JP2023109948A - アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド - Google Patents
アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023109948A JP2023109948A JP2023085990A JP2023085990A JP2023109948A JP 2023109948 A JP2023109948 A JP 2023109948A JP 2023085990 A JP2023085990 A JP 2023085990A JP 2023085990 A JP2023085990 A JP 2023085990A JP 2023109948 A JP2023109948 A JP 2023109948A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fusion
- protein
- ligand
- polypeptide
- native
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 176
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 19
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 15
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 237
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 231
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 217
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 212
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 46
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 161
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 153
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 149
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 125
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 125
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 97
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 97
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 90
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 69
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 61
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 53
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 53
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 43
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- -1 antibodies Proteins 0.000 description 32
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 27
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 27
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 22
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 17
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 13
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 9
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 7
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 6
- 102100035308 Fibroblast growth factor 17 Human genes 0.000 description 6
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 6
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 6
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 6
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 5
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 5
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 5
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 5
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 5
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 5
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 5
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 description 4
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 4
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 4
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 4
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 4
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 4
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 4
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 3
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 3
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 3
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 101001027406 Danio rerio Fibroblast growth factor 8b Proteins 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004864 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 3
- 108050003237 Fibroblast growth factor 11 Proteins 0.000 description 3
- 102100028413 Fibroblast growth factor 11 Human genes 0.000 description 3
- 108050003239 Fibroblast growth factor 12 Proteins 0.000 description 3
- 102100028417 Fibroblast growth factor 12 Human genes 0.000 description 3
- 108090000046 Fibroblast growth factor 14 Proteins 0.000 description 3
- 102000003685 Fibroblast growth factor 14 Human genes 0.000 description 3
- 108050002072 Fibroblast growth factor 16 Proteins 0.000 description 3
- 102100035307 Fibroblast growth factor 16 Human genes 0.000 description 3
- 108050002074 Fibroblast growth factor 17 Proteins 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050002085 Fibroblast growth factor 20 Proteins 0.000 description 3
- 102100031361 Fibroblast growth factor 20 Human genes 0.000 description 3
- 108050002062 Fibroblast growth factor 22 Proteins 0.000 description 3
- 102100024804 Fibroblast growth factor 22 Human genes 0.000 description 3
- 108090000378 Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000381 Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 3
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 3
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 3
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 description 3
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 3
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 3
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 3
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 3
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- 229940099539 IL-36 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 3
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 3
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 3
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 3
- 102100021150 Interleukin-36 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 3
- 101710089409 Interleukin-36 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 3
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 3
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 3
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 3
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 3
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 3
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 3
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 108090000047 fibroblast growth factor 13 Proteins 0.000 description 3
- 108090000370 fibroblast growth factor 18 Proteins 0.000 description 3
- 102000003977 fibroblast growth factor 18 Human genes 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 2
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100020683 Beta-klotho Human genes 0.000 description 2
- 101710104526 Beta-klotho Proteins 0.000 description 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036845 C-C motif chemokine 22 Human genes 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 101710121366 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 2
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 2
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 2
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 2
- 102100037665 Fibroblast growth factor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108090000367 Fibroblast growth factor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 2
- 101001076386 Homo sapiens Interleukin-1 family member 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000998122 Homo sapiens Interleukin-37 Proteins 0.000 description 2
- 101001139093 Homo sapiens Klotho Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 2
- 101000762805 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19L Proteins 0.000 description 2
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100026015 Interleukin-1 family member 10 Human genes 0.000 description 2
- 102000014154 Interleukin-12 Subunit p35 Human genes 0.000 description 2
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 description 2
- 108010076561 Interleukin-23 Subunit p19 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033502 Interleukin-37 Human genes 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102100020686 Klotho Human genes 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 2
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 2
- 102100026716 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19L Human genes 0.000 description 2
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 2
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical class [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QUPFKBITVLIQNA-KPKJPENVSA-N (5e)-2-sulfanylidene-5-[[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2OC(\C=C\3C(NC(=S)S/3)=O)=CC=2)=C1 QUPFKBITVLIQNA-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 101000716807 Arabidopsis thaliana Protein SCO1 homolog 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 101710129634 Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101001069913 Bos taurus Growth-regulated protein homolog beta Proteins 0.000 description 1
- 101001069912 Bos taurus Growth-regulated protein homolog gamma Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 1
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 1
- 102100021942 C-C motif chemokine 28 Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150093802 CXCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010061300 CXCR3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011963 CXCR3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010061298 CXCR5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012001 CXCR5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010082155 Chemokine CCL18 Proteins 0.000 description 1
- 108010082161 Chemokine CCL19 Proteins 0.000 description 1
- 102000003805 Chemokine CCL19 Human genes 0.000 description 1
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010024114 Complement 3b Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015612 Complement 3b Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010006197 Cytokine Receptor gp130 Proteins 0.000 description 1
- 102000005754 Cytokine Receptor gp130 Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 101710088341 Dermatopontin Proteins 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 101150112093 FGF9 gene Proteins 0.000 description 1
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 101710140958 Formimidoyltetrahydrofolate cyclodeaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000047481 Gastrin-releasing peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100028895 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M Human genes 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022893 Histone acetyltransferase KAT5 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000798902 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000897494 Homo sapiens C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 101000897477 Homo sapiens C-C motif chemokine 28 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000942297 Homo sapiens C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 101001028831 Homo sapiens Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101000839073 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M Proteins 0.000 description 1
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101001003135 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000960954 Homo sapiens Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001076715 Homo sapiens RNA-binding protein 39 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101100100119 Homo sapiens TNFRSF10C gene Proteins 0.000 description 1
- 101100046560 Homo sapiens TNFRSF14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000801254 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000039996 IL-1 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069196 IL-1 family Proteins 0.000 description 1
- 102000039989 IL-17 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069193 IL-17 family Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050001109 Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100039898 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 102100039879 Interleukin-19 Human genes 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 101710185757 Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010018976 Interleukin-8A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010060408 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 1
- 101100222387 Mus musculus Cxcl15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100153523 Mus musculus Tnfrsf22 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100153524 Mus musculus Tnfrsf23 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021584 Neurturin Human genes 0.000 description 1
- 108010015406 Neurturin Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 1
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 1
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000010498 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100023361 SAP domain-containing ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100121770 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GID8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100009020 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) dcr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710123496 Spindolin Proteins 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091007178 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 101710113649 Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710165474 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241001441550 Zeiformes Species 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 108010026054 apolipoprotein SAA Proteins 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 108010041776 cardiotrophin 1 Proteins 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000594 effect on fusion Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 description 1
- 108040006870 interleukin-10 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 102000003137 synaptotagmin Human genes 0.000 description 1
- 108060008004 synaptotagmin Proteins 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 150000003588 threonines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5412—IL-6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4727—Mucins, e.g. human intestinal mucin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factors [FGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/545—IL-1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/90—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification
- C07K2319/91—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification containing a motif for glycosylation
Abstract
【課題】循環置換により修飾され、少なくとも1つのポリペプチド融合相手と融合されるポリペプチドリガンドを含む、改善されたまたは増強された生物学的機能または活性を有する融合ポリペプチドを提供する。【解決手段】FLAG-IL-15Rα(sushi)-CP-IL-15である、特定のアミノ酸配列の11~194のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸レベルでの配列同一性を持つアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドであって、融合ポリペプチドが細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する、融合ポリペプチドである。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、米国特許仮出願第61/657,378号(2012年6月8日出願);第61/723,081号(2012年11月6日出願);第61/657,264号(2012年6月8日出願);第61/778,575号(2013年3月13日出願);第61/657,285号(2012年6月8日出願)および第61/778,812号(2013年3月13日出願)の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書中で援用される。
本出願は、米国特許仮出願第61/657,378号(2012年6月8日出願);第61/723,081号(2012年11月6日出願);第61/657,264号(2012年6月8日出願);第61/778,575号(2013年3月13日出願);第61/657,285号(2012年6月8日出願)および第61/778,812号(2013年3月13日出願)の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書中で援用される。
配列表
本出願は、EFS-Webを介してASCIIフォーマットで提示された配列表を含有し、その記載内容はすべて、参照により本明細書中に組み入れられる。上記のASCIIコピー(2013年5月31日作成)は、4000.3059WO_SL.txtと命名され、そのサイズは66,878バイトである。
本出願は、EFS-Webを介してASCIIフォーマットで提示された配列表を含有し、その記載内容はすべて、参照により本明細書中に組み入れられる。上記のASCIIコピー(2013年5月31日作成)は、4000.3059WO_SL.txtと命名され、そのサイズは66,878バイトである。
リガンド-受容体相互作用は、多数の細胞シグナル伝達経路にとって不可欠である。増殖因子、サイトカインおよびその他の調節タンパク質は、これらの相互作用を用いて、細胞応答を媒介する。これらの過程を抑制するかまたは促進するタンパク質は、治療薬としての可能性を有する。
費用を要する製造、大きなサイズ、限定された組織への浸透、ならびに望ましくない副作用といったような、リガンド-受容体機能を抑制することに対するモノクローナル抗体アプローチの欠点のいくつかを考えて、研究者は、治療薬としての非抗体タンパク質の使用に集中してきた。さらに、治療的抗体戦略は、一般的に、シグナル伝達経路を抑制することまたは拮抗することであり、経路を増強するかまたは刺激するための戦略と競合しない。したがって、抗体戦略に代わるものとして、臨床的に重要な標的のアゴニストおよびアンタゴニストとしてのリガンドおよび受容体を開発するために、新規のタンパク質工学処理アプローチが探求されているところである。
循環置換は、タンパク質のネイティブアミノおよびカルボキシ末端と、一般的にリンカーとを連結すること、そしてタンパク質配列内の新規部位、一般的にはループでの切断により新規アミノおよびカルボキシ末端を作成することを包含する;その結果生じるタンパク質の一次配列は再配列され、一方、二次構造(および活性)は保持される。したがって、新規末端の作成は、ネイティブ末端に比して融合相手の付着のためのより良好な位置を提供し得る。
タンパク質リガンドの循環置換は、そのネイティブ型に比して、その標的に関する変更タンパク質リガンドの特異性および結合親和性を減少させることなく、新規カルボキシルおよびアミノ末端を生成するようタンパク質が変更され得る手段を提供する。付加的には、新規末端は、融合ポリペプチド中に循環置換リガンドを組み入れるために優先的な位置に優先的に移動され、ネイティブ(非循環置換)リガンドを含有する融合ポリペプチドと比較してより良好な活性を実証する。
本発明は、シグナル伝達経路のアゴニスト、スーパーアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する循環置換により修飾されるリガンドを含む融合ポリペプチドを提供する。このような融合ポリペプチドは、リガンド-受容体相互作用およびシグナル伝達に依存する多数の障害、症状および疾患の処置に有益である。例えば、標的受容体のアンタゴニストとして作用するこのような融合ポリペプチドは、癌および自己免疫障害のための治療薬としての可能性を有する。シグナル伝達経路のアゴニストまたはスーパーアゴニストとして作用するこのような融合ポリペプチドは、例えば癌または再生医療における可能性を有する。
本発明は、循環置換により修飾され、少なくとも1つのポリペプチド融合相手と融合されるポリペプチドリガンドを有する融合ポリペプチドを提供するが、この場合、このような融合ポリペプチドは、ネイティブ(非循環置換化)リガンドを有する類似の融合タンパク質に比して、新規の、改良されたまたは増強された生物学的機能または活性を有する。このような改良としては、結合親和性増大、活性増大、アゴニスト(スーパーアゴニスト)活性増大、アンタゴニスト活性増大、利用可能性増大、活性部位の柔軟性増大、安定性増大、より広くおよび/または変更された基質特異性、組織ターゲッティング増強、タンパク質結合増強、膜ターゲッティング増強、薬物動態パラメーター改善、物理的特性改善、ならびにその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、循環置換リガンドは、それらのネイティブポリペプチド鎖の全部または一部分からなり、任意にリンカーを含み得る。本発明の循環置換リガンドは、その標的に対する修飾リガンドの結合親和性といったような活性を危うくすることなく、それらが少なくとも1つの所望のポリペプチド融合相手と融合されるよう、最適に配向されるべく設計される。一実施形態では、融合ポリペプチドの循環置換(修飾)リガンドは、それらの対応するネイティブタンパク質と比較して少なくとも同じく活性であるか、好ましくはより活性である。一実施形態では、本発明の融合タンパク質は、それらの標的タンパク質に対するより大きな結合親和性を有する。一実施形態では、その標的タンパク質に対する融合タンパク質の結合親和性は、タンパク質標的に対するネイティブリガンドの親和性の少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、好ましくは少なくとも20倍またはそれ以上である。一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、少なくとも10倍より大きい受容体に対する結合親和性を有する。
一実施形態では、リガンドは、サイトカイン、リンフォカイン、ケモカイン、アディポカイン、増殖因子、ホルモン、細胞接着分子および神経伝達物質からなる群から選択されるが、これらに限定されない。ポリペプチド融合相手は、ネイティブタンパク質に対する増強を提供する任意のポリペプチドであり得る。例えば融合相手は、以下の:糖タンパク質、プロテオグリカン、細胞シグナル伝達分子、補助タンパク質、可溶性受容体、膜結合受容体、膜貫通受容体、抗体、酵素、ターゲッティングポリペプチド(ナノボディ)、ムチンまたはムチン様ペプチド、合成ポリペプチドまたはその任意の組合せのうちの全部または一部分からなる群から選択されるが、これらに限定されない。増強としては、親和性の改良、活性化作用、拮抗作用、相乗的機能活性の付加、組織ターゲッティング、タンパク質ターゲッティング、膜ターゲッティング、薬物動態パラメーター(例えば、半減期)または物理的特性(例えば、溶解性)が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい一実施形態では、少なくとも1つのポリペプチド融合相手は、その天然シグナル伝達経路に関与する標的受容体または別の分子のサブユニットの全部または一部分を含む。ポリペプチド融合相手は、シグナル伝達経路に関与する標的受容体または別の分子のサブユニットの全部または一部分と少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%相同であるポリペプチドを含み得る、と理解される。
一実施形態では、本発明は、修飾リガンド、および第二融合相手とさらに連結されるポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドを提供する。第二融合相手の例としては、抗体の全部または任意の部分(例えば、抗体のFc領域)、および上記の第一融合相手として適したポリペプチドの型のいずれかが挙げられる。
好ましい一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、細胞シグナル伝達経路のシグナル伝達に関与する細胞受容体のような受容体の新規の、改良されたアゴニスト(スーパーアゴニスト)またはアンタゴニストとして機能する。好ましい一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、単量体、二量体または多量体標的受容体を結合し得るし、受容体の二量体化、三量体化または多量体化を抑制するかまたは増強し得るし、および/またはシグナル伝達および細胞経路の下流シグナル伝達を抑制するかまたは増強し得る。
一実施形態では、本発明は、標的受容体に特異的なネイティブリガンドに対応する修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記修飾リガンドが、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と連結されて、受容体に関するネイティブリガンドと比較して標的受容体に対する増大された親和性を任意に有する融合ポリペプチドを形成し、融合ポリペプチドと標的受容体との会合時に、融合ポリペプチドが標的受容体の活性を超刺激するかまたは拮抗する融合ポリペプチドを提供する。一実施形態では、修飾リガンドの新規C末端および新規N末端は、標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断しない。
一実施形態では、標的受容体は、多量体活性化複合体の段階的形成により機能して、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発し、そして融合ポリペプチドと受容体との結合時に、シグナル伝達は超刺激されるかまたは拮抗される。
一実施形態では、融合ポリペプチドは受容体を結合し、多量体活性化複合体の段階的形成を増強し、それにより、標的受容体によるシグナル伝達を超刺激する。
一実施形態では、融合ポリペプチドは受容体を結合し、多量体複合体の段階的形成を立体障害して、それにより標的受容体によるシグナル伝達を拮抗する。
一実施形態では、融合ポリペプチドは、修飾リガンドおよび第一融合相手を含み、この場合、修飾リガンドの第一融合相手は、タンパク質の全部または一部分に由来し、それと標的受容体のネイティブリガンドとは、受容体の多量体活性化複合体の段階的形成の第一ステップで会合している。一実施形態では、融合ポリペプチドは、修飾タンパク質および融合相手を含み、この場合、修飾タンパク質の融合相手は、タンパク質の全部または一部分に由来し、それと標的受容体のネイティブタンパク質とは、受容体の多量体活性化複合体の段階的形成の下流ステップで会合している。
一実施形態では、ヘテロ二量体の第一融合相手は、受容体の多量体活性化複合体の段階的形成を増強するよう配向される位置で、修飾リガンドと融合される。
一実施形態では、ヘテロ二量体の第一融合相手は、受容体の多量体活性化複合体の形成を立体障害するよう配向される位置で、修飾リガンドと融合される。
一実施形態では、融合ポリペプチドは、修飾タンパク質および融合相手を含むホモ二量体であり、この場合、修飾リガンドの融合相手は、同一リガンドの全部または一部分に由来し、ここで、ホモ二量体化が、受容体の多量体活性化複合体の形成のために必要とされる。
一実施形態では、本発明は、本発明の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、本発明の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸;本発明の融合ポリペプチドをコードする核酸を含む組換えベクターおよび本発明のベクターを含む宿主細胞を提供する。
一実施形態では、本発明は、標的受容体を超刺激する方法であって、受容体を本発明の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、受容体を拮抗する方法であって、受容体を本発明の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、本発明の融合ポリペプチドの作製方法であって、以下の:a)受容体と結合するネイティブリガンドを選択するステップ(この場合、前記受容体は、多量体活性化複合体の段階的形成により機能して、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発する);b)循環置換により修飾リガンドを作成して、ステップ(a)のネイティブリガンドと比較して新規のN末端および新規のC末端を有する修飾リガンドを提供するステップ;ならびにc)第一ポリペプチド融合相手をステップ(b)の修飾リガンドのN-またはC-末端と連結して、融合ポリペプチドを作製するステップ(この場合、前記修飾リガンドの前記新規N-またはC-末端は、前記融合ポリペプチドと前記標的受容体との結合時に前記標的受容体の機能を拮抗するかまたは超刺激するよう配向される位置で前記第一融合相手を前記修飾リガンドと連結させるよう配置される)を包含する方法を提供する。一実施形態では、当該方法は、第二融合相手をステップ(b)の修飾リガンドと融合することをさらに含み、この場合、第二融合相手は、タンパク質に付加的増強、例えばin vivoでの融合ポリペプチドの半減期を延長することを提供する。ステップ(c)を介して工学処理され得る他の増強としては、相乗的機能的活性の付加、器官ターゲッティング、組織ターゲッティング、タンパク質ターゲッティング、膜ターゲッティング、生物学的マトリクスターゲッティング、薬物動態(例えば、生物学的利用能パーセント)または物理的特性(例えば、溶解性)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態の説明を以下に示す。例証のために、gp130の一部分と融合される循環置換IL-6リガンドを特徴づける本発明のポリペプチド融合タンパク質は、本発明の例示的融合ポリペプチドとして用いられる。記載される実施形態の生物学的機能、活性およびその他の特徴は、一般的に、ポリペプチド融合相手と融合される循環置換により修飾されるリガンドを含む本発明の他の融合ポリペプチドに適用可能である、と理解される。
本発明の好ましい実施形態の説明を以下に示す。例証のために、gp130の一部分と融合される循環置換IL-6リガンドを特徴づける本発明のポリペプチド融合タンパク質は、本発明の例示的融合ポリペプチドとして用いられる。記載される実施形態の生物学的機能、活性およびその他の特徴は、一般的に、ポリペプチド融合相手と融合される循環置換により修飾されるリガンドを含む本発明の他の融合ポリペプチドに適用可能である、と理解される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、別記しない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「1つのポリペプチド融合相手」への言及は、複数のポリペプチド融合相手を包含する。本明細書中、ならびに下記の特許請求の範囲では、別記しない限り、以下の意味を有すると定義される多数の用語が言及される。
定義
「循環置換」および「循環置換される」、「(CP)」という用語は、本明細書中で用いる場合、線状タンパク質またはその同族核酸配列を得て、ネイティブN-およびC-末端を融合して(直接的に、あるいはリンカーを介して、タンパク質または組換えDNA法を用いて)、環状分子を形成し、次いで、異なる位置で環状分子を切断(開環?)して、元の分子における末端とは異なる末端を有する新規の線状タンパク質または同族核酸分子を生成するという概念的過程を指す。したがって循環置換は、(任意のリンカー以外の)タンパク質の配列、構造および機能を保存する一方で、本発明の一態様に従って、元のリガンドと比較して、所望のポリペプチド融合相手を融合するための改良された配向を生じる異なる位置での新規C-およびN-末端を生成する。循環置換は、本明細書中で定義されるような循環置換された直鎖分子を生じる任意の過程も包含する。概して、循環置換分子は、線状分子としてde novoに発現され、形式的に、環状化および開環ステップを経ない。分子の特定の循環置換は、本明細書中では、循環置換タンパク質の場合、その間のペプチド結合が排除されるアミノ酸残基を含有する部類により指示される。例えば、IL6(Q182/Q180)という呼称は、開環部位IL6(ペプチド結合が排除される位置)が非置換または非修飾化ネイティブIL6の残基Q182とQ180の間で生じ、したがって新規作成N-末端は以前は残基182であったグルタミンであり、そして新規作成C-末端は以前は残基180であったグルタミンである。
「循環置換」および「循環置換される」、「(CP)」という用語は、本明細書中で用いる場合、線状タンパク質またはその同族核酸配列を得て、ネイティブN-およびC-末端を融合して(直接的に、あるいはリンカーを介して、タンパク質または組換えDNA法を用いて)、環状分子を形成し、次いで、異なる位置で環状分子を切断(開環?)して、元の分子における末端とは異なる末端を有する新規の線状タンパク質または同族核酸分子を生成するという概念的過程を指す。したがって循環置換は、(任意のリンカー以外の)タンパク質の配列、構造および機能を保存する一方で、本発明の一態様に従って、元のリガンドと比較して、所望のポリペプチド融合相手を融合するための改良された配向を生じる異なる位置での新規C-およびN-末端を生成する。循環置換は、本明細書中で定義されるような循環置換された直鎖分子を生じる任意の過程も包含する。概して、循環置換分子は、線状分子としてde novoに発現され、形式的に、環状化および開環ステップを経ない。分子の特定の循環置換は、本明細書中では、循環置換タンパク質の場合、その間のペプチド結合が排除されるアミノ酸残基を含有する部類により指示される。例えば、IL6(Q182/Q180)という呼称は、開環部位IL6(ペプチド結合が排除される位置)が非置換または非修飾化ネイティブIL6の残基Q182とQ180の間で生じ、したがって新規作成N-末端は以前は残基182であったグルタミンであり、そして新規作成C-末端は以前は残基180であったグルタミンである。
「スペーサー」は、本明細書中で用いる場合、融合タンパク質を含むタンパク質を結合するペプチドを指す。一般的には、スペーサーは特異的生物学的活性を有さず、その目的は、単に、タンパク質を結合すること、あるいはそれらの間の最小距離または空間的関係を保存することである。しかしながら、スペーサーの構成アミノ酸は、リンカーの、またはその結果生じる分子のいくつかの特性、例えば柔軟性、親水性、正味電荷、あるいはタンパク質分解的感受性またはその欠如、ならびに免疫原性の欠如に基づいて選択され得る。
「非置換化」、「ネイティブ」、「野生型」または「非修飾化」リガンド、ポリペプチド、タンパク質、サイトカインまたは増殖因子という用語は、本明細書中で用いる場合、上記のような循環置換化分子へのその再配列前のリガンド、サイトカイン、増殖因子またはタンパク質に関する参照点を提供する。典型的には、非修飾化リガンド、増殖因子またはタンパク質は、それが一般的にin vivoで生じる場合の、リガンド、増殖因子またはタンパク質のアミノおよびカルボキシ末端ならびにアミノ酸配列、あるいはタンパク質の個々のドメインに実質的に対応するアミノおよびカルボキシ末端ならびにアミノ酸配列を有する。非修飾化リガンド、増殖因子またはタンパク質は、完全成熟形態または成熟形態の前駆体(例えば、プロタンパク質)であり得る。
「リガンド」という用語は、本明細書中で用いる場合、一般的に、第二タンパク質または受容体と結合し、生化学的経路の構成成分である任意のポリペプチド(ネイティブであれ、内因性であれ、あるいは本発明に従って修飾されるにせよ)を意味する。リガンドは、直接または間接的に、受容体活性(例えば、シグナル伝達、接着)に影響を及ぼし得る(例えば、誘導する、抑制する)。
「修飾リガンド」という用語は、本明細書中で用いる場合、対応するネイティブリガンドと比較して、循環置換により修飾されているリガンドを示す。
「活性」または「生物学的活性」は、in vitroまたはin vivoの生物学的機能または作用、例えば受容体結合、アンタゴニスト活性、アゴニスト活性あるいは細胞または生理学的応答(これらに限定されない)を指す。
「アゴニスト」は、活性化受容体複合体を生じるために所望の受容体との結合を可能にする本発明の融合ポリペプチドである。「スーパーアゴニスト」は、標的受容体を結合することができる、そして標的受容体に関するネイティブリガンドと比較して、受容体複合体の活性化増大を提供する本発明の融合ポリペプチドである。本発明の融合ポリペプチドスーパーアゴニストによる活性化は、ネイティブリガンドによる標的受容体の活性化と比較して、少なくとも2倍、好ましくは少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍または好ましくは少なくとも20倍以上、増強され得る。「アゴニスト活性を有する」本発明の融合ポリペプチドとは、融合ポリペプチドが少なくとも1つの受容体と結合し、活性化し、または超刺激し得る、という事実を指す。
「アンタゴニスト」は、所望の受容体との結合を可能にするが、しかし、活性化複合体を生じるために必要な受容体分子の正確な立体配座的または分子アセンブリ変化を媒介することができず、それによりネイティブリガンド媒介性受容体活性化が実質的に抑制される本発明の融合ポリペプチドである。適切なリガンドの結合時の受容体活性化は、一般的に、受容体における立体配座的変化、あるいは受容体の会合状態、例えば受容体サブユニットのオリゴマー化、あるいは付加的タンパク質または受容体の動員における差異を包含する。
「受容体」という用語は、リガンドが結合する細胞表面上に存在するタンパク質(あるいは、細胞表面に存在しないが、しかし片方の細胞表面受容体を有するかまたはそれと会合する可溶性受容体)を示す、と理解される。細胞表面受容体は、典型的には、異なる機能を有する異なるドメインまたはサブユニット、例えばリガンドが相互作用する領域を含有する細胞外ドメイン(単数または複数)、膜貫通ドメイン、または細胞膜に受容体を固定するドメイン(または、いくつかの場合、固定脂質)で構成される。いくつかの場合、リガンド結合に応答して細胞シグナルを開始する(シグナル伝達)細胞内エフェクタードメインも存在する。可溶性受容体は、典型的には、膜固定領域からのタンパク質分解性切断に起因する細胞外ドメインのうちの1つ以上で構成される。
本発明による「標的受容体」または「標的リガンド」は、本発明の融合ポリペプチドが直接的に結合するよう設計される分子である。一実施形態では、本発明による「標的受容体」は、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発するに際して、シグナル伝達分子(例えばリガンド)を最終的に結合するか、そうでなければそれと会合することができる。
「多量体活性化複合体の段階的形成」により活性化される受容体は、細胞シグナル伝達経路のシグナル伝達を完全に達成するために、1つ以上のリガンドの結合のほかに、二量体化、三量体化、多量体化、錯形成またはオリゴマー化(当該技術分野では「クラスター形成」とも呼ばれる)として既知の過程における1つ以上の付加的タンパク質サブユニットの相互作用を要する受容体である。受容体は、リガンド結合前にすでに二量体または多量体の形態であり得るし、リガンド結合時に、付加的可溶性または膜固定タンパク質を段階的に動員して、完全に機能する多量体活性化複合体を作り得る。
「流体力学的半径」は、拡散特性から算定される溶液中の分子の見かけの半径(Rh(nm))である。タンパク質の流体力学的半径は、その分子量により、ならびにその構造、例えば形状および緊密性、およびその水和状態により影響を及ぼされる。流体力学的半径の決定方法は、当該技術分野で周知であり、例えばDLSおよびサイズ排除クロマトグラフィーの使用による。大半のタンパク質は、これが最も緊密な三次元構造である球状構造を有し、タンパク質は、最小流体力学的半径を有し得る。いくつかのタンパク質は、無作為および開環、非構造化または「線状」立体配座を取り、その結果、類似の分子量を有する典型的球状タンパク質と比較して、非常に大きな流体力学的半径を有する。
「ムチン-ドメインポリペプチド」は、「ムチンドメイン」を含む任意のタンパク質、と本明細書中で定義される。ムチンドメインは、潜在的グリコシル化部位に富み、高含量のセリンおよび/またはトレオニンおよびプロリンを有し、これがアミノ酸の40%より多くを構成する。ムチンドメインは、主にO結合型グリカンで大いにグリコシル化される。
「リンカー」または「リンカー配列」という用語は、本明細書中で用いる場合、タンパク質のアミノおよびカルボキシ末端(あるいは、当該タンパク質をコードするその対応する核酸配列)を、共有結合を介して、アミノおよびカルボキシ末端の両方に結合するために用いられるペプチド配列を指す。いくつかの実施形態では、循環置換タンパク質は、対応するDNAまたはRNA配列の末端を連結して、環化核酸配列を切断することで種々の循環置換体を形成し、その後、核酸配列を翻訳して循環置換タンパク質を形成することにより、生成される。
「残基」という用語は、本明細書中で用いる場合、ペプチド中に組み入れられるアミノ酸を指す。アミノ酸は天然アミノ酸であり、そうでないと限定されない限り、天然アミノ酸と同様に機能し得る天然アミノ酸の既知の類似体を包含し得る。
「開環部位」という用語は、本明細書中で用いる場合、タンパク質操作によっても、核酸操作によっても、循環置換に言及する場合、ペプチド結合が排除されて、新規のアミノおよびカルボキシ末端を形成する位置を指す。開環部位は、循環置換タンパク質の新規のアミノおよびカルボキシ末端になる非循環置換(ネイティブ)タンパク質のアミノおよびカルボキシ末端間に位置するアミノ酸の対の位置により示される。例えば、IL6(Q182/Q180)では、新規に作成されるN-末端(循環置換IL-6の新規出発点)はネイティブIL-6のQ182と等価(構造的に)であり、新規作成C-末端(循環置換IL-6の最終残基)はネイティブIL-6のQ180と等価(構造的に)である。開環部位を作成するときに、ネイティブIL-6の残基181は削除された。
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書中で互換的に用いられ、タンパク質およびその断片を包含する。ポリペプチドは、アミノ酸残基配列として本明細書中で開示される。それらの配列は、アミノ末端からカルボキシ末端の方向に左から右に書き表される。標準命名法に従って、アミノ酸残基配列は、以下に示されるように三文字または一文字で命名される:アラニン(Ala、A)、アルギニン(Arg、R)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、システイン(Cys、C)、グルタミン(Gln、Q)、グルタミン酸(Glu、E)、グリシン(Gly、G)、ヒスチジン(His、H)、イソロイシン(Ile、I)、ロイシン(Leu、L)、リシン(Lys、K)、メチオニン(Met、M)、フェニルアラニン(Phe、F)、プロリン(Pro、P)、セリン(Ser、S)、トレオニン(Thr、T)、トリプトファン(Trp、W)、チロシン(Tyr、Y)およびバリン(Val、V)。
本明細書中に記載されるアミノ酸位置はすべて、ネイティブタンパク質に関する参照配列のフレームとして用いる。例えば、配列表に提示されているように、ネイティブIL-1β(配列番号19)、ネイティブIL-6(配列番号3)、ネイティブIL-2(配列番号20)、ネイティブgp130(配列番号21)、ネイティブIL-1RI(配列番号22)およびネイティブIL-2Rα(配列番号23)。例えば、「アミノ酸47~212を含む」IL-6分子は、配列番号3におけるそれらの位置に実質的に対応するアミノ酸を有する分子を指す。参照配列として用いる配列に対する欠失または置換を示すために、他の共通参照が本明細書中で用いられ、配列表で参照されるようなそれぞれのネイティブ配列、またはそのGenBank寄託番号が本明細書中で提供される。アミノ酸置換は、括弧により示され、例えば「(Ser287)」は、アミノ酸位置287にセリンを有する分子を指す。循環置換分子は、ネイティブ分子と、その後の開環部位を含むアミノ酸位置を囲む括弧により示される。したがって、例えばIL6(182/180)は、循環置換IL6を示し、この場合、新規アミノ末端は非循環置換ネイティブIL6のアミノ酸残基182にあり、そして新規カルボキシ末端はアミノ酸残基180にある。いくつかの置換、付加または欠失は、領域の生物学的活性を変更しない本明細書中に記載される任意の配列に対してなされ得る、と理解される。実際、いくつかのこのような修飾は、特定のタンパク質の発現を達成するために必要とされ得る。したがって、例えばメチオニンは、イニシエーターを提供するために配列に付加され得る。
「変異体」は、参照ポリペプチドと異なるが、しかし必須の特性を保持するポリペプチドを指す。ポリペプチドの典型的変異体は、その一次アミノ酸配列が別の参照ポリペプチドとは異なる。一般的に、差異は限定され、したがって参照ポリペプチドおよび変異体の配列が全体的に非常によく似ており、多くの領域で同一である。変異体および参照ポリペプチドは、1つ以上の修飾(例えば、置換、付加および/または欠失)によりアミノ酸配列が異なり得る。置換または挿入アミノ酸残基は、遺伝暗号によりコードされるものであり得るし、そうでないこともある。ポリペプチドの変異体は、例えば対立遺伝子変異体のように天然に生じ得るし、あるいは天然に生じることが既知でない変異体であり得る。さらに、「変異体」という用語は、本明細書中で用いる場合、タンパク質およびペプチドの循環置換を包含する。
「抗体」という用語は、本明細書中で用いる場合、種々の型の修飾されたまたは変更された抗体、例えば無傷免疫グロブリン、重鎖の定常領域を含むFc断片、軽鎖および重鎖可変領域の実を含有するFv断片、ジスルフィド結合により連結されるFv断片、可変領域と定常領域の一部とを含有するFabまたは(Fab)’2断片、一本鎖抗体等を包含する。
本明細書中で用いる場合、「処置」または「処置すること」、あるいは「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書中で互換的に用いられる。これらの用語は、有益なまたは所望の結果、例えば、治療利益および/または予防利益(これらに限定されない)を得るためのアプローチを指す。治療利益とは、処置されている根本的障害の根絶または改善を意図する。さらにまた、被験体が依然として基本的障害に苦しめられているにもかかわらず、被験体において改善が観察されるよう、基本的障害に関連した生理学的症候のうちの1つ以上の根絶または改善を伴って、治療利益は達成される。予防的利益に関しては、特定の疾患を発症する危険がある被験体に、あるいは疾患の生理学的症候のうちの1つ以上を報告している被験体に、この疾患の診断が下されていなくても、組成物が投与され得る。
「治療的効果」は、本明細書中で用いる場合、生理学的効果、例えば活性タンパク質により保有される抗原エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力以外の本発明の融合タンパク質により引き起こされるヒトまたは他の動物における疾患の治癒、軽減、改善または防止を、あるいはそうでなければヒトまたは動物の身体的または精神的福利を増強すること(これらに限定されない)を指す。治療的有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示にかんがみて、十分に当業者の能力の範囲内である。
「治療的有効量」および「治療的有効用量」という用語は、本明細書中で用いる場合、被験体に1回または反復用量投与で投与される場合、任意の症候、態様、測定パラメーターあるいは疾患状態または症状の特質に及ぼす任意の検出可能な有益な作用を有し得る、単独での、または融合タンパク質組成物の一部としての、活性タンパク質の量を指す。このような作用は、有益であることが絶対である必要はない。
「治療的有効用量投与レジメン」という用語は、本明細書中で用いる場合、単独での、または融合タンパク質組成物の一部としての、活性タンパク質の連続投与用量投与のためのスケジュールを指すが、この場合、用量投与は、治療的有効量で与えられて、任意の症候、態様、測定パラメーターあるいは疾患状態または症状の特質に及ぼす持続的有益作用を生じる。
本明細書中で用いる場合、「用量」という用語は、一度にすべて(単位用量)、あるいは限定時間間隔に亘って2回以上の投与で、被験体に投与される本発明の融合ポリペプチドの量を指す。例えば、用量は、1日(24時間)(1日用量)、2日、1週間、2週間、3週間、あるいは1か月以上(例えば、単一回投与による、または2回以上の投与による)の経過に亘って、被験体に投与される融合ポリペプチドの量を指す。用量投与間の感覚は、任意の所望時間量であり得る。
「半減期」という語句は、例えば天然機序によるリガンドの分解および/または二重特異性リガンドのクリアランスまたは隔離のために、in vivoで融合ポリペプチドの血清濃度が50%低減するのに要する時間を指す。生物学的マトリクス(血液、血清、血漿、組織)中の存在が、適切な対照と比較して、in vivoで長期間存続する場合、融合ポリペプチドの半減期は増大される。半減期は、適切な対照と比較して、10%、20%、30%、40%、50%またはそれ以上増大され得る。
本明細書中に開示される配列と類似の、または相同(例えば、少なくとも約70%の配列同一性)の配列も、本発明の一部である。いくつかの実施形態では、アミノ酸レベルでの配列同一性は、約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上であり得る。核酸レベルでは、配列同一性は、約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上であり得る。代替的には、実質的同一性は、核酸セグメントが、選択的ハイブリダイゼーション条件(例えば、非常に高い緊縮ハイブリダイゼーション条件)下で、鎖の補体とハイブリダイズする場合に存在する。核酸は、全細胞中に、細胞溶解物中に、あるいは部分精製形態または実質的に純粋な形態で、存在し得る。
2つの配列間の「相同性」または「配列同一性」または「類似性」(当該用語は、本明細書中では互換的に用いられる)の算定は、以下のように実施される。配列は、最適比較目的のために一列に並べられる(例えば、最適アラインメントのためにギャップが第一および第二アミノ酸または拡散配列の一方または両方に導入され得るし、比較のために非相同配列は無視され得る)。好ましい一実施形態では、比較のために整列される参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、さらに好ましくは少なくとも50%、さらに好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは少なくとも70%、80%、90%、100%である。対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でのアミノ酸残基またはヌクレオチドが、次に比較される。第一配列中の位置が第二配列における対応する位置と同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占められる場合には、分子はその位置で同一である(本明細書中で用いる場合、アミノ酸または核酸「相同性」は、アミノ酸または核酸「同一性」と等価である)。2つの配列間の同一性パーセントは、2つの配列の最適アラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮して、配列により共有される同一位置の数の一関数である。循環的関連タンパク質の場合、相手のうちの1つ配列は、適切に分割され、2つのセクションに整列されて、同一性パーセントを算定するために必要な機能的に等価の残基の最適アラインメントを達成する必要がある。
本明細書中で定義されるようなアミノ酸およびヌクレオチド配列のアラインメントおよび相同性、類似性または同一性は、好ましくは、デフォルトパラメーターを用いて、アルゴリズムBLAST 2 Sequencesを用いて調製され、決定される(Tatusova,T.A.et al.,FEMS Microbiol Lett,174:187-188(1999))。代替的には、BLASTアルゴリズム(バージョン2.0)は、デフォルト値に対するパラメーター組とともに、配列アラインメントのために用いられる。BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)は、プログラムblastp、blastn、blastx、tblastnおよびtblastxにより用いられる発見的探索アルゴリズムである;これらのプログラムは、Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(6):2264-8の統計学的方法を用いるそれらの知見に意義があるとする。
別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者により一般に理解されているものと同一の意味を有する(例えば、細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、ハイブリダイゼーション技術および生化学において)。分子、遺伝子および生化学的方法(一般的に、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.およびAusubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4th Ed, John Wiley & Sons, Inc.参照(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される))ならびに化学的方法に関して、標準技法が用いられる。
参照リガンドの循環置換
循環置換は、直鎖分子を得て、末端を融合して環状分子を形成し、次いで、異なる位置で環状分子を切断して、異なる末端を有する新規の直鎖分子を生成することと機能的に等価である。したがって循環置換は、異なる位置に新規末端を生成しながら、タンパク質のアミノ酸の配列および同一性を本質的に保存するという作用を有する。
循環置換は、直鎖分子を得て、末端を融合して環状分子を形成し、次いで、異なる位置で環状分子を切断して、異なる末端を有する新規の直鎖分子を生成することと機能的に等価である。したがって循環置換は、異なる位置に新規末端を生成しながら、タンパク質のアミノ酸の配列および同一性を本質的に保存するという作用を有する。
工学処理融合タンパク質は、2つのポリペプチドの有益な特性を単一タンパク質中に併合することを目指すが、しかしながら、融合タンパク質の構築は、種々の難題および危険を伴う。しばしば、おそらくは、タンパク質の三次構造の完全性に及ぼす、あるいはその生物学的機能を引き出すために(例えば立体障害のための)同族相手と結合するタンパク質能力に及ぼす融合相手の負の作用のため、融合タンパク質の機能的活性は、非修飾タンパク質の機能的活性に比して危うくされる。さらに、融合相手間のスペーサーの含入は、タンパク質分解に対する感受性に関する可能性を増大し得るし、あるいは治療用タンパク質の場合、免疫原性に関する可能性も増大する;スペーサーが長いほど、危険性は大きい。したがって、融合タンパク質を生成するに際しては、融合タンパク質の構造的完全性を保存すること、必要な同族相手との結合のための非閉塞性アクセスを保持すること、そしてスペーサー配列の長さを最小にすることが重要な設計目標である。これらの目標に向けて、本明細書中に記載されるようなリガンドの循環置換を利用して、第二タンパク質との融合のための優先的位置が提供される。
新規末端のための優先的位置は、所望のポリペプチド融合相手の融合のために、幾何学的に、構造的に、ならびに機能的に好ましく(ネイティブ末端に比して)、そして必要なスペーサーの長さを低減する。一実施形態では、新規末端の位置は、細胞受容体活性化複合体の段階的形成中に、リガンドが普通は会合する潜在的融合相手のネイティブ位置により近位である。融合ポリペプチド中の修飾リガンドおよび融合相手の配向は、受容体活性化複合体に対するリガンドの刺激的活性を増強するか、あるいは活性化複合体の段階的形成の立体障害を提供し、それにより活性化複合体の拮抗作用を提供するために最適であり得る。
IL6に関する循環置換の過程は、図2に模式的に示されている。ネイティブIL6タンパク質の構成アミノ酸残基は、アミノ末端からカルボキシル末端に、47から212まで順次番号を付されている。
IL6を循環置換するために、IL6のネイティブアミノおよびカルボキシ末端がリンカー配列により結合されて、新規アミノおよびカルボキシ末端がそれぞれアミノ酸残基182および180で工学処理されるよう、組換え構築物は工学処理される(図2)。したがって、循環置換は、新規の線状タンパク質(IL-6(182/180)、aka Picasso3)を生じ、これは、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて、残基182から212(ここでは1~31)に対応する元のタンパク質のセグメント、その後にリンカー、その後に残基49~180(ここでは39~107)に対応する元のタンパク質のセグメントを含む(図2)。
所望のポリペプチド融合相手を融合するための最適末端を提供しながら、ネイティブ型のリガンドの生物学的活性を保持するネイティブリガンドの循環置換を作成することは重要である。新規末端がネイティブタンパク質の重要領域を遮断する場合、活性は失われ得る。同様に、元の末端を連結することが活性を破壊する場合には、循環置換は生物学的活性を保持しない。したがって、活性循環置換タンパク質の作成のためには、2つの要件が存在する:1)ネイティブタンパク質における末端は、好ましくは、連結の作成が生物学的活性を破壊しないよう、位置決定されなければならない;そして2)タンパク質フォールディングおよび所望の生物学的活性のために重要な領域を分断することなく新規末端が形成され得る「開環部位」が存在しなければならない。
一実施形態では、修飾リガンドの新規のN-末端およびC-末端は、標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断しない。
一実施形態では、修飾リガンドは、元のリガンドと同様完全に活性である。一実施形態では、修飾リガンドは、元のリガンドと比較して、増強された活性を有する。一実施形態では、増強された活性は、標的受容体に対する増大された結合親和性である。
したがって、概して循環置換のための良好な候補は、元のタンパク質の末端が非常に近接して存在し、好ましくは配向される。一実施形態では、元のタンパク質の末端は、20Å以下の距離で離れて存在する。末端が天然に一緒に密接して位置する場合、末端が互いと直接融合することが可能であり、リンカーの導入は相対的にほとんど効果を有さない、と予測される。しかしながら、リンカーは任意の長さを有し得るため、ネイティブ末端の密接な近接は、絶対要件であるというわけではない。
好ましい一実施形態では、非置換化またはネイティブ分子において見出されるアミノおよびカルボキシ末端間の空間的配置を保存する置換済みタンパク質中のリンカー配列を用いることが望ましい。好ましい一実施形態では、リンカー配列は、それ自体、少なくとも約1個のアミノ酸~約10個のアミノ酸の間であり得る。好ましい一実施形態では、いずれかの末端からの少数のアミノ酸が除去されて(切断低減されて)、末端をともにより近づかせる。例えば、IL-6とIL-6Rおよびgp130との結晶複合体では、サイトカインIL6の末端は16Å離れている(Brevnova et al. (2003) Science 300:2102)。構造的または機能的に必要とされない最初の2つのN-末端残基の除去は、末端間の距離を10.2Åに低減する。この空間的配置を本質的に保存する連結は、ペプチド配列SGGSGGG(配列番号14)を伴ってなされる。同様に、循環置換IL-1βおよびIL-2に関する好ましいリンカーは、それぞれGGSGGSGおよびGG(それぞれ、配列番号15および配列番号16)である。
解放部位の選択は、多数の因子により決定され得る。タンパク質の三次元立体配座が既知であるかまたは予測される場合、好ましい解放部位は、高度に規則的な三次元構造を示さない結合ループまたは領域に置かれ得る。したがって、開環部位は、限定二次構造、例えばアルファらせん、β鎖等を含有しないタンパク質の領域で選択される、ということが好ましい。アミノ酸配列に基づいた限定二次構造の領域の同定方法は、ワールド・ワイド・ウェブで広範に利用可能である。さらに、タンパク質の三次元構造を予測するために、種々のプログラムが利用可能である(近年、Nayeem et al., Protein Science, 808-24 (2006)で再検討されている)。
ネイティブ分子の生体活性の保持または増強が循環置換分子において所望される場合、開環部位はそのタンパク質相手との相互作用に直接または間接的に関与しない、というのが好ましい。一実施形態では、新規開環部位の選択は、その標的受容体に関するネイティブリガンドの結合親和性に直接または間接的に関与するネイティブリガンド中に存在する結合ドメインを分断しない。
代替的には、あるアミノ酸の置換またはあるアミノ酸の側鎖の修飾がタンパク質の活性を変えない場合、それらのアミノ酸はタンパク質の活性に重要でない、と予測される。したがって、タンパク質の活性にほとんど影響を及ぼすことなく、(in vitroで)突然変異化され得るかまたはin vivoで実際に修飾され得るアミノ酸は、開環部位のための潜在的に良好な候補である。IL-6における好ましい解放部位は、残基131と135の間、および残基180と182の間である。IL-1βにおける好ましい解放部位は、残基179と180の間、さらにまた残基223と224の間である。IL-2における好ましい解放部位は、残基94と95の間である。
タンパク質が一種内の関連タンパク質の一ファミリーの一成員である場合、高度保存配列は生物学的活性に重要であると推測され得るが、一方、可変領域は存在しない。同様に、哺乳動物種中で機能的に保存されるタンパク質の高度保存配列は、特に異種間薬理学的活性が存在する場合、生物学的活性にとって重要である。次に、種内または種間のいずれかでの、タンパク質ファミリーの種々の成員間の高度保存配列同一性を示さないタンパク質の領域において、好ましい解放部位が選択される。代替的には、タンパク質において同定される好ましい解放部位は、同種タンパク質における開環部位のための良好な候補位置を提供する。配列同一性を決定する方法は、当業者に周知であり、上記されている。
他の修飾がなされ得る、と当業者は理解する。したがって、例えば、循環置換により修飾されるリガンドの特異性または結合親和性を増大するアミノ酸置換がなされ得る。したがって、それ自体リガンドの活性に関与しないリガンドの領域が存在する場合、それらの領域は排除されるか、あるいはリガンドと会合するよう意図されるタンパク質との間の正確な特定の関係を保持するために役立つだけの短いセグメントと置き換えられ得る。
多数のネイティブリガンド(例えば、増殖因子、サイトカインおよびその他のタンパク質)に関しては、第二ポリペプチドまたは分子をネイティブリガンドのいずれかの末端に結合することにより融合ポリペプチドが形成される場合、第二ポリペプチドの所望の下流活性が有意に減少されるかまたは存在しないよう、カルボキシおよびアミノ末端は位置する。異所性タンパク質フォールディングまたは立体障害は、しばしば、第二ポリペプチドの活性の減少または非存在を説明するための原因とされる。他の場合、第二ポリペプチドとネイティブタンパク質のいずれかの末端との融合は耐容される(すなわち、ネイティブタンパク質の機能的活性は有意に影響されない)が、しかしながら、下流シグナル伝達分子が活性シグナル伝達複合体のアセンブリ中で占める空間を融合ポリペプチドの位置が占める立体的干渉を通して伝達複合体の形成を妨害することを融合ポリペプチドが意図される場合のように、融合ポリペプチドの配向は融合タンパク質に所望の活性を付与しない。
これに対比して、ここで記載されるようなリガンドの循環置換は、ネイティブ型に比して、変更されたリガンドの特異性および結合親和性を減少させることなく第二分子またはポリペプチドの融合を可能にする、そしてさらにまた、例えばシグナル伝達活性化複合体の超刺激作用または拮抗作用を融合第二分子またはポリペプチドに付与させる新規のカルボキシおよびアミノ末端を生じるようリガンドが変更され得る手段を提供する。一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、標的シグナル伝達活性化複合体のアゴニストであるネイティブリガンドをシグナル伝達活性化複合体のアゴニストに変換する。これは、図1~5において、サイトカイン、IL-6に関連して例証されている。
本発明の特徴の1つは、融合相手と融合される循環置換化リガンドからなる融合ポリペプチドが、そのネイティブ受容体に関するネイティブ(非融合化、非修飾化、非置換化)リガンドの結合親和性に比して、ネイティブリガンドのネイティブ受容体に対する融合ポリペプチドの結合親和性を増強する。例えば、実施例3は、以下の:1)膜貫通シグナル伝達分子gp130のうちの1つのドメインと融合される循環置換IL6からなる融合ポリペプチドのIL6受容体との結合親和性を、2)ネイティブIL-6と比較する。融合ポリペプチドの結合親和性は、IL6受容体に対するネイティブIL6の結合親和性より200倍以上大きいことがわかる(図6Aおよび6C)。
融合ポリペプチド
本発明は、循環置換(修飾)リガンドおよび少なくとも1つのポリペプチド融合相手を含む新規の融合ポリペプチドを提供するが、この場合、融合ポリペプチドは、任意に、そのネイティブ標的受容体に関するネイティブ(非置換化)リガンドの特異性および結合親和性より大きい特異性および結合親和性を保有する。付加的には、融合ポリペプチドは、例えば、ネイティブリガンドが本明細書中に記載されるような標的受容体を結合することによりアゴニストとして機能した経路のアンタゴニストを生成するようさらに工学処理され得る。
本発明は、循環置換(修飾)リガンドおよび少なくとも1つのポリペプチド融合相手を含む新規の融合ポリペプチドを提供するが、この場合、融合ポリペプチドは、任意に、そのネイティブ標的受容体に関するネイティブ(非置換化)リガンドの特異性および結合親和性より大きい特異性および結合親和性を保有する。付加的には、融合ポリペプチドは、例えば、ネイティブリガンドが本明細書中に記載されるような標的受容体を結合することによりアゴニストとして機能した経路のアンタゴニストを生成するようさらに工学処理され得る。
多くの受容体は、それらのネイティブリガンド(二量体または多量体受容体)の結合時に、ネイティブリガンドおよびクラスターを結合し、すなわち、二量体、三量体または多量体を形成する。例えば、IL-1ファミリーサイトカイン、繊維芽細胞増殖因子および4-らせんサイトカインは、種々の数のリガンドおよび受容体を組み入れることからなる多量体シグナル伝達複合体を形成する(図9)。リガンド誘導クラスター化(例えば、二量体化、多量体化)は、しばしば、高親和性複合体をもたらし、シグナル伝達を開始する。したがって、本発明の融合ポリペプチドは、例えば、ネイティブリガンドの結合を抑制するか、あるいは受容体クラスター化(例えば、二量体化、三量体化、多量体化)を抑制することにより、例えばシグナル伝達を拮抗し得るが、ネイティブリガンド結合を抑制することも、しないこともある(図10)。代替的には、本発明の融合ポリペプチドは、例えば、標的受容体に関するより大きい親和性を有するリガンドの生成、あるいはシグナル伝達複合体をもたらす構成成分の前会合により、クラスター化の進行を助長することによりシグナル伝達を増強し得る。好ましい一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、多量体リガンドまたは受容体、あるいは二量体または多量体複合体を結合し得るし、シグナル伝達複合体のアセンブリにおける1つ以上のステップを抑制するかまたは増強し、それにより細胞経路のシグナル伝達を抑制するかまたは増強し得る。
例えば、スキーム1に記述されるような最終活性複合体をもたらす高次複合体の段階的構築において(これは、IL-2によるシグナル伝達をもたらす経路を代表するものであって、この場合、IL-2は「A」であり、IL-2Rαは「B」であり、IL-2Rβは「C」であり、そしてγcは「D」である):
スキーム1:A+B→AB(ステップ1);
AB+C→ABC(ステップ2);
ABC+D→ABCD(ステップ3);
(式中、ABCDはシグナル伝達複合体であり、そしてシグナル伝達は、CおよびDを互いに近位にすることにより開始される。)シグナル伝達複合体は図9に示されており、複合体の細胞外構成成分の構造は図8である。
スキーム1:A+B→AB(ステップ1);
AB+C→ABC(ステップ2);
ABC+D→ABCD(ステップ3);
(式中、ABCDはシグナル伝達複合体であり、そしてシグナル伝達は、CおよびDを互いに近位にすることにより開始される。)シグナル伝達複合体は図9に示されており、複合体の細胞外構成成分の構造は図8である。
組立済み一本鎖「AB」は、それがAまたはBよりCに対してより高い親和性を保有し、したがってより低い濃度でABCDのアセンブリを助長する場合、スーパーアゴニストであると予測される。「A」のネイティブ末端が融合タンパク質を可能にするよう配置されない場合、「B」と融合されるよう最適に配向されるべく本発明に従って循環置換により修飾されたリガンド「A」の融合タンパク質は、一本鎖「AB」タンパク質の生成を可能にする。図8は、工学処理IL-2スーパーアゴニスト(RDB1405;配列番号12(タンパク質)および配列番号13(DNA))の場合に関してこれを示している。活性化T細胞において、IL-2、IL-2Rα(CD25とも呼ばれる)、IL-2Rβおよびγcからなる「高親和性」第四級複合体を介して、IL-2はシグナルを送る(図8A)。IL-2はIL-2Rαの非存在下でIL-2Rβと非常に弱く結合し得るが、しかしIL-2RαとIL-2との結合は、はるかに大きい親和性を有するIL-2Rβに対する提示のためにIL-2の立体配座を安定化する。次にγcは、IL-2/IL-2Rβ複合体により形成される合成表面に動員される。IL-2末端は、IL-2Raが相互作用する極性対面に存在して、50オングストロームより大きく広がるスペーサーを要し、同様に融合タンパク質が結合する能力を破壊するため、IL-2RαとのネイティブIL-2の融合タンパク質の発現は挑戦中である(図8A、IL-2末端は、上部でのIL-2Rαから離れて示している底部にある)。実際、長いスペーサーを有するIL-2/IL-2Rα融合タンパク質が近年記載されており、それは、リンカーのプロテアーゼ媒介性切断とその後のIL-2の放出の非存在下でシグナルを助長することができない(Puskas et al.,Immunology,133(2),206-220(2011))。循環置換IL-2(95/94)の末端は、IL-2Rαとの結合界面に近位の面上に存在するよう工学処理されて、活性化複合体として集合し得る、そしてスーパーアゴニストとして機能し得る融合タンパク質を生成するために必要とされるスペーサーの長さを有意に低減する(図8B)。(循環置換IL-2の工学処理C-末端とIL-2RαのN-末端との間の距離は、約11オングストロームである;図の融合構築物RDB1405は、IL-2とIL-2Rαとの間に6アミノ酸スペーサーを含有する)。
代替的には、シグナル伝達のための多量体活性化複合体の段階的構築は、強力なアゴニストを作り出す機会を提供する。この場合、リガンドは循環置換により修飾されてN-またはC-末端を提供し、これが、標的受容体の多量体活性化複合体の段階的形成を立体障害する配向で融合相手を結合することを助長し、いくつかの場合には、融合相手はさらに、例えば、融合相手が、それ自体、標的受容体に対する結合決定因子を含有するタンパク質またはドメインである場合、標的受容体に対する結合親和性を増大し得る。この後者の場合は、図1~5および10にサイトカイン、IL-6の状況で例証されている。この例では、融合ポリペプチドは、六量体IL-6シグナル伝達複合体の天然構成成分である膜貫通受容体gp130のD1ドメインを含むポリペプチドと融合される循環置換インターロイキン6(IL-6)を含む。循環置換リガンド(RDB1503)(図2)は、融合相手の非存在下で、野生型IL-6と同一のアゴニスト活性を保持し(図4)、したがって、IL-6Rαおよびgp130との必要な相互作用を保持する。IL-6の六量体シグナル伝達複合体は、各々2分子のIL-6、IL-6Rαおよびgp130から成る(図1)。シグナルは、2つのgp130分子の細胞質ドメインを介して、2つのヘテロ三量体(各々、1分子のIL-6、IL-6Rαおよびgp130を有する)が一緒になると開始される(図1)。複合体形成における最終ステップに関する駆動力は、1つのヘテロ三量体からのgp130のD1ドメインと他のヘテロ三量体のIL-6およびIL-6Rαとの間の対称的相互作用である。gp130のD1ドメインとネイティブIL-6との融合は、D1ドメインをgp130界面から離れて配向し(図3A)、IL-6媒介性シグナル伝達を拮抗しないタンパク質(RDB1529)を生じる(図5)。これに対比して、D1ドメインと循環置換IL-6(RDB1527)との融合は、六量体複合体と同様にIL-6Rαと相互作用し得るよう、さらに重要なことは、第二ヘテロ三量体からのD1ドメインの結合を立体的に防止し得るよう(図3B)、D1を配向し、したがってIL-6媒介性シグナル伝達の強力なアゴニストである(図5)。ここで、CP_IL-6_D1融合タンパク質は、単一ポリペプチド中に非修飾IL-6およびネイティブgp130-D1ドメインの併合IL-6Rα結合決定因子を保有するので、融合ポリペプチドの結合親和性は、40pMであると測定され、これはIL-6Rαに対するネイティブIL-6の結合親和性の200倍より高い(図6Aおよび6C)。
一実施形態では、本発明は、修飾リガンドおよび第一融合相手を含む融合ポリペプチドを提供するが、この場合、修飾リガンドの第一融合相手は、例えば、天然多量体シグナル伝達複合体の一構成成分であるタンパク質またはドメインの場合と同様に、標的受容体に対する付加的結合決定因子を有するタンパク質の全部または一部に由来し、そして第一融合相手は完全シグナル伝達複合体のアセンブリを立体的に阻止し、それによりアンタゴニストとして作用する。
本発明の融合ポリペプチドを含む循環置換により修飾されるリガンドは、細胞表面受容体とのその結合がシグナル伝達カスケードを開始するかまたはシグナル伝達カスケードの天然ネガティブ調節物質(例えば、アンタゴニスト)として役立つ可溶性タンパク質を包含し、その例としては、サイトカイン、ケモカイン、アディポカイン、増殖因子、ホルモン、可溶性受容体、サイトカイン結合タンパク質(例えば、IL-18bp)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の融合ポリペプチドを含む循環置換により修飾される好ましいリガンドおよびタンパク質としては、らせん束タンパク質およびサイトカイン(例えば、増殖因子、ホルモン、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-22、IL-23p19、IL-11、IL-13、IL-15、IL-12p35、IL-21、IL-30(IL27p28)、IL-34、IL-35、IL-35p35、IFN-β、IFNγ、LIF、CNTF、オンコスタチンM、CLCF-1、GCSF、GM-CSF、EPO、フェリチン、レプチン、胎盤性ラクトジェン、プロラクチン、アポリポタンパク質eが挙げられるが、これらに限定されない)、b-トレフォイルタンパク質(例えば、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL18、IL-33、IL-36Ra、IL-36a、IL-36b、IL-36g、IL-37、IL-38、IL1Hy2、FGF-1、FGF-2、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8a、FGF-8b、FGF-8e、FGF-8f、FGF-9、FGF-10、FGF-11、FGF-12、FGF-13、FGF-14、FGF-16、FGF-17、FGF-18、FGF-19、FGF-20、FGF-21、FGF-22、FGF-23が挙げられるが、これらに限定されない)、α/β(TIM)バレルタンパク質(例えば、トリオ-スリン酸イソメラーゼが挙げられるが、これに限定されない)、ベータサンドイッチタンパク質(例えば、ガレクチン-1、ガレクチン-3、TNF-ベータ、7β-プロペラタンパク質、クラス1 MHC α1α2ドメイン、インテグリンIドメイン、GYFドメイン、C1ドメイン、C2ドメイン(例えば、cPLA2、PKC、シナプトタグミンから)、PDZドメイン、C3d、C5aが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられる。
最も好ましい実施形態では、本発明の融合ポリペプチドを含む循環置換により修飾されるリガンドは、IL-6、IL-2、IL-15、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18、FGF-19、FGF-21、FGF-23から選択される。
本発明の融合ポリペプチドを含む循環置換により修飾されるリガンドは、受容体に関する、または以下の一覧におけるネイティブリガンドを結合する受容体に関する結合特異性を有し得る:ApoE、Apo-SAA、BDNF、カルジオトロフィン-1、EGF、EGF受容体、ENA-78、エオタキシン、エオタキシン-2、エキソダス-2、FGF-酸性、FGF-塩基性、繊維芽細胞増殖因子-10、FLT3リガンド、フラクタルキン(CX3C)、GDNF、G-CSF、GM-CSF、GF-β1、インスリン、IFN-γ、IGF-I、IGF-II、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8(72a.a.)、IL-8(77a.a.)、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18(IGIF)、インヒビンα、インヒビンβ、IP-10、ケラチノサイト増殖因子-2(KGF-2)、KGF、レプチン、LIF、リンホタクチン、ミュラー管抑制物質、単球コロニー抑制因子、単球誘引物質タンパク質、M-CSF、MCP-1(MCAF)、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MDC(67a.a.)、MDC(69a.a.)、MIG、MIP-1α、MIP-1β、MIP-3α、MIP-3β、MIP-4、骨髄前駆細胞抑制因子-1(MPIF-1)、NAP-2、ニュールツリン、神経増殖因子、β-NGF、NT-3、NT-4、オンコスタチンM、PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PF-4、RANTES、SDF1α、SDF1β、SCF、SCGF、幹細胞因子(SCF)、TARC、TGF-α、TGF-β、TGF-β2、TGF-β3、腫瘍壊死因子(TNF)、TNF-α、TNF-β、TNF受容体I、TNF受容体II、TNIL-1、TPO、VEGF、VEGF受容体1、VEGF受容体2、VEGF受容体3、GCP-2、GRO/MGSA、GRO-β、GRO-γ、HCC1、1-309、HER1、HER2、HER3およびHER4。
修飾リガンドが結合特異性を有し得る付加的受容体としては、以下の一覧における受容体、または以下の一覧中に含まれるネイティブリガンドを結合する受容体が挙げられる:EpoR、TACE認識部位、TNF BP-I、TNF BP-II、IL-1R1、IL-6R、IL-10R、IL-18R、IL-1、IL-19、IL-20、IL-21、IL-23、IL-24、IL-25、IL-27、IFN-γ、IFN-α/β、CD4、CD89、CD19、HLA-DR、CD38、CD138、CD33、CD56、CEAおよびVEGF受容体。
本発明の融合ポリペプチドの修飾リガンドが結合特異性を有し得るさらなる受容体としては、ガストリン放出ペプチド受容体、ニューロテンシン受容体、アドレノモジュリン受容体、H2ヒスタミン受容体、HCG受容体、MET受容体、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体、CD126、CD213a1およびKDR等が挙げられる。
本発明のポリペプチド融合タンパク質の修飾リガンドは、ネイティブリガンドとの結合時に二量体化する受容体(二量体受容体)、あるいはネイティブリガンドとの結合時に多量体、例えば三量体を形成する受容体(多量体受容体)に関する結合特異性を有し得る。多数のサイトカイン受容体および増殖因子受容体、例えばTNF受容体スーパーファミリーの成員(例えば、TNFR1、TNFR2)、ならびに受容体チロシンキナーゼファミリーの成員(例えば、EGFR、PDGFR、M-CSF受容体(c-Fms))は、それらのネイティブリガンドを結合する時に、二量体または多量体を形成する。TNF受容体スーパーファミリーは、当該技術分野で認識されたタンパク質群であって、例としては、TNFR1(p55、CD120a、p60、TNF受容体スーパーファミリー成員1A、TNFRSF1A)、TNFR2(p75、p80、CD120b、TNF受容体スーパーファミリー成員1B、TNFRSF1B)、CD(TNFRSF3、LTβR、TNFR2-RP、TNFR-RP、TNFCR、TNF-R-III)、OX40(TNFRSF4、ACT35、TXGP1L)、CD40(TNFRSF5、p50、Bp50)、Fas(CD95、TNFRSF6、APO-1、APTI)、DcR3(TNFRSF6B)、CD27(TNFRSF7、Tp55、S152)、CD30(TNFRSF8、Ki-1、D1S166E)、CD137(TNFRSF9、4-1BB、ILA)、TRAILR-1(TNFRSF10A、DR4、Apo2)、TRAIL-R2(TNFRSF10B、DR5、KILLER、TRICK2A、TRICKB)、TRAILR3(TNFRSF10C、DcR1、LIT、TRID)、TRAILR4(TNFRSF10D、DcR2、TRUNDD)、RANK(TNFRSF11A)、OPG(TNFRSF11B、OCIF、TR1)、DR3(TNFRSF12、TRAMP、WSL-1、LARD、WSL-LR、DDR3、TR3、APO-3)、DR3L(TNFRSF12L)、TAC1(TNFRSF13B)、BAFFR(TNFRSF13C)、HVEM(TNFRSF14、ATAR、TR2、LIGHTR、HVEA)、NGFR(TNFRSF16)、BCMA(TNFRSF17、BCM)、AITR(TNFRSF18、GITR)、TNFRSF19、FLJ14993(TNFRSF19L、RELT)、DR6(TNFRSF21)、SOBa(TNFRSF22、Tnfrh2、2810028K06Rik)およびmSOB(THFRSF23、Tnfrh1)が挙げられる。受容体チロシンキナーゼファミリーは、当該技術分野で認識済みのタンパク質群であって、例としては、EGFR(ERBB1、HER1)、PDGFR、c-Fms、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、インスリン受容体およびインスリン様増殖因子受容体(IGF1R、IGF2R)が挙げられる。Grassot et al.,Nucleic Acids Research, 31(1):353-358 (2003)参照。
一実施形態では、第一ポリペプチド融合相手は、成長ホルモン、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-22、IL-23、IL-30(IL27p28)、IL-34、IL-35、IFN-β、IFNγ、LIF、CNTF、オンコスタチンM、CLCF-1、GCSF、GM-CSF、EPO、胎盤性ラクトジェン、プロラクチン、アポリポタンパク質、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL18、IL-33、IL-36Ra、IL-36a、IL-36b、IL-36g、IL-37、IL1Hy2、FGF-1、FGF-2、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8a、FGF-8b、FGF-8e、FGF-8f、FGF-9、FGF-10、FGF-11、FGF-12、FGF-13、FGF-14、FGF-16、FGF-17、FGF-18、FGF-19、FGF-20、FGF-21、FGF-22、FGF-23、TNF-ベータに関する天然受容体または補助タンパク質の細胞外ドメインの全部または任意の部分を含む。
最も好ましい実施形態では、融合相手は、gp130(最も好ましくは、D1ドメイン)、IL-2Rα、IL-15Rα、IL-1RI、IL-1RII、IL-18Rα、IL-18Rβ、IL1RAcP、FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4、α-Klothoおよびβ-Klothoから選択される細胞外ドメインまたはその一ドメインである。
一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドおよび融合相手を含む循環置換により修飾されるタンパク質は、融合が一本鎖「ホモ二量体」を生成するよう、同一の元のタンパク質から生じ得る。
一実施形態では、循環置換ポリペプチドに対する融合相手も、融合を可能にするために循環置換を必要とし得る。したがって、本発明の融合タンパク質の両相手は、必要に応じて、循環置換され得る。
一実施形態では、ポリペプチド融合相手は、融合ポリペプチドに対してその他の新規のまたは改良された/増強された機能または振る舞いを提供する。加えて、または代替的には、第二融合相手が本発明の融合ポリペプチドに付加されて、本発明の融合ポリペプチドに対するその他の新規のまたは改良された/増強された機能または振る舞いを提供し得る。例えば、融合相手は、本発明の融合ポリペプチドに対して半減期延長を提供し得る。in vivo半減期を延長するための融合相手の付加は、本発明の融合ポリペプチドが、身体から迅速に除去されるサイズである場合、特に有用であり、これが臨床的使用を限定し得る。
例えばポリマーまたは炭水化物(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、コロミン酸またはヒドロキシエチルデンプン)とのカップリング、N-グリコシル化部位の組み入れにより、あるいは長い柔軟性ポリペプチド配列(例えば米国特許2010/0239554A1に記載されたもの)の融合により生成される組換えPEG模倣物を介して、より大きい流体力学的サイズを有するよう、本発明のポリペプチドは修飾され得る。本発明のポリペプチド融合タンパク質の流体力学的サイズは、当該技術分野で周知の方法を用いて決定され得る。例えばゲル濾過クロマトグラフィーを用いて、流体力学的サイズを決定し得る。架橋アガロースマトリクスのようなリガンドの流体力学的サイズを決定するための適切なゲル濾過マトリクスは周知であり、容易に入手可能である。
好ましい一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、USSN 61/657,264[表題「Fusion Polypeptides Comprising an Active Protein Linked to a Mucin-Domain Polypeptide」](本発明と同一日に出願;代理人整理番号4000.3058 US)(この記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される)に記載されているようなムチン-ドメインポリペプチドを組み入れるよう意図される。
一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、FcRn媒介性再循環を介して血清半減期を増強するタンパク質、タンパク質ドメインまたはペプチド、例えば免疫グロブリン、免疫グロブリンのFcドメイン(最も注目すべきはIgG1およびIgG2)、血清アルブミン、血清アルブミンドメイン(最も注目すべきはDIII)、FcRnに対する結合親和性を有するペプチド、あるいは免疫グロブリンまたは血清アルブミン(例えば、ナノボディ)に対する結合親和性を有するタンパク質またはペプチドと融合され得る。
薬物動態分析およびリガンド半減期の決定のための方法は、当業者によく知られている。詳細は、Kenneth,A et al:Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacistsに、そしてPeters et al,Pharmacokinetc analysis:A Practical Approach(1996)に見出され得る。”Pharmacokinetics”, M Gibaldi & D Perron,published by Marcel Dekker,2nd Rev.ex edition(1982)(これは、薬物動態パラメーター、例えばアルファおよびベータ半減期、ならびに曲線下面積(AUC)を記載する)も参照される。
一実施形態では、本発明の融合ポリペプチドは、身体の特定の領域において本発明の融合ポリペプチドを局在化し、分布させ、または保持するための手段として、特定の器官、組織、細胞または生理学的マトリクス(例えばコラーゲン)、炭水化物または脂質を標的にする(すなわち、それらに対する親和性を有する)タンパク質、タンパク質ドメインまたはペプチドと融合され得る。
付加的配列、例えば、当該技術分野で既知のもののような融合ポリペプチドの精製または単離を助長するために提供され得る親和性タグ配列も、融合ポリペプチドの一部として含まれ得る。安定性配列も、融合ポリペプチドに付加されて、分子が(例えばプロテアーゼにより)分解しないようにし得る。適切な安定性配列としては、ユビキチン化から融合分子を保護するために開始メチオニンの後に組み入れられるグリシン分子(例えば、MG(配列番号17)またはMGG(配列番号18));C末端に組み入れられる2つのプロリン(カルボキシペプチダーゼ作用に対する保護を付与する)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の融合ポリペプチドの生物学的活性、結合特異性および結合親和性を試験するために、適切な生物学的検定が用いられ得る。種々の種類の生物学的活性に関する検定は、当業者に周知である。特定の検定は、分子の特別な活性によって決まる。
循環置換タンパク質の調製
循環置換タンパク質は、当業者に既知の多数の手段により作製され得る。これらの例としては、化学合成、既存のタンパク質の修飾、ならびに組換えDNA法を用いた循環置換タンパク質の発現が挙げられる。タンパク質が相対的に短い(すなわち、約50アミノ酸未満)場合、循環置換タンパク質は、標準化学ペプチド合成技法を用いて合成され得る。リンカーがペプチドである場合、それは合成中に組み入れられ得る。配列のC-末端アミノ酸が不溶性支持体に付着され、その後、配列中の残りのアミノ酸を逐次付加する固相合成は、本発明の循環置換リガンドおよび融合タンパク質の化学合成のための好ましい方法である。固相合成に関する技法は、Barany and Merrifield, Solid-Phase Peptide Synthesis; pp. 3-284 in The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology. Vol. 2: Special Methods in Peptide Synthesis, Part A.,Merrifield,et al.J.Am.Chem.Soc.,85:2149-2156(1963)およびStewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed. Pierce Chem. Co.,Rockford,Ill.(1984)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)により記載されている。
循環置換タンパク質は、当業者に既知の多数の手段により作製され得る。これらの例としては、化学合成、既存のタンパク質の修飾、ならびに組換えDNA法を用いた循環置換タンパク質の発現が挙げられる。タンパク質が相対的に短い(すなわち、約50アミノ酸未満)場合、循環置換タンパク質は、標準化学ペプチド合成技法を用いて合成され得る。リンカーがペプチドである場合、それは合成中に組み入れられ得る。配列のC-末端アミノ酸が不溶性支持体に付着され、その後、配列中の残りのアミノ酸を逐次付加する固相合成は、本発明の循環置換リガンドおよび融合タンパク質の化学合成のための好ましい方法である。固相合成に関する技法は、Barany and Merrifield, Solid-Phase Peptide Synthesis; pp. 3-284 in The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology. Vol. 2: Special Methods in Peptide Synthesis, Part A.,Merrifield,et al.J.Am.Chem.Soc.,85:2149-2156(1963)およびStewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed. Pierce Chem. Co.,Rockford,Ill.(1984)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)により記載されている。
代替的には、循環置換タンパク質は、ネイティブタンパク質を化学的に修飾することにより作製され得る。一般的には、これは、リンカーの存在下でネイティブタンパク質を反応させて、リンカーとタンパク質のカルボキシルおよびアミノ末端との間に共有結合を形成し、したがって環状タンパク質を形成することを必要とする。次に、別の場所のアミノ酸を結合するペプチド結合を開くことにより、新規末端が形成される。これは、例えばペプチダーゼを用いて、化学的に、または酵素的に成し遂げられ得る。
好ましい実施形態では、循環タンパク質、または少なくとも1つの融合相手と融合される循環置換タンパク質を含む融合ポリペプチドは、組換えDNA法を用いて合成される。一般的に、これは、循環置換リガンド(または循環置換リガンドおよび融合相手を含有する全融合ポリペプチド)をコードするDNA配列を作成すること、特定のプロモーターの制御下で発現ベクター中にDNAを配置すること、宿主中でタンパク質を発現すること、発現タンパク質を単離すること、そして必要な場合、タンパク質を再生することを包含する。
循環置換リガンドをコードするDNAは、遺伝子合成により、またはDNA増幅方法、例えばポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を用いることにより、生成され得る。適正に処理された循環置換融合タンパク質が細胞から分泌されるよう、シグナル配列をコードするDNAが、任意に付加され得る。
本発明の融合ポリペプチドを含む循環置換リガンドおよびその他の分子は、任意の順序で一緒に結合され得る、と当業者は理解する。したがって、第二分子は、好ましくは、循環置換リガンドのアミノ(N-末端融合)またはカルボキシ(C-末端融合)末端と結合される。
循環置換リガンドおよびそれらの融合タンパク質は、種々の宿主細胞中で、例えば大腸菌、その他の細菌宿主、酵母、ならびに種々の高等真核生物細胞、例えばCOS、CHOおよびHeLa細胞株および骨髄腫細胞株で発現され得る。組換えタンパク質遺伝子は、各宿主に関する適切な発現制御配列と操作可能的に連結される。大腸菌に関しては、これは、プロモーター、例えばT7、trpまたはラムダプロモーター、リボソーム結合部位、好ましくは転写終結シグナルを含む。真核生物細胞に関しては、制御配列は、プロモーター、好ましくは免疫グロブリン遺伝子、SV40、サイトメガロウィルス等に由来するエンハンサー、ならびにポリアデニル化配列を含み、スプライスドナーおよびアクセプター配列を含み得る。
本発明のプラスミドは、周知の方法、例えば大腸菌に関する塩化カルシウム形質転換、ならびに哺乳動物に関するリン酸カルシウム処理、電気穿孔、リポフェクタミン処理またはPEI処理により、選定宿主細胞中に移され(トランスフェクトされ)得る。プラスミドにより形質転換される細胞は、プラスミド内に含有される遺伝子、例えばamp、gpt、neoおよびhyg遺伝子により付与される抗生物質に対する耐性により選択され得る。
一旦発現されると、組換え融合タンパク質は、当該技術分野の標準手法、例えば硫酸アンモニウム沈澱法、アフィニティークロマトグラフィー、イオン性または疎水性樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、ゲル電気泳動法等に従って精製され得る(一般的に、R.Scopes,Protein Purification,Springer-Verlag,N.Y.(1982),Deutscher,Methods in Enzymology Vol.182:Guide to Protein Purification.,Academic Press,Inc.N.Y.(1990)参照)。少なくとも約90~95%の純度の実質的に純粋な組成物が好ましく、98~99%またはそれ以上の純度が、薬学的使用のために最も好ましい。一旦精製されると、ポリペプチドは、前臨床モデルで試験され、臨床的に試験され、あるいは治療的に用いられ得る。
その生物学的活性を減少させることなく、環状化タンパク質配列に対して修飾がなされ得る、と当業者は理解する。いくつかの修飾は、クローニング、発現または融合タンパク質中への感情置換リガンドの組み入れを助長するためになされ得る。このような修飾は、当業者に周知であり、例としては、残基の付加、例えば開始部位を提供するためにアミノ末端に付加されるメチオニン、あるいはエキソペプチダーゼからタンパク質を保護するためにどちらかの末端に配置される付加的アミノ酸が挙げられる。例えば、循環置換IL6は、任意に、翻訳に関する開始部位を提供するためにアミノ末端に付加的メチオニン(Met)コドンを有し得る。
他の修飾がなされ得る、と当業者は理解する。したがって、例えば、循環置換タンパク質の特異性または結合親和性を増大する等といったようなアミノ酸置換がなされ得る。代替的には、分子の非必須領域は短縮されるかまたは完全に排除され得る。したがって、それ自体、分子の活性に関与しない分子の領域が存在する場合、それらは排除されるか、または分子の活性構成成分間の正しい空間的関係を保持するために役立つだけのより短いセグメントに取り替えられ得る。
2つのタンパク質は、直接的に一緒に融合され得るか、あるいはペプチドスペーサーにより結合され得る。ペプチドスペーサーは、約1~40残基長の範囲であり得る。好ましい一実施形態では、ペプチドスペーサーは20Å長またはそれ以下である。
一般的に、スペーサーはそれ自体、生物学的活性を有さず、融合タンパク質を含む2つの活性タンパク質間の連結し、多少の距離を提供するためにのみ機能する。しかしながら、スペーサーの残基は融合タンパク質の特性を最適化するために選択され得る、と当業者は理解する。例えば、スペーサー中に極性または荷電残基を含有するスペーサーは、水溶液中の溶解度を増強し得る。同様に、スペーサー残基は、融合タンパク質のフォールディングに及ぼすそれらの作用のために選択され得る。
本発明は、本発明の融合ポリペプチドをコードする上記核酸、例えば組換えDNA法により生成される組換え核酸、ならびに本発明の核酸を含む発現ベクターおよび本発明のベクターを含む宿主細胞を包含する、と理解される。
治療的使用
本明細書中に記載される本発明の組成物の融合ポリペプチドは、in vivoでの当該細胞(すなわち標的細胞)をターゲッティングする治療薬として特によく適しているが、それは、それらが、他の特性の中でも、ネイティブリガンドより高いネイティブ受容体に対する結合親和性、ならびにスーパーアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示すためである。したがって、本発明の融合ポリペプチドを含有する組成物および医薬組成物は、治療的処置を必要とする患者に投与され得る。治療的適用において、循環置換リガンドを含む本発明の融合ポリペプチドおよびこれらの分子を含有する種々の組成物は、治療的有効量で、疾患または障害に罹患している患者に投与される。
本明細書中に記載される本発明の組成物の融合ポリペプチドは、in vivoでの当該細胞(すなわち標的細胞)をターゲッティングする治療薬として特によく適しているが、それは、それらが、他の特性の中でも、ネイティブリガンドより高いネイティブ受容体に対する結合親和性、ならびにスーパーアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示すためである。したがって、本発明の融合ポリペプチドを含有する組成物および医薬組成物は、治療的処置を必要とする患者に投与され得る。治療的適用において、循環置換リガンドを含む本発明の融合ポリペプチドおよびこれらの分子を含有する種々の組成物は、治療的有効量で、疾患または障害に罹患している患者に投与される。
本発明は、本発明の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物、ならびに本発明のリガンドまたは組成物を用いる治療および診断方法を提供する。
本発明のリガンドの治療的および予防的使用は、レシピエント哺乳動物、例えばヒトへの本発明によるリガンドの投与を伴う。本発明の融合ポリペプチドは、好ましくは、高親和性および/または結合力で標的と結合する。少なくとも90~95%の均質性を有する実質的に純粋なリガンドが、哺乳動物への投与のために選択され、98~99%またはそれ以上の均質性が、特に哺乳動物がヒトである場合、薬学的使用のために最も好ましい。所望により部分的にまたは均質に一旦精製されると、本発明の融合ポリペプチドは、診断的にまたは治療的に(例えば体外的に)、あるいは検定手法、免疫蛍光染色法等の開発および実施に、用いられ得る。
例えば、本発明の融合ポリペプチドは、典型的には、疾患状態を防止し、抑止し、または処置することに用途を見出す。例えば、融合ポリペプチドは、受容体活性により引き起こされる、あるいは受容体の発現または過剰発現により特性化される疾患または障害、例えば炎症または慢性炎症性疾患、心臓血管性疾患、代謝性疾患(例えば、肥満症、II型糖尿病、代謝性症候群)、呼吸器疾患(例えば、喘息、COPD)、眼性疾患(例えば、AMD、緑内障)、造血障害、免疫抑制、臓器移植片拒絶、移植片対宿主疾患、骨および軟骨疾患(骨粗鬆症、骨関節炎)、アレルギー性過敏症、癌、細菌またはウィルス感染症、自己免疫障害(例えば、I型糖尿病、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎が挙げられるが、これらに限定されない)、脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎)、自己炎症性障害、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、重症筋無力症およびベーチェット症候群)、乾癬、子宮内膜症、ならびに腹部癒着(例えば、後腹部手術)を処置し、抑止し、または防止するために投与され得る。
好ましい一用途は、IL-2Rαと融合される循環置換IL-2(IL-2スーパーアゴニストを生じる)の使用による、癌の、または自己免疫症状、例えば移植片対宿主疾患、臓器移植片拒絶の処置である。
別の好ましい用途は、gp130のD1ドメインと融合される循環置換IL-6(非常に強力なIL-6アンタゴニストを生じる)の使用による、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない)、癌(例えば、多発性骨髄腫)およびキャッスルマン病の処置である。実施例2および3に記載されているように、本発明の循環置換リガンド-gp130融合タンパク質(RDB1527)は、ネイティブリガンドと比較して、ネイティブIL6受容体に対するより大きい特異的結合親和性(図6A対6C)および標的細胞抑制(図5)を示す。循環置換IL6-gp130融合ポリペプチドの増大された結合親和性および増殖抑制は、同一の治療的効力を達成しながら、IL6シグナル伝達の他の阻害薬と比較して、より低い投薬量でこれらの融合タンパク質を投与させ得る。代替的には、有意の効力を示すことを終える前に、融合タンパク質は、より低濃度に循環から取り除かれなければならないので、同一投薬量での投与は、治療効力延長を生じる。さらに、治療効力増大は、非特異的結合および細胞傷害性のための望ましくない副作用の増大により、成し遂げられない。
別の好ましい用途は、IL-1RI、IL-1RIIまたはIL-1RAcPのドメインと融合される循環置換IL-1(非常に強力なIL-1アンタゴニストを生じる)の使用による、自己炎症性疾患、I型糖尿病、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない)、癌、痛風および骨関節炎の処置である。
別の好ましい用途は、IL-15αと融合される循環置換IL-15(IL-15スーパーアゴニストを生じる)の使用による、癌の、自己免疫症状、例えば移植片対宿主疾患、臓器移植片拒絶の、または感染症の処置である。
融合ポリペプチドの循環置換リガンド部分は、意図された使用に従って選択される。循環置換リガンドに関する標的として役立ち得るタンパク質としては、シグナル伝達分子、例えば、増殖因子、あるいはその生物学的活性断片または突然変異体が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、増殖因子は、サイトカイン(例えば、インターロイキンまたはケモカイン)であり得る。分子がシグナル伝達分子であるか否か(すなわち、第一細胞型により産生され、分泌され、そして通常は、受容体を特異的に結合することにより、それ自体に(自己分泌)及ぼす、または第二細胞型(傍分泌)に及ぼす作用を発揮するか否か)を当業者は容易に決定し得るが、一方、種々の特定のシグナル伝達分子が2つ以上の部類に適正に配置され得る。例えば、IL-1は、サイトカインまたはインターロイキンとして適正に言及され得るし、エリスロポエチンは増殖因子またはホルモンとして適正に言及され得る。
サイトカインとしては、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-12p35、IL-13、IL-15、IL-17ファミリー成員、IL18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-23p19、IL-30(IL27p28)、IL-33、IL-34、IL-35、IL-35p35、IL-36Ra、IL-36a、IL-36b、IL-36g、IL-37、IL-38、LIF、CNTF、オンコスタチンM、CLCF-1、GCSF、GM-CSF、フェリチン、胎盤性ラクトジェン、アポリポタンパク質e、インターフェロン-アルファ(IFNα)、インターフェロン-ベータ(IFNβ)またはインターフェロン-ガンマ(IFNγ)が挙げられるが、これらに限定されない。ケモカインは、アルファサブファミリーの一成員であり得るし、および/またはCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4またはCXCR5受容体を結合し得る;それは、βサブファミリーの一成員であり得るし、および/またはCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10またはCCR11分子を結合し得る。ケモカインは、XCR1受容体を結合するリンホタクチンまたは別のケモカインでもあり得る;ケモカインは、フラクタルキンでもあり得るし、あるいはCX3CR1受容体を結合し得る。例えば、ケモカインは、CCL7、CCL23、CCL27、CCL28、CXCL12、CXCL14またはCXCL15であり得る。
増殖因子としては、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーの成員、神経増殖因子(NGF)ファミリーの成員、形質転換増殖因子(TGF)ファミリーの成員、GDFファミリーの成員、BMPファミリーの成員、繊維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーの成員(例えば、FGF-1、FGF-2、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8a、FGF-8b、FGF-8e、FGF-8f、FGF-9、FGF-10、FGF-11、FGF-12、FGF-13、FGF-14、FGF-16、FGF-17、FGF-18、FGF-19、FGF-20、FGF-21、FGF-22、FGF-23、インスリン様増殖因子(IGF)ファミリーの成員、上皮細胞増殖因子(EGF)ファミリーの成員または血小板由来増殖因子(PDGF)ファミリーの成員が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、増殖因子は、TNF、EGF、TGFα、TGFβ、FGF、NGF、エリスロポエチン、IGF-1またはIGF-2であり得る。
ホルモンは、副腎、上皮小体、脳下垂体または甲状腺により産生されるホルモンであり得る;それは、視床下部、卵巣、精巣、膵臓、松果体または胸腺によっても産生され得る。例えば、ホルモンは、甲状腺刺激ホルモン、濾胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、抗利尿ホルモン、オキシトシン、地路トロピン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン、ストマトスタチン、ドーパミン、メラトニン、チロキシン、カルシトニン、上皮小体ホルモン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、アンドロゲン、アドレナリン、エストロゲン、プロゲステロン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、エリスロポエチン、カルシトリオール、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、ソマトスタチン、神経ペプチドY、グレリン、PYY3-36、インスリン様増殖因子-1、アンギオテンシノーゲン、トロンボポエチンまたはレプチンであり得る。
神経伝達物質としては、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミンまたはエピネフリンが挙げられる。神経伝達物質は、向神経活性ペプチド(例えば、ブラディキニン、コレシストキニン、ガストリン、セクレチン、オキシトシン、睡眠ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン、ベータエンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスP、ソマトスタチン、プロラクチン、ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、モチリン、チロトロピン、神経ペプチドY、黄体形成ホルモン、カルシトニンまたは血管作用性腸ペプチド)でもあり得る。適切な共刺激分子としては、B7-1およびB7-2が挙げられる。
医薬組成物
本発明は、本発明の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、融合タンパク質および少なくとも1つの製薬上許容可能な担体を含む。本発明の融合タンパク質は、既知の方法に従って処方されて、薬学的に有用な組成物を調製し、それによりポリペプチドは製薬上許容可能な担体ビヒクル、例えば水溶液または緩衝液、製薬上許容可能な懸濁液および乳濁液と併合され得る。非水性溶媒の例としては、プロピルエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油が挙げられる。治療用処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されているように、所望の純度を有する活性成分を任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤と混合することにより、凍結乾燥処方物または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。
本発明は、本発明の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、融合タンパク質および少なくとも1つの製薬上許容可能な担体を含む。本発明の融合タンパク質は、既知の方法に従って処方されて、薬学的に有用な組成物を調製し、それによりポリペプチドは製薬上許容可能な担体ビヒクル、例えば水溶液または緩衝液、製薬上許容可能な懸濁液および乳濁液と併合され得る。非水性溶媒の例としては、プロピルエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油が挙げられる。治療用処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されているように、所望の純度を有する活性成分を任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤と混合することにより、凍結乾燥処方物または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。
さらに特定的には、本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路により、例えば皮下、皮下またはくも膜下腔内に注入ポンプにより、筋肉内、静脈内、皮内、硝子体内、鼻および肺動脈に、治療のために投与され得る。さらにまた、好ましい経路は、治療薬、レシピエントの状態および年齢、ならびに処置されている疾患に伴って変わる、と理解される。
一実施形態では、医薬組成物は、皮下に投与される。この実施形態では、組成物は、投与前に再構成されるべき凍結乾燥粉末として供給され得る。組成物は、液体形態でも供給され得るが、これは、患者に直接投与され得る。一実施形態では、組成物は、患者が容易に組成物を自己投与し得るよう、充填済みの注射器中の液体として供給される。
別の実施形態では、本発明の組成物はリポソーム中に封入され、これは、長時間に亘って制御されたやり方で有益な活性作用物質を送達するに際して実証された有用性を有する。リポソームは、包括された水性容積を含有する閉鎖二重層膜である。リポソームはさらにまた、単一膜二重層を保有する単層小胞、または多重膜二重層を伴う多層小胞であり得るし、各々、水性層により次のものから分離されている。その結果生じる膜二重層の構造は、脂質の疎水性(非極性)尾部が二重層の中心に向かって配向されるが、一方、親水性(極性)頭部が水性層に向かって配向する。一実施形態では、リポソームは、単核食細胞系の器官、主に肝臓および脾臓による取り込みを回避する柔軟性水溶性ポリマーで被覆され得る。リポソームを取り囲むための適切な親水性ポリマーとしては、米国特許第6,316,024号;第6,126,966号;第6,056,973号および第6,043,094号(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)に記載されているような、PEG、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルタミドおよび親水性ペプチド配列が挙げられるが、これらに限定されない。
リポソームは、当該技術分野で既知の任意の脂質または脂質組合せで構成され得る。例えば、小胞形成脂質は、天然または合成脂質、例えば米国特許第6,056,973号および第5,874,104号に開示されているような、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールおよびスフィンゴミエリンであり得る。小胞形成脂質は、米国特許第6,056,973号にさらにまた開示されているような、糖脂質、セレブロシドまたは陽イオン性脂質、例えば1,2-ジオレイルオキシ-3-(トリメチルアミノ)プロパン(DOTAP);N-[1-(2,3,-ジテトラデシルオキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N-[1-(2,3,-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);3[N-(N′,N′-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-Chol);またはジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDAB)でもあり得る。コレステロールは、さらにまた、米国特許第5,916,588号および第5,874,104号に開示されているように、小胞に安定性を付与するために適正な範囲で存在し得る。
液体処方物に関しては、所望の特性は、静脈内、筋肉内、関節内または皮下投与のために、25、28、30、31、32ゲージ針を通過し得る形態で、処方物が供給されるというものである。
他の実施形態では、組成物は、嗅覚路を通ってCNSに活性作用物質を移動させ、全身投与を低減するために、鼻内を経て送達され得る。この投与経路のために一般に用いられる装置は、米国特許第6,715,485号に包含されている。この経路を介して送達される組成物は、CNS用量投与増大または総身体負担量低減を可能にして、ある薬剤に関連した全身性毒性の危険を低減し得る。真皮下に埋め込み可能な装置中での送達のための医薬組成物の調製は、当該技術分野で既知の方法、例えば米国特許第3,992,518号;第5,660,848号;および第5,756,115号に記載された方法を用いて実施され得る。
非経口投与のための典型的医薬組成物は、約0.1~3mg/kg/患者/日である。非経口投与可能な組成物の調製方法は当業者に既知であるか明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, 15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1980)のような出版物にさらに詳細に記載されている。
組成物の単一回または多数回投与は、必要に応じて投薬量および頻度によって投与され、患者により耐容され得る。任意の事象において、組成物は、患者を有効に処置するのに十分な量の本発明のタンパク質を提供すべきである。
実施例
実施例
以下の実施例は、本発明の例証であって、いかなる点でも特許請求の範囲のように本発明を限定するよう意図されない。
実施例1.Picasso融合構築物の設計、調製、発現および精製
1.循環置換IL-6の設計およびgp130受容体のドメインD1との融合
六量体IL-6シグナル伝達複合体(1P9M.pdb;図1)の結晶構造を利用して、工学処理C-末端が、短いスペーサーを介して複合体中のgp130のD1ドメインのN-末端と融合され得るよう、picasso3(図2;RDB1503;配列番号1(タンパク質)および配列番号2(核酸))と呼ばれるヒトIL6の循環置換変異体を設計した。要するに、picasso3における工学処理NおよびC末端は、野生型IL-6(配列番号3)の残基182および180に対応し、ネイティブIL-6末端を7アミノ酸リンカーを介して結合した。それが六量体形成を立体的に妨げるだけでなく、複合体中に存在するネイティブ相互作用を介したIL-6Rに対する結合親和性の増強もするよう、gp130のD1ドメインを融合相手として選択した(図3B)。picasso3の工学処理C-末端を、2つのアミノ酸スペーサーを介してD1ドメインと融合させて、RDB1527(図3B;配列番号4(タンパク質)および配列番号5(核酸))を形成した。対照として、D1と融合されるネイティブIL6からなる類似の融合タンパク質(RDB1529)を設計した(図3A;配列番号6(タンパク質)および配列番号7(核酸))。
1.循環置換IL-6の設計およびgp130受容体のドメインD1との融合
六量体IL-6シグナル伝達複合体(1P9M.pdb;図1)の結晶構造を利用して、工学処理C-末端が、短いスペーサーを介して複合体中のgp130のD1ドメインのN-末端と融合され得るよう、picasso3(図2;RDB1503;配列番号1(タンパク質)および配列番号2(核酸))と呼ばれるヒトIL6の循環置換変異体を設計した。要するに、picasso3における工学処理NおよびC末端は、野生型IL-6(配列番号3)の残基182および180に対応し、ネイティブIL-6末端を7アミノ酸リンカーを介して結合した。それが六量体形成を立体的に妨げるだけでなく、複合体中に存在するネイティブ相互作用を介したIL-6Rに対する結合親和性の増強もするよう、gp130のD1ドメインを融合相手として選択した(図3B)。picasso3の工学処理C-末端を、2つのアミノ酸スペーサーを介してD1ドメインと融合させて、RDB1527(図3B;配列番号4(タンパク質)および配列番号5(核酸))を形成した。対照として、D1と融合されるネイティブIL6からなる類似の融合タンパク質(RDB1529)を設計した(図3A;配列番号6(タンパク質)および配列番号7(核酸))。
2.遺伝子合成
標準方法を用いて、設計された構築物の発現のための遺伝子の合成を実行した。
標準方法を用いて、設計された構築物の発現のための遺伝子の合成を実行した。
3.哺乳動物発現ベクター中への合成遺伝子のサブクローニング
A)発現ベクターpcDNA(商標)(Invitrogen)の調製
5μgのpcDNAを、37℃で2時間、BamHIおよびHindIIIで消化した。消化物をウシアルカリ性ホスファターゼで処理して、5’リン酸塩を除去し、したがって、それ自体に関するベクターの再結紮を防止した。緩衝液を交換して、ウシアルカリ性ホスファターゼ反応から塩を除去した。QiagenのPCRクリーンアップキットを、メーカーの示唆プロトコールに従って用いた。DNAを30μlのH20中に溶離した。
A)発現ベクターpcDNA(商標)(Invitrogen)の調製
5μgのpcDNAを、37℃で2時間、BamHIおよびHindIIIで消化した。消化物をウシアルカリ性ホスファターゼで処理して、5’リン酸塩を除去し、したがって、それ自体に関するベクターの再結紮を防止した。緩衝液を交換して、ウシアルカリ性ホスファターゼ反応から塩を除去した。QiagenのPCRクリーンアップキットを、メーカーの示唆プロトコールに従って用いた。DNAを30μlのH20中に溶離した。
B)当該遺伝子の調製
当該遺伝子を、37℃で2時間、BamHIおよびHindIIIで消化した。0.8%SYBR Greenを用いて、E-ゲル(登録商標)クローンウェル(商標)装置(Invitrogen)で消化反応を実行した。当該遺伝子に対応する断片を、ゲル上の第二列のウェルから単離した。
当該遺伝子を、37℃で2時間、BamHIおよびHindIIIで消化した。0.8%SYBR Greenを用いて、E-ゲル(登録商標)クローンウェル(商標)装置(Invitrogen)で消化反応を実行した。当該遺伝子に対応する断片を、ゲル上の第二列のウェルから単離した。
C)pcDNAへの遺伝子の結紮反応
調製pcDNA(ステップA)を、室温で30分間、T4リガーゼの存在下でステップBからのDNAと混合した。結紮後、生成物をTOP10細胞(Invitrogen;大腸菌の化学的コンピテント株)中で形質転換して、正確なクローンを精選して、-80℃でグリセロールストックとして保存した。
調製pcDNA(ステップA)を、室温で30分間、T4リガーゼの存在下でステップBからのDNAと混合した。結紮後、生成物をTOP10細胞(Invitrogen;大腸菌の化学的コンピテント株)中で形質転換して、正確なクローンを精選して、-80℃でグリセロールストックとして保存した。
4.RDB1503、RDB1527およびRDB1529の発現
メーカーのプロトコールに従ってFreeStyle(商標)Max試薬(Invitrogen)を用いて、タンパク質すべてをCHO細胞中で発現した。要するに、トランスフェクション前日、細胞を0.5×106細胞/mLで植え付けて、トランスフェクション当日、それらを、メーカーの推奨通り、1×106細胞/mLに調整した。1リットルトランスフェクションのために、培地(OptiPRO(商標)、Invitrogen)の2本の試験管(AおよびB)を、約19mlを含入して調製し、1mgのDNAを試験管Aに付加し、そして1mlのFreeStyle(商標)Max試薬を試験管Bに付加した。直ちに両試験管の内容物を混合し、室温で15分間インキュベートした。インキュベーション期間後、混合物を1リットルのCHO細胞に徐々に付加した。トランスフェクション後、細胞を6~7日間放置して、次いで上清を収集した。
メーカーのプロトコールに従ってFreeStyle(商標)Max試薬(Invitrogen)を用いて、タンパク質すべてをCHO細胞中で発現した。要するに、トランスフェクション前日、細胞を0.5×106細胞/mLで植え付けて、トランスフェクション当日、それらを、メーカーの推奨通り、1×106細胞/mLに調整した。1リットルトランスフェクションのために、培地(OptiPRO(商標)、Invitrogen)の2本の試験管(AおよびB)を、約19mlを含入して調製し、1mgのDNAを試験管Aに付加し、そして1mlのFreeStyle(商標)Max試薬を試験管Bに付加した。直ちに両試験管の内容物を混合し、室温で15分間インキュベートした。インキュベーション期間後、混合物を1リットルのCHO細胞に徐々に付加した。トランスフェクション後、細胞を6~7日間放置して、次いで上清を収集した。
5.RDB1527およびRDB1529の精製
上清中の発現タンパク質をプロテインAカラム上に捕捉して、融合タンパク質のFc部分を結合した。タンパク質を結合後、カラムを5カラム容積までのPBSで洗浄した。ランニング緩衝液のpHを下げることにより、タンパク質をカラムから溶離し、トリス緩衝液pH=7で直接中和した。次いで、精製タンパク質を、PBSに対して一晩透析した。
上清中の発現タンパク質をプロテインAカラム上に捕捉して、融合タンパク質のFc部分を結合した。タンパク質を結合後、カラムを5カラム容積までのPBSで洗浄した。ランニング緩衝液のpHを下げることにより、タンパク質をカラムから溶離し、トリス緩衝液pH=7で直接中和した。次いで、精製タンパク質を、PBSに対して一晩透析した。
実施例2.循環置換IL6融合タンパク質のin vitro活性
HEK-Blue(商標)IL-6細胞(Invitrogen)は、STAT3誘導性分泌胚性アルカリ性ホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子のIL-6誘導性発現をモニタリングすることによりin vitroで生物活性IL-6を検出するよう特異的に設計されたヒト胚性腎細胞である。SEAP検出培地QUANTI-Blue(商標)(Invitrogen)を用いる場合、SEAPは容易にモニタリングされ得る。ヒト細胞株および検出培地を用いて、IL-6誘導性SEAPを刺激するかまたは拮抗する循環置換IL6およびIL6融合タンパク質構築物RDB1503、RDB1527およびRDB1529の能力を試験した。
HEK-Blue(商標)IL-6細胞(Invitrogen)は、STAT3誘導性分泌胚性アルカリ性ホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子のIL-6誘導性発現をモニタリングすることによりin vitroで生物活性IL-6を検出するよう特異的に設計されたヒト胚性腎細胞である。SEAP検出培地QUANTI-Blue(商標)(Invitrogen)を用いる場合、SEAPは容易にモニタリングされ得る。ヒト細胞株および検出培地を用いて、IL-6誘導性SEAPを刺激するかまたは拮抗する循環置換IL6およびIL6融合タンパク質構築物RDB1503、RDB1527およびRDB1529の能力を試験した。
HEK-Blue(商標)IL-6細胞を含有する培地100μLを、96ウェル顕微滴定プレート中に入れて、最終濃度を50,000細胞/ウェルとした。アゴニスト活性を測定するために、IL6およびRDB1503を初期濃度200pMで調製して、次に連続希釈し、二重反復試験試料中でHEK-Blue(商標)IL-6細胞に付加した。アンタゴニスト潜在力を測定するために、RDB1527およびRDB1529を3.3nMの初期濃度で調製し、次いで、連続希釈し、12.5pMの一定濃度のIL6の存在下で、二重反復試験試料中でHEK-Blue(商標)IL-6細胞に付加した。試料を、37℃、5%CO2で20~24時間、インキュベートし、次いで、40μLの各試料を、各ウェル中に160μLのQUANTI-Blue(商標)を含有する新規の96ウェルプレートに移して、37℃、5%CO2でインキュベートした。インキュベーションの3時間後、630nmで吸光度を読み取った。
循環置換IL-6(RDB1503)は、IL-6に匹敵するEC50を有するアゴニスト活性を実証した(図4)。RDB1527(CP_IL-6_D1_Fc)は、用量依存的に、IL-6誘導性SEAP発現を抑制し、IC50値は0.22nMであった(図5)。これに対比して、RDB1529(非修飾IL-6_D1_Fc)は、アゴニスト作用を示さなかった(図5)。
以下の結論を得た:1)IL-6の循環置換は、結合親和性の損失を生じない;2)gp130のD1ドメインと野生型IL-6のC-末端との融合は、IL-6を強力なアンタゴニストに転換しないが、一方、gp130のD1ドメインと循環置換IL-6のC-末端との融合は、IL-6媒介性シグナル伝達の強力な拮抗作用を生じる。
実施例3.wtIL6、RDB1527およびRDB1529の動力学測定
野生型IL6-Fc(wtIL6)、RDB1527およびRDB1529を、メーカーのプロトコールに従ってヒト抗体捕捉キット(GE Healthcare)を用いて、Biacore(商標)センサーチップ上に固定した。段階モデルにおけるチップの表面でIL-6Rを通過させた。IL-6Rを、5つの濃度で調製した:3.0nM、1.0nM、0.33nM、0.11nMおよび0.03nM。第一サイクルにおいて、0.03nM濃度のIL-6Rを、チップの表面の結合リガンド上を180秒間流動させて、その後、ブランク溶液を表面上に通して、IL-6Rを解離させた。0.03から3nMまでの漸増濃度の6Rを用いて、同一手順をさらに4回反復した。その結果生じたセンサーグラムを、ネイティブインストゥルメントソフトウェアで解析して、構築物の結合親和性を算定した。
野生型IL6-Fc(wtIL6)、RDB1527およびRDB1529を、メーカーのプロトコールに従ってヒト抗体捕捉キット(GE Healthcare)を用いて、Biacore(商標)センサーチップ上に固定した。段階モデルにおけるチップの表面でIL-6Rを通過させた。IL-6Rを、5つの濃度で調製した:3.0nM、1.0nM、0.33nM、0.11nMおよび0.03nM。第一サイクルにおいて、0.03nM濃度のIL-6Rを、チップの表面の結合リガンド上を180秒間流動させて、その後、ブランク溶液を表面上に通して、IL-6Rを解離させた。0.03から3nMまでの漸増濃度の6Rを用いて、同一手順をさらに4回反復した。その結果生じたセンサーグラムを、ネイティブインストゥルメントソフトウェアで解析して、構築物の結合親和性を算定した。
IL-6Rに対するRDB1527の結合親和性を40pMと算定した(図6C)が、これは、対照wtIL6の親和性(9nM、図6A)と比較した場合、200倍を上回る増大を示している。RDB1529に関するセンサーグラム(図6B)は、不十分な適合を生じ、したがって、算定結合親和性は信頼できない。これは、IL-6およびIL-6R間、ならびに独立したD1およびIL-6Rの混合結合のためであり得る。
結果に基づいて、IL-6Rに対するRDB1527の結合親和性は、40pMであり、あるいはwtIL6の結合親和性の200倍より高い、と結論づけた。このデータは、強力なアンタゴニスト活性と組合せて、IL-6に関する、そしてD1に関する結合決定因子は、意図されたように、IL-6Rと同時的に結合しており、シグナル伝達複合体の会合を防止している、ということを強く示唆している。
実施例4.IL-1RIのドメインD1-D2に融合される循環置換IL1βの設計(RDB1538)
ヘテロ三量体IL-1βシグナル伝達複合体(4DEP.pdb;図7A)の結晶構造を利用して、工学処理N末端が、短いスペーサーを介してIL-1RIのD1-D2ドメインのC-末端と融合され得るよう、IL-1β(RDB1515;配列番号8(タンパク質)および配列番号9(核酸))の循環置換変異体を設計した。要するに、野生型IL-1βにおいて、工学処理NおよびC末端は、それぞれ残基224および223に対応し、ネイティブIL-1β末端を7アミノ酸リンカーを介して結合した。新規作成N-末端を、5アミノ酸スペーサーを伴ってRIのドメインD1-D2と融合し、FLAGタグをRIのN-末端に付加して、RDB1538(図7B;配列番号10(タンパク質)および配列番号11(核酸))を生じた。その結果生じた融合タンパク質は、IL-1RAcPと結合し、完全シグナル伝達複合体が集合するのを防止することにより、IL-1β媒介性シグナル伝達のアンタゴニストであるよう意図される。
ヘテロ三量体IL-1βシグナル伝達複合体(4DEP.pdb;図7A)の結晶構造を利用して、工学処理N末端が、短いスペーサーを介してIL-1RIのD1-D2ドメインのC-末端と融合され得るよう、IL-1β(RDB1515;配列番号8(タンパク質)および配列番号9(核酸))の循環置換変異体を設計した。要するに、野生型IL-1βにおいて、工学処理NおよびC末端は、それぞれ残基224および223に対応し、ネイティブIL-1β末端を7アミノ酸リンカーを介して結合した。新規作成N-末端を、5アミノ酸スペーサーを伴ってRIのドメインD1-D2と融合し、FLAGタグをRIのN-末端に付加して、RDB1538(図7B;配列番号10(タンパク質)および配列番号11(核酸))を生じた。その結果生じた融合タンパク質は、IL-1RAcPと結合し、完全シグナル伝達複合体が集合するのを防止することにより、IL-1β媒介性シグナル伝達のアンタゴニストであるよう意図される。
実施例5.IL-2Rαと融合される循環置換IL-2の設計(RDB1405)
IL-2Rα結合時に、IL-2の結合立体配座は、高親和性複合体がIL-2βおよびγcを用いて形成されるよう安定化される。RDB1405は、細胞関連IL-2Rαとの結合を必要とせずに、高親和性複合体を形成することができるので、特にIL-2Rαを欠く細胞において、IL-2媒介性シグナル伝達のスーパーアゴニストであるよう意図される。IL-2の第四級シグナル伝達複合体(2B5I.pdb;図8A)の結晶構造を利用して、工学処理C末端が、短いスペーサーを介してIL-2RαのN-末端と融合され得るよう、IL-2の循環置換変異体を設計した。要するに、野生型IL-2において、工学処理NおよびC末端は、それぞれ残基95および94に対応する。ネイティブIL-2のC末端を2アミノ酸リンカーを介してIL-2の残基4と結合した。最後に、新規作成C-末端を、6アミノ酸スペーサーを介してIL-2RαのN-末端と融合し、IL-2RαのC-末端をヒトIgG1 Fcと融合して、RDB1405(図8B;配列番号12(タンパク質)および配列番号13(核酸))を生じた。
IL-2Rα結合時に、IL-2の結合立体配座は、高親和性複合体がIL-2βおよびγcを用いて形成されるよう安定化される。RDB1405は、細胞関連IL-2Rαとの結合を必要とせずに、高親和性複合体を形成することができるので、特にIL-2Rαを欠く細胞において、IL-2媒介性シグナル伝達のスーパーアゴニストであるよう意図される。IL-2の第四級シグナル伝達複合体(2B5I.pdb;図8A)の結晶構造を利用して、工学処理C末端が、短いスペーサーを介してIL-2RαのN-末端と融合され得るよう、IL-2の循環置換変異体を設計した。要するに、野生型IL-2において、工学処理NおよびC末端は、それぞれ残基95および94に対応する。ネイティブIL-2のC末端を2アミノ酸リンカーを介してIL-2の残基4と結合した。最後に、新規作成C-末端を、6アミノ酸スペーサーを介してIL-2RαのN-末端と融合し、IL-2RαのC-末端をヒトIgG1 Fcと融合して、RDB1405(図8B;配列番号12(タンパク質)および配列番号13(核酸))を生じた。
実施例6.循環置換融合タンパク質の設計
野生型IL-2(野生型IL-2は、IL-2Rαβγを発現する細胞に関する高選択性を有する)に比してIL-2Rαβγを発現する細胞を上回る、IL-2Rβγ(しかしIL-2Rαではない)を発現する細胞に関する改良された選択性を有するIL-2またはIL-15融合タンパク質を、設計した。IL-2RαをIL-2またはまたはIL-15RαをIL-15と融合することにより、その結果生じる融合タンパク質は、ネイティブリガンドと比較して、それぞれのアルファ鎖(IL-2RαまたはIL-15Rα)を欠く細胞に関してより大きい活性を有し、それぞれのアルファ鎖を発現する細胞に関する選択性は低減される。したがって、活性の比 EC50(IL-2Rαβγ+)/EC50(IL-2Rα-IL-2Rβγ+)は、CP-IL-2-IL-2Rα融合タンパク質に関して増大し、野生型IL-2に比して低い。同様の結果は、CP-IL-15-IL-15Rα融合タンパク質に関して予期される。ネイティブ末端はシグナル伝達複合体においてアルファ鎖に遠位に配向されるので、サイトカインの循環置換は、融合のための最適な場所に末端を適切に配向するために必要とされる。
野生型IL-2(野生型IL-2は、IL-2Rαβγを発現する細胞に関する高選択性を有する)に比してIL-2Rαβγを発現する細胞を上回る、IL-2Rβγ(しかしIL-2Rαではない)を発現する細胞に関する改良された選択性を有するIL-2またはIL-15融合タンパク質を、設計した。IL-2RαをIL-2またはまたはIL-15RαをIL-15と融合することにより、その結果生じる融合タンパク質は、ネイティブリガンドと比較して、それぞれのアルファ鎖(IL-2RαまたはIL-15Rα)を欠く細胞に関してより大きい活性を有し、それぞれのアルファ鎖を発現する細胞に関する選択性は低減される。したがって、活性の比 EC50(IL-2Rαβγ+)/EC50(IL-2Rα-IL-2Rβγ+)は、CP-IL-2-IL-2Rα融合タンパク質に関して増大し、野生型IL-2に比して低い。同様の結果は、CP-IL-15-IL-15Rα融合タンパク質に関して予期される。ネイティブ末端はシグナル伝達複合体においてアルファ鎖に遠位に配向されるので、サイトカインの循環置換は、融合のための最適な場所に末端を適切に配向するために必要とされる。
結果:IL-2Rαを欠いているが、しかしIL-2Rβγを発現する細胞(HH細胞株)iでは、工学処理構築物は、STAT5リン酸化を促進するに際して、プロロイキンと同様に有効(実際、2~5倍良好)である(図11A、左パネル)。これに対比して、ヘテロ三量体高親和性受容体複合体IL-2Rαβγを発現する細胞株(CTLL-2細胞株)iiでは、工学処理構築物のうちの2つ(RDB1411、RDB1413)は、細胞増殖により測定した場合、プロロイキンより活性が100~300分の1である。全体的に、工学処理構築物は、野生型IL-2に比して、IL-2Rαを欠く細胞に関する400~600倍大きい選択性を示し、したがって、改善された治療プロフィルを送達する可能性を有する。予測通り、活性の比の増大が観察されたが、しかし、比の増大に及ぼすより大きい作用が、IL-2Rαを欠く細胞に関する活性の増強(2~5倍に過ぎない)というよりむしろ、IL-2Rαを含有する細胞における活性の劇的損失(100~300倍)である、ということは意外であった。
IL-2Rαを欠いているが、しかしIL-2Rβγを発現する細胞(HH細胞株)iでは、工学処理構築物は、STAT5リン酸化の強力な活性化因子であるが、しかし野生型IL-15より効力は約10分の1である(図12A、左パネル)。ヘテロ三量体高親和性受容体複合体IL-2Rαβγを発現する細胞株(CTLL-2細胞株)iiでは、工学処理構築物(RDB1408、RDB1416)は、細胞増殖により測定した場合、野生型IL-15より活性が低く、2000~6000分の1である。全体的に、工学処理構築物は、野生型IL-15に比して、IL-2Rαを欠く細胞に関する200~600倍大きい選択性を示す。予測通り、活性の比の増大が観察されたが、しかし、比の増大に及ぼすより大きい作用が、IL-2Rαを含有する細胞における活性の劇的損失(2000~6000倍)であったということ、そして活性の10倍の損失がIL-2Rαを欠く細胞に関して観察された、ということは意外であった。
構築物:
RDB1409:CP-IL-2(C145S)-FLAG;循環置換IL-2。C145S突然変異は、タンパク質の物理的特性を改良するためのプロロイキン(rhIL-2)におけるものと類似する。精製を容易にするために、FLAGタグを付加する。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSDYKDDDDK (配列番号24)
RDB1409:CP-IL-2(C145S)-FLAG;循環置換IL-2。C145S突然変異は、タンパク質の物理的特性を改良するためのプロロイキン(rhIL-2)におけるものと類似する。精製を容易にするために、FLAGタグを付加する。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSDYKDDDDK (配列番号24)
RDB1411:CP-IL-2(C145S)-IL-2Rα-Fc;IL-2Rαと融合される循環置換IL-2。C145S突然変異は、タンパク質の物理的特性を改良するためのプロロイキン(rhIL-2)におけるものと類似する。精製を容易にするために、Fcを付加する。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号25)。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号25)。
RDB1413:CP-IL-2(C145S)-IL-2Rα-FLAG;IL-2Rαと融合される循環置換IL-2。C145S突然変異は、タンパク質の物理的特性を改良するためのプロロイキン(rhIL-2)におけるものと類似する。精製を容易にするために、FLAGタグを付加する。RDB1411と類似の構築物(Fcの代わりにFLAG)。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGDYKDDDDK (配列番号26)。
SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGDYKDDDDK (配列番号26)。
RDB1408:Fc-IL-15Rα(sushi)-CP-IL-15;IL-15Rαのsushiドメインと融合される循環置換IL-15。精製を容易にするために、Fcを付加する。
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDGGSELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKEC (配列番号27)。
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDGGSELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKEC (配列番号27)。
RDB1416:FLAG-IL-15Rα(sushi)-CP-IL-15;IL-15Rαのsushiドメインと融合される循環置換IL-15。精製を容易にするために、FLAGタグを付加する。RDB1408と類似の構築物(Fcの代わりにFLAG)。
DYKDDDDKGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDGGSELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKEC (配列番号28)。
DYKDDDDKGSITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDGGSELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINGGGSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKEC (配列番号28)。
本明細書中で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書中で引用される米国特許および公開済みまたは非公開米国特許出願はすべて、参照により本明細書中で援用される。本明細書中で引用される公開済み外国特許および特許出願はすべて、参照により本明細書中で援用される。本明細書中で引用される他の出版された参考文献、文書、原稿および科学文献はすべて、参照により本明細書中で援用される。
本発明を、その好ましい実施形態を参照しながら特定的に示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱しない限り、継代および詳細における種々の変更がなされ得る、と当業者は理解する。本明細書中に記載される実施形態は、相互排除的でなく、種々の実施形態からの特徴は本発明に従って全部または一部で組み合わされ得る、ということも理解されるべきである。
本発明は、以下の発明をも含む。
(1)
標的受容体のネイティブリガンドの全部または一部に対応する修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記修飾リガンドが、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と連結されて融合ポリペプチドを形成し、前記修飾リガンドの前記新規C末端および前記N末端が前記標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断せず、前記修飾リガンドが、前記受容体に関する前記ネイティブリガンドと比較して前記標的受容体に関する親和性を増大し、前記標的受容体が、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発するために多量体活性化複合体の段階的形成により機能し、そして、前記融合ポリペプチドが受容体を結合する場合、それは前記多量体活性化複合体の段階的形成を増強し、それにより前記標的受容体によるシグナル伝達を高度に刺激するか、または多量体複合体の段階的形成を立体障害し、それにより前記標的受容体によるシグナル伝達を拮抗する融合ポリペプチド。
(2)
前記ネイティブリガンドがアゴニストであり、前記融合ポリペプチドがアンタゴニストである、(1)記載の融合ポリペプチド。
(3)
前記融合ポリペプチドの前記修飾リガンドが、以下の:サイトカイン、リンフォカイン、ケモカイン、アディポカイン、増殖因子またはホルモンからなる群から選択される、(1)記載の融合ポリペプチド。
(4)
前記第一ポリペプチド融合相手が、以下の:前記標的受容体の多量体活性化複合体の全部または一部、あるいは補助タンパク質からなる群から選択される、(1)記載の融合ポリペプチド。
(5)
前記修飾リガンドが、IL-6、IL-2、IL-15、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18、FGF-19、FGF-21、FGF-23の循環置換修飾である、(1)記載の融合ポリペプチド。
(6)
前記融合相手が、gp130、IL-2Rα、IL-15Rα、IL-1RI、IL-1RII、IL-18Rα、IL-18Rβ、IL1RAcP、FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4、α-Klothoおよびβ-Klothoの全部または任意の部分である、(1)記載の融合ポリペプチド。
(7)
前記受容体に対する前記融合ポリペプチドの親和性が前記受容体に対するネイティブリガンドの親和性より少なくとも10倍高い、(1)記載の融合ポリペプチド。
(8)
前記融合相手が前記融合ポリペプチドのin vivo半減期を延長することができる、(1)記載の融合ポリペプチド。
(9)
前記融合ポリペプチドのin vivo半減期を延長することができる第二ポリペプチド融合相手をさらに含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(10)
前記第二融合相手がムチンドメインポリペプチドである、(9)記載の融合ポリペプチド。
(11)
前記第一融合相手が前記非修飾リガンドの全部または任意の部分を含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(12)
(1)記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
(13)
(1)記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
(14)
(13)記載の核酸を含む組換えベクター。
(15)
(14)記載のベクターを含む宿主細胞。
(16)
前記受容体を(1)記載の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する標的受容体の超刺激方法。
(17)
前記受容体を(1)記載の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する標的受容体の拮抗方法。
(18)
以下の:
a.受容体と結合するネイティブリガンドを選択するステップ(この場合、前記受容体は、多量体活性化複合体の段階的形成により機能して、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発する);
b.循環置換により修飾リガンドを作成して、ステップ(a)のネイティブリガンドと比較して新規のN末端および新規のC末端を有する修飾リガンドを提供するステップ;ならびに
c.第一ポリペプチド融合相手をステップ(b)の修飾リガンドのN-またはC-末端と連結して、融合ポリペプチドを作製するステップ(この場合、前記修飾リガンドの前記新規N-またはC-末端は、前記融合ポリペプチドと前記標的受容体との結合時に前記標的受容体の機能を拮抗するかまたは超刺激するよう配向される位置で前記第一融合相手を前記修飾リガンドと連結させるよう配置される)
を包含する融合ポリペプチドの製造方法。
(19)
第二融合相手をステップ(b)の前記修飾リガンドと融合させることをさらに包含し、前記第二融合相手がin vivoで前記融合ポリペプチドの半減期を延長する、(18)に記載の方法。
(20)
前記第二融合相手がムチンポリペプチドドメインである、(19)記載の方法。
(21)
前記ネイティブリガンドがアゴニストであり、前記融合ポリペプチドがアンタゴニストである、(18)記載の方法。
(22)
前記融合相手がムチン-ドメインポリペプチドである、(8)記載の融合ポリペプチド。
(1)
標的受容体のネイティブリガンドの全部または一部に対応する修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記修飾リガンドが、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と連結されて融合ポリペプチドを形成し、前記修飾リガンドの前記新規C末端および前記N末端が前記標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断せず、前記修飾リガンドが、前記受容体に関する前記ネイティブリガンドと比較して前記標的受容体に関する親和性を増大し、前記標的受容体が、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発するために多量体活性化複合体の段階的形成により機能し、そして、前記融合ポリペプチドが受容体を結合する場合、それは前記多量体活性化複合体の段階的形成を増強し、それにより前記標的受容体によるシグナル伝達を高度に刺激するか、または多量体複合体の段階的形成を立体障害し、それにより前記標的受容体によるシグナル伝達を拮抗する融合ポリペプチド。
(2)
前記ネイティブリガンドがアゴニストであり、前記融合ポリペプチドがアンタゴニストである、(1)記載の融合ポリペプチド。
(3)
前記融合ポリペプチドの前記修飾リガンドが、以下の:サイトカイン、リンフォカイン、ケモカイン、アディポカイン、増殖因子またはホルモンからなる群から選択される、(1)記載の融合ポリペプチド。
(4)
前記第一ポリペプチド融合相手が、以下の:前記標的受容体の多量体活性化複合体の全部または一部、あるいは補助タンパク質からなる群から選択される、(1)記載の融合ポリペプチド。
(5)
前記修飾リガンドが、IL-6、IL-2、IL-15、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18、FGF-19、FGF-21、FGF-23の循環置換修飾である、(1)記載の融合ポリペプチド。
(6)
前記融合相手が、gp130、IL-2Rα、IL-15Rα、IL-1RI、IL-1RII、IL-18Rα、IL-18Rβ、IL1RAcP、FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4、α-Klothoおよびβ-Klothoの全部または任意の部分である、(1)記載の融合ポリペプチド。
(7)
前記受容体に対する前記融合ポリペプチドの親和性が前記受容体に対するネイティブリガンドの親和性より少なくとも10倍高い、(1)記載の融合ポリペプチド。
(8)
前記融合相手が前記融合ポリペプチドのin vivo半減期を延長することができる、(1)記載の融合ポリペプチド。
(9)
前記融合ポリペプチドのin vivo半減期を延長することができる第二ポリペプチド融合相手をさらに含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(10)
前記第二融合相手がムチンドメインポリペプチドである、(9)記載の融合ポリペプチド。
(11)
前記第一融合相手が前記非修飾リガンドの全部または任意の部分を含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(12)
(1)記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
(13)
(1)記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
(14)
(13)記載の核酸を含む組換えベクター。
(15)
(14)記載のベクターを含む宿主細胞。
(16)
前記受容体を(1)記載の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する標的受容体の超刺激方法。
(17)
前記受容体を(1)記載の融合ポリペプチドと接触させるステップを包含する標的受容体の拮抗方法。
(18)
以下の:
a.受容体と結合するネイティブリガンドを選択するステップ(この場合、前記受容体は、多量体活性化複合体の段階的形成により機能して、シグナル伝達細胞経路のシグナル伝達を誘発する);
b.循環置換により修飾リガンドを作成して、ステップ(a)のネイティブリガンドと比較して新規のN末端および新規のC末端を有する修飾リガンドを提供するステップ;ならびに
c.第一ポリペプチド融合相手をステップ(b)の修飾リガンドのN-またはC-末端と連結して、融合ポリペプチドを作製するステップ(この場合、前記修飾リガンドの前記新規N-またはC-末端は、前記融合ポリペプチドと前記標的受容体との結合時に前記標的受容体の機能を拮抗するかまたは超刺激するよう配向される位置で前記第一融合相手を前記修飾リガンドと連結させるよう配置される)
を包含する融合ポリペプチドの製造方法。
(19)
第二融合相手をステップ(b)の前記修飾リガンドと融合させることをさらに包含し、前記第二融合相手がin vivoで前記融合ポリペプチドの半減期を延長する、(18)に記載の方法。
(20)
前記第二融合相手がムチンポリペプチドドメインである、(19)記載の方法。
(21)
前記ネイティブリガンドがアゴニストであり、前記融合ポリペプチドがアンタゴニストである、(18)記載の方法。
(22)
前記融合相手がムチン-ドメインポリペプチドである、(8)記載の融合ポリペプチド。
本発明は、以下の発明をも含む。
(1)
標的受容体のネイティブリガンドに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列に対応する循環置換された修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記ネイティブリガンドに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列が、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を含む前記循環置換された修飾リガンドを作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と任意のリンカーを介して連結されて融合ポリペプチドを形成し、前記修飾リガンドの前記新規C末端および前記N末端が前記標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断せず、前記ネイティブリガンドが、IL-2またはIL-15であるか、または、ネイティブのIL-2またはIL-15に対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列であり、
ここで、
ネイティブリガンドがネイティブのIL-2に対して少なくとも85%の同一性を持つときには前記第一ポリペプチド融合相手がIL-2Rαの全部または一部であり、
または
ネイティブリガンドがIL-15に対して少なくとも85%の同一性を持つときには前記第一ポリペプチド融合相手がIL-15Rαの全部または一部である、
融合ポリペプチド。
(2)
細胞を、体外で(1)記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する方法。
(3)
融合タンパク質が、IL-15Rαのsushiドメインまたはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物へと任意のリンカーを介して融合された循環置換されたIL-15またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物を含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(4)
i)配列番号26の1~303のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列、ならびに
ii)配列番号28の11~194のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列
からなる群より選択される融合ポリペプチド。
(5)
細胞を、体外で(4)記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する方法。
(6)
(4)記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
(7)
(4)記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
(8)
(7)記載の核酸を含む組換えベクター。
(9)
(8)記載のベクターを含む宿主細胞。
(10)
前記融合ポリペプチドが、IL-2Rαまたはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物へと任意のリンカーを介して融合される循環置換されたIL-2またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物を含む、(1記載の融合ポリペプチド。
(1)
標的受容体のネイティブリガンドに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列に対応する循環置換された修飾リガンドと連結される第一ポリペプチド融合相手を含む融合ポリペプチドであって、前記ネイティブリガンドに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列が、ネイティブリガンドと比較して新規N末端および新規C末端を含む前記循環置換された修飾リガンドを作成するために循環置換されており、前記修飾リガンドの前記新規N末端または新規C末端が第一ポリペプチド融合相手と任意のリンカーを介して連結されて融合ポリペプチドを形成し、前記修飾リガンドの前記新規C末端および前記N末端が前記標的受容体に関する修飾リガンドのいかなる結合ドメインも分断せず、前記ネイティブリガンドが、IL-2またはIL-15であるか、または、ネイティブのIL-2またはIL-15に対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列であり、
ここで、
ネイティブリガンドがネイティブのIL-2に対して少なくとも85%の同一性を持つときには前記第一ポリペプチド融合相手がIL-2Rαの全部または一部であり、
または
ネイティブリガンドがIL-15に対して少なくとも85%の同一性を持つときには前記第一ポリペプチド融合相手がIL-15Rαの全部または一部である、
融合ポリペプチド。
(2)
細胞を、体外で(1)記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する方法。
(3)
融合タンパク質が、IL-15Rαのsushiドメインまたはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物へと任意のリンカーを介して融合された循環置換されたIL-15またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物を含む、(1)記載の融合ポリペプチド。
(4)
i)配列番号26の1~303のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列、ならびに
ii)配列番号28の11~194のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%の同一性を持つアミノ酸配列
からなる群より選択される融合ポリペプチド。
(5)
細胞を、体外で(4)記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する方法。
(6)
(4)記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
(7)
(4)記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
(8)
(7)記載の核酸を含む組換えベクター。
(9)
(8)記載のベクターを含む宿主細胞。
(10)
前記融合ポリペプチドが、IL-2Rαまたはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物へと任意のリンカーを介して融合される循環置換されたIL-2またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸配列の同一性を持つ任意のアミノ酸配列相同物を含む、(1記載の融合ポリペプチド。
Claims (6)
- 配列番号28の11~194のアミノ酸またはそれに対して少なくとも85%のアミノ酸レベルでの配列同一性を持つアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドが細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する、融合ポリペプチド。
- 細胞を、体外で請求項1記載の融合ポリペプチドと接触させることを含む、細胞上のIL-2Rβγを選択的に刺激する方法
- 請求項1記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の融合ポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
- 請求項4記載の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項5記載のベクターを含む宿主細胞。
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261657285P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US201261657378P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US201261657264P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US61/657,264 | 2012-06-08 | ||
US61/657,285 | 2012-06-08 | ||
US61/657,378 | 2012-06-08 | ||
US201261723081P | 2012-11-06 | 2012-11-06 | |
US61/723,081 | 2012-11-06 | ||
US201361778575P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US201361778812P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US61/778,575 | 2013-03-13 | ||
US61/778,812 | 2013-03-13 | ||
JP2021195887A JP7350041B2 (ja) | 2012-06-08 | 2021-12-02 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021195887A Division JP7350041B2 (ja) | 2012-06-08 | 2021-12-02 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023109948A true JP2023109948A (ja) | 2023-08-08 |
Family
ID=49712642
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015516219A Active JP6322626B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合ポリペプチド |
JP2015516221A Active JP6388408B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2015516220A Active JP6234446B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | ムチンドメインポリペプチドに連結された活性タンパク質を含む融合ポリペプチド |
JP2017151506A Active JP6545759B2 (ja) | 2012-06-08 | 2017-08-04 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2019113671A Active JP7048543B2 (ja) | 2012-06-08 | 2019-06-19 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2021195887A Active JP7350041B2 (ja) | 2012-06-08 | 2021-12-02 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2023085990A Pending JP2023109948A (ja) | 2012-06-08 | 2023-05-25 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
Family Applications Before (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015516219A Active JP6322626B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合ポリペプチド |
JP2015516221A Active JP6388408B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2015516220A Active JP6234446B2 (ja) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | ムチンドメインポリペプチドに連結された活性タンパク質を含む融合ポリペプチド |
JP2017151506A Active JP6545759B2 (ja) | 2012-06-08 | 2017-08-04 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2019113671A Active JP7048543B2 (ja) | 2012-06-08 | 2019-06-19 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
JP2021195887A Active JP7350041B2 (ja) | 2012-06-08 | 2021-12-02 | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9156897B2 (ja) |
EP (5) | EP2858672B1 (ja) |
JP (7) | JP6322626B2 (ja) |
AU (3) | AU2013271545C1 (ja) |
CA (3) | CA2869787C (ja) |
CY (2) | CY1120522T1 (ja) |
DK (2) | DK3401402T3 (ja) |
ES (4) | ES2675784T3 (ja) |
HK (3) | HK1203969A1 (ja) |
HR (2) | HRP20180914T1 (ja) |
HU (2) | HUE037849T2 (ja) |
LT (2) | LT2859015T (ja) |
ME (1) | ME03079B (ja) |
NZ (4) | NZ630849A (ja) |
PL (2) | PL3401402T3 (ja) |
PT (2) | PT3401402T (ja) |
RS (2) | RS57369B1 (ja) |
SI (2) | SI3401402T1 (ja) |
TR (2) | TR201808753T4 (ja) |
WO (3) | WO2013184938A2 (ja) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6322626B2 (ja) * | 2012-06-08 | 2018-05-09 | アルカーメス,インコーポレイテッド | ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合ポリペプチド |
WO2016100788A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Alkermes, Inc. | Single chain fc fusion proteins |
US11938193B2 (en) | 2016-01-08 | 2024-03-26 | Washington University | Compositions comprising chemerin and methods of use thereof |
JP7084881B2 (ja) | 2016-06-22 | 2022-06-15 | アルカームス インコーポレーテッド | Il-10の免疫刺激特性および抗炎症特性を調節するための組成物および方法 |
WO2018011803A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. | Fusion proteins with extended serum half life |
EP3600429B1 (en) * | 2017-03-20 | 2023-10-25 | Bio-Techne Corporation | Il-37 fusion protein and methods of making and using same |
KR101784288B1 (ko) * | 2017-04-26 | 2017-10-11 | (주)넥스젠바이오텍 | 피부 세포 증식 효과가 증가한 성장 분화 인자 11과 열 충격 단백질 10의 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물 |
KR101800200B1 (ko) | 2017-05-26 | 2017-11-23 | (주)넥스젠바이오텍 | 항산화 활성 및 피부 세포 증식 효과가 증가한 성장 분화 인자 11과 상피세포 성장인자의 융합단백질 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물 |
CN111051506B (zh) | 2017-06-27 | 2023-11-24 | 科德克希思公司 | 青霉素g酰化酶 |
CN107362351B (zh) * | 2017-09-04 | 2020-11-10 | 上海市儿童医院 | Il-36r的拮抗剂在制备镇痛药物中的应用 |
JP2021506291A (ja) | 2017-12-19 | 2021-02-22 | ゼンコア インコーポレイテッド | 改変されたil−2 fc融合タンパク質 |
JP2021511785A (ja) | 2018-01-19 | 2021-05-13 | ペプジーン インコーポレーテッドPepgene Inc. | 組換えポリペプチド生産用n末端融合パートナーおよびこれを用いた組換えポリペプチドの生産方法 |
MX2020009975A (es) * | 2018-03-28 | 2020-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de fusion interleucina-2/receptor alfa de interleucina-2 y metodos de uso. |
CN112041333A (zh) * | 2018-04-26 | 2020-12-04 | 古德T细胞有限公司 | 新型融合蛋白和用于预防或治疗癌症的包含该融合蛋白的药物组合物 |
CN108948178A (zh) * | 2018-07-20 | 2018-12-07 | 安他杰(杭州)生物医药科技有限公司 | 一种改良的人il-37蛋白及其应用 |
CN109251896A (zh) * | 2018-08-13 | 2019-01-22 | 中山大学 | 一株高表达hKLs-his蛋白的细胞株及其制备方法和应用 |
US11246906B2 (en) * | 2019-06-11 | 2022-02-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy |
JP7355326B2 (ja) * | 2019-08-05 | 2023-10-03 | デンカ株式会社 | 経粘膜投与薬剤 |
BR112022007158A2 (pt) | 2019-10-18 | 2022-07-05 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Agentes imunomodulatórios de il-2 em combinação com inibidores do ponto de verificação imunológico |
MX2022007754A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Regeneron Pharma | Nuevos agonistas de il2 y metodos de uso de estos. |
CN116925237A (zh) * | 2019-12-31 | 2023-10-24 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
IL294901A (en) * | 2020-01-24 | 2022-09-01 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Methods for purification |
EP3946612A1 (en) * | 2020-03-21 | 2022-02-09 | Larix Biosciences LLC | Bispecific and trispecific functional molecules of ace2 and complement pathways and their use |
IL297279A (en) * | 2020-04-15 | 2022-12-01 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Immunostimulants in combination with blood vessel formation inhibitors |
MX2022012982A (es) * | 2020-04-15 | 2023-03-06 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Agentes inmunoestimulantes en combinación con inhibidores de la angiogénesis. |
EP4139440A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-03-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
EP4146794A1 (en) | 2020-05-04 | 2023-03-15 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy |
JP2023524108A (ja) | 2020-05-04 | 2023-06-08 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 改良された腫瘍反応性t細胞の選択 |
AU2021270745A1 (en) * | 2020-05-11 | 2022-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | IL-2 fusion polypeptide compositions and methods of making and using the same |
AU2021269585A1 (en) * | 2020-05-11 | 2022-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | IL-2 fusion polypeptide compositions and methods of making and using the same |
CN111662973B (zh) * | 2020-05-28 | 2023-08-25 | 广州医科大学附属第一医院(广州呼吸中心) | 与慢性阻塞性肺疾病易感性辅助诊断相关的snp位点及其应用 |
CN111826400A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-27 | 中科宝承生物医学科技有限公司 | 一种双特异性抗体nk细胞制备方法及其细胞和应用 |
JP2023546359A (ja) | 2020-10-06 | 2023-11-02 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球療法によるnsclc患者の治療 |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2022098954A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Nektar Therapeutics | Tlr agonist compounds and related cancer immunotherapy methods |
WO2022099695A1 (en) * | 2020-11-16 | 2022-05-19 | Jiangsu Cell Tech Medical Research Institute Co., Ltd. | Cd164 fusion and uses thereof |
CA3201818A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Maria Fardis | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with braf inhibitors and/or mek inhibitors |
AU2021401302A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-07-06 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors |
US20240123067A1 (en) | 2020-12-17 | 2024-04-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
TW202242085A (zh) | 2020-12-31 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 供自動生產腫瘤浸潤淋巴球的裝置和方法 |
TW202241508A (zh) | 2021-01-29 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 細胞介素相關之腫瘤浸潤性淋巴球組合物及方法 |
WO2022170219A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Adjuvant therapy for cancer |
WO2022187741A2 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor storage and cell culture compositions |
CA3212439A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Michelle SIMPSON-ABELSON | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd69 selection and gene knockout in tils |
IL306072A (en) | 2021-03-25 | 2023-11-01 | Iovance Biotherapeutics Inc | Methods and preparations for T-cell coculture potency assays and use with cellular therapy products |
WO2022200525A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Innate Pharma | Multispecific proteins comprising an nkp46-binding site, a cancer antgienge binding site fused to a cytokine for nk cell engaging |
BR112023021665A2 (pt) | 2021-04-19 | 2023-12-19 | Iovance Biotherapeutics Inc | Método para tratar um câncer, e, composição |
WO2022245754A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
EP4352098A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2023004074A2 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Method for cryopreservation of solid tumor fragments |
CA3226942A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors |
CN113735980A (zh) * | 2021-08-23 | 2021-12-03 | 中国医学科学院北京协和医院 | 一种自融合串联蛋白修饰方法及其应用 |
CA3231018A1 (en) | 2021-09-09 | 2023-03-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown |
CA3232700A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Rafael CUBAS | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
CA3235824A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Frederick G. Vogt | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
WO2023086803A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes |
WO2023086772A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to b7h3 and nkg2d |
WO2023147486A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
WO2023220608A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist |
WO2023235790A1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | University Of Miami | Bifunctional il-2 and il-10 fusion proteins and uses thereof |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
CN117003852A (zh) * | 2022-07-07 | 2023-11-07 | 北京大学 | 白细胞介素-2的拓扑改造及其作为自身免疫病药物的应用 |
WO2024030758A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
WO2024055017A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1/tigit talen double knockdown |
WO2024055018A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1/tigit talen double knockdown |
CN117106024A (zh) * | 2022-10-21 | 2023-11-24 | 南京市妇幼保健院 | 一种人血清多肽agdmp1及其在改善胰岛素抵抗中的应用 |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3992518A (en) | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
US5916588A (en) | 1984-04-12 | 1999-06-29 | The Liposome Company, Inc. | Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use |
IE60901B1 (en) | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
US5872095A (en) | 1990-05-01 | 1999-02-16 | Chiron Corporation | IL-1 receptor antagonists medicaments |
US5824549A (en) | 1990-10-09 | 1998-10-20 | Chiron Corporation | Transformed human T cell |
US5635599A (en) | 1994-04-08 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Fusion proteins comprising circularly permuted ligands |
IT1270662B (it) | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Applied Research Systems | Antagonista della interleuchina-1 |
US5837495A (en) | 1994-10-13 | 1998-11-17 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | DNA encoding interleukin-1 antagonist |
US5660848A (en) | 1994-11-02 | 1997-08-26 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
US6518061B1 (en) | 1995-03-15 | 2003-02-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | IL-13 receptor specific chimeric proteins and uses thereof |
US5614191A (en) | 1995-03-15 | 1997-03-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | IL-13 receptor specific chimeric proteins and uses thereof |
US6096728A (en) | 1996-02-09 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
AU714992B2 (en) | 1996-08-23 | 2000-01-13 | Alza Corporation | Liposomes containing a cisplatin compound |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
EP0932390A1 (en) | 1996-10-11 | 1999-08-04 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method |
US5969105A (en) | 1996-10-25 | 1999-10-19 | Feng; Yiqing | Stem cell factor receptor agonists |
CZ130199A3 (cs) | 1996-10-25 | 1999-07-14 | G. D. Searle & Co. | Cirkulárně permutovaní agonisté receptoru erythropoietinu |
US6294170B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
ATE338768T1 (de) | 1997-10-31 | 2006-09-15 | Biomira Inc | Muc-1 derivate und deren verwendung zur behandlung von krebsassoziierter muc-1 mucin induzierter immunosuppression |
US6562347B1 (en) * | 1998-03-12 | 2003-05-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chemokine-tumor antigen fusion proteins as cancer vaccines |
AU3380099A (en) | 1998-04-03 | 1999-10-25 | University Of Washington | Circularly permuted biotin binding proteins |
ES2235836T3 (es) | 1999-03-03 | 2005-07-16 | Optinose As | Dispositivo de entrega nasal. |
US6808902B1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
JP2003514552A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 改善された性質を有するエリトロポエチンの形態 |
AU2001236475A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Panorama Research, Inc. | Circularly permutated, interaction-activated proteins |
US6497870B1 (en) | 2000-05-22 | 2002-12-24 | Hyseq, Inc. | Therapeutic uses of il-1 receptor antagonist |
US7446183B2 (en) * | 2000-06-16 | 2008-11-04 | Asterion Limited | Fusion protein comprising growth hormone and growth hormone receptor |
PT1317273E (pt) | 2000-09-14 | 2006-09-29 | Ares Trading Sa | Utilizacao de quimera il-6r/il-6 na doenca de huntington |
WO2002046227A2 (en) * | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Eli Lilly And Company | Glp-1 fusion proteins |
PL362412A1 (en) | 2001-02-06 | 2004-11-02 | Merck Patent Gmbh | Modified interleukin-1 receptor antagonist (il-1ra) with reduced immunogenicity |
US7355017B2 (en) * | 2001-07-20 | 2008-04-08 | Absorber Ab | Blood group antigen fusion polypeptides and methods of use thereof |
US7214660B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
IL147412A0 (en) | 2001-12-31 | 2002-08-14 | Yeda Res & Dev | The use of il6r/il6 chimera in nerve cell regeneration |
EP1499724B1 (en) * | 2002-04-18 | 2013-05-22 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Derivatives of the il-2 receptor gamma chain, their production and use |
JP2005530493A (ja) | 2002-04-22 | 2005-10-13 | レコファーマ アーベー | ムチン融合ポリペプチドワクチン、組成物およびそれらの使用方法 |
US20080241166A1 (en) | 2002-06-28 | 2008-10-02 | Domantis Limited | Ligands that bind a receptor |
JP4648001B2 (ja) | 2002-08-09 | 2011-03-09 | レコファーマ アーベー | ムチン−免疫グロブリン融合タンパク質 |
US20040175359A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-09-09 | Desjarlais John Rudolph | Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity |
JP2006517191A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-07-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | 共刺激因子を用いた併用療法 |
GB0315182D0 (en) * | 2003-06-28 | 2003-08-06 | Asterion Ltd | Cytokine variant polypeptides |
WO2005034863A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Jarikuma Corporation | Countermeasures against malaria |
US8129506B2 (en) * | 2003-10-24 | 2012-03-06 | Genzyme Corporation | Modulation of the interaction of MUC1 with MUC1 ligands |
US8454963B2 (en) * | 2003-11-13 | 2013-06-04 | Musc Foundation For Research Development | Tissue targeted complement modulators |
US7576183B2 (en) * | 2003-12-24 | 2009-08-18 | Los Alamos National Security, Llc | Structure-based receptor MIMICS targeted against bacterial superantigen toxins |
US8338138B2 (en) | 2004-01-28 | 2012-12-25 | The John Hopkins University | Methods for making and using molecular switches involving circular permutation |
US7619066B2 (en) | 2004-04-02 | 2009-11-17 | Amgen Inc. | IL-1ra variants |
WO2005021578A2 (en) | 2004-08-25 | 2005-03-10 | Amprotein Corporation | A novel chimeric polypeptide and use thereof |
AU2005309854A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Therakine Ltd. | An implant for intraocular drug delivery |
EP1851324B1 (en) | 2005-02-10 | 2012-10-24 | Emory University | Novel proteins with enhanced functionality and methods of making novel proteins using circular permutation |
ES2359645T3 (es) * | 2005-08-12 | 2011-05-25 | Riken | Glucoproteína de tipo mucina y su uso. |
EP1777294A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
US20100016547A1 (en) * | 2005-11-30 | 2010-01-21 | Takaomi Ito | Glycosilated Peptide and Medicine Comprising It as an Effective Ingredient |
EP1792914B1 (en) * | 2005-12-02 | 2009-07-29 | Apceth GmbH & Co. KG | Chemokine-mucin fusions linked to Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchors in tissue regeneration and as tumour immune adjuvants |
GB0606946D0 (en) | 2006-04-06 | 2006-05-17 | Asterion Ltd | Polypeptide antagonist |
US20100063258A1 (en) | 2006-06-28 | 2010-03-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fusion protein constructs |
EP2114999A2 (en) | 2006-12-12 | 2009-11-11 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Transferrin fusion protein libraries |
US8618324B2 (en) * | 2007-03-13 | 2013-12-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition and method for making oligo-benzamide compounds |
WO2008133928A2 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | The Gi Company, Inc. | Mucin glycoproteins and their use for treatment of epithelial lesions and mucin dependent disorders |
CA2695374A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
DE102007049830A1 (de) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Neue Proteinvarianten durch zirkulare Permutation |
EP2050759A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-22 | CONARIS research institute AG | Soluble gp 130 muteins with improved binding activity |
US9687559B2 (en) | 2008-03-19 | 2017-06-27 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Heparosan polymers and methods of making and using same for the enhancement of therapeutics |
EP2294208B1 (en) * | 2008-05-29 | 2013-05-08 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Cell line, system and method for optical control of secondary messengers |
RU2543157C2 (ru) * | 2008-06-17 | 2015-02-27 | Глитек,Инк. | Гликозилированный пептид glp-1 |
GB0815216D0 (en) * | 2008-08-21 | 2008-09-24 | Asterion Ltd | Interleukin |
CN102348715B (zh) | 2009-02-03 | 2017-12-08 | 阿穆尼克斯运营公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
EP3165606A1 (en) * | 2009-05-01 | 2017-05-10 | Ophthotech Corporation | Methods for treating or preventing ophthalmological diseases |
US20130040845A1 (en) | 2010-02-16 | 2013-02-14 | Immune Disease Institute, Inc. | Method for screening receptors/ligands interactions |
EP2553101A4 (en) | 2010-04-02 | 2013-09-04 | Univ Rochester | CYTOKINES ACTIVATED BY PROTEASES |
US9119869B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-09-01 | Ronald J. Shebuski | Mucin derived polypeptides |
AU2011283669A1 (en) * | 2010-07-29 | 2013-02-07 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Chimeric IL-1 receptor type I agonists and antagonists |
US9511151B2 (en) * | 2010-11-12 | 2016-12-06 | Uti Limited Partnership | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
WO2013170636A1 (zh) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | 爱德迪安(北京)生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
JP6322626B2 (ja) * | 2012-06-08 | 2018-05-09 | アルカーメス,インコーポレイテッド | ムチン−ドメインポリペプチドリンカーを含む融合ポリペプチド |
-
2013
- 2013-06-06 JP JP2015516219A patent/JP6322626B2/ja active Active
- 2013-06-06 RS RS20180664A patent/RS57369B1/sr unknown
- 2013-06-06 WO PCT/US2013/044551 patent/WO2013184938A2/en active Application Filing
- 2013-06-06 NZ NZ630849A patent/NZ630849A/en unknown
- 2013-06-06 ES ES13800676.2T patent/ES2675784T3/es active Active
- 2013-06-06 HU HUE13801437A patent/HUE037849T2/hu unknown
- 2013-06-06 WO PCT/US2013/044556 patent/WO2013184942A1/en active Application Filing
- 2013-06-06 EP EP13800676.2A patent/EP2858672B1/en active Active
- 2013-06-06 ES ES18162555T patent/ES2842677T3/es active Active
- 2013-06-06 US US13/911,818 patent/US9156897B2/en active Active
- 2013-06-06 JP JP2015516221A patent/JP6388408B2/ja active Active
- 2013-06-06 PT PT181625559T patent/PT3401402T/pt unknown
- 2013-06-06 EP EP13799943.9A patent/EP2874639B1/en active Active
- 2013-06-06 US US13/911,834 patent/US9296801B2/en active Active
- 2013-06-06 ES ES13799943.9T patent/ES2667558T3/es active Active
- 2013-06-06 TR TR2018/08753T patent/TR201808753T4/tr unknown
- 2013-06-06 PL PL18162555T patent/PL3401402T3/pl unknown
- 2013-06-06 US US13/911,827 patent/US9359415B2/en active Active
- 2013-06-06 PL PL13801437T patent/PL2859015T3/pl unknown
- 2013-06-06 DK DK18162555.9T patent/DK3401402T3/da active
- 2013-06-06 ME MEP-2018-155A patent/ME03079B/me unknown
- 2013-06-06 AU AU2013271545A patent/AU2013271545C1/en active Active
- 2013-06-06 SI SI201331831T patent/SI3401402T1/sl unknown
- 2013-06-06 ES ES13801437.8T patent/ES2675568T3/es active Active
- 2013-06-06 NZ NZ715099A patent/NZ715099A/en unknown
- 2013-06-06 CA CA2869787A patent/CA2869787C/en active Active
- 2013-06-06 WO PCT/US2013/044552 patent/WO2013184939A2/en active Application Filing
- 2013-06-06 JP JP2015516220A patent/JP6234446B2/ja active Active
- 2013-06-06 SI SI201331030T patent/SI2859015T1/sl unknown
- 2013-06-06 DK DK13801437.8T patent/DK2859015T3/en active
- 2013-06-06 LT LTEP13801437.8T patent/LT2859015T/lt unknown
- 2013-06-06 AU AU2013271541A patent/AU2013271541C1/en not_active Ceased
- 2013-06-06 CA CA2869674A patent/CA2869674A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-06 RS RS20210004A patent/RS61391B1/sr unknown
- 2013-06-06 LT LTEP18162555.9T patent/LT3401402T/lt unknown
- 2013-06-06 EP EP20201402.3A patent/EP3825405A1/en active Pending
- 2013-06-06 CA CA2869786A patent/CA2869786A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-06 HU HUE18162555A patent/HUE052908T2/hu unknown
- 2013-06-06 AU AU2013271542A patent/AU2013271542B2/en not_active Ceased
- 2013-06-06 EP EP18162555.9A patent/EP3401402B1/en active Active
- 2013-06-06 PT PT138014378T patent/PT2859015T/pt unknown
- 2013-06-06 NZ NZ630851A patent/NZ630851A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-06 TR TR2018/09046T patent/TR201809046T4/tr unknown
- 2013-06-06 NZ NZ630848A patent/NZ630848A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-06 EP EP13801437.8A patent/EP2859015B1/en active Active
-
2014
- 2014-02-18 US US14/182,536 patent/US9428563B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-06 HK HK15104304.6A patent/HK1203969A1/xx unknown
- 2015-05-06 HK HK15104305.5A patent/HK1203820A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-09-01 US US14/841,809 patent/US10023623B2/en active Active
- 2015-11-09 HK HK15111039.3A patent/HK1210055A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-02-16 US US15/044,310 patent/US10183979B2/en active Active
- 2016-07-25 US US15/218,193 patent/US10407481B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-04 JP JP2017151506A patent/JP6545759B2/ja active Active
-
2018
- 2018-06-12 HR HRP20180914TT patent/HRP20180914T1/hr unknown
- 2018-06-20 CY CY20181100640T patent/CY1120522T1/el unknown
-
2019
- 2019-06-19 JP JP2019113671A patent/JP7048543B2/ja active Active
- 2019-07-23 US US16/519,231 patent/US20200040053A1/en active Pending
-
2020
- 2020-12-09 HR HRP20201973TT patent/HRP20201973T1/hr unknown
-
2021
- 2021-01-07 CY CY20211100009T patent/CY1124525T1/el unknown
- 2021-12-02 JP JP2021195887A patent/JP7350041B2/ja active Active
-
2023
- 2023-05-25 JP JP2023085990A patent/JP2023109948A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7350041B2 (ja) | アゴニストおよびアンタゴニストとしての循環置換により修飾されるリガンド | |
US8927693B2 (en) | Fibronectin based scaffold domain proteins that bind IL-23 | |
JP2014504587A (ja) | Il−23に結合するフィブロネクチンをベースとするスカフォールドドメインタンパク質 | |
US20220119448A1 (en) | Artificial recombinant protein for improving performance of active protein or polypeptide and use thereof | |
US20230265146A1 (en) | Cytokine conjugates | |
AU2018200597B2 (en) | Ligands modified by circular permutation as agonists and antagonists | |
US11555060B2 (en) | QTY FC fusion water soluble receptor proteins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230529 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230622 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240423 |