KR20230016178A - 혈관신생 억제제와 조합된 면역자극제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 환자에게 서열번호 1의 융합 단백질을 혈관신생 억제제(예를 들어, 항-VEGF 항체 또는 렌바티닙)와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 조합 요법으로 환자의 암을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2020년 4월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 63/010,185 및 2021년 3월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 63/165,391의 이익을 주장하며, 그 전체 개시 내용은 참고로 본원에 포함된다.
서열번호 1의 융합 단백질은 중간-친화성 인터루킨-2 (IL-2) 수용체인 IL-2Rβγ의 선택적 결합을 위해 설계된 인간 인터루킨-2 (IL-2) 변이체 융합 단백질이다. 서열번호 1의 융합 단백질의 선택성은 IL-2 수용체의 IL-2Rα 사슬 (CD25)에 융합된 원형 순열 (cp) IL-2의 안정적인 융합을 통해 달성된다.
서열번호 1의 융합 단백질은 IL-2Rβγ의 선택적 표적화 및 활성화가 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 서브세트의 선택적 활성화를 초래한다는 점에서 치료제로서 천연 IL-2에 비해 이점이 있으며, 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다. 서열번호 1의 융합 단백질 투여는 CD4+ T 세포와 같은 조절 T 세포의 면역 억제 효과를 감소시키면서 CD8+ 기억 T 세포를 증가시켜 암 환자에게 유익하며, 따라서 암 세포를 제거하기 위해 환자 자신의 면역 체계를 보충한다. 서열번호 1의 융합 단백질은 또한 투여 후에도 지속성 효과를 나타내어 치료에 대한 환자의 반응을 더욱 개선시킨다.
바람직하지 않거나 병리학적인 혈관신생은 당뇨병성 망막병증, 건선, 암, 류마티스 관절염 및 죽종을 비롯한 질병 상태와 관련되어 있다. 종양 혈관신생, 새로운 혈관 형성 및 이들의 투과성은 주로 (종양 유래) 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 의해 조절되며, 이는 적어도 2개의 상이한 수용체인 VEGF-R1 (Flt-1); 및 VEGF-R2 (KDR, Flk-1)를 통해 작용한다. VEGF KDR 수용체는 혈관 내피 세포에 대해 고도로 특이적이다 (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEB J. 1999, 13, 9).
많은 인간 종양, 특히 신경교종 및 암종은 높은 수준의 VEGF 및 이의 수용체를 발현한다. 높은 수준의 VEGF는 또한 예를 들어 고용량 재조합 인간 IL-2에 대한 면역억제성 종양 미세환경 및 감소된 반응성과 관련이 있다.
현재 가설은 종양 세포에서 방출되는 VEGF가 주변분비 방식으로 모세혈관의 성장과 종양 내피의 증식을 자극하고, 개선된 혈액 공급을 통해 종양 성장을 촉진한다는 것이다. 생체 내에서 종양 혈관신생 인자로서 VEGF의 역할에 대한 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성이 억제된 연구에서 나타난다. 이것은 신호 전달을 억제하는 우성-음성 VEGFR-2 돌연변이와 안티센스-VEGF RNA 기술을 사용하여 항-VEGF 항체를 사용하여 달성되었다. 모든 접근법은 억제된 종양 혈관신생의 결과로 생체내에서 신경교종 세포주 또는 기타 종양 세포주의 성장을 감소시켰다. 그러나 혈관신생 억제제의 임상 개발 과정에서 몇 가지 문제가 발견되었다. 전임상 및 임상 환경 모두에서 혈관신생 억제제에 대한 내성이 발생한다. 일부 환자에서 혈관신생 억제제로 치료하면 초기 반응이 나타난 후 종양이 진행된다 (후천성 내성). 다른 환자에서는 내재적 저항이 관찰된다.
지난 수십 년 동안 항혈관신생 치료제를 개발하려는 노력은 주로 항-VEGF 항체 베바시주맙 및 항-VEGFR2 항체 라무시루맙과 같은 VEGF/VEGFR 신호전달 경로를 억제하는 데 중점을 두었다. 항-VEGF/VEGFR 단일 표적 약물은 종종 일시적인 반응을 유발한다. 그러나 PDGF/PDGFR, FGF/FGFR 및 ANGPT/Tie-2와 같은 다른 경로가 잠재적인 탈출 메커니즘을 제공하기 때문에 종양 진행이 발생한다. 다중 신호 전달 경로를 억제하는 항혈관신생제가 더 유망해 보이므로; 다중 팬-표적 제제가 개발되었다.
다중 신호 전달 경로를 억제할 수 있는 화합물의 한 예는 렌바티닙이다. 렌바티닙, 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)은, "E7080"이라고도 하는 항종양제로 개발되었다. 이 화합물은 또한 혈관신생 억제제로서 U.S. 7,253,286에 개시되어 있다. 렌바티닙은 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 1, 2 및 3 (VEGFR1-3)의 티로신 키나제 활성; 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 유형 알파 및 베타 (PDGFRα/β) 및 종양 성장, 생존, 이동 및 혈관신생에 필수적인 키나제인 섬유아세포 성장 인자 수용체, 유형 1, 2 및 3 (FGFR1-3)의 강력한 선택적 억제제이다. 이러한 분자를 표적화함으로써 렌바티닙은 여러 혈관신생 경로와 세포 증식을 초래하는 신호 전달 단계를 동시에 억제할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
단일요법 및 기타 조합 요법에 비해 항종양 면역 반응을 향상시키고 연장시키는 조합 요법에 대한 필요성이 남아 있다.
요약
본 발명은 환자에게 서열번호 1의 융합 단백질과 렌바티닙 또는 항-VEGF 항체와 같은 혈관신생 억제제의 조합을 투여함으로써 환자에서 암을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 조합 치료 레지멘을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 i) 서열번호 1 또는 서열번호 1과 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 일치하는 이의 변이체의 융합 단백질의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계; 및 ii) 혈관신생 억제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계;를 포함하며, 여기서 단계 (i)는 단계 (ii) 전에, 후에 또는 동시에 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 i) 서열번호 1 또는 서열번호 1과 적어도 80%(예를 들어, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 일치하는 이의 변이체의 융합 단백질의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계; 및 ii) VEGF 또는 렌바티닙에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관신생 억제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계;를 포함하며, 여기서 단계 (i)는 단계 (ii) 전에, 후에 또는 동시에 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 i) 서열번호 1 또는 서열번호 1과 적어도 80%(예를 들어, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 일치하는 이의 변이체의 융합 단백질의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계; 및 ii) 렌바티닙의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계;를 포함하며, 여기서 단계 (i)는 단계 (ii) 전에, 후에 또는 동시에 수행된다.
특정 구체예에서, 서열번호 1의 융합 단백질의 유효량은 IL-2 중간 수용체인 IL-2Rβγ를 활성화시키는데 유효한 양이다.
특정 구체예에서, 서열번호 1의 융합 단백질은 정맥내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
특정 구체예에서, 혈관신생 억제제는 하나 이상의 수용체 티로신 키나제를 억제한다.
특정 구체예에서, 혈관신생 억제제는 하기 수용체 티로신 키나제 중 하나 이상을 억제한다: 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 1, 2 및 3; 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 유형 알파 및 베타 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, 유형 1, 2 및 3.
특정 구체예에서, 렌바티닙은 경구 투여된다.
특정 구체예에서, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체는 정맥내 투여된다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양과 비장에서 CD8+ T 세포를 증가시킨다.
특정 구체예에서, 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 CD8+ T 세포의 증가는 적어도 2배 더 크다.
특정 구체예에서, 환자에서 CD4+ T 조절 (Treg) 세포 또는 통상적인 CD4+ T 세포의 증가가 없다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포 및 수지상 세포의 증가 및 환자의 종양 관련 대식세포의 감소를 초래한다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포를 증가시킨다.
특정 구체예에서, CD8+ T 세포의 증가는 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 적어도 2배 더 크다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포 및 수지상 세포의 증가 및 환자의 종양 관련 대식세포의 감소를 초래한다.
특정 구체예에서, 환자의 무진행 생존은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 적어도 약 10% 증가된다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 세포독성 면역 세포 기능, T 세포 활성화 및 항원 제시와 관련된 유전자를 더 크게 발현시킨다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 혈관신생 억제제의 치료적 유효량의 투여와 비교하여 Esm1의 발현을 감소시키고, 및 유형 I 인터페론 및 유형 II 인터페론 관련 유전자의 발현을 증가시킨다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 더 많은 총 유전자 수의 발현의 변화를 초래한다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 참조 환자 집단에 대한 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 세포독성 면역 세포 기능, T 세포 활성화 및 항원 제시와 관련된 유전자의 더 많은 발현을 초래한다.
특정 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 참조 집단에 대한 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 Esm1 발현의 감소, 및 유형 I 인터페론 및 유형 II 인터페론-관련 유전자 발현의 증가를 초래한다.
도 1a 내지 도 1b는 문헌 [Liang 등. (J. Biol. Chem. 281(2): 951-961. 2006).]에 기재된 바와 같이 MC38 종양 세포를 이식한 후 다양한 용량의 서열번호 2, 서열번호 1의 뮤린 대용물 및/또는 항-VEGF 항체 G6-31로 치료한 마우스에서 며칠 동안의 평균 종양 부피 (mm3)(도 1a) 및 생존률(도 1b)의 변화를 보여준다.
도 2a 내지 도 2b는 MC38 종양 세포를 이식한 후 다양한 용량의 서열번호 2, 서열번호 1의 뮤린 대용물 및/또는 렌바티닙으로 치료한 마우스에서 며칠 동안의 평균 종양 부피 (mm3)(도 2a) 및 생존률(도 2b)의 변화를 보여준다.
도3은 MC38 종양 세포를 이식한 후 3 mg/kg의 서열번호 2, 서열번호 1의 뮤린 대용물 및/또는 렌바티닙으로 치료한 마우스에서 혈관신생 유전자 발현(Esm1) 및 면역 세포용해 활성 유전자 발현(그랜자임 A 및 퍼포린 유전자)의 변화를 보여준다.
도 2a 내지 도 2b는 MC38 종양 세포를 이식한 후 다양한 용량의 서열번호 2, 서열번호 1의 뮤린 대용물 및/또는 렌바티닙으로 치료한 마우스에서 며칠 동안의 평균 종양 부피 (mm3)(도 2a) 및 생존률(도 2b)의 변화를 보여준다.
도3은 MC38 종양 세포를 이식한 후 3 mg/kg의 서열번호 2, 서열번호 1의 뮤린 대용물 및/또는 렌바티닙으로 치료한 마우스에서 혈관신생 유전자 발현(Esm1) 및 면역 세포용해 활성 유전자 발현(그랜자임 A 및 퍼포린 유전자)의 변화를 보여준다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "지지대"에 대한 언급은 복수의 지지대를 포함한다. 본 명세서 및 다음의 청구범위에서, 반대 의도가 명백하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의되어야 하는 다수의 용어가 참조될 것이다. 또한 "포함하는"이라는 용어는 개방적이며 허용하지만 추가 요소 또는 단계의 포함을 요구하지 않는다는 점에 유의해야 한다. "포함하는"이라는 용어가 본원에서 사용될 때, "~로 구성된"이라는 용어도 따라서 포괄되고 개시된다.
비율, 농도, 양 및 기타 수치 데이터가 범위 형식으로 본원에서 표현될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이러한 범위 형식은 편의와 간결함을 위해 사용되며, 따라서, 범위의 한계로 명시적으로 언급된 숫자 값뿐만 아니라 마치 각 숫자 값과 하위 범위가 명시적으로 인용된 것처럼 해당 범위 내에 포함된 모든 개별 숫자 값 또는 하위 범위를 포함하도록 유연한 방식으로 해석되어야 한다. 설명을 위해, "약 0.1% 내지 약 5%"의 농도 범위는 명시적으로 인용된 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%를 포함할 뿐만 아니라 표시된 범위 내에서 개별 농도 (예를 들어, 1%, 2%, 3% 및 4%) 및 하위 범위(예를 들어, 0.5%, 1.1%, 2.2%, 3.3% 및 4.4%)를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "약"이라는 용어는 ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±6%, ±7%, ±8%, ±9%, 또는 ±10%, 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 수정되는 숫자 값의 또한, "약 'x' 내지 'y'"는 "약 'x' 내지 약 'y'"를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단백질" 또는 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 적어도 2개 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다. 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열은 표준 형식, 즉 아미노 말단 (N-말단)에서 카르복실 말단 (C-말단)으로 표시된다.
용어 "융합 단백질"은 각각의 N-말단 및 C-말단 아미노산 잔기 사이의 펩티드 결합 또는 그 반대, 또는 삽입된 단백질 또는 펩티드의 N- 및 C-말단에서 2개의 펩티드 결합에 의해 제1 단백질 또는 펩티드를 제2 단백질 또는 펩티드의 내부 영역으로 삽입에 의해 다른 단백질 또는 펩티드와 함께 연결된 단백질 또는 펩티드를 지정한다. 펩티드 결합은 한 아미노산의 카르복실기와 다른 아미노산의 아민기 사이에 형성되는 공유 화학 결합이다. 융합 단백질은 제1 단백질 또는 펩티드에 대한 코딩 서열이 제2 단백질 또는 펩티드의 코딩 서열에 연결된 발현 숙주에서 융합 단백질 유전자의 발현에 의해 생산된다.
"서열번호 1의 융합 단백질"은 또한 본원에서 "cpIL-2:IL-2Rα"로 지칭되며 PCT 출원 공개 번호 WO 2013/184942에 기재되어 있다. 서열번호 1의 융합 단백질은 IL-2 수용체의 IL-2Rα 부분의 세포외 도메인에 융합된 원형 순열 (cp) IL-2 변이체이며 하기 아미노산 서열을 갖는다: SKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGGSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQGSGGGSELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTG (서열번호 1).
본 발명은 또한 서열번호 1의 융합 단백질의 "변이체"가 서열번호 1의 전체 길이까지 약 20개 아미노산의 인접 스트레치에 걸쳐 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 용도를 고려한다. 서열번호 1의 변이체는 서열번호 1과 비교하여 정의된 연속 아미노산의 길이에 걸쳐 정의된 서열 동일성을 가질 수 있다 (예를 들어, "비교 창"). 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬이 문헌 [local homology algorithm of Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), homology alignment algorithm of Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), search for similarity method of Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), computerized implementations of these algorithms (GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Madison, Wis.), 또는 manual alignment 및 visual inspection (예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel 등, eds. 1995 supplement)를 참조한다)]으로부터 수행될 수 있다.
예로서, 서열번호 1의 융합 단백질의 변이체는 약 20 아미노산 내지 약 40 아미노산, 약 40 아미노산 내지 약 60 아미노산, 약 60 아미노산 내지 약 80 아미노산, 약 80 아미노산 내지 약 100 아미노산, 약 100 아미노산 내지 약 120 아미노산, 약 120 아미노산 내지 약 140 아미노산, 약 140 아미노산 내지 약 150 아미노산, 약 150 아미노산 내지 약 155 아미노산, 약 155 아미노산에서 서열번호 1의 전장까지의 서열번호 1의 연속적인 스트레치에 대해 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
"IL-2 요법"이라는 용어는 CD4+ 조절 T 세포의 유지 및 다양한 서브세트로의 CD4+ T 세포의 분화; CD8+ T 세포 및 NK 세포 세포독성 활성 촉진, 및 항원에 대한 반응으로 T 세포 분화 프로그램의 조절, T 헬퍼-17 (Th 17) 분화를 억제하면서 T 헬퍼-1 (Th1) 및 T 헬퍼-2 (Th2) 세포로의 미경험(naive) CD4+ T 세포 분화 촉진을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역요법으로서 IL-2 및 이와 관련된 생물학적 기능에 기초한 면역요법의 투여를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 "IL-2 요법"은 rhIL-2 또는 rhIL-2의 변이체, 예를 들어 서열번호 1의 융합 단백질을 사용한 면역요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"고용량 IL-2" 및 "HD IL-2"라는 용어는 바람직하게 약 또는 적어도 약 600,000 국제 단위 (IU)/kg 체중(kg)/용량, 또는 약 또는 적어도 약 720,000 IU/kg/용량의 인간 재조합 인터루킨-2 (IL-2)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 개시내용에 따른 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 및 인간과 같은 포유동물) 및/또는 식물을 포함한다. 바람직하게는, "환자"는 치료를 찾거나 필요로 하거나, 치료를 요구하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 인간 대상체, 또는 특정 질병 또는 상태에 대해 숙련된 전문가의 치료를 받는 대상체를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 본원에서 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 일반적으로 비독성이고, 생물학적으로 허용되며, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예를 들어 불활성 물질, 약리학적 조성물에 첨가되거나 달리 비히클, 담체 또는 희석제로 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 그와 양립할 수 있다. 부형제의 예는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 물, 모든 용매, 분산 매질, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2006; 참고로 본원에 포함됨)는 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 부형제 매체가 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생산하거나 약제학적 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이 물질 또는 그 유도체와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 그의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이 "예방하는"이라는 용어는 감염, 질병, 장애 및/또는 상태의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 특정 감염, 질병, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 임상 징후의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 특정 감염, 질병, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 징후의 발병을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 감염, 특정 질병, 장애 및/또는 상태로부터의 진행을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 및/또는 감염, 질병, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리 발생 위험 감소를 지칭한다.
"재조합 생산"이라는 용어는 재조합, PCR (중합효소 연쇄 반응), 시험관 내 돌연변이 유발 및 직접 DNA 합성을 포함하는 2개 이상의 DNA 서열을 함께 조작하고 조합하는 기술을 지칭한다. 이러한 기술은 "Current protocols in molecular biology" (Ausubel eds. 2008. John Wiley & Son)을 포함하여 수많은 출판된 책과 매뉴얼에 설명되어 있다.
본원에 사용된 "조합", "조합 요법" 및/또는 "조합 치료 레지멘"의 임의의 형태의 투여 또는 공동 투여는 투여 또는 동시 투여될 수 있는 2종 이상의 치료 활성 약물 또는 조성물", 개별 또는 조합 제제로 동시에, 또는 분, 시간 또는 수일로 분리된 상이한 시간에 순차적으로, 그러나 어떤 방식으로든 함께 작용하여 원하는 치료 반응을 제공하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "비경구"라는 용어는 주사 또는 주입으로 투여되도록 의도된 투여 형태를 지칭하고 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 심장내, 척수강내 및 근육내 주사, 뿐만 아니라 일반적으로 정맥내 경로에 의한 주입을 포함한다.
용어 "치료제"는 이러한 치료를 필요로 하는 개체의 증상 또는 질병을 치료하기 위해 투여되는 임의의 제제를 포괄한다. 이러한 추가 치료제는 치료되는 특정 적응증에 적합한 임의의 활성 성분, 바람직하게는, 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 활성 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가 치료제는 항염증제이다.
"화학요법제"라는 용어는 암세포와 상호작용할 수 있는 화합물 또는 이의 유도체를 지칭하며, 이에 의해 세포의 증식 상태를 감소시키고/시키거나 예를 들어 세포 분열 또는 DNA 합성을 손상시키거나 DNA를 손상시켜 빠르게 분열하는 세포를 효과적으로 표적화에 의해 세포를 사멸시킨다. 화학요법제의 예에는 알킬화제 (예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드); 대사 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트 (MTX), 5-플루오로우라실 또는 이의 유도체); 치환된 뉴클레오티드; 치환된 뉴클레오사이드; DNA 탈메틸화제 (대사 길항물질로도 알려짐; 예를 들어, 아자시티딘); 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신); 식물 유래 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, TAXOL®, 파클리탁셀, 아브락산); 시스플라틴; 카보플라틴; 에토포사이드; 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제는 항암제 트리메토트렉세이트 (TMTX); 테모졸로미드; 랄티트렉시드; S-(4-니트로벤질)-6-티오이노신 (NBMPR); 6-벤지구아니딘(6-BG); 니트로소우레아 (라비노피라노실-N-메틸-N-니트로소우레아 (아라노스), 카르무스틴 (BCNU, BiCNU), 클로로조토신, 에틸니트로소우레아 (ENU), 포테무스틴, 로무스틴 (CCNU), 니무스틴, N-니트로소-N-메틸우레아 (NMU), 라니무스틴 (MCNU), 세무스틴, 스트렙토조신 (스트렙토조신)); 시타라빈; 및 캄토테신; 또는 이들 중 임의의 것의 치료적 유도체를 추가로 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 질병 (또는 병태 또는 장애)의 "치료"는 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병의 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않는 인간 대상 또는 동물 대상체에서 발생 (예방적 치료), 질병 억제 (진행 지연 또는 정지), 질병의 증상 또는 부작용 완화 제공 (완화 치료 포함), 및 질병의 퇴행을 유발하는 것으로부터 질병을 예방하는 것을 지칭한다. 암과 관련하여 이러한 용어는 또한 암에 걸린 개인의 기대 수명이 연장될 수 있거나 질병의 증상 중 하나 이상이 감소될 수 있음을 의미한다. 암과 관련하여, "치료하는"은 또한 대상체에서 항종양 반응을 향상시키거나 연장하는 것을 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 어구는 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서 및 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로서, 대상체에게 투여될 때 질병, 장애 또는 상태의 임의의 증상, 양상 또는 특징에 대해 임의의 검출가능한, 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양인 대상체에 대한 제제의 투여를 지칭한다. 치료적 유효량은 관련 생리학적 효과를 측정하여 확인할 수 있으며, 투여 레지멘 및 대상체의 상태에 대한 진단 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예로서, 투여 후 생성된 염증성 사이토카인의 양의 측정은 치료적 유효량이 사용되었는지 여부를 나타낼 수 있다. 암 또는 조절되지 않는 세포 분열과 관련된 병리와 관련하여, 치료적 유효량은 (1) 종양의 크기 감소 (즉, 종양 퇴행), (2) 비정상적인 세포 분열, 예를 들어 암 세포 분열을 억제 (즉, 어느 정도 감속, 바람직하게는, 중지), (3) 암 세포의 전이를 예방 또는 감소, 및/또는, (4) 예를 들어, 암을 포함하는 조절되지 않거나 비정상적인 세포 분열과 관련되거나 부분적으로 이에 의해 야기되는 병리와 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감 (또는 바람직하게는 제거)의 효과를 갖는 양을 의미한다. "유효량"은 또한 본 발명의 치료 활성 조성물의 투여시 바람직한 PD 및 PK 프로파일 및 바람직한 면역 세포 프로파일링을 초래하는 양이다.
환자에 대한 서열번호 1의 융합 단백질의 투여의 특정 맥락에서 용어 "치료적 유효량"은 IL-2 중간체 수용체, IL-2Rβγ를 활성화시키기에 유효량인 서열번호 1의 융합 단백질의 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
환자에게 렌바티닙과 같은 혈관신생 억제제를 투여하는 특정 맥락에서 용어 "치료적 유효량"은 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 1, 2 및 3 (VEGFR1-3)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 혈관신생 촉진 수용체 티로신 키나제의 활성을 억제하는 데 효과적인 혈관신생 억제제의 양; 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 유형 알파 및 베타 (PDGFRα/β) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, 유형 1, 2 및 3(FGFR1-3) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 암의 맥락에서 사용되는 "무진행 생존(PFS)"은, 암 치료 중 및 치료 후 종양 성장이 중단되거나 감소되거나 종양이 완전히 제거된 상태에서 종양이 다시 성장, 종양 진행 또는 기타 종양이 나타날 때까지 또는 어떤 원인으로든 환자가 사망할 때까지의 기간을 지칭한다. 치료는 신체 검사, 신경학적 검사 또는 정신과적 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적인 매개변수에 의해 평가될 수 있다. 바람직한 측면에서, PFS는 맹검 영상 중앙 검토에 의해 평가될 수 있고 추가로 임의로 전체 반응률 (ORR) 또는 맹검 독립 중앙 검토 (BICR)에 의해 확인될 수 있다. PFS의 증가는 예를 들어, 본 발명의 조합 요법을 받지 않은 1명 이상의 다른 환자 또는 조합 요법, 즉 단일요법의 1가지 약물만을 투여받는 1명 이상의 환자와의 비교에 기초하여 결정될 수 있으며, 평균 백분율로 표현될 수 있다. 지정된 기간은 치료 레지멘 간에 비교할 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 조합 요법과 조합 요법의 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법 간에 비교가 이루어질 수 있다. 다른 동일하거나 상이한 혈관신생 억제제 및 예를 들어 고용량 인간 재조합 IL-2의 조합 요법 간에도 비교가 이루어질 수 있다.
"전체 생존 (OS)"은 Kaplan-Meier 방법에 의해 특정 시점 (예를 들어, 1년 및 2년)에서의 OS 비율에 의해 평가될 수 있고 상응하는 95% CI는 각 종양 유형에 대한 연구 치료에 의해 그린우드 공식을 기반으로 유도될 것이다. OS 비율은 해당 시점에 생존한 참가자의 비율로 정의된다. 참가자의 OS는 첫 번째 투여 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의된다. 지정된 기간은 치료 레지멘 간에 비교할 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 조합 요법과 조합 요법의 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법 간에 비교가 이루어질 수 있다. 다른 동일하거나 상이한 혈관신생 억제제 및 예를 들어 고용량 인간 재조합 IL-2의 조합 요법 간에도 비교가 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 "완전한 반응" (CR)은 치료에 대한 반응으로 암의 모든 징후가 사라지는 것이다. 완전한 반응은 또한 본원에서 "완전한(total) 관해" 또는 "완전한(complete) 관해"로 지칭될 수 있다. 완전한 반응이라는 용어에는 지정된 시간 프레임 내에 달성된 완전한 반응의 식별이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 지정된 기간은 치료 레지멘 간에 비교될 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 조합 요법과 조합 요법의 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법 간에 비교가 이루어질 수 있다. 또한, 예를 들어 참조 환자 집단 및 예를 들어 고용량 인간 재조합 IL-2에서 동일하거나 상이한 혈관신생 억제제의 조합 요법 간에 비교가 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부분 반응"(PR)은 치료에 반응하여 종양의 크기, 또는 신체의 암 정도의 감소를 의미한다. 부분적 반응은 본원에서 "부분적 완화"로 지칭될 수도 있다. "부분 반응"이라는 용어는 지정된 시간 프레임 내에 달성되는 부분 반응의 식별을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지정된 기간은 참조 환자 집단의 치료 레지멘 간에 비교될 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 조합 요법과 조합 요법의 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법 간의 비교가 이루어질 수 있다. 또한 동일하거나 상이한 혈관신생 억제제 및 예를 들어 고용량 인간 재조합 IL-2의 조합 요법 간에 비교가 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "암"은 비정상적인 세포가 조절되지 않고 분열하는 질병의 총칭으로서 일반적인 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "종양 감소" 또는 "종양 퇴행"은 종양 덩어리의 크기 또는 부피의 감소, 대상체에서 전이된 종양의 수의 감소, 암세포의 증식 상태 (암 세포가 증식하는 정도)의 감소 등을 지칭한다.
본원 사용된 본 발명의 조합 요법에 대한 환자의 반응의 맥락에서 용어 "향상된", "향상하는", "증가하는", 또는 증가된은, 참조 반응과 비교하여 종양 크기의 향상된 감소, 향상된 PFS, 향상된 CR 및 향상된 OS를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 개시된 조합 요법 치료에 대한 환자 반응의 임의의 측면의 개선을 지칭한다. 예를 들어, 향상되거나 증가된 반응은 기준 반응과 비교하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% , 90%, 95% 또는 98% 이상의 반응성 증가를 포함할 수 있다. 참조 반응은 예를 들어 조합 요법의 구성요소 중 하나만을 사용하는 단일요법에 대한 환자 또는 환자 집단의 반응일 수 있다. 예를 들어, 다른 참조 반응은 환자 또는 환자 집단에서 동일하거나 상이한 혈관신생 억제제 및 예를 들어 고용량 인간 재조합 IL-2의 조합 요법 사이에서 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 "향상시키는" 및 "증가하는"은 또한 서열번호 1의 융합 단백질 및 혈관 신생 억제제, 화학 요법, 약물 내성 면역 적격 세포 및 면역 관문 억제제 중 임의의 하나 이상을 포함하는 조합 요법과 같은 치료에 반응하는 대상체의 수를 향상시키거나 증가시키는 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 향상되거나 증가된 반응에 대한 강화는 백분율이 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상인 치료에 반응하는 대상체의 총 백분율을 의미할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 개시내용의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 무독성 무기 또는 유기산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염에는 다음이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산과 같은 유기산으로 형성, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 안식향산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위함. 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 히드로클로라이드 염, 브롬화수소산염, 주석산염, 메실산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염 등과 같은 무독성 유기산 또는 무기산의 염을 추가로 함유한다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Allen, Jr., L. V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "혈관신생 억제제"는 새로운 혈관이 형성되는 것을 방지하는 약물, 화합물, 항체 또는 기타 제제를 지칭한다. 암 치료에서 혈관신생 억제제는 종양이 자라는 데 필요한 새로운 혈관의 성장을 방지할 수 있다. 혈관신생 억제제에는 수용체 티로신 키나제 (RTK)와 관련된 하나 이상의 신호 전달 경로를 표적으로 할 수 있는 제제가 포함된다. RTK에는 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 1, 2 및 3 (VEGFR1-3); 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 유형 알파 및 베타 (PDGFRα/β) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR), 유형 1, 2 및 3 (FGFR1-3)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 혈관신생 억제제는 광범위한 표적 선택성을 가지며 다중 RTK의 동시 표적화된 억제가 가능하고 본원에서 "다중 수용체 티로신 키나제 억제제"로 지칭된다.
하나의 바람직한 다중 수용체 티로신 키나제 억제제는 렌바티닙, 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (CAS # 417716-92-8), 또는 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)이다. 렌바티닙은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,253,286호에 더 자세히 기재되어 있다.
렌바티닙은 화학식 I로 표시된다:
"혈관 내피 성장 인자 (VEGF)"는 혈관신생 및 혈관신생의 조절에 관여하는 신호 전달 단백질이다. VEGF는 트랜스인산화를 통해 수용체 티로신 키나제인 VEGFR에 결합하고 이를 활성화한다. 3개의 VEGFR 동형이 인간에서 확인되었다.
"혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)" 억제제는 VEGF 및 VEGFR의 활성을 억제하는 제제이다. VEGR 및 VEGFR (티로신 키나제 수용체) 신호전달은 기존 혈관에서 새로운 혈관을 만드는 것과 관련된 혈관신생을 조절한다. 비정상적인 혈관 신생은 암, 퇴행성 눈 상태 및 염증과 관련된 기타 상태에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 특정 단일클론 항체는 VEGF 억제제로 사용될 수 있고 특정 티로신 키나제 억제제는 VEGFR 억제제로 사용될 수 있다. 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제는 다양한 유형의 암을 치료하는 데 사용된다.
"VEGFR 티로신 키나제 억제제"는 혈관 형성에 필요한 효소를 차단하는 물질이다. 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제라고도 한다. 렌바티닙은 VEGFR 티로신 키나제 억제제이다.
"FGF 수용체"는 수용체 티로신 키나제 군에 속한다. 본 발명에서는 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 및 FGFR5를 총칭하여 FGF 수용체라고 한다. 또한, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 및 FGFR5 중 어느 하나의 아미노산 서열과 상동성을 갖고 FGF 수용체 활성을 갖는 (현재는 기능이 알려져 있지 않으나 미래에 같은 패밀리로 분류될 수용체 포함) 물질도 FGF 수용체에 포함된다. FGF 수용체 활성은 ELISA 또는 웨스턴 블롯팅에 의해 수용체의 인산화를 검출함으로써 결정할 수 있다.
"FGF 수용체 억제제"는 FGF 수용체에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 의미한다. FGF 수용체 억제제는 FGF 수용체에 대한 억제 활성을 갖는 한, 다른 수용체 티로신 키나제 및 기타 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.
"혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 수용체"는 수용체 티로신 키나제 군에 속한다. 본 발명에서는 PDGFR-α 및 PDGFR-β를 총칭하여 PDGF 수용체라고 한다. 또한 PDGF 수용체에는 PDGFR-α 및 PDGFR-β 중 어느 하나의 아미노산 서열과 상동성을 가지며 PDGF 수용체 활성을 갖는 (현재는 기능이 알려져 있지 않으나 향후 동일한 패밀리로 분류될 수용체 포함) 물질도 포함된다. PDGF 수용체 활성은 ELISA 또는 웨스턴 블롯팅에 의해 수용체의 인산화 활성을 검출함으로써 결정할 수 있다.
"PDGF 수용체 억제제"는 PDGF 수용체에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 지칭한다. PDGF 수용체 억제제는 PDGF 수용체에 대한 억제 활성을 갖는 한, 다른 수용체 티로신 키나제 및 기타 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.
수용체 티로신 키나제 군에 속하는 "RET 키나제"는 Fumily Glia 세포주 유래 신경 영양 인자 (GDNF)의 리간드에 대한 기능적 수용체이다. 또한, 본 발명에서는 RET 키나제에 RET 키나제의 아미노산 서열과 상동성을 가지며 RET 키나제 활성을 갖는 (현재는 기능이 알려져 있지 않으나 미래에 같은 패밀리로 분류될 수용체 포함) 물질도 포함된다. RET 키나제 활성은 ELISA 또는 웨스턴 블롯팅에 의해 수용체의 인산화 활성을 검출함으로써 결정할 수 있다.
"RET 키나제 억제제"는 RET 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 지칭한다. RET 키나제 억제제는 RET 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 한 다른 수용체 티로신 키나제 및 기타 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.
c-Kit 또는 SCF 수용체라고도 하는 "KIT 키나제"는 수용체 티로신 키나제의 군에 속한다. 또한, 본 발명에서는 KIT 키나제에 KIT 키나제의 아미노산 서열과 상동성을 가지며 KIT 키나제 활성을 갖는 (현재는 기능이 알려져 있지 않으나 미래에 같은 패밀리로 분류될 물질 포함) 물질도 포함된다.
"KIT 키나제 억제제"는 KIT 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 지칭한다. KIT 키나제 억제제는 KIT 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 한 다른 수용체 티로신 키나제 및 기타 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다. KIT 키나제 활성은 ELISA 또는 웨스턴 블롯팅 방법에 의해 수용체의 인산화 활성을 검출함으로써 결정할 수 있다.
"EGF"는 상피 성장 인자를 지칭하고 "EGF 억제제"는 EGF가 그의 수용체에 결합함으로써 유도되는 신호전달에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 의미한다. EGF 억제제는 EGF에 의해 유도되는 신호전달에 대한 억제 활성을 갖는 한 다른 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.
"인테그린"은 주로 세포 접착 분자 역할을 하는 세포 표면 단백질 중 하나이다. 구조는 α 사슬과 β 사슬로 구성된 이종이량체이다. 현재까지 서로 다른 α 사슬과 β 사슬이 조합된 22가지 유형의 인테그린이 발견되어 인테그린 패밀리를 형성하고 있다. "인테그린 억제제"는 인테그린이 그 수용체에 결합하여 유도되는 신호전달에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 의미하며, 인테그린 억제제는 인테그린에 의해 유도되는 신호전달에 대한 억제 활성을 갖는 한 다른 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.
"기질 메탈로프로테아제"는 세포외 기질의 분해에 관여하는 아연 이온 (Zn2+)-의존성 프로테아제 군에 속한다. 기질 메탈로프로테아제는 혈관 주변의 기저막을 분해하여 혈관신생을 향상시키는 것으로 알려져 있다. "기질 메탈로프로테아제 억제제"는 기질 메탈로프로테아제에 대한 억제 활성을 갖는 억제제를 지칭한다. 기질 메탈로프로테아제 억제제는 기질 메탈로프로테아제에 대한 억제 활성을 갖는 한 다른 생물학적 분자에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.
서열번호 1의 융합 단백질
본 발명은 WO 2013/184942에 기재된 서열번호 1의 재조합 인간 IL-2 변이체 융합 단백질과의 조합 요법을 제공하며, 이는 IL-2 수용체의 AIL-2Rα 부분의 세포외 도메인에 융합된 원형 순열 (cp) IL-2 변이체이다.
서열번호 1과 밀접하게 관련된 융합 단백질, 예를 들어 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 갖는 융합 단백질 또는 서열번호 1의 전체 길이까지의 적어도 약 20개 아미노산의 연속 서열에 걸쳐 더 높은 동일성을 갖는 융합 단백질이 고려되고 또한 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합할 수 있다.
서열번호 1의 융합 단백질은 중간-친화성 IL-2R에 임의로 결합하고 활성화하도록 설계되지만, 고친화성 IL-2R에는 그렇지 않다. 서열번호 1의 융합 단백질의 IL-2Rα 도메인은 서열번호 1의 융합 단백질이 고친화성 IL-2R에 결합하는 것을 입체적으로 방해하지만 여전히 중간-친화성 IL-2R에 대한 결합을 허용하는 역할을 한다.
시험관내 및 생체내 비임상 약력학 (PD) 데이터는 서열번호 1의 융합 단백질에 의한 중간 친화성 IL-2 수용체를 통한 선택적 신호전달을 뒷받침하고, 면역억제성 Treg의 활성화 및 확장을 최소화하면서 NK 세포 및 CD8+ T 세포와 같은 이펙터 세포의 활성화 및 확장을 유도한다. 추가로, 생체내 마우스에서, 서열번호 1의 융합 단백질의 마우스 대리물은 Treg에 비해 효과기 세포의 동등하거나 더 큰 확장을 유도하는 용량에서 재조합 인간 IL-2(rhIL-2)에 비해 개선된 내약성을 나타낸다.
미국 특허 공개 번호 20210038684A1에 기재된 인간 임상 데이터의 첫 번째는 서열번호 1의 융합 단백질이 Treg의 용량 의존적 활성화 없이 용량 의존적 방식으로 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 확장을 활성화한다는 것을 나타낸다. 따라서, 서열번호 1의 융합 단백질은 예를 들어 고용량 rhIL-2이지만 고용량 rhIL-2에 비해 면역억제성 Treg의 상대적 확장이 훨씬 더 적은 것 (적어도 2배 더 적음)과 비교하여 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 동등하거나 더 큰 확장을 유도하기 위해 고용량 rhIL-2와 비교되는 농도로 인간 환자에게 투여될 수 있다.
조합 치료 레지멘 방법
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 조합 치료 레지멘을 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 i) 서열번호 1의 융합 단백질의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계; 및 ii) 다중 수용체 티로신 키나제 억제제와 같은 혈관신생 억제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계;를 포함하며, 상기 단계 (i)는 단계 (ii) 전, 후에 또는 동시에 수행된다.
본 발명은 또한 i) 서열번호 1의 융합 단백질의 변이체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하고, 상기 변이체는 전체 길이 서열번호 1에 걸쳐 서열번호 1과 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 단계; 및 ii) 환자에게 치료적 유효량의 혈관신생 억제제를 투여하는 단계;를 포함하는 환자에서 암을 치료하기 위한 조합 치료 레지멘을 제공하며, 상기 단계 (i)는 단계 (ii) 전, 후에 또는 동시에 수행된다.
바람직하게는, 유효량 서열번호 1 또는 이의 변이체는 IL-2 중간 수용체, IL-2Rβγ를 활성화시키기에 유효량이다. 바람직하게는, 혈관신생 억제제의 유효량은 종양 성장을 억제시키기에 유효량이다. 바람직하게는 혈관신생 억제제의 유효량은 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 1, 2 및 3 (VEGFR1-3); 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 유형 알파 및 베타 (PDGFRα/β) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, 유형 1, 2 및 3 (FGFR1-3)를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 RTK의 활성을 억제시키기에 유효량이다.
단계 (i) 및 (ii)를 투여하는 것과 관련하여, 이들 투여 단계는 어느 순서로든(또한 동시에) 수행될 수 있고 본 발명은 이와 관련하여 제한되지 않는다. 투여 단계 (i)는 단계 (ii)를 투여하기 전에 수행될 수 있다. 투여 단계 (ii)는 단계 (i)를 투여하기 전에 수행될 수 있다. 투여 단계 (i) 및 (ii) 모두 동시에 수행될 수 있다. 단계 (i) 및/또는 (ii)를 반복적으로 수행할 수 있다. 투여 단계 (i) 및 (ii)는 한 번만 수행할 수 있다.
혈관신생 억제제와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 치료적 유효량은 단일요법으로서 전달될 때 서열번호 1의 융합 단백질의 치료적 유효량과 동일하지 않을 수 있다. 그러나, 조합 치료 레지멘이 원하는 결과를 제공하는 한, 조합 치료 레지멘에 사용된 서열번호 1의 융합 단백질의 양은 치료적으로 효과적인 것으로 간주된다. 일반적으로, 서열번호 1의 융합 단백질의 치료적 유효량은 혈관신생 억제제와 조합될 때 표적 중간체 IL-2 수용체인 IL-2Rβγ를 활성화시키기에 충분한 양이다. IL-2Rβγ의 활성화는 예를 들어 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 확장을 포함한다. 바람직하게는, 서열번호 1 또는 이의 변이체의 유효량은 예를 들어 순환 T 조절 (Treg) 세포에서 최소의 비-용량 의존적 증가로 환자에서 순환 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 용량 의존적 증가를 유발하기에 유효한 양이다. 바람직하게는, 순환 T 조절 (Treg)의 증가에 비해 순환 NK 세포 및 CD8+ T 세포의 증가는 서열번호 1의 융합 단백질이 투여된 환자에서 더 크다.
당업자는 서열번호 1의 융합 단백질로 처리된 세포 또는 조직의 FACS 분석 또는 본원에 기재된 바와 같은 혈관신생 억제제와의 조합 요법과 같은 표준 검정을 사용하여 그 양을 결정할 수 있다. 서열번호 1의 치료적 유효량은 혈관신생 억제제와의 조합 요법이 치료를 제공하는 한 최소 활성화에서 고도 활성화까지 다양할 수 있다.
일반적으로, 서열번호 1의 융합 단백질을 사용한 단일요법 또는 본원에 기재된 임의의 조합 요법의 투여 매개변수는 투여량이 대상체에게 비가역적으로 독성일 수 있는 양 미만 (즉, 최대 허용 용량, "MTD") 및 대상체에 대한 측정 가능한 효과를 생성하는 필요한 양 이상이어야 함을 지시한다. 이러한 양은 예를 들어 투여 경로 및 기타 요인을 고려하여 ADME와 관련된 약동학적 및 약력학적 매개변수에 의해 결정된다.
유효 용량 (ED)은 그것을 복용하는 대상의 일부에서 치료 반응 또는 원하는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중간 유효 용량" 또는 ED50은 그것이 투여되는 집단의 50%에서 치료 반응 또는 원하는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. ED50은 일반적으로 제제 효과에 대한 합리적인 기대의 척도로 사용되지만, 모든 관련 요소를 고려하여 임상의가 적절하다고 판단할 수 있는 용량일 필요는 없다. 따라서 일부 상황에서는 유효량이 계산된 ED50보다 클 수 있고, 다른 상황에서는 유효량이 계산된 ED50보다 작을 수 있으며, 또 다른 상황에서는 유효량이 계산된 ED50과 동일할 수 있다.
또한, 서열번호 1의 융합 단백질의 유효 용량은 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때 건강한 대상체에 비해 원하는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들어, 특정 장애를 경험하는 대상체에 대해 유효 용량은 해당 장애의 진단 매개변수, 측정값, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과로 개선하는 용량일 수 있으며, 여기서 100%는 정상 대상체가 나타내는 진단 매개변수, 측정값, 마커 등으로 정의된다.
본 발명은 "단위 투여 형태"에 함유된 투여량을 제공한다. "단위 투여 형태"라는 문구는 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 미리 결정된 양의 서열번호 1의 융합 단백질을 함유하는 각 단위는 단독으로 또는 하나 이상의 혈관신생 억제제 (예를 들어, 렌바티닙) 및 임의로 원하는 효과를 생성하기에 충분한 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 포함한다. 단위 투여 형태의 매개변수는 특정 제제 및 달성되는 효과에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.
바람직하게는 서열번호 1의 융합 단백질은 하루에 단일 I.V. 주입으로 투여된다. 단일 I.V. 주입에는 5분에서 2시간이 소요될 수 있다. 바람직하게 서열번호 1의 치료적 유효량은 약 0.01 내지 1 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg 또는 약 12 내지 약 50 kg 이상의 어린이 또는 60-70 kg 성인을 기준으로 한 이의 상응하는 고정 용량 범위 중 하나 이상에 포함되는 환자에게 I.V. 주입에 의해 투여되는 양이다.
바람직하게는, 본 발명은 소아 환자에게 종종 필요한 바와 같이 mg/kg으로 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 I.V. 투여용 약제학적 조성물을 제공하며, 예를 들어, 본 발명은 약 0.1 μg/kg, 0.3 μg/kg, 1 μg/kg, 3 μg/kg, 3.5 μg/kg, 4 μg/kg, 4.5 μg/kg, 5 μg/kg, 5.5 μg/kg, 6 μg/kg, 6.5 μg/kg, 7 μg/kg, 7,5 μg/kg, 8 μg/kg, 8.5 μg/kg, 9 μg/kg, 9.5 μg/kg, 10 μg/kg, 10.5 μg/kg, 11 μg/kg, 11.5 μg/kg, 12 μg/kg, 12.5 μg/kg, 13 μg/kg, 13.5 μg/kg, 14 μg/kg 14.5 μg/kg 또는 약 12 내지 약 50 kg 이상의 어린이 또는 60-70 kg 성인을 기준으로 한 이의 상응하는 고정 용량의 용량으로 서열번호 1의 융합 단백질을 제공한다.
바람직하게는 서열번호 1의 융합 단백질은 피하 주사에 의해 투여된다. 바람직하게는, 본 발명은 적어도 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.5 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 15.5 mg, 16 mg, 16.5 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 18.5 mg, 19 mg, 19.5 mg, 20 mg 20.5 mg, 21 mg, 21.5 mg, 22 mg, 22.5 mg, 23 mg, 23.5 mg, 24 mg, 24.5 mg, 25 mg, 25.5 mg, 26 mg, 26.5 mg, 27 mg, 27.5 mg, 28 mg, 28.5 mg, 29 mg, 29.5 mg 또는 30 mg 또는 약 12 내지 약 50 kg 이상의 어린이 또는 60 내지 70 kg 성인을 기준으로 한 이의 상응하는 고정 용량의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 소아 환자에게 종종 필요한 ㎍/kg 단위의 서열번호 1의 융합 단백질의 용량을 포함하는 피하 투여용 약제학적 조성물을 제공하며, 예를 들어, 본 발명은 약 0.1 ㎍/kg, 0.2 ㎍/kg, 0.3 ㎍/kg, 0.4 ㎍/kg, 0.5 ㎍/kg, 0.6 ㎍/kg, 0.7 ㎍/kg, 0.8 ㎍/kg, 0.9 ㎍/kg, 1 ㎍/kg, 1.5 ㎍/kg, 2 ㎍/kg, 2.5 ㎍/kg, 3 ㎍/kg, 3.5 ㎍/kg, 4 ㎍/kg, 4.5 ㎍/kg, 5 ㎍/kg, 5.5 ㎍/kg, 6 ㎍/kg, 6.5 ㎍/kg, 7 ㎍/kg, 7,5 ㎍/kg, 8 ㎍/kg, 8.5 ㎍/kg, 9 ㎍/kg, 9.5 ㎍/kg, 10 ㎍/kg, 10.5 ㎍/kg, 11 ㎍/kg, 11.5 ㎍/kg, 12 ㎍/kg, 12.5 ㎍/kg, 13 ㎍/kg, 13.5 ㎍/kg, 14 ㎍/kg, 14.5 ㎍/kg, 15 ㎍/kg 또는 약 12 내지 약 50 kg 이상의 어린이 또는 60-70 kg 성인을 기준으로 한 이의 상응하는 고정 용량의 용량으로 서열번호 1의 융합 단백질을 제공한다.
바람직하게는 서열번호 1의 유효량은 다음 범위 중 하나 이상에 포함되는 환자에게 투여되는 양이다: 약 0.01 내지 1 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg.
바람직하게는 본 발명의 투여 레지멘은 서열번호 1의 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 3일마다 (q3d), 약 4일마다 (q4d), 약 5일마다 (q5d), 약 6일마다 (q6d), 약 7일마다 (q7d), 약 8일마다 (q8d), 약 9일마다 (q9d), 약 10일마다 (Q10d), 약 11일마다 (q11d), 약 12일마다 (q12d), 약 13일마다 (q13d), 약 14일마다 (q14d), 약 15일마다 (q15d), 약 16일마다 (q16d) 약 17일마다 (q17), 약 18일마다 (q18d), 약 19일마다 (q19d), 약 20일마다 (q20d), 약 21일마다, 약 22일마다, 약 23일마다, 약 24일마다, 약 25일마다, 약 26일마다, 약 27일마다, 또는 약 28일마다 피하 투여하는 것을 제공한다.
바람직하게는 서열번호 1의 융합 단백질은 약 0.1 mg, 1 mg, 3 mg, 6, mg, 10 mg 또는 30 mg의 용량으로 약 3일마다 (q3d), 약 4일마다 (q4d), 약 7일마다 (q7d), 약 14일마다 (q14d) 또는 약 21일마다 (q21d) 피하 투여된다.
바람직하게는 융합 단백질의 투여를 위한 투여 레지멘은 하나 이상의 치료 과정을 제공한다. 첫 번째 치료 과정은 1-90일 범위의 기간에 걸쳐 진행될 수 있다. 바람직하게는 단일 치료 과정이 7일, 14일, 21일, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 연장된다. 치료 과정은 예를 들어, 치료 과정 동안 서열번호 1의 융합 단백질의 피하 또는 I.V. 투여를 1회 이상 포함할 수 있다. 바람직하게는 2개의 치료 과정 사이에 1일 내지 1년과 같은 기간이 있는, 제1 치료 과정에 이은 제2 치료 과정과 같은 하나 이상의 연속 치료 과정이 있을 수 있다.
혈관신생 억제제와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 실제 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 상태 뿐만 아니라 치료되는 상태의 심각성, 의료 전문가의 판단, 투여되는 접합체에 따라 달라질 것이다. 투여량 및 빈도는 또한 환자가 조합 내 화합물 중 하나 이상에 반응하는지 여부에 기초하여 확립될 수 있다. 예를 들어, 환자는 개별 제제 단독 및 조합에 반응할 수 있지만 조합에 더 반응할 수 있다. 추가 예로서, 환자는 개별 제제 중 하나에 반응하지 않을 수 있지만 조합에는 반응한다. 또 다른 예로서, 환자는 개별 제제 중 어느 하나에 단독으로는 반응하지 않을 수 있지만 조합에는 반응할 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법 방법은 서열번호 1의 융합 단백질과 조합하여 적어도 하나의 혈관신생 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 분자가 혈관신생을 억제하는 한 임의의 특정 혈관신생 억제제에 제한되지 않는다. 일부 예에서, 예를 들어 상승 효과로 인해, 분자에 의한 혈관신생의 최소 억제는 서열번호 1의 융합 단백질의 존재 하에 충분할 수 있다. 많은 혈관신생 억제제가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 다음은 FDA 승인된 혈관신생 억제제 목록이다:
·악시티닙(Inlyta®)
·베바시주맙(Avastin®)
·카보잔티닙(Cometriq®)
·에베롤리무스(Afinitor®)
·레날리도마이드(Revlimid®)
·파조파닙(Votrient®)
·라무시루맙(Cyramza®)
·레고라페닙(Stivarga®)
·소라페닙(Nexavar®)
·수니티닙(Sutent®)
·탈리도마이드(Synovir, Thalomid®)
·반데타닙(Caprelsa®)
·지브-애플리버셉트(Zaltrap®).
상업적으로 이용 가능한 많은 혈관신생 억제제와 임상 시험 중인 것들을 감안할 때, 당업자는 문헌을 참조하여 잠재적인 혈관신생 억제제의 활성을 식별 및 시험하고, 또한 혈관신생 억제제를 단독으로 또는 서열번호 1의 융합 단백질과 조합하여 투여하기에 적합한 용량 및 빈도를 결정하는 방법에 대한 정보를 얻을 수 있다. 바람직한 혈관신생 억제제는 하나 이상의 RTK를 억제할 수 있고 다중 수용체 티로신 키나제 억제제를 포함하는 것이다.
혈관신생 억제를 촉진하기에 충분한 투여되는 혈관신생 억제제의 양은 본원에서 "혈관신생-억제량" 또는 투여량 범위로 지칭된다. 당업자는 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 혈관신생 억제량을 설정하기 위해 상업적으로 입수가능한 억제제의 패키지 삽입물 및 과학 문헌을 참조할 수 있다.
하나의 바람직한 다중 수용체 티로신 키나제 억제제는 렌바티닙, 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (CAS # 417716-92-8), 또는 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)이다. 렌바티닙은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,253,286호에 더 자세히 기재되어 있다.
렌바티닙은 화학식 I로 표시된다:
바람직하게는 1일 경구 투여 레지멘으로서 렌바티닙의 혈관신생 억제량은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/Kg일 것이다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함하는 주사에 의한 투여 및 주입 기술의 사용을 위한 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/Kg일 것이다. 1일 직장 투여 레지멘은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/Kg일 것이다. 1일 질 투여 레지멘은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/Kg일 것이다. 1일 국소 투여 레지멘은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.01 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/Kg의 1일 투여량을 유지하는 데 필요한 농도일 것이다. 1일 흡입 투여 레지멘은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/Kg일 것이다.
바람직하게는, 렌바티닙의 혈관신생 억제량은 1일 기준으로 경구로 약 1mg 내지 약 30mg, 보다 바람직하게는 1일 기준으로 경구로 약 2mg 내지 10mg, 더욱 바람직하게는 1일 기준으로 약 5mg 내지 약 10mg의 범위이다.
조합 치료 레지멘의 이점.
본 발명의 조합 요법은 서열번호 1에 대한 뮤린 대용물, 서열번호 2로 치료된 마우스에 의해 입증된 바와 같이 많은 유익하고 예상치 못한 치료 효과를 제공한다. 서열번호 2 및 렌바티닙 또는 항-VEGF 항체와의 조합으로 치료된 마우스는 조합 요법에 대해 지속성 완전한 반응을 나타내고 (도 1a 및 도 2a) 연장된 생존을 나타낸다 (도 1b 및 도 2b). 서열번호 2는 렌바티닙과의 조합에 의해 증폭되는 CD8+ T 세포의 증가를 유도할 수 있다. 렌바티닙 또는 항-VEGF 항체는 서열번호 2와의 조합으로 증폭되는 대식세포의 감소를 유도할 수 있다. 렌바티닙 또는 항-VEGF 항체와 조합된 서열번호 2는 치료된 마우스의 종양 및 비장에서 수지상 세포의 증가를 유도할 수 있다. 서열번호 2와 조합된 렌바티닙은 종양에서 VEGF-유도된 Esm1 유전자 발현의 하향 조절을 유도하여 치료된 마우스에서 종양 퇴행을 초래하였다 (도 3). 렌바티닙과 서열번호 2의 조합은 종양에서 더 큰 세포독성 유전자 발현을 초래하여 종양 퇴행뿐만 아니라 치료된 마우스에서 VEGF 경로의 억제를 초래하였다 (도 3).
T 세포 신호전달과 관련된 유전자의 분석은 서열번호 2와 렌바티닙의 조합이 치료된 마우스의 종양에서 더 큰 T 세포 활성화를 초래함을 시사한다. 항원 제시와 관련된 유전자의 발현 증가는 서열번호 2 및 렌바티닙의 조합으로 치료된 마우스의 종양에서 수지상 세포 침윤의 증가와 상관관계가 있다.
치료 적응증
본원에 기재된 조합 치료 방법은 암 치료에 특히 적합하다. 암세포는 주변 조직을 침범할 수 있으며 혈류와 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있다. 암에는 몇 가지 주요 유형이 있다. 예를 들어, 암종은 피부 또는 내부 장기를 덮거나 덮고 있는 조직에서 시작되는 암이다. 육종은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관 또는 기타 결합 또는 지지 조직에서 시작되는 암이다. 백혈병은 골수와 같은 혈액 형성 조직에서 시작하여 많은 수의 비정상적인 혈액 세포가 생성되어 혈류로 들어가는 암이다. 림프종은 면역 체계의 세포에서 시작되는 암이다.
정상 세포가 지정되고 통제되고 조정된 단위로 행동하는 능력을 잃으면 종양이 형성된다. 일반적으로 고형 종양은 일반적으로 낭종이나 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 덩어리이다 (일부 뇌종양에는 낭종과 액체로 채워진 중심 괴사 영역이 있음). 단일 종양에는 다양한 과정이 잘못되어 다양한 세포 집단이 있을 수도 있다. 고형 종양은 양성 (암이 아님) 또는 악성 (암)일 수 있다. 다른 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.
본원에 기재된 조합 치료 레지멘을 사용하여 치료될 수 있는 고형 종양 암의 예는 췌장암, 결장직장암, 비소세포폐암, 신세포암; 두경부 편평세포암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 난소암, 고환암, 두경부암, 피부암 (흑색종 및 기저암 포함), 중피 내막, 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐 (소세포 폐암 및 비소세포 암 포함), 부신, 갑상선, 신장 또는 뼈; 교모세포종, 중피종, 위암, 육종, 융모막암, 피부 기저세포 암종 및 고환 정액종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 측면에서, 암은 자궁경부암, 비소세포폐암, 신세포암; 두경부 편평 세포 암종, 방광암, 췌장암, 흑색종, 림프종 또는 위암이다. 보다 바람직한 측면에서, 암은 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부의 편평 세포 암종, 방광암, 신세포 암종 또는 위 암종이다. 본 발명의 치료 레지멘은 림프종, 흑색종, 신세포 암종 (RCC), 진행성 고형 종양, 이전에 치료 요법으로 치료되었지만 이전 요법에 대한 난치성으로 남아 있는 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양의 치료에 특히 적합하다.
본 발명에 따라 또한 치료될 수 있는 암은 급성 림프구성 백혈병, 성인; 급성 림프구성 백혈병, 소아; 급성 골수성 백혈병, 성인; 부신피질암; 부신피질암, 소아; AIDS 관련 림프종; AIDS 관련 악성종양; 항문암; 성상세포종, 소아 소뇌; 성상세포종, 소아 대뇌; 담관암, 간외; 방광암; 방광암, 소아; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 교모세포종, 소아; 교모세포종, 성인; 뇌간 신경교종, 소아; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌간 신경교종, 소아; 뇌종양, 소뇌 성상세포종, 소아; 뇌종양, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 소아; 뇌종양, 뇌실막종, 소아; 뇌종양, 수모세포종, 소아; 뇌종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아; 뇌종양, 시각경로 및 시상하부 신경교종, 소아; 뇌종양, 소아 (기타); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 소아; 유방암, 남성; 기관지 선종/유암종, 소아: 유암종 종양, 소아; 카르시노이드 종양, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 섬세포; 미지의 원발성 암종; 중추신경계 림프종, 원발성; 소뇌 성상세포종, 소아; 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 소아; 자궁 경부암; 소아암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명 세포 육종; 대장 암; 대장암, 소아; 피부 T 세포 림프종; 자궁내막암; 뇌실막종, 소아; 상피암, 난소; 식도암; 식도암, 소아; 유잉 종양 집단; 두개외 생식 세포 종양, 소아; 생식선 외 생식 세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위 (위) 암; 위(위) 암, 소아; 위장 카르시노이드 종양; 생식 세포 종양, 두개외, 소아; 생식 세포 종양, 성선 외; 생식 세포 종양, 난소; 임신성 융모성 종양; 신경교종. 소아 뇌간; 신경교종. 소아 시각 경로 및 시상 하부; 털이 많은 세포 백혈병; 두경부암; 간세포 (간) 암, 성인 (원발성); 간세포 (간) 암, 소아 (원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 소아; 임신 중 호지킨 림프종; 인두암; 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 소아; 안내 흑색종; 섬 세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 후두암, 소아; 백혈병, 급성 림프모구성, 성인; 백혈병, 급성 림프구성, 소아; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성 골수성, 소아; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 털이 많은 세포; 입술 및 구강암; 간암, 성인 (원발성); 간 암, 소아 (일차); 폐암, 비소세포성; 폐암, 소세포; 림프구성 백혈병, 성인 급성; 림프구성 백혈병, 소아 급성; 림프구성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS 관련; 림프종, 중추신경계 (일차); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨병, 성인; 림프종, 호지킨병; 소아; 림프종, 임신 중 호지킨병; 림프종, 비호지킨, 성인; 림프종, 비호지킨병, 소아; 림프종, 임신 중 비호지킨병; 림프종, 원발성 중추신경계; 거대글로불린혈증, 왈덴스트롬; 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 소아; 악성 흉선종; 수모세포종, 소아; 흑색종; 흑색종, 안내; 메르켈 세포 암종; 악성 중피종; 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암; 다발성 내분비종양 증후군, 소아; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상식육종; 골수이형성 증후군; 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 소아 급성; 골수종, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동암; 비인두암; 비인두암, 소아; 신경 모세포종; 신경섬유종; 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 소아; 임신 중 비호지킨 림프종; 비소세포폐암; 구강암, 소아; 구강 및 입술암; 구강인두암; 뼈의 골육종/악성 섬유성 조직구종; 난소암, 소아; 난소 상피암; 난소 생식 세포 종양; 난소 저악성 잠재적 종양; 췌장암; 췌장암, 소아', 췌장암, 섬세포; 부비동 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 갈색 세포종; 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐모세포종; 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비호지킨 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 소아; 전립선암; 직장암; 신장 세포 (신장) 암; 신세포암, 소아; 신장 골반 및 요관, 이행 세포 암; 망막모세포종; 횡문근육종, 소아; 침샘암; 타액선 암, 소아; 육종 (유잉 종양 집단); 육종, 카포시병; 뼈 육종 (골육종)/악성 섬유성 조직구종; 육종, 횡문근육종, 소아; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 소아; 세자리 증후군; 피부암; 피부암, 소아; 피부암 (흑색종); 피부암, 메르켈 세포; 소세포폐암; 소장암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 소아; 잠복 원발성, 전이성 편평 경부암; 위 (위) 암; 위 (위) 암, 소아; 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 흉선종, 소아; 흉선종, 악성; 갑상선 암; 갑상선암, 소아기; 신우 및 요관의 이행 세포 암; 영양막 종양, 임신; 미지의 원발성 부위, 암, 소아기; 소아기의 비정상적인 암; 요관 및 신장 골반, 이행 세포 암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 아동기; 외음부암; 왈덴스트롬 거대 글로불린혈증; 및 빌름스 종양 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조합 요법은 림프종, 흑색종, 신세포암 (RCC), 간세포암 (HCC), 비소세포폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 두경부 편평 세포 암종 (SCCHN), 난소암, 유방암 및 삼중 음성 유방암을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양을 치료하는 데 특히 적합하다. 본 발명의 조합 요법은 또한 이전에 항암 요법으로 치료되었지만 이전 요법에 대해 난치성으로 남아 있는 진행된 고형 종양 및 종양의 치료에 특히 적합하다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 암의 조합 치료에서 비경구 투여, 바람직하게는 피하 주사 또는 정맥 주사에 의해 투여되고, 바람직하게는 렌바티닙은 경구 투여된다. 그러나, 폐, 비강, 협측, 직장, 설하 및 경피와 같은 두 화합물의 다른 투여 방식도 고려된다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 심장내, 척추강내 및 근육내 주사, 뿐만 아니라 주입 주사를 포함한다. 방법의 각 약리학적 구성요소는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 2개의 약리학적 성분의 동시 투여가 요망되고 2개의 약리학적 성분이 주어진 제제에서 함께 양립가능하다면, 동시 투여는 단일 투여 형태/제제의 투여를 통해 달성될 수 있다 (예를 들어, 두 약리학적 활성제를 모두 함유하는 정맥내 제형의 정맥내 투여). 당업자는 2개의 주어진 약리학적 성분이 주어진 제형에서 함께 양립가능한지 여부를 라우팅 테스트를 통해 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 보조제, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 보조제와 함께 하나 이상의 치료제, 예컨대 치료 항체를 포함하는 또 다른 약제학적 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 설명된 조합 치료 방법은 환자의 치료를 감독하는 임상의가 치료 방법이 효과적이라고 생각하는 한 계속될 수 있다. 치료 방법이 효과적임을 나타내는 비제한적 매개변수는 종양 수축 (무게 및/또는 부피 측면에서); 개별 종양 콜로니 수의 감소; 종양 제거; 및 무진행 생존 (PFS)을 포함한다.
본원에 개시된 조합 요법의 과정과 관련된 예시적인 시간 길이는 약 1주; 2주; 약 3주; 약 4주; 약 5주; 약 6주; 약 7주; 약 8주; 약 9주; 약 10주; 약 11주; 약 12주; 약 13주; 약 14주; 약 15주; 약 16주; 약 17주; 약 18주; 약 19주; 약 20주; 약 21주; 약 22주; 약 23주; 약 24주; 약 7개월; 약 8개월; 약 9개월; 약 10개월; 약 11개월; 약 12개월; 약 13개월; 약 14개월; 약 15개월; 약 16개월; 약 17개월; 약 18개월; 약 19개월; 약 20개월; 약 21개월; 약 22개월; 약 23개월; 약 24개월; 약 30개월; 약 3년; 약 4년 및 약 5년을 포함한다, 바람직하게는 본 발명의 조합 요법과 관련된 기간은 최대 약 2년이다.
약제학적 조성물
서열번호 1의 융합 단백질 및 본 발명에 따른 혈관신생 억제제는 대상체에 투여하기에 적합한 하나 이상의 조성물의 형태일 수 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 서열번호 1의 융합 단백질 및/또는 혈관신생 억제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 또는 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "약제학적 조성물"이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법 또는 경로와 양립가능하도록 제형화될 수 있고; 예시적인 투여 경로가 본원에 제시되어 있다. 또한, 약제학적 조성물은 본 개시내용에 의해 고려되는 바와 같은 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료 활성제 또는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질 및 하나 이상의 약제학적으로 및 생리학적으로 허용되는 제제를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 또는 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산 및 중황산나트륨), 방부제 (예를 들어, 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 유화제, 현탁제, 분산제, 용매, 충전제, 증량제, 세제, 완충제, 비히클, 희석제 및/또는 보조제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적합한 비히클은 생리 식염수 또는 구연산염 완충 식염수일 수 있으며, 비경구 투여용 약제학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 다른 물질로 보충될 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 당업자는 본원에서 고려되는 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 다양한 완충액을 쉽게 인식할 것이다. 전형적인 완충제는 약제학적으로 허용가능한 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 완충 성분은 인산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산 및 이들의 염과 같은 수용성 물질일 수 있다. 허용되는 완충제는 예를 들어 트리스 완충액, N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 나트륨염 (MES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS), 및 N-트리스[히드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산 (TAPS)을 포함한다.
약제학적 조성물이 제형화된 후, 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 멸균 바이알에 보관될 수 있다. 이러한 제형은 즉시 사용 가능한 형태, 사용 전에 재구성이 필요한 동결건조된 형태, 사용 전에 희석이 필요한 액체 형태, 또는 기타 허용되는 형태로 저장될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 일회용 용기 (예를 들어, 일회용 바이알, 앰플, 주사기 또는 자동주사기 (예를 들어, EpiPen®과 유사))에 제공되는 반면에 다용도 용기 (예를 들어, 다용도 바이알)는 다른 구체예에서 제공된다. 임플란트 (예를 들어, 이식 가능한 펌프) 및 카테터 시스템, 저속 주입 펌프 및 장치를 포함하는 임의의 약물 전달 장치가 약제학적 조성물을 전달하는 데 사용될 수 있으며, 이들 모두는 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 피하 또는 근육내 투여되는 데포 주사는 정의된 기간에 걸쳐 본원에 개시된 폴리펩티드를 방출하기 위해 사용될 수도 있다. 데포 주사는 일반적으로 고형 또는 유성이며 일반적으로 본원에 기재된 제제 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 당업자는 데포 주사의 가능한 제형 및 용도에 익숙하다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 희석제, 용매 및 분산 매질은 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, CREMOPHOR EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수 (PBS), 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이를 위해 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하여 부드러운 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 특정 주사 가능한 제형의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함함으로써 달성될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭시르와 같이 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구용 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 예를 들어 감미료, 향미료, 착색제 및 약제학적으로 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위한 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제 제조에 적합한 무독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 유당, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 등은 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 지속성 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 당업계에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제에는 생분해성 또는 생체적합성 입자 또는 폴리에스테르, 폴리아민산, 하이드로겔, 폴리비닐피롤리돈, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 프로타민 설페이트, 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 투여된 조성물의 전달을 제어하기 위한 에틸렌비닐아세테이트 공중합체와 같은 고분자 물질이 포함된다. 예를 들어, 경구 제제는 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합, 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리 (메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템에 의해 제조된 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 콜로이드 분산 시스템에는 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 마이크로비드 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포솜을 포함한 지질 기반 시스템이 포함된다. 상기 언급된 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 미정질 셀룰로스, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서, 예를 들어 땅콩 기름, 유동 파라핀, 또는 올리브 기름도 제시할 수 있다.
수성 현탁액은 그 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올용), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물 (예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)에서 파생된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 것과 같은 감미제 및 향미제가 입맛에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제가 본원에서 예시된다.
약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트; 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르 및에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
제형은 또한 임플란트, 리포솜, 하이드로겔, 전구약물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같이 신체로부터의 빠른 분해 또는 제거로부터 조성물을 보호하기 위한 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 조합하여 사용할 수 있다.
좌약은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 현재 알려져 있거나 미래에 개발될 임의의 형식 (예를 들어, 비강 또는 흡입용 스프레이)일 수 있다.
제형 내 서열번호 1의 융합 단백질 또는 혈관신생 억제제의 농도는 광범위하게 변할 수 있고 (예를 들어, 약 0.1중량% 미만, 일반적으로 적어도 약 2중량% 내지 20중량% 내지 50중량% 이상 만큼) 일반적으로 예를 들어 선택된 특정 투여 방식에 따라 주로 유체 부피, 점도 및 대상 기반 인자에 기초하여 선택될 것이다.
추가 보완 조합 요법
서열번호 1의 융합 단백질 및 혈관신생 억제제의 조합 요법과 추가로 조합된 다른 항암 치료 레지멘이 또한 암 치료를 위한 추가 조합 요법으로서 사용하기 위해 고려된다. 다른 치료적 치료 레지멘에는 입양 세포 전달 레지멘, 항원 특이적 백신 접종, DNA 복구 단백질 억제 (예를 들어, 핵산 효소 폴리 (아데노신 5'-디포스포-리보스) 폴리머라제 억제제 ["폴리(ADP-리보스) 폴리머라제" PARP 억제제 ") 및 면역 관문 억제 분자의 차단, 예를 들어 세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 및 예정사 1 (PD-1) 항체가 있다.
서열번호 1의 융합 단백질 및 본 발명에 따른 혈관신생 억제제를 사용한 치료 레지멘은 또한 면역 관문 억제제에 추가로 또는 대신에 다른 치료제 및/또는 항암제와 추가로 조합될 수 있다. 바람직하게는, 치료제 및/또는 항암제는 항체이다. 바람직하게는, 치료제는 치료 단백질이다. 바람직하게는, 치료제는 소분자이다. 바람직하게는, 항암제는 항원이다. 바람직하게는, 치료제는 세포 집단이다. 바람직하게는, 치료제는 치료 항체이다. 바람직하게는 치료제는 또 다른 세포독성제 및/또는 화학요법제이다. 본원에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. "화학요법제"는 암 치료에 유용한 화합물을 포함한다. 방사선 요법은 또 다른 세포독성제이다.
면역 관문 억제제
면역 관문 단백질은 면역계에서 T 세포 기능을 조절한다. T 세포는 세포 매개 면역에서 중심적인 역할을 한다. 관문 단백질은 T 세포로 신호를 보내고 본질적으로 T 세포 기능을 끄거나 억제하는 특정 리간드와 상호작용한다. 암세포는 표면에서 높은 수준의 관문 단백질 발현을 유도함으로써 이 시스템을 이용하여 종양 미세환경에 진입하는 T 세포의 표면에서 관문 단백질을 발현하는 T 세포를 제어하여 항암 면역 반응을 억제한다. 이와 같이, 본원에서 "면역 관문 단백질 (ICP) 억제제"로 지칭되는 제제에 의한 관문 단백질의 억제는 T 세포 기능의 회복 및 암세포에 대한 면역 반응을 초래할 것이다. 관문 단백질의 예에는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, OX40, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, OX40, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합일 수 있는 관문 단백질의 리간드와 상호작용한다. 바람직하게는, 관문 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 바람직하게는, 관문 억제제는 단일클론 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, PD1 관문 억제제는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙을 포함하는 하나 이상의 항-PD-1 항체를 포함한다.
본원에 기재된 조합 요법 방법은 서열번호 1의 융합 단백질 및 혈관신생 억제제와 추가 조합으로 적어도 하나의 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 단일요법으로서 또는 서열번호 1의 융합 단백질과 조합하여 유효량으로 투여될 때 관문 억제제가 표적 관문 단백질의 하나 이상의 활성을 억제하는 한 임의의 특정 관문 억제제에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 예를 들어 상승 효과로 인해, 관문 억제제에 의한 관문 단백질의 최소 억제는 서열번호 1의 존재 하에 충분할 수 있다. 많은 관문 억제제가 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 다음은 FDA 승인 관문 단백질 억제제의 목록이다:
·이필리무맙 (YERVOY®)
·펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®)
·아테졸리주맙(TECENTRIQ®)
·더발루맙 (IMFINZ®)
·아벨루맙 (BAVENCIO®)
·니볼루맙 (OPDIVO®).
본 발명의 바람직한 치료 레지멘은 본 발명에 따라 투여되는 서열번호 1의 융합 단백질을 관문 억제제인 펨브롤리주맙과 조합한다. 바람직하게는, 펨브롤리주맙은 본 발명에 따른 치료 레지멘의 각 치료 주기의 첫날에 투여된다. 바람직하게는 200 mg의 펨브롤리주맙이 제조업체의 권장 사항에 따라 일반적으로 3주 또는 21일에 한 번 투여된다.
항체
바람직하게는 혈관신생 억제제와 조합된 서열번호 1의 투여는 치료 항체와 추가로 조합될 수 있다. 항체 및 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 7,247,301, US2008/0138336, 및 미국 ㅌ트특허 번호 7,923,221에 개시되어 있으며, 이들 모두는 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 치료 항체는 임상 시험에서 또는 임상 사용을 위해 개발 중인 용도에 대해 승인된 당업계에서 인정하는 치료 항체 중 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료 항체가 본 발명의 조합 요법에 포함될 수 있다.
치료 항체의 비제한적 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
·HER-2/neu 양성 유방암 또는 전이성 유방암을 치료하는 데 사용되는 트라스투주맙 (Genentech, South San Francisco, Calif의 CAHERCEPTIN™);
·결장직장암, 전이성 결장직장암, 유방암, 전이성 유방암, 비소세포폐암 또는 신세포암을 치료하는 데 사용되는 베바시주맙 (Genentech의 AVASTIN™);
·비호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 데 사용되는 리툭시맙 (Genentech의 RITUXAN™);
·유방암, 전립선암, 비소세포폐암 또는 난소암 치료에 사용되는 퍼투주맙 (Genentech의 OMNITARG™);
·세툭시맙 (ImClone Systems Incorporated, New York, N.Y.의 ERBITUX™): 결장직장암, 전이성 결장직장암, 폐암, 두경부암, 결장암, 유방암, 전립선암, 위암, 난소 치료에 사용할 수 있다. 암, 뇌암, 췌장암, 식도암, 신세포암, 전립선암, 자궁경부암 또는 방광암;
·IMC-1C11 (ImClone Systems Incorporated): 결장직장암, 두경부암 및 기타 잠재적인 암 표적을 치료하는 데 사용됨;
·토시투모맙 및 토시투모맙 및 요오드 I131 (Corixa Corporation, Seattle, Wash.의 BEXXAR™), 이는 CD20 양성, 여포성, 형질전환이 있거나 없는 비호지킨 림프종일 수 있는 비호지킨 림프종을 치료하는 데 사용되며, 그의 질병 리툭시맙에 불응성이며 화학요법 후 재발됨;
·In111 이비르투모맙 티욱세탄; Y90 이비르투모맙 티욱세탄; 재발 여포성 림프종을 포함할 수 있는 림프종 또는 비호지킨 림프종을 치료하는 데 사용되는 I111 이비르투모맙 티욱세탄 및 Y90 이비르투모맙 티욱세탄 (Biogen Idec, Cambridge, MA의 ZEVALIN™);
·재발성 또는 불응성, 저등급 또는 여포성 비호지킨 림프종; 또는 형질전환된 B-세포 비호지킨 림프종;
·EMD 7200 (EMD Pharmaceuticals, Durham, N.C.), 이는 비소세포성 폐암 또는 자궁경부암 치료용으로 사용됨;
·호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종 치료에 사용되는 SGN-30 (Seattle Genetics, Bothell, Wash.의 CD30 항원을 표적으로 하는 유전자 조작된 단일클론 항체);
·SGN-15 (Seattle Genetics의 독소루비신에 접합된 Lewisγ 관련 항원을 표적으로 하는 유전자 조작된 단일클론 항체), 이는 비소세포성 폐암 치료에 사용됨;
·급성 골수성 백혈병 (AML) 및 골수이형성 증후군 (MDS) 치료에 사용되는 SGN-33 (Seattle Genetics의 CD33 항원 표적화 인간화 항체);
·SGN-40(Seattle Genetics의 CD40 항원을 표적으로 하는 인간화 단일클론 항체), 다발성 골수종 또는 비호지킨 림프종 치료에 사용됨;
·SGN-35 (Seattle Genetics의 아우리스타틴 E에 접합된 CD30 항원을 표적으로 하는 유전자 조작된 단일클론 항체), 이는 비호지킨 림프종 치료에 사용됨;
·SGN-70 (Seattle Genetics의 CD70 항원을 표적으로 하는 인간화 항체), 이는 신장암 및 비인두암 치료에 사용됨;
·SGN-75 (SGN70 항체 및 Seattle Genetics의 아우리스타틴 유도체로 구성된 접합체); 및
·SGN-17/19 (Seattle Genetics의 멜팔란 전구약물에 결합된 항체 및 효소를 함유하는 융합 단백질), 흑색종 또는 전이성 흑색종 치료에 사용됨.
본 발명의 방법에 사용되는 치료 항체는 본원에 기재된 것에 제한되지 않는다. 예를 들어, 역형성 대세포 림프종 및 호지킨 림프종에 대한 브렌툭시맙 베도틴 (ADCETRIS™), 흑색종에 대한 이필리무맙 (MDX-101; YERVOY™), 만성 림프구성 백혈병에 대한 오파투무맙 (ARZERRA™), 결장직장암에 대한 파니투무맙 (VECTIBIX™), 만성 림프구성 백혈병에 대한 알렘투주맙 (CAMPATH™), 만성 림프구성 백혈병에 대한 오파투무맙 (ARZERRA™), 급성 골수성 백혈병에 대한 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG™)의 승인된 치료 항체도 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 항체는 또한 CTLA4를 표적으로 하고 종양 거부, 재도전으로부터의 보호 및 향상된 종양 특이적 T 세포 반응의 효과를 갖는 트레멜리무맙(CP-675,206) 및 이필리무맙(MDX-010); OX40을 표적으로 하고 종양 부위에서 항원-특이적 CD8+ T 세포를 증가시키고 종양 거부를 향상시키는 OX86; PD 1을 표적으로 하고 종양 특이적 기억 T 세포를 유지 및 확장하고 NK 세포를 활성화시키는 효과가 있는 CT-011; CD137을 표적으로 하고 확립된 종양의 퇴행뿐만 아니라 CD8+ T 세포의 확장 및 유지를 유발하는 BMS-663513, 및 CD25를 표적으로 하고 CD4+CD25+FOXP3+Treg의 일시적인 고갈을 유발하고 종양 퇴행을 향상시키고 효과기 T 세포의 수를 증가시키는 다클리주맙 (ZENAPAX™)과 같은 이에 제한되지 않는 면역 세포에 의해 발현되는 분자를 표적화할 수 있다. 이들 항체에 대한 보다 자세한 논의는 예를 들어, Weiner 등, Nature Rev. Immunol 2010; 10:317-27에서 찾을 수 있다.
바람직하게는, 항체는 항-TNF 항체, 항-IL-1Ra 수용체 표적화 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-6 수용체 항체 및 항-IL-6 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는 염증유발 및/또는 종양유발 사이토카인 표적화 항체이다. 바람직하게는 항체는 전염증성 T 헬퍼 17형 세포 (TH17)를 표적으로 하는 것을 포함한다. 치료 항체는 항체 단편; 항체를 포함하는 복합체; 또는 항체를 포함하는 접합체일 수 있다. 항체는 임의로 키메라 또는 인간화 또는 완전한 인간일 수 있다.
치료 단백질 및 폴리펩티드
바람직하게는 본 발명의 방법은 서열번호 1의 융합 단백질 및 본 발명의 치료 레지멘에 따른 혈관신생 억제제를 치료 단백질 또는 펩티드와 추가로 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 암 치료에 효과적인 치료 단백질은 당업계에 잘 알려져 있으며, 바람직하게는, 치료용 폴리펩티드 또는 단백질은 그 자체로 또는 다른 화합물의 존재 하에 세포 사멸을 일으키는 "자살 단백질"이다.
이러한 자살 단백질의 대표적인 예가 단순 포진 바이러스의 티미딘 키나제이다. 추가 예에는 다른 사람들은 당업계에 알려져 있지만 수두 대상포진 바이러스의 티미딘 키나제, 박테리아 유전자 시토신 데아미나제 (5-플루오로시토신을 고독성 화합물 5-플루오로우라실로 전환), p450 산화환원효소, 카르복시펩티다제 G2, 베타-글루쿠로니다제, 페니실린-V-아미다제, 페니실린-G-아미다제, 베타-락타마제, 니트로리덕타제, 카르복시펩티다제 A, 리나마라제 (β-글루코시다제라고도 함), 대장균 gpt 유전자, 및 대장균 Deo 유전자가 포함된다. 일부 구체예에서, 자살 단백질은 전구약물을 독성 화합물로 전환시킨다.
본원에 사용된 "전구약물"은 독성 생성물, 즉 종양 세포에 독성으로 전환될 수 있는 본 발명의 방법에 유용한 임의의 화합물을 의미한다. 전구약물은 자살 단백질에 의해 독성 생성물로 전환된다. 이러한 전구약물의 대표적인 예는 티미딘 키나제에 대한 간시클로비르, 아시클로비르 및 FIAU (1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-5-요오드-우라실); 산화환원효소에 대한 이포스파미드; VZV-TK에 대한 6-메톡시퓨린 아라비노사이드; 시토신 데아미나제를 위한 5-플루오로시토신; 베타-글루쿠로니다제에 대한 독소루비신; 니트로리덕타제를 위한 CB 1954 및 니트로푸라존; 및 카르복시펩티다제 A에 대한 N-(시아노아세틸)-L-페닐알라닌 또는 N-(3-클로로프로피오닐)-L-페닐알라닌을 포함한다. 전구약물은 당업자에 의해 용이하게 투여될 수 있다. 통상의 기술자는 전구약물의 투여를 위한 가장 적절한 용량 및 경로를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
바람직하게는 치료 단백질 또는 폴리펩티드는 암 억제제, 예를 들어 p53 또는 Rb, 또는 이러한 단백질 또는 폴리펩티드를 암호화하는 누드산이다. 당업자는 이러한 다양한 암 억제제 및 이를 암호화하는 핵산 및/또는 이를 얻는 방법을 알고 있다.
항암/치료 단백질 또는 폴리펩티드의 다른 예에는 세포자멸사 치료 단백질 및 폴리펩티드, 예를 들어 p15, p16 또는 p21WAF-1이 포함된다.
사이토카인, 및 이를 암호화하는 핵산은 또한 치료 단백질 및 폴리펩티드로 사용될 수 있다. 예를 들어 다른 구체예가 당업계에 알려져 있지만, GM-CSF (과립구 대식세포 집락 자극 인자); TNF-알파 (종양 괴사 인자 알파); IFN-알파 및 IFN-감마를 포함하나 이에 제한되지 않는 인터페론; 및 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-베타 (IL-베타), 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-7 (IL-7), 인터루킨-8 (IL-8), 인터루킨-10 (IL-10), 인터루킨-12 (IL-12), 인터루킨-13 (IL-13), 인터루킨-14 (IL-14), 인터루킨-15 (IL-15), 인터루킨-16 (IL-16), 인터루킨-18 (IL-18), 인터루킨-23 (IL-23), 인터루킨-24 (IL-24)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 인터루킨을 포함한다.
세포살해 유전자의 추가 예에는 돌연변이된 사이클린 G1 유전자가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예로서, 세포살해 유전자는 사이클린 G1 단백질의 우성 음성 돌연변이일 수 있다 (예를 들어, WO/01/64870).
백신
바람직하게는, 본 발명의 치료 레지멘은 서열번호 1의 융합 단백질을 혈관신생 억제제와 조합하여 암에 대한 숙주 면역을 생성하기 위해 암 특이적 면역 반응, 예를 들어 선천성 및 후천성 면역 반응을 자극하기 위한 암 백신의 투여와 추가 조합을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 백신에는 예를 들어 항원 백신, 전세포 백신, 수지상 세포 백신 및 DNA 백신이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 유형의 백신에 따라, 백신 조성물은 백신에 대한 대상체의 면역 반응을 향상시키는 것으로 알려진 하나 이상의 적합한 보조제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 백신은 세포 기반, 즉 항원을 확인하고 획득하기 위해 환자 자신의 암세포로부터의 세포를 사용하여 생성될 수 있다. 예시적인 백신은 종양 세포 기반 및 수지상 세포 기반 백신을 포함하며, 여기서 대상체로부터 활성화된 면역 세포는 다른 단백질과 함께 동일한 대상체로 다시 전달되어 이들 종양 항원 프라이밍된 면역 세포의 면역 활성화를 더욱 촉진한다. 종양 세포 기반 백신에는 전체 종양 세포와 유전자 변형 종양 세포가 포함된다. 전체 종양 세포 백신은 예를 들어 종양 세포 또는 종양 용해물의 조사에 의해 항원 제시를 향상시키기 위해 임의로 처리될 수 있다. 백신 투여는 또한 사용하는 백신의 종류에 따라 바실러스 칼멧-게린 (BCG) 또는 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)과 같은 보조제를 동반할 수 있다. 플라스미드 DNA 백신도 사용할 수 있으며 직접 주사 또는 생물학적으로 투여할 수 있다. 또한 펩티드 백신, 바이러스 유전자 전달 벡터 백신, 및 항원-변형 수지상 세포 (DC)의 사용이 고려된다.
바람직하게는 백신은 치료적 암 펩티드 기반 백신이다. 펩티드 백신은 알려진 서열을 사용하거나 대상체 자신의 종양에서 단리된 항원을 사용하여 만들 수 있으며 신생항원 및 변형된 항원을 포함한다. 예시적인 항원 기반 백신에는 항원이 종양 특이적 항원인 백신이 포함된다. 예를 들어, 종양 특이적 항원은 특히 암-고환 항원, 분화 항원, 및 널리 발생하는 과발현된 종양 관련 항원으로부터 선택될 수 있다. 종양-연관 항원으로부터의 펩티드에 기초한 재조합 펩티드 백신은 본 발명의 방법에서 사용될 때 보조제 또는 면역 조절제와 함께 투여되거나 제제화될 수 있다. 펩티드 기반 백신에 사용하기 위한 예시적인 항원은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이 목록은 순전히 예시를 의미하기 때문이다. 예를 들어, 펩티드 백신은 성체 조직에서는 정상적으로 침묵되지만 종양 세포에서는 전사적으로 재활성화되는 유전자에 의해 암호화되는 MAGE, BAGE, NY-ESO-1 및 SSX-2와 같은 암-고환 항원을 포함할 수 있다. 대안적으로, 펩티드 백신은 조직 분화 관련 항원, 즉, 정상 조직 기원의 항원 및 정상 및 종양 조직 모두에 의해 공유되는 항원을 포함할 수 있다. 예를 들어, 백신은 gp100, Melan-A/Mart-1, MAGE-3 또는 티로시나제와 같은 흑색종 관련 항원; 또는 PSA 또는 PAP와 같은 전립선암 항원을 포함할 수 있다. 백신은 맘마글로빈-A와 같은 유방암 관련 항원을 포함할 수 있다. 본 방법에 사용하기 위한 백신에 포함될 수 있는 다른 종양 항원은 예를 들어 CEA, MUC-1, HER1/Nue, hTERT, ras 및 B-raf를 포함한다. 백신에 사용될 수 있는 다른 적합한 항원은 암 줄기 세포 또는 EMT 과정과 관련된 SOX-2 및 OCT-4를 포함한다.
항원 백신에는 다중 항원 및 단일 항원 백신이 있다. 예시적인 암 항원은 약 5 내지 약 30개의 아미노산, 또는 약 6 내지 25개의 아미노산, 또는 약 8 내지 20개의 아미노산을 갖는 펩티드를 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 면역자극 보조제 (RSLAIL-2와 상이함)는 백신, 특히 종양-관련 항원-기반 백신에서 효과적인 면역 반응 생성을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 백신은 면역 개선을 돕기 위해 병원체 관련 분자 패턴 (PAMP)을 통합할 수 있다. 추가의 적합한 보조제는 모노포스포릴 지질 A, 또는 다른 지질다당류; 톨-유사 수용체(TLR) 작용제, 예를 들어 이미퀴모드, 레시퀴모드 (R-848), TLR3, IMO-8400 및 린타톨리모드를 포함한다. 사용에 적합한 추가 보조제는 열 충격 단백질을 포함한다.
유전자 백신은 일반적으로 발현 카세트를 운반하는 바이러스 또는 플라스미드 DNA 벡터를 사용한다. 투여 시, 이들은 염증 반응의 일부로서 체세포 또는 수지상 세포를 형질감염시켜 교차 프라이밍 또는 직접적인 항원 제시를 초래한다. 바람직하게는, 유전자 백신은 1회의 면역화로 다중 항원의 전달을 제공하는 것이다. 유전자 백신에는 DNA 백신, RNA 백신 및 바이러스 기반 백신이 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 DNA 백신은 종양 항원을 전달하고 발현하도록 구성된 박테리아 플라스미드이다. DNA 백신은 임의의 적절한 투여 방식, 예를 들어 피하 또는 피내 주사에 의해 투여될 수 있지만, 림프절에 직접 주사될 수도 있다. 추가 전달 방식은 예를 들어 유전자 총, 전기천공, 초음파, 레이저, 리포솜, 마이크로입자 및 나노입자를 포함한다.
바람직하게는, 백신은 신생항원 또는 다중 신생항원을 포함한다. 바람직하게는, 백신은 신생항원 기반 백신이다. 바람직하게는 신생항원 기반 백신 (NBV) 조성물은 다중 암 신생항원을 나란히 암호화할 수 있으며, 여기서 각각의 신생항원은 암세포에서 돌연변이된 단백질로부터 유래된 폴리펩티드 단편이다. 예를 들어, 신생항원 백신은 여기서 각각의 면역원성 폴리펩티드 단편은 원래 단백질로부터 다양한 수의 야생형 아미노산이 플랭킹된 하나 이상의 돌연변이된 아미노산을 포함하고, 각 폴리펩티드 단편은 머리에서 꼬리로 연결되어 면역원성 폴리펩티드를 형성하는 각각의 단백질이 암 세포에서 돌연변이된 다중 면역원성 폴리펩티드 단편을 암호화하는 핵산 작제물을 포함하는 제1 벡터를 포함할 수 있다. 면역원성 폴리펩티드를 형성하는 면역원성 폴리펩티드 단편 각각의 길이는 다양할 수 있다.
바이러스 유전자 전달 벡터 백신도 이러한 백신에서 재조합 조작된 바이러스, 효모, 박테리아 등은 암 특이적 단백질을 환자의 면역 세포에 도입하는 데 사용되는 것을 사용할 수 있다. 종양 용해성 또는 비종양성 용해성일 수 있는 벡터 기반 접근법에서, 벡터는 예를 들어 고유한 면역자극 특성으로 인해 백신의 효율성을 증가시킬 수 있다. 예시적인 바이러스 기반 벡터는 백시니아, 변형된 백시니아 균주 Ankara 및 아비폭스바이러스와 같은 폭스바이러스과의 벡터를 포함한다. 복제 가능 백시니아 프라이밍 벡터와 복제 불능 포울박스-부스팅 벡터를 함유하는 암 백신인 PROSTVAC도 사용하기에 적합하다. 각 벡터에는 PSA 및 3개의 공동 자극 분자인 CD80, CD54 및 CD58 (집합적으로 TRICOM이라고 함)에 대한 이식유전자가 함유되어 있다. 다른 적합한 벡터 기반 암 백신은 Trovax 및 TG4010 (MUC1 항원 및 IL-2를 암호화함)을 포함한다. 사용을 위한 추가 백신에는 박테리아 및 재조합 리스테리아 모노사이토제네스 및 사카로마이세스 세레비지애와 같은 효모 기반 백신이 포함된다.
전술한 백신은 효능을 증가시키기 위해 보조제 및 기타 면역 부스터와 조합 및/또는 제형화될 수 있다. 특정 백신에 따라 투여는 종양내 또는 비종양내 (즉, 전신)일 수 있다.
소분자
바람직하게는, 본 발명의 치료 레지멘은 항암 소분자의 투여와 추가 조합으로 혈관신생 억제제와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 투여를 포함한다. 암 치료에 효과적인 소분자는 당업계에 잘 알려져 있으며 EGFR, ErbB2 (Her2로도 알려짐) ErbB3, ErbB4 또는 TNF와 같은 종양 성장에 관여하는 인자의 길항제를 포함한다. 비제한적인 예는 VEGF 수용체, FGF 수용체, EGF 수용체 및 PDGF 수용체와 같은 하나 이상의 티로신 키나제 수용체를 표적으로 하는 소분자 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTKI)를 포함한다.
바탈라닙 (PTK787), 엘로티닙 (TARCEVA™), OSI-7904, ZD6474 (ZACTIMA™), ZD6126 (ANG453), ZD1839, 수니티닙 (SUTENT™), 세막사닙 (SU5416), 세막사닙 (SU5416), AMG706, AG013736, 이마티닙 (GLEEVEC™), MLN-518, CEP-701, PKC-412, 라파티닙 (GSK572016), VELCADE™, AZD2171, 소라페닙 (NEXAVAR™), XL880, 및 CHIR-265를 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 치료용 소분자 RTKI가 당업계에 공지되어 있다. Jiang 등, Cancer Metastasis Rev. 2008; 27:263-72에 개시된 것과 같은 소분자 단백질 티로신 포스파타제 억제제는 또한 본 발명의 방법을 실행하는데 유용하다. 이러한 억제제는 예를 들어 HSP2, PRL, PTP1B 또는 Cdc25 포스파타제를 표적으로 할 수 있다.
US2008/0058322에 개시된 것과 같은 Bcl-2/Bcl-XL을 표적으로 하는 소분자는 또한 본 발명의 방법을 실행하는데 유용하다. 본 발명에 사용하기 위한 추가의 예시적인 소분자는 Zhang 등 Nature Reviews: Cancer 2009; 9:28-39에 개시되어 있다. 특히, 안트라사이클린 (Kepp 등, Cancer and Metastasis Reviews 2011; 30:61-9)과 같은 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법제는 확장된 PK IL-2와의 상승 효과에 매우 적합할 것이다.
암 항원
바람직하게는, 본 발명의 치료 레지멘은 예를 들어, 암 백신으로서 사용하기 위해, 암 항원과 추가로 조합된 혈관신생 억제제와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 투여를 포함한다 (예를 들어, Overwijk, 등, Journal of Experimental Medicine 2008; 198:569-80). 백신 접종에 사용할 수 있는 다른 암 항원에는 (i) 종양 특이적 항원, (ii) 종양 관련 항원, (iii) 종양 특이적 항원을 발현하는 세포, (iv) 종양 관련 항원을 발현하는 세포, (v) 종양 상의 배아 항원, (vi) 자가 조직 종양 세포, (vii) 종양 특이적 막 항원, (viii) 종양 관련 막 항원, (ix) 성장 인자 수용체, (x) 성장 인자 리간드, 및(xi) 암과 관련된 다른 유형의 항원 또는 항원 제시 세포 또는 물질이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
암 항원은 상피암 항원 (예를 들어, 유방, 위장관, 폐), 전립선 특이적 암 항원 (PSA) 또는 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 방광암 항원, 폐 (예를 들어, 소세포폐) 암 항원, 결장암 항원, 난소암 항원, 뇌암 항원, 위암 항원, 신세포암 항원, 췌장암 항원, 간암 항원, 식도암 항원, 두경부암 항원, 또는 결장직장암 항원일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 암 항원은 림프종 항원(예를 들어, 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종), B 세포 림프종 암 항원, 백혈병 항원, 골수종 (즉, 다발성 골수종 또는 형질 세포 골수종) 항원, 급성 림프모구성 백혈병 항원, 만성 골수성 백혈병 항원, 또는 급성 골수성 백혈병 항원이다. 기재된 암 항원은 예시일 뿐이며, 본 발명에서는 어떠한 암 항원도 표적화될 수 있다.
바람직하게는, 암 항원은 췌장, 결장, 유방, 난소, 폐, 전립선, 머리와 목, 다발성 골수종 및 일부 B 세포 림프종 포함하는 모든 인간 선암종에서 발견되는 뮤신-1 단백질 또는 펩티드 (MUC-1)이다. 크론병이나 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환이 있는 환자는 결장직장암 발병 위험이 증가한다. MUC-1은 유형 I 막관통 당단백질이다. MUC-1의 주요 세포외 부분은 면역원성 에피토프를 구성하는 20개 아미노산으로 구성된 다수의 직렬 반복부를 갖는다. 일부 암에서는 면역계에 의해 인식되는 글리코실화되지 않은 형태로 노출된다 (Gendler 등, J Biol Chem 1990; 265:15286-15293).
또 다른 구체예에서, 암 항원은 흑색종 및 결장암과 관련된 돌연변이된 B-Raf 항원이다. 이러한 돌연변이의 대부분은 뉴클레오티드 1796에서 T-A의 단일 뉴클레오티드 변경을 나타내며, 결과적으로 B-Raf의 활성화 세그먼트 내에서 잔기 599에서 발린에서 글루탐산으로 변경된다. Raf 단백질은 또한 모든 인간 암의 약 1/3에 존재하는 발암성 형태인 활성화된 Ras 단백질의 이펙터로서 암과 간접적으로 연관된다. 정상적인 비 돌연변이 B-Raf는 세포 신호 전달에 관여하여 세포막에서 핵으로 신호를 전달한다. 단백질은 일반적으로 신호를 전달하는 데 필요할 때만 활성화된다. 대조적으로 돌연변이 B-Raf는 지속적으로 활성화되어 신호 전달을 방해하는 것으로 보고되었다 (Mercer 및 Pritchard, Biochim Biophys Acta (2003) 1653(1):25-40; Sharkey 등, Cancer Res. (2004) 64(5):1595-1599).
바람직하게는, 암 항원은 인간 표피 성장 인자 수용체-2 (HER-2/neu) 항원이다. HER-2/neu를 과발현하는 세포가 있는 암을 HER-2/neu+ 암이라고 한다. 예시적인 HER-2/neu+ 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 난소암, 췌장암, 피부암, 간암 (예를 들어, 간세포 선암종), 장암 및 방광암을 포함한다.
HER-2/neu는 대략 645aa의 세포외 결합 도메인 (ECD)을 가지고, 표피성장인자수용체 (EGFR)와 40% 상동성이고, 고도의 소수성 막횡단 앵커 도메인 (TMD)이며, EGFR에 대해 80% 상동성을 갖는 대략 580개 aa의 카르복시말단 세포내 도메인 (ICD)이다. HER-2/neu의 염기서열은 GENBANK™에서 구할 수 있다. 등록번호 AH002823 (인간 HER-2 유전자, 프로모터 영역 및 엑손 1); M16792 (인간 HER-2 유전자, 엑손 4): M16791(인간 HER-2 유전자, 엑손 3); M16790(인간 HER-2 유전자, 엑손 2); 및 M16789 (인간 HER-2 유전자, 프로모터 영역 및 엑손 1). HER-2/neu 단백질의 아미노산 서열은 GENBANK™에서 구할 수 있다. 등록 번호 AAA58637. 이들 서열에 기초하여, 당업자는 효과적인 면역 반응을 생성하는 적절한 에피토프를 찾기 위해 공지된 검정을 사용하여 HER-2/neu 항원을 개발할 수 있다.
예시적인 HER-2/neu 항원은 p369-377 (HER-2/neu 유래 HLA-A2 펩티드); dHER2 (Corixa Corporation); li-Key MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 (Generex Biotechnology Corporation); 펩티드 P4 (아미노산 378-398); 펩티드 P7 (아미노산 610-623); 펩티드 P6 (아미노산 544-560) 및 P7의 혼합물; 펩티드 P4, P6 및 P7의 혼합물; HER2[9754]; 등을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 항원이다. EGFR 항원은 EGFR 변이체 1 항원, EGFR 변이체 2 항원, EGFR 변이체 3 항원 및/또는 EGFR 변이체 4 항원일 수 있다. EGFR을 과발현하는 세포가 있는 암을 EGFR 암이라고 한다. 예시적인 EGFR 암은 폐암, 두경부암, 결장암, 대장암, 유방암, 전립선암, 위암, 난소암, 뇌암 및 방광암을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 항원이다. VEGFR은 암 유발 혈관신생의 조절자로 간주된다. VEGFR을 과발현하는 세포가 있는 암을 VEGFR+ 암이라고 한다. 예시적인 VEGFR+ 암은 유방암, 폐암, 소세포 폐암, 결장암, 결장직장암, 신장암, 백혈병 및 림프구성 백혈병을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 안드로겐 비의존성 전립선암에서 널리 발현되는 전립선 특이적 항원 (PSA) 및/또는 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)이다.
바람직하게는, 암 항원은 Gp-100이다. 당단백질 100 (gp 100)은 흑색종과 관련된 종양 특이적 항원이다.
바람직하게는, 암 항원은 암배아 (CEA) 항원이다. CEA를 과발현하는 세포가 있는 암을 CEA+ 암이라고 한다. 예시적인 CEA+ 암은 결장직장암, 위암 및 췌장암을 포함한다. 예시적인 CEA 항원은 CAP-1 (즉, CEA aa 571-579), CAP1-6D, CAP-2 (즉, CEA aa 555-579), CAP-3 (즉, CEA aa 87-89), CAP-4 (CEA aa 1-11), CAP-5 (즉, CEA aa 345-354), CAP-6 (즉, CEA aa 19-28) 및 CAP-7을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 탄수화물 항원 10.9 (CA 19.9)이다. CA 19.9는 루이스 A 혈액형 물질과 관련된 올리고당이며 대장암과 관련이 있다.
바람직하게는, 암 항원은 흑색종 암 항원이다. 흑색종 암 항원은 흑색종 치료에 유용한다. 예시적인 흑색종 암 항원은 MART-1 (예를 들어, MART-1 26-35 펩티드, MART-1 27-35 펩티드); MART-1/Melan A; pMel17; pMel17/gp100; gp100 (예를 들어, 100 펩티드 280-288, gp 100 펩티드 154-162, gp 100 펩티드 457-467); TRP-1; TRP-2; NY-ESO-1; p16; 베타-카테닌; mum-1; 등을 포함한다.
바람직하게는, 암 항원은 돌연변이체 또는 야생형 ras 펩티드이다. 돌연변이체 ras 펩티드는 돌연변이체 K-ras 펩티드, 돌연변이체 N-ras 펩티드 및/또는 돌연변이체 H-ras 펩티드일 수 있다. ras 단백질의 돌연변이는 일반적으로 12 (예를 들어, 아르기닌 또는 발린이 글리신으로 대체됨), 13 (예를 들어, 아스파라긴이 글리신으로 대체됨), 61 (예를 들어, 글루타민에서 류신으로) 및/또는 59 위치에서 발생한다. 돌연변이 ras 펩티드는 폐암 항원, 위장관암 항원, 간암 항원, 골수암 항원 (예를 들어, 급성 백혈병, 골수이형성증), 피부암 항원 (예를 들어, 흑색종, 기저세포, 편평세포), 방광암 항원으로 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 암 항원은 돌연변이체 및/또는 야생형 p53 펩티드이다. p53 펩티드는 대장암항원, 폐암항원, 유방암항원, 간세포암항원, 림프종암항원, 전립선암 항원, 갑상선암 항원, 방광암 항원, 췌장암 항원 및 난소암 항원로 사용할 수 있다.
암 항원은 세포, 단백질, 펩티드, 융합 단백질, 펩티드 또는 단백질을 암호화하는 DNA, 펩티드 또는 단백질, 당단백질, 지단백질, 인단백질, 탄수화물, 지질다당류, 지질, 이들의 둘 이상의 화학적으로 연결된 조합, 이들의 융합 또는 둘 이상의, 또는 둘 이상의 혼합물, 또는 둘 이상을 암호화하는 바이러스, 또는 둘 이상을 암호화하는 종양용해성 바이러스일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 암 항원은 약 6 내지 약 24개의 아미노산; 약 8 내지 약 20개의 아미노산; 약 8 내지 약 12개의 아미노산; 약 8 내지 약 10개의 아미노산; 또는 약 12 내지 약 20개의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. 일 구체예에서, 암 항원은 MHC 클래스 I 결합 모티프 또는 MHC 클래스 II 결합 모티프를 갖는 펩티드이다. 또 다른 구체예에서, 암 항원은 하나 이상의 세포독성 T 림프구 (CTL) 에피토프에 상응하는 펩티드를 포함한다.
세포 요법
바람직하게는, 본 발명의 치료 레지멘은 치료 세포 요법과 추가로 조합하여 혈관신생 억제제와 조합하여 서열번호 1의 융합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 암 치료에 유용한 세포 요법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 7,402,431에 개시되어 있다. 바람직한 구체예에서, 세포 요법은 T 세포 이식이다. 바람직한 방법에서, T 세포는 대상체로 이식되기 전에 IL-2로 생체외에서 확장된다. 세포 요법을 위한 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,402,431, US2006/0057121, 미국 특허 번호 5,126,132, 미국 특허 번호 6,255,073, 미국 특허 번호 5,846,827, 미국 특허 번호 6,251,385, 미국 특허 번호 6,194,207, 미국 특허 번호 5,443,983, 미국 특허 번호 6,040,177, 미국 특허 번호 5,766,920, 및 US2008/0279836에 개시되어 있다.
기타 세포독성 및 화학요법제
바람직하게는, 본 발명의 치료 레지멘은 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사제, 기타 항종양 항생제, 및 식물 유래 제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 화학요법제와 추가로 조합된 혈관신생 억제제와 조합된 서열번호 1의 융합 단백질의 투여를 포함한다.
알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자에서 아미노, 카르복실, 설프히드릴 및 포스페이트 군과 공유 결합을 형성하여 세포 기능을 손상시키는 약물이다. 알킬화의 가장 중요한 부위는 DNA, RNA 및 단백질이다. 알킬화제는 활성을 위해 세포 증식에 의존하지만 세포 주기 단계에 특이적이지 않다. 본 발명에 사용하기에 적합한 알킬화제는 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘 (예를 들어, 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, BCNU, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비고전적 알킬화제 (예를 들어, 알트레타민, 다카바진 및 프로카바진), 및 백금 화합물 (예를 들어, 카보플라스틴, 옥살리플라틴 및 시스플라틴)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
아드리아마이신과 같은 항종양 항생제는 구아닌-시토신 및 구아닌-티민 서열에 DNA를 삽입하여 가닥 파손을 유발하는 자발적 산화 및 자유 산소 라디칼 형성을 초래한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 항생제는 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신 및 플리카토마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항대사제는 플록수리딘, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 류코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈, 아스파라기나제, 및 젬시타빈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
식물 유래 제제에는 주목 식물의 바늘에서 추출한 전구체의 반합성 유도체인 탁산이 포함된다. 이 약물에는 새로운 14원 고리인 탁산이 있다. 미세관 분해를 일으키는 빈카 알칼로이드와 달리 탁산 (예를 들어, 탁솔)은 미세관 조립과 안정성을 촉진하여 유사분열에서 세포 주기를 차단한다. 다른 식물 유래 제제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘, 비노렐빈, 에토포사이드, 테니포사이드, 및 도세탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
방사선 요법
바람직하게는, 본 발명의 치료 레지멘은 방사선 요법과 추가로 조합하여 혈관신생 억제제와 조합하여 서열번호 1의 융합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. "방사선 요법"이라는 용어는 "방사요법"이라는 용어와 같은 의미로 사용될 수 있으며, 강렬한 에너지 빔을 사용하여 암세포를 죽이는 일종의 암 치료이다. 방사선 요법은 대부분 X선을 사용하지만 감마선, 전자빔 또는 양성자도 사용할 수 있다. "방사선 요법"이라는 용어는 가장 자주 외부 빔 방사선 요법을 나타낸다. 이러한 유형의 방사선 조사 동안 고에너지 빔은 신체의 정확한 지점에 빔을 조준하는 환자 신체 외부의 기계에서 나온다. 각 세션은 약 15분 동안 빠르고 통증이 없다. 본원에 사용된 용어 "세션" 또는 "치료 세션"은 각각의 방사선 요법 치료를 지칭한다. 방사선 요법 "레지멘" 또는 "일정"은 일반적으로 암의 유형 및 병기에 따라 정해진 기간 동안 주어진 특정 횟수의 치료로 구성된다.
재조합 생산
바람직하게는 서열번호 1의 융합 단백질은 재조합 기술을 사용하여 생산된다. 융합 단백질은 박테리아 (예를 들어, 대장균) 또는 효모 숙주 세포 각각과 같은 원핵 또는 진핵 세포일 수 있는 임의의 적합한 작제물 및 임의의 적합한 숙주 세포를 사용하여 세포내 단백질 또는 분비된 단백질로서 생성될 수 있다. 숙주 세포로서 사용될 수 있는 진핵 세포의 다른 예는 곤충 세포, 포유동물 세포 및/또는 식물 세포를 포함한다. 포유동물 숙주 세포가 사용되는 경우, 인간 세포 (예를 들어, HeLa, 293, H9 및 Jurkat 세포); 마우스 세포 (예를 들어, NIH3T3, L 세포 및 C127 세포); 영장류 세포 (예를 들어, Cos 1, Cos 7 및 CV1); 및 햄스터 세포 (예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포)가 포함될 수 있다.
폴리펩티드의 발현에 적합한 다양한 숙주-벡터 시스템이 당업계에 공지된 표준 절차에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, Sambrook 등, 1989 Current Protocols in Molecular Biology Cold Spring Harbor Press, New York; 및 Ausubel 등, (1995) Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Wiley 및 Sons를 참조한다. 유전 물질을 숙주 세포에 도입하는 방법은 예를 들어 형질전환, 전기천공, 접합, 인산칼슘 방법 등을 포함한다. 전달 방법은 도입된 폴리펩티드-코딩 핵산의 안정적인 발현을 제공하도록 선택될 수 있다. 폴리펩타이드-암호화 핵산은 유전가능한 에피솜 요소 (예를 들어, 플라스미드)로서 제공될 수 있거나 게놈적으로 통합될 수 있다. 관심 폴리펩티드의 생산에 사용하기 위한 다양한 적절한 벡터가 상업적으로 입수 가능하다.
벡터는 숙주 세포에서 염색체외 유지를 제공하거나 숙주 세포 게놈으로의 통합을 제공할 수 있다. 발현 벡터는 전사 및 번역 조절 서열을 제공하고 코딩 영역이 전사 개시 영역, 및 전사 및 번역 종결 영역의 전사 제어 하에 작동가능하게 연결된 경우 유도성 또는 구성적 발현을 제공할 수 있다. 일반적으로, 전사 및 번역 조절 서열은 프로모터 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 시작 및 정지 서열, 번역 시작 및 정지 서열, 인핸서 또는 활성제 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 프로모터는 구성적이거나 유도성일 수 있으며 강력한 구성적 프로모터 (예를 들어, T7)일 수 있다.
발현 작제물은 일반적으로 관심 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 삽입을 제공하기 위해 프로모터 서열 근처에 위치한 편리한 제한 부위를 갖는다. 발현 숙주에서 작동하는 선택가능한 마커는 벡터를 함유하는 세포의 선택을 용이하게 하기 위해 존재할 수 있다. 또한, 표현 구조는 추가 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 하나 또는 두 개의 복제 시스템을 가질 수 있으므로 유기체, 예를 들어 발현을 위한 포유동물 또는 곤충 세포 및 클로닝 및 증폭을 위한 원핵 숙주에서 유지될 수 있다. 또한, 발현 작제물은 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 선택가능한 마커 유전자를 함유할 수 있다. 선택 가능한 유전자는 당업계에 잘 알려져 있으며 사용되는 숙주 세포에 따라 달라질 것이다.
단백질의 단리 및 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 구성적으로 및/또는 유도 시에 단백질을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 용해물로부터, 또는 면역친화성 정제에 의해 합성 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 이는 일반적으로 샘플을 항-단백질 항체와 접촉시키고, 비특이적으로 결합된 물질을 제거하기 위해 세척하고, 특이적으로 결합된 단백질을 용리시키는 것을 포함한다. 단리된 단백질은 투석 및 단백질 정제에 일반적으로 사용되는 기타 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 일 구체예에서, 단백질은 금속 킬레이트 크로마토그래피 방법을 사용하여 단리될 수 있다. 단백질은 단리를 용이하게 하는 변형을 함유할 수 있다.
서열번호 1의 융합 단백질은 실질적으로 순수하거나 단리된 형태 (예를 들어, 다른 폴리펩티드가 없는 형태)로 제조될 수 있다. 폴리펩타이드는 존재할 수 있는 다른 성분 (예를 들면, 다른 폴리펩타이드 또는 다른 숙주 세포 성분)에 비해 폴리펩타이드가 풍부한 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제된 융합 단백질은 융합 단백질이 다른 발현 단백질, 예를 들어 약 90% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만으로 실질적으로 없는 조성물에 존재하도록 제공될 수 있다.
바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 전형적으로 서열번호 1의 융합 단백질을 암호화하는 유전자 주형을 함유하는 DNA 벡터로 세포를 형질감염시킨 다음 융합 단백질을 전사 및 번역하도록 세포를 배양하는 것을 포함하는 생물학적 재조합 발현 시스템을 사용하여 생성될 수 있다. 전형적으로, 세포는 후속 정제를 위해 발현된 단백질을 추출하기 위해 용해된다. 원핵생물 및 진핵생물 생체내 단백질 발현 시스템 모두 사용에 적합하다. 바람직하게는, 서열번호 1의 융합 단백질은 CHO 세포에서 생산된다.
키트
투여용으로 제형화된 서열번호 1의 융합 단백질, 및 임의로 임의의 다른 화학요법제 또는 항암제를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 일반적으로 아래에 설명된 바와 같이 다양한 구성요소를 수용하는 물리적 구조의 형태이며, 예를 들어 위에 설명된 방법을 실행하는 데 사용될 수 있다. 키트는 서열번호 1의 융합 단백질 (예를 들어, 멸균 용기에 제공됨)을 포함할 수 있으며, 이는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 사용 준비가 된 형태 또는 예를 들어, 투여 전에 재구성 또는 희석을 필요로 하는 형태로 제공될 수 있다. 조성물이 사용자에 의해 재구성될 필요가 있는 형태인 경우, 키트는 또한 서열번호 1의 융합 단백질과 함께 또는 별도로 포장된 완충제, 약제학적으로 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 조합 요법 (예를 들어, 서열번호 1의 융합 단백질 및 면역 관문 억제제)이 고려되는 경우, 키트는 여러 제제를 개별적으로 포함할 수 있거나 키트에서 이미 조합될 수 있다. 유사하게, 추가적인 보완 요법이 필요한 경우 (예를 들어, 서열번호 1의 융합 단백질, 면역 관문 억제제, 및 추가적인 보완 요법 또는 제제), 키트는 개별적으로 여러 제제를 함유하거나 이들 중 2개 이상이 이미 키트에 결합될 수 있다.
본 발명의 키트는 그 안에 수용된 구성요소를 적절하게 유지하기 위해 필요한 조건 (예를 들어, 냉장 또는 동결)을 위해 설계될 수 있다. 키트에는 구성 요소에 대한 식별 정보와 사용 지침 (예를 들어, 투여 매개변수, 작용 기전을 포함한 활성 성분의 임상 약리학, 약동학 및 약력학, 부작용, 금기 등)이 포함된 라벨 또는 포장 삽입물이 함유될 수 있다.
키트의 각 구성 요소는 개별 용기에 포함될 수 있으며 다양한 용기는 모두 단일 패키지에 포함될 수 있다. 라벨 또는 삽입물에는 로트 번호 및 만료 날짜와 같은 제조업체 정보가 포함될 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 예를 들어 구성 요소를 수용하는 물리적 구조에 통합되거나 물리적 구조 내에 별도로 함유되거나 키트의 구성 요소 (예를 들어, 앰플, 주사기 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 디스크 (예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), CD- 또는 DVD-ROM/RAM과 같은 광 디스크, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 RAM 및 ROM과 같은 전기 저장 매체 또는 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리 유형 카드와 같은 이들의 하이브리드와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체를 추가로 포함하거나 이에 통합될 수 있다. 일부 구체예에서, 실제 지침은 키트에 존재하지 않지만, 예를 들어 인터넷 사이트를 통해 원격 소스로부터 지침을 얻기 위한 수단이 제공된다.
실시예
하기 실시예는 예시로서 제공되며 어떠한 방식으로든 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1 - 서열번호 2와 조합된 렌바티닙.
목적:
암의 동계 마우스 모델(마우스 결장암 세포주, 암컷 C57BL/6 마우스의 MC38)에서 렌바티닙, 서열번호 2의 융합 단백질(서열번호 1의 융합 단백질의 마우스 이종상동 작제물) 및 두 제제의 조합의 항-종양 효능 평가.
서열번호 2의 설계:
뮤린 IL-2 및 IL2Ra 서열 (각각 UniProtKB-P04351 및 P01590) 및 마우스 서열 및 인간 서열 (UnitProtKB P60568 및 P01589)의 서열 정렬을 얻었고 마우스 서열을 서열번호 1의 순환적으로 치환된 인간 IL-2 서열에 매핑하는 데 사용하였다.
서열번호 2의 생성된 마우스 이종상동는 다음 아미노산 서열을 갖는다: SKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFCQSIISTSPQGGSSSTQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTFKFYLPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQGSGGGSELCLYDPPEVPNATFKALSYKNGTILNCECKRGFRRLKELVYMRCLGNSWSSNCQCTSNSHDKSRKQVTAQLEHQKEQQTTTDMQKPTQSMHQENLTGHCREPPPWKHEDSKRIYHFVEGQSVHYECIPGYKALQRGPAISICKMKCGKTGWTQPQLTCVDGSHHHHHH (서열번호 2).
서열번호 2의 C-말단에 있는 His-태그는 정제를 위해 사용되며 발현된 단백질에 존재할 수 있거나 임의로 제거될 수 있다. 단백질을 재조합적으로 생산하기 위해 사용되는 작제물은 임의로 신호 펩티드, 예를 들어 다음 아미노산 서열을 갖는 신호 펩티드를 포함할 수 있다: MYRMQLLSCIALSLALVTNS (서열번호 3).
실험적 설계:
연구는 조합 치료가 단일요법의 효능을 향상시킬 수 있는지 여부를 결정할 것이다. 이러한 연구에는 조합의 최적 용량을 정의하기 위해 두 제제의 다중 용량이 포함된다. 표준 판독값에는 종양 성장 억제 및 생존이 포함된다. 이 연구에 사용된 동물 모델에는 마우스 모델에서 서열번호 2와의 조합이 렌바티닙에 대한 감수성을 증가시키는 데 도움이 될 것인지 식별하기 위해 MC38이 포함된다.
각 동물 연구 군의 특성, 시험 물질의 투여 및 시기, 샘플 수집 및 전반적인 연구 설계는 표 1 및 표 2와 같다:
표 1
표 2
표 2는 연구 완료 시 예정된 치료 레지멘을 표시한다.
비히클 1 = PBS
비히클 2 = 식염수 중 0.5% 메틸셀룰로스 : 0.5% Tween 20
연구 종점 = 1000 mm3; 연구 기간 = 53일
n = 우발적이거나 알려지지 않은 원인으로 죽지 않았거나 샘플링을 위해 안락사되지 않은 군의 동물 수
TTE = 종점까지의 시간, T-C = 치료군 대 대조군의 중간 TTE(일) 간의 차이, %TGD = [(T-C)/C] x 100 이 연구에서 군 1과 비교하여 최대 T-C는 38.7일(271%)
통계적 유의성(로그순위법): 군 1 또는 표시된 군과 비교하여 ne = 평가할 수 없음, ns = 유의하지 않음, * = P < 0.05, ** =P < 0.01, *** =P < 0.001
MTV(n) = TGD 분석 당일 동물 수에 대한 중간 종양 부피(mm3) (종점에서 종양 부피가 있는 동물 제외)
PR = 부분 퇴행; CR = 완전 퇴행 총 수; TFS = 종양이 없는 생존자, 즉, 연구의 최종 3개 측정에 대해 종양 부피 ≤ 13.5mm3
평균 BW 최저(Nadir) = 1일차로부터 % 변화로서 가장 낮은 군 평균 체중; ---는 평균 체중 감소가 관찰되지 않았음을 나타낸다
TR = 치료-관련 사망; NTRu = 알려지지 않은 병인으로 인한 비-치료-관련 사망
마우스
암컷 C57BL/6 마우스 (C57BL/6 N Crl Charles River)는 연구 1일차에 9주령이었고 17.8 내지 26.7g의 체중 (BW) 범위를 가졌다. 동물에게 임의의 물 (역삼투압, 1ppm Cl) 및 18.0% 조단백질, 5.0% 조지방 및 5.0% 조 섬유로 구성된 NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®를 먹였다. 마우스는 또한 도착 시 및 연구 전반에 걸쳐 다이어트 젤 보충제를 받았다. 마우스는 20-22℃ (68-72℉) 및 40-60% 습도에서 12시간 조명 주기로 정적 마이크로아이솔레이터의 조사된 Enrich-o'cobs™ 침구에 수용되었다. Charles River Discovery Services North Carolina (CR Discovery Services)는 특히 구속, 사육, 수술 절차, 사료 및 수분 조절, 수의학적 관리와 관련하여 Guide for Care and Use of Laboratory Animals의 권장 사항을 준수한다. CR Discovery Services의 동물 관리 및 사용 프로그램은 국제 실험 동물 관리 협회 (AAALAC)의 인증을 받았으며, 이는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 표준 준수를 보장한다.
종양 세포 배양
MC38 뮤린 결장암 세포는 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 단위/mL, 페니실린 G, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 설페이트 및 25 ㎍/mL 겐타마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 중간 로그 단계로 성장하였다. 종양 세포는 5% CO2 및 95% 공기 분위기에서 37℃의 가습 인큐베이터에서 조직 배양 플라스크에서 배양되었다.
생체 내 이식
이식 당일, MC38 세포를 대수기 성장 동안 수확하고 5 x 106 세포/mL 농도의 인산완충식염수 (PBS)에 재현탁하였다. 마우스를 이소플루란으로 마취하고 5 x 105 MC38 세포 (0.1mL 현탁액 중)를 각 테스트 동물의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하여 종양을 시작하였다. 종양의 부피가 80 내지 120 mm3의 목표 범위에 접근함에 따라 종양을 모니터링하였다. 캘리퍼스를 사용하여 종양을 2차원으로 측정하고 다음 공식을 사용하여 부피를 계산하였다:
여기서 w = 너비 및 l = 종양의 길이 (mm)이다. 종양 무게는 1 mg이 종양 부피의 1 mm3에 해당한다고 가정하여 추정할 수 있다. 연구 1일로 지정된 종양 이식 후 14일에 동물은 75 내지 144 mm3 범위의 개별 종양 부피와 102 내지 104 mm3 범위의 군 평균 종양 부피를 갖는 13개 군 (군 1-12 n = 10, 군 13 n = 5)으로 분류하였다.
치료제
렌바티닙은 빛으로부터 보호된 주변 온도에서 저장되었고 서열번호 2는 빛으로부터 보호된 -80℃에서 3.03 mg/mL 스톡 용액으로 저장되었다. 매주 렌바티닙을 비히클 2 (탈이온수 (DI)의 식염수 중 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) 및 0.5% 폴리소르베이트-20)에서 제형화하여 각 동물의 체중에 맞게 조정된 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)의 투여 부피로 투여할 때 100 mg/kg을 전달하는 10 mg/mL의 투명한 무색 투여 용액을 얻었다. 10 mg/mL 용액의 추가 분취량을 비히클 2로 3 및 1 mg/mL의 농도로 추가 희석하여 이는 10 mL/kg의 투여 부피로 투여할 때 각각 30 및 10 mg/kg의 투여량을 제공했다. 투여 용액을 빛으로부터 보호하고 투여 전 및 투여 중에 실온에서 지속적으로 교반하였다.
주중에, 서열번호 2 스톡 용액을 해동하고 사용하기 위해 분취하였다. 투여하는 날마다 분취량을 비히클 1 (멸균 PBS, pH 7.4)에 희석하고 0.3 mg/mL의 투여 용액을 얻기 위해 투여할 때까지 빛으로부터 보호된 4℃에서 유지하였고, 이는 각 동물의 체중에 맞게 조정된 10 mL/kg의 용량으로 투여될 때 각각 3 mg/kg을 전달하였다.
치료
연구 1일차에, 확립된 피하 MC38 종양이 있는 마우스를 6개 군 (n=10)으로 분류하였다. 투여를 표 1 및 2에 요약된 치료 계획에 따라 시작했다. 비히클 1 (PBS) 및 3 mg/kg의 서열번호 2를 견갑 등쪽 부위에 피하 (s.c.) 투여하였고; 비히클 2 및 렌바티닙을 28일 동안 (gd x 28) 경구 (p.o.) 투여하였고; 모든 제제를 각 동물의 체중에 비례하여 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)의 부피로 투여하였다.
·군 1은 비히클 1을 s.c. 1, 4, 7, 10, 13, 16 및 19일차에 그리고 비히클 2를 p.o. qd x 28로 받았다.
·군 2는 비히클 1을 s.c. 1, 4, 7, 10, 13, 16 및 19일차에 그리고 10 mg/kg의 렌바티닙을 p.o. qd x 28로 받았다.
·군 3은 비히클 1을 s.c. 1, 4, 7, 10, 13, 16 및 19일차에 그리고 30 mg/kg의 렌바티닙을 p.o. qd x 28로 받았다.
·군 4는 비히클 1을 s.c. 1, 4, 7, 10, 13, 16 및 19일차에 그리고 100 mg/kg의 렌바티닙을 p.o. qd x 28로 받았다.
·군 5는 3 mg/kg의 서열번호 2를 s.c. 1, 4, 7, 10, 13, 16 및 19일차에 그리고 비히클 2를 p.o. qd x 28로 받았다.
·군 6은 3 mg/kg의 서열번호 2를 s.c. 1, 4, 7, 10, 13, 16 및 19일차에 그리고 10 mg/kg의 렌바티닙을 p.o. qd x 28로 받았다.
샘플링
제1 투여 2시간 후, 군 2, 3, 4 및 6의 동물 1-5로부터 마취 없이 혈액을 수집하였다. 하악 출혈을 통해 0.25mL의 혈액을 수집하고 항응고제 -K2EDTA에서 혈장으로 처리했다. 샘플을 급속 동결하고 드라이아이스에서 -80℃의 배송 조건으로 보관하였다.
종양 성장 지연 종점
연구 종점은 1000 mm3의 종양 부피 또는 53일차 중 먼저 도래하는 것이었다. 종양이 부피 종점에 도달했을 때 각 동물을 종양 진행(TP)에 대해 안락사시켰다. 각 동물에 대한 종점까지의 시간(TTE)을 하기의 식으로 계산하였다:
여기서 b는 절편이고 m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 얻은 선의 기울기이다. 데이터 세트는 연구 종점 부피를 초과한 제1 관찰 및 종점 부피에 도달하기 직전에 발생한 세 개의 연속 관찰로 구성된다. 종양 부피 종점에 도달하지 않은 임의의 동물은 연구 종료 시에 안락사되었고 연구의 마지막 날과 동일한 TTE 값을 할당하였다. 로그-변환된 계산된 TTE가 종점에 도달하기 하루 전이거나 종양 부피 종점에 도달한 날을 초과한 경우, 선형 보간을 수행하여 TTE를 근사화하였다. 치료-관련(TR) 원인으로 사망한 것으로 결정된 임의의 동물은 사망일과 동일한 TTE 값을 할당받은 반면에, 비-치료-관련(NTR) 원인으로 사망한 동물은 분석에서 제외하였다.
치료 결과를 대조군과 비교하여 치료군의 중간 TTE 증가로 정의된 종양 성장 지연(TGD)으로 평가하였고:
TGD = T - C,
일 또는 대조군의 중간 TTE에 대한 백분율로 표시되었다:
여기서
T = 치료군에 대한 중간 TTE,
C = 대조군에 대한 중간 TTE.
중간 종양 부피(MTV) 및 회귀 기준
치료 효능은 또한 마지막 날 연구에 남아 있는 동물의 종양 부피 및 회귀 반응의 수 및 크기로부터 결정할 수 있다. MTV(n)는 종양이 부피 종말점에 도달하지 않은 나머지 평가 가능한 동물의 수 n에서 마지막 날 종양 부피 중앙값으로 정의된다.
치료는 동물에서 종양의 부분 퇴행(PR) 또는 완전 퇴행(CR)을 유발할 수 있다. PR 반응에서, 종양 부피는 연구 과정 동안 3회의 연속 측정에 대해 1일차 부피의 50% 이하이고, 이 3회 측정 중 하나 이상에 대해 13.5 mm3 초과이다. CR 반응에서 종양 부피는 연구 동안 3회의 연속 측정에 대해 13.5 mm3 미만이다. 동물은 연구 동안 PR 또는 CR 사건에 대해 한 번만 점수가 매겨졌고 PR 및 CR 기준이 모두 충족된 경우에는 CR로만 점수가 매겨졌다. 연구 종료 시 CR 반응을 보이는 모든 동물을 추가로 무종양 생존자(TFS)로 분류하였다. 퇴행 반응에 대해 동물을 모니터링하였다.
독성
동물을 40일차까지 매일 무게를 잰 다음 53일차에 연구가 끝날 때까지 주 2회 무게를 쟀다. 이 시간 동안 마우스를 임의의 부작용, 치료-관련(TR) 부작용의 명백한 징후에 대해 관찰하고, 임상 징후는 관찰될 때 기록하였다. 개별 체중(BW)을 모니터링하고, 체중 감소가 1회 측정에서 30%를 초과하거나 연속 3회 측정에서 25%를 초과하는 동물을 TR 사망으로 안락사시켰다. 군 평균 체중 감소 또한 모니터링하였으며 허용 가능한 독성은 연구 동안 군 평균 BW 손실이 15% 이하이고 TR 사망이 10% 이하인 것으로 정의하였다. 사망은 임상 징후 및/또는 부검으로 입증된 치료 부작용에 기인한 경우 TR로 분류하였고, TR 분류는 마지막 투여 후 14일 이내에 알 수 없는 원인에 의한 사망에도 할당하였다. 치료 관련 부작용의 증거가 없는 경우 사망은 비치료 관련(NTR)으로 분류하였다. NTR 사망은 하기와 같이 추가로 분류하였다: NTRa은 사고 또는 인간의 실수로 인한 사망을 기술하고; NTRm은 부검 결과를 기반으로 침윤 및/또는 전이에 의한 종양 전파로 인한 것으로 생각되는 사망에 할당하였고; NTRu는 전이, 종양 진행, 사고 또는 인간의 실수와 관련된 사망의 증거가 없는 알려지지 않은 원인의 사망을 기술한다. NTRu로 분류된 사망에서 치료 부작용을 배제할 수 없다는 점에 유의해야 한다.
결과
:
도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 렌바티닙과 서열번호 1(서열번호 2)의 융합 단백질의 마우스 이종상동 작제물의 조합은 시간에 따른 종양 부피의 실질적인 감소 및 생존율(%)의 증가를 유도한다. 더욱이, 유전자 발현 분석은 조합이 단독의 화합물보다 더 큰 수준으로 면역 세포용해 활성(그랜자임 A 및 퍼포린)과 관련된 유전자의 발현을 자극한다는 것을 밝혔다. VEGF 활성과 관련된 유전자 Esm1의 발현 또한 각각의 화합물 단독과 비교하여 조합에서 유사하거나 더 큰 정도로 감소되었다(도 3). 조합은 각 화합물 개별 효과의 2배 초과의 개선을 나타내어 상승 효과를 시사하였다.
중간-친화성 IL-2R-선택적 사이토카인과 렌바티닙의 조합은 결장암의 동계 마우스 모델에서 지속성 용량-의존적 항종양 효능을 초래한다
실시예 2 - 서열번호 2와 조합된 항-VEGF 항체.
목적:
암의 동계 마우스 모델(마우스 결장암 세포주, 암컷 C57BL/6 마우스의 MC38)에서 항-VEGF 항체, 서열번호 2의 융합 단백질(서열번호 1의 융합 단백질의 마우스 이종상동 작제물), 및 두 제제의 조합의 항-종양 효능 평가.
이 연구에 사용된 항-VEGF 항체는 항체 클론 G6-31로서 Liang 등 (J. Biol. Chem. 281(2): 951-961. 2006)에 기술되어 있다.
실험적 설계:
연구는 조합 치료가 단독 요법의 효능을 향상시킬 수 있는지 여부를 결정할 것이다. 이러한 연구는 조합의 최적 용량을 정의하기 위해 두 제제의 다중 용량을 포함한다. 표준 판독값은 종양 성장 억제 및 생존을 포함할 것이다. 이 연구에 사용된 동물 모델은 마우스 모델에서 서열 번호 2와의 조합이 항-VEGF 항체에 대한 감수성을 증가시키는 데 도움이 될 것인지 식별하기 위해 MC38을 포함한다.
각 동물 연구 군의 특성, 시험 물질의 투여 및 시기, 샘플 수집 및 전체 연구 설계는 표 3 및 4에 나타난 바와 같다:
표 3 - 실험 설계
표 1은 연구의 1일차의 실험 설계를 나타낸다.
비히클 = PBS
표 4 - 실시예 2 연구의 반응 요약
표 2는 연구 완료 시 예정된 치료 레지멘을 표시한다.
비히클 1 = PBS
연구 종점 = 1000 mm3; 연구 기간 = 47일
n = 우발적이거나 알려지지 않은 원인으로 죽지 않았거나 샘플링을 위해 안락사되지 않은 군의 동물 수
TTE = 종점까지의 시간, T-C = 치료군 대 대조군의 중간 TTE(일) 간의 차이, %TGD = [(T-C)/C] x 100
이 연구에서 군 1과 비교하여 최대 T-C는 30.8일(190%)
통계적 유의성(로그순위법): 군 1 또는 표시된 군과 비교하여 ne = 평가할 수 없음, ns = 유의하지 않음, * = P < 0.05, ** =P < 0.01, *** =P < 0.001
MTV(n) = TGD 분석 당일 동물 수에 대한 중간 종양 부피(mm3) (종점에서 종양 부피가 있는 동물 제외)
PR = 부분 퇴행; CR = 완전 퇴행 총 수; TFS = 종양이 없는 생존자, 즉, 연구의 최종 3개 측정에 대해 종양 부피 ≤ 13.5mm3
평균 BW 최저 = 1일차로부터 % 변화로서 가장 낮은 군 평균 체중; ---는 평균 체중 감소가 관찰되지 않았음을 나타낸다
TR = 치료-관련 사망; NTRu = 알려지지 않은 병인으로 인한 비-치료-관련 사망
치료제
서열번호 2는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되었다.
항-VEGF 항체(항-VEGF-AKM) 스톡 용액을 해동하고 일주일 동안 사용하기 위해 분취하였다. 투여일마다 분취량을 비히클(멸균 PBS, pH 7.4)에 희석하고 투여할 때까지 빛으로부터 보호된 4℃에서 유지하여 투여 용액 1.0, 0.5 및 0.1 mg/mL를 얻었으며, 이는 각 동물의 체중에 맞게 조정된 10 mL/kg의 투여 부피로 투여될 때 10, 5, 1 mg/kg을 전달했다.
치료
연구 1일차에, 확립된 피하 MC38 종양이 있는 마우스를 6개 군(n = 10)으로 분류했다. 투여는 표 3에 요약된 치료 계획에 따라 시작되었으며 최종 투여 레지멘은 표 4에 요약되어 있다. 비히클 및 3 mg/kg의 서열번호 2는 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19일차에 견갑골 부위에 피하(s.c.) 투여되었고; 비히클 및 항-VEGF-AKM은 1, 4, 8, 11, 15, 18, 21일차에 복강내(i.p.) 투여되었고; 모든 제제는 각 동물의 체중에 비례하여 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)의 부피로 투여되었다.
군 1은 두 일정 모두에서 비히클을 받았다.
군 2는 1 mg/kg의 항-VEGF-AKM과 조합된 비히클을 받았다.
군 3은 5 mg/kg의 항-VEGF-AKM과 조합된 비히클을 받았다.
군 4는 10 mg/kg의 항-VEGF-AKM과 조합된 비히클을 받았다.
군 5는 비히클과 조합된 3 mg/kg의 서열번호 2를 받았다.
군 6은 5 mg/kg의 항-VEGF-AKM과 조합된 3 mg/kg의 서열 번호 2를 받았다.
샘플링
제1 투여 4시간 후, 항-VEGF-AKM 후 4시간 후(18일차) 및 마지막 항-VEGF-AKM 14일 후(35일차)에 군 2, 3, 4, 및 6의 모든 동물로부터 마취 없이 혈액을 수집하였다. 하악 출혈을 통해 0.2 mL의 혈액을 수집하고 혈청 급속 동결을 위해 처리하고 드라이아이스에서 -80℃ 배송 조건으로 보관하였다. 종점에서, 군당 5마리의 동물로부터 종양을 수집하였다. 종양의 무게를 재고 나중에 RNA를 통해 보존하고 콜드 팩에서 -4 ℃ 배송 조건으로 유지하였다.
결과:
도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 항-VEGF 항체와 서열번호 1(서열번호 2)의 융합 단백질의 마우스 이종상동 작제물의 조합은 시간에 따른 종양 부피의 실질적인 감소 및 생존율(%)의 증가를 유도한다. 조합은 각 화합물 개별 효과의 2배 초과의 개선을 나타내어 상승 효과를 시사하였다.
중간-친화성 IL-2R-선택적 사이토카인과 항-VEGF 항체의 조합은 결장암의 동계 마우스 모델에서 지속성 용량-의존적 항종양 효능을 초래한다.
본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용할 수 있는 지식을 확립한다. 본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개되거나 공개되지 않은 미국 특허 출원은 참고로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 참고로 본원에 포함된다. 본원에 인용된 다른 모든 출판된 참고 문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌은 참고로 본원에 포함된다.
본 발명이 그의 바람직한 구체예를 참조하여 특히 나타내고 설명되었지만, 첨부된 특허청구범위에 포괄된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한 본원에 설명된 구체예 중 어느 것도 상호 배타적이지 않으며 첨부된 청구범위에 의해 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 결합될 수 있음이 이해될 것이다.
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<211> 303
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu
20 25 30
Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg
85 90 95
Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys
100 105 110
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130 135 140
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20
Claims (19)
- 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
i) 서열번호 1, 또는 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 이의 변이체의 융합 단백질의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계; 및
ii) VEGF 또는 렌바티닙에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관신생 억제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계;
를 포함하며, 상기 단계 (i)는 단계 (ii) 전에, 후에 또는 동시에 수행되는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 서열번호 1의 융합 단백질의 유효량은 IL-2 중간 수용체인 IL-2Rβγ를 활성화시키기에 유효량인 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 서열번호 1의 융합 단백질은 정맥 또는 피하 주사로 투여되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 혈관신생 억제제는 하나 초과의 수용체 티로신 키나제를 억제하는 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 혈관신생 억제제는 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 1, 2 및 3; 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 유형 알파 및 베타 혈소판 유래 성장 인자 수용체, 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, 유형 1, 2 및 3 중 하나 이상을 억제하는 것인, 방법.
- (내용 없음)
- (내용 없음)
- 제1항에 있어서, 렌바티닙은 경구 투여되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포를 증가시키는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 CD8+ T 세포의 증가는 단일요법으로서 서열번호 1의 융합 단백질의 치료적 유효량의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 적어도 2배 더 큰 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 환자에서 CD4+ T 조절 (Treg) 세포 또는 통상적인 CD4+ T 세포의 증가가 없는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포 및 수지상 세포를 증가시키고 환자의 종양 관련 대식세포를 감소시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포를 증가시키는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 CD8+ T 세포의 증가는 단일요법으로서 서열번호 1의 융합 단백질의 치료적 유효량의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 적어도 2배 더 큰 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 환자에서 CD4+ T 조절 (Treg) 세포의 증가가 없는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 환자의 종양 및 비장에서 CD8+ T 세포 및 수지상 세포를 증가시키고 환자의 종양 관련 대식세포를 감소시키는 것인, 방법.
[청구항 16]
제1항에 있어서, 상기 환자의 무진행 생존이 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 적어도 약 10% 증가되는 것인, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 세포독성 면역 세포 기능, T 세포 활성화, 및 항원 제시와 관련된 유전자를 더 크게 발현시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 Esm1 발현을 감소시키고, 유형 I 인터페론 및 유형 II 인터페론 관련 유전자의 발현을 증가시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii)의 조합은 단일요법으로서 치료적 유효량의 서열번호 1의 융합 단백질의 투여 또는 단일요법으로서 치료적 유효량의 혈관신생 억제제의 투여와 비교하여 더 많은 총 유전자의 발현을 변화시키는 것인, 방법.
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