融合ポリペプチドパートナーに連結され得る「ムチンドメイン」を含む、任意のタンパク質として本明細書で規定される。ムチンドメインは潜在的グリコシル化部位がリッチであり、セリンおよび/またはスレオニンおよびプロリンの含有量が高く、それらはムチンドメイン内の40%超のアミノ酸に相当する。ムチンドメインは、主にO結合型グリカンによりかなりグリコシル化される。ムチン−ドメインポリペプチドは、グリカンによりその質量の少なくとも約60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%を有する。ムチンドメインは、約8アミノ酸〜150アミノ酸/各タンデム反復単位で、長さが変動し得るタンデムアミノ酸反復単位(本明細書ではTRとも呼ばれる)を含み得る。タンデム反復単位の数は発明のムチン−ドメインポリペプチドにおいて1〜25の間で変動し得る。
PTS プロリン/セリン/スレオニンリッチ配列
*概算;TR数は、ほとんどの場合、範囲として報告される
+ Uniprot番号
∞ TRの数nは特定の領域では異なる
NA 公表なし
本明細書では、「活性タンパク質」は、ポリペプチド融合パートナーに言及する場合、生物学的、治療、予防的、もしくは診断対象もしくは機能のタンパク質を意味し、および/または生物活性を媒介することができる。本明細書で使用される「治療活性タンパク質」は、ポリペプチド融合パートナーに言及する場合、被験体に投与されると、疾患、障害または病状を防止または寛解させることができるタンパク質である。好ましい実施形態では、発明による活性タンパク質または治療活性タンパク質は、血清アルブミン(またはその任意の断片)、免疫グロブリン分子、免疫グロブリンのFcドメイン、またはその任意の断片との融合物を示す。
コルチゾール、カテプシンX/Z/P、COUP−TF I/NR2F1、CBP、COUP−TF II/NR2F2、CCI、COX−1、CCK−A R、COX−2、CCL28、CRACC/SLAMF7、CCR1、C−反応性タンパク質、CCR2、クレアチンキナーゼ、筋肉/CKMM、CCR3、クレアチニン、CCR4、CREB、CCR5、CREG、CCR6、CRELD1、CCR7、CRELD2、CCR8、CRHBP、CCR9、CRHR−1、CCR10、CRIM1、CD155/PVR、Cripto、CD2、CRISP−2、CD3、CRISP−3、CD4、クロスベインレス−2、CD4+/45RA−、CRTAM、CD4+/45RO−、CRTH−2、CD4+/CD62L−/CD44、CRY1、CD4+/CD62L+/CD44、クリプティック、CD5、CSB/ERCC6、CD6、CCL27/CTACK、CD8、CTGF/CCN2、CD8+/45RA−、CTLA−4、CD8+/45RO−、キュビリン、CD9、CX3CR1、CD14、CXADR、CD27/TNFRSF7、CXCL16、CD27リガンド/TNFSF7、CXCR3、CD28、CXCR4、CD30/TNFRSF8、CXCR5、CD30リガンド/TNFSF8、CXCR6、CD31/PECAM−1、シクロフィリンA、CD34、Cyr61/CCN1、CD36/SR−B3、シスタチンA、CD38、シスタチンB、CD40/TNFRSF5、シスタチンC、CD40リガンド/TNFSF5、シスタチンD、CD43、シスタチンE/M、CD44、シスタチンF、CD45、シスタチンH、CD46、シスタチンH2、CD47、シスタチンS、CD48/SLAMF2、シスタチンSA、CD55/DAF、シスタチンSN、CD58/LFA−3、チトクロムc、CD59、アポチトクロムc、CD68、ホロチトクロムc、CD72、サイトケラチン8、CD74、サイトケラチン14、CD83、サイトケラチン19、CD84/SLAMF5、サイトニン、D6、DISP1、DAN、Dkk−1、DANCE、Dkk−2、DARPP−32、Dkk−3、DAX1/NROB1、Dkk−4、DCC、DLEC、DCIR/CLEC4A、DLL1、DCAR、DLL4、DcR3/TNFRSF6B、d−ルシフェリン、DC−SIGN、DNAリガーゼIV、DC−SIGNR/CD299、DNAポリメラーゼβ、DcTRAIL R1/TNFRSF23、DNAM−1、DcTRAIL R2/TNFRSF22、DNA−PKcs、DDR1、DNER、DDR2、DOPAデカルボキシラーゼ/DDC、DEC−205、DPCR−1、デカペンタプレジック、DPP6、デコリン、DPPA4、デクチン−1/CLEC7A、DPPA5/ESG1、デクチン−2/CLEC6A、DPPII/QPP/DPP7、DEP−1/CD148、DPPIV/CD26、デザートヘッジホッグ、DR3/TNFRSF25、デスミン、DR6/TNFRSF21、デスモグレイン−1、DSCAM、デスモグレイン−2、DSCAM−L1、デスモグレイン−3、DSPG3、ディシブルド−1、Dtk、ディシブルド−3、ダイナミン、EAR2/NR2F6、EphA5、ECE−1、EphA6、ECE−2、EphA7、ECF−L/CHI3L3、EphA8、ECM−1、EphB1、エコチン、EphB2、EDA、EphB3、EDA−A2、EphB4、EDAR、EphB6、EDG−1、エフリン、EDG−5、エフリン−A1、EDG−8、エフリン−A2、eEF−2、エフリン−A3、EGF、エフリン−A4、EGF R、エフリン−A5、EGR1、エフリン−B、EG−VEGF/PK1、エフリン−B1、eIF2α、エフリン−B2、eIF4E、エフリン−B3、Elk−1、Epigen、EMAP−II、エピモルフィン/シンタキシン2、EMMPRIN/CD147、エピレギュリン、CXCL5/ENA、EPR−1/Xa受容体、エンドカン、ErbB2、エンドグリン/CD105、ErbB3、エンドグリカン、ErbB4、エンドヌクレアーゼIII、ERCC1、エンドヌクレアーゼIV、ERCC3、エンドヌクレアーゼV、ERK1/ERK2、エンドヌクレアーゼVIII、ERK1、エンドレペリン/パールカン、ERK2、エンドスタチン、ERK3、エンドセリン−1、ERK5/BMK1、エングレイルド−2、ERRα/NR3B1、EN−RAGE、ERRβ/NR3B2、エンテロペプチダーゼ/エンテロキナーゼ、ERRγ/NR3B3、CCL11/エオタキシン、エリスロポエチン、CCL24/エオタキシン2、エリスロポエチンR、CCL26/エオタキシン3、ESAM、EpCAM/TROP−1、ERα/NR3A1、EPCR、ERβ/NR3A2、Eph、エキソヌクレアーゼIII、EphA1、エキソストシン様2/EXTL2、EphA2、エキソストシン様3/EXTL3、EphA3、FABP1、FGF−BP、FABP2、FGF R1−4、FABP3、FGF R1、FABP4、FGF R2、FABP5、FGF R3、FABP7、FGF R4、FABP9、FGF R5、補体因子B、Fgr、FADD、FHR5、FAM3A、フィブロネクチン、FAM3B、フィコリン−2、FAM3C、フィコリン−3、FAM3D、FITC、線維芽細胞活性化タンパク質α/FAP、FKBP38、Fas/TNFRSF6、Flap、Fasリガンド/TNFSF6、FLIP、FATP1、FLRG、FATP4、FLRT1、FATP5、FLRT2、Fcγ R1/CD64、FLRT3、Fcγ RIIB/CD32b、Flt−3、Fcγ RIIC/CD32c、Flt−3リガンド、Fcγ RIIA/CD32a、フォリスタチン、Fcγ RIII/CD16、フォリスタチン様1、FcRH1/IRTA5、FosB/G0S3、FcRH2/IRTA4、FoxD3、FcRH4/IRTA1、FoxJ1、FcRH5/IRTA2、FoxP3、Fc受容体様3/CD16−2、Fpg、FEN−1、FPR1、フェチュインA、FPRL1、フェチュインB、FPRL2、FGF酸性、CX3CL1/フラクタルカイン、FGF塩基性、Frizzled−1、FGF−3、Frizzled−2、FGF−4、Frizzled−3、FGF−5、Frizzled−4、FGF−6、Frizzled−5、FGF−8、Frizzled−6、FGF−9、Frizzled−7、FGF−10、Frizzled−8、FGF−11、Frizzled−9、FGF−12、Frk、FGF−13、sFRP−1、FGF−16、sFRP−2、FGF−17、sFRP−3、FGF−19、sFRP−4、FGF−20、フューリン、FGF−21、FXR/NR1H4、FGF−22、Fyn、FGF−23、G9a/EHMT2、GFR α−3/GDNF R α−3、GABA−A−Rα1、GFR α−4/GDNF R α−4、GABA−A−Rα2、GITR/TNFRSF18、GABA−A−Rα4、GITRリガンド/TNFSF18、GABA−A−Rα5、GLI−1、GABA−A−Rα6、GLI−2、GABA−A−Rβ1、GLP/EHMT1、GABA−A−Rβ2、GLP−1R、GABA−A−Rβ3、グルカゴン、GABA−A−Rγ2、グルコサミン(N−アセチル)−6−スルファターゼ/GNS、GABA−B−R2、GluR1、GAD1/GAD67、GluR2/3、GAD2/GAD65、GluR2、GADD45α、GluR3、GADD45β、Glut1、GADD45γ、Glut2、ガレクチン−1、Glut3、ガレクチン−2、Glut4、ガレクチン−3、GlutS、ガレクチン−3BP、グルタレドキシン1、ガレクチン−4、グリシンR、ガレクチン−7、グリコホリンA、ガレクチン−8、グリピカン2、ガレクチン−9、グリピカン3、Ga1NAc4S−65T、グリピカン5、GAP−43、グリピカン6、GAPDH、GM−CSF、Gas1、GM−CSF Rα、Gas6、GMF−β、GASP−1/WFIKKNRP、gp130、GASP−2/WFIKKN、グリコーゲンホスホリラーゼBB/GPBB、GATA−1、GPR15、GATA−2、GPR39、GATA−3、GPVI、GATA−4、GR/NR3C1、GATA−5、Gr−1/Ly−6G、GATA−6、グラニュライシン、GBL、グランザイムA、GCNF/NR6A1、グランザイムB、CXCL6/GCP−2、グランザイムD、G−CSF、グランザイムG、G−CSF R、グランザイムH、GDF−1、GRASP、GDF−3 GRB2、GDF−5、グレムリン、GDF−6、GRO、GDF−7、CXCL1/GRO α、GDF−8、CXCL2/GRO β、GDF−9、CXCL3/GRO γ、GDF−11、成長ホルモン、GDF−15、成長ホルモンR、GDNF、GRP75/HSPA9B、GFAP、GSK−3α/β、GFI−1、GSK−3α、GFRα−1/GDNF R α−1、GSK−3 β、GFR α−2/GDNF R α−2、EGN1T、H2AX、ヒスチジン、H60、HM74A、HAI−1、HMGA2、HAI−2、HMGB1、HAI−2A、TCF−2/HNF−1β、HAI−2B、HNF−3β/FoxA2、HAND1、HNF−4α/NR2A1、HAPLN1、HNF−4γ/NR2A2、気道トリプシン様プロテアーゼ/HAT、HO−1/HMOX1/HSP32、HB−EGF、HO−2/HMOX2、CCL14a/HCC−1、HPRG、CCL14b/HCC−3、Hrk、CCL16/HCC−4、HRP−1、αHCG、HS6ST2、Hck、HSD−1、HCR/CRAM−A/B、HSD−2、HDGF、HSP10/EPF、ヘモグロビン、HSP27、ヘパソシン、HSP60、HES−1、HSP70、HES−4、HSP90、HGF、HTRA/プロテアーゼDo、HGF活性化因子、HTRA1/PRSS11、HGF R、HTRA2/Omi、HIF−1α、HVEM/TNFRSF14、HIF−2α、ヒアルロナン、HIN−1/セクレトグロブリン3A1,4−ヒドロキシノネナール、Hip、CCL1/1−309/TCA−3、IL−10、cIAP(pan)、IL−10 Rα、cIAP−1/HIAP−2、IL−10 Rβ、cIAP−2/HIAP−1、IL−11、IBSP/シアロタンパク質II、IL−11Rα、ICAM−1/CD54、IL−12、ICAM−2/CD102、IL−12/IL−23p40、ICAM−3/CD50、IL−12Rβ1、ICAM−5、IL−12Rβ2、ICAT、IL−13、ICOS、IL−13Rα1、イズロン酸2−スルファターゼ,/IDS、IL−13Rα2、IFN、IL−15、IFNα、IL−15Rα、IFNα1、IL−16、IFNα2、IL−17、IFNα4b、IL−17R、IFNαA、IL−17RCC、IFNαB2、IL−17RD、IFNα C、IL−17B、IFNα D、IL−17B R、IFNα F、IL−17C、IFNα G、IL−17D、IFNα H2、IL−17E、IFNα I、IL−17F、IFNα J1、IL−18/IL−1F4、IFNα K、IL−18 BPa、IFNα WA、IL−18 BPc、IFNα/β R1、IL−18 BPd、IFNα/β R2、IL−18 Rα/IL−1 R5、IFN−β、IL−18 Rβ/IL−1 R7、IFN−γ、IL−19、IFN−γ R1、IL−20、IFN−γ R2、IL−20 Rα、IFN−ω、IL−20 Rβ、IgE、IL−21、IGFBP−1、IL−21 R、IGFBP−2、IL−22、IGFBP−3、IL−22 R、IGFBP−4、IL−22BP、IGFBP−5、IL−23、IGFBP−6、IL−23 R、IGFBP−L1、IL−24、IGFBP−rp1/IGFBP
−7、IL−26/AK155、IGFBP−rP10、IL−27、IGF−I、IL−28A、IGF−I R、IL−28B、IGF−II、IL−29/IFN−λ 1、IGF−II R、IL−31、IgG、IL−31 RA、IgM、IL−32 α、IGSF2、IL−33、IGSF4A/SynCAM、ILT2/CD85j、IGSF4B、ILT3/CD85k、IGSF8、ILT4/CD85d、IgY、ILT5/CD85a、IkB−β、ILT6/CD85e、IKK α、インディアンヘッジホッグ、IKK ε、INSRR、IKK γ、インスリン、IL−1α/IL−1F1、インスリンR/CD220、IL−1β/IL−1F2、プロインスリン、IL−1ra/IL−1F3、インスリジン/IDE、IL−1F5/FIL1δ、インテグリンα2/CD49b、IL−1F6/FIL1ε、インテグリンα3/CD49c、IL−1F7/FIL1ζ、インテグリンα3β1/VLA−3、IL−1F8/FIL1η、インテグリンα4/CD49d、IL−1F9/IL−1H1、インテグリンα5/CD49e、IL−1F10/IL−1HY2、インテグリンα5β1、IL−1R1、インテグリンα6/CD49f、IL−1 RII、インテグリンα7、IL−1 R3/IL−1 R AcP、インテグリンα9、IL−1 R4/ST2、インテグリンαE/CD103、IL−1 R6/IL−1 R rp2、インテグリンαL/CD11a、IL−1 R8、インテグリンαLβ2、IL−1 R9、インテグリンαM/CD11b、IL−2、インテグリンαMβ2、IL−2 Rα、インテグリンαV/CD51、IL−2 Rβ、インテグリンαVβ5、IL−3、インテグリンαVβ3、IL−3 Rα、インテグリンαVβ6、IL−3 Rβ、インテグリンαX/CD11c、IL−4、インテグリンβ1/CD29、IL−4 R、インテグリンβ2/CD18、IL−5、インテグリンβ3/CD61、IL−5 Rα、インテグリンβ5、IL−6、インテグリンβ6、IL−6 R、インテグリンβ7、IL−7、CXCL10/IP−10/CRG−2、IL−7 Rα/CD127、IRAK1、CXCR1/IL−8 RA、IRAK4、CXCR2/IL−8 RB、IRS−1、CXCL8/IL−8、Islet−1、IL−9、CXCL11/1−TAC、IL−9 R、ジャギド1、JAM−4/IGSFS、ジャギド2、JNK、JAM−A、JNK1/JNK2、JAM−B/VE−JAM、JNK1、JAM−C、JNK2、キニノーゲン、カリクレイン3/PSA、キニノスタチン、カリクレイン4、KIR/CD158、カリクレイン5、KIR2DL1、カリクレイン6/ニューロシン、KIR2DL3、カリクレイン7、KIR2DL4/CD158d、カリクレイン8/ニューロプシン、KIR2DS4、カリクレイン9、KIR3DL1、血漿カリクレイン/KLKB1、KIR3DL2、カリクレイン10、キレル2、カリクレイン11、KLF4、カリクレイン12、KLFS、カリクレイン13、KLF6、カリクレイン14、クロトー、カリクレイン15、クロトーβ、KC、KOR、Keap1、クレメン−1、Kell、クレメン−2、KGF/FGF−7、LAG−3、LINGO−2、LAIR1、リピン2、LAIR2、リポカリン−1、ラミニンα4、リポカリン−2/NGAL、ラミニンγ1,5−リポキシゲナーゼ、ラミニンI、LXRα/NR1H3、ラミニンS、LXRβ/NR1H2、ラミニン−1、リビン、ラミニン−5、LIX、LAMP、LMIR1/CD300A、ランゲリン、LMIR2/CD300c、LAR、LMIR3/CD300LF、ラテキシン、LMIRS/CD300LB、レイリン、LMIR6/CD300LE、LBP、LMO2、LDL R、LOX−1/SR−E1、LECT2、LRH−1/NR5A2、LEDGF、LRIG1、レフティー、LRIG3、レフティー−1、LRP−1、レフティー−A、LRP−6、レグマイン、LSECtin/CLEC4G、レプチン、ルミカン、レプチンR、CXCL15/ラングカイン、ロイコトリエンB4、XCL1/リンホタクチン、ロイコトリエンB4 R1、リンホトキシン、LIF、リンホトキシンβ/TNFSF3、LIF Rα、リンホトキシンβ R/TNFRSF3、LIGHT/TNFSF14、Lyn、リミチン、Lyp、LIMPII/SR−B2、リジルオキシダーゼ相同体2、LIN−28、LYVE−1、LINGO−1、α2−マクログロブリン、CXCL9/MIG、MAD2L1、ミメカン、MAdCAM−1、ミンディン、MafB、ミネラルコルチコイドR/NR3C2、MafF、CCL3L1/MIP−1αアイソフォームLD78 β、MafG、CCL3/MIP−1α、MafK、CCL4L1/LAG−1、MAG/シグレック−4−a、CCL4/MIP−1β、MANF、CCL15/MIP−1δ、MAP2、CCL9/10/MIP−1γ、MAPK、MIP−2、マラプシン/パンクレアシン、CCL19/MIP−3β、MARCKS、CCL20/MIP−3α、MARCO、MIP−I、Mash1、MIP−II、マトリリン−2、MIP−III、マトリリン−3、MIS/AMH、マトリリン−4、MIS R11、マトリプターゼ/ST14、MIXL1、MBL、MKK3/MKK6、MBL−2、MKK3、メラノコルチン3R/MC3R、MKK4、MCAM/CD146、MKK6、MCK−2、MKK7、Mc1−1、MKP−3、MCP−6、MLH−1、CCL2/MCP−1、MLK4α、MCP−11、MMP、CCL8/MCP−2、MMP−1、CCL7/MCP−3/MARC、MMP−2、CCL13/MCP−4、MMP−3、CCL12/MCP−5、MMP−7、M−CSF、MMP−8、M−CSF R、MMP−9、MCV−II型、MMP−10、MD−1、MMP−11、MD−2、MMP−12、CCL22/MDC、MMP−13、MDL−1/CLECSA、MMP−14、MDM2、MMP−15、MEA−1、MMP−16/MT3−MMP、MEK1/MEK2、MMP−24/MT5−MMP、MEK1、MMP−25/MT6−MMP、MEK2、MMP−26、メルシン、MMR、MEPE、MOG、メプリンα、CCL23/MPIF−1、メプリンβ、M−Ras/R−Ras3、Mer、Mrell、メソテリン、MRP1メテオリン、MSK1/MSK2、メチオニンアミノペプチダーゼ1、MSK1、メチオニンアミノペプチダーゼ、MSK2、メチオニンアミノペプチダーゼ2、MSP、MFG−E8、MSP R/Ron、MFRP、Mug、MgcRacGAP、MULT−1、MGL2、ムサシ−1、MGMT、ムサシ−2、MIA、MuSK、MICA、MutY DNAグリコシラーゼ、MICB、MyD88、MICL/CLEC12A、ミエロペルオキシダーゼ、β 2ミクログロブリン、ミオカルディン、ミッドカイン、ミオシリン、MIF、ミオグロビン、NAIP NGFI−B γ/NR4A3、ナノグ、NgR2/NgRH1、CXCL7/NAP−2、NgR3/NgRH2、Nbs1、ナイドジェン−1/エンタクチン、NCAM−1/CD56、ナイドジェン−2、NCAM−L1、一酸化窒素、ネクチン−1、ニトロチロシン、ネクチン−2/CD112、NKG2A、ネクチン−3、NKG2C、ネクチン−4、NKG2D、ネオゲニン、NKp30、ネプリライシン/CD10、NKp44、ネプリライシン−2/MMEL1/MMEL2、NKp46/NCR1、ネスチン、NKp80/KLRF1、NETO2、NKX2.5、ネトリン−1、NMDA R、NR1サブユニット、ネトリン−2、NMDA R、NR2Aサブユニット、ネトリン−4、NMDA R、NR2Bサブユニット、ネトリン−Gla、NMDA R、NR2Cサブユニット、ネトリン−G2a、N−Me−6,7−ジOH−TIQ、ニューレグリン−1/NRG1、Nodal、ニューレグリン−3/NRG3、ノギン、ニューリチン、Nogo受容体、NeuroD1、Nogo−A、ニューロファシン、NOMO、ニューロゲニン−1、Nope、ニューロゲニン−2、Norrin、ニューロゲニン−3、eNOS、ニューロリジン、iNOS、ニューロフィジンII、nNOS、ニューロピリン−1、Notch−1、ニューロピリン−2、Notch−2、ニューロポイエチン、Notch−3、ニューロトリミン、Notch−4、ニュールツリン、NOV/CCN3、NFAM1、NRAGE、NF−H、NrCAM、NFkB1、NRL、NFkB2、NT−3、NF−L、NT−4、NF−M、NTB−A/SLAMF6、NG2/MCSP、NTH1、NGF R/TNFRSF16、ヌクレオステミン、β−NGF、Nurr−1/NR4A2、NGFI−Bα/NR4A1、OAS2、オレキシンB、OBCAM、OSCAR、OCAM、OSF−2/ペリオスチン、OCIL/CLEC2d、オンコスタチンM/OSM、OCILRP2/CLEC21、OSM Rβ、Oct−3/4、オステオアクチビン/GPNMB、OGG1、オステオアドヘリン、Olig1、2、3、オステオカルシン、Olig1、オステオクリン、Olig2、オステオポンチン、Olig3、オステオプロテゲリン/TNFRSF11B、オリゴデンドロサイトマーカー01、Otx2、オリゴデンドロサイトマーカー04、OV−6、OMgp、OX40/TNFRSF4、オプティシン、OX40リガンド/TNFSF4、オレキシンA、OAS2、オレキシンB、OBCAM、OSCAR、OCAM、OSF−2/ペリオスチン、OCIL/CLEC2d、オンコスタチンM/OSM、OCILRP2/CLEC21、OSM Rβ、Oct−3/4、オステオアクチビン/GPNMB、OGG1、オステオアドヘリン、Olig1、2、3、オステオカルシン、Olig1、オステオクリン、Olig2、オステオポンチン、Olig3、オステオプロテゲリン/TNFRSF11B、オリゴデンドロサイトマーカー01、Otx2、オリゴデンドロサイトマーカー04、OV−6、OMgp、OX40/TNFRSF4、オプティシン、OX40リガンド/TNFSF4、オレキシンA、RACK1、Ret、Rad1、REV−ERBα/NR1D1、Rad17、REV−ERBβ/NR1D2、Rad51、Rex−1、Rae−1、RGM−A、Rae−1α、RGM−B、Rae−1β、RGM−C、Rae−1δ、Rheb、Rae−1ε、リボソームタンパク質S6、Rae−1γ、RIP1、Raf−1、ROBO1、RAGE、ROBO2、Ra1A/Ra1B、ROBO3、Ra1A、ROBO4、Ra1B、ROR/NR1F1−3(pan)、RANK/TNFRSF11A、RORα/NR1F1、CCL5/RANTES、RORγ/NR1F3、Rap1A/B、RTK様オーファン受容体1/ROR1、RARα/NR1B1、RTK様オーファン受容体2/ROR2、RARβ/NR1B2、RP105、RARγ/NR1B3、RPA2、Ras、RSK(pan)、RBP4、RSK1/RSK2、RECK、RSK1、Reg2/PAP、RSK2、RegI、RSK3、RegII、RSK4、RegIII、R−スポンジン1、Reg Ma、R−スポンジン2、Reg IV、R−スポンジン3、リラキシン1、RUNX1/CBFA2、リラキシン2、RUNX2/CBFA1、リラキシン3、RUNX3/CBFA3、RELMα、RXRα/NR2B1、RELMβ、RXRβ/NR2B2、RELT/TNFRSF19L、RXRγ/NR2B3、レジスチン、S100A10、SLITRK5、S100A8、SLP1、S100A9、SMAC/Diablo、S100B、Smad1、STOOP、Smad2、SALL1、Smad3、δ−サルコグリカン、Smad4、Sca−1/Ly6、Smad5、SCD−1、Smad7、SCF、S
mad8、SCF R/c−kit、SMC1、SCGF、α−平滑筋アクチン、SCL/Tall、SMUG1、SCP3/SYCP3、Snail、CXCL12/SDF−1、ナトリウム・カルシウム交換輸送体1、SDNSF/MCFD2、Soggy−1、α−セクレターゼ、ソニックヘッジホッグ、γ−セクレターゼ、SまたはCS1、β−セクレターゼ、SまたはCS3、E−セレクチン、ソーティリン、L−セレクチン、SOST、P−セレクチン、SOX1、セマフォリン3A、SOX2、セマフォリン3C、SOX3、セマフォリン3E、SOX7、セマフォリン3F、SOX9、セマフォリン6A、SOX10、セマフォリン6B、SOX17、セマフォリン6C、SOX21セマフォリン6D、SPARC、セマフォリン7A、SPARC様1、セパラーゼ、SP−D、セリン/スレオニンホスファターゼ基質I、スピネシン、セルピンA1、F−スポンジン、セルピンA3、SR−AI/MSR、セルピンA4/カリスタチン、Src、セルピンA5/タンパク質C阻害剤、SREC−I/SR−F1、セルピンA8/アンジオテンシノーゲン、SREC−II、セルピンB5、SSEA−1、セルピンC1/アンチトロンビン−III、SSEA−3、セルピンD1/ヘパリンコファクターII、SSEA−4、セルピンE1/PAI−1、ST7/LRP12、セルピンE2、スタビリン−1、セルピンF1、スタビリン−2、セルピンF2、スタニオカルシン1、セルピンG1/C1阻害剤、スタニオカルシン2、セルピン12、STAT1、血清アミロイドA1、STAT2、SF−1/NR5A1、STAT3、SGK、STAT4、SHBG、STAT5a/b、SHIP、STAT5a、SHP/NROB2、STAT5b、SHP−1、STAT6、SHP−2、VE−スタチン、SIGIRR、Stella/Dppa3、シグレック−2/CD22、STRO−1、シグレック−3/CD33、サブスタンスP、シグレック−5、スルファミダーゼ/SGSH、シグレック−6、スルファターゼ変更因子1/SUMF1、シグレック−7、スルファターゼ変更因子2/SUMF2、シグレック−9、SUMO1、シグレック−10、SUMO2/3/4、シグレック−11、SUMO3、シグレック−F、スーパーオキシドジスムターゼ、SIGNR1/CD209、スーパーオキシドジスムターゼ−1/Cu−Zn SOD、SIGNR4、スーパーオキシドジスムターゼ−2/Mn−SOD、SIRP β1、スーパーオキシドジスムターゼ−3/EC−SOD、SKI、サバイビン、SLAM/CD150、シナプシンI、スリーピングビューティートランスポサーゼ、シンデカン−1/CD138、Slit3、シンデカン−2、SLITRK1、シンデカン−3、SLITRK2、シンデカン−4、SLITRK4、TACl/TNFRSF13B、TMEFF1/トモレグリン−1、TAO2、TMEFF2、TAPP1、TNFα/TNFSF1A、CCL17/TARC、TNFβ/TNFSF1B、Tau、TNF R1/TNFRSF1A、TC21/R−Ras2、TNF R11/TNFRSF1B、TCAM−1、TOR、TCCR/WSX−1、TP−1、TC−PTP、TP63/TP73L、TDG、TR、CCL25/TECK、TRα/NR1A1、テネイシンC、TRβ1/NR1A2、テネイシンR、TR2/NR2C1、TER−119、TR4/NR2C2、TERT、TRA−1−85、テスティカン1/SPOCK1、TRADD、テスティカン2/SPOCK2、TRAF−1、テスティカン3/SPOCK3、TRAF−2、TFPI、TRAF−3、TFPI−2、TRAF−4、TGF−α、TRAF−6、TGF−β、TRAIL/TNFSF10、TGF−β1、TRAIL R1/TNFRSF10A、LAP(TGF−β1)、TRAIL R2/TNFRSF10B、潜在型TGF−β1、TRAIL R3/TNFRSF10C、TGF−β1.2、TRAIL R4/TNFRSF10D、TGF−β2、TRANCE/TNFSF11、TGF−β3、TfR(トランスフェリンR)、TGF−β5、アポトランスフェリン、潜在型TGF−β bp1、ホロトランスフェリン、潜在型TGF−β bp2、Trappin−2/エラフィン、潜在型TGF−β bp4、TREM−1、TGF−β RI/ALK−5、TREM−2、TGF−β RII、TREM−3、TGF−β RIIb、TREML1/TLT−1、TGF−β RIII、TRF−1、サーモリシン、TRF−2、チオレドキシン−1、TRH分解エクトエンザイム/TRHDE、チオレドキシン−2、TRIMS、チオレドキシン−80、トリペプチジル−ペプチダーゼI、チオレドキシン様5/TRP14、TrkA、THOP1、TrkB、トロンボモジュリン/CD141、TrkC、トロンボポエチン、TROP−2、トロンボポエチンR、トロポニンIペプチド3、トロンボスポンジン−1、トロポニンT、トロンボスポンジン−2、TROY/TNFRSF19、トロンボスポンジン−4、トリプシン1、サイモポエチン、トリプシン2/PRSS2、胸腺ケモカイン−1、トリプシン3/PRSS3、Tie−1、トリプターゼ−5/Prss32、Tie−2、トリプターゼα/TPS1、TIM−1/KIM−1/HAVCR、トリプターゼβ−1/MCPT−7、TIM−2、トリプターゼβ−2/TPSB2、TIM−3、トリプターゼε/BSSP−4、TIM−4、トリプターゼγ−1/TPSG1、TIM−5、トリプトファンヒドロキシラーゼ、TIM−6、TSC22、TIMP−1、TSG、TIMP−2、TSG−6、TIMP−3、TSK、TIMP−4、TSLP、TL1A/TNFSF15、TSLP R、TLR1、TSP50、TLR2、β−IIIチューブリン、TLR3、TWEAK/TNFSF12、TLR4、TWEAK R/TNFRSF12、TLRS、Tyk2、TLR6、ホスホチロシン、TLR9、チロシンヒドロキシラーゼ、TLX/NR2E1、チロシンホスファターゼ基質I、ユビキチン、UNC5H3、Ugi、UNC5H4、UGRP1、UNG、ULBP−1、uPA、ULBP−2、uPAR、ULBP−3、URB、UNC5H1、UVDE、UNC5H2、バニロイドR1、VEGF R、VASA、VEGF R1/Flt−1、バソヒビン、VEGF R2/KDR/Flk−1、バソリン、VEGF R3/Flt−4、バソスタチン、バーシカン、Vav−1、VGSQ、VCAM−1、VHR、VDR/NR111、ビメンチン、VEGF、ビトロネクチン、VEGF−B、VLDLR、VEGF−C、vWF−A2、VEGF−D、シヌクレイン−α、Ku70、WASP、Wnt−7b、WIF−1、Wnt−8a WISP−1/CCN4、Wnt−8b、WNK1、Wnt−9a、Wnt−1、Wnt−9b、Wnt−3a、Wnt−10a、Wnt−4、Wnt−10b、Wnt−5a、Wnt−11、Wnt−5b、wnvNS3、Wnt7a、XCR1、XPE/DDB1、XEDAR、XPE/DDB2、Xg、XPF、XIAP、XPG、XPA、XPV、XPD、XRCC1、Yes、YY1、EphA4。
(ノバソーム)、デュラマイシン(点眼用、ドライアイ)、CAB−2、CTCE−0214、糖ペグ化エリスロポエチン、EPO−Fc、CNTO−528、AMG−114、JR−013、第XIII因子、アミノカンジン、PN−951、716155、SUN−E7001、TH−0318、BAY−73−7977、テベレリクス(即時放出)、EP−51216、hGH(制御放出、Biosphere)、OGP−I、シフビルチド、TV−4710、ALG−889、Org−41259、rhCC10、F−991、チモペンチン(肺疾患)、r(m)CRP、肝選択的インスリン、スバリン、L19−IL−2融合タンパク質、エラフィン、NMK−150、ALTU−139、EN−122004、rhTPO、トロンボポエチン受容体アゴニスト(血小板減少性障害)、AL−108、AL−208、神経成長因子アンタゴニスト(疼痛)、SLV−317、CGX−1007、INNO−105、経口テリパラチド(eligen)、GEM−OS1、AC−162352、PRX−302、LFn−p24融合ワクチン(Therapore)、EP−1043、肺炎球菌小児ワクチン、マラリアワクチン、髄膜炎菌B群ワクチン、新生児B群連鎖球菌ワクチン、炭疽ワクチン、HCVワクチン(gpE1+gpE2+MF−59)、中耳炎治療法、HCVワクチン(コア抗原+ISCOマトリクス)、hPTH(1−34)(経皮、ViaDerm)、768974、SYN−101、PGN−0052、アビスクミン、BIM−23190、結核ワクチン、マルチエピトープチロシナーゼペプチド、癌ワクチン、エンカスチム、APC−8024、G1−5005、ACC−001、TTS−CD3、血管標的TNF(固形腫瘍)、デスモプレシン(頬側制御放出)、オネルセプト、TP−9201。
本発明は、ムチン−ポリペプチドドメインに連結されていない治療活性タンパク質に比べて増強された薬物動態を有する治療活性タンパク質の融合タンパク質を提供し、これは、本明細書で記載される方法により組成物に対して決定される最適な用量で使用される場合、発明によるムチン−ドメインポリペプチドに連結されていない、同等用量の治療活性タンパク質に比べて増強された薬物動態を達成することができる。本明細書では、「同等用量」は、同等の様式で被験体に投与される治療活性タンパク質に対して等価のモル/kgでの投与を意味する。当技術分野では、融合タンパク質の「同等投与量」は、より大きな重量の作用物質を表すが、融合タンパク質の投与において、本質的に同じモル等価物の治療活性タンパク質を有するおよび/または治療活性タンパク質に対して同じ概算モル濃度を有することが理解されるであろう。
治療薬のPK特性の増強に加えて、ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合タンパク質は、治療活性ペプチドまたはタンパク質の医薬または物理化学的特性(例えば、水溶解度)を改善するのに有用であり得る。溶解度改善は、ムチンへの高親水性炭水化物の付加により、ならびに適正なムチン−ポリペプチド配列の選択により媒介させることができ、これは、さらにイオン性残基、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、およびアルギニンを含み得る。イオン性残基により、融合タンパク質のpIの調節が得られ、よって、製剤中のタンパク質の総電荷が生理的pHおよび浸透圧に到達する。
別の態様では、本発明は、治療活性タンパク質に媒介される疾患、障害または病状における有益な効果を達成する方法を提供する。本発明は、ムチン−ドメインポリペプチドリンカーなしで、ポリペプチド融合パートナーに融合された場合の治療活性タンパク質のある一定の不利益および/または制限に対処する。
本発明は融合タンパク質をコードする単離されたポリ核酸および発明の融合タンパク質をコードするポリ核酸分子に相補的な配列を提供する。別の態様では、発明は、発明の融合タンパク質をコードするポリ核酸および発明の融合タンパク質に相補的な配列、例えば相同変異体を生成するための方法を含む。一般に、本発明は、融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を生成させ、得られた遺伝子産物を発現させる方法を提供し、ムチン−ドメインポリペプチドおよび活性タンパク質の各々をコードするヌクレオチドを構築すること、成分をインフレームで連結すること、コード遺伝子を適切な発現ベクターに組み入れること、適切な宿主細胞を発現ベクターで形質転換すること、および融合タンパク質を形質転換された宿主細胞で発現させること、よって、発明の融合タンパク質を生成させることを含む。分子生物学における標準組換え技術を使用して、本発明のポリヌクレオチドおよび発現ベクターを製造することができる。発明によれば、融合タンパク質をコードする核酸配列を使用して、適切な宿主細胞において融合タンパク質の発現に向かわせる組換えDNA分子を生成させることができる。いくつかのクローニング戦略が本発明を実施するのに好適であると想定され、それらの多くは融合タンパク質をコードするための遺伝子またはその相補体を含むコンストラクトを生成させるために使用することができる。1つの実施形態では、クローニング戦略は、活性タンパク質およびムチン−ドメインポリペプチドを含む単量体融合タンパク質をコードする遺伝子を作成するために使用することができるであろう。この段落において以上で記載される前の実施形態では、遺伝子は、切断配列(複数可)をもコードし得るスペーサー配列をコードするヌクレオチドをさらに含むことができる。
本発明は発明の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。1つの実施形態では、医薬組成物は融合タンパク質および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む。本発明の融合タンパク質は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法により製剤化することができ、よって、ポリペプチドは、薬学的に許容される担体ビヒクル、例えば水溶液または緩衝液、薬学的に許容される懸濁液およびエマルジョンと組み合わせられる。非水溶媒の例としては、プロピルエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油が挙げられる。治療製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されるように、所望の純度を有する活性成分を任意的な生理的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することにより、凍結乾燥した製剤または水溶液の形態で貯蔵するように調製される。
下記実施例は、例として提供され、決して、特許請求される発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
ヒトIL−1RaのIgG1由来のFcドメインとの融合タンパク質を作製した。ここで、IL−1RaをIgG1ヒンジを介して直接連結させ(RDB1800)(SEQ ID NO:1)、あるいはヒトMUC20由来の2つのタンデム反復をFcドメインとIL−1Ra(RDB1819)の間に挿入した(SEQ ID NO:2)。遺伝子を合成的に合成し(Geneart)、pcDNA(商標)(Invitrogen)にクローニングし、その後、CHO−S細胞において、FreeStyle(商標)MAX試薬(Life Technologies)を用いて一時的に発現させた。タンパク質をプロテインA(GE Healthcare)を使用して精製し、PBSに対して透析した。
ムチン配列の付加は、おそらく、O−グリコシル化の大幅な増加に至らしめ、よって、より大きな流体力学体積が得られる。RDB1800およびRDB1819を、Superdex20010/300GLカラムでの分析用ゲル濾過により特徴付けた(GE Healthcare)。カラムを0.5ml/minで、PBS、pH7.4を全ての分析物のための泳動用緩衝液として使用して平衡化した。平衡化後、タンパク質分子量標準(ゲル濾過HMW較正キット;GE Healthcare)を0.5ml/minの流速で注入し、溶出体積を決定し、分子量検量線を作成した。RDB1800およびRDB1819の精製試料をその後、別々の実行で0.5mL/minにて注入し、溶出体積を決定した。RDB1800およびRDB1819の見かけの分子量を内挿により、異なる分子量標準の溶出体積から作成した検量線を用いて決定した。
コラーゲン抗体誘導性関節炎(CAIA)は、IL−1経路が関与することが知られている関節リウマチ(RA)のマウスモデルである。関節炎は、第「−3」日に、コラーゲンII型中で保存された自己抗原エピトープに対するモノクローナル抗体のカクテルの投与により刺激した。第「0」日に、LPSエンドトキシンブーストを、20mg/kgのRDB1800またはRDB1819の単一皮下(SC)注射と共に投与した。10匹のマウスの群を各処置に使用した。マウス足体積変位を複数の日数にわたって測定し、足炎症度を評価した。
ドメインD1−D3を含む切断型ヒトgp130およびIgG1由来のFcドメイン+/−ムチンドメインを含む融合タンパク質を作製した(RDB1601、SEQ ID NO:3およびRDB1613 SEQ ID NO:4)。遺伝子を合成的に合成し(Geneart)、pcDNA(商標)(Invitrogen)にクローニングし、CHO−S細胞においてFreeStyle(商標)MAX試薬(Life Technologies)を使用して一時的に発現させた。タンパク質をプロテインA(GE Healthcare)を用いて精製し、PBSに対して透析した。
循環置換されたIL−6(cpIL−6)、ヒトgp130のD1ドメイン(gp130D1)およびIgG2由来のFcドメインを含む融合タンパク質をgp130D1ドメインとFcドメインの間に挿入されたヒトMUC20由来の2つのタンデム反復あり(RDB1562、SEQ ID NO:19)、およびなし(RDB1542、SEQ ID NO:18)で発現させた。遺伝子を合成し(Geneart)、pcDNA(商標)(Invitrogen)にクローニングし、CHO−S細胞においてFreeStyle(商標)MAX試薬(Life Technologies)を使用して一時的に発現させた。タンパク質をプロテインA(GE Healthcare)を用いて精製し、PBSに対して透析した。インビトロ生理活性を、実施例4に記載されるように、IL−6への曝露後のCD32陽性細胞のパーセントにより測定される、RDB1542およびRDB1562のM1細胞のIL−6依存性分化を阻害する能力を評価することにより評価した。
ヒトIL−1RaのIgG2由来のFcドメインとの融合タンパク質を作製し、ここで、IL−1RaをIgG2ヒンジを介して直接連結させた(RDB1841、SEQ ID NO:20)か、またはヒトMUC20由来の2つのタンデム反復を、FcドメインとIL−1Raの間に挿入した(RDB1840、SEQ ID NO:21)。遺伝子を合成し(Geneart)、pcDNA(商標)(Invitrogen)にクローニングし、CHO−S細胞においてFreeStyle(商標)MAX試薬(LifeTechnologies)を使用して一時的に発現させた。タンパク質をプロテインA(GE Healthcare)を用いて精製し、PBSに対して透析した。インビトロ生理活性を、実施例1に記載されるように、RDB1840およびRDB1841の、HEK−Blue(商標)IL−1β細胞(InvivoGen)におけるIL−1β依存性シグナル伝達を阻害する能力を評価することにより評価した。
Claims (12)
- 第1のポリペプチド融合パートナーおよび第2のポリペプチド融合パートナーを含む改善された生理活性を有する融合タンパク質であって、前記第1の融合パートナーは前記第2の融合パートナーにムチン−ドメインポリペプチドリンカーにより連結され、前記ムチン−ドメインポリペプチドリンカーは、ヒトMUC20由来の2つのタンデム反復であり、前記融合タンパク質の生理活性は、ムチン−ドメインポリペプチドリンカーがない前記第1のポリペプチド融合パートナーと前記第2のポリペプチド融合パートナーの融合物と比べて改善され、前記融合タンパク質の改善された生理活性は、向上した標的の生物学的事象を阻害する活性であり、前記第1の融合パートナーは、IL1−Ra、gp130、IL−6、エキセンディン−4、sTNFR2、CTLA4、TACI、LFA、IL−1RI、IL−1RAcP、VEGF受容体、若しくはGLP−1、又は少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するその相同するアミノ酸配列のいずれかを含み、前記第2のポリペプチド融合パートナーは、IgG、IgA、IgE、IgM、若しくはIgDのFc領域又は少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するその相同するアミノ酸配列のいずれかを含む、融合タンパク質。
- 前記ムチン−ドメインポリペプチドリンカーは、配列番号14又はアミノ酸レベルで少なくとも90%の配列同一性を有するその相同するアミノ酸配列を含む少なくとも一つのタンデム反復配列を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 請求項3に記載のポリヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
- さらに、前記ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結された組換え調節配列を含む、請求項4に記載の発現ベクター。
- 請求項5に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1に記載の融合タンパク質および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 2型糖尿病、血友病、好中球減少症、貧血、血小板減少症、関節リウマチ、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、または変形性関節症を治療するための、請求項7に記載の組成物。
- 前記第1の融合パートナーまたは前記第2の融合パートナーの少なくとも1つは循環置換された全長活性タンパク質、活性タンパク質の循環置換された断片または活性タンパク質の循環置換された配列変異体を含み、前記循環置換されたタンパク質、断片もしくは配列変異体は、天然活性タンパク質の少なくとも1つの生物活性を保持する、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記第1の融合パートナーまたは前記第2の融合パートナーの少なくとも1つは、循環置換されたIL−6(cpIL−6)を含む、請求項9に記載の融合タンパク質。
- 前記第1の融合パートナーはIL1−Ra、IL−6、若しくはgp−130又は少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するその相同するアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号2の24〜452のアミノ酸のアミノ酸配列又は少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するその相同するアミノ酸配列のいずれかを有する、請求項1に記載の融合タンパク質。
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