JP2019195332A - アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド - Google Patents
アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願第61/657,378号(2012年6月8日出願);第61/723,081号(2012年11月6日出願);第61/657,264号(2012年6月8日出願);第61/778,575号(2013年3月13日出願);第61/657,285号(2012年6月8日出願)および第61/778,812号(2013年3月13日出願)の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書中で援用される。
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提示された配列表を含有し、その記載内容はすべて、参照により本明細書中に組み入れられる。上記のASCIIコピー(2013年5月31日作成)は、4000.3059WO_SL.txtと命名され、そのサイズは66,878バイトである。
本発明の好ましい実施形態の説明を以下に示す。例証のために、gp130の一部分と融合される循環置換IL−6リガンドを特徴づける本発明のポリペプチド融合タンパク質は、本発明の例示的融合ポリペプチドとして用いられる。記載される実施形態の生物学的機能、活性およびその他の特徴は、一般的に、ポリペプチド融合相手と融合される循環置換により修飾されるリガンドを含む本発明の他の融合ポリペプチドに適用可能である、と理解される。
「循環置換」および「循環置換される」、「(CP)」という用語は、本明細書中で用いる場合、線状タンパク質またはその同族核酸配列を得て、ネイティブN−およびC−末端を融合して(直接的に、あるいはリンカーを介して、タンパク質または組換えDNA法を用いて)、環状分子を形成し、次いで、異なる位置で環状分子を切断(開環?)して、元の分子における末端とは異なる末端を有する新規の線状タンパク質または同族核酸分子を生成するという概念的過程を指す。したがって循環置換は、(任意のリンカー以外の)タンパク質の配列、構造および機能を保存する一方で、本発明の一態様に従って、元のリガンドと比較して、所望のポリペプチド融合相手を融合するための改良された配向を生じる異なる位置での新規C−およびN−末端を生成する。循環置換は、本明細書中で定義されるような循環置換された直鎖分子を生じる任意の過程も包含する。概して、循環置換分子は、線状分子としてde novoに発現され、形式的に、環状化および開環ステップを経ない。分子の特定の循環置換は、本明細書中では、循環置換タンパク質の場合、その間のペプチド結合が排除されるアミノ酸残基を含有する部類により指示される。例えば、IL6(Q182/Q180)という呼称は、開環部位IL6(ペプチド結合が排除される位置)が非置換または非修飾化ネイティブIL6の残基Q182とQ180の間で生じ、したがって新規作成N−末端は以前は残基182であったグルタミンであり、そして新規作成C−末端は以前は残基180であったグルタミンである。
循環置換は、直鎖分子を得て、末端を融合して環状分子を形成し、次いで、異なる位置で環状分子を切断して、異なる末端を有する新規の直鎖分子を生成することと機能的に等価である。したがって循環置換は、異なる位置に新規末端を生成しながら、タンパク質のアミノ酸の配列および同一性を本質的に保存するという作用を有する。
本発明は、循環置換(修飾)リガンドおよび少なくとも1つのポリペプチド融合相手を含む新規の融合ポリペプチドを提供するが、この場合、融合ポリペプチドは、任意に、そのネイティブ標的受容体に関するネイティブ(非置換化)リガンドの特異性および結合親和性より大きい特異性および結合親和性を保有する。付加的には、融合ポリペプチドは、例えば、ネイティブリガンドが本明細書中に記載されるような標的受容体を結合することによりアゴニストとして機能した経路のアンタゴニストを生成するようさらに工学処理され得る。
スキーム1:A+B→AB(ステップ1);
AB+C→ABC(ステップ2);
ABC+D→ABCD(ステップ3);
(式中、ABCDはシグナル伝達複合体であり、そしてシグナル伝達は、CおよびDを互いに近位にすることにより開始される。)シグナル伝達複合体は図9に示されており、複合体の細胞外構成成分の構造は図8である。
循環置換タンパク質は、当業者に既知の多数の手段により作製され得る。これらの例としては、化学合成、既存のタンパク質の修飾、ならびに組換えDNA法を用いた循環置換タンパク質の発現が挙げられる。タンパク質が相対的に短い(すなわち、約50アミノ酸未満)場合、循環置換タンパク質は、標準化学ペプチド合成技法を用いて合成され得る。リンカーがペプチドである場合、それは合成中に組み入れられ得る。配列のC−末端アミノ酸が不溶性支持体に付着され、その後、配列中の残りのアミノ酸を逐次付加する固相合成は、本発明の循環置換リガンドおよび融合タンパク質の化学合成のための好ましい方法である。固相合成に関する技法は、Barany and Merrifield, Solid−Phase Peptide Synthesis; pp. 3−284 in The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology. Vol. 2: Special Methods in Peptide Synthesis, Part A.,Merrifield,et al.J.Am.Chem.Soc.,85:2149−2156(1963)およびStewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed. Pierce Chem. Co.,Rockford,Ill.(1984)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)により記載されている。
本明細書中に記載される本発明の組成物の融合ポリペプチドは、in vivoでの当該細胞(すなわち標的細胞)をターゲッティングする治療薬として特によく適しているが、それは、それらが、他の特性の中でも、ネイティブリガンドより高いネイティブ受容体に対する結合親和性、ならびにスーパーアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示すためである。したがって、本発明の融合ポリペプチドを含有する組成物および医薬組成物は、治療的処置を必要とする患者に投与され得る。治療的適用において、循環置換リガンドを含む本発明の融合ポリペプチドおよびこれらの分子を含有する種々の組成物は、治療的有効量で、疾患または障害に罹患している患者に投与される。
本発明は、本発明の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、融合タンパク質および少なくとも1つの製薬上許容可能な担体を含む。本発明の融合タンパク質は、既知の方法に従って処方されて、薬学的に有用な組成物を調製し、それによりポリペプチドは製薬上許容可能な担体ビヒクル、例えば水溶液または緩衝液、製薬上許容可能な懸濁液および乳濁液と併合され得る。非水性溶媒の例としては、プロピルエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油が挙げられる。治療用処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されているように、所望の純度を有する活性成分を任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤と混合することにより、凍結乾燥処方物または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。
実施例
1.循環置換IL−6の設計およびgp130受容体のドメインD1との融合
六量体IL−6シグナル伝達複合体(1P9M.pdb;図1)の結晶構造を利用して、工学処理C−末端が、短いスペーサーを介して複合体中のgp130のD1ドメインのN−末端と融合され得るよう、picasso3(図2;RDB1503;配列番号1(タンパク質)および配列番号2(核酸))と呼ばれるヒトIL6の循環置換変異体を設計した。要するに、picasso3における工学処理NおよびC末端は、野生型IL−6(配列番号3)の残基182および180に対応し、ネイティブIL−6末端を7アミノ酸リンカーを介して結合した。それが六量体形成を立体的に妨げるだけでなく、複合体中に存在するネイティブ相互作用を介したIL−6Rに対する結合親和性の増強もするよう、gp130のD1ドメインを融合相手として選択した(図3B)。picasso3の工学処理C−末端を、2つのアミノ酸スペーサーを介してD1ドメインと融合させて、RDB1527(図3B;配列番号4(タンパク質)および配列番号5(核酸))を形成した。対照として、D1と融合されるネイティブIL6からなる類似の融合タンパク質(RDB1529)を設計した(図3A;配列番号6(タンパク質)および配列番号7(核酸))。
標準方法を用いて、設計された構築物の発現のための遺伝子の合成を実行した。
A)発現ベクターpcDNA(商標)(Invitrogen)の調製
5μgのpcDNAを、37℃で2時間、BamHIおよびHindIIIで消化した。消化物をウシアルカリ性ホスファターゼで処理して、5’リン酸塩を除去し、したがって、それ自体に関するベクターの再結紮を防止した。緩衝液を交換して、ウシアルカリ性ホスファターゼ反応から塩を除去した。QiagenのPCRクリーンアップキットを、メーカーの示唆プロトコールに従って用いた。DNAを30μlのH20中に溶離した。
当該遺伝子を、37℃で2時間、BamHIおよびHindIIIで消化した。0.8%SYBR Greenを用いて、E−ゲル(登録商標)クローンウェル(商標)装置(Invitrogen)で消化反応を実行した。当該遺伝子に対応する断片を、ゲル上の第二列のウェルから単離した。
調製pcDNA(ステップA)を、室温で30分間、T4リガーゼの存在下でステップBからのDNAと混合した。結紮後、生成物をTOP10細胞(Invitrogen;大腸菌の化学的コンピテント株)中で形質転換して、正確なクローンを精選して、−80℃でグリセロールストックとして保存した。
メーカーのプロトコールに従ってFreeStyle(商標)Max試薬(Invitrogen)を用いて、タンパク質すべてをCHO細胞中で発現した。要するに、トランスフェクション前日、細胞を0.5×106細胞/mLで植え付けて、トランスフェクション当日、それらを、メーカーの推奨通り、1×106細胞/mLに調整した。1リットルトランスフェクションのために、培地(OptiPRO(商標)、Invitrogen)の2本の試験管(AおよびB)を、約19mlを含入して調製し、1mgのDNAを試験管Aに付加し、そして1mlのFreeStyle(商標)Max試薬を試験管Bに付加した。直ちに両試験管の内容物を混合し、室温で15分間インキュベートした。インキュベーション期間後、混合物を1リットルのCHO細胞に徐々に付加した。トランスフェクション後、細胞を6〜7日間放置して、次いで上清を収集した。
上清中の発現タンパク質をプロテインAカラム上に捕捉して、融合タンパク質のFc部分を結合した。タンパク質を結合後、カラムを5カラム容積までのPBSで洗浄した。ランニング緩衝液のpHを下げることにより、タンパク質をカラムから溶離し、トリス緩衝液pH=7で直接中和した。次いで、精製タンパク質を、PBSに対して一晩透析した。
HEK−Blue(商標)IL−6細胞(Invitrogen)は、STAT3誘導性分泌胚性アルカリ性ホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子のIL−6誘導性発現をモニタリングすることによりin vitroで生物活性IL−6を検出するよう特異的に設計されたヒト胚性腎細胞である。SEAP検出培地QUANTI−Blue(商標)(Invitrogen)を用いる場合、SEAPは容易にモニタリングされ得る。ヒト細胞株および検出培地を用いて、IL−6誘導性SEAPを刺激するかまたは拮抗する循環置換IL6およびIL6融合タンパク質構築物RDB1503、RDB1527およびRDB1529の能力を試験した。
野生型IL6−Fc(wtIL6)、RDB1527およびRDB1529を、メーカーのプロトコールに従ってヒト抗体捕捉キット(GE Healthcare)を用いて、Biacore(商標)センサーチップ上に固定した。段階モデルにおけるチップの表面でIL−6Rを通過させた。IL−6Rを、5つの濃度で調製した:3.0nM、1.0nM、0.33nM、0.11nMおよび0.03nM。第一サイクルにおいて、0.03nM濃度のIL−6Rを、チップの表面の結合リガンド上を180秒間流動させて、その後、ブランク溶液を表面上に通して、IL−6Rを解離させた。0.03から3nMまでの漸増濃度の6Rを用いて、同一手順をさらに4回反復した。その結果生じたセンサーグラムを、ネイティブインストゥルメントソフトウェアで解析して、構築物の結合親和性を算定した。
ヘテロ三量体IL−1βシグナル伝達複合体(4DEP.pdb;図7A)の結晶構造を利用して、工学処理N末端が、短いスペーサーを介してIL−1RIのD1−D2ドメインのC−末端と融合され得るよう、IL−1β(RDB1515;配列番号8(タンパク質)および配列番号9(核酸))の循環置換変異体を設計した。要するに、野生型IL−1βにおいて、工学処理NおよびC末端は、それぞれ残基224および223に対応し、ネイティブIL−1β末端を7アミノ酸リンカーを介して結合した。新規作成N−末端を、5アミノ酸スペーサーを伴ってRIのドメインD1−D2と融合し、FLAGタグをRIのN−末端に付加して、RDB1538(図7B;配列番号10(タンパク質)および配列番号11(核酸))を生じた。その結果生じた融合タンパク質は、IL−1RAcPと結合し、完全シグナル伝達複合体が集合するのを防止することにより、IL−1β媒介性シグナル伝達のアンタゴニストであるよう意図される。
IL−2Rα結合時に、IL−2の結合立体配座は、高親和性複合体がIL−2βおよびγcを用いて形成されるよう安定化される。RDB1405は、細胞関連IL−2Rαとの結合を必要とせずに、高親和性複合体を形成することができるので、特にIL−2Rαを欠く細胞において、IL−2媒介性シグナル伝達のスーパーアゴニストであるよう意図される。IL−2の第四級シグナル伝達複合体(2B5I.pdb;図8A)の結晶構造を利用して、工学処理C末端が、短いスペーサーを介してIL−2RαのN−末端と融合され得るよう、IL−2の循環置換変異体を設計した。要するに、野生型IL−2において、工学処理NおよびC末端は、それぞれ残基95および94に対応する。ネイティブIL−2のC末端を2アミノ酸リンカーを介してIL−2の残基4と結合した。最後に、新規作成C−末端を、6アミノ酸スペーサーを介してIL−2RαのN−末端と融合し、IL−2RαのC−末端をヒトIgG1 Fcと融合して、RDB1405(図8B;配列番号12(タンパク質)および配列番号13(核酸))を生じた。
野生型IL−2(野生型IL−2は、IL−2Rαβγを発現する細胞に関する高選択性を有する)に比してIL−2Rαβγを発現する細胞を上回る、IL−2Rβγ(しかしIL−2Rαではない)を発現する細胞に関する改良された選択性を有するIL−2またはIL−15融合タンパク質を、設計した。IL−2RαをIL−2またはまたはIL−15RαをIL−15と融合することにより、その結果生じる融合タンパク質は、ネイティブリガンドと比較して、それぞれのアルファ鎖(IL−2RαまたはIL−15Rα)を欠く細胞に関してより大きい活性を有し、それぞれのアルファ鎖を発現する細胞に関する選択性は低減される。したがって、活性の比 EC50(IL−2Rαβγ+)/EC50(IL−2Rα−IL−2Rβγ+)は、CP−IL−2−IL−2Rα融合タンパク質に関して増大し、野生型IL−2に比して低い。同様の結果は、CP−IL−15−IL−15Rα融合タンパク質に関して予期される。ネイティブ末端はシグナル伝達複合体においてアルファ鎖に遠位に配向されるので、サイトカインの循環置換は、融合のための最適な場所に末端を適切に配向するために必要とされる。
RDB1409:CP−IL−2(C145S)−FLAG;循環置換IL−2。C145S突然変異は、タンパク質の物理的特性を改良するためのプロロイキン(rhIL−2)におけるものと類似する。精製を容易にするために、FLAGタグを付加する。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSDYKDDDDK (配列番号24)
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号25)。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGDYKDDDDK (配列番号26)。
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDGGSELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKEC (配列番号27)。
DYKDDDDKGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDGGSELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKEC (配列番号28)。
(1)
標的受容体のネイティブリガンドの全部または一部に対応する修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記修飾リガンドが、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と連結されて融合ポリペプチドを形成し、前記修飾リガンドの前記新規C末端および前記N末端が前記標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断せず、前記修飾リガンドが、前記受容体に関する前記ネイティブリガンドと比較して前記標的受容体に関する親和性を増大し、前記標的受容体が、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発するために多量体活性化複合体の段階的形成により機能し、そして、前記融合ポリペプチドが受容体を結合する場合、それは前記多量体活性化複合体の段階的形成を増強し、それにより前記標的受容体によるシグナル伝達を高度に刺激するか、または多量体複合体の段階的形成を立体障害し、それにより前記標的受容体によるシグナル伝達を拮抗する融合ポリペプチド。
(2)
前記ネイティブリガンドがアゴニストであり、前記融合ポリペプチドがアンタゴニストである、(1)記載の融合ポリペプチド。
(3)
前記融合ポリペプチドの前記修飾リガンドが、以下の:サイトカイン、リンフォカイン、ケモカイン、アディポカイン、増殖因子またはホルモンからなる群から選択される、(1)記載の融合ポリペプチド。
(4)
前記第一ポリペプチド融合相手が、以下の:前記標的受容体の多量体活性化複合体の全部または一部、あるいは補助タンパク質からなる群から選択される、(1)記載の融合ポリペプチド。
(5)
前記修飾リガンドが、IL−6、IL−2、IL−15、IL−1α、IL−1β、IL−1Ra、IL−18、FGF−19、FGF−21、FGF−23の循環置換修飾である、(1)記載の融合ポリペプチド。
(6)
前記融合相手が、gp130、IL−2Rα、IL−15Rα、IL−1RI、IL−1RII、IL−18Rα、IL−18Rβ、IL1RAcP、FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4、α−Klothoおよびβ−Klothoの全部または任意の部分である、(1)記載の融合ポリペプチド。
(7)
前記受容体に対する前記融合ポリペプチドの親和性が前記受容体に対するネイティブリガンドの親和性より少なくとも10倍高い、(1)記載の融合ポリペプチド。
(8)
前記融合相手が前記融合ポリペプチドのin vivo半減期を延長することができる、(1)記載の融合ポリペプチド。
(9)
前記融合ポリペプチドのin vivo半減期を延長することができる第二ポリペプチド融合相手をさらに含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(10)
前記第二融合相手がムチンドメインポリペプチドである、(9)記載の融合ポリペプチド。
(11)
前記第一融合相手が前記非修飾リガンドの全部または任意の部分を含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(12)
(1)記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
(13)
(1)記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
(14)
(13)記載の核酸を含む組換えベクター。
(15)
(14)記載のベクターを含む宿主細胞。
(16)
前記受容体を(1)記載の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する標的受容体の超刺激方法。
(17)
前記受容体を(1)記載の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する標的受容体の拮抗方法。
(18)
以下の:
a.受容体と結合するネイティブリガンドを選択するステップ(この場合、前記受容体は、多量体活性化複合体の段階的形成により機能して、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発する);
b.循環置換により修飾リガンドを作成して、ステップ(a)のネイティブリガンドと比較して新規のN末端および新規のC末端を有する修飾リガンドを提供するステップ;ならびに
c.第一ポリペプチド融合相手をステップ(b)の修飾リガンドのN−またはC−末端と連結して、融合ポリペプチドを作製するステップ(この場合、前記修飾リガンドの前記新規N−またはC−末端は、前記融合ポリペプチドと前記標的受容体との結合時に前記標的受容体の機能を拮抗するかまたは超刺激するよう配向される位置で前記第一融合相手を前記修飾リガンドと連結させるよう配置される)
を包含する融合ポリペプチドの製造方法。
(19)
第二融合相手をステップ(b)の前記修飾リガンドと融合させることをさらに包含し、前記第二融合相手がin vivoで前記融合ポリペプチドの半減期を延長する、(18)に記載の方法。
(20)
前記第二融合相手がムチンポリペプチドドメインである、(19)記載の方法。
(21)
前記ネイティブリガンドがアゴニストであり、前記融合ポリペプチドがアンタゴニストである、(18)記載の方法。
(22)
前記融合相手がムチン−ドメインポリペプチドである、(8)記載の融合ポリペプチド。
(1)
標的受容体のネイティブリガンドに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列に対応する循環置換された修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記ネイティブリガンドに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列が、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を含む前記循環置換された修飾リガンドを作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と任意のリンカーを介して連結されて融合ポリペプチドを形成し、前記修飾リガンドの前記新規C末端および前記N末端が前記標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断せず、前記ネイティブリガンドが、IL−2またはIL−15であるか、または、ネイティブのIL−2またはIL−15に対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列であり、
ここで、
ネイティブリガンドがネイティブのIL−2に対して少なくとも85%の同一性を持つときには前記第一ポリペプチド融合相手がIL−2Rαの全部または一部であり、
または
ネイティブリガンドがIL−15に対して少なくとも85%の同一性を持つときには前記第一ポリペプチド融合相手がIL−15Rαの全部または一部である、
融合ポリペプチド。
(2)
細胞を、体外で(1)記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL−2Rβγを選択的に刺激する方法。
(3)
融合タンパク質が、IL−15Rαのsushiドメインまたはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物へと任意のリンカーを介して融合された循環置換されたIL−15またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物を含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(4)
i)配列番号26の1〜303のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列、ならびに
ii)配列番号28の11〜194のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列
からなる群より選択される融合ポリペプチド。
(5)
細胞を、体外で(4)記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL−2Rβγを選択的に刺激する方法。
(6)
(4)記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
(7)
(4)記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
(8)
(7)記載の核酸を含む組換えベクター。
(9)
(8)記載のベクターを含む宿主細胞。
(10)
前記融合ポリペプチドが、IL−2Rαまたはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物へと任意のリンカーを介して融合される循環置換されたIL−2またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物を含む、(1記載の融合ポリペプチド。
Claims (6)
- 配列番号28の11〜194のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸レベルでの配列同一性を持つアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドが細胞上のIL−2Rβγを選択的に刺激する、融合ポリペプチド。
- 細胞を、体外で請求項1記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL−2Rβγを選択的に刺激する方法
- 請求項1記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
- 請求項4記載の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項5記載のベクターを含む宿主細胞。
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